Холестаз лечение препараты: Внутрипеченочный холестаз: от патогенеза до лечения | Медичний часопис

Содержание

Лечение холестатических заболеваний печени при беременности с помощью УДХК

Скачать публикацию

Журнал «Рецепт» № 3 (65), 2009

В.М. Циркунов — д.м.н., профессор, зав.каф. инфекционных болезней Гродненского государственного медицинского университета

Заболевания печени в период беременности разделяют на 2 группы: болезни, ассоциированные с беременностью, самостоятельные, на фоне которых возникает беременность, и болезни, которые отмечаются только при беременности и беременностью обусловлены [5, 7]. Как в одном, так и в другом случае доминирующим патогенетическим механизмом поражения печени является синдром холестаза [12,36].
Холестаз представляет собой полную или частичную остановку или супрессию выделения желчи. Это может произойти внутри гепатоцитов, в билиарных канальцах или же в системе желчных протоков (внутри- или внепеченочных). Среди заболеваний, сопровождающихся холестазом различной степени выраженности, у беременных могут встречаться:

■ первичный билиарный цирроз (ПБЦ),

■ первичный склерозирующий холангит (ПСХ),
■ аутоиммунный гепатит,
■ вирусный гепатит,
■ внутрипеченочный холестаз беременных (ВПХ),
■ неалкогольный стеатогепатит,
■ лекарственный холестаз,
■ камни желчных протоков.

Частота развития приведенной патологии у беременных отличается тем, что накладывает отпечаток на течение и исходы беременности. Из обследованных нами 116 беременных женщин с различной патологией печени и желчного пузыря, у 40 (34,5%) диагностирован ВХБ, у 30 (25,9%) — персистирование HBsAg и анти-HCV, хронический вирусный гепатит имел место у 28 (24,1%) женщин, у 18 (15,5%) — желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и дискинезия желчевыводящих путей [5]. Как видно из наших данных, ВХБ был преобладающим в структуре гепатопатологии у беременных.
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВПХ) — относительно доброкачественное заболевание, проявляющееся зудом кожи, обычно в

сочетании с умеренной холестатической желтухой. Заболевание развивается, как правило, в III триместре беременности и быстро исчезает после родов [1]. При холестазе нарушаются транспортные процессы и билиарная секреция органических анионов и неорганических ионов. Результат — ретенция (задержка) желчных кислот, билирубина и других субстанций, в норме выделяющихся с желчью.

Биохимически холестаз проявляется в характерном повышении уровня таких печеночных ферментов, как щелочная фосфатаза (ЩФ) и у-глютамилтранспептидаза (Г-ГТП). Основными клиническими признаками холестаза являются кожный зуд, желтуха, темная окраска мочи и обесцвеченный (ахоличный) кал.
Основная цель лечения ВХБ — улучшение самочувствия матери, уменьшение кожного зуда и снижение уровня желчных кислот в сыворотке крови, которые могут оказать патологическое воздействие на организм плода.
Из немедикаментозных мер для снижения зуда рекомендуется отдых, умеренное употребление жиров.
Для подавления зуда назначаются антигистаминные препараты, бензодиазепины, малые транквилизаторы. Они подавляют зуд, однако не оказывают действия на биохимические показатели крови, состояние плода и роды [7,9, 36]. Кроме того, данный вид препаратов сам по себе способен вызвать поражение печени и усилить как холестаз, так и цитолиз [7].
Для лечения ВХБ назначается фенобарбитал, производные никотиновой кислоты [7, 9].

Малые дозы фенобарбитала и диэтилникотинамиды способствуют активизации микросомальных ферментов, что приводит к снижению синтеза желчных кислот [9,38]. В нескольких исследованиях беременные женщины, больные ВХБ, получали лечение этим препаратом. У 50% пациенток зуд снизился, однако это лечение не оказало воздействия на обмен желчных кислот [9].
Имеются сообщения о лечении ВХБ беременных дексаметазоном, который подавляет выработку эстрогенов плацентой [14]. Однако установлено, что дексаметазон не приводил к улучшению состояния больных, в связи с чем дальнейшие исследования не проводились [9].

