что пишет патологоанатом, что должен понять и сделать клиницист

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Пришло время для выступления Алексея Владимировича Кононова из Омска.

Алексей Владимирович Кононов, профессор:

– Дорогие коллеги, мы сегодня поговорим с вами о взаимоотношениях специалистов в таком сложном деле, как канцерпревенция и курации пациентов с предраковыми состояниями и предраковыми изменениями. Центральной проблемой канцерпревенции стоит проблема атрофии слизистой оболочки, которая является феноменом, располагающимся между собственно воспалительными изменениями слизистой оболочки желудка и предраковыми изменениями, которые вот Сергей Владимирович Кашин блестяще демонстрировал и называл дисплазией эпителия. Мне больше нравится термин «неоплазия», который подчеркивает необратимость этих процессов даже в виде низкой степени градации неоплазии. Таким образом, и у патологоанатома, и у клинициста встает один вопрос – это идентификация, детекция атрофии слизистой оболочки желудка и интерпретация этого заключения.

Что делать, когда термин «атрофия», «атрофический гастрит» появляется в патологоанатомическом заключении? На сегодняшний день как будто бы проблем с этим нет. Существует основной классификационный вариант для оценки атрофии слизистой оболочки – это модифицированная сиднейская система, где в визуально-аналоговой шкале эти состояния ранжированы на уровни: нет атрофии, слабая, умеренная, выраженная, как в теле, так и в антральном отделе желудка. Но проблема состоит вот в чем. Проблема состоит в том, что для точной идентификации атрофии даже по модифицированной сиднейской системе необходим не один фрагмент слизистой оболочки, не два фрагмента, а 5 фрагментов, взятых по протоколу: по большой и малой кривизне тела желудка, в области угла желудка и по большой и малой кривизне в антральном отделе желудка. Больше того, когда в 2008 году мы получили новую классификацию хронического гастрита, где атрофия и воспаления оцениваются как интегральные понятия на уровне целого органа, то это взятие биоптата из 5 точек является просто необходимой процедурой, без которой система, которая получила название OLGIM, просто не работает.

Вот это визуально-аналоговая шкала, отечественный вариант ее. По уровню абсцисс и ординат пиктограммы изменения слизистой оболочки – слабая, выраженная, умеренная атрофия в теле, в антральном отделе, а на перекрестии стадия, выраженность на уровне целого органа атрофических изменений. Точно так же построена шкала для оценки воспалительных изменений, которые называются степенью гастрита, там тоже пиктограммы. Смотрите, вот это воспалительный инфильтрат, причем здесь интегрально и нейтрофильные лейкоциты, и мононуклеары, которые, по сути, собой представляют воспалительный ответ слизистой оболочки, и мукозальный иммунитет одновременно. Проблема состоит в том, что появилось новое понимание атрофии слизистой оболочки. Это не просто уменьшение объема желез в теле и антральном отделе, но и замена их метаплазированным эпителием. Это так называемая метапластическая атрофия, и вот ее место в каскаде Пелайо Корреа. Причем сам, кстати, Пелайо Корреа очень положительно относится к этому термину и идентификации кишечной метаплазии с оценкой вместе с атрофией слизистой оболочки. Проблема возникает в другом. Иногда воспалительный инфильтрат настолько раздвигает желудочные железы, что возникает феномен так называемой неопределенной атрофии.

Вот давайте полечим больного, воспалительный инфильтрат рассосется частично в результате апоптоза воспалительных клеток, частично в результате миграции по лимфатическим сосудам, межтканевым щелям и так далее, а потом мы посмотрим. Но если выраженная кишечная метаплазия, то она никуда не исчезнет. Эксперты Маастрихт-4 считают, что метаплазия не подвергается обратному развитию, поэтому вот понимание кишечной метаплазии приобрело некоторое такое мистическое направление. Вдобавок она еще разработана по типам – полная, неполная метаплазия, тонкокишечная, толстокишечная, тип IIA, IIВ и так далее. Все это приводит к тому, что появляются мысли: а не является ли собственно кишечная метаплазия прекурсором, предшественником рака желудка кишечного типа? Ну, по этому поводу написаны горы статей и сломаны многочисленные копья, на сегодняшний день все упирается в Кохрановский обзор от сентября прошлого года. Доказательных, совершенно выстроенных по критериям медицины, основанной на доказательствах, исследований в отношении того, что кишечная метаплазия предрак, нет, поэтому давайте прислушаемся к личному мнению Дэвида Грэхема, который высказывается, как всегда, четко, ясно и совершенно понятно: кишечная метаплазия на сегодняшний день – это надежный показатель атрофии слизистой оболочки. Есть кишечная метаплазия – значит, есть атрофия слизистой оболочки.

Кстати говоря, вот наши прибалтийские коллеги опубликовали в январском номере этого года «Вирховского архива» – уважаемый, авторитетнейший патологоанатомический журнал Европы – такую статью, где они сравнили кишечную метаплазию, взятую в качестве детекции атрофии, и систему OLGIM. Оказалось, что критерий согласия экспертов выше там, где в качестве маркера атрофии применяли кишечную метаплазию. Правда, деликатно замечают наши коллеги, есть стадии атрофического гастрита, когда только кишечной метаплазии для детекции собственно атрофии недостаточно. Что еще пишут про кишечную метаплазию и атрофию? Оказывается, мы можем очень тесно сотрудничать с врачами эндоскопической диагностики. Мы можем говорить об уровне выраженности атрофических изменений, определяя стадию, а врачи эндоскопической диагностики определяют площадь очагов кишечной метаплазии, как это блестяще показал сегодня Сергей Владимирович, и вот это сочетание дает более точный прогноз канцерогенеза у конкретного пациента. Неопластические изменения, собственно, опухолевые уже изменения, когда эпителиальная клетка встала на опухолевый путь. Началось все с падуанских вопросов почти 20 лет назад, все это закончилось хорошо известной вам, уважаемые коллеги, Венской классификацией неоплазии пищеварительного тракта, которая построена, наверное, как образец для всех последующих патологоанатомических и параклинических классификаций.

Вот здесь вот слева обозначены изменения, которые находит врач эндоскопической диагностики и патологоанатом в своем заключении, а справа написано, что должен делать клиницист с пациентом. Определены дефиниции, что такое неоплазия, что такое неоплазия низкой степени, что такое неоплазия высокой степени. Мы можем просто посмотреть, пока я говорю, следующие слайды. Пожалуйста, следующий, еще следующий слайд. Неопределенная неоплазия. Вот так же, как неопределенная атрофия, так и неопределенная неоплазия – то ли это изменения регенеративные, то ли это уже действительно опухолевый процесс. А вот здесь интересная работа, которая опубликована в прошлом году в американском журнале «Клинические патологии», которая нас призывает интегрировать два этих представления – атрофию слизистой оболочки и неопластические изменения. Вот когда мы сумеем интегрировать оба этих понятия в своих заключениях, мы сможем дать точный прогноз. Я хотел бы подчеркнуть, что опухолевые изменения клеток слизистой оболочки желудка возникают не в воздухе, они возникают на фоне и в сочетании с атрофическими изменениями слизистой оболочки вообще.

Какие возможны утешения? Только ли наблюдать? Только ли брать биопсии и ставить диагноз? Сегодня мы знаем новые молекулярные клеточные мишени, открывшиеся сравнительно недавно для хорошо известного препарата на основе ионов висмута. Ну, во-первых, антиоксидантное свойство висмута. Свободные радикалы нейтрофильных лейкоцитов, возникающие при кислородном взрыве в них, нарушают ДНК стволовых клеток слизистой оболочки желудка до уровня двунитевых разрывов. Эти двунитевые разрывы подвергаются репарации, но при этом возникают мутации, накопление которых может закончиться канцерогенезом. Таким образом, препараты висмута в условиях воспалительной инфильтрации слизистой оболочки защищают ДНК, предотвращают процесс маргинализации. Это вторичная профилактика. Опять же, ионный эффект висмута великолепно продемонстрирован в попытке создания нового препарата, где висмут будет в составе растворимого соединения, и ионная активность его будет повышаться.

2 года назад Нобелевскую премию получили молекулярные биологи за изучение серпантинных рецепторов и G-белков, которые являются регуляторными путями клетки. Оказывается, в них вмешивается висмут и запускает в стволовых клетках пролиферативный стимул, и проводя эрадикацию с помощью солей висмута мы попутно решаем и вторую задачу – мы мобилизируем и стимулируем местные стволовые клетки в слизистой оболочке желудка, и если не устраняем атрофию, то по крайней мере препятствуем ее обратному развитию. Что еще появилось нового в отношении ионов висмута как фармакопрепаратов? Появились следующие результаты. Это работа, которая известна пока еще только в препринте, январский номер, она еще не вышла. О чем говорит препринт? Культура ткани и ионы висмута. Оказывается, ионы висмута обладают меньшей степенью повреждения бактериальной клетки Helicobacter рylori, нежели висмут металлический, который нанесен в виде монослоя, атомарный висмут, на носители, которые взаимодействуют с бактериальной клеткой. Нанотехнологии и антибактериальный эффект препаратов висмута – это новое.

Давайте обсудим клинический пример. Пациенту 55 лет, с диспептическими жалобами, выполнена эндоскопическая биопсия слизистой оболочки желудка. Что получил патологоанатом и что он написал? «Два фрагмента слизистой оболочки – тело и антральный отдел». Я хочу обратить ваше внимание – два фрагмента. Дальше патологоанатом по классификационной схеме, модифицированной сиднейской системе описывает ситуацию. Все очень правильно, в каждом кусочке, и он определяет изменения в теле и антральном отделе желудка. Что должен делать клиницист, получив такое заключение? Ну, прежде всего, принять, что верифицирован Helicobacter-ассоциированный атрофический гастрит. Очень хорошо. Затем он должен отметить про себя, что идентифицировать стадию по системе OLGA и. соответственно, риск рака желудка невозможно. О чем еще должен подумать клиницист? Он должен подумать, что, конечно, риск рака желудка есть, особенно если это атрофия у пациента старше 50 лет, но риск не определен. Затем он должен выполнить наверняка эрадикационную терапию, а вот уже когда он будет выполнять контрольное эндоскопическое исследование через 4 недели после окончания эрадикационной терапии, то тут необходимо, просто необходимо взять 5 биоптатов из совершенно точно по протоколу указанных точек и определить стадию атрофии по системе OLGA. Вот так это все выглядит в идеале, а вот так это выглядит в только что рассматриваемом примере, причем это обычная практика.

Давайте посмотрим, как это выглядит вообще на популяционном уровне. Вот посмотрите, 20 тысяч гастробиоптатов от 9 тысяч пациентов, и только 4% исследований могут быть оценены с позиции определения риска рака желудка 3-й, 4-й стадии по классификации OLGA. Давайте посмотрим, что в Америке происходит. Роберт Максимилиан Гента, известный патологоанатом-гастроэнтеролог, эксперт ВОЗ по опухолям пищеварительного тракта, проделал точно такое же исследование, что проделали мы, только в 20 раз больше, там было 400 тысяч биоптатов. Но он получил тот же самый процент: только 4% пригодны для оценки риска рака желудка по современной классификации. Второй клинический пример. У пациента 45 лет при эндоскопическом исследовании верифицирован видимый участок изменений в виде площадки 0,5х0,7 см, из которого взят биоптат. Что пишет патологоанатом? Один биоптат. Патологоанатом пишет: «Морфологические признаки очаговой эпителиальной дисплазии/неоплазии, – ну, «дисплазия» и «неплазия», как мы с вами договорились, это термины-синонимы, – низкой степени (тубулярная аденома с неоплазией низкой степени)».

О чем должен думать клиницист? Не сговариваясь с Сергеем Владимировичем, мы обсудили эту ситуацию, поэтому я могу только прокомментировать. Ну, прежде всего, принять наличие у пациента предопухолевого состояния или даже предопухолевого заболевания. Затем необходимо отметить, что степень риска развития рака желудка определить невозможно. Во-первых, один фрагмент. Взятый рядышком фрагмент может показать дисплазию/неоплазию высокой степени, а еще третий может показать инвазивную карциному. Значит, весь объем образования должен быть представлен достаточно репрезентативно при повторных биопсиях, если нет возможности выполнить мукозальную резекцию так, как это написано в Европейских рекомендациях по предраковым состояниям. Ну, и, наконец, что делать врачу-гастроэнтерологу или терапевту в данной ситуации? Он должен, по крайней мере, заказать повторное исследование для того, чтобы взять биоптаты из визуально измененного участка, а также обязательно 5 биоптатов по системе OLGA для того, чтобы точно определить риск рака желудка у пациента.

И последний пример. Пациенту 55 лет с хроническим Helicobacter-ассоциированным гастритом, выраженной атрофией (стадия III) – должен отметить, риск рака желудка априори увеличен в 5-6 раз по сравнению с популяцией – выполнена успешная эрадикационная терапия. Эндоскопическое исследование через 4 недели после окончания терапии имеет следующий результат. Взяты 5 фрагментов по схеме. Вот это картинки, которые мы с вами рассматриваем в микроскоп. Это пластическая атрофия в антральном отделе, но что нас особенно взволновало – это то, что спустя месяц после окончания эрадикационной терапии в собственной пластинке слизистой оболочки в инфильтрате сохранились нейтрофильные лейкоциты. А мы с вами уже договорились, чем чреват кислородный взрыв нейтрофильных лейкоцитов, и это атрофический гастрит, кстати говоря.

Что же должен в ответ вот на эти замечания, которые сделал патологоанатом, выполнить клиницист? Как он должен интерпретировать эту ситуацию? Ну, прежде всего, констатировать успешную эрадикацию, но на этом отнюдь не успокоиться. Он должен отметить, что уровень атрофических изменений остался прежним – что, в общем, не удивительно – и это уровень, который говорит о риске рака желудка, в 5-6 раз большем, чем в популяции. Обратить особое внимание на инфильтрацию нейтрофильными лейкоцитами, то есть активность воспаления. Это скрытая угроза повреждения ДНК стволовых клеток, особенно атрофически измененной слизистой оболочки, опасность канцерогенных мутаций. А что же сделать с пациентом? А обратиться к рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации. И я хочу закончить теми же рекомендациями, которые уже цитировал глубокоуважаемый Сергей Владимирович. При хроническом гастрите, в том числе атрофическом, после окончания эрадикационной терапии возможно продолжение лечения препаратом висмута от 4 до 8 недель для обеспечения защиты слизистой оболочки желудка. Благодарю вас, уважаемые коллеги!

Гастрит – язва – рак. Как разорвать эту цепь?

 

Заболевания желудочно-кишечного тракта относят к числу самых распространенных. По статистике, в той или иной степени от них страдают почти 90%  городского населения. Длина пути, где из пищи извлекаются полезные вещества, у взрослого человека составляет примерно семь метров. И на всем его протяжении — в пищеводе, желудке, кишечнике — нас могут подстерегать неприятности. О том, что является их причиной и как им противостоять, мы поговорили с врачом-гастроэнтерологом высшей категории, к.м.н. Натальей Николаевной Павловой.

 

 

 

— «Хеликобактер пилори» — действительно ли это и есть главная «виновница» язвы и рака желудка?
— Причины возникновения язвы и рака желудка многообразны. Одно из первых мест среди них занимает Helicobacter pylori. Этот микроб способен длительное время выживать в желудке человека за счет уникальной способности нейтрализовать кислотность желудочного сока (как известно, на подавляющее большинство микробов кислота из желудочного сока действует губительно).  
Паразитируя в слизистой оболочке желудка, Helicobacter pylori приводит к ее медленному разрушению. Сначала инфекция провоцирует поверхностный эрозивный гастрит (небольшие и неглубокие язвочки на слизистой оболочке желудка), затем может вызвать язву (глубокое разрушение стенки желудка) или хронический гастрит. В течение нескольких лет, при отсутствии адекватного лечения, хеликобактериоз может привести к перерождению язвы в рак желудка или к переходу хронического гастрита в атрофический.

— Что является самым объективным и достоверным доказательством присутствия этой бактерии в организме человека — анализ крови, кала, дыхательный тест или исследование при ФГС?
— Окончательно убедиться в отсутствии хеликобактериоза можно только, сдав анализы, описанные ниже.

1. Анализ кала на H. pylori антиген (HpSA)
Данный анализ используется как для выявления причин гастрита и язвенной болезни, так и для проверки эффективности лечения (подтверждение эрадикации инфекции).

2. Дыхательный тест на хеликобактериоз
Данное обследование заключается в выявлении продуктов жизнедеятельности Helicobacter pylori в воздухе, который выдыхает больной. Как и анализ кала на HpSA, описанный выше, дыхательный тест является очень точным и может использоваться для выявления H. Pylori и подтверждения эффективности лечения

3. Обнаружение в крови антител типа IgG  против H. pylori
Основным недостатком этого метода является тот факт, что антитела против H. pylori сохраняются в крови в течение нескольких лет после удачного лечения. Поэтому анализ крови на антитела IgG не может использоваться для определения эффективности лечения.
Отрицательный анализ крови на IgG также не исключает хеликобактериоз. Для полной уверенности в отсутствии инфекции нужно сдать анализ еще раз, в другой лаборатории, или пройти другое обследование (например, дыхательный тест).
В некоторых случаях для окончательного подтверждения или исключения хеликобактериоза используется эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и ПЦР-анализ, которые позволяют определить генетический материал микроба в желудочном соке или фрагментах слизистой оболочки пациента.

— Если H. Pilory обнаружен, а симптомов нет — нужно ли применять традиционную схему антибиотикотерапии? После проведения курса терапии возможно ли повторное заражение? Если да, то как этого избежать?
— Если инфекция обнаружена, а симптомов заболевания нет, рекомендуется пройти эндоскопическое обследование желудка (ЭГДС). При отсутствии признаков атрофии или воспалительного процесса слизистой оболочки желудка, традиционную схему антибиотикотерапии применять не нужно. При выявлении же минимальных патологических изменений слизистой оболочки желудка эрадикационная терапия обязательна. Эффективность лечения от хеликобактериоза зависит от формы болезни (гастрит, язва), от того, насколько правильно было подобрано и проведено лечение.
Обычно своевременное лечение острого гастрита приводит к полному выздоровлению без каких-либо последствий для здоровья. Хронический атрофический гастрит поддается лечению сложнее. Исследования показали, что даже после полного устранения Helicobacter pylori участки атрофии в желудке не восстанавливаются, однако прекращается их перерождение и тем самым снижается риск развития рака желудка.
Через 4-6 недель после окончания курса лечения врач может снова пригласить пациента на повторное обследование, для того чтобы проверить, насколько эффективным оказалось лечение гастрита, и была ли достигнута эрадикация (устранение) инфекции H. pylori. Обычно устранение хеликобактериоза проверяется дыхательным тестом или анализом кала.
Если же контрольный анализ показал высокий титр наличия H. pylori (положительный результат), то проводится повторный курс эрадикационной терапии препаратами второй линии, с последующей проверкой эффективности.
Повторное заражение, по мнению ряда исследователей, после успешной эрадикационной терапии невозможно в течение последующих пяти лет. Для избежания повторного заражения после окончания иммунитета рекомендуется обследовать всех членов семьи на наличие инфекции H. pylori и при выявлении провести эрадикацию.

— Как усилить защиту организма? Достаточно ли правильного питания или существуют и иные действенные методы?
— Специфической защиты от хеликобактериоза нет.енш ¡з ХАГ. Ус хвор’1 проходили ендоскопчне (¡з функц’ею NBI), морфолопчне об-стеження й анкетування за допомогою анкети, що була розроблена для хворих ¡з ХАГ, iз метою вивчення факторiв ризику. Результати. Були визначеш значущi чинники розвитку передракових змiн слизовоi оболонки шлунка, серед яких на перший план виступили показники, як характеризують гострий (r = 0,593) та хрошчний стрес (r = 0,544), вживання надм’рно)’ клькостi жарених (r = 0,636), копчених (r = 0,512) та мари-нованих (r = 0,591) продукт.в, в.к (r = 0,639), II групу кровi (r = 0,651), онкоспадковсть (r = 0,533), наявшсть дуоденогастрального рефлюксу (r = 0,524) та патологi щитопод.6ноi залози (r = 0,522). За результатами ендоскопчного (езофагогастродуоденоскотя) та морфолопчного досл’1джень виявлено зменшення часто-ти Helicobacter руЬпчнфкування iз зростанням перебудовних зм.н слизовоi оболонки шлунка (атроф’я — метаплаз’я — дисплаз’я). Висновки. Установлено можливий вплив таких факторiв ризику, як стрес, в.к, група кровi, спадковсть, вживання надм’рно! юлькост жарених, копчених та маринованих продуктв, за-хворювання щитоподбноi залози та наявшсть дуоденогастрального рефлюксу, на розвиток ХАГ.ження Original Researches < ■ i ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY

Патолопя верхн1х в1ддшв травного каналу / Pathology of Upper Gastrointestinal Tract

Вступ

На сьогодш безперечним е факт того, що наявшсть атрофи слизово! оболонки шлунка (СОШ) та кишко-во! метаплази (КМ) пов’язана з високим ризиком розвитку раку шлунка, оскшьки вони становлять фон, на якому розвиваються дисплазiя й аденокарцинома шлунка кишкового типу [1—3].

Поширенють хрошчного атрофiчного гастриту (ХАГ) i КМ варше мiж крашами. Наприклад, поширенють атрофiчного гастриту в тш шлунка становить: у Кита! — 63,8 %, Япони — 40,8 %, Коре! — 40,7 %, Латви — 13,3 %, Росшськш Федераци — 10,9 %, 1та-ли — 10,7 %, Фшлянди — 3,5 %, Шмеччиш — 3,1 % [4].

© «Гастроентеролопя» / «Гастроэнтерология» / «Gastroenterology» («Gastroenterologia»), 2019 © Видавець Заславський О.увального харчування, ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН УкраТни», пр. Слобожанський, 96, м. Днтро, 49074, УкраТна; e-mail: [email protected]; конт. тел.: +38 (050) 575-17-92

For correspondence: Lidia Mosiychuk, MD, PhD, Department of gastric and duodenum diseases, dietary and treatment nutrition, State Institution»Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine’, Slobozhanskii avenue, 96, Dnipro, 49074, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (050) 575-17-92

Щодо впливу Helicobacter pylori (Нр) на стан сли-зово! оболонки, то доведено, що на формування передракових змш впливае саме канцерогенний по-тенцiал рiзних штамiв Hp [8, 9]. Однак, незважаючи на високий рiвень iнфiкування Hp, у деяких регюнах спостерiгаеться низька поширешсть передракових уражень i раку шлунка [10]. Отже, iншi фактори, таы як спосiб життя, особливостi харчування, яысть спо-живаних продуктiв, психоемоцшне перенапруження, змiни навколишнього середовища, можуть вщгра-вати важливу роль у розвитку ХАГ, КМ та дисплазй’ СОШ [11].

Ураховуючи, що шсляоперацшна 5-рiчна вижи-ванiсть для раннього раку шлунка становить вщ 90 до 95 %, а для пащенпв iз поширеним раком шлунка — ттьки вiд 20 до 40 %, питання формування груп висо-кого ризику, ймовiрно, е ефективною стратегiею по-лiпшення виживаност та якостi життя дано! категорй’ хворих [12]. Це обумовлюе актуальнють вивчення фак-торiв ризику, що можуть призводити до виникнення передракових змш СОШ.

Мета дослщження: вивчити фактори ризику розвитку ХАГ та !х взаемозв’язок iз вираженютю морфоло-гiчних змiн СОШ.

Матерiали та методи

Пiд спостереженням перебували 120 пацiентiв iз ХАГ. Вщповщно до морфологiчних змiн у СОШ зпдно з бвропейськими рекомендацiями Guidelines for the Management of Precancerous Conditions and Lesions in the Stomach (MAPS) [13] вс обстежеш були розподь леш на 4 групи: I група (n = 16) — хворi з атрофiчними змiнами рiзного ступеня вираженостi без КМ, II група (n = 29) — хворi з КМ в антральному вiддiлi шлунка, III група (n = 56) — iз КМ у тiлi й антральному вщдш шлунка, IV група (n = 19) — iз дисплазiею шлунка.

Усi хворi проходили анкетування за допомогою анкети, що включала питання щодо способу життя, особливостей харчування, прийому лшв, наявностi супутньо! патологи, причин психоемоцшного стресу, онкоспадковостi тощо.

Езофагогастродуоденоскопiю в режимах збтьшен-ня i NBI виконували за допомогою вщеоендоскошчно!

системи EVIS EXERA III i3 гастроскопом Olympus 190 [14]. Дiагностику _йр-шфекци здiйснювали за допомогою швидкого уреазного тесту та цитолопчного досль дження мазкiв-вiдбиткiв.

Статистичну обробку результапв здшснювали методами варiацшноi статистики, реалiзованими пакетом прикладних програм Excel Microsoft Office 2010 та SPSS 16.0 for Windows [15]. Порiвняння се-редшх значень проводили за допомогою U-критерш Манна — Утгш. Для порiвняння розподiлу часток змшних використовували х2-тест. Статистична зна-чимiсть рiзницi оцшювалась на рiвнi, не нижчому вiд 95,0 % (ризик помилки р < 0,05). З метою визначення значущих факторiв, що можуть сприяти розвитку передракових змш СОШ, проводили багатофакторний аналiз.

Результати та обговорення

За нашими даними, наявнють родичiв з онколо-гiчними захворюваннями вiдзначила третина пащен-тiв iз КМ, найбтьший вiдсоток вiдзначався у хворих iз тотальною КМ (рис. 1). За даними кореляцшного аналiзу, виявленi прямi взаемозв’язки мiж наявнiстю в пащенпв КМ та наявнiстю онкоспадковостi (r = 0,357; р = 0,044).

За даними опитувальника, к-iнфекцiя в анамнезi була встановлена у 62 (51,7 %) зi 120 обстежених (50,0 % випадыв у I та II групах, 56,1 % — у III та 42,1 % — у IV групах). За результатами ендоскотчного та морфо-лопчного дослщжень також спостерiгали зменшення частоти к-iнфiкування iз зростанням перебудовних змш СОШ.вання в дослiджених пацiентiв нами було встановлено, що, незважаючи на наявнють стан-дартизованих протоколiв лiкування к-шфекци та до-статньо широкий вибiр препаратiв i схем лiкування, саме у хворих III та IV груп попередня ерадикашя була неусшшною: 10,0 i 9,1 % вщповщно, тодi як у хворих I та II груп вдалося досягти бажаного ефекту ерадика-цiйноi терапи. Можливо, саме неуспiшна ерадикацiя i посприяла розвитку бiльш значних морфолопчних змiн у хворих III та IV груп (рис. 2).

Рисунок 1 — Наявнсть в обстежених пац’1ент’1в родич’в першого ступеня з онкозахворюваннями

%

60 -50 -40 -30 -20 -10 -0

50,0

50,0

56,1

ПРИ

Iгрупа

II група III група

IV група

кчнфкування за даними опитувальника кчнфкування за даними дослщжень Неустшна ерадикашя к

Рисунок 2 — Частота виявлення Нрчнфекцп й ефективнсть ранше проведеного ерадикацйного лкування

Таблиця 1 — Наявнсть супутшх захворювань/сташв в обстежених хворих

Група хворих Пернщюзна анемiя Цукровий AÏa6eT Патолопя щитоподiбноï залози Ппертошчна хвороба

n % n % n % n %

I група (n = 16) 0 0 2 12,5 6 37,5 11 68,8

II група (n = 29) 1 3,6 2 7,1 6 21,4 12 42,9

III група (n = 56) 4 7,0 4 7,0 16 28,1 19 33,3

IV група (n = 19) 2 10,5 2 10,5 10 52,6 4 21,1

Як видно з табл. 1, пернщюзна анем1я спостериа-лася в 7 (5,8 %) обстежених хворих, переважно за ра-хунок пащенпв i3 тотальною КМ та дисплазieю, тодi як у пацieнтiв i3 лише атрофiчними змiнами СОШ il не було виявлено. Серед ендокринно’1 супутньо’1 патоло-riï в обстежених пашентав превалювали захворювання щитоподiбноï залози, що, за даними опитувальника, втзначили 38 (31,7 %) хворих проти 10 (8,3 %) випад-ив цукрового дiабету (х2 = 18,9, р < 0,001). При цьому патолопя щитоподiбноï залози найбiльше втзначала-ся пащентами IV групи, що в 1,4 раза частше порiв-няно з I, у 2,5 раза — з II та в 1,9 раза — з III групою (р > 0,05). Супутня гшертошчна хвороба спостериала-ся в 46 (38,3 %) випадках серед усгх обстежених хворих, ïï поширешсть серед пащентав I групи у 2 рази переви-щувала частоту виявлення гшертошчно’1 хвороби серед дослтжених iз КМ та в 3 рази — серед хворих iз дис-плазieю.

За даними анкетування, хрошчний гастрит в анамнезi втзначили 12 (75,0 %) хворих I групи, 24 (85,7 %) — II, 51 (89,5 %) — III та 19 (100,0 %) — IV групи. i повш

n % тривалють (роки) n % n %

I група (n = 16) 3 18,8 3,4 ± 2,3 5 31,3 7 43,8

II група (n = 29) 3 10,7 6,4 ± 1,1 4 14,3 13 46,4

III група (n = 56) 6 10,5 7,3 ± 1,2 14 24,6 18 31,6

IV група (n = 19) 4 21,1 7,2 ± 1,1 5 26,3 8 42,1

Зменшення маси тша за останш 6 мюяшв втзна-чили 36 (30,0 %) iз 120 опитаних iз переважанням час-тоти спостереження в I та II групах. Найбтьш значна втрата ваги — у середньому (6,9 ± 1,8) кг — була за-фiксована у IV груш, тодi як у I—III групах вона ста-новила (5,3 ± 1,3) кг, (5,1 ± 1,2) кг та (4,0 ± 2,1) кг вщповщно.

Лише 8 (6,7 %) iз 120 респондентiв вiдмiтили па-лшня як фактор ризику. Водночас хворi IV групи мали стаж палшня в середньому (42,5 ± 2,2) року, що в 1,8 раза бтьше, шж у III груш, — (23,3 ± 1,8) року. Навпа-ки, пащенти III групи у 2 рази бтьше вживали сигарет на день — (15,6 ± 1,5) проти (7,8 ± 1,9) сигарети серед опитаних групи з дисплазieю. У I та II групах жоден опитаний не палить.

Результати проведеного аналiзу супутшх захво-рювань або сташв, що можуть негативно впливати на прогресування передракових змiн у СОШ, наведеш в табл. 1.

