Любой пациент должен подходить к выбору ингибиторов ответственно и только с помощью лечащего врача. Перед применением медикамента необходимо прочесть инструкцию по применению и уделить особое внимание пунктам по противопоказанию и побочным эффектам, так как иногда даже специалисты могут что-то упустить из виду. Возможно, что пациент забыл предупредить о наличие какой-либо патологии, которая может сыграть злую шутку при приёме блокаторов.

Противопоказания

Противопоказания в основном у всех препаратов идентичные, относятся они к индивидуальной непереносимости компонентов медикамента, новообразования различной этиологии в ЖКТ, период беременности и лактации. Это стандартные условия, при которых терапия с использованием ингибиторов будет невозможна.

Терапевты рекомендуют пройти обследование перед длительным приёмом медикаментов из данной группы препаратов, потому как нарушения в работе сердечной деятельности, дыхательной системы могут спровоцировать осложнения.

Препараты от изжоги частые помощники в период беременности, но применение блокаторов водородной помпы в данной ситуации не представляется возможным. Это может привести к патологиям в развитии плода. Все медикаменты, относящиеся к данной группе, способны проникать через плацентарный барьер. На сегодняшний день исследования проводились касательно Омепразола и его воздействия на организм беременной женщины и ребёнка.

Проводились так же эксперименты с участием Лансопразола среди животных. В итоге не было выявлено каких-либо нарушений у плода в результате введения лекарственного средства. Несмотря на все проводимые исследования, Омепразол и Лансопразол имеют коренное отличие по степени безопасности и клинические современные данные не рекомендуют использование данных медикаментов в период вынашивания ребёнка.

Возможные последствия после приёма ингибиторов

Мало кто задумывается о последствиях применения блокаторов водородной помпы, препараты от изжоги способны не только помочь при патологиях пищеварительной системы, но и сказаться негативно на организме человека. Это необходимо учитывать перед тем, как начинать приём лекарственных средств. Ингибиторы протонной помпы блокируют появление соляной кислоты, но при этом они значительно снижают секрецию желудочного сока.

Если в желудке с выделением кислоты нет проблем, приём ингибиторов может стать причиной для развития инфекции, вызываемой бактериями C.difficile.

Для оптимального поступления кальция в наш организм необходимо присутствие в нём кислотной среды, если ингибиторы длительное время будут купировать данный процесс, у человека может развиться гиперпаратиреоз, когда из костной системы вымываются все полезные минералы. Это может привести к снижению костной массы и, как следствие, переломам.

Важно знать! Исследования, проводимые по данному направлению, показали, что инфекция чаще всего встречается у людей, часто применяющих в качестве терапии пищеварительной системы препараты из группы блокаторов водородной помпы.

При использовании ингибиторов протонной помпы необходимо помнить, что они считаются эффективными и безопасными медикаментами. Риск развития осложнений или побочных эффектов всегда ниже, чем польза, которую приносят препараты. Главное, как и при лечении другими лекарственными средствами, не заниматься самолечением, а обращаться за помощью к специалистам. Будьте здоровы!

Полезная информация о ингибиторах (блокаторах водородной помпы) в этом видео:

Почему возникает изжога:

Как бороться с изжогой во время беременности:

ideales.ru

Современные взгляды на безопасность длительной терапии ингибиторами протонной помпы

Кислотозависимые заболевания (КЗЗ) являются актуальной проблемой для здравоохранения в связи с их широкой распространенностью и тенденцией к неуклонному росту, необходимостью назначения сложной, многоэтапной длительной кислотосупрессивной терапии.

В настоящее время в структуре обращаемости взрослого населения по поводу болезней органов пищеварения ведущая роль принадлежит КЗЗ. КЗЗ могут проявляться в самом разном возрасте. Такие тяжелые состояния, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), рефлюкс-эзофагит с эрозиями слизистой оболочки пищевода, встречаются отнюдь не только у взрослых и пожилых больных, но и у детей первого года жизни.

В настоящее время под КЗЗ подразумевают хронические многофакторные патологические процессы, требующие длительной терапии и повышающие вероятность назначения сопутствующего лечения. Для лечения КЗЗ используют средства, препятствующие образованию кислоты в желудке или способствующие ее нейтрализации.

Появление ингибиторов протонной помпы (ИПП) на фармацевтическом рынке создало революционный прорыв в лечении КЗЗ. И действительно, ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. В настоящее время ИПП представлены препаратами: Омепразол, Лансопразол, Рабепразол, Пантопразол, Эзомепразол, Декслансопразол, Дексрабепразол. Последний не имеет разрешения для применения на территории Российской Федерации. Существует ряд ИПП, находящихся на различных стадиях разработки и клинических испытаний. Наиболее известны Тенатопразол и Илапразол, последний уже применяется в Китае и Южной Корее.

При лечении КЗЗ перед врачом стоит задача снизить кислотопродукцию желудка — основное звено патогенеза этих патологических процессов. При лечении ГЭРБ, синдрома Золлингера — Эллисона требуется длительная, а зачастую и пожизненная кислотосупрессия.

Безусловно, положительные эффекты ИПП неоспоримы, препараты этой группы вправе считаться базисным средством в лечении КЗЗ, являются обязательным компонентом эрадикационной терапии, применяются для лечения НПВП- гастропатии (поражений гастродуоденальной зоны, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов). Широта использования и длительность назначения ИПП порождают вопрос об их безопасности. Долгосрочное лечение ИПП может вызывать ряд нежелательных эффектов, анализу которых и посвящена обзорная статья.

Дефицит магния

В настоящее время рассматривается гипотеза о том, что длительное лечение ИПП может провоцировать развитие гипомагниемии. В 2006 г. впервые было описано 2 подобных случая. Состояние гипомагниемии вызывалось применением омепразола 20 мг более одного года. Интересно, что уровень магния в сыворотке и моче быстро нормализовался после отмены приема препарата. После публикации этого наблюдения ряд работ посвятили взаимосвязи ИПП и дефицита магния. Механизм развития гипомагниемии в настоящее время не ясен. Симптомы возникают при снижении уровня магния в моче менее 5 ммоль/л: тетания, аритмии, судороги.

В США было проведено крупномасштабное исследование, посвященное этой теме. Было обследовано 11 490 пациентов, поступивших по разным причинам на лечение в отделение интенсивной терапии. Среди них 3286 больных принимали диуретики совместно с ИПП по различным показаниям. Этот факт значительно увеличивал риск развития гипомагниемии в 1,54 раза. У тех, кто не принимал диуретики, уровень магния соответствовал референсным значениям.

В сентябре 2014 г. были опубликованы результаты другого крупного исследования, включающего 429 пациентов старшей возрастной группы, принимающих ИПП по разным показаниям. Результаты исследования установили отсутствие какой-либо ассоциации между лечением ИПП и гипомагниемией.

Гипергастринемия и риск развития опухолей

Еще одним ожидаемым нежелательным эффектом, ассоциированным с длительным приемом ИПП, является гипергастринемия, возникающая из-за реакции G-клеток слизистой оболочки желудка на повышение pH среды. Характер реакции кроется в механизме обратной связи регуляции кислотообразования. Чем выше значения pH, тем сильнее секретируется гастрин, который в последующем действует на париетальные и энтерохромаффинные клетки. Итак, какие эффекты могут возникнуть из-за гипергастринемии?

Опыты, проведенные на грызунах, показали существенное увеличение уровня гастрина вследствие длительного приема ИПП и возможность развития карциноидных опухолей из ECL- клеток. Причем гиперплазия ECL-клеток зависела от дозы ИПП и пола животного. В 2012 г. были описаны 2 пациента, принимающих ИПП по 12-13 лет для лечения ГЭРБ. При дополнительном исследовании были обнаружены высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли, локализованные в желудке. Признаки атрофического гастрита отсутствовали, но наблюдалась гиперплазия энтерохромаффино-подобных клеток, продуцирующих гастрин. После эндоскопического удаления опухолей и отмены ИПП опухоль регрессировала, а показатели гастрина нормализовались в течение 1 нед. после прекращения лечения.

Опубликованные результаты крупного метаанализа, включавшего в общей сложности 785 пациентов, показали, что длительный прием ИПП для поддержания ремиссии у пациентов с ГЭРБ не сопровождается увеличением частоты атрофических изменений в слизистой оболочке желудка, а также гиперплазией энтерохромаффино-подобных клеток по крайней мере в течение 3-х лет непрерывного лечения по результатам рандомизированных клинических исследований. Аналогичные результаты были получены в крупномасштабном 5-летнем исследовании LOTUS, которые показали, что длительная, в течение 5 лет, терапия пациентов с ГЭРБ эзомепразолом не сопровождалась появлением дисплазии и метаплазии слизистой оболочки желудка, несмотря на некоторую гиперплазию энтерохромаффино-подобных клеток.