Известным абсорбентом желчных кислот является холестирамин. Препарат объединяет желчные кислоты и способствует увеличению их выделения вместе с калом. Доказано, что холестирамин у многих беременных снижает интенсивность зуда [31]. В то же время было показано, что в результате применения холестирамина и улучшения биохимических показателей у многих беременных, принимавших холестирамин, возникала стеаторея.

Причиной этого было ухудшение усвоения в кишечнике жирорастворимых витаминов, в особенности витамина К, что, в свою очередь, дополнительно вызывало нарушение свертываемости крови [31, 36]. В литературе описано несколько случаев острых интракраниальных геморрагии у плода, которые наблюдались при лечении беременных холестирамином [39]. В связи с возможным развитием коагулопатий, в случае длительного приема препарата необходимо дополнительно назначать витамин К и осуществлять мониторинг показателей свертываемости крови [9].
На сегодняшний день самым эффективным методом лечения ВХБ является гидрофильная урсодезоксихолиевая кислота (УДХК), в частности, препаратами Холудексан, Урсофальк, Урсосан. В последнее время для лечения ВХБ в Беларуси успешно применяется препарат — Холудексан 300 мг, («World Medicine»). УДХК по своей молекулярной структуре сходна с хенодезоксихолевой кислотой, но имеет при этом одно небольшое, однако очень существенное отличие: гидроксильная группа в молекуле ХДХК присоединена в положении 7-а, а в молекуле УДХК — в положении 7-р.

ХДХК, благодаря одновременному наличию в ее молекуле гидрофильных и липофильных структур, обладает способностью образовывать в воде агрегаты (так называемые мицеллы), имеющие полярную поверхность и неполярное (аполярное) ядро. Взаимодействуя с гидрофобными молекулами клеточных мембран гепатоцитов, эти мицеллы могут оказывать выраженное цитотоксическое действие, вызывая в конечном итоге повреждения клеточных мембран гепатоцитов вплоть до развития цитолиза. УДХК в противоположность ХДХК проявляет гидрофильные свойства (полярная структура) при практически полном отсутствии липофильных свойств.

Фармакокинетика УДХК. Капсулы УДХК содержат кристаллы в кислотной форме, слаборастворимые при рН<7,0. После перорального применения в терапевтической дозе (10-15 мг/кг в сутки) УДХК абсорбируется в основном в тонком кишечнике и в небольшой степени — в ободочной кишке [21, 33]. У пациентов с холестазом и пониженной билиарной секрецией эндогенных желчных кислот абсорбция УДХК может быть снижена.

При приеме внутрь УДХК поступает в печень по системе воротной вены (первоначальный захват составляет около 50%), в печени УДХК конъюгируется в основном с глицином, в меньшей степени — с таурином, и активно секретируется в желчь. Считают, что фармакологические эффекты УДХК при холестатических заболеваниях обусловлены именно ее конъюгатами. Однако, учитывая то, что даже при холестазе процессы конъюгации в печени протекают чрезвычайно эффективно, назначение препарата в неконъюгированной форме является достаточным.
Конъюгаты УДХК абсорбируются в основном в дистальном отделе подвздошной кишки, где они конкурируют с эндогенными желчными конъюгатами в отношении активного транспорта и включаются в кишечно-печеночную циркуляцию. Неабсорбированные конъюгаты УДХК продвигаются в ободочную кишку, подвергаются деконъюгации и преобразуются с участием кишечных бактерий в литохолевую кислоту. Вследствие низкой растворимости в воде основное количество литохолевой кислоты остается в кишечном содержимом в нерастворенном виде.

Часть литохолевой кислоты возвращается в печень и подвергается сульфатации, которая, в свою очередь, приводит к экскреции с фекалиями [33].
Механизмы действия УДХК многообразны и пока окончательно не изучены. Сгруппировать их можно следующим образом.