Рисунок 3 — Розподл тривалост ХАГ в анамнезi в анкетованих пащенлв

При аналiзi даних опитувальника було встанов-лено, що всi хворi були схильнi до тривалого психо-емоцiйного стресу — вiд 6 мюящв до 5 рокiв (середня тривалють — (2,85 ± 0,61) року). Основш причини, що сприяли формуванню психоемоцiйного стресу, наведе-ш в табл. 3.

Як видно з табл. за дани-ми респонденпв, суттево по групах не вiдрiзнялася (р > 0,05).

Зпдно з даними анкети нiхто з дослщжених спирт-ними напоями не зловживае. 40,0 % хворих алкогольш напо1 вживали переважно 1 раз на мюяць, причому в I груш частота 1х прийому в 2 рази менша, нiж у групах iз КМ та дисплазiею.

При дослiдженнi особливостей харчування вста-новлено, що переважна бiльшiсть пащенпв (56,3 % — у I груш, 71,4 % — у II, 80,7 % — у III та 63,2 % — у IV) вживають мариноваш продукти в невеликш ктькоста,

проте лише 10,7 % хворих II групи та 8,8 % III групи вживають 1х щоденно (рис. 4).

Жареш продукти не вживають лише 12,5 % па-цiентiв I групи, 21,4 % — II, 24,6 % — III та 26,3 % -IV групи. З решти анкетованих 20 (21,5 %) iз 93 хворих вживають 1х у великш кшькость Щоденний 1х прийом вiдмiтили 35,7 % пащентав iз дисплазiею, що в 2,6 раза частше порiвняно з II та в 1,4 раза — iз III групою (рис. 5). Серед хворих iз лише атрофiчними змiнами СОШ значно рiдше вживають ш продукти i не частше нiж 1 раз у 2—3 дш.

Щодо копченостей, то 56,3 % анкетованих I групи вживають 1х у невеликш ктькосп i 83,3 % iз них рщше нiж 1 раз у 2—3 дш. Багато копчених продукпв вживають 10,0 % пацiентiв I та II груп, 15,4 % — III i 9,1 % — IV групи. Частоту вживання 1 раз у 2—3 дш частше, нiж в iнших групах, вщмггили пацiенти з КМ незалежно вiд поширення перебудовних змiн у СОШ. Третина хворих iз дисплазiею СОШ (33,3 %) вживае копченост щодня, що перевищуе частоту прийому цих продукпв у 3,7 раза порiвняно з II та в 1,8 раза — порiвняно з III групою (рис. 6).

Виявлеш прямi кореляцiйнi взаемозв’язки мiж на-явнiстю в пацiентiв КМ та частотою прийому мари-нованих (г = 0,350; р = 0,043) i копчених (г = 0,426; р = 0,034) продуктав.

Переважна бтьшють опитаних вживають фрук-ти та овочi в невеликiй юлькостк 62,5 % — у I груш, 71,4 % — у II, 75,4 % — у III та 78,9 % — у IV груш.ею

n % n % n % n % n %

I група (n = 16) 7 43,8 11 68,8 10 62,5 7 43,8 4 25,0

II група (n = 29) 16 57,1 11 39,3 17 60,7 8 28,6 10 35,7

III група (n = 56) 42 73,7 19 33,3 35 61,4 21 36,8 12 21,1

IV група (n = 19) 13 68,4 8 42,1 10 52,6 7 36,8 4 21,1

Рисунок 4 — Частота вживання маринованих продуклв

Рисунок 5 — Частота вживання смажених продуклв

Рисунок 6 — Частота вживання копчених продуклв Рисунок 7 — Частота вживання фрукт’1в та овоч’/в

Друга половина пащенпв I групи вживае фрукти й ово-чi з частотою 1 раз на 2—3 дш, що в 1,5 раза часпше, шж у груш хворих iз КМ та в 1,8 раза — iз дисплазiею СОШ (рис.в протоново! помпи, то бтьша частина опитаних (65,0 %) до надходження в клiнiку iнституту щ препарати не при-ймала. Серед тих, хто використовували iнгiбiтори протоново! помпи, частота прийому переважно становила 2-3 тижнi — 30,0 % у I груш, 16,7 % — у II, 28,2 % — у III та 40,0 % — у IV груш. Водночас 13 (15,3 %) iз 85 пащенпв iз КМ застосовували шпбггори протоново! помпи бтьше 4 мюящв. Нггропрепарати застосовували 4 (25,0 %) iз 16 хворих I групи, 24 (28,2 %) iз 85 пащенпв iз КМ та 6 (31,6 %) iз 19 — iз диспластичними змшами СОШ. Майже в половинi випадыв — 39 iз 85 (45,9 %) у груш хворих iз КМ та в 9 з 19 (47,4 %) випадыв IV групи приймали ацетилсалщилову кислоту. Також третина хворих I групи (31,3 %) та 46 (44,2 %) iз 104 пащенпв iз передраковими змшами СОШ приймали iншi нестеро-‘íднi протизапальнi препарати. Виявлена позитивна ко-реляцiя (г = 0,397, р = 0,014) мiж прийомом iнгiбiторiв протоново! помпи та виражешстю передракових змiн у шлунку.

Стрес: гострий (r = 0,593) та хроычний (r = 0,544)

BiK пацieнтiв (r = 0,639)

Прийом iHri6iTopiB протоново! помпи (r = 0,397)

Онкоспадковiсть (r = 0,533)

Виражежсть передракових 3MiH СОШ у хворих i3 ХАГ

Наявнють патологií щитоподiбноí залози (r = 0,522)

II група кровi (r = 0,651)

Вживання надмiрноí ктькост продуктiв: жарених (r = 0,636), копчених (r = 0,512), маринованих (r = 0,591)

Наявнiсть дуоденогастрального рефлюксу (r = 0,524)

Рисунок 9 — Статистично значущ’1 кореляцшш взаемозв’язки (р < 0,05) мiж виражешстю морфолопчних

змн та факторами ризику

Виявлеш статистично значущi кореляцiйнi взаемо-зв’язки (p < 0,05) мiж вираженiстю морфологiчних 3mîh та факторами ризику наведенi на рис. 9.

Як видно з рис. 9, найбшьш значущими чинни-ками розвитку передракових змш СОШ виявили-ся гострий (г = 0,593) та хрошчний стрес (г = 0,544), вживання надмiрноï ктькосп жарених (г = 0,636), копчених (г = 0,512) та маринованих (г = 0,591) про-дукпв, вк (г = 0,639), II група кровi (г = 0,651), онко-спадковють (г = 0,533), наявшсть дуоденогастраль-ного рефлюксу (г = 0,524) та патологи’ щитоподiбноï залози (г = 0,522).

Висновки

1. За даними багатофакторного аналiзу були ви-значеш значущi чинники розвитку передракових змш СОШ: гострий (г = 0,593) та хрошчний стрес (г = 0,544), вживання надмiрноï ктькосп жарених (г = 0,636), копчених (г = 0,512) та маринованих (г = 0,591) продукт, вк (г = 0,639), II група кровi (г = 0,651), онко-спадковють (г = 0,533), наявшсть дуоденогастрального рефлюксу (г = 0,524) та патологй’ щитоподiбноï залози (г = 0,522). ÏHTepecÏB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлкту iнтересiв при пiдготовцi дано1 статп.

References

1. Rugge M, Genta RM, Fassan M, et al. OLGA gastritis staging for the prediction of gastric cancer risk: a long-term follow-up study of 7436 patients. Am J Gastroenterol. 2018 Nov;113(11):1621-1628. doi: 10.1038/s41395-018-0353-8.

2. Park YH, Kim N. Review of atrophic gastritis and intestinal metaplasia as apremalignant lesion of gastric cancer. J Cancer Prev. 2015Mar;20(1):25-40. doi: 10.15430/JCP.2015.20.1.25.

3. Lin JT. Screening of gastric cancer: who, when, and how. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Jan;12(1):135-8. doi: 10.1016/j.cgh.2013.09.064.

4. Butorin NN, Vasyutin AV, Amelchugova OS, Novitskaya MI. Prevalence and risk factors for atrophic gastritis. Zabajkal’skij

medicinskij vestnik. 2014;(2):149-152. (in Russian).

5. Incidence of gastric cancer among patients with gastric precancerous lesions: observational cohort study in a low risk Western population. BMJ. 2015 Jul 27;351:h4867. doi: 10.1136/ bmj.h5134.

6. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al, editors. GLO-BOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 v1.0 — IARC CancerBase No 11. Available from: http://publications.iarc.fr/Databases/Iarc-Cancerbases/ GLOBOCAN-2012-Estimated-Cancer-Incidence-Mortality-And-Prevalence-Worldwide-In-2012-V1.0-2012.

7. Karmazin AA, editor. Health care institutions and the incidence of the population of Ukraine in 2017: statistical compilation. Kiev; 2018. 109p. (in Ukrainian).

8. Lee YC, Chiang TH, Chou CK, et al. Association between Helicobacter pylori eradication and gastric cancer incidence: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2016 May;150(5):1113-1124.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2016.01.028.

9. Ford AC, Forman D, Hunt R, Yuan Y, Moayyedi P. He-licobacter pylori eradication for the prevention of gastric neopla-sia. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 22;(7):CD005583. doi: 10.1002/14651858.CD005583.pub2.

10. Graham D.Y. Helicobacter pylori update: gastric cancer, reliable therapy, and possible benefits. Gastroenterology. 2015 Apr;148(4):719-31.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2015.01.040.

11. Ohba R, Iijima K. Pathogenesis and risk factors for gastric cancer after Helicobacter pylori eradication. World J Gastroin-test Oncol. 2016Sep 15;8(9):663-72. doi: 10.4251/wjgo.v8.i9.663.

12. Yoon H, Kim N. Diagnosis and management of high risk group for gastric cancer. Gut Liver. 2015 Jan;9(1):5-17. doi: 10.5009/gnl14118.

13. Dinis-Ribeiro M, Areia M, de Vries AC, et al. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): Guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG), European Society of Pathology (ESP), and the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). Endoscopy. 2012 Jan;44(1):74-94. doi: 10.1055/s-0031-1291491.

14. Cohen J. Comprehensive Atlas of High Resolution En-doscopy and Narrowband Imaging. Blackwell Publishing; 2009. 328 p.

15. Khalaphyan AA. Sovremennye statisticheskie metody meditsinskikh issledovanii: monografiia [Modern statistical methods of medical research: monograph]. Moscow: LKI; 2014. 320 p. (in Russian).

OTpuMaHO 25.01.2019 ■

МосийчукЛ.Н., ДемешкинаЛ.В., Кушниренко И.В., Симонова О.В., Петишко О.П., Зигало Э.В. ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина

Хронический атрофический гастрит: факторы риска и их взаимосвязь с выраженностью морфологических изменений

слизистой оболочки желудка

Резюме. Актуальность. Хронический атрофический гастрит (ХАГ) относится к предраковым заболеваниям желудка, на фоне которого часто наблюдаются кишечная метаплазия и дисплазия, а также чаще, чем у здоровых лиц, может возникать рак желудка. Цель исследования: изучить факторы

риска ХАГ и их взаимосвязь с выраженностью морфологических изменений слизистой оболочки желудка. Материалы и методы. Под наблюдением находились 120 пациентов с ХАГ. Все больные проходили эндоскопическое (с функцией NBI), морфологическое обследование и анкетирование с

помощью анкеты, которая была разработана для больных с ХАГ с целью изучения факторов риска. Результаты. Были определены значимые факторы развития предраковых изменений слизистой оболочки желудка, среди которых на первый план выступили показатели, которые характеризуют острый (г = 0,593) и хронический стресс (г = 0,544), употребление чрезмерного количества жареных (г = 0,636), копченых (г = 0,512) и маринованных (г = 0,591) продуктов, возраст (г = 0,639), II группа крови (г = 0,651), онконаследст-венность (г = 0,533), наличие дуоденогастрального рефлюк-са (г = 0,524) и патологии щитовидной железы (г = 0,522). По результатам эндоскопического и морфологического

исследований выявлено уменьшение частоты Helicobacter pylori-инфицирования по мере роста перестроечных изменений слизистой оболочки желудка (атрофия — метаплазия — дисплазия). Выводы. Установлено возможное влияние таких факторов риска, как стресс, возраст, группа крови, наследственность, употребление чрезмерного количества жареных, копченых и маринованных продуктов, заболевания щитовидной железы и наличие дуоденогастрального рефлюкса на развитие ХАГ.

Ключевые слова: хронический атрофический гастрит; кишечная метаплазия; дисплазия; анкетирование; факторы риска

L.M. Mosiychuk, L.V. Demeshkina, I.V. Kushnirenko, O.V. Simonova, O.P. Petishko, E.V. Zyhalo

State Institution «Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Dnipro, Ukraine

Chronic atrophic gastritis: risk factors and their correlation with morphological changes of gastric mucosa

Abstract. Background. Chronic atrophic gastritis (CAG) is the pre-cancer diseases of stomach. There are often intestinal metaplasia and dysplasia, which could lead to gastric cancer development. The purpose was to study the different risk factors in patients with CAG, and their possible correlations with morphological gastric mucosal changes. Materials and methods. One hundred twenty patients with CAG were included in this study. They underwent an examination with magnifying narrowband imaging endoscopy. Images resolution was evaluated, as well stomach endoscopic biopsies were analyzed to confirm diagnosis. The questionnaire was worked out and used in patients with CAG to evaluate risk factors. Results. It was found that acute stress (r = 0.593) and chronic stress (r = 0.544), large amounts of fried (r = 0.636), smoked (r = 0.512) and pickled

foods (r = 0.591), age (r = 0.639), the A blood type (ABO blood group system) (r = 0.651), heredity (r = 0.533), duodenogastric reflux (r = 0.524), and thyroid disease (r = 0.522) were possible risk factors for CAG. According to examination with magnifying narrow-band imaging endoscopy and morphological results, the Helicobacter pylori incidence became rarer with the increase in gastric morphological changes (atrophy-metaplasia-dysplasia). Conclusions. The results show possible influence of risk factors, such as stress, age, the A blood type (ABO blood group system), heredity, large amounts of fried, smoked and pickled foods, as well as duodenogastric reflux and thyroid disease, in patients with CAG.

Keywords: chronic atrophic gastritis; intestinal metaplasia; dysplasia; questionnaire; risk factors

Особенности характера корреляционных взаимосвязей показателей перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты и иммунной регуляции у больных хроническим атрофическим гастритом и раком желудка | Смирнова

1. Бордин Д.С., Машарова А.А., Хомерики С.Г. Хронический гастрит: современный взгляд на старую проблему // Сучасна гастроентерологія, 2013. № 1 (69). С. 72-79.

2. Вернигородский С.В. Особенности структурных изменений слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите у лиц разных возрастных групп // Клиническая и экспериментальная морфология, 2014. № 1 (9). С. 4-7.

3. Волкова Н.Н. Факторы риска развития хронического атрофического гастрита (литературный обзор) // Русский медицинский журнал, 2013. Т. 21, № 31. С. 1617-1620.

4. Денисов Н.Л., Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В. Хронический гастрит с позиций взаимодействия иммунного, инфекционного и морфолгического факторов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2008. Т. 18, № 6. С. 22-27.

5. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л., Хомерики С.Г., Машарова А.А., Бордин Д.С., Касьяненко В.И., Дубцова Е.А. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2010. № 2. С. 3-7.

6. Модестов А.А., Сафонцев И.П., Зуков Р.А., Слепов Е.В., Клименок М.П., Гаас Е.Н. Онкологическая заболеваемость в Красноярском крае // Российский онкологический журнал, 2016. № 21 (1-2). С. 76-80.

7. Павлович И.М., Гордиенко А.В., Бацков С.С., Лавренчук Д.В. Влияние Helicobacter pylori на морфологическое состояние слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях, 2013. № 2. С. 32-35.

8. Скворцов В.В., Скворцова Е.М. Актуальные вопросы диагностики и лечения антрального гастрита типа В // Поликлиника, 2012. № 1.1. С. 102-106.

9. Смирнова О.В., Манчук В.Т., Савченко А.А. Особенности клинических проявлений и характеристика иммунопатогенеза больных хроническим миелолейкозом // Сибирский онкологический журнал, 2007. № 3. С. 16-22.

10. Смирнова О.В., Титова Н.М., Манчук В.Т., Елманова Н.Г. Особенности цитокиновой регуляции у больных механической желтухой различного генеза // Современные проблемы науки и образования, 2015. № 4. С. 425.

11. Смирнова О., Цуканов В., Синяков А., Москаленко О., Елманова Н., Овчаренко Е., Титова Н. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при хроническом атрофическом гастрите, ассоциированном с Helicobacter pylori // Врач, 2019. Т. 30, № 11. С. 41-45.

12. Смирнова О.В., Цуканов В.В., Модестов А.А., Синяков А.А., Москаленко О.Л., Елманова Н.Г., Овчаренко Е.С., Титова Н.М. Промежуточная оценка результатов клинического исследования закономерностей изменений процессов перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты при раке желудка // Фарматека, 2019. Т. 26, № 12. С. 50-55.

13. Смирнова О.В., Цуканов В.В., Синяков А.А., Москаленко О.Л., Елманова Н.Г., Овчаренко Е.С., Каспарова И.Э. Показатели хемилюминесцентной активности нейтрофильных гранулоцитов при Helicobacter pylori, ассоциированном раке желудка // Сибирский журнал естественных наук и сельского хозяйства, 2019. Т. 11, № 2. С. 139-154.

14. Степанов Ю.М., Симонова Е.В. Повышение информативности эндоскопической диагностики предраковых изменений и рака желудка у больных с атрофическим гастритом // Гастроэнтерология, 2013. № 4 (50). С. 23-33.

15. Adamu M.A., Weck M.N., Rothenbacher D., Brenner H. Incidence and risk factors for the development of chronic atrophic gastritis: five year follow up of a population based cohort study. Int. J. Cancer, 2011, Vol. 128, pp. 1652-1658.

16. Correa P. Gastric cancer: overview. Gastroenterol. Clin. North Am., 2013. Vol. 42, no. 2, pp. 211-217.

17. Graham D.Y. Helicobacter pylori update: gastric cancer, reliable therapy, and possible benefits. Gastroenterology, 2015, Vol. 148, no. 4, pp. 719-731.

18. Watari J., Chen N., Amenta P.S., Fukui H. Helicobacter pylori associated chronic gastritis, clinical syndromes, precancerous lesions, and pathogenesis of gastric cancer development. World J. Gastroenterol., 2014. Vol. 20, no. 18, pp. 5461-5473.

19. Yoshida T., Kato J.,Inoue I.,Yoshimura N., Deguchi H.,Mukoubayashi C.,Oka M.,Watanabe M., Enomoto S., Niwa T., Maekita T., Iguchi M., Tamai H., Utsunomiya H., Yamamichi N., Fujishiro M., Iwane M., Takeshita T., Ushijima T., Ichinose M. Cancer development based on chronic active gastritis and resulting gastric atrophy as assessed by serum levels of pepsinogen and Helicobacter pylori antibody titer. Int. J. Cancer, 2014, Vol. 134, no. 6, pp. 1445-1457.

Что такое гастрит? | Аллегро

Гастрит – одна из самых распространенных патологий желудочно-кишечного тракта. По статистике хронический гастрит составляет до 80% всех болезней желудка. Чем старше человек, тем выше у него вероятность встретиться с этой проблемой. В последнее время гастрит часто диагностируют и у детей. Расскажем в статье, что еще может вызвать гастрит, каковы основные симптомы этого заболевания, какую терапию назначит врач и в чем заключается диета при этой болезни.

Причины гастрита

Среди причин гастрита выделяют такие:

• В большинстве случаев — это поражение слизистой желудка бактерией Helicobacter pylori. Она может попасть в организм человека в первые годы жизни и долгое время никак не проявляться. Однако, позже она выступает в качестве неблагоприятного фактора развития многих болезней ЖКТ, в том числе гастрита.
• Ожог слизистой желудка под действием химических веществ, например, кислот или спирта, может вызвать гастрит. Чаще всего это происходит у людей при злоупотреблении алкоголя или при ошибочном приеме внутрь средств, оказывающих негативное влияние на желудок, к примеру, уксуса или щелочи.
• Некоторые лекарственные препараты, например, антибиотики, могут также повлиять на слизистую. А прием противовоспалительных средств не только напрямую раздражают слизистую оболочку, но и опосредованно нарушают молекулярные механизмы защиты слизистой. Поэтому они могут вызвать гастрит, даже если их принимать в форме мазей или инъекций.
• Неправильный режим питания тоже может вызвать проблемы с желудком. Сюда относят еду всухомятку, быстрые перекусы, большие перерывы между приемами пищи.
• Слишком горячая или очень холодная пища также способствует развитию гастрита.
• Соленое, жирное, жареное, острое – такие продукты доведут до патологии очень быстро, если регулярно злоупотреблять ими.
• Стрессы и психоэмоциональное напряжение тоже опосредованно сказываются на здоровье желудка.
• Иммунная система человека в некоторых случаях может выступать против него самого и разрушать собственные клетки организма. В таких случаях говорят об аутоиммунном гастрите.
• Другие болезни ЖКТ могут послужить причиной гастрита. К примеру, слизистая воспаляется из-за заброса содержимого кишечника в желудок при дискинезии желчевыводящих путей.

Симптомы при гастрите

Симптомы при гастрите различают в зависимости от формы заболевания.

Для острого гастрита характерны:

• приступообразная или тянущая боль в районе желудка. В некоторых случаях усиливается натощак или после приема пищи;
• тошнота и изжога после еды;
• отрыжка натощак или после пищи;
• усиленное отделение слюны;
• проблемы со стулом. Могут быть запоры или поносы;
• рвота содержимым желудка, а затем слизью. В некоторых случаях после этого ощущается сухость во рту из-за обезвоживания организма;
• из общих признаков: слабость, головокружение, высокая температура, тахикардия, пониженное АД.

Острый эрозивный гастрит по признакам схож с острой формой. Но, помимо перечисленных симптомов, добавляются еще проявления желудочного кровотечения:

• сгустки и прожилки крови в рвотных массах;
• густой стул темного цвета.

Хронический атрофический гастрит (в том числе аутоиммунный) отличается:

• неприятными вкусовыми ощущениями во рту;
• потерей аппетита;
• отрыжкой с гнилым запахом;
• тошнотой;
• тяжестью и тупой болью в животе после еды;
• вздутием, урчанием в животе и газообразованием;
• тусклостью и ломкостью ногтей и волос;
• анемией.

Лечение гастрита

Лечение хронического гастрита основано на минимизировании агрессивных факторов, воздействующих на желудок. Главное –  это следование щадящей диете.

Врач-гастроэнтеролог порекомендует диету, для восстановления поврежденной слизистой желудка. Также специалист назначит соответствующее медикаментозное лечение, чтобы снизить количество соляной кислоты и ускорить восстановление слизистой. Из лекарств применяют:

• цитопротекторы;
• блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов;
• прокинетики, чтобы уменьшить обратный заброс желчи;
• антибактериальные лекарства для борьбы с бактерией Helicobacter Pylori ;
• спазмолитики, чтобы снять боль.
• ингибиторы протонной помпы.

Осложнения

Если игнорировать признаки гастрита и не начать лечение своевременно, могут возникнуть осложнения:

• Эрозия слизистой желудка. Обнаружить патологию помогает эзофагогастродуоденоскопия. Единичные эрозии могут протекать без каких-либо признаков. В некоторых случаях возникает тяжесть после еды. Острые эрозии иногда вызывают кровотечения. Если эрозии не лечить, они могут перерасти в язву желудка.
• Язва. При этом состоянии слизистая желудка поражается глубже, возникают острые боли, может начаться кровотечение. При отсутствии должного лечения язва осложняется перфорацией желудка.
• Перфорация (прободная язва). Это формирование сквозного отверстия, при возникновении которого содержимое желудка свободно попадает в брюшную полость. Патология требует экстренного хирургического вмешательства.
• Рак желудка. Хронический гастрит повышает риск появления доброкачественных или злокачественных новообразований.

Питание при гастрите.

Питание при гастрите сводится к строгому соблюдению разных типов диет, о чем мы упоминали выше. Щадящие свойства диет обеспечиваются несколькими факторами:

• Термический. Блюда слишком горячие или холодные повреждают слизистую, поэтому следует принимать пищу, разогретую до 30–40 градусов.
• Механический. Учитывают, содержится ли в продуктах грубая клетчатка, и как долго они перевариваются в желудке. Блюда обязательно подвергаются обработке: тушатся, парятся, пюрируются.
• Химический. Диеты включают большое количество блюд из белков животного происхождения,так как они дезактивируют действие соляной кислоты. Также советуют принимать в пищу много растительных жиров, снижающих выработку желудочного сока.
• Прием пищи небольшими порциями 5–6 раз в день через 3–4 часа.
• Исключение из рациона продуктов, которые способствуют увеличению образования соляной кислоты. Это мучное, свежий хлеб, чай и кофе, наваристые бульоны из мяса или рыбы, соленые и острые приправы.

Наличие гастрита диктует пожизненное следование этим принципам, даже в период ремиссии.

УЗНАТЬ ЦЕНЫ

Хронический атрофический гастрит: факторы риска и скрининг пациентов (обзор литературы)

Евстигнеев, И.В. (2018) Хронический атрофический гастрит: факторы риска и скрининг пациентов (обзор литературы). Український журнал медицини, біології та спорту, Т. 3 (№ 7). pp. 214-218. ISSN 2415-3060 (Print), 2522-4972 (Online)

Abstract

В обзоре освещены основные аспекты скрининга раннего рака желудка (EGC), включая сбор анамнеза и использование комбинированного определения в сыворотке крови антител класса IgG к H. pylori и пепсиногена (PGI, PGI/PGII) методом АВС для скрининга хронического атрофического гастрита (ХАГ) и EGC. Неинвазивный скрининг в популяции используется для выявления среди населения пациентов с высоким риском развития ХАГ и EGC с целью дальнейшего эндоскопического и морфологического исследования. По результатам неинвазивного скрининга пациенты определяются в группы A, B, C, D. Группа А не нуждается в дальнейшем эндоскопическом и морфологическом обследовании. В группах B, C, D эти обследования проводятся соответственно 1 раз в 3, 2 года и ежегодно. Подчеркнута роль H. pylori как канцерогена первого порядка, однако эрадикация наиболее эффективна до развития выраженных необратимых изменений в слизистой оболочке желудка. Антихеликобактерная терапия в большей степени уменьшает атрофию в слизистой оболочке тела желудка, в определенной мере уменьшая хроническое воспаление. Воздействие на все механизмы воспалительного процесса в слизистой оболочке − важная стратегическая задача в уменьшении прогрессирования атрофических изменений в слизистой оболочке. Отмечено, что эрадикация H. pylori наиболее эффективна в замедлении прогрессирования канцерогенеза, если проводится до развития стадии H. pylori-ассоциированного атрофического гастрита и/или дисплазии. Сочетанное использование неинвазивных и инвазивных методов в выявлении хронического атрофического гастрита и EGC позволяет выявить в популяции группы повышенного риска и проводить целенаправленно эндоскопическое и морфологическое исследование. Стратегия использования этих методов позволяет осуществлять эффективную профилактику и выявление хронического атрофического гастрита, дисплазии, раннего рака желудка.

Item Type:	Article
Additional Information:	DOI: 10.26693/jmbs03.07.214
Uncontrolled Keywords:	антитіла до H. pylori, пепсиноген, атрофічний гастрит, скринінг раку шлунка; антитела к H. pylori, пепсиноген, атрофический гастрит, скрининг рака желудка; antibodies to H. pylori, pepsinogen, atrophic gastritis, gastric cancer screening.
Subjects:	Internal Medicine
Divisions:	Departments > Department of Internal Medicine 3 (formerly — hospital therapy 2)
Depositing User:	Елена Шрамко
Date Deposited:	22 Nov 2019 15:05
Last Modified:	22 Nov 2019 15:05
URI:	http://repo.dma.dp.ua/id/eprint/4569

Actions (login required)

View Item

Атрофический гастрит хронический, слизистая желудка гиперемирована

Здравствуйте уважаемые доктора. Мне 33 года. Пошла на ФГДС, просто провериться, тк в принципе ничего не беспокоило, но у меня плохая наслед., потому решила. Результат меня шокировал( ФГДС: слизистая желудка — розовая во всех отделах, гиперемирована и истончена очагово умеренно и незначительно в антральном отделе желудка, отечна незначительно, без эрозивных изменений. Заключение: эриматозная очаговая гастропатия. Эндоскопические признаки гипотрофического очагового антрального хеликобактерного гастрита (был сразу выполнен тест на Хелик +) Биопсия: 1.Гастрит хронический антральный атрофический незначительный, угла желудка без атрофии. Активность и лимфоидная инфильтрация незначительная. Внутрислизистые геморрагии. Хелик+, 2. Гастрит хронический тела и свода желудка без атрофии. Активность умеренная, лимфоидная инфильрация выраженная. Хелик++ Лечение: пептипак 7 дн.+ линекс. Вопрос: можно ли регинирировать какими-либо препаратами слизистую и возможно ли избавится от атрофии, может еще какой-то препарат надо подключить? Достаточно ли на хелик лечения 7 дн…везде пишут 10-14? К слову не пью и не курю. Спасибо

Алина, женщина, 1988 лет, 13 ноября 2019

Здравствуйте.

Самым опасным и коварным гастритом принято считать именно атрофический гастрит.

Именно атрофический гастрит считается непосредственным предшественником онкологии желудка. Здесь Ваши опасения не беспочвенны и Ваше волнение вполне обоснованно.

Поэтому очень важной задачей является пожизненное наблюдение у врача. Это позволит своевременно назначить лечение и улучшить состояние слизистой желудка. Атрофированные клетки вернуть в первоначальное состояние на данном этапе развития медицины не возможно. 

Но у Вас пока атрофии и нет. Это очень хорошо.

Думаю, Вам стоит лично показаться гастроэнтерологу лично  и учитывая серьезность заболевания еще раз все обсудить . Не забудьте результаты ваших исследований.

Здоровья Вам.

Систематический обзор и метаанализ

Аннотация

Фон

Отвар Banxia Xiexin (BXD), классическая формула традиционной китайской медицины (TCM), широко использовался для лечения пациентов с хроническим атрофическим гастритом (CAG) с синдромом комплекса холода-тепла в Китае и достиг удовлетворительных результатов. Однако его клинические эффекты остаются неясными.