Гастрин стимулирует рост некоторых типов эпителиальных клеток в желудке, слизистой оболочке толстой кишки, поджелудочной железе. В этой связи для изучения возможности развития рака колоректальной зоны вследствие длительного приема ИПП в 2012 г. был проведен крупный метаанализ, включивший 737 статей и 5 исследований, и было доказано отсутствие связи между длительным лечением препаратами группы ИПП и возникновением рака колоректальной зоны.

Дефицит витамина В12

Исследования по поводу длительного лечения препаратами группы ИПП и развитием дефицита витамина В12 дали еще более противоречивые результаты. Известно, что большая часть поступающего с пищей витамина В12 связана с белками. В желудке под действием кислоты и пепсина он высвобождается и связывается с R-белками слюны — транскобаламинами I и III, а затем с внутренним фактором Касла. Далее этот комплекс достигает терминального отдела подвздошной кишки, где всасывается. При подъеме значений pH среды желудка нарушается превращение пепсиногена в пепсин, что существенно затрудняет всасывание витамина В|2 и может даже приводить к мальабсорбции этого вещества и, как следствие, к анемии.

В 2010 г. было проведено исследование, в котором изучались 34 пациента в возрасте 60-80 лет, длительно применяющих ИПП. Авторы пришли к выводу, что лица, длительно принимающие ИПП, достоверно подвергаются риску развития В12-дефицитного состояния. Такой вывод подтвердило еще одно совсем недавно опубликованное сравнительное ретроспективное исследование 25 956 пациентов с установленной В12-дефицитной анемией. Результаты исследования показали, что терапия ИПП в течение 2-х и более лет достоверно приводит к дефициту В12.

Острый интерстициальный нефрит

Предполагается, что длительный прием ИПП может провоцировать развитие острого интерстициального нефрита (ОИН). Центр мониторинга нежелательных реакций в Новой Зеландии сообщил о 15 случаях за 3 года и назвал ИПП самой частой причиной острого интерстициального нефрита из всех классов лекарственных средств.

Механизм возникновения этой патологии до конца не ясен. Считается, что ОИН обусловлен гуморальной и клеточной реакцией гиперчувствительности, которая приводит к воспалению интерстиция и канальцев почек. В результате анализа морфологического исследования почек у пациентов с ОИН, индуцированным ИПП, авторы пришли к выводу, что ведущую роль в данном воспалении играет воздействие интерлейкина-17 и CD4 клеток на почечные канальцы и связанный с ИПП острый интерстициальный нефрит не так безобиден, как считалось ранее: у 40% пациентов отмечается необратимое повышение сывороточного уровня креатинина, что свидетельствует о серьезном нарушении основных функций почек.

Остеопороз и повышенный риск возникновения переломов

Изначально существовали гипотезы о том, что ИПП самостоятельно влияют на ионные насосы и кислотозависимые ферменты костной ткани, вызывая ремоделирование костей. В конце XX в. было доказано, что ахлоргидрия способствует снижению абсорбции кальция. Этот минерал поступает в организм в виде нерастворимых солей, и для высвобождения ионизированной формы необходима кислая среда. ИПП существенно понижают кислотность в просвете желудка и, соответственно, могут влиять на течение этого процесса. Ряд исследований подтверждают это, однако вопрос нельзя считать до конца решенным.

В 2015 г. было проведено проспективное когортное исследование по поводу возможного риска возникновения остеопороза вследствие применения ИПП у пожилых женщин в Австралии. Было обследовано 4432 женщины, 2328 из которых применяли ИПП по различным показаниям. Анализ результатов возникновения остеопоротических осложнений показал повышенный риск их возникновения на фоне применения Рабепразола в 1,51 раза и Эзомепразола в 1,48 раза соответственно.

Подтверждает более высокий риск переломов бедра у пожилых лиц обоих полов на фоне длительной терапии ИПП и другое исследование, по результатам которого предлагается перед назначением ИПП пожилым пациентам тщательно взвешивать соотношение риска и пользы. В другом исследовании, охватившем 6774 мужчины старше 45 лет, также было показано наличие повышенного риска перелома бедра, который напрямую зависел от длительности терапии ИПП.

В то же время совсем недавно стали известны результаты канадского мультицентрового популяционного исследования, посвященного возможности развития остеопороза на фоне длительной терапии ИПП. Минеральная плотность костной ткани бедренной кости, тазобедренного и поясничного (L1-L4) отделов позвоночника оценивалась в исходном состоянии пациентов, через 5 и через 10 лет на фоне приема ИПП. По результатам исследования сделан вывод, что использование ИПП не привело к прогрессированию изменений костной ткани.

Синдром избыточного бактериального роста в кишечнике

В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) проживает больше полумиллиона видов бактерий, причем в разных отделах ЖКТ проживают различные популяции микроорганизмов. У 30% здоровых людей тощая кишка в норме стерильна, у остальных — имеет низкую плотность заселения, которая увеличивается по мере приближения к ободочной кишке, и только в дистальном отделе подвздошной кишки обнаруживается микрофлора фекального типа: энтеробактерии, стрептококки, анаэробы рода бактероидов и др..

У здоровых людей нормальная микрофлора поддерживается рядом факторов, в т. ч. соляной кислотой. При нарушении ее выработки, в условиях гипо- и ахлоргидрии может формироваться синдром избыточного бактериального роста (СИБР), в основе которого лежит повышенное заселение тонкой кишки фекальной или орофарингеальной микрофлорой, сопровождающееся хронической диареей и мальабсорбцией, в первую очередь жиров и витамина В12.

Заслуживают внимания 2 когортных исследования, проведенных в Новой Англии, в которых участвовали 1166 пациентов. Определялись причинно-следственные связи влияния ИПП на увеличение риска возникновения повторного C. difficile -ассоциированного колита. В первом исследовании применение ИПП во время лечения инфекции С. difficile было связано с более высоким риском рецидива у 42% пациентов. Второе исследование показало, что при увеличении эффекта «доза/реакция» и снижении кислотопродукции желудка у стационарных больных, принимающих ИПП, повышается риск внутрибольничной инфекции С. difficile. Наиболее высокий риск развития инфекции С. difficile наблюдался у пациентов, находящихся в критическом состоянии в реанимационных отделениях, на фоне внутривенного назначения ИПП для профилактики желудочных кровотечений.

Опубликована еще одна работа, в которой описано исследование 450 пациентов. Все они получали лечение препаратами ИПП в среднем 36 мес. При исследовании была обнаружена связь между длительностью приема ИПП и риском развития СИБР: те, кто принимал ИПП 13 мес. и более, в 3 раза чаще приобретали СИБР в отличие от тех, кто принимал ИПП меньше года.

В недавно проведенном исследовании показан высокий риск формирования сальмонеллеза у пациентов, находящихся на лечении ИПП, который уменьшался через 30 дней после отмены препаратов. Одним из объяснений высокого риска микробной контаминации кишечника у пациентов, находящихся на длительной терапии ИПП, может быть снижение двигательной активности тонкой кишки, которая описана у пациентов, принимающих ИПП, особенно в сочетании с индометацином. СИБР, ассоциированный с терапией ИПП, встречается не только у взрослых, но и у детей. В исследовании было выявлено наличие СИБРу 22,5% из 40 детей, получающих лечение ИПП в течение 3 мес. СИБР проявлялся в виде абдоминальных колик и вздутия живота.

Однако не все исследования подтверждают высокий риск развития СИБР у больных, принимающих ИПП. В исследовании с участием госпитализированных пациентов было выявлено, что в целом риск развития инфекции С. difficile минимальный и возможен лишь у лиц негроидной расы, лиц старческого возраста и имеющих тяжелую сопутствующую патологию. Аналогичные результаты относительно безопасности терапии ИПП были получены в недавно проведенном исследовании японских авторов, показавших на основе водородного теста с лактулозой крайне низкую вероятность развития СИБР на фоне терапии ИПП у японских пациентов.

Риск сердечно-сосудистых катастроф

В последние годы обсуждается возможная связь длительной терапии ИПП и повышения риска развития сердечно-сосудистых катастроф. В недавно проведенном исследовании показано, что терапия ИПП является независимым фактором риска инфаркта миокарда: после 120 дней приема ИПП риск увеличивался в 1,58 раза. Аналогичные результаты получены в другом исследовании, в котором риск развития инфаркта миокарда был сопоставим с риском от назначения других препаратов, таких как Н2-гистаминоблокаторы, бензодиазепины.