Холеретический эффект:
■ вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
■ стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой а-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот;
■ индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.
При всех видах холестаза нарушается образование желчи, вследствие чего происходит задержка желчных кислот и других потенциально токсических компонентов желчи в печени, что приводит к повреждению клеток печени, последующему усугублению нарушений образования желчи и гепатоцеллюлярному апоптозу. По результатам экспериментальных исследований установлено, что УДХК стимулирует билиарную секрецию желчных кислот и других органических анионов (например, глюкуронидов билирубина, конъюгатов глютатиона) и предотвращает индуцированный гидрофобными желчными кислотами холестаз в печени крыс [13,23].

Эти данные соответствуют результатам клинических исследований, согласно которым лечение УДХК стимулирует билиарную секрецию желчных кислот у пациентов с ПБЦ и ПСХ [22], а также приводит у этих больных к снижению уровня билирубина в сыворотке крови [27,34]. Таким образом, благоприятные эффекты УДХК при холестазе могут быть связаны с усилением элиминации токсических компонентов из гепатоцитов [33].
Секреторная способность гепатоцитов определяется значительным количеством и активностью белков-переносчиков в апикальной мембране и может регулироваться на транскрипционном и посттранскрипционном уровне. Результаты исследований свидетельствуют о том, что УДХК стимулирует экспрессию транспортных белков, необходимых для билиарной секреции в гепатоците [16], а также продвижение и включение транспортных молекул в канальцевую мембрану [13, 25]. Осуществляя повышающую регуляцию синтеза, апикального включения и активации транспортных белков, выводящих из клетки желчные соли и конъюгаты, УДХК может усиливать ток желчи, зависимый и независимый от желчных солей [33].

Цитопротективный эффект. Встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам. В исследованиях in vitro гидрофобные желчные кислоты вызывали повреждения мембран клеток при концентрациях от высоких микромолярных до миллимолярных. Конъюгаты УДХК противодействуют влиянию гидрофобных желчных кислот [18, 20]. Считают, что мембраностабилизирующий эффект УДХК обусловлен способностью препарата модулировать структуру и состав богатых фосфолипидами смешанных мицелл в желчи [20,33]. Поскольку высокая концентрация желчных кислот отмечается только в просвете желчных путей, представляется, что значимость этих исследований in vitro ограничена билиарным деревом. Фосфолипиды желчи участвуют в защите мембран холангиоцитов от повреждения гидрофобными желчными кислотами путем образования смешанных с желчными кислотами мицелл. У мышей со сниженной способностью к секреции в желчь фосфолипидов развивается хронический негнойный холангит, подобный таковому при хронических холестатических заболеваниях печени человека [40].

Насыщение желчи УДХК делает желчь более гидрофильной и менее цитотоксичной. При кормлении животных УДХК уменьшалась выраженность холангиоцеллюлярного повреждения, воспаления портальных трактов и пролиферация дуктул [40]. Подобным же образом у пациентов с ПБЦ и ПСХ при лечении УДХК отмечали уменьшение выраженности перидуктальной воспалительной реакции [19, 32, 34]. Эффекты УДХК в отношении холангиоцитов, очевидно, были связаны с Са+- и протеинкиназа С-а (РКСа)-зависимыми механизмами. Ранее было установлено, что Са+- и РКСа-зависимые механизмы вносят вклад в антихолестатическое действие конъюгатов УДХК в гепатоцитах [13]. Таким образом, есть все основания предполагать, что конъюгаты УДХК могут защищать холангиоциты от повреждающего влияния желчных кислот путем стимуляции базолатеральной секреции и снижения холангиоцел-люлярной концентрации гидрофобных желчных кислот [33].