Назначение

Целью данной статьи является оценка клинической эффективности и безопасности BXD для лечения CAG.

Методы

Мы провели поиск в семи электронных базах данных, включая Ovid, Embase, PubMed, Cochrane Library, Wan-fang database, VIP (Chinese Scientific Journals Database) и CNKI (China National Knowledge Infrastructure), с момента их создания до 21 сентября 2020 года. Мы использовали шкалу Jadad и Инструмент «Риск предвзятости» Кокрановского сотрудничества для оценки методологического качества. Статистическое программное обеспечение Revman 5.3 использовалось для статистической обработки для оценки клинической эффективности и безопасности BXD.

Результаты

Для анализа было отобрано 26 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с участием 1985 пациентов. Мета-анализ показал, что лечение BXD было более эффективным (ОР 1,29; 95% ДИ 1,24, 1,35; P <0,00001) и безопасным (MD 0,33; 95% ДИ 0,18, 0,58; P = 0,0002), чем китайская патентная медицина + западная медицина. Кроме того, BXD улучшил такие симптомы, как боль при растяжении живота и отрыжка. Кроме того, BXD был более эффективным в подавлении Helicobacter Pylori (HP), уменьшении воспаления, связанного с HP, и уменьшении степени атрофии желез, кишечной метаплазии (IM) и дисплазии слизистой оболочки желудка (GM).

Выводы

Метаанализ показал, что BXD был более эффективным и безопасным для пациентов с CAG, чем контрольная группа. Однако из-за ограничений методологического качества и небольшого размера выборки включенных исследований необходимы дальнейшие стандартизированные исследования строгого дизайна.

Образец цитирования: Cao Y, Zheng Y, Niu J, Zhu C, Yang D, Rong F, et al. (2020) Эффективность отвара Banxia Xiexin при хроническом атрофическом гастрите: систематический обзор и метаанализ.PLoS ONE 15 (10): e0241202. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241202

Редактор: Girish Sailor, Фармацевтический колледж Бхагван Махвир, ИНДИЯ

Поступила: 8 апреля 2020 г .; Дата принятия: 5 октября 2020 г .; Опубликовано: 27 октября 2020 г.

Авторские права: © 2020 Cao et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи и ее файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Гопин Лю поддерживается Национальным фондом естественных наук Китая, № 81873236, 81270050. http://www.nsfc.gov.cn. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Хронический атрофический гастрит (ХАГ), характеризующийся исчезновением нормальных желез после повторного повреждения, с или без IM [1], в настоящее время считается предраковым поражением рака желудка (GC) [2]. Глобальная заболеваемость CAG составляет около 0–10,9% [3], а показатели распространенности выше в Китае [4]. ГК по-прежнему остается одной из основных мировых проблем, занимающих пятое место по заболеваемости раком и третье место по смертности от рака [5]. Но при хорошем прогнозе и своевременном лечении на ранней стадии пациенты с РЖ могут достичь 90% ~ 95% 5-летней выживаемости [6].Таким образом, управлению CAG следует уделять достаточное внимание. Инфекция HP в настоящее время считается инфекционным заболеванием, и в большинстве случаев рекомендуется ее искоренение [7]. Однако недавние исследования показали, что с ростом устойчивости к антибиотикам, плохой комплаентностью пациентов и побочными реакциями на лекарства [8,9] скорость эрадикации HP стала проблемой и снизилась до менее 80%. Поскольку до сих пор широко используемые методы лечения остаются неудовлетворительными по эффективности и безопасности, важно искать альтернативные методы лечения для уменьшения симптомов пациентов с КАГ и улучшения качества их жизни [10].Многие пациенты сосредоточились на альтернативных методах лечения, таких как ТКМ [11]. Перед применением лекарства врачи традиционной китайской медицины судят о синдроме пациента по языку, пальпации пульса и специфическим симптомам. Синдром — это номенклатура традиционной китайской медицины. На самом деле, комплексный синдром холода и тепла, который имеет некоторые симптомы (признаки), такие как боль от вздутия живота, отрыжка, желтый налет на языке, часто встречается у пациентов с CAG. BXD широко применялся у пациентов с КАГ с синдромом комплекса холод-тепло в Китае и дал хорошие результаты [12].Однако его клинические эффекты остаются неясными. Поэтому был проведен систематический обзор и метаанализ для оценки его эффективности и безопасности.

Материалы и методы

Стратегия поиска

Мы провели поиск публикаций в следующих базах данных с момента их создания до 21 сентября 2020 г. без языковых ограничений: Embase, PubMed, Ovid, Кокрановская библиотека, база данных Wan-fang, VIP (база данных китайских научных журналов) и CNKI (национальная инфраструктура знаний Китая) .Были использованы следующие общие формулировки поисковых терминов индивидуально или в комбинации: «хронический атрофический гастрит», «атрофический гастрит», «Banxia Xiexin», «Banxiaxiexin», «комплексный синдром холода-тепла», «предраковые поражения рака желудка». и «рандомизированное контролируемое исследование».

Критерии отбора

Первоначальный отбор названий и рефератов был завершен независимо. Согласно заголовкам и выдержкам, исследования были исключены, если они были исследованиями на животных, описаниями случаев, обзорами, ознакомлением с опытом, нерандомизированными контролируемыми испытаниями (РКИ).Меры вмешательства в сочетании с другими видами лечения в исследованиях были исключены. Если не было найдено никакой очевидной информации об исключении, исследование было временно включено и рассмотрено на втором скрининге.

Второй просмотр был проведен двумя исследователями отдельно в виде полнотекстового просмотра. Согласно полному тексту, выбранные исследования были строго отобраны в соответствии с критериями включения. Разногласия разрешались путем обсуждения с третьим следователем.

В этот метаанализ было включено

исследований, соответствующих нашим критериям отбора.1) Пациентам был поставлен точный диагноз КАГ при эндоскопии и патологии. 2) Были включены все РКИ, опубликованные до 21 сентября 2020 г. 3) Возраст всех участников был старше 18 лет. 4) Экспериментальная группа использовала BXD, а контрольная группа использовала традиционное лечение западной медицины, лечение китайской патентной медициной, плацебо или отсутствие вмешательств. 5) Курс лечения не менее 1 месяца. 6) Оценка Jadad была не ниже 2.

.

Сбор данных и оценка качества

Два исследователя независимо друг от друга выполнили извлечение данных, включая первого автора, год публикации, размер выборки, пол, возраст, курс заболевания, вмешательство, продолжительность, показатели результатов, последующее наблюдение, побочные эффекты и оценку Джадада.Разногласия разрешились после консультации с третьим следователем. Мы использовали шкалу Джадада и инструмент риска систематической ошибки Кокрановского сотрудничества для оценки методологического качества. Качество рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) определяли по модифицированной шкале Джадада с оценкой от 0 до 7. Модифицированная шкала Джадада включала следующие области: рандомизация, сокрытие распределения, ослепление и выбывание пациентов. Мы исследовали риск систематической ошибки во включенных исследованиях с помощью инструмента Cochrane Collaboration, который рассматривает следующие вопросы: создание последовательности, сокрытие распределения, ослепление, неполные данные о результатах, выборочная отчетность по результатам и другие источники систематической ошибки.

Синтез и анализ данных

Для этого статистического анализа использовалось программное обеспечение

Review Manager 5.3. Мы рассчитали объединенное соотношение рисков (RR) для оценки дихотомических данных, в то время как средневзвешенная разница (WMD) использовалась для данных с непрерывными переменными, причем оба использовали 95% доверительный интервал (CI). Неоднородность статистически оценивали с использованием критерия χ2 и статистики индекса несогласованности (I ² ). Модель случайного эффекта применялась при наличии значительной неоднородности (I ² > 50% или P <0.05). И наоборот, использовалась модель фиксированного эффекта или анализ подгрупп. Z-тест использовался для определения общего эффекта. Объединенные результаты считались статистически значимыми при p <0,05. Возможная систематическая ошибка публикации была проанализирована с использованием воронкообразного графика.

Результаты

Описание исследований

Всего 449 исследований, включая 125 в CNKI, 214 в базе данных Wan-fang, 110 в VIP, 2 в Кокрановской библиотеке, 1 в PubMed, 1 в Embase, 1 в Ovid, были получены на основе стратегии поиска и проверенных записей.После первого скрининга было включено 53 исследования. Статьи с показателем Jadad менее 2 были исключены после второго просмотра. В этот метаанализ было включено 26 клинических РКИ, удовлетворяющих нашим критериям отбора [13–38]. Блок-схема процесса поиска литературы показана на рис. 1. Исследования, не соответствующие критериям включения, были исключены. Размер выборки составлял от 51 до 170 лет. Возраст участников был от 18 до 81 года. Курс лечения составил от 8 до 24 недель. Вмешательства между экспериментальной группой и контрольной группой были BXD по сравнению с западной медициной + китайской патентной медициной.Характеристики включенных исследований описаны в Таблице 1.

Риск оценки систематической ошибки

Мы критически оценили риск систематической ошибки включенных исследований в соответствии с инструментом Cochrane Collaboration: риск систематической ошибки. Описание оценки методологического качества включенных исследований можно увидеть в таблице 2. В 12 исследованиях использовались таблицы случайных чисел [13,14,18,19,21,22,24–26,30,33,38]. Ян Чжунцю [23] использовал метод подбрасывания монеты. Ху Чаннин [16] использовал метод случайных цветных шаров, Ван Нина [37] использовал метод случайной группировки с помощью компьютера, в то время как другие 11 исследований [15,17,20,27–29,31,32,34–36] использовали слово «рандомизация» без какого-либо объяснения процесса случайного распределения.Исследование Ян Чжунцю [23] было единственным описанным методом «единственного слепого». В остальных 25 исследованиях ослепление не упоминалось. Ни в одном из включенных исследований не сообщалось о сокрытии распределения. Шесть исследований предоставили количество выбывших [27,30,31,32,34,35], но не провели анализ намерения лечить (ITT) для недостающих данных. Из-за относительной нехватки конкретной информации невозможно определить, адекватно ли были выполнены реализации в процессе генерации случайной последовательности, маскирования или маскирования выделения, что объясняет высокий риск достоверности этого обзора (рис. 2, (а) Процент систематической ошибки риска, (b) Резюме систематической ошибки риска).Все исследования [13–38], в которых учитывались возраст, пол и т. Д. Пациентов, были сопоставимы.

Результатов

Сравнение степени клинической эффективности.

Среди включенных исследований двадцать три [13,14,17–30,32–38] сообщили о степени клинической эффективности. Результаты анализа неоднородности (P = 0,92, I2 = 0%) показали однородность среди 23 исследований, поэтому для анализа использовалась модель фиксированного эффекта. BXD показал статистически значимые различия в степени клинической эффективности по сравнению с контрольной группой (ОР 1.29; 95% ДИ 1,24, 1,35; P <0,00001). Тест на общие эффекты: Z = 11,41. Он показал, что показатель клинической эффективности BXD был лучше, чем в контрольной группе (рис. 3).

Предвзятость публикации.

Возможная систематическая ошибка публикации двадцати трех исследований [13,14,17–30,32–38] была выявлена ​​с помощью асимметричного графика воронки (рис. 4).

Улучшение оценки симптомов.

Двенадцать из всех включенных исследований [13,16–17,21,26–29,31–32,35,38] сообщили об улучшении клинических симптомов.В одном исследовании [27] описана скорость улучшения только одного симптома. Два исследования [17,31] описали только изменение общей оценки симптомов без каких-либо подробностей. Из-за отсутствия информации невозможно провести анализ и нарисовать лесной участок, поэтому три вышеуказанных исследования были исключены.

Оценка болевого синдрома при вздутии живота . В восьми из всех включенных исследований [13,16,21,26,28,29,32,35] сообщалось об улучшении оценки болевого синдрома при растяжении желудка. Результаты теста на гетерогенность составили I ² = 97%, что указывает на неоднородность исследования, поэтому для анализа была принята модель случайных эффектов.BXD показал статистически значимые различия в симптомах боли при вздутии живота по сравнению с контрольной группой (WMD -1,17; 95% CI -2,14, -0,21; P = 0,02). Тест на общие эффекты: Z = 2.38. Результаты показали, что болевой симптом вздутие живота у пациентов с CAG и BXD был лучше, чем в контрольной группе (рис. 5).

Оценка симптомов отрыжки . В шести из всех включенных исследований [28,29,31,34,35,38] сообщалось об улучшении оценки симптомов отрыжки. Результаты теста на гетерогенность составили I ² = 93%, что указывает на неоднородность исследования, поэтому для анализа была принята модель случайных эффектов.BXD показал статистически значимые различия в симптомах отрыжки по сравнению с контрольной группой (WMD -1,18; 95% CI -1,95, -0,42; P = 0,003). Тест на общие эффекты: Z = 3,02. Результаты показали, что симптом отрыжки у пациентов с CAG и BXD был лучше, чем в контрольной группе (рис. 6).

Оценка симптома переполнения желудка . В девяти из всех включенных исследований [13,16,21,26,28,29,31,34,38] сообщалось об улучшении оценки симптомов переполнения желудка. Результат теста на гетерогенность был I ² = 97%, что указывает на неоднородность исследования, поэтому для анализа была принята модель случайных эффектов.BXD не показал статистически значимых различий в симптомах переполнения желудка по сравнению с контрольной группой (WMD -0,88; 95% ДИ -1,78, 0,03; P = 0,06). Тест на общие эффекты: Z = 1,90. Результаты показали, что симптом переполнения желудка у пациентов с CAG и BXD был не лучше, чем в контрольной группе (рис. 7).

Оценка симптомов торпидного приема пищи . В восьми из всех включенных исследований [13,16,21,26,28,29,31,34] сообщалось об улучшении оценки симптомов торпидного потребления. Результат теста на гетерогенность был I ² = 97%, что указывает на неоднородность исследования, поэтому для анализа была принята модель случайных эффектов.BXD не показал статистически значимых различий в симптомах торпидного приема по сравнению с контрольной группой (WMD -0,49; 95% CI-1,47,0,50; P = 0,33). Тест на общие эффекты: Z = 0,97. Симптом вялого приема внутрь у пациентов с CAG и BXD был не лучше, чем в контрольной группе (рис. 8).

Подводя итог, анализ результатов симптомов показал, что BXD имеет преимущества в улучшении симптомов растягивающейся боли в животе и отрыжки, но BXD не оказывает очевидного влияния на симптом наполнения желудка и симптом вялого приема пищи.

Улучшение воспаления ГМ.

В девяти из всех включенных исследований [13,14,22,24,27,30,31,34,37] сообщалось об улучшении ГМ-воспаления у пациентов с CAG после лечения BXD. Результат теста на гетерогенность был I ² = 65%, что указывает на неоднородность исследования, поэтому для анализа была принята модель со случайным эффектом. BXD показал статистически значимые различия в уменьшении воспаления GM по сравнению с контрольной группой (MD 1,23; 95% CI 1,10, 1,37; P = 0.0002). Тест на общие эффекты: Z = 3,78. Результаты показали, что уменьшение воспаления GM у пациентов с CAG и BXD было лучше, чем в контрольной группе (рис. 9).

Улучшение гистопатологических изменений ГМ (атрофия желез, ИМ, дисплазия).

В четырех из всех включенных исследований [13,27,30,38] сообщалось об улучшении гистопатологических изменений GM после лечения, включая атрофию желез, IM и дисплазию. Результатом теста на гетерогенность был I ² = 66%, который показал, что исследование имело неоднородность, поэтому для анализа была принята модель случайных эффектов.BXD показал статистически значимые различия в улучшении гистопатологических изменений GM по сравнению с контрольной группой (MD 1,32; 95% CI 1,05, 1,66; P = 0,02). Тест на общие эффекты: Z = 2,41. Результаты показали, что гистопатологические изменения GM у пациентов с CAG с BXD были лучше, чем в контрольной группе (рис. 10).

HP Скорость ингибирования.

В тринадцати из всех включенных исследований [15,18–21,23,24,27,31,33–35,37–38] сообщалось об улучшении степени ингибирования HP после лечения.Результаты теста на неоднородность были P = 0,58 и I ² = 0%, что показало, что исследование имело однородность, поэтому для анализа была принята модель с фиксированным эффектом. BXD показал статистически значимые различия в степени ингибирования HP по сравнению с контрольной группой (MD 1,29; 95% CI 1,19, 1,40; P <0,00001). Тест на общие эффекты: Z = 6,30. Результаты показали, что уровень ингибирования HP у пациентов с CAG с BXD был лучше, чем в контрольной группе (рис. 11).

Оценка безопасности.

Все двадцать шесть исследований были включены в оценку безопасности. В пятнадцати из всех исследований упоминалось, наблюдались ли побочные реакции в ходе лечения [13,15–17,21,26–32,34,35,38]. Среди пятнадцати исследований восемь исследований отметили отсутствие побочных реакций у пациентов [21,26,28–32,34]. В семи исследованиях упоминалось конкретное количество пациентов с побочными реакциями в каждой группе [13,15–17,27,35,38]. В других исследованиях побочные реакции не упоминались. Результаты показали, что тест на неоднородность был P = 0.97 и I ² = 0%, что показало, что исследование имело однородность, поэтому для анализа была принята модель фиксированного эффекта. BXD показал статистически значимые различия в оценке безопасности по сравнению с контрольной группой (MD 0,33; 95% CI 0,18, 0,58; P = 0,0002). Тест на общие эффекты: Z = 3,78. Результаты показали, что оценка безопасности у пациентов с CAG и BXD была лучше, чем у контрольной группы (рис. 12).

Упавшие и рассмотренные дела.

В восьми из всех исследований [27,30–32,34–35,37–38] упоминалось, были ли случаи отменены или уменьшились во время лечения.Один случай был исключен из экспериментальной группы Кэ Сюэ [30]; три случая исключены из экспериментальной группы Лю Хайян [27], два случая исключены из контрольной группы Лю Хайян [27]; семь случаев исключены из экспериментальной группы Лю Маосян [35], пять случаев исключены из контрольной группы Лю Маосянь [35]; один случай выпал из экспериментальной группы Юань Чэнье [34]; В четырех исследованиях упоминались случаи, когда не было отмены или выбыло [31–32,37–38]. В других исследованиях не упоминалось о случаях отмены или падении.Кроме того, ни в одном из двадцати шести исследований [13–36,37–38] не упоминалось последующее наблюдение после лечения.

Обсуждение

BXD — это классическая формула TCM, которая записана в старинной медицинской книге Shang Han Lun , написанной Чжан Чжунцзином в Han Destiney. BXD состоит из семи традиционных китайских трав, включая Ban Xia (Rhizoma Pinelliae), Huang Qin (Radix Scutellariae), Huang Lian (Rhizome Coptidis), Gan Jiang (Rhizoma Zingibers), Gan Cao (Radix Glycyrrhizae), Da Zao (Fructus Ziziphi). и Рен Шен (Radix Ginseng).Наше исследование показало, что: 1) BXD продемонстрировал лучшую клиническую эффективность, чем контрольная группа, особенно в улучшении симптомов у пациентов с CAG; 2) BXD показал больше эффектов в ингибировании HP, уменьшении воспаления, связанного с HP, и уменьшении степени атрофии желез, IM и дисплазии GM; 3) BXD был безопаснее, чем контрольная группа, и имел меньше побочных эффектов. Кроме того, строго следуя теории дифференциации синдромов TCM, дозировка и / или формула в определенном отваре могут быть добавлены или вычтены в зависимости от индивидуальных симптомов пациентов с CAG [39].Следовательно, BXD имеет преимущества гибкости в лечении CAG.

Многие исследования [40–60] показали эффективность BXD для пациентов с CAG в уменьшении воспаления, предотвращении рака и защите GM, что согласуется с результатами нашего исследования. Подавляя секрецию кислоты и способствуя опорожнению желудка, BXD значительно облегчает такие симптомы, как боль при вздутии живота и отрыжка [40]. Кроме того, современные фармакологические исследования [41–43] показали, что BXD является эффективным рецептом для восстановления степени атрофии желез, IM и дисплазии GM, механизмы которых, возможно, связаны с подавлением повторных повреждений, вызванных HP-ассоциированным воспалением. .Среди всех трав в BXD, Huanglian, Huangqin и Ganjiang могут подавлять HP [44–48]. Кроме того, берберин, природный изохинолиновый алкалоид из Хуанлянь, обладает терапевтическим действием при хроническом атрофическом гастрите, вызванном H. pylori [49]. Gancao может уменьшить травмы GM [50]. Banxia и Huanglian могут защитить ГМ от эрозии [51–53]. Одним словом, уменьшая воспалительный ответ, BXD в определенной степени обращает вспять эти морфологические изменения GM [54]. Некоторые исследования [55–57] показали, что Реншен и Хуанлянь могут облегчить боль, подавляя центральную нервную систему.Также Ganjiang и Banxia могут остановить рвоту [51, 58–60]. Таким образом, рецепт предотвращает возникновение побочных эффектов, таких как тошнота, боль в животе и бессонница.

Следует отметить некоторые ограничения этого метаанализа. Во-первых, методологическое качество включенных исследований не было лучше, и только в одном испытании было упомянуто двойное ослепление. Во-вторых, в некоторых включенных исследованиях не было полностью согласовано течение болезни и лечения. Это может потенциально поставить под угрозу достоверность некоторых результатов и привести к оптимистичным результатам лечения.В-третьих, все курсы лечения во включенных исследованиях составляли менее шести месяцев. Рассматривая атрофический гастрит как хроническое рецидивирующее заболевание, сеансы его лечения и периоды наблюдения должны быть достаточно продолжительными, чтобы оценить долгосрочный клинический эффект BXD.

Выводы

Мета-анализ показал, что BXD был более эффективным и безопасным для пациентов с CAG, чем контрольная группа. Однако из-за ограничений методологического качества и небольшого размера выборки включенных исследований необходимы дальнейшие стандартизированные исследования строгого дизайна.

Ссылки

1. 1. Dinis RM, Areia M, De Vries AC, Marcos PR, Monteiro SR, O’Connor A et al. Ведение предраковых состояний и поражений желудка (MAPS): рекомендации Европейского общества эндоскопии желудочно-кишечного тракта (ESGE), Европейской группы изучения хеликобактер (EHSG), Европейского общества патологов (ESP) и Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). ). Эндоскопия. 44: 74–94, 2012. pmid: 22198778
2. 2. Пак Й.Х. и Ким Н.Обзор атрофического гастрита и кишечной метаплазии как предракового поражения рака желудка. J Cancer Prev. 20 (1): 25–40, 2015. pmid: 25853101
3. 3. Адаму М.А., Век М.Н., Гао Л., Бреннер Х. Заболеваемость хроническим атрофическим гастритом: систематический обзор и метаанализ последующих исследований. Eur J Epidemiol. 25 (7): 439–48, 2010. pmid: 20585973
4. 4. Aoki K, Kihaile PE, Zhao WY, Zhang XH, Castro M, Disla M и др. Сравнение распространенности хронического атрофического гастрита в Японии, Китае, Танзании и Доминиканской Республике.Ann Epidemiol. 15 (8): 598–606, 2005. pmid: 16118004
5. 5. Брей Ф., Ферлей Дж., Сурджоматарам И., Сигель Р.Л., Торре Л.А., Джемаль А. Глобальная статистика рака 2018: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности от 36 раковых заболеваний в 185 странах во всем мире. CA Cancer J Clin. 68: 393–424, 2018. pmid: 30207593
6. 6. Катай Х., Исикава Т., Акадзава К., Исобе И., Мияширо И., Ода И. и др. Пятилетний анализ выживаемости хирургически удаленных случаев рака желудка в Японии: ретроспективный анализ более 100 000 пациентов из общенационального реестра Японской ассоциации рака желудка (2001–2007 гг.).Рак желудка. 21 (1): 144–154, 2018. pmid: 28417260
7. 7. Пиментел-Нуньес П., Либаниу Д., Маркос-Пинто Р., Арейя М., Лея М., Эспозито Г. и др. Ведение предраковых состояний и поражений желудка (MAPS II): Европейское общество эндоскопии желудочно-кишечного тракта (ESGE), Европейская группа изучения хеликобактерий и микробиоты (EHMSG), Европейское общество патологов (ESP) и Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). ) обновление рекомендаций 2019. Эндоскопия. 51: 365–388, 2019.pmid: 30841008
8. 8. Kong YJ, Yi HG, Dai JC, Wei MX. Гистологические изменения слизистой оболочки желудка после эрадикации Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Мир Дж. Гастроэнтерол. 20: 5903–11, 2014. pmid: 24
   2
9. 9. Грэм Д.Ю., Фишбах Л. Лечение Helicobacter pylori в эпоху повышения устойчивости к антибиотикам. Кишечник. 59: 1143–53, 2010. pmid: 20525969
10. 10. Ли И, Чжан Ю.Л., Мэн Х., Ляо М., Су З.К., Чжай М.Ю. и др.Эффективность и безопасность терапии иглоукалыванием при хроническом атрофическом гастрите: метаанализ и протокол последовательного анализа испытаний. Медицина. 98: e17003, 2019. pmid: 31464956
11. 11. Дай Ю.К., Чжан Ю.З., Ли Д.Й., Йе Дж.Т., Цзэн Л.Ф., Ван К., Ху Л. Эффективность терапии Цзяньпи Ики при хроническом атрофическом гастрите: систематический обзор и метаанализ. Plos One.127, 2017. pmid: 28738092
12. 12. Цуй Г. Н., Лю X П., Ван Л., Ли П. К. Прогресс исследований отвара Banxia Xiexin в лечении желудочно-кишечных заболеваний.Журнал ТКМ университета Ляо Нин. 21 (6): 87–90, 2019.
13. 13. Ling JS, Zhang HQ, Huang XH, Chen H. Наблюдение за лечебным эффектом модифицированного отвара Banxia Xiexin при хроническом атрофическом гастрите при синдроме влажного тепла селезенки и желудка. Шаньси Дж. ТКМ. 34 (10): 10–12, 2018.
14. 14. Тан Дж., Хуанг Л. Х. Эффект отвара Banxia Xiexin на 35 случаях хронического атрофического гастрита. Хунаньский журнал традиционной китайской медицины. 34 (5): 64–64, 2018.
15. 15.Пей И Ф. Клиническое наблюдение за лечением хронического атрофического гастрита модифицированным отваром Banxia Xiexin. CJGMCM.33.9: 1217–1218, 2018.
16. 16. Hu C N. Наблюдение за клинической эффективностью модифицированного отвара Banxia Xiexin при лечении хронического атрофического гастрита. Журнал клинической медицины. 4 (92): 18171–18172, 2017.
17. 17. Вен Л. Клиническое наблюдение за лечением хронического атрофического гастрита модифицированным отваром Banxia Xiexin. Управление стандартами здравоохранения Китая.8 (4): 102–103, 2017.
18. 18. Хан Дж. Дж. Наблюдение за терапевтическим эффектом модифицированного отвара Banxia Xiexin при хроническом атрофическом гастрите. Клинические исследования и практика. 1 (25): 136–137, 2016.
19. 19. Чжун П. Наблюдение за лечебным эффектом отвара Banxia Xiexin на 65 случаях атрофического гастрита. Китайский журнал этномедицины и этнофармацевтики 25 (17): 83–84, 2016.
20. 20. Хоу С. Дж., Чжан Ф. М., Чжан Дж. Л. Наблюдение за влиянием модифицированного отвара Banxia Xiexin на 38 случаев хронического атрофического гастрита.Мировая последняя информация о медицине. 16 (74): 110, 2016.
21. 21. Ли Й. Х., Чен К. Л. Клиническое наблюдение за лечением хронического атрофического гастрита модифицированным отваром Banxia Xiexin. Журнал новой китайской медицины. 48 (07): 68–69, 2016.
22. 22. Чжан С.Ю. Влияние отвара Banxia Xiexin на предраковые поражения хронического атрофического гастрита. Клинические исследования и практика. 1 (09): 62, 2016.
23. 23. Ян З. К. Клинический анализ модифицированного отвара Banxia Xiexin при лечении хронического атрофического гастрита.Стандартное управление здравоохранения Китая. 7 (8): 128–129, 2016.
24. 24. Чанг Q X. Анализ лечения 126 случаев хронического атрофического гастрита отваром Banxia Xiexin. Медицинское оборудование. 29 (5): 155, 2016.
25. 25. Ю. Дж. З. Клиническое исследование по лечению хронического атрофического гастрита, леченного отваром для дренирования сердца Pinellia. Хэ Нан Традиционная китайская медицина. 35 (11): 2611–2612, 2015.
26. 26. Ying Y. Клиническое исследование лечения хронического атрофического гастрита модифицированным отваром Banxia Xiexin.Журнал Новой китайской медицины. 47 (5): 76–77, 2015.
27. 27. Лю Х. Y, Чен X J, Пан Q, Чен Y C, Lv D Y. Влияние отвара Banxia Xiexin на хронический атрофический гастрит методом пикетной биопсии. Китайский архив традиционной китайской медицины. 32 (4): 804–803, 2014.
28. 28. Qin C H. Наблюдение за эффектом лечения смешанных холодных и тепловых CAG с модифицированным отваром Banxia Xiexin. Клинический журнал китайской медицины. 5 (17): 14–15, 2013.
29. 29.Yang W. T. Наблюдение за эффектом лечения смешанных холодных и тепловых CAG модифицированным отваром Banxia Xiexin. Клинический журнал китайской медицины. 5 (10): 67–68, 2013.
30. 30. Ke X, Peng J J, Wang Y. Banxia Xiexin Tang Лечение хронического атрофического гастрита. Многоцентровое рандомизированное исследование в параллельных группах. Журнал Практической Традиционной Китайской Внутренней Медицины. 27 (05): 128–129 & 131, 2013.
31. 31. Wu Y Z. Banxia Xiexin Tang Лечение хронического атрофического гастрита Многоцентровое рандомизированное контрольное исследование.Журнал Практической Традиционной Китайской Внутренней Медицины. 27 (05): 41–43, 2013.
32. 32. Ван Г. М. Наблюдение за лечебным эффектом отвара Banxia Xiexin для лечения хронического атрофического гастрита горячего и влажного типа селезенки и желудка. [диссертация]. Нанкин: Нанкинский университет традиционной китайской медицины; 2012.
33. 33. Сюй С., Лю М.К. Клинические наблюдения по лечению предраковых поражений хронического атрофического гастрита модифицированным отваром Babxia Xiexin. Клинический журнал традиционной китайской медицины.22 (06): 495–496, 2010.
34. 34. Юань Ц. Я. Клиническое исследование по лечению хронического атрофического гастрита отваром Banxia xiexin. Ляонинский журнал традиционной китайской медицины. 11: 1583–1584, 2013.
35. 35. Лю М. X. Клиническое наблюдение модифицированного отвара Banxia Xiexin при лечении хронического атрофического гастрита с положительным результатом на Hp. CJGMCM. 33 (23): 3520–3523, 2018.
36. 36. Ma L Y, Meng W, Chen X. Оценка эффекта отвара Banxia Xiexin на хронический атрофический гастрит.Мировая последняя информация о медицине (электронная версия). 19 (09): 134 и 137, 2019.
37. 37. Ван Н. Н. Наблюдение за действием модифицированного отвара Banxia Xiexin при хроническом атрофическом гастрите. Современный медицинский симпозиум. 17 (22): 180–182, 2019.
38. 38. Wang Y W, Ji J, Gong Z Y, Sun X D. Оценка клинической эффективности и безопасности отвара Banxia Xiexin при лечении хронического атрофического гастрита типа влажного тепла селезенки и желудка. Шэньси Журнал традиционной китайской медицины.41 (04): 499–501 + 537, 2020.
39. 39. Fang WJ, Zhang XY, Yang B, Sui SJ, Chen M, Pan WH и др. КИТАЙСКИЙ ТРАВЯНОЙ ДЕКОКЦИОН КАК ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ АТРОФИЧЕСКОМ ГАСТРИТЕ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТА-АНАЛИЗ. AJTCAM. 14 (4): 297–319, 2017. pmid: 28638893
40. 40. Донг Х. Дж., Сюй X М., Сюй З. Б. Клинический эффект отвара Pinelliae для очищения желудка от тучных клеток слизистой оболочки желудка и пациентов с мотилинином плазмы с функциональной диспепсией. Hainan Med. 28 (04), 566–568, 2017.
41. 41. Лан Дж. Х. Патогенез и лечение язвенной болезни, вызванной Helicobacter pylori. Чин Дж. Клинического рационального использования лекарств. 5 (04): 161–163, 2012.
42. 42. Ву И Б., Хуанг Т. Дж. Патогенез и лечение инфекции Helicobacter pylori и желудочно-кишечных заболеваний. Хунаньский журнал традиционной китайской медицины. 29 (03): 135–137, 2013.
43. 43. Ван К. Х. Прогресс в исследованиях механизма защиты слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите.Клиническая медицина и инженерия. 18 (07): 1146–1147, 2011.
44. 44. Цю С. Дж., Чжан К. Т., Йи Дж., Ли Дж. Кью, Чжан В. Дж., Ву Р. К. Прогресс исследований по ингибированию хеликобактерных юмен отваром Banxia Xiexin и его компонентами. Клиническая медицина и инженерия. 21 (36): 9–10, 2015.
45. 45. Ши Б., Лю Н И, Би Х И, Тан Х Д, Ли З Х. Достижения в лечении инфекции Helicobacter pylori с помощью традиционной китайской медицины. CJITWM. 37 (04): 507–511, 2017.
46. 46. Ма Дж З, Фэн С., Лю С. Н., Чжан С. С., Ху Ф Л. Прогресс исследований механизма китайской медицины против хеликобактер пилори. CJITWM. 38 (07), 888–892, 2018.
47. 47. Хуэй С. М., Тан Дж. Дж., Тан Дж. Т., Фан Х. И., Лай Ю. В. Прогресс исследований противоязвенной болезни сушеного имбиря и его экстракта. Журнал Медицинского университета Цзилинь. 40 (03): 218–221, 2019.
48. 48. Ren H N, Yang M, Luo J, Dai E Q. Обзор лечения инфекции Helicobacter pylori с помощью китайской медицины.Хунаньский журнал традиционной китайской медицины. 32. 12. 161–163, 2016.
49. 49. Ян Т., Ван Р. Л., Чжан Дж. З., Бао С. М., Чжан Дж. Л., Ли Р. С. и др. Механизм берберина в лечении хронического атрофического гастрита, вызванного Helicobacter pylori, посредством подавления сигнальной оси IRF8-IFN-γ. Life Sci. 248: 117456, 2020. pmid: 32097666
50. 50. Чжэн Дж. Защитное действие ликофлавона на слизистую желудка с хроническим атрофическим гастритом (CAG) и его механизм. [диссертация].Гуанчжоу: Южный медицинский университет; 2014.
51. 51. Гао З. Дж., Лю С., Чжоу Дж. X, Рен Ю. Ю. Прогресс исследований отвара Banxia Xiexin. Журнал Сычуань традиционной китайской медицины. 37 (04), 212–215, 2019.
52. 52. Сюй П., Гу З. П. Достижения фармакологического действия коптиса китайского. Электронный журнал клинической медицинской литературы. 4. 27. 5333 + 5336, 2017.
53. 53. Цю Ю. П. Обзор на Huanglian. CJCM. 10 (22): 141–143, 2018.
54. 54. Бай Й, Чен Ю., Чен Й, Ян М.Х., Вэй HQ, Ван Х.С. и др. Эффективность отвара Banxia Xiexin на модели хронического атрофического гастрита у крыс. J Tradit Chin Med. 39 (6): 867–874, 2019. pmid: 32186158.
55. 55. Лю Х. С. Исследование экстракции и очистки эффективных компонентов женьшеня, извлеченных методом сверхкритической жидкостной экстракции. [диссертация]. ЦЗИ ЛИНЬ СЕЛЬСКОГО УНИВЕРСИТЕТА; 2014.
56. 56. Hu C Y, Mo Z X. Прогресс исследований фармакологических действий и механизма действия берберина.Китайский журнал экспериментальных традиционных медицинских формул. 23 (20), 213–219, 2017.
57. 57. Yu X N, Feng X G, Zhang J M, Huang J J, Zhang Q. Прогресс исследований химических компонентов и фармакологических эффектов женьшеня Panax. ИССЛЕДОВАНИЕ ЖЕНЬШЕНЯ. 31 (01), 47–51, 2019.
58. 58. Ван В. X. Анализ характеристик химических составляющих фармакологического действия и клинического применения имбиря. Клинический журнал китайской медицины. 8. 06. 146–148, 2016.
59. 59. Qi X, Zhang Y Y. Прогресс в химических и фармакологических исследованиях имбиря. Шаньдунская химическая промышленность. 47 (14), 41–42, 2018.
60. 60. Zuo J, Mou J G, Hu X Y. Прогресс исследований химических компонентов и современных фармакологических эффектов Pinellia Ternata. ЖУРНАЛ СВЯЗАННОГО УНИВЕРСИТЕТА TCM. 21 (09), 26–29, 2019.