В проведенном исследовании риска длительной терапии ИПП у лиц, подвергшихся операции стентирования коронарных сосудов и находящихся на двойной анти- тромботической терапии, показаны более частые побочные эффекты в виде повышения сегмента ST на электрокардиограмме, приступов стенокардии у лиц, получавших ИПП дополнительно к антитромботической терапии, по сравнению с лицами, находящимися на лечении только антитромботическими препаратами, — это необходимо учитывать при ведении данной категории пациентов.

Повышенный риск у больных циррозом печени

В последние годы появились публикации относительно возможного риска терапии препаратами ИПП пациентов с циррозом печени: длительная терапия ИПП при циррозе печени является одним из независимых факторов риска смерти пациентов. Однако точную причину такого влияния ИПП выявить не удалось.

В совсем недавнем исследовании большой группы пациентов — 1965 — был показан повышенный риск формирования спонтанного бактериального перитонита у больных с асцитом на фоне цирроза печени, исследование продолжалось с января 2005 г. по декабрь 2009 г.. Аналогичные результаты получены канадскими исследователями в ретроспективном исследовании «случай — контроль», проводившемся с июня 2004 г. по июнь 2010 г..

Еще в одной недавно проведенной работе показано повышение риска бактериального перитонита у пациентов с циррозом печени при одновременном назначении ИПП и бета-блокаторов, что необходимо принимать во внимание при лечении данной категории пациентов.

Заключение

На сегодняшний день ИПП занимают ведущее место среди антисекреторных средств и, несмотря на ряд побочных эффектов, имеют высокий профиль безопасности и достаточную эффективность, что было доказано в крупных исследованиях. Обычно ИПП переносятся достаточно хорошо, и побочные реакции встречаются крайне редко. Проблема всех отдаленных нежелательных эффектов применения ИПП требует дальнейших научных исследований.

В целях снижения риска развития подтвержденных побочных нежелательных эффектов необходимы определенные профилактические мероприятия.

1. Для предотвращения дефицита витаминов и минералов необходимо регулярно проводить контроль их концентрации в крови. При дефиците целесообразно назначение витаминов, препаратов магния, железа, кальция.
2. В целях канцеропревенции необходимо проводить периодические эндоскопические исследования на выявление признаков новообразований в ЖКТ.
3. Для обнаружения и профилактики СИБР целесообразно проводить микробиологические исследования содержимого тонкой кишки, дыхательные тесты.
4. При индивидуальной непереносимости ИПП возможно назначение альтернативных лекарств: блокаторов Н2-рецепторов, М-холиномиметиков.
5. ИПП следует назначать только при наличии соответствующих клинических показаний, особенно у пациентов с циррозами печени и высоким риском сердечно-сосудистых катастроф.
6. С учетом того, что неблагоприятные проявления лечения ИПП могут появиться уже на ранних сроках, лечение должно быть по возможности коротким, с назначением наименьшей эффективной дозы. При хорошем симптоматическом эффекте у пациентов с неосложненной ГЭРБ допускается прием препарата «по требованию».

В.А. Ахмедов, В.А. Ноздряков

2017 г.

www.ambu03.ru

Какие ингибиторы протонной помпы безопаснее при длительном приёме?

Главный учёный секретарь Научного общества гастроэнтерологов России, доктор медицинских наук Дмитрий Станиславович Бордин (слева) в своей новой статье «Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью» анализирует различные классы ИПП и дает рекомендации.

На российском фармацевтическом рынке представлен широкий спектр различных ингибиторов протонной помпы: 

• активное вещество омепразол: биопразол, веро-омепразол, гастрозол, демепразол, зероцид, золсер, ломак, лосек, лосек МАПС, омегаст, омез, омекапс, омепар, омепразол, омепразол пеллеты, омепразол-АКОС, омепразол-акри, омепразол-Е.К., омепразол-рихтер, омепразол-ФПО, омепрол, омепрус, омефез, омизак, омипикс, омитокс, оцид, пептикум, плеом-20, промез, рисек, ромесек, сопрал, улзол, ультоп, хелицид, хелол
• активное вещество пантопразол: контролок, нольпаза, панум, пептазол, санпраз
• активное вещество лансопразол: геликол, ланзап, ланзоптол, лансопразол, лансопразол пеллеты, лансофед, ланцид, эпикур
• активное вещество рабепразол: париет
• активное вещество эзомепразол: нексиум.

• омепразол: гасек, лосид, омепразол-астрафарм, омепразол-дарница, омепразол-КМП, омепразол-лугал, церол
• пантопразол: зогаст, золипент, паноцид, пантасан, панатап, проксиум, протонекс, ультера
• лансопразол: ланза, ланзедин, ланпро, лансогексал, лансопрол, ланцерол
• рабепразол: барол-20, геердин (порошок для приготовления раствора для инъекций и таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой), рабезол, рабемак, рабимак, рабепразол-здоровье, разо, разол-20.

Доктор Бордин пишет: проблема безопасности имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов. Сам по себе прием ИПП, как кратковременный, так и длительный, даже в случае употребления высоких доз не ведет к  увеличению риска развития рака. Ситуация меняется при наличии у больного инфекции Helicobacter pylori. На фоне значительного и длительного подавления кислотопродукции происходит распространение H. pylori из антрального отдела на тело желудка. При этом ускоряется развитие атрофического гастрита и, возможно, рака желудка. Поэтому всем больным ГЭРБ, которым планируется лечение ИПП, необходимо проводить диагностику H. pylori и при выявлении – эрадикацию. Обсуждается, что при длительном приеме ИПП возможно повышение риска развития бактериальных кишечных инфекций, внебольничной пневмонии, остеопороза и риска переломов. Имеющиеся сегодня данные в этом отношении противоречивы. Поэтому рекомендации сводятся к тому, что пациенты должны получать ИПП по показаниям и столь длительно, сколько требует клиническая ситуация. Если необходимость приема ИПП сохраняется и после достижения клинического результата, то доза уменьшается до минимально эффективной.

Ведущим показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является биодоступность препарата. Наименьшая биодоступность у омепразола: после первого приема она составляет 30–40% и повышается до 60–65% к 7-й дозе. В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80–90%. Это определяет быстрое начало действия лансопразола, выявляемое при рН-мониторинге. Клинически это проявляется быстрым уменьшением и купированием симптомов.
Следующей важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р-450. В процессе метаболизма происходит снижение их активности, которое лежит в основе межлекарственных взаимодействий. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2С19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, в процессе метаболизма омепразол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклос

gastroscan.livejournal.com

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) могут быть опасны ! — dolgo-jv.ru

Ингибиторы протонной помпы (ИПП), к которым относятся такие препараты как Омез, Омепразол, Ребепразол, Пантопрозол, Лансопрозол и др. относятся к числу наиболее часто употребляемых лекарств и используются для подавления секреции желудочной соляной кислоты и лечения рефлюксной болезни (изжоги), эзофагита, язвенной болезни и некоторых других заболеваний.

На сегодняшний день накоплены серьезные доказательства, указывающие на связь этих лекарственных препаратов с рядом возможных побочных эффектов, начиная сердечно-сосудистыми рисками и заканчивая повреждениями почек и деменцией.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28092694
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902745/

Данные исследований свидетельствуют о том, что ИПП могут повысить риск повреждения различных тканей, возникающих от окислительного стресса, а также способствуют укорочению теломер, концевых участков хромосом, ответственных за продолжительность жизни.

Исследователи делают свои выводы на основании национальных данных, полученных из систем здравоохранения с участием более чем 6 миллионов человек, чье состояние здоровья отслеживалось в течение шести лет.

Ингибиторы протонной помпы показали увеличение риска смертности от всех причин на 25% по сравнению с лекарственными средствами аналогичного действия — блокаторами гистаминовых рецепторов.

http://bmjopen.bmj.com/content/7/6/e015735

Имеются данные о негативных событиях в отношении сердечно-сосудистой системы при приёме ингибиторов протонной помпы (ИПП).

ИПП плохо сказываются на функционировании сосудов, тем самым повышая риск инфаркта миокарда.

http://www.medscape.com/viewarticle/846202

Предполагается, что ингибиторы протонной помпы повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний по какому-то неизвестному в настоящее время механизму, не связанному с агрегацией тромбоцитов.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4462578/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26061035

Ингибиторы протонной помпы ускоряют старение эндотелия (слой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных сосудов), тем самым ускоряя старение сосудов.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27166251

Основное условие развития такого побочного эффекта — длительный прием этих лекарственных средств.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902745/

Ингибиторы протонной помпы увеличивают риск инсульта. Наиболее опасными в этом отношении оказались Омепразол, Пантопразол и Лансопразол. При этом, другие группы препаратов, используемых для лечения кислото-зависимых заболеваний, не увеличивали риск инсульта.

Обнаружилась взаимосвязь между дозировкой препарата и риском инсульта. С увеличением дозировки увеличивался и риск. При приеме низких дозировок такого эффекта не возникало.