Антиапоптотический эффект. Снижение концентрации ионизированного Са в клетках, ведущее к предотвращению выхода цитохро-ма С из митохондрий, блокирует, в свою очередь, активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. При холестатических заболеваниях печени, таких, как ПБЦ, апоптоз является основным видом гибели гепатоцитов. Его возникновение связывают с действием гидрофобных желчных кислот, накапливающихся в клетках печени при холестазе [26]. В гепатоцитах крысы гликохенодеоксихолевая кислота вызывла апоптоз путем лиганд-независимой активации рецептора смерти Fas, что приводило к последующей активации каспазы 8 и проапоптической молекулы Bid. Известно, что Bid сопровождает другую проапоптическую молекулу Вах к митохондриальной мембране. Таким образом, возникает изменение проницаемости митохондриальной мембраны, которое заключается во внезапном повышении проницаемости внутренней мембраны митохондрий для ионов. В дальнейшем происходит набухание митохондрий, высвобождение цитохрома С в цитозоль, взаимодействие цитохрома С с активирующим протеазы апоптотическим фактором I, затем — активация каспазы 9 и апоптическая гибель клетки [26]. Антиапоптические эффекты УДХК были выявлены в исследованиях in vitro и in vivo на крысах [11, 37]. Эти эффекты были связаны со снижением проницаемости митохондриальной мембраны, уменьшением высвобождения митохондриального цитохрома С [26, 37]. Установлено, что УДХК посредством активации рецепторов эпидермального фактора роста вызывает в гепатоцитах сигналы, направленные на выживание клетки, обуславливая, таким образом, антиапоптический эффект [35].

Иммуномодулирующий эффект УДХК заключается в уменьшении экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на хо-лангиоцитах, снижении продукции провоспалительных цитокинов [1].

Гипохолестеринемический эффект УДХК обусловлен снижением синтеза холестерина в желчь, уменьшением кишечной абсорбции холестерина и стимуляцией выхода холестерина из камней в желчь. УДХК оказывает также умеренный подавляющий эффект на синтез холестерина в печени, тормозя ГМК-КоА-редуктазу [1].

Литолитический эффект УДХК связан со снижением литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждением образования и растворение холестериновых камней.

Антифибротический эффект УДХК, установленный на экспериментальных моделях, заключается в ингибирующем эффекте препарата на пролиферативную активность человеческих фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения.

Антиоксидантные свойства УДХК, описанные в литературе, обусловлены изменением метаболизма простагландинов и жирных кислот, их влиянием на регенерацию печени через систему цитокинов.