Улучшенный метод индукции хронического атрофического гастрита у мышей

ВВЕДЕНИЕ

Хронический атрофический гастрит (ХАГ) — распространенное заболевание пищеварительной системы с патологическими характеристиками уменьшения количества или исчезновения собственных желез слизистой оболочки желудка [1,2 ].Еще в 1978 году Всемирная организация здравоохранения объявила о тесной связи между CAG и заболеваемостью раком желудка [3]. CAG был определен как предраковое состояние рака желудка. Кишечная метаплазия или интраэпителиальная неоплазия, сопровождающая атрофированные железы желудка, считается одним из наиболее важных предраковых поражений при раке желудка. Как распространенная злокачественная опухоль, рак желудка остается без удовлетворительной терапии, а его патогенез остается неясным, что серьезно угрожает жизни человека [4,5].Поэтому некоторые ученые предложили предотвратить заболеваемость раком желудка, избегая предраковых поражений. Если CAG можно обратить вспять, частота рака желудка может быть значительно снижена. Чтобы обратить вспять и предотвратить CAG и изучить его патогенез и терапию, необходимо разработать идеальную, безопасную, стабильную модель на животных. Идеальная животная модель CAG должна удовлетворять следующим условиям: (1) модель развивает заболевание, напоминающее такое же состояние у людей; (2) Животные многочисленны и их легко выращивать; и (3) Модель проста, обеспечивает высокую вероятность успеха и легко гарантирует выживание животных.В последние годы ученые в основном создавали модели на животных, имитируя этиологию CAG человека. Обычно используемые животные включают крыс и монгольских песчанок. Для создания моделей на животных обычно используются методы, основанные на живых Helicobacter pylori ( H. pylori ), N-метил-N’-нитрогуанидине (MNNG), аммиаке, дезоксихолате натрия, салицилате натрия и иммунологии [6-8] . В дополнение к этому, модель на животных также может быть разработана путем сочетания заболеваний и синдромов в соответствии с традиционной китайской медициной (ТКМ) [9].Независимо от того, какой метод используется, результаты в некоторой степени отличаются от идеальной модели на животных, и необходимо преодолеть определенные недостатки в этой модели. Построить модель CAG с мышами — непростая задача. Например, даже если методы химических мутагенов и стимуляции слизистой оболочки желудка комбинацией факторов используются для создания моделей на животных с высокой степенью успеха, они сохраняют определенные недостатки. К ним относятся различные проблемы, такие как отбор экспериментальных животных, комбинация лекарств, дозировка лекарств и отсутствие единого стандарта на время моделирования.Кроме того, модели спонтанных животных изучаются редко. TCM диагностирует и лечит CAG в основном на основе общего анализа состояния пациента, а не на методе, применяемом западной медициной, который лечит CAG в целом в соответствии с классификацией заболеваний. Таким образом, предпочтительным исследовательским подходом является выявление экспериментальных животных, сочетающих заболевания и синдромы, с использованием традиционной китайской медицины для проведения фундаментальных и клинических исследований традиционной китайской медицины. Тем не менее, есть и недостатки. Например, отсутствует признанный метод разработки моделей и показателей их объективной оценки.Следовательно, необходимо улучшить модель CAG на животных и изучить идеальный метод разработки моделей CAG на мышах. H. pylori — первичный патогенный фактор CAG; метод MNNG — общепризнанный метод создания мышиных моделей CAG; а аммиак имитирует повреждение слизистой оболочки желудка щелочной средой, поэтому это также клинически распространенный метод создания моделей на животных, основанный на этиологии. Учитывая это, в этом исследовании был предложен улучшенный комплексный метод создания модели на животных путем объединения H.pylori , MNNG и аммиак. Насколько нам известно, о комбинированном методе моделирования еще не сообщалось.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Животные

Шестинедельные самки мышей Kunming весом от 180 до 200 г были приобретены в Центре экспериментальных животных Медицинского университета для национальностей Юцзян. Животных содержали при контролируемой влажности (50% ± 5%) и температуре (25 ± 2 ° C) с циклом свет-темнота продолжительностью 12 часов. Лечение животных проводилось в соответствии с руководящими принципами Национального института здравоохранения, а протоколы экспериментов были одобрены Комитетом по уходу за животными и их использованию при Медицинском университете Юцзян для национальностей.

Материалы

В исследовании участвовало штаммов H. pylori, (филиал больницы Юцзянского медицинского университета по делам национальностей), MNNG (BIDE PHARMATECH Co., ltd), аммиачная вода (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.), IL- 1β, IL-8, TNF-α, CD4, CD8, CagA, Bax, набор Bcl-2 (Beijing Solarbio Science and Technology Co., ltd.) И набор ДНК (TIANGEN, BIOTECH Co., ltd.) . Все реактивы были аналитической чистоты.

Группы животных

Всего 220 шестинедельных мышей Kunming были случайным образом разделены на контрольную группу с фосфатным буфером, H.pylori , группу MNNG, водную группу аммиака и группу, объединяющую H. pylori , MNNG и водный аммиак (далее именуемую объединенной группой). В каждой группе было равное количество мышей-самцов и самок.

Мутагенез и повреждение, вызванное MNNG

Мышам в MNNG и комбинированных группах вводили MNNG (5 мл / кг массы тела) в концентрации 120 мкг / мл через ежедневный желудочный зонд в течение семи дней подряд.

Вызвание травм и нейтрализация кислоты желудочного сока аммиачной водой

Мышей кормили питьевой водой, содержащей 0.02 мас.% Аммиака во всем. Мышей контрольной группы кормили регулярно без вмешательства.

Инфекция H. pylori

Использовали клинически выделенные штаммов H. pylori , которые подвергали окрашиванию по Граму, тестированию на уреазу, оксидазу и каталазу, и идентифицировали как H. pylori через секвенирование рибосомной РНК 16S. . Штаммы были CagA и VagA-положительными и размножались и культивировались в течение трех дней. Концентрацию среды биосинтетического человеческого инсулина (BHI) доводили до 1 × 10 ⁹ КОЕ / мл. H. pylori применяли к мышам через желудочный зонд после внутрижелудочного введения MNNG. Мышей не кормили в течение 12 ч перед введением через желудочный зонд. Мышам в H. pylori и комбинированных группах внутрижелудочно вводили 5 × 10 ⁸ КОЕ H. pylori . После этого мышей не давали употреблять твердую и жидкую пищу в течение 2 часов. Введение проводилось через день пять раз подряд. Для сравнения, 0,5 мл среды BHI вводили каждой мыши в контрольной группе через желудочный зонд (также пять раз).

Подтверждение результатов моделирования

Пять самцов и пять самок мышей были выбраны из каждой группы на 30-й, 60-й, 90-й и 120-й дни. Затем были собраны образцы слизистой оболочки желудка для патологического исследования путем окрашивания гематоксилин-эозином (HE), окрашивания с помощью метки на конце концов (TUNEL) и иммуногистохимического окрашивания на Bax и Bcl-2. Кроме того, был выделен, культивирован и идентифицирован H. pylori , а также рассчитана степень его колонизации. Кровь собирали для выявления воспалительных факторов IL-1β, IL-8 и TNF-α, а также маркеров иммунной функции CD4 и CD8.Кроме того, образцы печени, почек и селезенки в модельных группах были обнаружены окрашиванием HE, чтобы подтвердить, была ли успешно индуцирована CAG.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Слизистая оболочка желудка, окрашенная HE

На 30-й день после заражения у всех мышей в объединенной группе развился острый гастрит, в то время как мышей CAG не было. На 60-й день не было обнаружено значительных различий по сравнению с 30-м днем. На 90-й день у 90% (девять из десяти) мышей развился небольшой CAG, который развился до умеренного CAG на 120-й день, как показано на рисунке 1.

Фиг. 1. Окрашенные HE ткани слизистой оболочки желудка мышей в объединенной группе (увеличение × 100).

Слизистая оболочка желудка, окрашенная TUNEL

Обнаружение слизистой оболочки желудка, окрашенной TUNEL, у мышей в объединенной группе на 30-й, 60-й, 90-й и 120-й дни после заражения показало, что все эпителиальные клетки слизистой оболочки желудка проявляют значительный апоптоз.К 30-му дню апоптоз клеток был выше, тогда как на 90-й и 120-й дни был обнаружен аналогичный, менее тяжелый апоптоз, чем на 30-й день, как показано на рисунке 2.

Рис. 2. Окрашенные TUNEL ткани слизистой оболочки желудка мышей в объединенной группе (увеличение × 100).

Иммуногистохимическое окрашивание на Bax и Bcl-2

Bax, непосредственно активируемое p53, может улучшить чувствительность к апоптозу и способствовать апоптозу клеток, опосредованному p53.Белок Bcl-2 может образовывать гетеродимер с другими проапоптотическими белками для ингибирования апоптоза клеток. Он также оказывает антиапоптозный эффект, взаимодействуя с фактором активации апоптотической протеазы или ингибируя высвобождение цитохрома с, активатора митохондриальных каспаз. Следовательно, апоптоз клеток можно исследовать, обнаруживая экспрессию Bcl-xL и Bax. Экспрессия Bax в объединенной группе повышалась на 90-й и 120-й день, в то время как экспрессия Bcl-2 снижалась, что указывает на то, что мыши в объединенной группе претерпели значительный апоптоз клеток, соответствующий характеристикам CAG, как показано на рисунке 3.

Рис. 3. Иммуногистохимическое окрашивание слизистой оболочки желудка мышей в объединенной группе на Bax и Bcl-2 (увеличение × 100).

Идентификация и колонизация изолированных культур

Согласно постулатам Роберта Коха, инфицированные H. pylori должны быть изолированы и культивированы из групп моделирования, поэтому слизистая оболочка желудка была собрана для выделения и культивирования H.pylori , и культуры были идентифицированы. Конкретные результаты описаны ниже.

Окрашивание по Граму: Выделенные культуры были отобраны для окрашивания по Граму. Бактерии были грамотрицательными под микроскопом и искривлены, что согласуется с морфологическими характеристиками окрашенного H. pylori , как показано на рисунке 4.

Рис. 4. Окрашивание по Граму культур Helicobacter pylori , выделенных из слизистой оболочки желудка мышей в объединенной группе (увеличение × 100).

Обнаружение CagA: CagA — типичный фактор вирулентности H. pylori . Было подтверждено, что инфицированные штаммы H. pylori содержат ген CagA до инфицирования H. pylori через желудочный зонд. Следовательно, если выделенная бактерия была H. pylori , геном должен был содержать ген CagA. Было подтверждено, что изолированные культуры действительно содержат ген CagA, как показано на рисунке 5.

Рис. 5. Обнаружение Cag A для Helicobacter pylori , выделенного и культивированного из слизистой оболочки желудка мышей в объединенной группе.

Обнаружение оксидазы, пероксидазы и уреазы: H. pylori показывает биохимические характеристики положительной оксидазы, пероксидазы и уреазы, поэтому три фактора обычно используются в качестве биохимических показателей для идентификации H.pylori . Обнаружение изолированных культур показало, что все три были также положительными, что соответствовало биохимическим характеристикам H. pylori , как показано в таблице 1.

Таблица 1 Идентификация культур, выделенных из слизистой оболочки желудка мышей объединенной группы, по биохимическим показателям.

Группа	Оксидаза	Пероксидаза	Уреаза
9044 9044 9044 9044 9048 —	—
Изолированная культура	+	+	+

Размер H.pylori , колонизация: Вышеупомянутая идентификация показала, что выделенной и культивированной бактерией была H. pylori , популяция которой была рассчитана затем для оценки степени ее колонизации. На 30-й, 60-й, 90-й и 120-й дни после заражения каждый грамм слизистой оболочки желудка мышей в объединенной группе содержал от 1 × 10 ⁴ до 1 × 10 ⁵ КОЕ H. pylori , и не было значительной разницы в разные периоды времени.Это указывает на то, что колонизация H. pylori не уменьшилась в течение 120 дней после инфицирования H. pylori , поэтому H. pylori , вероятно, сыграли значительную роль в патогенном процессе CAG, как показано на рисунке 6.

Фигура 6. Helicobacter pylori co ионизация слизистой оболочки желудка мышей в объединенной группе.

Выявление воспалительных факторов

Заболеваемость и развитие CAG может запускать высвобождение различных воспалительных факторов, таких как IL-1β, IL-8 и TNF-α.Было обнаружено, что воспалительные факторы IL-1α, IL-8 и TNF-α имеют повышенную экспрессию на 30-й, 90-й и 120-й дни после того, как мышей в объединенной группе инфицировали H. pylori . Увеличение было больше в первый месяц, в то время как воспалительные факторы имели эквивалентное выражение на 90-й и 120-й дни, причем оба были ниже, чем на 30-й день. Результаты согласуются с результатами окрашивания TUNEL, также демонстрируя повышенную регуляцию воспалительных факторов CAG, как показано на рисунке 7.

Рисунок 7 Воспалительные факторы у мышей в объединенной группе.

Обнаружение иммунологических функций

Экспрессия иммунных клеток CD4 + и CD8 + у мышей в объединенной группе снижалась к 30, 90 и 120 дням после заражения. Экспрессия значительно снижалась к 30-му дню, в то время как две иммунные клетки экспрессировались аналогичным образом на 90-й и 120-й дни, причем оба были подавлены в меньшей степени, чем на 30-й день.Это произошло главным образом потому, что к 30-му дню мыши все еще находились под действием иммуносупрессора MNNG, и их иммунологические функции были нарушены. После устранения влияния иммуносупрессора иммунологические функции улучшились, но не смогли восстановиться до нормального уровня. Это также, вероятно, связано с тем, что сама CAG характеризуется нарушением иммунологической функции, как видно из таблицы 2.

Таблица 2 Иммунологические функции мышей в объединенной группе. 9044 9044 9004 d48 30 ^th d

Группа	CD4 +			CD8 +
	30 th d	90 6 th d 9048	90 th d	120 th d
Управление PBS	52.56 ± 1,82	51,27 ± 2,05	52,84 ± 1,49	28,13 ± 1,92	29,41 ± 2,39	30,07 ± 1,24
Комбинированный	40,17 ± 1,36	444,38 22,08 ± 1,42	25,53 ± 1,87	25,19 ± 1,53

Ухудшение других органов

Поскольку химические и биологические методы были объединены в исследовании для создания модели, химические реагенты могли привести к нарушению функций органов мышей и даже к раку в них.Следовательно, необходимо выявить поражение органов у мышей. Путем сбора и окрашивания тканей печени, почек и селезенки с помощью HE было выявлено отсутствие нарушений. Это указывает на то, что метод моделирования не вызывает осложнений со стороны печени, почек и селезенки, за исключением развития CAG, поэтому метод можно считать безопасным, как показано на рисунке 8.

Фиг. 8. Окрашенные НЕ ткани печени, почек и селезенки мышей в объединенной группе (увеличение × 100).

Статистика успешных моделей мышей

Вышеупомянутые идентификации доказали, что установленные модели животных были моделями CAG. Статистический анализ показал, что у 90% мышей в объединенной группе развился CAG на 90-й и 120-й день после заражения, и у всех таких мышей была обнаружена колонизация H. pylori . Напротив, группа H. pylori показала колонизацию H. pylori , но не CAG.В других группах не было обнаружено колонизации CAG или H. pylori , как видно из данных в таблице 3.

Таблица 3 Результаты моделирования хронического атрофического гастрита. 9044 0 90 445 Комбинированный

Группа	Количество мышей, у которых развивается CAG		Количество мышей с колонизацией Hp		Уровень успеха
	120 th d после заражения	90 th d после заражения	120 th d после заражения
PBS контроль	0	0	0	0	0		0	0
л.с.	0	0	90% (9/10)	100% (10/10)	0
MNNG	0	0	0	0
Аммиачная вода	0	0	0	0	0
90% (9/10)	90 (9/10)	100% (10/10)	100% (10/10)	90%

ОБСУЖДЕНИЕ

КАГ — одно из наиболее распространенных желудочно-кишечных заболеваний и ранняя стадия рака желудка.На самом деле КАГ — это одно из проявлений хронического дегенеративного процесса, начинающегося с гастрита, переходящего в КАГ, затем кишечную метаплазию, дисплазию и, наконец, карциному [10]. CAG трудно вылечить с помощью повторяющихся приступов, серьезно влияющих на здоровье человека. Очень популярны исследования и лечение КАГ. Модель CAG на животных является важной основой для исследования хронического гастрита. Несмотря на многочисленные сообщения о моделях CAG на животных, до сих пор неясно, какая модель лучше всего подходит для исследования механизма возникновения хронического гастрита у человека, и не существует единых стандартов для выбора типа и возраста животных [ 11-13].Поскольку моделирование хронического гастрита занимает много времени, существует острая необходимость в поиске более быстрой, стабильной и безопасной модели. В настоящее время обычно используют биологическое моделирование, химическое повреждение и активную иммунизацию для создания моделей на животных и крыс. MNNG, дезоксихолат натрия и салицилат натрия обычно являются модельными материалами с помощью химических методов. Крысы и монгольские песчанки обычно используются в качестве животных для разработки моделей CAG, в то время как мыши используются необычно. Причины могут заключаться в том, что мыши не контролируют дозу вмешательства и склонны к другим осложнениям или токсическим побочным эффектам.

H. pylori — это специфический для человека патоген, который приводит к желудочным патологиям, включая гастрит и язву желудка. H. pylori является распространенным фактором риска CAG и может использоваться для создания модели CAG. Модель на животных связана с инфекцией H. pylori , больше похожа на модель инфекции человека и полезна для изучения патогенеза CAG. Тем не менее, H. pylori относительно легко имплантировать крысам и монгольским песчанкам, и уровень заболеваемости относительно высок, но его трудно привить мышам.Клинически изолированные штаммы H. pylori должны быть одомашнены для адаптированной посадки, а время удержания в желудке относительно короткое. После первого месяца заражения достигается максимальное количество растений, во втором и третьем месяце оно уменьшится. Мыши не смогут поддерживать относительно высокий уровень заражения. Хотя мыши C57BL / 6 и мыши BALB / c со штаммом H. pylori Sydney (SS1) могут поддерживать большое количество растений в желудке в течение длительного времени, этот штамм был отрицательным по CagA, и CAG не появлялся в течение 24 недель. после последнего заражения [14].« H. pylori + N-метил-N-нитромочевина может индуцировать CAG у 23,1% животных после заражения в течение 36 недель, что потребовало длительного времени, и вероятность успеха низка [15]. Поскольку в долгосрочной перспективе трудно заселить H. pylori в желудке и особенно сложно заразить мышей в течение длительного времени, при биологическом моделировании обычно используются крысы. Однако H. pylori не может легко инфицировать крыс без повреждения слизистой оболочки желудка, поэтому слизистая оболочка желудка крыс должна быть повреждена, прежде чем инфицироваться H.pylori во многих экспериментах. Таким образом, очень сложно установить CAG у мышей, инфицированных H. pylori , за короткий период времени.

Ссылаясь на методы Bergin et al [16], Nagahara et al [17] и Jin et al [18], это исследование установило модель CAG с мышами Kunming путем объединения H. pylori , MNNG и аммиачная вода. Метод был предложен на основании того факта, что инфекция H. pylori может вызывать гастрит [19,20], функций MNNG как химического мутагена и канцерогена [21,22], а также роли аммиачной воды в нейтрализация кислоты желудочного сока и повреждение слизистой оболочки желудка [23,24].Модель CAG была успешно создана к 90-му дню после последней инфекции H. pylori у шестинедельных мышей с вероятностью успеха, достигающей 90%. Метод преодолевает трудности колонизации H. pylori у мышей и тот факт, что время колонизации короткое. Кроме того, крыс заменяют мышами, что упрощает и удешевляет этот метод. Установленные модели стабильны и безопасны, поэтому метод является относительно идеальным методом для создания модели CAG на мышах.Продемонстрирована возможность построения модели на животных, аналогичной человеческому CAG, которая оказывает значительную помощь при изучении механизмов возникновения и предотвращения CAG.

ОСОБЕННОСТИ СТАТЬИ

Предпосылки исследований

Хронический атрофический гастрит (ХАГ) — это предраковое поражение рака желудка. Если это эффективно лечить, GC будет предотвращен. Поэтому профилактика и лечение CAG очень важны. Ему нужна хорошая модель на животных, которая может обеспечить этиологическое исследование и скрининг терапевтических препаратов.Это важный инструмент для изучения CAG.

Мотивация к исследованиям

Текущие животные модели хронического атрофического гастрита не идеальны, имеют длительный цикл, высокую стоимость, сложны в эксплуатации и нестабильны, поэтому необходимы более совершенные модели на животных.

Цели исследования

Построить более быструю, безопасную, стабильную и эффективную модель хронического атрофического гастрита на мышах.

Методы исследования

Мыши, выбранные для этого метода, были шестинедельными мышами Kunming, и Helicobacter pylori , N-метил-N’-нитрогуанидин и аммиачная вода были объединены для разработки модели CAG.

Результаты исследований

Метод показал небольшой КАГ на 90-й день и умеренный КАГ на 120-й день.

Выводы исследования

Представленный здесь метод является более быстрым, безопасным, стабильным и эффективным.

Перспективы исследований

Исходя из этиологии хронического атрофического гастрита, течение болезни моделируется для изучения простого, быстрого, удобного и стабильного метода моделирования.

Подтверждение эффектов Цинхуайня против хронического атрофического гастрита и предварительное наблюдение вовлеченных воспалительных сигнальных путей: исследование in vivo

Предпосылки. Qinghuayin (QHY) — это китайская формула, которая широко используется при лечении хронического атрофического гастрита (CAG). Это исследование было запланировано со следующими целями: подтвердить эффективность QHY на модели CAG у крыс и провести предварительное наблюдение за изменениями в нескольких воспалительных сигнальных путях, потенциально участвующих в механизмах QHY. Методы. Всего в этом исследовании было использовано 33 крысы; они были разделены на контрольную (n = 12) и модельную (n = 21) группы.QHY было администрировано в обеих группах. Мы оценили патологические проявления и уровень сывороточного фактора некроза опухоли альфа (TNF- α ) как маркеры эффективности. Мы также выполнили предварительное наблюдение изменений в экспрессии белка и рибонуклеиновой кислоты (мРНК) toll-подобных рецепторов 4 (TLR4), MyD88, NF- κ B и COX-2. Результаты. Патологические изменения, вызванные у крыс созданием моделей CAG, восстанавливались с помощью низких и высоких доз QHY.Их сывороточный уровень TNF- α также снизился после лечения QHY низкими и высокими дозами. Экспрессия белков и мРНК TLR4, MyD88, NF- κ B и COX-2 была усилена созданием моделей CAG и подавлена ​​введением низких и высоких доз QHY. Выводы . Наши данные подтверждают эффективность QHY в качестве адъювантной терапии, основанной на теориях традиционной китайской медицины. Предварительные наблюдения показывают, что подавление усиленных воспалительных сигнальных путей может быть решающим механизмом QHY, который нуждается в дальнейшей проверке.

1. Введение

Хронический атрофический гастрит (ХАГ) — распространенное хроническое поражение слизистой оболочки желудка, которое играет решающую роль в развитии карциномы желудка, типа рака с высоким уровнем смертности в Китае. Разработка эффективных методов лечения CAG чрезвычайно важна для снижения смертности от рака желудка. Патогенез CAG сложен, и хорошо известно, что инфекция Helicobacter pylori (HP) сильно связана с CAG и последующим развитием рака желудка [1].Таким образом, лечение против HP является важной терапией для CAG. Кроме того, при лечении КАГ использовались другие методы лечения, такие как защита слизистой оболочки желудка, симптоматическое обезболивание, добавление витамина С и введение ингибитора протонной помпы [2]. Однако специфического лечения КАГ не существует. В Китае были рассмотрены многие методы лечения, основанные на теориях традиционной китайской медицины (ТКМ). В недавнем системном обзоре было высказано предположение, что китайская классическая формула, отвар Сиджунзи, может принести пользу пациентам с ХАГ [3].В дополнение к отвару Сиджунцзи, Qinghuayin (QHY) — это еще одна китайская формула, которая широко используется в лечении CAG на основе теорий TCM об устранении тепла и устранении сырости. QHY состоит из трав, в том числе semen dolichoris album (Baibiandou) , ​​Poria cocos (Fuling) , ​​семена коикса (Yiyiren) , ​​herba artemisia scoparia (Yinchen) , ​​herba eupatorii (Peilan) ( amomum cardamom (Baidoukou) , ​​rhizoma coptidis (Huanglian) , ​​кора магнолии лекарственной (Houpu) и radix paeoniae rubra (Chishao) . В нескольких китайских исследованиях сообщается о хорошей эффективности / безопасности QHY при лечении КАГ [4–6]. Однако основные механизмы остаются неясными.