Хотя данное исследование было обсервационным (наблюдательным, в котором исследователи лишь ведут подсчёт и проводят статистический анализ), и не подходит для выводов о причинно-следственной связи, обнаруженная дозозависимость делает исследование весьма убедительным.

http://www.medscape.com/viewarticle/872483

Исследованиями также установлено, что применение ингибиторов протонной помпы может быть связано с повышенным риском слабоумия (деменции), хронической болезни почек и смерти.

Пациенты, принимающие ИПП, имеют повышенный риск развития деменции, по сравнению с теми, кто не принимают эти препараты.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26882076
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27429966
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25341874

С учётом того, что ингибиторы протонной помпы связаны с повышенным риском развития хронической болезни почек, пациенты, принимающие эти лекарственные средства, должны быть осведомлены о их потенциальных побочных эффектах.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27487959
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28583827
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28339835

Результаты исследований позволяют предположить увеличение риска смерти при длительном лечении ингибиторами протонной помпы.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28676480

С учётом вышеизложенных рисков, имеет смысл ограничить применение ингибиторов протонной помпы, в особенности для продолжительного лечения.

Значительно безопаснее пользоваться препаратами фармакологической группы «h3-антигистаминные средства», которые тормозят выработку соляной кислоты и пепсина. К препаратам этой группы относятся Ранитидин, Фамотидин, Циметидин и др.

https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_183.htm

Данная статья носит информационный характер. Для назначения любых лекарственных препаратов необходимо обратиться к лечащему врачу!

Рекомендую также прочесть:

Изжога — причины и лечение 
Жировой гепатоз печени (стеатоз). Лечение
Влияние холестерина на здоровье человека 
Геморрой. Лечение и профилактика 
Гипертония сокращает продолжительность жизни
Дешевые препараты для улучшения эректильной функции
Как избавиться от пигментации кожи? 
Контрацепция после незащищенного полового акта
Мало энергии? Возможно в организме не хватает Магния! 
Опасность лечения гомеопатическими препаратами
Сенолитики — препараты для уничтожения старых (сенесцентных) клеток

dolgo-jv.ru

Ингибиторы протонной помпы в терапии кислотозависимых заболеваний | Шиндина Т.С., Максимов М.Л., Кропова О.Е.

В 1824 г. У. Праут впервые определил, что кислотой, входящей в состав желудочного сока, является соляная кислота (HCl). Спустя 100 лет была разработана шкала рН и впервые проведена рН-метрия желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) человека инструментальным методом. С тех пор началось изучение HCl в целях диагностики и терапии заболеваний ЖКТ.

С середины 1970-х гг. в клинической практике стали использовать Н2-блокаторы. Известно несколько поколений этих лекарственных препаратов. После циметидина были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже – низатидин и роксатидин. Длительное время «золотым стандартом» лечения КЗЗ считалось применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. В свое время их появление ознаменовало собой революционный прорыв в лечении патологии, связанной с гиперсекрецией HCl в желудке. Кроме блокады кислотообразования эти препараты снижают базальную и стимулированную продукцию пепсина, увеличивают секрецию слизи и бикарбонатов, синтез простагландинов и улучшают микроциркуляцию в слизистой желудка. Доказано, что Н2-блокаторы тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы. Впрочем, есть факторы, ограничивающие применение представителей этой фармакологической группы: недостаточный и непродолжительный (у некоторых препаратов) антисекреторный эффект, торможение в основном базальной и ночной секреции, резистентность к лечению у 5–20% больных, быстрое развитие толерантности и утрата антисекреторного эффекта, высокая частота побочных эффектов при длительном применении (антиандрогенный эффект, гепатотоксичность, тромбоцитопения, агранулоцитоз), феномен «рикошета» в виде резкого усиления кислотопродукции после отмены препаратов.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в большей (циметидин) или меньшей (ранитидин) степени ингибируют CYP3A4, что приводит к развитию лекарственных взаимодействий с препаратами-субстратами данного изофермента цитохрома Р450: блокаторами медленных кальциевых каналов, статинами, противогрибковыми препаратами, пероральными контрацептивами, системными глюкокортикостероидами и т. д. Для фамотидина влияние на CYP3A4 определяется как минимальное. Препараты этой фармакологической группы способны влиять на биотрансформацию непрямых антикоагулянтов, теофиллина, дифенина, β-адреноблокаторов и др. Нельзя применять циметидин с диазепамом, хлордиазепоксидом (он удлиняет период их полувыведения), цитостатиками и другими препаратами, вызывающими нейтропению [1].
В 1979 г. компанией AstraZeneca (Великобритания/Швеция) был синтезирован первый в мире ингибитор протонной помпы (ИПП) – омепразол, который с 1988 г. выходит на рынок под торговым наименованием Лосек (в США и Канаде – Prilosec). Препарат используется при лечении ЯБ желудка и ДПК, а также гастроэзофагеального рефлюкса. Причем ИПП в силу более выраженного антисекреторного эффекта значительно потеснили антагонисты гистаминовых рецепторов. В настоящее время ИПП занимают центральное место среди противоязвенных лекарственных средств. Это связано, во-первых, с тем, что по антисекреторной активности (следовательно – и по клинической эффективности) они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПП создают благоприятную среду для антихеликобактерного действия антибактериальных средств, в связи с чем они включаются в качестве неотъемлемого компонента в большинство схем эрадикации пилорического хеликобактера.
Уникальность ИПП состоит в том, что они высокоселективно блокируют терминальную молекулу кислотопродукции – H+/K+-АТФ-азу (рис. 1). По химической природе ИПП являются слабыми основаниями, накапливаются в канальцах париетальных клеток, где в кислой среде (pH≤1) происходит их преобразование в активную форму (сульфенамид) [2–5]. Сульфенамид ковалентно с помощью дисульфидных связей соединяется с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к ингибированию H+/K+-АТФ-азы и угнетению секреции HCl. Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы ионизации (диссоциации) – рКа: чем больше константа, тем больше скорость трансформации ИПП в активную форму. Кислотосупрессивный эффект ИПП по отношению как к базальной, так и к стимулированной секреции длится в течение 24 ч и более. Примерно столько времени и требуется париетальной клетке на синтез и интеграцию в мембрану новых молекул Н+/К+-АТФ-азы [6, 7]. Показано, что однократный прием ИПП в средней терапевтической дозе приводит к угнетению желудочной кислотопродукции на 80–98%, что на 48% больше по сравнению с антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов [5, 7]. Сравнительная характеристика кислотосупрессирующей активности ИПП и антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов представлена на рисунке 2.

Сравнительные исследования активности и эффективности ИПП и антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов проводятся при различных патологиях, например, у больных с ГЭРБ. Рассмотрены исследования по лечению больных с ГЭРБ, в которые вошло 36 978 больных, были сделаны выводы, что ИПП обладают лучшей лечебной эффективностью и быстрее купируют симптомы заболевания, чем антагонисты Н2-рецепторов, которые в свою очередь лучше, чем плацебо.
Обзор также показал, что нет никаких серьезных различий в эффективности среди имеющихся в настоящее время ИПП (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол). Оценивались стандартные и низкие дозы различных групп ИПП. Низкие и стандартные дозы ИПП: эзомепразол 20 мг, 40 мг; лансопразол 15 мг, 30 мг; пантопразол 20 мг, 40 мг. Все данные по омепразолу и рабепразолу были с дозировкой 20 мг. Стандартные дозы блокаторов Н2-рецепторов (все 2 р./сут): циметидин 400 мг, фамотидин 20 мг, низатидин 150 мг, ранитидин 150 мг. Проводилась оценка числа пациентов, которых необходимо лечить, чтобы продемонстрировать это преимущество, коэффициент риска и вероятности неудачи лечения в каждых группах. Полученные результаты представлены в таблице 1.
Данные анализа 21 клинического испытания [N. Chiba, R.H. Hunt, 1999], в которых проводилось прямое сравнение ИПП с блокаторами Н2-рецепторов гистамина при обострении ЯБ ДПК, очень показательны. Они подтвердили, что ИПП приводят к более быстрому заживлению язвы у большего числа больных, чем антагонисты гистаминовых рецепторов. Обработка результатов исследований позволила сделать некоторые важные заключения – например, вычислить величину абсолютного снижения риска (разность доли больных с положительным результатом терапии в группе, получавшей ИПП, и в группе, получавшей антагонисты гистаминовых рецепторов). При ЯБ желудка применение ИПП также более эффективно: согласно метаанализу C.V. Howden et al. (1993), которые сравнивали процент больных с зажившими язвами желудка в течение каждой недели применения различных классов противоязвенных препаратов, омепразол как представитель ИПП превосходил все остальные лекарственные средства. Применение ИПП характеризуется также более скорым и полным купированием симптомов обострения заболевания [9].