К сожалению, недостаточно данных об эмбриотоксическом действии УДХК, полученных в эксперименте на животных. Тератогенное действие (порок развития хвоста) наблюдалось у крыс после дозы в 2 г/кг в день. Это чрезвычайно высокая доза соответствует дозе УДХК, почти в 100 раз превышающей терапевтическую дозу в 12-13 мг/кг, рекомендуемую больным людям. В то же время у кроликов доза 300 мг/кг в день не вызывала тератогенного эффекта [3].
ВПХ беременных ассоциирован с рядом осложнений для матери — увеличением послеродовых кровотечений вследствие сниженной абсорбции витамина К, увеличением риска ЖКБ при последующих беременностях [4]. В то же время при отсутствии лечения риск антенатальной гибели плода и преждевременных родов, а также перинатальная смертность возрастают. Считается, что неблагоприятный прогноз для плода обусловлен тем, что возрастающая концентрация гидрофобных желчных кислот в организме матери приводит к повышению их уровня у плода. Поскольку при ВПХ имеет место нарушение функции плацентарного барьера, гидрофобные желчные кислоты (в повышенной концентрации) не могут быть полностью возвращены 8 систему кровообращения матери. Повышение концентрации солей желчных кислот ведет к более частым сокращениям матки и сужению кровеносных сосудов плаценты. Хорошо известное токсическое действие неконъюгированного билирубина на ЦНС можно экстраполировать и на хенодезоксихолевую кислоту, обладающую гидрофобным действием и потому потенциально токсичную [3].
Лечение УДХК (Холудексан 300 мг) ведет к изменению индивидуального спектра желчных кислот: содержание УДХК повышается до 50% от общего содержания желчных кислот в сыворотке, при этом пропорция других желчных кислот соответственно меняется в сторону уменьшения.
В клинических исследованиях была доказана эффективность препарата в дозе 8-10 мг/кг/сутки у пациенток с ВПХ беременных [24]. В проспективное открытое одноцентровое исследование, проведенное в Каунасском медицинском университете в 1999 -2002 гг., было включено 84 беременных женщины (возраст от 18 до 41 года) с симптомами кожного зуда, возникшем во 2-3 триместре, и наличием по крайней мере одного повышенного биохимического показателя (АлАТ>45 Е/л, АсАТ>40 Е/л, желчных кислот (ЖК) натощак >10 мкмоль/л). Участницы были рандомизированы на получение УДХК (8-10 мг/кг в сутки) или холестирамина (8 г/сутки) в течение 14 дней.
Исследования показали, что уменьшение интенсивности зуда более чем на 50% отмечено в 67% случаев, а также нормализация биохимических показателей холестаза. Терапия УДХК привела к достоверному уменьшению активности АлАТ, АсАТ, уровня желчных кислот при отсутствии изменений содержания билирубина и ЩФ.
Лечение холестирамином, напротив, не изменило активности трансаминаз, уровня ЖК при достоверном повышении содержания билирубина и ЩФ. Хотя не было зарегистрировано ни одного случая мертворождения и не отмечено различий в весе новорожденных, оценка по шкале Апгар на 5 минуте была значительно выше в группе, получавшей УДХК, чем в группе женщин, принимающих холестирамин. В данном исследовании относительно краткосрочное использование умеренных доз УДХК значительно снизило симптомы кожного зуда, уменьшило активность трансаминаз и концентрацию ЖК, сопровождалось лучшими исходами беременности при отсутствии каких-либо побочных реакций. Напротив, терапия холестирамином только умеренно купировала симптомы зуда и часто вызывала побочные реакции [24].