Напротив, инфекция HP может влиять на сигнальные пути [7]. CAG также связан с воспалительными сигнальными путями, такими как сигнальный путь IL-11 / STAT3 [8], сигнальный путь рецептора лептина [9, 10], путь E-кадгерина / β -катенин / tcf-4 [11] и путь PI3k / Akt [12]. Wang et al. сообщили, что Toll-подобные рецепторы 4 (TLR4) и TLR9 регулируются HP и тесно связаны с CAG [11].Мы предположили, что механизмы QHY также связаны с регуляцией воспалительных сигнальных путей. Таким образом, мы наблюдали изменения биомаркеров нескольких сигнальных путей в моделях CAG крыс, получавших QHY. Мы попытались провести предварительное исследование роли, которую играют сигнальные пути в механизмах QHY.

2. Методы и материалы

2.1. Животные

Всего в испытании участвовали 33 крысы-самцы линии Wistar (масса тела 110 г ± 10 г).Со всеми крысами тщательно обращались в соответствии с рекомендациями Национального института здравоохранения по уходу и использованию лабораторных животных. Все эксперименты были одобрены и контролировались Комитетом по уходу и использованию животных Фуцзянского университета традиционной китайской медицины (номер разрешения: 3100101037). Крыс выращивали в помещении при 23 ° C в нормальном ритме (с 8:00 до 20:00, свет был включен).

2.2. QHY Preparation

Состав QHY был приготовлен в соответствии с формулой, одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов провинции Фуцзянь (номер разрешения: Z05104030).Ингредиенты раствора QHY перечислены в таблице 1. Мы отфильтровали отвар и довели концентрацию до 2,2 г / мл (сырье) при 60 ° C. Раствор был разлит по бутылкам и стерилизован для экспериментов.