За прошедшие годы синтезированы и используются в практической деятельности 6 разновидностей ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол и тенатопразол. Пять из них применяются в России.
Благодаря мощному антисекреторному эффекту значительно расширились возможности применения ИПП в гастроэнтерологической практике. В частности, омепразол является препаратом выбора при лечении и профилактике гастропатии, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов [11, 12]. Доказана клиническая эффективность ИПП при лечении ГЭРБ, в т. ч. и ее осложненных форм [12–14].
Применение ИПП при ЯБ значительно снизило частоту осложнений. Последними исследованиями показано, что существенное снижение продукции HCl весьма уменьшает число повторных кровотечений. ИПП являются эффективными препаратами при лечении острых и хронических панкреатитов, т. к. блокада продукции HCl снимает стимуляцию внешнесекреторной функции поджелудочной железы.
Известно, что еще в 2000 г. в Маастрихтском соглашении Н2-блокаторы были исключены из схемы эрадикационной терапии – предпочтение было отдано ИПП [15] благодаря многочисленным позитивным воздействиям омепразола на Нelicobacter (Н.) pylori и гастродуоденальную зону. При этом:
– происходит защелачивание окружающей среды в желудке, не совместимое с жизнедеятельностью Н. pylori;
– сдвиг pH в щелочную сторону удлиняет период полужизни антител к Н. pylori и повышает их концентрацию;
– уменьшение объема желудочного сока приводит к повышению концентрации принимаемых антибиотиков;
– наблюдается угнетение уреазы Н. pylori и одной из ее АТФ-аз.
Помимо этого важным качеством ИПП является их синергизм с антибактериальными средствами [16, 17].
Продолжаются дискуссии и исследования лекарственного взаимодействия между различными ИПП и антикоагулянтами и антиагрегантами. В 2013 г. проведено исследование, которое показало, что профилактическое применение омепразола снижает риск развития желудочно-кишечного кровотечения, и не показало очевидное – взаимодействие между клопидогрелом и омепразолом у пациентов после установки стента сонной артерии [18]. 64 пациента были разделены на 2 группы. 1-я группа получала ИПП, 2-я – нет. Размеры рестенозов внутри стентов и тромбов по данным транскраниальной допплерографии и УЗИ в послеоперационный период у пациентов на фоне лечения ИПП и без достоверно не различались. Не были получены данные о влиянии омепразола на клопидогрел. Также оценивался риск развития желудочного кровотечения, который на фоне приема ИПП был достоверно ниже.
Стоит отметить, что группа, принимавшая участие в данном исследовании, была малочисленной, что заставляет продолжать исследования взаимодействия омепразола с другими лекарственными препаратами.
Исследование, проведенное японскими учеными в 2013 г., показало, что у пациентов с рефлюкс-эзофагитом омепразол 20 мг более эффективен, чем рабепразол 10 мг, приводит к стойкому купированию симптомов рефлюкс-эзофагита у лиц с фенотипом CYP2C19 PM [19]. Полученные данные нацеливают нас на индивидуальный подход к каждому пациенту.
В статье С.Ю. Серебровой [20] приведен анализ сравнительной эффективности омепразола и пантопразола у больных с ГЭРБ. Показано, что омепразол – эффективный и сравнительно безопасный препарат для лечения заболеваний, ассоциированных с высокой интенсивностью желудочной кислотопродукции. Пантопразол – ИПП, обладающий, по сравнению с омепразолом, большей биодоступностью, но меньшей антисекреторной активностью и клинической эффективностью при лечении ЯБ, рефлюкс-эзофагита I степени и при 8–недельной терапии рефлюкс-эзофагита II и III степени по Савари–Миллеру (эквивалентны суточные дозы 20 мг омепразола и 40 мг пантопразола). Из 2-х ИПП пантопразол однозначно может быть рекомендован лишь при необходимости совместного применения с клопидогрелом или циталопрамом [20].
В последние годы на российском фармацевтическом рынке появилось много препаратов из группы ИПП – как оригинальных, так и дженериков, что создало определенные трудности в выборе наиболее эффективного из них. Не утихают споры среди производителей ИПП о преимуществах тех или иных препаратов. Однако многочисленные исследования сравнительной эффективности различных групп ИПП показывают, что все эти препараты обладают выраженным антисекреторным эффектом и позволяют поддерживать уровень интрагастрального рН больше 4 в среднем от 10 ч (омепразол – Лосек) до 15,3 ч (эзомепразол (Нексиум) – данные исследования Miner). Это считается достаточным для достижения высокой степени эпителизации эрозивных и язвенных дефектов желудка и ДПК. Также было показано, что через 21 день от начала лечения достоверных различий в эффективности рубцевания язв между омепразолом, рабепразолом, пантопразолом не получено (р>0,1) [21].

Оригинальный препарат омепразола Лосек в России известен с начала 1990-х гг. В клинических исследованиях, проведенных в России, были подтверждены высокие антиульцерогенные возможности препарата как в пероральной форме, так и в форме для в/в введения [22, 23]. Начиная с 2005 г. Лосек поставляется в Россию в 2-х лекарственных формах: лиофилизата для приготовления раствора для инфузий и в виде таблеток, изготовленных по технологии МАПС (англ. MUPS – Multiple Unit Pellet System).
МАПС обозначает запатентованную лекарственную форму омепразола. Каждая МАПС-таблетка (рис. 3) содержит около 1000 кислотоустойчивых микрокапсул омепразола магния, покрытых дополнительной защитной оболочкой. Благодаря такой структуре омепразол не подвергается агрессивному воздействию кислого содержимого желудка, а, попадая в щелочную среду ДПК, распадается на омепразол, который в свою очередь без потерь очень быстро всасывается, и магний, используемый организмом в качестве необходимого микроэлемента [24].

МАПС-форма обеспечивает лучшую доставку омепразола к париетальной клетке и, как следствие, предсказуемый и воспроизводимый антисекреторный эффект. При эрозивно-язвенных поражениях гастродуоденальной зоны таблетки МАПС обладают такой же эффективностью, как и омепразол в капсуле. МАПС омепразол можно растворять в воде или соке, что обеспечивает удобство применения. Возможность введения растворенных таблеток МАПС через назогастральный зонд особенно актуальна для тяжелых больных – контингента реанимационных отделений, у которых профилактика острых язв и эрозий является неотложной задачей [25]. Технология МАПС обеспечивает предсказуемость в отношении попадания требуемой дозы омепразола в системный кровоток и, соответственно, уверенность в том, что будет обеспечен требуемый эффект.
На российском рынке имеется множество дженериков омепразола, которые по антисекреторной активности часто проигрывают оригинальным препаратам. Это обусловлено качеством дженериков, о чем свидетельствует наблюдаемая у отдельных препаратов высокая «первичная резистентность» к первым стандартным дозам, которая уменьшается при удвоении разовой дозы [26].
Таким образом, широкое распространение КЗЗ в популяции обусловливает высокую востребованность ИПП в ежедневной клинической практике. Оригинальный препарат омепразола Лосек (AstraZeneca) можно считать «главой семейства» омепразолов. Лекарственная форма Лосек МАПС обеспечивает надежный антисекреторный эффект благодаря содержанию множества кислотоустойчивых микрогранул омепразола, высвобождение активного вещества из которых происходит лишь в щелочной среде ДПК. Снижение стоимости Лосека МАПС в 2013 г. позволило обеспечить большую доступность оригинального высококачественного препарата для российских пациентов [22].