Эффективность терапии УДХК подробно изучена у больных ПБЦ, который служит моделью хронических холестатических заболеваний печени. У таких больных ежедневный прием УДХК в дозе 13-14 мг/кг/ сутки эффективно снижает уровень билирубина в сыворотке крови (важнейший прогностический критерий при ПБЦ), уровень ЩФ и печеночных трансаминаз, замедляет (приостанавливает) развитие цирроза, варикозного расширения вен пищевода, повышает выживаемость пациентов без трансплантации печени [3,4].
Данные о терапевтическом применении ЖК во время беременности у женщин, страдающих ПБЦ, носят единичный характер. Приводятся сведения об одной больной, получавшей лечение УДХК в первом и втором триместрах. В описанном случае отмена УДХК привела к немедленному ухудшению лабораторных данных и симптоматики, в результате чего лечение УДХК было возобновлено [3].
Все рандомизированные клинические исследования, касающиеся лечения ВХБ, как правило, охватывали небольшое число больных. В систематический Кокрановский обзор, опубликованный в 2001 году, в котором, наряду с УДХК, оценивалась эффективность других лекарственных препаратов в лечении ВХБ [4], были включены 3 рандомизированных клинических исследования. Эффективность лечения УДХК сравнивали с плацебо. Общее число больных составило 56 человек, доза — 15 мг/кг/ сутки, длительность лечения — 3 недели. В одном из исследований показано положительное влияние на зуд и снижение содержания в крови ЖК и печеночных энзимов. В отношении предупреждения осложнений — снижение частоты преждевременных родов было показано только в одном исследовании. Установлена безопасность применения УДХК для матери и плода [1,4].
Исследования показали, что применение УДХК безопасно для матери, но практически нет данных о метаболизме желчных кислот у плода. Апробирована стратегия использования высоких доз УДХК с целью быстрейшей аккумуляции кислоты в желчи (дневная абсорбция препарата около 30% от назначаемой дозы) и уменьшения времени для достижения терапевтического эффекта. Обследовано 20 пациенток с ВХБ, получавших высокие дозы УДХК (1,5-2 г/сут.) под контролем показателей ЖК в сыворотке крови матери, в амниотической жидкости, сыворотке крови, взятой из пуповины после рождения [29]. Исследования показали, что даже высокие дозы препарата нетоксичны как для матери, так и для плода. Повышенные дозы препарата не только уменьшали зуд у большинства пациенток и стабилизировали биохимические показатели холестаза, но также улучшали показатели послеродового периода. Выявлено, что лечение высокими дозами УДХК приводило к снижению содержания холевой и хенодезоксихолевой кислот в амниотической жидкости [29]. Этот результат, по мнению авторов, является вторичным, вследствие уменьшения содержания токсичных желчных кислот у матери. Снижение содержания токсичных желчных кислот в материнском кровотоке приводило к терапевтическому эффекту у плода. Известно, что аккумуляция УДХК в амниотической жидкости и пуповинной крови чрезвычайно мала, так как диффузия третичной желчной кислоты через плаценту низкая. Низкая абсорбция УДХК энтероцитами плода может способствовать накоплению кислоты в меконии. Показано, что высокие уровни токсических желчных кислот отрицательно воздействуют на сердечную проводимость у плода [29].
Таким образом, лечение заболеваний печени у женщин во время беременности представляет определенные трудности, поэтому появление в арсенале акушеров-гинекологов препарата УДХК — Холудексана 300 мг («World Medicine») для устранения ВХБ является существенным достижением современной фармакотерапии и гепатологии.