08% hertemis 9044 9044 hertemis12-02-11T16: 28: 20 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: D1EBCC148B54E111B73E99AB271261462012-02-11T16: 33: 32 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 8D34076C8B54E1118BAAE46C9BAA935E2012-02-11T16: 35: 58 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 8E34076C8B54E1118BAAE46C9BAA935E2012-02-11T16: 37: 15 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 53FBAC8D2155E1118E68928DD97C7DC22012-02-12T10: 30: 39 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 54FBAC8D2155E1118E68928DD97C7DC22012-02-12T10: 30: 40 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: 55FBAC8D2155E1118E68928DD97C7DC22012-02-12T10: 30: 40 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 7DF4DF684555E1118BD9BD91A8AF33CA2012-02-12T14: 47: 19 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: EB23BDC06855E111ABC499DF1F8ADF2F2012-02-12T19: 00: 19 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: EC23BDC06855E111ABC499DF1F8ADF2F2012-02-12T19: 24: 16 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 636773E06D55E111B11CF12FCFB012582012-02-12T19: 37 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 646773E06D55E111B11CF12FCFB012582012-02-12T19: 38: 48 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 00BA6BA3EB56E1119107F26CF33F47A52012-02-14T17: 20: 30 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 4DE56CAF875BE11194E2EC369CB0ADB -02-20T13: 56: 51 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 4EE56CAF875BE11194E2EC369CB0ADB -02-20T13: 56: 52 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: 4FE56CAF875BE11194E2EC369CB0ADB -02-20T13: 56: 52 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 51E56CAF875BE11194E2EC369CB0ADB -02-20T14: 39: 56 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 52E56CAF875BE11194E2EC369CB0ADB -02-20T14: 39: 56 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: 53E56CAF875BE11194E2EC369CB0ADB -02-20T14: 39: 56 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 8549BCFFF85CE1119E4F8FDD678A8A282012-02-22T10: 07: 52 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: A1BD7750355DE111BA43DAB6D89864862012-02-22T17: 12: 16 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: A2BD7750355DE111BA43DAB6D89864862012-02-22T17: 12: 16 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: A3BD7750355DE111BA43DAB6D89864862012-02-22T17: 12: 16 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: D2525BA56F60E1119B3FD04EB3FE86842012-02-26T20: 02: 07 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: D3525BA56F60E1119B3FD04EB3FE86842012-02-26T20: 06: 19 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: D4525BA56F60E1119B3FD04EB3FE86842012-02-26T20: 06: 53 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: D5525BA56F60E1119B3FD04EB3FE86842012-02-26T20: 20: 22 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: D6525BA56F60E1119B3FD04EB3FE86842012-02-26T20: 23: 02 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: C240355E7660E1119B3FD04EB3FE86842012-02-26T20: 35: 30 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: D0DCB9145B61E111801EFFF2F78F5A5E2012-02-27T23: 57: 09 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: D1DCB9145B61E111801EFFF2F78F5A5E2012-02-27T23: 57: 09 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 87367D087C63E11181B0DEAEEDCCC1C42012-03-01T16: 53: 36 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 88367D087C63E11181B0DEAEEDCCC1C42012-03-01T16: 53: 46 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 89367D087C63E11181B0DEAEEDCCC1C42012-03-01T16: 53: 46 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: 8A367D087C63E11181B0DEAEEDCCC1C42012-03-01T16: 53: 47 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 8B367D087C63E11181B0DEAEEDCCC1C42012-03-01T16: 53: 52 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: AD10F1994FCAE1118A5CF31A653C9F802012-07-10T13: 25: 03 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 454CBB945BE3E11189CCA22FFE392E302012-08-11T10: 23: 47 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: A3C7AFDD77E3E111A2E5B556D64FC1512012-08-11T13: 50: 21 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: A4C7AFDD77E3E111A2E5B556D64FC1512012-08-11T14: 17: 57 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: A5C7AFDD77E3E111A2E5B556D64FC1512012-08-11T14: 17: 57 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: D73CDFA7EFECE111A64DEF3F5C60E5AB2012-08-23T14: 56: 25 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: D83CDFA7EFECE111A64DEF3F5C60E5AB2012-08-23T14: 56: 25 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 3000EAF7A8EDE111810C93982CA3990E2012-08-24T13: 11 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные сохраненный xmp.iid: 3100EAF7A8EDE111810C93982CA3990E2012-08-24T13: 11 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 3200EAF7A8EDE111810C93982CA3990E2012-08-24T13: 23: 19 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 3300EAF7A8EDE111810C93982CA3990E2012-08-24T13: 23: 19 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: B01E0530E0F0E111820AAC4DEC9B02752012-08-28T16: 44: 47 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: FC26AF4EBAF1E1118064A46C2765A87F2012-08-29T17: 17: 08 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: FD26AF4EBAF1E1118064A46C2765A87F2012-08-29T17: 17: 08 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: 821CFAE250F2E111A0DDF06A741F485E2012-08-30T11: 15: 01 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 831CFAE250F2E111A0DDF06A741F485E2012-08-30T11: 15: 01 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные сохраненный xmp.iid: 75E22EA2C4FBE111875DBF25B3ECAE342012-09-11T13: 08: 20 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 76E22EA2C4FBE111875DBF25B3ECAE342012-09-11T13: 11: 30 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 77E22EA2C4FBE111875DBF25B3ECAE342012-09-11T13: 27: 53 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: AC78D7957EFDE111A3A6EB17CB48A4FB2012-09-13T16: 45: 07 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 19B5C444E014E21187B9FD4A1B9913A32012-10-13T10: 47: 03 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 1AB5C444E014E21187B9FD4A1B9913A32012-10-13T10: 47: 47 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 1BB5C444E014E21187B9FD4A1B9913A32012-10-13T10: 49: 29 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 1CB5C444E014E21187B9FD4A1B9913A32012-10-13T10: 50: 08 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 1DB5C444E014E21187B9FD4A1B9913A32012-10-13T10: 54: 50 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 1EB5C444E014E21187B9FD4A1B9913A32012-10-13T11: 00: 08 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 1FB5C444E014E21187B9FD4A1B9913A32012-10-13T11: 00: 27 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: C39FB8D6791AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T13: 48: 57 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: C49FB8D6791AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T13: 56: 49 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: C59FB8D6791AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T13: 56: 49 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 / savedxmp.iid: C69FB8D6791AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 00: 54 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: C79FB8D6791AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 00: 54 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: C89FB8D6791AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 02: 58 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: C99FB8D6791AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 02: 58 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: CA9FB8D6791AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 05: 12 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: CB9FB8D6791AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 05: 12 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: CC9FB8D6791AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 07: 18 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: CAE309677C1AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 07: 18 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: CBE309677C1AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 08: 55 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: CCE309677C1AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 08: 55 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: CDE309677C1AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 10: 30 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: CEE309677C1AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 10: 30 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: CFE309677C1AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 12: 08 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные savedxmp.iid: D0E309677C1AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 12: 08 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 4698F99B7D1AE2118CD0DBAC8055AE222012-10-20T14: 21: 04 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 14C768CE0A1CE2118E37B1D9E8563BC32012-10-22T13: 39: 46 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: AABDE7AC821DE211BA8CA927991F041C2012-10-24T10: 31: 40 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: ABBDE7AC821DE211BA8CA927991F041C2012-10-24T10: 31: 59 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: F67E0F773523E211BDFD89758C2769952012-10-31T16: 40: 40 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: C11BD6609B46E211B355FA426178AEEB2012-12-15T17: 41: 05 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: C21BD6609B46E211B355FA426178AEEB2012-12-15T17: 41: 19 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: C31BD6609B46E211B355FA426178AEEB2012-12-15T17: 41: 36 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: C41BD6609B46E211B355FA426178AEEB2012-12-15T17: 41: 45 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: C51BD6609B46E211B355FA426178AEEB2012-12-15T17: 41: 52 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: C61BD6609B46E211B355FA426178AEEB2012-12-15T17: 42: 06 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 35346 5AE211A51AF2AFBBCEEA542013-01-09T18: 05: 17 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 36346 5AE211A51AF2AFBBCEEA542013-01-09T18: 05: 25 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 37346 5AE211A51AF2AFBBCEEA542013-01-09T18: 05: 34 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 38346 5AE211A51AF2AFBBCEEA542013-01-09T18: 05: 47 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 83626D7E695CE211ABDBED661 8C2013-01-12T11: 38: 13 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: A1A026CFC6E3E211B39C876B8F6733312013-07-03T17: 56: 19 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 13CC5A7E5452E311A52EFFB07FAED9672013-11-21T10: 29: 37 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 14CC5A7E5452E311A52EFFB07FAED9672013-11-21T10: 30: 05 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 6E848D 2E311A52EFFB07FAED9672013-11-21T10: 37: 28 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: D15198BB75FEE311AB799C04638C9F9 -06-28T11: 41: 53 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 609DE9E6225CE41188419204EFBD9CD72014-10-25T16: 58: 40 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 711F5BD3A4A6E411AA68E2DB25DF97812015-01-28T13: 30: 42 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: F1514ECB7BFBE41198B8E9AB65A81BCA2015-05-16T11: 29: 43 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные сохраненный xmp.iid: F2514ECB7BFBE41198B8E9AB65A81BCA2015-05-16T11: 29: 43 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: B5F533696B2BE51187F2D86ABBFFC3532015-07-16T11: 33: 23 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: C3D934ACBE5AE5119672F446036C21962015-09-14T17: 02: 14 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 4877A1595A8FE511882FC421E23B5B752015-11-20T15: 43: 11 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные сохраненный xmp.iid: 4977A1595A8FE511882FC421E23B5B752015-11-20T15: 43: 11 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 4E970EAD5393E51181B49747DBDD52DA2015-11-25T17: 05: 29 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 5A837E625793E51181B49747DBDD52DA2015-11-25T17: 32: 02 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: DDC846DCD493E511984CE1F9B6BFF9DF2015-11-26T10: 13: 20 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 75196411B0Bestive11843EE3CE4F93C7852016-01-08T10: 33: 34 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 7 11B0Bestive11843EE3CE4F93C7852016-01-08T11: 16: 54 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 5C0C5B7288DEE511AA4EFD092953B8CC2016-02-29T10: 05: 26 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: C3F7C3A2C8CCE6119C4AAC428F44A9EA2016-12-28T14: 46: 26 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 58F2201746D6E611AE8589F3D7585F542017-01-09T16: 40: 31 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 7FE8830DF3EFE611828E8407B5B900B82017-02-11T08: 43: 06 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 6C9B37CE3B9CE711AF78D9F49D1015112017-09-18T15: 23: 53 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 6E9B37CE3B9CE711AF78D9F49D1015112017-09-18T16: 31: 16 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: B8597DF14B9CE711AF78D9F49D1015112017-09-18T17: 03: 40 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: BD597DF14B9CE711AF78D9F49D1015112017-09-18T17: 59: 03 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: A5B42AE1DC9CE7118457A20A8F89A90C2017-09-19T09: 50: 14 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: AAB42AE1DC9CE7118457A20A8F89A90C2017-09-19T10: 02: 15 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: E8B4C9FBDE9CE7118457A20A8F89A90C2017-09-19T10: 05: 17 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: D29ADF55A79DE71189ACE2D2FEDAD3442017-09-20T15: 31: 55 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 0E523F05D69DE71189ACE2D2FEDAD3442017-09-20T15: 33: 39 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 0F523F05D69DE71189ACE2D2FEDAD3442017-09-20T15: 35: 09 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: 14523F05D69DE71189ACE2D2FEDAD3442017-09-20T15: 37: 23 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 72E63132D79DE71189ACE2D2FEDAD3442017-09-20T15: 42: 04 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: EF97B13DDF9DE71189ED820A00F114F52017-09-20T16: 39: 39 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 78E63132D79DE71189ACE2D2FEDAD3442017-09-20T17: 07: 11 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: F0D47651E39DE71189ACE2D2FEDAD3442017-09-20T17: 08: 50 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 5D7576F5E49DE711AAAFD149576193F62017-09-20T17: 20: 35 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 627576F5E49DE711AAAFD149576193F62017-09-20T17: 31: 11 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 9D8FF7A3AB9EE711AA2FAF2A5B7C131A2017-09-21T17: 02: 48 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: A28FF7A3AB9EE711AA2FAF2A5B7C131A2017-09-21T17: 07: 13 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: CEE52118409FE711AE18A2753A21FF132017-09-22T10: 45: 28 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 81EA19EB569FE71193AAC9E7C2F4EB2A2017-09-22T13: 28: 51 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 86EA19EB569FE71193AAC9E7C2F4EB2A2017-09-22T13: 30: 21 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: D5F399FE87B8E71197C8D4E3B2843EE02017-10-24T14: 55: 17 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные xmp. 24T14: 55: 27 + 08: 00Adobe InDesign CS5 (7.0) 1JPEG256256 / 9j / 4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD / 7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA + 0AAAAAABAASAAAA AQBIAAAAAQAB / + 4AE0Fkb2JlAGSAAAAAAQUAAgAg / 9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED / wAARCAEA AMYDAREAAhEBAxEB / 8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14 / NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2 + f3 / 9oADAMB AAIRAxEAPwD0nDw8Q4lBNFf82z8xv7o8klJvseJ / oK / 8xv8AckpX2PE / 0Ff + Y3 + 5JSvseJ / OK / 8A Mb / ckpX2PE / 0Ff8AmN / uSUr7Hif6Cv8AzG / 3JKV9jxP9BX / mN / uSUr7Hif6Cv / Mb / ckpX2PE / wBB X / mN / uSUr7Hif6Cv / Mb / AHJKV9jxP9BX / mN / uSUr7Hif6Cv / ADG / 3JKV9jxP9BX / AJjf7klK + x4n + gr / AMxv9ySlfY8T / QV / 5jf7klK + x4n + gr / zG / 3JKV9jxP8AQV / 5jf7klK + x4n + gr / zG / wBySlfY 8T / QV / 5jf7klK + x4n + gr / wAxv9ySlfY8T / QV / wCY3 + 5JSvseJ / oK / wDMb / ckpX2PE / 0Ff + Y3 + 5JS vseJ / oK / 8xv9ySkN + Hierj / oK / 5w / mN / 0dnkkpNh / wBEo / 4tn / UhJSZJSklKSUpJSklKSUpJSklK SUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklIb / 53H / 4w / wDnuxJSsP8AolH / ABbP + pCSkySl JKQZebiYFYuzLW0sc7YHPMAuIJj8ElNT / nJ0L / udT / nJKV / zk6F / 3Op / zklK / wCcnQv + 51P + ckpX / OToX / c6n / OSUr / nJ0L / ALnU / wCckpX / ADk6F / 3Op / zklK / 5ydC / 7nU / 5ySmzh9RwuoBzsK5l4YQ HFhmJ4SU2UlKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSG / + dx / + MP8A57sSUrD / AKJR / wAWz / qQkpMk pSSnI + s + Dl5 + BXThUV5FjbmvLLTDQ0NeJ + k3XVJTzH / Nrr3 / AJWYn + cP / SqKlf8ANrr3 / lZif5w / 9KpKUPqz17 / ytxB / a / 8AUiCl / wDmz13 / AMrsP / O / 9SJKV / zZ67 / 5XYf + d / 6kSUr / AJs9d / 8AK7D / AM7 / ANSJKV / zZ67 / AOV2H / nf + pElNvBwPrf01r24OLi0iwgvDSDJHHLykp6TpB6qcSesNY3I3nSu I26RwSkpvJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpDf / O4 // GH / AM92JKVh / wBEo / 4tn / UhJSZJSklN TqXU8PpNDcjOea63PFYIaXe4gu4aD2akpzv + en1e / wC5Dv8Att // AJFJSv8Anp9Xv + 5Dv + 23 / wDk UlK / 56fV7 / uQ7 / tt / wD5FJSv + en1e / 7kO / 7bf / 5FJTr42RVl0V5NB3V2tD2GIkHUaFJSVJSklKSU pJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUhv8A53H / AOMP / nuxJSsP + iUf8Wz / AKkJKTJKUkp5368n GHSaftQeWfaGx6ZAM7Lf3gUlPDT0j9zJ / wA5n / kElKnpH7mT / nM / 8gkpU9I / cyf85n / kElKnpH7m T / nM / wDIJKelwvr1i4WHThsxLHNoY2sOLxJDRH7qSk // AI4mP / 3Cf / 24P / IpKV / 44mP / ANwn / wDb g / 8AIpKV / wCOJj / 9wn / 9uD / yKSlf + OJj / wDcJ / 8A24P / ACKSlf8AjiY // cJ // bg / 8ikp6nDyBmYl GWG7RfWy0NOsb2h0fikpMkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKQ3 / zuP8A8Yf / AD3YkpWH / RKP + LZ / 1ISU mSUpJTzn16tZV0mlz6mXA5LRtsLwB7Ldf0b2FJTw32zH / wC4OP8A51 // AKXSUr7Zj / 8AcHH / AM6 / / wBLpKV9sx / + 4OP / AJ1 // pdJSvtmP / 3Bx / 8AOv8A / S6SlfbMf / uDj / 51 / wD6XSUr7Zj / APcHH / zr / wD0ukpX2zH / AO4OP / nX / wDpdJSvtmP / ANwcf / Ov / wDS6SlfbMf / ALg4 / wDnX / 8ApdJSvtmP / wBw cf8Azr // AEukp1qPrv1fHprx6a8dtdTW1sbtcYa0QBJsJ4CSmf8Az963 + 5j / AOY7 / wAmkpX / AD96 3 + 5j / wCY7 / yaSnsvq / n39U6RRnZIaLbd + 4MED2vewRJPZqSnRSUpJSklKSUpJSklIb / 53H / 4w / 8A nuxJSsP + iUf8Wz / qQkpMkpSSmL667Rtsa14mYcARPzSUj + yYv + hr / wAwf3JKV9kxf9DX / mD + 5JSv smL / AKGv / MH9ySlfZMX / AENf + YP7klK + yYv + hr / zB / ckpX2TF / 0Nf + YP7klK + yYv + hr / AMwf3JKV 9kxf9DX / AJg / uSUr7Ji / 6Gv / ADB / ckpX2TF / 0Nf + YP7klK + yYv8Aoa / 8wf3JKV9kxf8AQ1 / 5g / us Ur7Ji / 6Gv / MH9ySkjGMraGMaGtHAAgJKZJKUkpSSlJKUkpSSkN / 87j / 8Yf8Az3YkpWH / AESj / i2f 9SElJklKSU5f1h6f0 / qOCynqWR9lpZaHiwuaz3AOaBL9PzklPO / 82Pql / wCW7f8At + n + 5JTY / YP1 M + y / Zxn1CzvkfaGbyJmNu7Z / 0UlNf / mx9Uv / AC3b / wBv0 / 3JKT43QPqZQH + pn1XucBsc / IYCwidW 7HNB + cpKQf8ANj6pf + W7f + 36f7klMm / Vr6oAOB6qxxcIBN9XtMgyI + EJKY / 82Pql / wCW7f8At + n + 5JTI / Vr6obA39qsBBJLvXqkgxA8NISUx / wCbh2S / 8t2 / 9v0 / 3JKT4nQPqdjXC2zqNWQBwyzIrABm Qf0ZYUlPRftvo3 / c / F / 7eZ / 5JJSv230b / ufi / wDbzP8AySSlftvo3 / c / F / 7eZ / 5JJSv230b / ALn4 v / bzP / JJKV + 2 + jf9z8X / ALeZ / wCSSUr9t9G / 7n4v / bzP / JJKTY + fg5hc3EyKry3Vwqe15APjtJSU nSUpJSklIb / 53H / 4w / 8AnuxJSsP + iUf8Wz / qQkpMkpSSnK + smBkdR6YcfGqqus3tdsukAgfuuDm7 TrzPEjukp5T / AJp9Z / 8AK7G / 7df / AOl0lK / 5p9Z / 8rsb / t1 // pdJSv8Amn1n / wArsb / t1 / 8A6XSU r / mn1n / yuxv + 3X / + l0lK / wCafWf / ACuxv + 3X / wDpdJSv + afWf / K7G / 7df / 6XSUr / AJp9Z / 8AK7G / 7df / AOl0lK / 5p9Z / 8rsb / t1 // pdJSv8Amn1n / wArsb / t1 / 8A6XSUr / mn1n / yuxv + 3X / + l0lK / wCa fWf / ACuxv + 3X / wDpdJS7fqj1chxdgYzSBLR6rzuMgR / P + GqSlv8Amn1n / wArsb / t1 / 8A6XSUr / mn 1n / yuxv + 3X / + l0lNvpf1QuflAdWwaa8fafdVa / du7f4VySnZ / wCZf1e / 7ju / 7cf / AOSSU3Om9C6b 0h77MCs1usAa6XOdIH9YlJToJKUkpSSkN / 8AO4 // ABh / 892JKVh / 0Sj / AItn / UhJSZJSklOX9YsP pedhMq6tkHGpFoc14c1kvDXgNl7XDglJTzv / ADe + pf8A5au / 7eq / 9JpKV / ze + pf / AJaO / wC3qv8A 0mkpX / N76l / + Wjv + 3qv / AEmkpX / N76l / + Wrv + 3qv / SaSlf8AN76l / wDlq7 / t6r / 0mkpX / N76l / 8A lq7 / ALeq / wDSaSlf83vqX / 5au / 7eq / 8ASaSlf83vqX / 5au / 7eq / 9JpKV / wA3vqX / AOWrv + 3qv / Sa Slf83vqX / wCWrv8At6r / ANJpKV / ze + pf / lq7 / t6r / wBJpKV / ze + pf / lq7 / t6r / 0mkpX / ADe + pf8A 5au / 7eq / 9JpKV / ze + pf / AJau / wC3qv8A0mkpX / N76l / + Wrv + 3qv / AEmkpX / N76l / + Wrv + 3qv / SaS nT6KPqv0L1vsnUWP9fbu9W2sxs3RG1rf3klPQ12MtrbbU4PY8BzXN1BBEghJTJJSklIb / wCdx / 8A jD / 57sSUrD / olH / Fs / 6kJKTJKUkp5 / 67Fo6VVvdU0faG63Nc5v0LP3GuMpKeJ30f6TD / AO27f / SS SlbqP9Jh / wDbdv8A6SSUrdR / pMP / ALbt / wDSSSlb6P8ASYf / AG3b / wCkklK30f6TD / 7bt / 8ASSSl b6P9Jh / 9t2 / + kklK30f6TD / 7bt / 9JJKVvo / 0mH / 23b / 6SSUrfR / pMP8A7bt / 9JJKVvo / 0mH / ANt2 / wDpJJSt9H + квт / 8Atu3 / ANJJKVvo / wBJh / 8Abdv / AKSSUrfR / pMP / tu3 / wBJJKVvo / 0mH / 23b / 6S SUrfR / pMP / tu3 / 0kkpcvx9Isw / P9Hb / 6SSUtvo / 0mH / 23b / 6SSU + l9Jj9lYUFph3eqC0EN + g3iYM JKbaSlJKQ3 / zuP8A8Yf / AD3YkpWH / RKP + LZ / 1ISUmSUpJTz / ANdrW1dKqc6x1QOQ0bmMDz9CzSHO akp4n7bX / wByrv8Ativ / ANLJKV9tr / 7lXf8AbFf / AKWSUr7bX / 3Ku / 7Yr / 8ASySlfba / + 5V3 / bFf / pZJSvttf / cq7 / tiv / 0skpX22v8A7lXf9sV / + lUlL / a69pd9qugED + Yr7 / 8AXfJJS322v / uVd / 2x X / 6WSUr7bX / 3Ku / 7Yr / 9LJKV9tr / AO5V3 / bFf / pZJSvttf8A3Ku / 7Yr / APSySlfba / 8AuVd / 2xX / AOlklK + 21 / 8Acq7 / ALYr / wDSySlfba / + 5V3 / AGxX / wClklK + 21 / 9yrv + 2K // AEskpX22v / uVd / 2x X / 6WSUr7bX / 3Ku / 7Yr / 9LJKfS + kuDulYTgS4HHqO4iCZY3UgEwkptpKUkpDf / O4 // GH / AM92JKVh / wBEo / 4tn / UhJSZJSklOD9cjaOl1Gltz3eu2RjuLXRss5Ia / RJTxu / P / AND1H / t13 / pFJSt + f / oe o / 8Abrv / AEikpW / P / wBD1H / t13 / pFJSt + f8A6HqP / brv / SKSlb8 // Q9R / wC3Xf8ApFJSt + f / AKHq P / brv / SKSlb8 / wD0PUf + 3Xf + kUlK35 / + h6j / ANuu / wDSKSlb8 / 8A0PUf + 3Xf + kUlK35 / + h6j / wBu u / 8ASKSlb8 // AEPUf + 3Xf + kUlK35 / wDoeo / 9uu / 9IpKVvzv9D1H / ALdd / wCkUlK353 + h6j / 267/0 ikpW / P8A9D1H / t13 / pFJSt + f / oeo / wDbrv8A0ikpW / P / AND1H / t13 / pFJT6N0rcel4ZeHB3oVSHm XA7G / SMDXxSU2klKSUhv / ncf / jD / AOe7ElKw / wCiUf8AFs / 6kJKTJKUkp5 / 661mzpVTQyp / 6w0xd YKm / Qs / ONlevzSU8V9md / oML / wBim / 8AvUkpX2Z3 + gwv / Ypv / vUkpX2Z3 + gwv / Ypv / vUkpX2Z3 + g wv8A2Kb / AO9SSlfZnf6DC / 8AYpv / AL1JKV9md / oML / 2Kb / 71JKV9md / oML / 2Kb / 71JKV9md / oML / ANim / wDvUkpf7K / n7Phf + xTf / epJS32Z3 + gwv / Ypv / vUkpX2Z3 + gwv8A2Kb / AO9SSlfZnf6DC / 8A Ypv / AL1JKXOO86mjC4A / pTe3 / oUkpQx3iYowtdD + tN / 96klLfZnf6DC / 9im / + 9SSlfZnf6DC / wDY pv8A71JKV9md / oML / wBim / 8AvUkp9K6SNvSsNsNEY9Qhh4NHsb9F0ukfNJTbSUpJSG / + dx / + MP8A 57sSUrD / AKJR / wAWz / qQkpMkpSSnn / rsWjpVW91TR9obrc1zm / Qs / ca4ykp4nfR / pMP / ALbt / wDS SSlb6P8ASYf / AG3b / wCkklK30f6TD / 7bt / 8ASSSlb6P9Jh / 9t2 / + kklK30f6TD / 7bt / 9JJKVvo / 0 mH / 23b / 6SSUrfR / pMP8A7bt / 9JJKVvo / 0mH / ANt2 / wDpJJSt9PHq4f8A23b / AOkklK3Uf6TD / wC2 7f8A0kkpW + j / AEmH / wBt2 / 8ApJJSt9H + kw / + 27f / AEkkpW6j / SYf / bdv / pJJTa6dgW9VvONhHCss DS8gssboIHLqx4pKdL / md1v / AEeD / wBL / wAikpX / ADO63 / o8H / pf + RSUr / md1v8A0eD / ANL / AMik p7LApfj4ONj2hofVUxjgz6MtaAdvlokpsJKUkpDf / O4 // GH / AM92JKVh / wBEo / 4tn / UhJSZJSklO b13Jfi4jLGYB6mTYG ​​+ iBu2 + 1×3 / Qs4iOO6SnC / bOR / 8AOs // ALbP / vMkpX7ZyP8A51n / APbZ / wDe ZJSv2zkf / Os // ts / + 8ySlftnI / 8AnWf / ANtn / wB5klK / bOR / 86z / APts / wDvMkpX7ZyP / nWf / wBt n / 3mSUr9s5H / AM6z / wDts / 8AvMkpX7ZyP / nWf / 22f / eZJSv2zkf / ADrP / wC2z / 7zJKV + 2cj / AOdZ / wD22f8A3mSUr9s5H / zrP / 7bP / vMkpX7ZyP / AJ1n / wDbZ / 8AeZJSv2zkf / Os / wD7bP8A7zJKZ1df zqHb6PqzbW6I3Ma5pj4jGSUl / wCdfWf / ACgyv + n / AO86SmxgfWLqmXmVY13RsjGrsdDrn79rBHJm lv5UlO + kpSSlJKUkpDf / ADuP / wAYf / PdiSlYf9Eo / wCLZ / 1ISUmSUpJSDLzcTArF2Za2ljnbA55g FxBMfgkpqf8AOToX / c6n / OSUlxetdKzbhj4uVXbY4EhjTJ01KSm6kpSSlJKUkpSSlJKUkpzn / WHo lb3Mfm1Nc0kOBPBCSlv + cnQv + 51P + ckpX / OToX / c6n / OSUr / AJydC / 7nU / 5ySlf85Ohf9zqf85JS v + cnQv8AudT / AJySlf8AOToX / c6n / OSUr / nJ0L / udT / nJKb9Vld1bLqnB7LGh7HDgtcJBCSmaSlJ KQ3 / AM7j / wDGH / z3YkpWH / RKP + LZ / wBSElJklKSU5nX7Oj14bHdbbux / VAaCHh47XR9DXiUlOB9q / wAX3 + iH + ZakpPidW + o + BeMnEHpWtBAcGWzB0PIKSm // AM9Pq9 / 3Id / 22 / 8A8ikpX / PT6vf9yHf9 tv8A / IpKV / z0 + r3 / AHId / wBtv / 8AIpKV / wA9Pq9 / 3Id / 22 // AMikpX / PT6vf9yHf9tv / APIpKbPT vrF0nqt5xsK02WBpeQWOboIHLgPFJTppKfNcxv63f7On / wA4 / wCk / wB30jz + k5SUi2 / 8H07 / AD // AFIkpW3 / AIPp3 + f / AOpElK2 / 8H07 / P8A / UiSlbf + D6d / n / 8AqRJStv8AwfTv8 / 8A9SJKVt / 4Pp3 + f / 6kSUrb / wAH07 / P / wDUiSn0XpX / ACZh / RH6CrRmrfoN + jzp4JKbSSlJKQ3 / AM7j / wDGH / z3YkpW H / RKP + LZ / wBSElJklKSU899dnNZ0qoue1g + 0N1fWLR9Cz81wKSnifWp / 09P / ALCs / wDIJKV61P8A p6f / AGFZ / wCQSUr1qf8AT0 / + wrP / ACCSletT / p6f / YVn / kElK9an / T0 / + wrP / IJKV61P + np / 9hWf + QSUr1qf9PT / AOwrP / IJKd / 6l2Vv6u4NtrefRdoyltZ5Z + c1oSU9wkp81zG / rd / s6f8Azj / pP930 jz + k5SUi2 / 8AB9O / z / 8A1IkpW3 / g + nf5 / wD6kSUrb / wfTv8AP / 8AUiSlbf8Ag + nf5 / 8A6kSUrb / w fTv8 / wD9SJKVt / 4Pp3 + f / wCpElK2 / wDB9O / z / wD1Ikp9F6V / yZh / RH6CrRmrfoN + jzp4JKbSSlJK Q3 / zuP8A8Yf / AD3YkpWH / RKP + LZ / 1ISUmSUpJTz313t9LpVTvVsonIaN1Qlx9lmn02afNJTxh3z / ALv5f + b / AOp0lK + 2f938v / N / 9TpKV9s / 7v5f + b / 6nSUr7Z / 3fy / 83 / 1OkpX2z / u / l / 5v / qdJSvtn / d / L / wA3 / wBTpKV9s / 7v5f8Am / 8AqdJTv / UvI9Xq7m / ab7v0DjttEN + kzX + df + RJT3KSnzXMb + t3 + zp / 84 / 6T / d9I8 / pOUlItv8AwfTv8 / 8A9SJKVt / 4Pp3 + f / 6kSUrb / wAH07 / P / wDUiSlbf + D6d / n / APqRJStv / B9O / wA // wBSJKVt / wCD6d / n / wDqRJStv / B9O / z / AP1Ikp9F6V / yZh / RH6CrRmrfoN + j zp4JKbSSlJKQ3 / zuP / xh / wDPdiSlYf8ARKP + LZ / 1ISUmSUpJTgfXR1jel1Guy6o / AG + 6gbnRss0M PZokp4v1cr / uXn / 5h / 8AS6Slerlf9y8 // MP / AKXSUr1cr / uXn / 5h / wDS6Slerlf9y8 // ADD / AOl0 lK9XK / 7l5 / 8AmH / 0ukpXq5X / AHLz / wDMP / pdJSvVyv8AuXn / AOYf / S6Snd + pz7ndWcLL8q0ei723 tIbyzXWx + qSntklPl + b / AEy / + ifzr / pc / SPKSkP / ALBJKV / 7BJKV / wCwSSlf + wSSlf8AsEkpX / sE kpX / ALBJKfS + k / 8AJWF9H + j1fR + j9BvHkkptpKUkpDf / ADuP / wAYf / PdiSlYf9Eo / wCLZ / 1ISUmS UpJTgfXRjn9LqDBc4 / aG6UCXfQs58klPGehd / o8 // NKSlehd / o8 // NKSlCi4z7M / TyKSlehd / o8 / / NKSlehd / o8 // NKSlehd / o8 // NKSlvQu / wBHn / cUlO79Tq7GdWcXtymj0Xa3ghvLPxSU9skp8vzf 6Zf / AET + df8AS5 + keUlIf / YJJSv / AGCSUr / 2CSUr / wBgklK / 9gklK / 8AYJJSv / YJJT6X0n / krC + j / R6vo / R + g3jySU20lKSUhv8A53H / AOMP / nuxJSsP + iUf8Wz / AKkJKTJKUkp5767VC3pVTTTZfGQ0 7aTDh7LNfoP0 + SSnifsY / wC4GZ / nf ++ 6SlfYx / 3AzP8AO / 8AfdJSvsY / 7gZn + d / 77pKV9jH / AHAz P87 / AN90lK + xj / uBmf53 / vukpX2Mf9wMz / O / 990lK + xj / uBmf53 / AL7pKd76l44q6u5wxcij9C4b rTLfpM0 / mmflSU9ykp81zHfrd / v6f / OP + kz3fSPP6PlJSLd / wnTv8z / 1GkpW7 / hOnf5n / qNJSt3 / AAnTv8z / ANRpKVu / 4Tp3 + Z / 6jSUrd / wnTv8AM / 8AUaSlbv8AhOnf5n / qNJSt3 / CdO / zP / UaSn0Xp X / JmH9E / oKtWaN + g36PGngkptJKUkpDf / O4 // GH / AM92JKVh / wBEo / 4tn / UhJSZJSklPPfXaoW9K qaa3WRkNMMeGH6Fmsua5JTxP2Jn / AHFu / wC36 / 8A0kkpX2Jn / cW7 / t + v / wBJJKV9iZ / 3Fu / 7fr / 9 JJKV9iZ / 3Fu / 7fr / APSSSlfYmf8AcW7 / ALfr / wDSSSlfYmf9xbv + 36 // AEkkpX2Jn / cW7 / t + v / 0k kp3 / AKl47aurucKbK / 0LhufY145Z2axqSnuElPmuY79bv9 / T / wCcf9Jnu + kef0fKSkW7 / hOnf5n / AKjSUrd / wnTv8z / 1GkpW7 / hOnf5n / qNJSt3 / AAnTv8z / ANRpKVu / 4Tp3 + Z / 6jSUrd / wnTv8AM / 8A UaSlbv8AhOnf5n / qNJT6L0r / AJMw / on9BVqzRv0G / R408ElNpJSklIb / AOdx / wDjD / 57sSUrD / ol H / Fs / wCpCSkySlJKee + uzd3Sqhsrs / WG6XP9Nv0LO ++ vX5pKeJ9E / wDcfD / 9iP8A35SUr0T / ANx8 P / 2I / wDflJSvRP8A3Hw // Yj / AN + UlK9E / wDcfD / 9iP8A35SUr0T / ANx8P / 2I / wDflJSvRP8A3Hw / / Yj / AN + UlK9E / wDcfD / 9iP8A35SU731Lr29XcfSx6 / 0LtarfUd9Jnb1rPyJKe5SU + a5jv1u / 39P / AJx / 0me76R5 / R8pKRbv + E6d / mf8AqNJSt3 / CdO / zP / UaSlbv + E6d / mf + o0lK3f8ACdO / zP8A1Gkp W7 / hOnf5n / qNJSt3 / CdO / wAz / wBRpKVu / wCE6d / mf + o0lPovSv8AkzD + if0FWrNG / Qb9HjTwSU2k lKSUhv8A53H / AOMP / nuxJSsP + iUf8Wz / AKkJKTJKUkp5767CelVDZXZ + sN0ufsb9CzWd9evzSU8T sH / cbD / 9iP8A35SUrYP + 42H / AOxH / vykpWwf9xsP / wBiP / flJStg / wC42H / 7Ef8AvykpWwf9xsP / ANiP / flJStg / 7jYf / sR / 78pKVsH / AHGw / wD2I / 8AflJTvfUtsdXcfRx6 / wBC7Wq3e76TO3rWfkSU 9ykp8uzbP1y / 9YxR + lfoaJP0jyfs5SUg9T / uxif9sf8AvskpXqf92MT / ALY / 99klK9T / ALsYn / bH / vskpXqf92MT / tj / AN9klK9T / uxif9sf ++ ySlep / 3YxP + 2P / Ah3SUr1P + 7GJ / wBsf ++ ySn03pBnp WEZDv1erVohp9jeBDYHySU20lKSUhv8A53H / AOMP / nuxJSsP + iUf8Wz / AKkJKTJKUkp5767Fo6VU Xmto + 0N1ua5zfoWfuNcZSU8T6lP7 + H / 23b / 6TSUr1Kf38P8A7bt / 9JpKV6lP7 + H / ANt2 / wDpNJSv Up / fw / 8Atu3 / ANJpKV6lP7 + H / wBt2 / 8ApNJSvUp / fw / + 27f / AEmkpXqU / v4f / bdv / pNJTv8A1LdW eruDXY5Pou0qY9ruWd3saElPcJKfLs2z9cv / AFjFH6V + hok / SPJ + zlJSD1P + 7GJ / 2x / 77JKV6n / d jE / 7Y / 8AfZJSvU / 7sYn / AGx / 77JKV6n / AHYxP + 2P / fZJSvU / 7sYn / bH / AL7JKV6n / djE / wC2P / fZ JSvU / wC7GJ / 2x / 77JKfTekGelYRkO / V6tWiGn2N4ENgfJJTbSUpJSG / + dx / + MP8A57sSUrD / AKJR / wAWz / qQkpMkpSSnJ + svTczqmDXj4Ppeo24PPrAObtDXj85j9fckp5r / AJn / AFh8cL / MZ / 6QSUr / AJn / AFh8cL / MZ / 6QSUr / AJn / AFh8cL / MZ / 6QSUr / AJn / AFh8cL / MZ / 6QSUr / AJn / AFh8cL / MZ / 6Q SUr / AJn / AFh8cL / MZ / 6QSUr / AJn / AFh8cL / MZ / 6QSU9V0ro2J0 + qmwUVMyxU1l1lYjc6BviI0Lh5 JKdFJTxeR9V / rDZkW2V / Ydr3uc3dVUTBMif1cpKR / wDNT6x / 90P + 2av / AHnSU3ekfVjPqzA7rFWF djbSNrKqwd3b6NLPypKdv9gdE / 7g4 / 8A223 + 5JSv2B0T / uDj / wDbbf7klK / YHRP + 4OP / ANtt / uSU r9gdE / 7g4 / 8A223 + 5JSv2B0T / uDj / wDbbf7klN6utlVbaqmhjGANa1ugAAgAJKZJKUkpDf8AzuP / AMYf / PdiSlYf9Eo / 4tn / AFISUmSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU pJSklKSUpJSG / wDncf8A4w / + e7ElKw / 6JR / xbP8AqQkpMkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJK UkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSkN / 87j / APGH / wA92JKQ4eZiDEoBvr / m2fnt / dHmkpN9sxP9 PX / nt / vSUr7Zif6ev / Pb / ekpX2zE / wBPX / nt / vSUr7Zif6ev / Pb / AHpKV9sxP9PX / nt / vSUr7Zif 6ev / AD2 / 3pKV9sxP9PX / AJ7f70lK + 2Yn + nr / AM9v96SlfbMT / T1 / 57f70lK + 2Yn + nr / z2 / 3pKV9s xP8AT1 / 57f70lK + 2Yn + nr / z2 / wB6SlfbMT / T1 / 57f70lK + 2Yn + nr / wA9v96SlfbMT / T1 / wCe3 + 9J SvtmJ / p6 / wDPb / ekpX2zE / 09f + e3 + 9JSvtmJ / p6 / 89v96SlfbMT / AE9f + e3 + 9JSvtmJ / p6 / 89v8A ekpX2zE / 09f + e3 + 9JSvtmJ / p6 / 8APb / ekpX2zE / 09f8Ant / vSUhvzMT1cf8AT1 / zh / Pb / o7PNJT / AP / Z 2JPEG256256 / 9j / 4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD / 7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA + 0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB / + 4AE0Fkb2JlAGSAAAAAAQUAAgAg / 9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED / wAARCAEA AMYDAREAAhEBAxEB / 8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14 / NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2 + f3 / 9oADAMB AAIRAxEAPwD0 / wCx4n + gr / zG / wBySlfY8T / QV / 5jf7klK + x4n + gr / wAxv9ySlfY8T / QV / wCY3 + 5J SvseJ / OK / wDMb / ckpX2PE / 0Ff + Y3 + 5JSvseJ / oK / 8xv9ySlfY8T / AEFf + Y3 + 5JSvseJ / OK / 8xv8A ckpX2PE / 0Ff + Y3 + 5JSvseJ / oK / 8AMb / ckpX2PE / 0Ff8AmN / uSUr7Hif6Cv8AzG / 3JKV9jxP9BX / m N / uSUr7Hif6Cv / Mb / ckpX2PE / wBBX / mN / uSUr7Hif6Cv / Mb / AHJKV9jxP9BX / mN / uSUr7Hif6Cv / ADG / 3JKV9jxP9BX / AJjf7klK + x4n + gr / AMxv9ySlfY8T / QV / 5jf7klK + x4n + gr / zG / 3JKV9jxP8A QV / 5jf7klNbLxMQX4UU163un2D / Q3eSSm + kpSSlJKUkpSSlJKUkpSSnmM / rP1sozbqcPpzLaGPIr ea7CXNHBkWAJKa / 7e + uv / lWz / tqz / wBKpKV + 3vrr / wCVbP8Atqz / ANKpKV + 3vrr / AOVbP + 2rP / Sq Slft766 / + VbP + 2rP / SqSlft766 / + VbP + 2rP / AEqkpX7e + uv / AJVs / wC2rP8A0qkpX7e + uv8A5Vs / 7as / 9KpKdPoPUuv5uRYzq + G3GrayWOaxzZdI09z3dklO4kpSSlJKUkpSSlJKUkpq5f8ASML / AI93 / nm9JTaSUpJSklMbLK6WGy17a2DlziABOnJSUg / aXTv + 5VP / AG43 + 9JSv2l07 / uVR / 243 + 9JSv2l 07 / uVT / 243 + 9JSv2l07 / ALlU / wDbjf70lK / aXTv + 5VP / AG43 + 9JSv2l07 / uVT / 243 + 9JS7eoYD3B jMmlznEBrRY0kk9hqkpsJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKauX / SML / j3f + eb0lNpJSkl KSU1uo4NXUsR + Ff / ADdkbufzSHDgjuElON / zG6N + 6773f + TSUr / mN0bwd97v / JpKV / zG6N + 6773f + TSUj / 5m9A / eH + ef / JpKV / zN6B + 8P88 / + TSUv / zN6B + 8P88 / + TSUzx / qp0TFvqyangWUvbYwlxI3 NIcPz / JJTt + r / wANV93 / AJmkpXq / 8NV93 / maSnP6x1q7pbKnU0 / bPUJBFIJLYjmC5JSLph2gyOp3 PquxnYYY3ch4NIB1iBJakp1fV / 4ar7v / ADNJSvV / 4ar7v / M0lK9X / hqvu / 8AM0lK9X / hqvu / 8zSU r1f + Gq + 7 / wAzSUr1f + Gq + 7 / zNJSZploMgyORwUlLpKUkpq5f9Iwv + Pd / 55vSU2klKSUpJTmfWQgd FyC51rGjZJoE2fTZ9HVv + 5JTw / q4 / wD3I6p / mj / 0qkp3MH62U4OJXiCjLt9IRvsrBcdSdf0vmkp6 tvrOaHbm6ifon / yaSnnuv9ZbiZtGPa3ILsZ7cicdntfoRsdNg0SU6d3VXUdJHVyxzqyxj / Saz9J7 y1sR6nbckpwrvrZTdk4 + T6GW37MXnY2sbX727Pd + l7JKdjo / XP2y61tVb6fRDSfWrid08RYfBJTV zvrYzBy7cR + PdY6o7S5lctPw / SJKQf8APen / ALiZH / bQ / wDSqSmthfWunD9eKcu37Re + / wB9YO3f Hsb + l + iI0SU2f + e9P / cTI / 7aH / pVJTsdK6k7q2L9qqaaW7izbayHaR4PPikpyH / XWpj3MOLkHaSJ FQjT / rqSlv8AnvT / ANxMj / tof + lUlIKvrZTVl5GX6GW77QKxsNY2t9MOHt / S951SUn / 570 / 9xMj / ALaH / pVJTZ6b9aWdSza8Kui6p1u6h3Vw0bWl2sWHwSU7wmNee6Sl0lKSU1cv + kYX / Hu / 883pKbSS lJKUkpzfrHYKujZFhyLMQDZ + npBL2y9g0AcznjlJTxH7QZ / 5f9Q / 7bf / AO9SSmxgdZx8TMqybus5 2TXW6XUvrdteI4M5DvyJKey6T1nD61VZdh79tbtrt426kT4lJTzv1py209VLD1XLwv0bT6VDXOZ3 1kX18 / BJTqZt4b9U23 / bLqx6VJ + 2NB9Uy5nuj1AZd39ySnk / 2gz / AMv + of8Abb // AHqSU9H9T8lt 9mUG9QyM / aGaZDS3ZO76O62zlJTl9czWV9WyWHrObjFr49Gpjixug0aRkN / IkpoftBn / AJf9Q / 7b f / 71JKV + 0Gf + X / UP + 23 / APvUkpX7QZ / 5f9Q / 7bf / AO9SSnsPqrcLul7xlW5v6Vw9W8FruG + 2C + zT 5pKeSu6gwXPH7dz2w4 + 0Vvga8f0lJTD9oM / 8v + of9tv / APepJSv2gz / y / wCof9tv / wDepJSv2gz / AMv + of8Abb // AHqSU6X1czGW9Zx6x1fMyyd / 6C5jgx0MedSb38c8JKe3SUpJSklNXL / pGF / x7v8A zzekptJKUkpSSnO + sFpp6RkWDI + yFuz9NtL9svYPogHnhJTxv7Tf / wCX3 / su / wD8gkp2quh / WK6p l1fV2lljQ9p9ONHCR2SU6 / RcDqOCy1vUMoZZeQWEN27QJlJTh / WbNdR1M1jqn2P9G0 + l6LrPHXcG lJTp5mQW / VZuR9s9M + lSftewmZcz3bIn3JKeX / ab / wDy + / 8AZd // AJBJT0h2SynZL8kHqh3 / aGae ma9k7v3miZSU5nWs99XVMisdY + zbXx6PoOdt0Gm4NMpKaX7Tf / 5ff + y7 / wDyCSlftN // AJff + y7 / APyCSlftN / 8A5ff + y7 // ACCSnrPqxcb + m + ocr7b + kcPV2GvsNNpASU8tb1J4teP27thx9v2d5jXj 6CSmH7Tf / wCX3 / su / wD8gkpX7Tf / AOX3 / su // wAgkpX7Tf8A + X3 / ALLv / wDIJKdH6v5zrur49Z6v 9rDt / wCh9FzN0MefpFo45SU9kkpSSlJKauX / AEjC / wCPd / 55vSU2klKSUpJTnfWFz2dHyHV21UOG yLL276x72fSaWWf9Skp46mzqF9rKKep9MdZY4MY0UN1c4wB / Q0lPoFbdjGs0G0AQNBp4JKZJKeQ + s92QzqhbXnYWO302 / o8ioPf31k49unzSU6eZZaPqq2wZGOx / pUn7Q9gNElzNdnpHQ9vYkp5f7Tmf + WnTP + 2G / wDvGkp6D6o23WPyvVy8XKgMgYtYrLfpfSimn + KSnM61fkt6rktZ1DApaH6V3Uhz26D6 R + yv / Kkppfacz / y06Z / 2w3 / 3jSUr7Tmf + WnTP + 2G / wDvGkpX2nM / 8tOmf9sN / wDeNJT1v1XfY / pm 6y + nId6jvfjtDGcDSBXVr8klPKXZGWLXx1PpoG46GhsjXv8AqZSUx + 05n / lp0z / thv8A7xpKV9pz P / LTpn / bDf8A3jSUr7Tmf + WnTP8Athv / ALxpKdH6vX5L + sY7bM / Bvad810VBlh9j / ouGNX / 1SSns 0lKSUpJTVy / 6Rhf8e7 / zzekptJKUkpSSkWTi4 + ZScfKYLanRuY7gwZE / NJTUr + r / AEWqxttWHUx7 CHNc0QQRqCCkpu + izxd / nu / vSUr0WeLv89396SmpkdF6Vl2etlYzLrIA32S4wPMlJSV / TcJ + N9jf UHY4Ab6RJLIbq0bZjSElNb / m30L / ALg0 / wCakpPi9K6dhFxw6G0F8bvTlsxxMFJSO7oPR8ix11 + J XZY8y57hJJ8yUlMP + bfQv + 4NP + akpX / NvoX / AHBp / wA1JSv + bfQv + 4NP + akptY / T8PDr9HFr9Gud 22slok94BSU1T9XehuJccKok6klqSlf82 + hf9waf81JSv + bfQv8AuDT / AJqSlf8ANvoX / cGn / NSU zo6H0jFtbfjYtdVjZ2vYNrhIgwR5FJTeAgR4fNJS6SlJKauX / SML / j3f + eb0lNpJSklKSU0 + rY2R mYFmNiXPx7bNu26sw5sODj + czkCOUlPP / wDNn6wf + XOV / nO / 96ElK / 5s / WH / AMucr / Od / wC9CSlf 82frB / 5c5X + c7 / 3oSUr / AJs / WH / y5yv853 / vQkpX / Nn6w / 8Alzlf5zv / AHoSUr / mz9YP / LnK / wA5 3 / vQkps9N6F1rDzasnJ6lkZNVZJdS5xh0gjXde4d0lOj1D6wdN6VY2rPc6p727mjaXSJj8zckpL0 / q2J1Wl2Rgbra2uNZdG33AAxDy08OSU2fUf / AKN33t / 8kkpf1H / 6N33t / wDJJKV6j / 8ARu + 9v / kk lMmkkSWlvkY / gSkp806l1C1nUcpo6hmMDbrBtbMCHHQfpxokprftK7 / yyzfx / wDehJSv2ld / 5ZZv 4 / 8AvQkpX7Su / wDLLN / H / wB6ElPpXSXF / SsN5c55dj1Evf8ASdLG6u1Op + KSm2kpSSmrl / 0jC / 49 3 / nm9JTaSUpJSklNDrmRkYnS7r8WxlNrdm2y2NjZc0HdM9tElPKf84PrB / 5ZYP3t / wDIJKdvp31m w24Vbep5dL8obvUdW5u0 + 47Y4 / NhJTZ / 50dE / wC5LP8AOb / 5JJS / U + qUV9P + 012il17D9lte8Bhc RLTo5JTCnrXTRhMyL8iQNtdlgs9pt27nAe9JTXyfrB042Y5xcxjWCybw63U1w7RvuOswkpt0db6P k2tox7 / UseYaxtmpP + ekpqZHU / qnluD8s03uaIDrS15A8BucUlIcLq3RsPKyG1X0U4Tgx1NdLgwh 8RYXBpHMBJTo0db6Pk2tox7 / AFLHmGsbZqT / AJ6Skf8Azi6F / wByh / 27 / wCZpKa3TvrBgNwq29Tz K35Q3eo6uz2n3HbHuH5sJKdzEvpyaG347t1b9WundPbmSkp8 + 6hbGfkj1uoD9NZowe36R + j7 + ElN f1f + G6j93 / maSler / wAN1H7v / M0lK9X / AIbqP3f + ZpKfRelGemYZlxmirV / 0j7G / S8 / FJTaSUpJT Vy / 6Rhf8e7 / zzekptJKUkpSSnO + sAJ6RkANpcfZpkkNq + mz6Rc5o + GvKSnjNtv8AoOi / 9u1 / + l0l K22 / 6Dov / btf / pdJS4Zc4gDH6KSdABbX / wCl0lOv1GvqNfR8arPx8Blldpa2u9zWVNYG + 3ZusGvz SU2egYGLndOsqzsfCe1t25rcVwfXO0CTte / 3apKc3reDXhZ7qcTF6Yyna1zRkvax5kamHWt0nySU 9D03onTqasfKOJTXlBjXOdUNA8t920ydJSU0et9G6XhYBuw8TDZbua0HJIYzXnVzm6 / NJTzu23 / Q dF / 7dr / 9LpKev6X0fpbKMbNbi0NyPTY82UwWh5b7ixwJ0nhJTS630jpGDgutxsXDrvLmtr + 0kMYd dRLnN / Nnukpp / V / AwM622rqGP05zg0Oqbiva93fcSG2P8klPVUY9OLS3Hx2CutghrG8Dukp886hV Ofkn0eoH9NZqw + 36R + j7OElNf0v + B6j9 / wD5gkpXpf8AA9R + / wD8wSUr0v8Ageo / f / 5gkp9F6UI6 ZhiHCKKtH / ​​SHsb9Lz8UlNpJSklNXL / pGF / x7v / PN6Sm0kpSSlJKc36xN39HvZ6Ayt2z9C5xYHe9p 1c1zSI55SU8X9jd / 5R0f + xFn / vQkpX2N3 / lHR / 7EWf8AvQkpLh5TDl0C / o9NVXqM9SwX2EtbuG50 eueAkp3vrRbRmY1LKMavqBa8ksc91e3TmWvrSUv9WLaMPDtrux68Aut3Ctr3WBw2tG6XPsSU0PrK 1mX1BttPT6s5oqa31XWvrIILvbDbWfkSU9LRn4baK2mxrCGNBaJMQOO6SnO + sl + Pl9O9Kmlmc71G n0XPcwQJ90tczj4pKeW + xu / 8o6P / AGIs / wDehJT2nTM3Ep6fjVP20OZU1pqBLgwgfRk7pj4pKah2 ntozMOqunHrzy23ca3PdWGja4bpa + tJTn / VprMTqDrbun1YLTU5vqttfYSSW + 2HWv / Ikp69j22ND m8HgwR + VJT5z1HGzD1DJLcPPcDdYQ5jnbSNx1b + hOiSmt9lzv + 4XUP8AOd / 6QSUr7Nnf9wuof5zv / SCSl / sud / 3C6h / nO / 8ASCSn0bpQcOl4Yc1zXDHqBa / VwOxujtBqkptJKUkpq5f9Iwv + Pd / 55vSU 2klKSUpJTk / WrZ + wcr1Nm39HPqb9v84zn0 / d9ySnz6cLww // AGaSUqcLww // AGaSUqcLww // AGaS UqcLww // AGaSUqcLww // AGaSUqcLww // AGaSUqcLww // AGaSUqcLww // AGaSUqcLww // AGaSUqcL ww // AGaSUqcLww // AGaSU3elD6uuyHDq5obRsO00 / ad2 + WxMzpEpKfRMN1DsSh3KZoNbDUddWFo2 / S14SU + cdSw93Ucp32HLfN1h4NdofcdR + gOiSmt9h / 8ANfmf53 / vukpX2H / zX5n + d / 77pKV9h / 8A Nfmf53 / vukp9L6S3b0rCbtcyMeobXfSEMbodBr8klNtJSklNXL / pGF / x7v8AzzekptJKUkpSSmp1 XCf1HAtw67fQdZtizbvja5rvokjwSU8 // wAysz / y0 / 8AZdv / AKUSUr / mVmf + Wn / su3 / 0okpX / MrM / wDLT / 2Xb / 6USUr / AJlZn / lp / wCy7f8A0okpX / MrM / 8ALT / 2Xb / 6USUr / mVmf + Wn / su3 / wBKJKV / zKzP / LT / ANl2 / wDpRJSv + ZWZ / wCWn / su3 / 0okpv9J + rI6fZY / MvZnB4Aa19LW7SO / wBJySnT / ZvT v + 4tP / bbf7klK / ZvTv8AuLT / ANtt / uSUr9m9O / 7i0 / 8Abbf7klNhrWsaGMAa1oAa0CAAOwSU + adS xandRynHAzHk3WHc14APuOo / Vjp80lNb7JT / AOV2b / 24P / eVJSvslP8A5XZv / bg / 95UlK + yU / wDl dm / 9uD / 3lSU + ldJAb0rDaGuYBj1AMfq5vsbo7RuvySU20lKSU1cv + kYX / Hu / 883pKbSSlJKUkpze vdTyOlYbMjGpbe91orLXO2gAtc6Z / spKcH / nn1b / AMr6 / wDtxJSv + efVv / K + v / txJSv + efVv / K + v / txJSv8Ann1b / wAr6 / 8AtxJSv + efVv8Ayvr / AO3ElK / 559W / 8r6 / + 3ElK / 559W / 8r6 / + 3ElOh0L6 w53VM042TisoYKy / e1 + 4yC0RHzSU9Akp5PK + t3VKMm6hmDW5tdjmNcbIkNJAKSkf / PPq3 / lfX / 24 kpX / ADz6t / 5X1 / 8AbiSlf88 + rf8AlfX / ANuJKecyKPtORbkPxbQ657rHBtzIlx3GP0Z8UlI / sTP + 4t3 / AG / X / wCkklK + xM / 7i3f9v1 / + kklK + xM / 7i3f9v1 / + kklPpnSW7elYTQC2MeoQTJEMboSISU2 0lKSU1cv + kYX / Hu / 883pKbSSlJKUkpwProGHpdW + tlo + 0N9tlnpD6Fmu7c1JTxezH / 7h5 / 8A7FD / ANKpKVsx / wDuHj / + xQ / 9KpKVsx / + 4ePr / wB2h / 6VSUrZj / 8AcPH / APYof + lUlL + nj6RiY5MSf1oa f + CpKW2Y / wD3Dx // AGKH / pVJS23H / wC4mP8A + xQ / 9KpKd76mtqHVnbKKqj6LvdXeLTyzTbvckp7Z JT5p1FtH7QypxaHh2rJJyQ0n3HUj1RCSmvsx / wDuHj / + xQ / 9KpKVsx / + 4eP / AOxQ / wDSqSlbMf8A 7h5 // sUP / SqSlbMf / uHj / wDsUP8A0qkpWzH / AO4eP / 7FD / 0qkpWzH / 7h5 / 8A7FD / ANKpKVsx / wDu Hj / + xQ / 9KpKfSOkx + y8OAGj7PVDWncB7G6B2spKbaSlJKauX / SML / j3f + eb0lNpJSklKSU8 / 9dAD 0uqa6rf1hvtvea2 / Qs1BFlWvzSU8ZtZtH6ngzJn9YPH / ALFpKW2t / wC4eD / 7EH / 3rSUuQDAOHg6a D9YP / vWkpbYBocPBH / oQf / etJS5DQ47MTCjUA / aDxx / 3LSUttb / 3Dwf / AGIP / vWkpWwDQ4eCP / Qg / wDvWkp3fqaAOrOjHxqv0LvdTabHcs0g32afJJT26SnzPqLW / tDK / VMN36azV2QQ4 + 46kfamwfkk pr7W / wDcPB / 9iD / 71pKVtb / 3Dwf / AGIP / vWkpW1v / cPB / wDYg / 8AvWkpW1v / AHDwf / Yg / wDvWkpW 1v8A3Dwf / Yg / + 9aSlbW / 9w8H / wBiD / 71pKVtb / 3Dwf8A2IP / AL1pKfSek / 8AJeHo1v6vV7WHc0ex ujTLpHzSU20lKSU1cv8ApGF / x7v / ADzekptJKUkpSSnn / rrH7Kqmqq79Yb7bnmtv0LNZFlevzSU8 VDf + 4eF / 7EO / 960lLxXtB + x4UyZh3h4H / sUkpaG / 9w8L / wBiHf8AvWkpc7SSTh5UnU / rDv8A3rSU tDf + 4eF / 7EO / 960lKhv / AHDwv / Yh4 / vWkpc7SSTh5UnU / rDv / etJTu ​​/ U0N / azox8ar9C73U2mx3L NIN9mnySU9ukp8z6kG / tHK / VMN36azV17gT7jqR9qbr8klNaG / 8AcPC / 9iHf + 9aSlQ3 / ALh5X / sQ 7 / 3rSUqG / wDcPC / 9iHf + 9aSlQ3 / uHhf + xDv / AHrSUqG / 9w8L / wBiHf8AvWkpUN / 7h5X / ALEO / wDe tJSob / 3Dwv8A2Id / 71pKfSuk / wDJWH7Wt / V6vaw7mj2N0aZdI + aSm2kpSSmrl / 0jC / 493 / nm9JTa SUpJSklOB9dCG9LqJbS79YbpfO36FnEEapKeM9Rn + iwPvd / 5JJSvUZ / osD73f + SSUr1Gf6LA + 93 / AJJJSvUZ / osD73f + SSUr1Gf6LA + 93 / kklK9Rn + iwPvd / 5JJSvUZ / osD73f8AkklO59TnNd1ZwDMV v6F2tE7uWeJOiSntklPmvUXtHUMoenhH9NZq7du + kefdykpr + oz / AEWB97v / ACSSleoz / RYh4u / 8 kkpXqM / 0WB97v / JJKV6jP9Fgfe7 / AMkkpXqM / wBFgfe7 / wAkkpXqM / 0WB97v / JJKV6jP9Fgfe7 / y SSn0fpWvS8Mw0fq9WjPo / Qb9HySU20lKSU1cv + kYX / Hu / wDPN6Sm0kpSSlJKcD66PFfS6nE1D9Ya P07C9v0LOA1rtUlPF / aWfvYP / bD / AP0ikpX2ln72D / 2w / wD9IpKV9pZ + 9g / 9sP8A / SKSlfaWfvYP / bD / AP0ikpX2ln72D / 2w / wD9IpKV9pZ + 9g / 9sP8A / SKSlfaWfvYP / bD / AP0ikp3fqbc2zqzmh3Mf 0Lj + grcx3LO5rbokp7ZJTxeZ9W + u25d9tePhFj7HuaXNbuILiRPt5SUh / wCa / wBYP + 42D / mt / wDI pKV / zX + sH / cbB / zW / wDkUlK / 5r / WD / uNg / 5rf / IpKV / zX + sH / cbB / wA1v / kUlN7o / wBWctuUT1jE xHY + wwK2id8iOAPNJTtf82 + hf9waf81JSv8Am30L / uDT / mpKb9VddNbKamhjK2hjGjgNaIACSmaS lJKauX / SML / j3f8Anm9JTaSUpJSklPP / AF0ea + l1EPqr / WGib6xa36FnDTXZr8klPF / aHf8AcjB / 9hR / 7yJKV9od / wByMH / 2FH / vIkpX2h4 / AHIwf / YUf + 8iSlfaHf8AcjB / 9hR / 7yJKV9od / wByMH / 2 FH / vIkpX2h4 / AHIwf / YUf + 8iSlfaHf8AcjB / 9hR / 7yJKd36m3F / VnNNuNZ + hdpTSK3cs / OFFenzS U9ukp5fJ + rf1guybbausW1se9zmMD7IaCSQ3R / ZJSP8A5rfWP / y7u / z7f / JpKV / zW + SF / l3d / n2 / + TSU9JgUXYuFTj5FpvtraGvtJJLj4 + 6SkpsJKUkpSSlJKUkpSSlJKauX / SML / j3f + eb0lNpJSklK SU5X1j6ZmdVwWY + EaW2NtFhOQ0ObtDXjQFlmvu8ElPOf8zfrB / pOn / 8Abbf / AHmSUr / mb9YP9J0 / / ttv / vMkpX / M36wf6Tp // bbf / eZJSv8Amb9YP9J0 / wD7bb / 7zJKV / wAzfrB / pOn / APbbf / eZJSv + Zv1g / wBJ0 / 8A7bb / AO8ySlf8zfrB / pOn / wDbbf8A3mSU9R0rpGN0 + ipxopblisMttqYG7jpuiGt0 JHgkp0ElPmvUbrh2DKAfmgC6z6JO36R48klNf17v9Jn / AOcUlK9e7 / SZ / wDnFJSvXu / 0mf8A5xSU r17v9Jn / AOcUlK9e7 / SZ / wDnFJSvXu / 0mf8A5xSUr17v9Jn / AOcUlPo / SiT0vDJ3EnHqkv8ApfQb 9LzSU20lKSU1cv8ApGF / x7v / ADzekptJKUkpSSnO650tvVsRmM7IdjBtgs3t5MNc3byP3klOH / zJ q / 8ALWz8P / JpKekwq6sPEpxfWFnosazeSJdtESdUlJxZW4w1wJ8AUlMklKSUpJSklKSUpJT5p1Fl 56hlRjZrh61kFryGn3Hj9CdElNf08j / uLnf9uH / 0gkpXp5H / AHFzv + 3D / wCkElK9PI / 7i53 / AG4f / SCSlenkf9xc7 / tw / wDpBJSvTyP + 4ud / 24f / AEgkpXp5H / cXO / 7cP / pBJSvTyP8AuLnf9uH / ANIJ KfSOkyOl4YIc0 / Z6pD9XD2N0doNUlNtJSklNXL / pGF / x7v8AzzekptJKUkpSSnL + sWH0vOwmVdWy DjUi0Oa8OayXhrwGy9rhwSkp53 / m99S // LV3 / b1X / pNJSv8Am99S / wDy1d / 29V / 6TSU2 + l4P1S6R mNzcbqYdYwEAWXVlvuEfmsakp2 / 2 / wBE / wC52P8A9uN / vSUr9v8ARP8Audj / APbjf70lK / b / AET / ALnY / wD243 + 9JSv2 / wBE / wC52P8A9uN / vSUmxuqdNzLPSxMmq54G7bW8OMDvA + KSm0kp8y6lh7uo 5TvsOW + brDua7Q + 46j9AdElNb7D / AOa / M / zv / fdJSvsP / mvzP87 / AN90lK + с wDmvzP87 / 33SUr7 D / 5r8z / O / wDfdJSvsP8A5r8z / O / 990lK + w / + a / M / zv8A33SUr7D / AOa / M / zv / fdJT6X0lu3pWE3a 5kY9Q2u + kIY3Q6DX5JKbaSlJKauX / SML / j3f + eb0lNpJSklKSU899dhPSqhsrs / WG6XP2N + hZrO + vX5pKeJ2D / uNh / 8AsR / 78pKVsH / cbD / 9iP8A35SUrYP + 42H / AOxH / vykpWwf9xsP / wBiP / flJStg / wC42H / 7Ef8AvykpWwf9xsP / ANiP / flJStg / 7jYf / sR / 78pKd76ltjq7j6OPX + hdrVbvd9Jnb1rP yJKe5SU + YdSxN3Ucp32LKdN9h4NdofcdR + gKSmt9j / 7oZf8Anf8AqBJSvsf / AHQy / wDO / wDUCSlf Y / 8Auhl / 53 / qBJSvsf8A3Qy / 87 / 1AkpX2P8A7oZf + d / 6gSUr7H / 3Qy / 87 / 1AkpX2P / uhl / 53 / qBJ T6b0hu3pWE3aWRj1Da76QhjdDoNfkkptpKUkpq5f9Iwv + Pd / 55vSU2klKSUpJTz312DT0qoPFbh9 obpc5zW / Qs / cc0ykp4n06f3MP / ty3 / 0okpXp0 / uYf / blv / pRJSvTp / cw / wDty3 / 0okpXp0 / uYf8A 25b / AOlElK9On9zD / wC3Lf8A0okpXp0 / uYf / AG5b / wClElK9On9zD / 7ct / 8ASiSnf + pbax1dxa3H B9F2tT3udyzs97gkp7hJT5l1LHnqOUfsm6brDu9WJ9x1hJTW + zf90v8AwX / akpNV0rLvaX0dMsta DBcx5cJ8NElM / wBidR / 8qLvvckpX7E6j / wCVF33uSUr9idR / 8qLvvckpX7E6j / 5UXfe5JSv2J1H / AMqLvvckp9D6Wx1XTMSt7DW5lFTXMPLSGNG0 / BJTaSUpJTVy / wCkYX / Hu / 8APN6Sm0kpSSlJKcD6 6AO6XUC6lv6w3W + dv0LOIB1SU8Z6bP8AS4h4O / 8AIpKV6bP9Lgfc7 / yKSlemz / S4h4O / 8ikpXps / 0uB9zv8AyKSlemz / AEuB9zv / ACKSlemz / S4h4O / 8ikpXps / 0uB9zv / IpKdz6nNa3qzih5rv0LtKJ 3cs8QNElPbJKeQy8P6jOyrnZOQRcbHG0bn6Pk7uG + KSkX2H6gf8Ack / 59n / kUlOn0zqv1T6Rjuxs LLa2tzzYQ7e47iGt7t / kpKbf / Or6v / 8Ac1n3O / 8AIpKV / wA6vq // ANzWfc7 / AMikpX / Or6v / APc1 n3O / 8ikpX / Or6v8A / c1n3O / 8ikpX / Or6v / 8Ac1n3O / 8AIpKdOm2u + pl9Lt1djQ9jh4a4SCkpmkpS Smrl / wBIwv8Aj3f + eb0lNpJSklKSU8 / 9dY / ZVU21U / rDfdcw2N + hZpArs1 + SSnipb / 3Mwv8A2Hd / 7yJKVLf + 5mF / 7Du / 95ElKlv / AHMwv / Yd3 / vIkpUt / wC5mF / 7Du / 95ElKlv8A3Mwv / Yd3 / vIkpUt / 7mYX / sO7 / wB5ElKlv / czC / 8AYd3 / ALyJKd76mlv7WdGRjW / oXe2mo1u5ZrJor0 + aSnt0lPmfUi39 o5X63ht / TWaOocSPcdCfsrtfmkprS3 / uZhf + w7v / AHkSUqW / 9zML / wBh4f8AvIkpUt / 7mYX / ALDu / wDeRJSpb / 3Mwv8A2Hd / 7yJKVLf + 5mF / 7Du / 95ElKlv / AHMwv / Yd3 / vIkpUt / wC5mF / 7Du / 95ElP pXSf + SsP3Nd + r1e5g2tPsbq0Q2B8klNtJSklNXL / AKRhf8e7 / wA83pKbSSlJKUkpDlYeLm1irLqZ ewHcG2AOAIBE6 / FJTV / YHRP + 4OP / ANtt / uSUr9gdE / 7g4 / 8A223 + 5JSv2B0T / uDj / wDbbf7klK / Y HRP + 4OP / ANtt / uSUr9gdE / 7g4 / 8A223 + 5JSv2B0T / uDj / wDbbf7klK / YHRP + 4OP / ANtt / uSUmxul 9Nw7PVxMaql5G3dWwNMHtI + CSm0kpov6H0ex7rLMKhz3kuc41tJJOpJ0SUx / YHRP + 4OP / wBtt / us Ur9gdE / 7g4 // AG23 + 5JSv2B0T / uDj / 8Abbf7klK / YHRP + 4OP / wBtt / uSUr9gdE / 7g4 // AG23 + 5JS v2B0T / uDj / 8Abbf7klK / YHRP + 4OP / wBtt / uSU3q62VVtqqaGMYA1rW6AACAAkpkkpSSmrl / 0jC / 4 93 / nm9JTaSUpJSklOf1qrq9uK1vRbWU3iwFzrACCyHSPcx / eElOOMP6 + z7s6giD + azmNP8Akpb7H 9fv + 52P / AJrP / SCSlfY / r9 / 3Ox / 81n / pBJSvsf1 + / wC52P8A5rP / AEgkpX2P6 / f9zsf / ADWf + kEl K + x / X7 / udj / 5rP8A0gkpX2P6 / f8Ac7H / AM1n / pBJSvsf1 + / 7nY / + az / 0gkpX2P6 / f9zsf / NZ / wCk ElK + x / X7 / udj / wCaz / 0gkpX2P6 / f9zsf / NZ / 6QSUr7H9fv8Audj / AOaz / wBIJKV9j + v3 / c7H / wA1 n / pBJSvsf1 + / 7nY / + az / ANIJKV9j + v3 / AHOx / wDNZ / 6QSUr7H9fv + 52P / ms / 9IJKV9j + v3 / c7H / z Wf8ApBJT0mI3Ibi0ty3B94raLnN4LwBuIgDukpKkpSSmrl / 0jC / 493 / nm9JST7Zif6ev / Pb / AHpK V9sxP9PX / nt / vSUr7Zif6ev / AD2 / 3pKV9sxP9PX / AJ7f70lK + 2Yn + nr / AM9v96SlfbMT / T1 / 57f7 0lK + 2Yn + nr / z2 / 3pKV9sxP8AT1 / 57f70lK + 2Yn + nr / z2 / wB6SlfbMT / T1 / 57f70lK + 2Yn + nr / wA9 v96SlfbMT / T1 / wCe3 + 9JSvtmJ / p6 / wDPb / ekpX2zE / 09f + e3 + 9JSvtmJ / p6 / 89v96SlfbMT / AE9f + e3 + 9JSvtmJ / p6 / 89v8AekpX2zE / 09f + e3 + 9JSvtmJ / p6 / 8APb / ekpX2zE / 09f8Ant / vSUr7Zif6 ev8Az2 / 3pKV9sxP9PX / nt / vSUr7Zif6ev / Pb / ekpX2zE / wBPX / nt / vSU1svLxDfhRdXpe6feP9Dd 5пкф / 9к = 3881application / pdf Библиотека Adobe PDF 9.9 Ложь конечный поток эндобдж 5 0 obj > эндобдж 6 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 9 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [0.0 0.0 612.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 10 0 obj > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [0.0 0.0 612.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 11 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / TrimBox [0.0 0.0 612.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 12 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / TrimBox [0.0 0,0 612,0 792,0] / Тип / Страница >> эндобдж 13 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / TrimBox [0.0 0.0 612.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 14 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [0.0 0.0 612.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 15 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / TrimBox [0.0 0.0 612.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 16 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [0.D GD |> I-8zþuX.iDI = I * q.N |; Z.-YzDRɜy / 4SfT: µPy% PVJˠ5 \ \ lƋ /}] lz3c & Eg # L \? N-m7; 65w6Mx / _tJar 5޵>? N ~ Q_h `Prfv * e6BR- (VNk ޅ v1 pCTp9 & ԏ HJ0 8! [ݡ 5 L7̃u w`ӡc [) t-0 + n? D CmC! «qAW» nB) 4BKH = e__Ӽ «i * VItM + uP-} zy> GdFTb͘D + ՘, Pdjz ڠ 6 OJPHd @ 7} sδ`x O- 07- 0215 2631..2636 % PDF-1.4 % 106 0 объект > эндобдж 108 0 объект > поток 2007-12-07T01: 55: 36Z3B2 Total Publishing 6.06b / W2021-10-15T09: 31: 38-07: 002021-10-15T09: 31: 38-07: 00 Acrobat Distiller 4.05 для Windowsapplication / pdf 07-0215 ​​2631 ..2636 uuid: f2fa1ba4-1dd1-11b2-0a00-c50827edca00uuid: f2fa1bac-1dd1-11b2-0a00-380000000000 конечный поток эндобдж 16 0 объект > эндобдж 1 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 17 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 25 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 29 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 32 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 35 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 109 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 129 0 объект [136 0 R 137 0 R 138 0 R 139 0 R 140 0 R 141 0 R 142 0 R] эндобдж 130 0 объект > поток q 537.609375 0 0 78.0513611 23.6953125 656.9486389 см / Im0 Do Q BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 190.36969 540.99982 тм (2007; 16: 2631-2636.) Tj / T1_1 1 Тс -15.83697 0 тд (Биомаркеры эпидемиологии рака Назад \ 240) Tj / T1_0 1 Тс 0 1 ТД (\ 240) Tj 0 1.00001 TD (Серджио А. Кон, Рейнальдо Кон-Вонг, Гил Р. Кон-Чин и др.) Tj / T1_2 1 Тс 0 1 ТД (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс 18 0 0 18 32 580,99994 тм (Предраковые поражения в Коста-Рике) Tj Т * (и полиморфизмы генов цитокинов, ассоциированные с желудком) Tj 22.00795 1 тд (Статус CagA,) Tj / T1_4 1 Тс -9.00297 0 Тд (Хеликобактер пилори) Tj / T1_3 1 Тс -13.00498 0 Тд (Уровни пепсиногена в сыворотке) Tj ET 32 486 521 35 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 122.94202 493.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -7,55696 1 тд (Обновленная версия) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 143 485,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 20.95697 1 тд () Tj 0 0 1 рг -20.95697 0 Тд (http://cebp.aacrjournals.org/content/16/12/2631)Tj 0 г 0 1.00001 TD (См. Самую последнюю версию этой статьи по адресу:) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 32 465,99997 тм (\ 240) Tj 0 1 ТД (\ 240) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 32 445.99997 Тм (\ 240) Tj Т * (\ 240) Tj ET 32 376 521 70 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 122.94202 413.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -6.00198 1 тд (Цитированные статьи) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 143 405,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 26.67995 1 Td () Tj 0 0 1 рг -26.67995 0 Тд (http://cebp.aacrjournals.org/content/16/12/2631.full#ref-list-1)Tj 0 г 0 1.00001 TD (В этой статье цитируется 39 статей, 7 из которых вы можете получить бесплатно по адресу:) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 122.94202 383.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -6.33498 1 тд (Цитирование статей) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 143 375,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 28.06995 1 тд () Tj 0 0 1 рг -28.06995 0 тд (http://cebp.aacrjournals.org/content/16/12/2631.full#related-urls)Tj 0 г Т * (Эта статья процитирована в 1 статьях, размещенных на HighWire. Перейдите к ar \ ticles at:) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 32 355,99997 тм (\ 240) Tj 0 1 ТД (\ 240) Tj ET 32 231 521 125 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 122.94202 323.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -5.66901 1 тд (Оповещения по электронной почте) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 297.49966 336 тм (относится к этой статье или журналу.) Tj 0 0 1 рг -15.44997 0 Тд (Подпишитесь, чтобы получать бесплатные уведомления по электронной почте) Tj ET BT 0 г / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 122.94202 290.99994 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -6.38997 1 тд (Подписки) Tj 0,556 1,00001 тд (Отпечатки и) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 143 293,99994 тм (\ 240) Tj 13.46497 1 тд (.) Tj 0 0 1 рг -6.85099 0 Тд ([email protected]) Tj 0 г -6.61398 0 Тд (Отделение) Tj 0 1.00001 TD (Чтобы заказать перепечатку статьи или подписаться на журнал, свяжитесь с нами \ t Публикации AACR) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 122.94202 268,99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -5.66901 1 тд (Разрешения) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 143 230,99985 тм (\ 240) Tj 0 1 ТД (Сайт Rightlink.) Tj 0 1.00001 TD (\ (CCC \)) Tj 0 1 ТД (Нажмите «Запросить разрешения», чтобы перейти на страницу защиты авторских прав \ Рэнс Центр) Tj 20.95697 1 тд (.) Tj 0 0 1 рг -20.95697 0 Тд (http://cebp.aacrjournals.org/content/16/12/2631)Tj 0 г 0 1.00001 TD (Чтобы запросить разрешение на повторное использование всей или части этой статьи, используйте это li \ nk) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 9 0 0 9 269.74257 1.99997 тм (Исследования.) Tj -2,45402 1 тд (15 октября 2021 г. \ 251 2007 Американская ассоциация рака) Tj 0 0 1 рг -9.89297 0 Тд (cebp.aacrjournals.org) Tj 0 г -8.11398 0 Td (Скачано с) Tj ET конечный поток эндобдж 135 0 объект > / Filter / FlateDecode / Height 223 / Length 108147 / Name / X / Subtype / Image / Type / XObject / Width 1536 >> stream H ׽ ꏙ YŻw`D | # drY.s9 «8G Транскриптомный анализ взаимодействий miRNA – lncRNA – mRNA в процессе злокачественной трансформации при инициации рака желудка 1 Arnold M, Karim-Kos HE, Coebergh JW, Byrnes G, Antilla A, Ferlay J и др. .Последние тенденции заболеваемости пятью распространенными видами рака в 26 европейских странах с 1988 года: анализ Европейской онкологической обсерватории. Eur J Cancer 2015; 51 : 1164–1187. Артикул Google ученый 2 Чен В., Чжэн Р., Бааде П.Д., Чжан С., Цзэн Х., Брей Ф. и др. . Статистика рака в Китае, 2015 г. Cancer J Clin 2016; 66 : 115–132. Артикул Google ученый 3 Сигель Р.Л., Миллер К.Д., Джемал А.Статистика рака, 2016. Cancer J Clin 2016; 66 : 7–30. Артикул Google ученый 4 Luebeck EG, Curtius K, Jeon J, Hazelton WD. Влияние прогрессирования опухоли на кривые заболеваемости раком. Cancer Res 2013; 73 : 1086–1096. CAS Статья Google ученый 5 Li J, Deng Z, Wang Z, Wang D, Zhang L, Su Q и др. .Взаимодействующая с застежкой-молнией протеинкиназа способствует эпителиально-мезенхимальному переходу, инвазии и метастазированию посредством передачи сигналов AKT и NF-kB и связана с метастазированием и плохим прогнозом у пациентов с раком желудка. Oncotarget 2015; 6 : 8323–8338. PubMed PubMed Central Google ученый 6 Сян М., Биркбак, штат Нью-Джерси, Вафаизаде В., Уокер С. Р., Йе Дж. Э., Лю С. и др. . Индукция miR-146b с помощью STAT3 формирует петлю обратной связи для ингибирования NF-kappaB к оси передачи сигналов IL-6 и фенотипов рака, управляемых STAT3. Sci Signal 2014; 7 : ra11. Артикул Google ученый 7 Цудзимото Х., Оно С., Ичикура Т., Мацумото Ю., Ямамото Дж., Хасе К.. Роль воспалительных цитокинов в прогрессировании рака желудка: друзья или враги? Рак желудка 2010; 13 : 212–221. CAS Статья Google ученый 8 Ooi WF, Xing M, Xu C, Yao X, Ramlee MK, Lim MC et al .Эпигеномное профилирование первичной аденокарциномы желудка выявляет гетерогенность суперэнхансеров. Nat Commun 2016; 7 : 12983. CAS Статья Google ученый 9 Zhang X, Peng Y, Jin Z, Huang W, Cheng Y, Liu Y и др. . Комплексное профилирование miRNA и биоинформатический анализ выявляют потенциальные причинные miRNAs в аденокарциноме желудка. Oncotarget 2015; 6 : 32878–32889. PubMed PubMed Central Google ученый 10 Александр Р.П., Фанг Дж., Розовский Дж., Снайдер М., Герштейн МБ. Аннотирование некодирующих участков генома. Nat Rev Genet 2010; 11 : 559–571. CAS Статья Google ученый 11 Бартель Д.П. МикроРНК: геномика, биогенез, механизм и функции. Cell 2004; 116 : 281–297. CAS Статья Google ученый 12 Guttman M, Rinn JL. Модульные принципы регуляции больших некодирующих РНК. Природа 2012; 482 : 339–346. CAS Статья Google ученый 13 Ван Х, Дин Х, Чен С., Сонг Х, Цзян Х, Фанг И и др. . Функциональные сайты miRNA и lncRNA в канцерогенезе желудка. Tumor Biol 2015; 36 : 521–532. CAS Статья Google ученый 14 Гонг Дж., Ли Дж., Ван И, Лю С., Цзя Х., Цзян С. и др. . Характеристика экспрессии семейства микроРНК-29 и исследование их механистической роли при раке желудка. Канцерогенез 2014; 35 : 497–506. CAS Статья Google ученый 15 Кого Р., Шимамура Т., Мимори К., Кавахара К., Имото С., Судо Т. и др. .Длинная некодирующая РНК HOTAIR регулирует поликомб-зависимую модификацию хроматина и связана с плохим прогнозом при колоректальном раке. Cancer Res 2011; 71 : 6320–6326. CAS Статья Google ученый 16 Ху И, Ван Дж, Цянь Дж, Конг Х, Тан Дж, Ван И и др. . Длинная некодирующая РНК GAPLINC регулирует CD44-зависимую клеточную инвазивность и ассоциируется с плохим прогнозом рака желудка. Cancer Res 2014; 74 : 6890–6902. CAS Статья Google ученый 17 Лорен П. Два основных гистологических типа рака желудка: диффузная и так называемая карцинома кишечного типа. Попытка гистоклинической классификации. Acta Pathol Microbiol Scand 1965; 64 : 31–49. CAS Статья Google ученый 18 Корреа П.