Литература
1. Сереброва С.Ю. Антисекреторные препараты: равные среди равных? // iDoctor. 2014. № 2.
2. Гастроэнтерология: национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 706 с.
3. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. С. 350–364.
4. Пасечников В.Д. Локализация, структура и функция париетальных клеток. Регуляция кислотообразования. Клиническая фармакология ингибиторов протонной помпы. М., 2009. 51 с.
5. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Каратеев А.Е., Бакулин И.Г., Пахомова И.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 2. C. 104–114.
6. Лапина Т.Л. Фармакологические основы антисекреторной терапии // РМЖ. 2005. № 1. С. 23–27.
7. Евсеев М.А. Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии. М., 2009. 173 с.
8. Kahrilas P.J., Shaheen N.J., Vaezi M.F. American Gastroenterological Association Institute; Clinical Practice and Quality Management Committee American Gastroenterological Association Institute technical review on the management of gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 2008. Vol. 135 (4). Р. 1392–1413.
9. Лапина Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки // РМЖ. 2001. Т. 9. № 13–14. С. 602–607.
10. Минушкин О.Н. Сложные вопросы терапии ингибиторами протонной помпы // Лечащий врач. 2007. № 6.
11. Hawkey C., Karrasch J., Szczepanski L. et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflamatory drugs // New Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 727–734.
12. Katelaris P., Phelps G. for MURO Study Group. A randomised controlled comparison of omeprazole capsules and multiple unit pellet system tablets for healling ulcerative oesophagitis // Aust. Gastroenterol. Week. 1999. P. A219.
13. Cotoraci С., De Muynck С., Huber R. et al. Bioequvalence between omeprazole 20 mg MUPS and its incapculated form // Gut. 2000. Vol. 47.Suppl. 3. P. 34.
14. Geus W., Mathot R., Mulder P., Lamers C. Pharmacodinamics and kinetics of omeprazole MUPS 20 mg and pantoprazole 40 mg during repeated oral administration in Helicobacter pylori-negative subjects // Aliment Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. N 8. P. 1057–1064.
15. Malfertheiner P., Megrand F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of H.P. infection. -The Maastricht 2-2000 Consensus Report // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16. Р. 167–180.
16. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М., 1999.
17. Исаков В.А., Домогарский И.В. Хеликобактериоз. М., 2003. С. 411.
18. Ma B., Hang L., Chen G., Du Y. // West Indian Med J. 2013 Feb. Vol. 62 (2). Р. 135–139.
19. Nagahara A., Suzuki T., Nagata N., Sugai N., Takeuchi Y., Sakurai K., Miyamoto M., Inoue K., Akiyama J., Mabe K., Konuma I., Kamada T., Haruma K. A multicentre randomised trial to compare the efficacy of omeprazole versus rabeprazole in early symptom relief in patients with reflux esophagitis // J Gastroenterol. 2013.
20. Сереброва С.Ю. Омепразол или пантопразол: острые моменты дискуссии // Лечащий врач. 2013. № 2.
21. Стасева И.В. Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы в лечении гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: Дис. … канд. мед. наук. М., 2005.
22. Маев И.В., Андреев Д.Н., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т. Ингибиторы протонной помпы как основа лечения кислотозависимых заболеваний // Справочник поликлинического врача. 2013. № 7–8. С. 12–14.
23. Брискин Б.С., Гарсия Х.С. Возможности использования ингибитора протонной помпы омепразола (лосек) для лечения кровоточащих дуоденальных язв // Фарматека. 2005. № 4–5 (100).
24. Щербаков П.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей // Болезни органов пищеварения. 2007. Т. 9. № 2. С. 42–47.
25. Лапина Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки // РМЖ. 2001. Т. 9. № 13–14. С. 602–607.
26. Курилович С.А., Черношейкина Л.Е. Антисекреторный потенциал пантопразола (Санпраза) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. № 7. С. 119–122.

www.rmj.ru

Ингибиторы протонной помпы: новые данные о безопасности

Речь идет о препаратах из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП) и Н2-гистаминоблокаторов.

Но чем приходится расплачиваться за прием этих высокоэффективных препаратов?

В группу ИПП входят эзомепразол (Nexium), лансопразол (Prevacid), рабепразол (Pariet), омепразол (Omez) и другие.

Многие препараты этой группы доступны без рецепта врача. Они блокируют в клетках слизистой оболочки желудка так называемый протонный насос, снижая тем самым продукцию соляной кислоты. Избыток соляной кислоты – это основная причина изжоги и дискомфорта в желудке. ИПП используют в комплексном лечении язвенной болезни желудка, гастрита и для предотвращения повреждения пищевода при кислотном рефлюксе.

В связи с появлением новых данных о безопасности ИПП и Н2-гистаминоблокаторов, медицинское издание WebMD решило расспросить двух известных американских экспертов, что они думают об этих препаратах.

Что именно обнаружили исследователи?

К Н2-гистаминоблокаторам относят несколько устаревший препарат циметидин (Tagamet), а также более современные фамотидин (Quamatel), ранитидин (Zantac) и низатидин (Axid).

Н2-гистаминоблокаторы, или блокаторы Н2-гистаминорецепторов, относят к антисекреторным препаратам, снижающим продукцию соляной кислоты. В отличие от ИПП, эти средства блокируют Н2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток желудка. Их применяют при хроническом гастрите, язвенной болезни, пищеводе Барретта и других кислотозависимых заболеваниях.

Анализ показал, что те пациенты, которые принимают ИПП, имеют повышенный риск инфаркта миокарда. Это не распространяется на Н2-гистаминоблокаторы. Правда, дизайн данной работы не позволяет доказать причинно-следственную связь между приемом ИПП и инфарктом.

Ученые затрудняются ответить, чем может быть обусловлена такая связь, хотя проведенные ранее исследования продемонстрировали, что ингибиторы протонной помпы могут повреждать эндотелий кровеносных сосудов. Это может объяснить, почему прием ИПП ассоциируется с повышенным риском инфаркта миокарда.

«Основываясь на результатах этого исследования, мы можем сказать, что при регулярном приеме ингибиторов протонной помпы риск инфаркта миокарда возрастает в среднем на 16%. С одной стороны, это большая цифра. Но если принять во внимание то, сколько случаев инфаркта действительно происходит, то выходит, что прием ИПП ведет к 1 дополнительному инфаркту на 4000 человек, принимающих эти препараты. Если учесть огромную пользу от этих препаратов, то не все так однозначно», — говорит доктор Брайан Лейси (Brian Lacy).

Доктор Лейси — заведующий отделением гастроэнтерологии и гепатологии Медицинского центра Dartmouth-Hitchcock (Лебанон, штат Нью-Хэмпшир, США). Он не принимал непосредственного участия в последнем исследовании.

Зависит ли риск инфаркта от длительности приема ИПП?

Если ИПП со временем действительно повреждают эндотелий сосудов, как утверждали ученые ранее, то можно предположить, что риск инфаркта будет увеличиваться при продолжительном приеме этих препаратов.

Можно ли принимать ИПП на протяжении долгого времени?

По словам доктора Лейси, для рецептурных ИПП нет установленной максимальной продолжительности курса лечения – ее определяет врач в зависимости от ситуации. Некоторые пациенты принимают их годами. Но он оговаривается, что чем ниже доза и чем меньше продолжительность лечения, тем лучше.

«Правда, у меня есть больные, которые пьют ингибиторы протонной помпы день изо дня более 10 лет, и у них нет выраженных побочных явлений», — сказал Лейси.

Чем еще опасны ингибиторы протонной помпы?

«Нам известно, прием ИПП ассоциируется с повышенным риском переломов костей и кишечных инфекций. Пациенты боятся принимать эти препараты по многим причинам, но я считаю, что в целом они безопасны», — говорит доктор Пол Бакли III (Paul Buckley III), главный хирург Центра изжоги и кислотного рефлюкса в Baylor Scott & White Healthcare (Раунд-Рок, штат Техас, США).

На что обращать внимание, если я уже принимаю ингибиторы протонной помпы?

«Сложно сказать, на что нужно в первую очередь обращать внимание. Одно побочное явление, тяжелая диарея, может говорить об инфекции Clostridium difficile, поэтому в данном случае нужно обязательно обратиться к врачу. У некоторых людей, которые только начали принимать ИПП (первые три недели), может появиться водянистый стул. Если он не проходит 5-7 дней, нужно обратиться к своему врачу. Иногда замена на другой препарат помогает», — говорит Лейси.

Как изменить образ жизни во время лечения ингибиторами протонной помпы?

1.    Самое главное – это придерживаться рекомендованной вашим врачом диеты.
2.    Не наедаться на ночь и снизить содержание жира в ужине. Не есть жареного и фастфуда.
3.    Постарайтесь нормализовать массу тела: ваш ИМТ должен быть не выше 27-30.

«Я говорю своим пациентам, что они должны принимать пищу не позднее, чем за 4 часа до отхода ко сну. Это дает время нормально ее переварить. Быстрая еда «на ходу» может нарушить пищеварение и спровоцировать изжогу. Также следует избегать определенных продуктов, которые вызывают изжогу (вино, томаты, мята)», — добавляет доктор Бакли.

Существуют ли новые препараты, которые безопаснее и эффективнее, чем ИПП?

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

medbe.ru

Безопасность использования ингибиторов протонной помпы | #07/13

Так называемые кислотозависимые заболевания включают в себя целый комплекс патологических процессов, протекающих на фоне, под воздействием или при нарушении кислотообразования в желудке. К сожалению, распространенность данных заболеваний в последнее время только увеличивается.

Кислотозависимые заболевания могут проявляться в самом разном возрасте. Такие тяжелые состояния, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), рефлюкс-эзофагит с эрозиями слизистой оболочки пищевода, встречаются отнюдь не только у взрослых и пожилых больных, но даже и у детей первого года жизни. Ошибочное мнение о том, что у детей младшего возраста соляной кислоты в желудке вырабатывается крайне мало, опроверг еще в середине 1980-х гг. А. В. Мазурин, показав, что даже у новорожденного ребенка вырабатывается достаточное количество концентрированной кислоты. Безусловно, объем и концентрацию кислоты в различных возрастах необходимо оценивать относительно объема желудка и качества пищи, съедаемой человеком, в разные периоды жизни (табл.) [1].

Избыточное количество соляной кислоты и агрессивных желудочных ферментов является мощным повреждающим фактором слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, что подтверждает постулат, выдвинутый К. Шварцем еще в 1910 г.: «Нет кислоты — нет язвы». К другим факторам агрессии можно отнести различные лекарственные препараты, Helicobacter pylori, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время под кислотозависимыми заболеваниями подразумевают хронические многофакторные патологические процессы, требующие длительной терапии и повышающие вероятность назначения сопутствующего лечения [2]. Для нейтрализации избыточно образующейся кислоты и лечения собственно самих кислотозависимых заболеваний используют средства, препятствующие образованию кислоты в желудке или способствующие нейтрализации уже образовавшейся кислоты в просвете желудка.

В настоящее время существует три основных группы препаратов, используемых для лечения кислотозависимых состояний.

К первой из них относятся антациды. Однако использование антацидных препаратов не может радикально решить проблему. Антацидные препараты достаточно быстро нейтрализуют кислоту, находящуюся в просвете желудка. Однако препараты этой группы имеют несколько недостатков. В первую очередь — незначительная продолжительность действия. Даже самые длительно действующие препараты «работают» не более 1,5 часов. По этой причине для достижения необходимого эффекта лечение антацидами требует частого назначения больших доз препаратов. Длительное использование антацидов может привести к развитию побочных и нежелательных эффектов. Побочные эффекты применения антацидов могут проявляться банальным нарушением стула с появление запоров или, наоборот, диареи, в зависимости от того, какие по составу антацидные препараты принимал больной — алюминий- или магнийсодержащие. Кроме того, длительное использование антацидов может привести к нарушению минерального баланса в организме с развитием алкалоза. Терапия антацидами не контролирует выработку соляной кислоты и не может использоваться как основной метод лечения кислотозависимых состояний.

К другой группе средств, используемых для лечения кислотозависимых заболеваний, относятся блокаторы Н₂-рецепторов гистамина. Ингибирование Н₂-рецепторов гистамина на поверхности париетальной клетки снижает секрецию кислоты. Однако и у этой группы лекарственных средств имеются свои недостатки. Терапевтическая эффективность обеспечивается высоким уровнем препарата в крови, что иногда требует его многократного приема [3]. При использовании блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка подавление желудочной секреции достигается воздействием на один тип рецепторов, при этом гиперсекреция соляной кислоты может быть обусловлена стимуляцией других рецепторов, также имеющихся на поверхности клетки, — гастриновых или ацетилхолиновых [4]. Наконец, при использовании этих препаратов может развиться толерантность к ним и появиться синдром «рикошета». Толерантность может развиться уже через два дня после начала лечения [5], поэтому в настоящее время блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов практически не используют для лечения.

Третья группа препаратов представляет собой ингибиторы протонной помпы (ИПП). ИПП наиболее эффективны для лечения кислотозависимых заболеваний. Они значительно превосходят блокаторы Н₂-рецепторов гистамина, прокинетики, цитопротекторы и плацебо по своей клинической эффективности и возможности контролировать процессы кислотоподавления. Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, которые отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Это слабые основания, накапливающиеся в секреторных канальцах париетальных клеток, где при низких значениях рН они трансформируются в химически активную форму (тетрациклический сульфенамид) и необратимо связываются с Н⁺/К⁺-АТФазой (протонной помпой), блокируя активный перенос ионов водорода из межклеточого пространства в выводные канальцы железы. Ее восстановление происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным метаболитом ИПП, поэтому продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп, то есть скоростью обновления эпителиальных клеток желудка.

ИПП, действуя на париетальную клетку, контролирует дневную, стимулированную пищей и ночную секреции, ингибирует продукцию соляной кислоты независимо от стимула, воздействующего на рецепторы париетальных клеток, не вызывает развития синдрома «рикошета» и толерантности, быстро подавляет секрецию кислоты. Именно поэтому ИПП позволяют осуществлять 24-часовой контроль за желудочной секрецией и является основным средством для лечения кислотозависимых заболеваний.

Высокая фармакологическая безопасность ИПП обеспечивается избирательностью их накопления в организме и специфичностью взаимодействия с Н⁺/К⁺-зависимой АТФазой — протонным насосом париетальной клетки желез желудка. Чем выше избирательность действия лекарственного средства, тем лучше оно переносится пациентом и тем меньшее число нежелательных реакций вызывает. После приема ИПП и их всасывания в тонкой кишке их активная часть — производное бензимидазола — путем диффузии избирательно накапливается в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки. Там происходит протонирование атома азота пиридинового кольца молекулы ИПП и переход в активную форму — сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и блокирование этого фермента. Заряженные (протонированные) формы замещенных бензимидазолов концентрируются там, где рН ниже рК, и происходит их протонирование. В живой клетке есть компартменты с кислой средой — лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы, где уровень рН составляет 4,5–5,0. При полной стимуляции париетальной клетки рН секреторного канальца достигает 0,8. Таким образом, для избирательного накопления именно в секреторном канальце рК ИПП должен быть ниже 4,5. Концентрация этих препаратов в секреторных канальцах париетальной клетки в 1000 раз превосходит их концентрацию в крови [6].

При повышении уровня внутрижелудочного рН на фоне приема (особенно длительного и в больших дозах) ИПП развивается гипергастринемия, обусловленная реакцией G-клеток. Кислотная продукция регулируется по механизму отрицательной обратной связи: при сдвиге рН в щелочную сторону происходит активизация гастринпродуцирующих клеток и секреция гастрина, который воздействует и на париетальные клетки непосредственно, и на энтерохромаффиноподобные (ECL) клетки. Гастрин и гистамин, продуцируемый ECL-клетками, служат активирующими стимулами для париетальных клеток — возобновляется кислотная продукция. При назначении ИПП интрагастральный рН находится под лекарственным контролем, а ответная гипергастринемия является ожидаемым эффектом [7].

Опасна ли длительная гипергастринемия на фоне применения ИПП, особенно в плане развития онкологических процессов? На этот вопрос дали ответ результаты экспериментов, проводимых на крысах при долговременном введении ИПП. Так, было показано существенное увеличение уровня гастрина и возможность возникновения карциноидных опухолей, исходящих из ECL-клеток, причем гиперплазия ECL-клеток зависит от дозы ИПП и от пола животного [8, 9]. В дальнейшем были выделены существенные различия между вероятностью развития опухолей из ECL-клеток в эксперименте на крысах и при применении ИПП у человека: различная подверженность повреждению слизистой оболочки желудка гипергастринемии (в эксперименте гипергастринемия развивается лишь при пожизненном приеме ИПП) и видовая генетическая предрасположенность ECL-клеток крыс к гиперплазии [10].

В целом, учитывая многолетний опыт использования ИПП в клинической практике, на основании многих метаанализов не было зафиксировано ни одного случая возникновения не только карциноида, но даже предстадий карциноида. Терапия лансопразолом длительностью до 4 лет, омепразолом — до 7 лет не была связана с каким-либо неопластическим или диспластическим процессом в эндокринных или неэндокринных клетках желудка.

Метаболизм практически всех существующих ингибиторов протонной помпы совершается преимущественно в печени цитохромом Р450. В результате конкурентного взаимодействия ИПП и других лекарственных веществ, метаболизм которых проходит также с участием этого цитохрома, прием ИПП может влиять на печеночный метаболизм некоторых лекарственных средств, изменяя их активность. ИПП могут потенциально изменять растворимость других веществ или нарушать их высвобождение из лекарственных форм с рН-зависимой растворимостью. Чем больше препаратов принимает больной, тем выше вероятность взаимодействий между ними [11]. В клинической практике лекарственное взаимодействие с участием замещенных бензимидазолов редко имеет существенное значение, однако рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами, одновременно принимающими омепразол и фенитоин или варфарин. Возможно, что лансопразол влияет на метаболизм теофиллина через CYP1A2 [12].

Данные эпидемиологических исследований и, в частности, исследование МЭГРЕ, проведенное в России, инициированное Центральным научно-исследовательским институтом, свидетельствует, что распространенность ГЭРБ увеличивается с возрастом населения. Если у респондентов до 44 лет количественные признаки ГЭРБ выявляются в 10,8%, то после 60 лет — в 18,8%, при этом у пожилых женщин распространенность ГЭРБ достигает 24%. У больных пожилого возраста, как правило, наблюдается несколько хронических заболеваний. Так, по данным А. А. Машаровой (2008), у 59,3% пожилых больных ГЭРБ выявляется артериальная гипертензия, у 41,1% — ишемическая болезнь сердца (ИБС). А проведенное в Великобритании многоцентровое исследование показало, что из 5453 пациентов с ГЭРБ, наблюдавшихся в 360 лечебных учреждениях, у 20,1% имелась сопутствующая артериальная гипертензия, 16,8% больных страдали артритами, у 13,6% имелась ИБС, у 10% определялись хронические обструктивные заболевания легких, у 8,8% — психические расстройства [13].

Различными исследователями было проведено немало одно- и мультицентровых исследований, показавших, что люди старше 65 лет, как правило, страдают целым рядом хронических заболеваний и вынуждены принимать ежедневно от 3 до 8 различных лекарственных препаратов [14]. Недавно было обнаружено и исследуется лекарственное взаимодействие ИПП и антиагреганта клопидогреля, широко применяемого при лечении больных ИБС. По сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой, ее комбинация с клопидогрелем значительно снижает частоту возникновения рецидивов острого инфаркта миокарда (ОИМ). Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим такую терапию, назначают ИПП. Поскольку клопидогрель является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами цитохрома Р450, в основном CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогреля. В мае 2009 г. на 32-й Ежегодной конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогреля и ИПП значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относится инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарная смерть. Такой вывод был сделан по результатам широкомасштабного исследования, проведенного в США при анализе базы данных Medco, оценившего риск осложнений при одновременном приеме ИПП и клопидогреля у больных, перенесших стентирование. Оказалось, что риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных, принимавших ИПП совместно с клопидогрелем (число пациентов (n) = 9862), составил 25%, в то время как у не принимавших ИПП (n = 6828) риск был ниже — 17,9% [15]. В связи с вышесказанным SCAI выпустило официальное заявление, в котором говорится о необходимости дополнительного изучения данной проблемы. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) опубликовало сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогреля при приеме ИПП (омепразола) и о нежелательности использовании такой комбинации. В то же время в марте 2009 г. опубликовано популяционное когортное исследование типа «случай–контроль» среди жителей г. Онтарио в возрасте 66 лет и старше, которые начали прием клопидогреля после выписки из больницы после лечения ОИМ (n = 13636). Основную группу составили 734 больных, умерших или повторно госпитализированных с ОИМ в течение 90 дней после выписки из стационара. В группу контроля вошли 2057 больных, которые были соотнесены с основной по возрасту и предсказанной вероятности ранней смерти (в пределах 0,05), определяемой с помощью модели предсказания кардиального риска. Учитывался прием ИПП во время терапии клопидогрелем. В ходе первичного анализа обнаружена существенная связь повторной госпитализации по поводу ОИМ с текущим приемом ИПП (скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,27, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,03–1,57). Стратифицированный анализ не выявил связи приема пантопразола с повторным ОИМ у больных, получающих клопидогрель (ОШ 1,02, 95% ДИ 0,70–1,47). Напротив, другие ИПП были ассоциированы с повышением риска повторного ОИМ в течение 90 дней после выписки на 40% (ОШ 1,40, 95% ДИ 1,10–1,77). Таким образом, у больных, принимающих клопидогрель после острого инфаркта миокарда, сопутствующий прием ИПП, ингибирующих цито­хром Р450 2С19 (омепразол, лансопразол или рабепразол), связан с повышенным риском повторного ОИМ. Этот эффект, не наблюдаемый при терапии пантопразолом, по-видимому, отражает нарушение метаболической биоактивации клопидогреля. До появления дальнейших данных о клиническом значении лекарственных взаимодействий с клопидогрелем сопутствующую терапию клопидогрелем и ИПП, кроме пантопразола, следует по возможности ограничить. Из всех ИПП пантопразол обладает минимальной аффинностью к ферментам CYP2C19 и CYP3A4 [16]. II фаза биотрансформации заключается в конъюгации с сульфатом и протекает в цитозоле. Потенциал участия пантопразола в лекарственных взаимодействиях ограничен по сравнению с другими ИПП [17]. В опубликованном в июле 2009 г. обзоре литературы о взаимодействии ИПП и клопидегреля (PubMed 1980 г. — январь 2009 г., материалы съезда Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association, AHA) 2008 г. и научной сессии SCAI 2009 г.) отмечено, что есть достаточно данных, свидетельствующих, что омепразол имеет значимое лекарственное взаимодействие с клопидогрелем. Относительно взаимодействия с ним других ИПП требуются дальнейшие исследования. При необходимости использования ИПП у больных, принимающих клопидогрель, рекомендовано отдавать предпочтение пантопразолу. В проведенных в ЦНИИГ исследованиях у больных, страдающих ИБС, было отмечено, что среди больных, страдающих ГЭРБ, на фоне приема клопидогреля или варфарина в течение 1 года наблюдений повторные инфаркты отмечались только у тех, которые находились на лечении различными производными омепразола, и ни у одного при фоновой терапии ГЭРБ пантопразолом. Следует, однако, отметить, что эти данные пока еще находятся в процессе обработки и говорить о них с полной уверенностью можно будет только после полного анализа полученных данных.

Таким образом, ИПП являются проверенным, безопасным и достаточно мощным инструментом, стоящим на пути кислотозависимых заболеваний. Пожилым больным с ГЭРБ, нуждающимся в одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов на фоне приема ИПП с учетом профиля лекарственного взаимодействия, предпочтение следует отдавать пантопразолу, к примеру, препарату Контролок.

Литература

1. Мазурин А. В. Болезни органов пищеварения у детей. М.: Медицина, 1984. 685 с.
2. Humphries T. J., Merritt G. J. Drug interactions with agents used to treat acid-related diseases // Aliment Pharmacol Ther. 1999; 13 Suppl. 3: 18–26.
3. Onasanwo S. A., Singh N., Olaleye S. B., Palit G. Anti-ulcerogenic and proton pump (H⁺, K⁺ ATPase) inhibitory activity of Kolaviron from Garcinia kola Heckel in rodents // Indian J Exp Biol. 2011, Jun; 49 (6): 461–468.
4. Wilder-Smith C. H., Halter F., Hackiv W., Merki H. S. pH-feedback controlled infusions of ranitidine are no more effective than fixed-dose infusions in reducing gastric acidity and variability in antisecretory responses // Br. J. clin. Pharmac. 1992, 33, 487–493.
5. Hogan W. J., Dodds W. J. Gastroesophageal reflux disease (reflux esophagitis). Gastrointestinal disease: Pathophysiology, diagnosis, management, 4 th ed (Sleisenger M. N., Fordtran J. S. eds) W. B. Saunders, Philadelphia, 1989, pp. 594–619.
6. Modlin I. M., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. Schnetztor-Verlag Gmbh, Konstanz. 1998. P. 126–42.
7. Лапина Т. Л. Безопасность ингибиторов протонной помпы // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009, № 4, с. 22–28.
8. Ekman L., Hansson E., Havu N. et al. Toxicological studies on omeprazole // Scand. J. Gastroenterol. 1985. Vol. 20 (Suppl. 108). P. 53–69.
9. Havu N. Enterochromaffin-like cell car-cinoids of gastric mucosa in rats after life-long inhibition of gastric secretion // Digestion. 1986. Vol. 35 (Suppl. 1). P. 42–55.
10. Freston J. W., Borch K., Brand S. J. et al. Effects of hypochlorhydria and hypergastrine-mia on structure and function of gastrointestinal cells: a review and analysis // Dig. Dis. Sci. 1995. Vol. 40 (Suppl). 50 S–62 S.
11. Johnson A. G., Seidemann P., Day R. O. NSAID-related adverse drug interactions with clinical relevance: an update // Int J Clin Pharmacol Ther. 1994; 32: 509–532.
12. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. М.: ОАО Изд-во «Бионика». 2002. С. 254–258.
13. Grass U. Drug interactions with proton pump inhibitors // Der Kassenarzt. 2000, 43, p. 32–39.
14. Johnson et al. // Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 509–32. Steward, Cooper. Drugs & Aging 1994; 4: 449–461.
15. Ho P. M., Maddox T. M., Wang L. et al. // JAMA. 2009. Vol. 301, № 9. P. 937–44.
16. Simon W. A. Pantoprazole: which cytochrome P450 isoenzymes are involved in its biotransformation? [abstract] // Gut. 1995; 37: A1177.
17. Radhofer-Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprazole in man // Drugs Today. 1999; 35: 765–772.

П. Л. Щербаков, доктор медицинских наук, профессор

ГБУЗ ЦНИИГ ДЗМ, Москва

Контактная информация: [email protected]

Купить номер с этой статьей в pdf

www.lvrach.ru