Канцерогенез желудка у человека: многоэтапный и многофакторный процесс — Первая лекция Американского онкологического общества по эпидемиологии и профилактике рака. Cancer Res 1992; 52 : 6735–6740. CAS PubMed Google ученый 19 Xu Q, Wu YF, Li Y, He CY, Sun LP, Liu JW и др. . SNP-SNP взаимодействия трех новых pri-miRNA с целевым геном PGC и многомерный анализ H. pylori в риске рака желудка / атрофического гастрита в китайской популяции. Oncotarget 2016; 7 : 23700–23714. PubMed PubMed Central Google ученый 20 Купчинскас Дж., Векс Т, Линк А, Лея М., Брузайт I, Степонаитене Р и др. . Полиморфизм генов микрорн при атрофическом гастрите высокого риска и раке желудка, вызванном Helicobacter pylori. PloS One 2014; 9 : e87467. Артикул Google ученый 21 Riquelme I, Tapia O, Leal P, Sandoval A, Varga MG, Letelier P et al .miR-101-2, miR-125b-2 и miR-451a действуют как потенциальные опухолевые супрессоры при раке желудка посредством регуляции пути PI3K / AKT / mTOR. Cell Oncol 2016; 39 : 23–33. CAS Статья Google ученый 22 Li H, Yu B, Li J, Su L, Yan M, Zhu Z и др. . Сверхэкспрессия lncRNA h29 усиливает канцерогенез и метастазирование рака желудка. Oncotarget 2014; 5 : 2318–2329. PubMed PubMed Central Google ученый 23 Джин X, Ю Н. Полиморфизм гена MicroRNA-421 при раке желудка. Med Sci Monit 2016; 22 : 1467–1471. CAS Статья Google ученый 24 Ся Т, Ляо Q, Цзян X, Шао Y, Сяо Б., Си Y и др. . Длинные некодирующие РНК-ассоциированные конкурирующие эндогенные РНК при раке желудка. Sci Rep 2014; 4 : 6088. CAS Статья Google ученый 25 Yuen ST, Leung SY. Геномическое исследование рака желудка и его молекулярных подтипов. Adv Exp Med Biol 2016; 908 : 419–439. Артикул Google ученый 26 Биби Ф., Насир М.И., Алви С.А., Ясир М., Джиман-Фатани А.А., Саван А и др. .Анализ микроРНК пациентов с раком желудка из населения Саудовской Аравии. BMC Genomics 2016; 17 : 751. Артикул Google ученый 27 Fan ZY, Liu W, Yan C, Zhu ZL, Xu W, Li JF et al . Идентификация сигнатуры пяти днРНК для диагностики и прогноза рака желудка. Tumor Biol 2016; 37 : 13265–13277. CAS Статья Google ученый 28 Chen JS, Wang YF, Zhang XQ, Lv JM, Li Y, Liu XX и др. .h29 служит диагностическим биомаркером, а повышенная регуляция экспрессии h29 способствует плохому прогнозу у пациентов с раком желудка. Neoplasma 2016; 63 : 223–230. CAS PubMed Google ученый 29 Ge X, Liu X, Lin F, Li P, Liu K, Geng R и др. . МикроРНК-421, регулируемая HIF-1альфа, способствует метастазированию, ингибирует апоптоз и индуцирует устойчивость к цисплатину, воздействуя на Е-кадгерин и каспазу-3 при раке желудка. Oncotarget 2016; 7 : 24466–24482. PubMed PubMed Central Google ученый 30 Понявич Дж., Оливер П.Л., Лунтер Г., Понтинг С.П. Совместная геномная и транскрипционная локализация белок-кодирующих и длинных некодирующих пар РНК в развивающемся головном мозге. PLoS Genet 2009; 5 : e1000617. Артикул Google ученый 31 Карнинчи П., Касукава Т., Катаяма С., Гоф Дж., Фрит М.К., Маеда Н. и др. .Транскрипционный ландшафт генома млекопитающих. Science 2005; 309 : 1559–1563. CAS Статья Google ученый 32 Голденринг Дж. Р., Номура С. Дифференциация слизистой оболочки желудка III. Животные модели кислородной атрофии и метаплазии. Am J Physiol 2006; 291 : G999–1004. CAS Google ученый 33 Хан С.А., Амнекар Р., Хаде Б., Баррето С.Г., Рамадвар М., Шриханде С.В. и др. .Опосредованная p38-MAPK / MSK1 сверхэкспрессия гистона h4 фосфорилирование серина 10 определяет дистанционно-зависимую прогностическую ценность отрицательного края резекции при раке желудка. Clin Epigenet 2016; 8 : 88. Артикул Google ученый 34 Чжао Дж., Сун Б.К., Эрвин Дж. А., Сон Дж. Дж., Ли Дж. Т.. Белки Polycomb нацелены на X-хромосому мыши с помощью короткого повтора РНК. Science 2008; 322 : 750–756. CAS Статья Google ученый 35 Ли Л., Лю Б., Вапински О.Л., Цай М.К., Цюй К., Чжан Дж. и др. . Целенаправленное нарушение работы Hotair приводит к гомеотической трансформации и дерепрессии гена. Cell Rep 2013; 5 : 3–12. CAS Статья Google ученый 36 Ян Л., Линь С., Джин С., Ян Дж. К., Танаса Б., Ли В. и др. .lncRNA-зависимые механизмы программ активации генов, регулируемых рецепторами андрогенов. Природа 2013; 500 : 598–602. CAS Статья Google ученый 37 Trimarchi T, Bilal E, Ntziachristos P, Fabbri G, Dalla-Favera R, Tsirigos A et al . Полногеномное картирование и характеристика Notch-регулируемых длинных некодирующих РНК при остром лейкозе. Cell 2014; 158 : 593–606. CAS Статья Google ученый 38 Ван Л., Чжао И, Бао Х, Чжу Х, Квок Ю.К., Сан К. и др. . LncRNA Dum взаимодействует с Dnmts для регулирования экспрессии Dppa2 во время миогенной дифференцировки и регенерации мышц. Cell Res 2015; 25 : 335–350. Артикул Google ученый 39 Zhao L, Han T, Li Y, Sun J, Zhang S, Liu Y и др. No related posts. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт Ping yin Английское название Доля ингредиентов Fuling Poria cocos 20.408% Yiyiren семена койкса 20.408% Peilan herba eupatorii 6,123% Baidoukou amomum cardamom 3,061% Huanglian 061% Houpu кора магнолии лекарственной 6,123% Chishao Radix paeoniae rubra 10,204 10,204 План эксперимента Крыс выращивали в обычном режиме за 1 неделю до экспериментов; после этого они были случайным образом разделены на контрольную группу (C, n = 12) и группу модели CAG (M, n = 21).Крыс контрольной группы выращивали на обычной воде и диете. Крысам в модельной группе был предоставлен свободный доступ к 0,5 г / л аммиака в качестве питьевой воды в течение первых 12 недель. Затем им один раз в день вводили через зонд 20 ммоль / л раствора дезоксихолата натрия (2 мл каждый раз) и через зонд вводили 60% этанол два раза в неделю (по 2 мл каждый раз). По истечении 12 недель 3 крысы из модельной группы были случайным образом выбраны и подвергнуты глубокой анестезии хлоралгидратом (400 мг / кг). Желудок был удален для патологического исследования, чтобы подтвердить успешное создание модели CAG. Дозы QHY были определены в соответствии с дозой для пациентов-людей: 1,5 мл / кг было определено как лечение низкими дозами (LT), тогда как 6,0 мл / кг считалось лечением высокими дозами (HT). Все агенты разбавляли физиологическим раствором до 4 мл раствора для желудочного зондирования. Крысы контрольной группы были случайным образом разделены на следующие две группы: интактная группа (n = 6) подверглась зондированию 4 мл физиологического раствора; группа C + HT (n = 6) перенесла через желудочный зонд с высокой дозой QHY (6,0 мл / кг). Модели CAG у крыс были случайным образом разделены на следующие 3 группы: группа M (n = 6), которой вводили зонд с 4 мл физиологического раствора, группа M + LT (n = 6), которая подвергалась зондированию с использованием низких доз QHY (1.5 мл / кг), а также группа M + HT (n = 6), которой вводили через желудочный зонд с высокой дозой QHY (6,0 мл / кг). Gavage выполнялся непрерывно в течение 30 дней. На 31-й день после забора крови (3 мл) для измерения сывороточного уровня TNF- α животных умерщвляли внутрибрюшинной инъекцией хлоралгидрата (400 мг / кг) и их желудки удаляли для патологического исследования. 2.4. Фактор некроза опухоли в сыворотке — α (TNF- α ) Концентрации Уровень TNF- α в сыворотке измеряли с помощью стандартного метода иммуноферментного анализа (ELISA).Образцы крови крыс (3 мл) подвергали низкотемпературному замораживанию и центрифугировали при 3500 об / мин при 4 ° C в течение 15 мин; супернатант собирали, и этапы измерения проводили в соответствии с руководством к набору ELISA (Shanghai Westang Bio-Tech. Co. LTD, Китай). 2,5. Патологическое исследование Каждый образец желудка был разделен на две части следующим образом: два блока тканей (такого же размера, как у соевых бобов) были вырезаны в антральном отделе желудка и немедленно помещены в жидкий азот для проведения полимеразной цепной реакции в реальном времени (ОТ-ПЦР). и вестерн-блот-анализ; оставшиеся ткани антрального отдела желудка использовали для окрашивания гематоксилином и эозином (HE). 2.5.1. Окрашивание HE Ткани фиксировали 4% параформальдегидом в течение 24 часов; после этого фиксированные и залитые в обычный парафин ткани разрезали на 5 последовательных срезов (толщина среза 4 мкм мкм), проводили окрашивание HE и наблюдали гистопатологические изменения слизистой оболочки желудка под оптическим микроскопом. 2.6. Обнаружение экспрессии мРНК TLR4, MyD88, NF- κ B и COX-2 Для обнаружения экспрессии мРНК TLR4, MyD88, NF- κ B и COX- 2.Вкратце, после экстракции общей РНК, ОТ-ПЦР выполняли в следующих условиях с использованием аппарата для количественной ОТ-ПЦР в реальном времени (Applied Biosystems, система количественной ПЦР на основе флуоресценции 7900, Карлсбад, США): предварительная денатурация при 50 ° C в течение 2 дней. мин и денатурация при 95 ° С в течение 10 мин; 95 ° C в течение 15 с и 60 ° C в течение 1 мин, с 40 циклами амплификации. Уровень РНК измеряли на спектрофотометре ND2000C Ultra-micro (Thermo ScienTific, США). Используя значение Ct в качестве экспрессии целевого гена и GAPDH в качестве внутреннего контроля, относительную экспрессию целевого гена рассчитывали с помощью. Праймеры были следующими: смысловой праймер TLR4, 5’-GCCCTCAGTCTTGGAGTGTC-3 ’; Антисмысловой праймер TLR4, 5’-TAACACAGGGCGCCTAAGAG-3 ’; длина изделия, 93 п.н .; NF- κ B смысловой праймер, 5’-AGTTTGACGGTGAGCTGGTA-3 ’; Антисмысловой праймер NF- κ B, 5’-GCCTCGGCCTGCCGCAAGCCT-3 ’; длина изделия, 300 п.н .; Смысловой праймер COX-2, 5 ’-GGC TGTATATCTGCTCTATATGC-3’; Антисмысловой праймер COX-2, 5 ’-CCGCTTCCTTTGTCCATCAG-3’; длина изделия 306 пн; Смысловой праймер MyD88, 5 ’-GGACTGCCAGAAATACATACGC-3’; Антисмысловой праймер MyD88, 5 ’-CTTGTCTGTGGGACACTGCTC-3’; длина изделия, 94 пн; Смысловой праймер GAPDH, 5’-CAACGGGAAACCCATCACCA-3 ’; Антисмысловой праймер GAPDH, 5 ’-ACGCCAGTAGACTCCACGACAT-3’; длина изделия, 96 пн; 2.7. Обнаружение белковой экспрессии TLR4, MyD88, NF- κ B и COX-2 . Стандартный вестерн-блоттинг-анализ использовали для обнаружения экспрессии мРНК TLR4, MyD88, NF- κ B и ЦОГ-2. Экспрессию белков измеряли с помощью набора для анализа белков DCTM (Bio-Rad, США). Вкратце, ткани антрального отдела желудка (150 мг) лизировали для экстракции общего белка; образцы белка (30 90 307 мкл 90 308 г) подвергали электрофорезу в SDS-PAGE (Bio-Rad, США), затем переносили на нитроцеллюлозную мембрану и блокировали TBST в течение 1 ч; первичные антитела, включая TLR4 (1: 800), MyD88 (1: 500), NF- κ B (1: 1000), COX-2 (1: 800) и β -актин (1: 1000). используется для инкубации в течение ночи при 4 ° C.Затем мембраны трижды промывали TBST с последующей инкубацией со вторыми антителами в течение 1 часа. Были выполнены визуализация и фотографирование с улучшенным химическим флюоресцеином. Анализ изображений выполняли с использованием программного обеспечения для графического анализа (программное обеспечение Ascent для Multiskan, Thermo ScienTific, США) и рассчитывали отношение значений серого целевых полос к внутреннему эталону ( β -актин). 2,8. Статистический анализ Данные были проанализированы с помощью SPSS 19.0.0 (SPSS Inc., Иллинойс, США). Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Был проведен односторонний дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Даннета для множественных сравнений. Категориальные данные были проанализированы с использованием критерия суммы рангов. Статистически значимым считалось P <0,05. 3. Результаты 3.1. Подтверждение эффективности QHY 3.1.1. Свидетельства патологического исследования Мы подтвердили патологические изменения в обеих группах.В контрольной группе мы наблюдали нормальные патологические проявления на слизистой оболочке желудка. Эпителиальные клетки и железы слизистой оболочки желудка имели одинаковую форму и размер; они были аккуратно и близко расположены. Клетки были однослойными столбчатыми, и граница между железистым эпителием и железистой трубкой была четкой; гиперплазии не наблюдалось. Не наблюдалось расширения или застоя крови в собственной железе и слизистой оболочке, не было инфильтрации воспалительными клетками, кишечной метаплазии или явных аномалий в строме и слизистой мышечной ткани.Обработка QHY не изменила патологических проявлений у контрольных крыс. Напротив, в моделях CAG мы наблюдали истончение слизистой оболочки желудка, сокращение желез, кистозное расширение отдельных желез, сопровождающееся различной степенью кишечной эпителиальной метаплазии и дисплазии, утолщение мышечной оболочки слизистой оболочки и инфильтрацию клеток (интерстициальные лимфоциты). и плазматические клетки) с частичными пятнистыми поражениями агрегации лимфоцитов. Патологическое проявление подтвердило успешное создание моделей крыс CAG. Лечение высокими и низкими дозами QHY может улучшить эти вариации. Мы наблюдали более толстую слизистую желудка, более нормальные железы и меньшую инфильтрацию клеток (рис. 1). Патологические изменения также подтвердили эффективность QHY. 3.1.2. Снижение уровня TNF- α после введения QHY Мы обнаружили, что уровень TNF- α в сыворотке был значительно повышен у крыс с моделью CAG (p <0,001). Лечение низкими и высокими дозами QHY значительно снижало уровень TNF- α в сыворотке.Высокая доза QHY имела значительно более высокую эффективность, чем низкая доза QHY (p <0,05). Снижение воспалительных факторов в сыворотке может быть комплексным результатом ингибирования нескольких воспалительных сигнальных путей (рис. 2). Основываясь на патологических исследованиях и уровне сывороточного TNF- α , мы подтвердили эффективность QHY в качестве адъювантной терапии для CAG на модели крыс. 3.2. Предварительные наблюдения за влиянием QHY на несколько воспалительных сигнальных путей В этом исследовании мы провели предварительное наблюдение за экспрессией мРНК и экспрессией белков TLR4, MyD88, NF- κ B и сигнальных путей COX-2. Наши результаты показали, что экспрессия мРНК сигнальных путей TLR4, MyD88, NF- κ B и COX-2 была повышена в моделях крыс с CAG и может быть значительно подавлена ​​обработкой высокими и низкими дозами. QHY. Кроме того, высокие дозы QHY продемонстрировали более высокую эффективность в отношении путей TLR4, MyD88 и COX-2 (рисунки 3 (a), 3 (b) и 3 (d)). Экспрессия белков сигнальных путей TLR4, MyD88, NF- κ B и COX-2 была усилена в моделях крыс с CAG.Обработка QHY высокими и низкими дозами может подавлять такое усиление экспрессии белков сигнальных путей, связанных с CAG. Однако только в путях TLR4 и MyD88 обработка высокими дозами QHY показала сильную эффективность в отношении подавления (рисунки 4 (a) и 4 (b)). Эти результаты показывают, что подавление усиленных воспалительных сигнальных путей играет решающую роль в механизмах QHY. 4. Обсуждение В этом исследовании мы подтвердили эффективность QHY путем изучения патологических срезов и уровня сывороточного TNF- α на моделях крыс CAG.Мы также провели предварительные наблюдения, чтобы определить влияние QHY на несколько воспалительных сигнальных путей. Наши результаты показывают, что QHY является эффективным средством лечения CAG. Наши данные также показывают, что подавление усиленных воспалительных сигнальных путей играет решающую роль в механизмах QHY, которые нуждаются в дальнейшей проверке. Насколько нам известно, это первое исследование эффективности QHY при лечении CAG, и результаты этого исследования будут способствовать лечению CAG с помощью альтернативных методов лечения, включая лекарства на основе традиционной китайской медицины. Патологическое обследование показало, что патологические изменения, возникающие после введения раствора дезоксихолата натрия, восстанавливались при лечении как низкими, так и высокими дозами QHY. Типичные патологические изменения CAG, такие как атрофия желудочных желез и кишечная метаплазия, четко наблюдались в группе интактных моделей, что указывает на успешное создание моделей CAG на крысах. Примечательно, что введение QHY может улучшить эти патологические изменения.В наших образцах кишечная метаплазия исчезла, а железы желудка стали толще в группах крыс, которым вводили высокие и низкие дозы QHY. Более того, патологические проявления остались неизменными у крыс контрольной группы, получавших лечение QHY. Этот результат может указывать на хорошую сохранность QHY; этот результат требует проверки (рис. 1). Напротив, сывороточный уровень TNF- α считается чувствительным биомаркером инфекции HP и CAG [13]. Поэтому мы дополнительно проверили это, измерив сывороточный уровень TNF- α .Наши данные показывают, что сывороточный уровень TNF- α крыс модельной группы был значительно выше, чем у крыс контрольной группы. Введение высоких и низких доз QHY может значительно снизить уровень сывороточного TNF- α , хотя уровни не достигли нормального диапазона; не было существенной разницы между эффектами лечения QHY высокими и низкими дозами. Эти данные дополнительно подтвердили успешное создание крысиновых моделей CAG и эффективность QHY (рис. 2). Что касается механизмов, мы выполнили предварительные наблюдения для экспрессии мРНК и белков TLR4, MyD88, NF- κ B и COX-2 после введения QHY. Все результаты были аналогичными; экспрессия TLR4, MyD88, NF- κ B и COX-2 активировалась после введения раствора дезоксихолата натрия (создание модели CAG у крыс). Введение QHY могло значительно снизить экспрессию TLR4, MyD88, NF- κ B и COX-2, тогда как высокие дозы QHY показали лучшие эффекты (рисунки 3 и 4).Эти результаты согласуются с предыдущими результатами [7, 8], которые указывают на то, что подавление экспрессии нескольких воспалительных сигнальных путей, таких как TLR4, MyD88, NF- κ B и COX-2, играет решающую роль в QHY механизмы. В механизмы QHY вовлечены несколько воспалительных сигнальных путей, и мы полагаем, что эти механизмы сложны. Нам неизвестно количество воспалительных сигнальных путей, задействованных в механизмах, а также сила и взаимодействие этих путей. Напротив, некоторые сообщения из Китая предполагают, что QHY ингибирует HP [14, 15]. Фактически, некоторые ингредиенты QHY (Таблица 1) обладают способностью подавлять активность HP. В нескольких исследованиях сообщалось, что экстракт rhizoma coptidis ингибирует уреазу HP [16–19]. Эпиберберин является ведущим ингибитором уреазы, который может способствовать лечению HP-индуцированного CAG [17]. Cortex magnolia officinalis — еще одно растение, обладающее анти-HP активностью [18, 20]. Активация воспалительных сигнальных путей играет решающую роль в патогенности HP [21].Ингибирование HP и подавление воспалительных сигнальных путей, связанных с HP, могут быть важными механизмами, лежащими в основе эффективности QHY. Эти потенциальные биологические взаимодействия между HP и QHY будут дополнительно изучены в нашем следующем исследовании. Настоящее исследование основано на экспериментах, проведенных на модели крысы. Хотя он продемонстрировал изменения в нескольких воспалительных сигнальных путях, вызванных QHY, мы знаем, что результаты на животных моделях иногда не совсем аналогичны результатам на людях.Чтобы прояснить механизмы QHY, клинические исследования на людях, аналогичные тем, которые проводились на модели крыс, имеют решающее значение. В нашем будущем исследовании мы подтвердим каждый воспалительный сигнальный путь с помощью агониста или антагониста этого конкретного пути. Мы попытаемся найти больше воспалительных сигнальных путей, которые участвуют в механизме QHY, и понять механизмы QHY. Возможное биологическое взаимодействие между HP и QHY требует дальнейшего изучения.Строгий фармакологический компонентный анализ QHY и исследования на людях имеют решающее значение для дальнейшего применения QHY в качестве адъювантной терапии CAG. 5. Выводы В целом, настоящее исследование подтвердило эффективность QHY в качестве TCM на основе патологического исследования и уровня сывороточного TNF- α на модели крыс. Наше предварительное наблюдение воспалительных сигнальных путей продемонстрировало участие нескольких путей, таких как TLR4, MyD88, NF- κ B и COX-2, в эффектах, оказываемых QHY.Подавление усиленных воспалительных сигнальных путей может быть ключевым механизмом, лежащим в основе эффектов QHY. Хотя настоящее исследование подтвердило эффективность QHY в качестве адъювантной терапии против CAG, механизмы, лежащие в основе QHY, требуют дальнейшего изучения. Доступность данных В статью включены данные, использованные для подтверждения результатов этого исследования. Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в настоящем исследовании. Вклад авторов Сихан Ли и Минхан Хуанг получили оригинальные идеи; Сихан Ли, Минхан Хуанг, Цинь Чен, Шунан Ли, Синь Ван, Цзяньлун Линь, Годун Чжун, Пин Линь и Тецуя Асакава обсудили экспериментальный план; Сихан Ли, Минхань Хуанг, Цинь Чен, Шунан Ли, Синь Ван, Цзяньлун Линь и Годун Чжун провели эксперименты и собрали данные; Цзяньлун Линь и Годун Чжун проверили патологические срезы; Сихан Ли, Минхан Хуанг, Цинь Чен, Шунан Ли, Синь Ван, Цзяньлун Линь, Пин Линь и Тецуя Асакава вели статистику; Сихан Ли и Тэцуя Асакава написали черновик; Сихан Ли, Минхань Хуанг, Цинь Чен, Шунан Ли, Синь Ван, Цзяньлун Линь, Годун Чжун, Пин Линь и Тецуя Асакава обсудили и одобрили последнюю версию.Пинг Линь и Тэцуя Асакава руководили исследованием. Сихан Ли и Минхан Хуанг — равные участники. Благодарности Это исследование было поддержано грантами Японского общества содействия науке (грант для молодых ученых, тип B, № 207 , и грант на научные исследования C, Общие, №№ 245 , 15k10358 и 18K08991). (PDF) Обзор атрофического гастрита и кишечной метаплазии как предракового поражения рака желудка Йо Хан Парк, Наён Ким: Атрофический гастрит и кишечная метаплазия 39 Рискованная ценность рутинной биопсии во время инцизуры .Эндоскопия 2005; 37: 532-6. 81. Цао Кью, Ран Чж, Сяо SD. Скрининг атрофического гастрита и газового рака — трик-рака с помощью сывороточного пепсиногена, гастрина-17 и антител к иммуноглобулину G против Helicobacter pylori. J Dig Dis 2007; 8: 15-22. 82. Кимура К., Сато К., Идо К., Танигучи Ю., Такимото Т., Такемото Т. Гастрит желудка японца. Scand J Gastroenterol Suppl 1996; 214: 17-20; обсуждение 21-3. 83. Нойман В.Л., Косс Э., Рагге М., Гента Р.М.Аутоиммунный атро- фический гастрит — патогенез, патология и лечение. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10: 529-41. 84. Лим Дж. Х., Ким Н., Ли Х. С., Чхве Дж., Джо Си, Чон И. и др. Корреляция между эндоскопическим и гистологическим диагнозами желудка Кишечная метаплазия. Кишечник печени 2013; 7: 41-50. 85. Динис-Рибейру М., да Коста-Перейра А, Лопес С., Лара-Сантос Л., Гильерме М., Морейра-Диас Л. и др. Хромоэндоскопическое увеличение для диагностики кишечной метаплазии желудка и дисплазии .Gastrointest Endosc 2003; 57: 498-504. 86. Anagnostopoulos GK, Yao K, Kaye P, Fogden E, Fortun P, Shonde A и др. Эндоскопия с увеличением с высоким разрешением может надежно идентифицировать нормальную слизистую оболочку желудка, гастрит, связанный с Helicobacter pylori и атрофия желудка. Эндоскопия 2007; 39: 202-7. 87. Гонен С., Симсек И., Сариоглу С., Акпинар Х. Сравнение увеличительной эндоскопии с высоким разрешением и стандартной видеоэндоскопии для диагностики гастрита Helicobacter pylori в рутинной клинической практике. Практическая практика: проспективное исследование.Helicobacter 2009; 14: 12-21. 88. Кадоваки С., Танака К., Тойода Х., Косака Р., Имото И., Хамада Ю., и другие. Легкость раннего распознавания демаркации рака желудка: сравнение четырех методов эндоскопии с увеличением. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 1625-30. 89. Capelle LG, Haringsma J, de Vries AC, Steyerberg EW, Biermann K, van Dekken H, et al. Узкополосная визуализация для обнаружения метаплазии и дисплазии желудочно-кишечного тракта во время обследования. Ланцовая эндоскопия.Dig Dis Sci 2010; 55: 3442-8. 90. Lee JY, Kim N, Lee HS, Oh JC, Kwon YH, Choi YJ, et al. Корреляция между эндоскопической, гистологической и серологической диагностикой носа для оценки атрофического гастрита. J Cancer Prev 2014; 19: 47-55. 91. Rugge M, Correa P, Dixon MF, Fiocca R, Hattori T, Lechago J, et al. al. Атрофия слизистой оболочки желудка: согласованность между наблюдателями с использованием новых критериев классификации и классификации. Алимент Фармакол Тер 2002; 16: 1249-59. 92. Jass JR, Filipe MI. Профили муцина нормальной слизистой оболочки желудка, кишечная метаплазия и ее варианты и карцинома желудка. Histochem J 1981; 13: 931-9. 93. Кан Х.М., Ким Н., Пак И.С., Хван Дж. Х., Ким Дж. В., Чжон Ш. и др. Влияние инфекции Helicobacter pylori на экспрессию муцина желудка . Дж. Клин Гастроэнтерол 2008; 42: 29-35. 94. Кан Дж. М., Ким Н., Ю Дж. Й., Пак И. С., Ли Д.Х., Ким Х.Й. и др. Роль сывороточного пепсиногена и теста гастрина для выявления рака желудка в Корее.Helicobacter 2008; 13: 146-56. 95. Kim HY, Kim N, Kang JM, Park YS, Lee DH, Kim YR, et al. Клиническое значение теста на пепсиноген и Helicobacter pylori se- при обследовании населения в Корее. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21: 606-12. 96. Ren JS, Kamangar F, Qiao YL, Taylor PR, Liang H, Dawsey SM, et al. Пепсиногены в сыворотке крови и риск развития желудочного и пищеводного каналов — центов в когорте исследования питания общего населения .Кишечник 2009; 58: 636-42. 97. Иидзима К., Абэ Й., Кикучи Р., Коике Т., Охара С., Сиппонен П. и др. Тесты на биомаркеры сыворотки полезны для установления границ между пациентами с атрофией желудка и нормальным здоровым желудком. Мир J Gastroenterol 2009; 15: 853-9. 98. Мики К., Фудзиширо М., Кодашима С., Яхаги Н. Долгосрочные результаты скрининга рака желудка с использованием метода сывороточного пепсиногенового теста среди бессимптомной популяции японцев среднего возраста .Dig Endosc 2009; 21: 78-81. 99. Лей С., Мохар А., Гварнер Дж., Эррера-Гёпферт Р., Фигероа Л.С., Гальперин Д. и др. Маркеры для скрининга хронического атрофического газа — трит в Чьяпасе, Мексика. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev 2001; 10: 107-12. 100. Miki K, Ichinose M, Kawamura N, Matsushima M, Ahmad HB, Kimura M, et al. Значение низкого уровня пепсиногена в сыворотке крови для выявления рака желудка, связанного с обширным хроническим гастритом у японцев.Jpn J Cancer Res 1989; 80: 111-4. 101. Самлофф И.М., Варис К., Ихамаки Т., Сирала М., Роттер Дж. Связь- включает в себя сывороточный пепсиноген I, сывороточный пепсиноген II и газ- три гистологию слизистой оболочки. Исследование родственников пациентов с злокачественной анемией. Гастроэнтерология 1982; 83: 204-9. 102. Янаока К., Ока М., Мукубаяси К., Йошимура Н., Эномото С., Игучи М. и др. Раковые субъекты высокого риска, идентифицированные с помощью сывороточных тестов на пепсиноген: результаты после 10-летнего наблюдения у асимпто- мужчин среднего возраста.Эпидемиологические биомаркеры рака. Предыдущая 2008; 17: 838-45. 103. Динис-Рибейро М., Ямаки Г., Мики К., Коста-Перейра А., Мацукава М., Курихара М. Мета-анализ достоверности теста на пепсиноген для рака желудка, дисплазии или хронического атрофического гастрита скрининг. J Med Screen 2004; 11: 141-7. 104. Гонсалес К.А., Агудо А. Канцерогенез, профилактика и раннее выявление Лечение рака желудка: где мы находимся и куда нам следует идти. Int J Cancer 2012; 130: 745-53. 105. Sung JJ, Lin SR, Ching JY, Zhou LY, To KF, Wang RT и др. Атрофия и кишечная метаплазия через год после лечения инфекции H.pylo- ri: проспективное рандомизированное исследование. Гастроэнтерология 2000; 119: 7-14. 106. Kim N, Lim SH, Lee KH, Choi SE, Jung HC, Song IS, et al. Долгосрочные эффекты эрадикации Helicobacter pylori на метаплазию яичек in- у пациентов с двенадцатиперстной кишкой и доброкачественными язвами желудка .Dig Dis Sci 2000; 45: 1754-62. 107. Annibale B, Aprile MR, D’ambra G, Caruana P, Bordi C, Delle Fave G. Лечение инфекции Helicobacter pylori в атрофическом теле пациентов с гастритом не улучшает атрофию слизистой оболочки, но снижает гипергастринемию и связанные с ним эффекты на гиперплазию ECL-клеток организма. Алимент Фармакол Тер 2000; 14: 625-34. 108. Окуса Т., Фудзики К., Такашимидзу И., Кумагаи Дж., Танизава Т., Эйши Й и др.Улучшение атрофического гастрита и кишечной мета- плазмы у пациентов, у которых был ликвидирован Helicobacter pylori. Ann Intern Med 2001; 134: 380-6. 109. Руис Б., Гарай Дж., Корреа П., Фонтам Э. Т., Браво Дж. К., Браво Л. Э. и др. Морфометрическая оценка атрофии антрального отдела желудка: улучшение — после излечения от инфекции Helicobacter pylori. Am J Gastroen- terol 2001; 96: 3281-7. 110. Ито М., Харума К., Камада Т., Михара М., Ким С., Китадай Ю. и др. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori улучшает атрофический газовый синдром трита и кишечную метаплазию: 5-летнее проспективное исследование пациентов с атрофическим гастритом . Алимент Фармакол Тер 2002; 16: 1449-56. 111. Annibale B, Di Giulio E, Caruana P, Lahner E, Capurso G, Bordi % PDF-1.4 % 1 0 объект >>> эндобдж 2 0 obj > поток uuid: 7cf242dc-8c6d-4cb7-b069-2a 511c0xmp.did: 4977A1595A8FE511882FC421E23B5B75adobe: docid: indd: bcf2ca23-9776-11de-88e9-fb164334df.iid: B03C11E81235E111853DC2A612CB292B2012-01-02T01: 25: 11-06: 00 Adobe InDesign 6.0 / savedxmp.iid: B13C11E81235E111853DC2A612CB292B2012-01-02T01: 25: 11-06: 00 Adobe InDesign 6.0 / метаданные savedxmp.iid: 014408E1D14FE111BFB0BBCEC76B47E42012-02-05T16: 17: 44 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 024408E1D14FE111BFB0BBCEC76B47E42012-02-05T16: 17: 44 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 / метаданные сохраненный xmp.iid: 034408E1D14FE111BFB0BBCEC76B47E42012-02-05T16: 17: 44 + 08: 00 Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: 044408E1D14FE111BFB0BBCEC76B47E42012-02-05T16: 28: 21 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: B9237F607754E1118561F56673CB50342012-02-11T14: 12: 29 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: BD237F607754E1118561F56673CB50342012-02-11T15: 23: 57 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: BE237F607754E1118561F56673CB50342012-02-11T15: 32: 28 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: BF237F607754E1118561F56673CB50342012-02-11T16: 12 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: C0237F607754E1118561F56673CB50342012-02-11T16: 19: 25 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные savedxmp.iid: C1237F607754E1118561F56673CB50342012-02-11T16: 20: 37 + 08: 00Adobe InDesign 7.0 /; / метаданные сохраненный xmp.iid: B65D05208A54E111BF0FB3EBBDEBC