■ ЛИТЕРАТУРА
1. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты. //Consilium Medicum. -2005. — Т. 7. — № б. — С. 460-463.
2. Липина Е.А. Урсодеоксихолевая кислота в терапии заболеваний печени, ассоциированных с холестазом, во время беременности. // Сибирский медицинский журнал. -2004. — № 5. —
С. 122-125.
3. Лукашик СП. О механизмах антиапоптотического действия урсодезоксихолевой кислоты. // Рецепт. — 2006. — № 6. — С.95-97.
4. Надинская М.Ю. Исследование применения урсодеоксихолевой кислоты в гепатологиис позиции медицины, основанной на научных доказательствах.// Consilium Medicum. -2003. — Т. 5. — № 6. — С. 318-322.
5. Негода В.В. К вопросу о синдроме внутрипеченочного холестаза у беременных. //Лечащий врач. — 2003. — № 6. — С. 58-61.
6. Хворик Н.В. Гепатологические (инфекционные и неинфекционные) причины отягощения беременности и родов. / Современные проблемы инфекционной патологии человека: сборник научных трудов — Минск, 2008. — С. 213-217.
7. Цыркунов В.М. Кордиамин — активатор процессов детоксикации: экспериментальное обоснование и первые клинические результаты. // Нижегородский медицинский журнал. -1991.-№3.-С. 50-55.
8. Шептулин А.А. Новые возможности применения урсодезоксихолевой кислоты в гастроэнтерологии // Клиническая медицина. — 1996. — № 4. — С. 8-10.
9. Шумскене Й. Гепатологические и акушерские аспекты внутрипеченочного холестаза беременных. // Гастробюллетень. — 2001. — №1. — С. 12-14.
10. Angulo P. Use of ursodeoxycholic acid in patients with liver disease. / P. Angulo — Curr.Gastroenterol., 2002, — 4: 37-44.
11. Benz C. Effects of tauroursodesoxycholic acid on bile-acid-induced apoptosis and cytolisis in rat hepatocytes. / C. Benz, S. Angermuller, U. Tox, P. Kloters-Plachky, H.D. Riedel, P. Sauer, W. Stremmel, — J. Hepatol., 1998. -28: 99-106.
12. Bercane N. Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy. / N. Bercane,J.J. Cocheton, P. Merviel, С Wolf, G. Lefevre, S. Uzan, — Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000. -79: 941-946.
13. Beuers U. Tauroursodeoxycholic acid inserts the apical conjugate export pump, Mrp 2, into canalicular membranes and stimulates organic anion secretion by protein kinase С dependent mechanismsin cholestatic rat liver. / U. Beuers, M. Bilzer, A. Chittatu, G.A. Kullak-Ublick, D. Keppler, G. Paumgartner, F. Dombrowski, — Hepatol., 2001. — 33:1206-1216.
14. Davidson K.M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. / K.M. Davidson — Semin. Perinatol., 1998. — Vol. 22. — P. 104-111 .Reyes, H. /The spectrum of liver and gastrointestinal disease seen in cholestasis of pregnancy / H. Reyes — Gastroenterol., 1992. -Vol. 21. — P. 905-921.
15. Faubion W. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fas. /W. Faubion, M. Guicciardi, H. Miyoshi, S. Bronk, P. Roberts, P. Sringen, S. Kaufmann — J. Clin. Invest.,1999.-103:137-145.
16. Fickert P. Effects of ursodeoxycholic and cholic acid feeding on hepatocellular transporter expression in mouse liver. / P. Fickert, G. Zollner, A. Fuchsbichler, С Stumptner, C. Pojer, R. Zenz, F. Lammert- Gastroenterol., 2001.- 121:170-183.
17. Floreani A. S-adenosylmethionin versus ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: preliminary results controlled trial. / A. Floreani, D. Paternoster, A. Melis, P.V. Grella — Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1996. — 67:109-113.
18. Guldutuna S. Molecular aspects of membrane stabilization by ursodeoxycholate. / S. Guldutuna,G. Zimmer, M. Imhof, S. Bhatti, T. You — Gastroenterol., 1993. — 104:1736-1744.
19. Heathcote E.J. The Canadian multicenter double-blind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. / E.J. Heathcote, K. Cauch-Dudek, V. Walker, R.J. Bailey, LM. Blendis, C.N. Ghent, P. Michleletti, — Hepatol., 1994. — 19:1149-1156.
20. Heuman D.M. Absorption of mixtures of bile salt taurine conjugates to lecithin — cholesterol membranes: implications for bile salttoxicity and cytoprotection. / D.M. Heuman, R.S. Bajaj, Q. Lin — J. Lipid Res., 1996. — 37:562-573.
21. Hoffmann A. Pharmacology of ursodeoxycholic acid an enterohepatic drug. / A. Hoffmann -Scand. J. Gastroenterol., 1994. — 29:1 -15.
22. Jazrawi R.P. Kinetics of hepatic bile acid handling in cholestatic liver disease: effect of ursodeoxycholic acid. / R.P. Jazrawi, J.S. de Caestecker, P.M. Goggin, A.J. Britten, A.E. Joseph, J.D.Maxwell, T.C. Northfield — Gastroenterol., 1994.-106:134-142.
23. Kitani K.Tauroursodeoxycholate prevents biliary protein excretion induced by other bile salts in the rat. / K. Kitani, M. Ohta, S. Kanai — Am. J. Physiol., 1993. — 248: G. 407-417.
24. Kondrackiene J. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. / J. Kondrackiene, U. Beuers, L. Kupcinskas, — Gastroent., 2005. — Mar.-129: 894-901.
25. Kurz A.K. Tauroursodesoxycholate — induced choleresis involves p38 (МАРК) activation and translocation of the bile salt export pump in rats. / A.K. Kurz, D. Graf, M. Schmitt, S. Van Dahl, D. Haussinger — Gastroenterol., 2001. — 121:407-419.
26. Lazaridis K.N. Ursodeoxycholic acid «mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders». / K.N. Lazaridis, G.J. Gores, K.D. Lindor — J. Hepatol., 2001. — 35:134-146.
27. Lindor K. D. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. / K.D. Lindor -Gastroenterol., 1997. — 106:1284-1290.
28. Mazzella G. Management of intrahepatic cholestasis of pregnancy. / G. Mazzella, N. Rizzo, F. Azzaroli, A. Salzetta, R. lampieri, L Bovicelli, E. Roda — Lancet, 1991. — 338:1594-1595.
29. Mazzella G. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effects on primary bile acids in babies and mothers. / G. Mazzella, R. Nicola, A. Francesco,
S. Patrizia, B. Luciano, M. Anna, S. Giuliana, C. Antonio, N. Giovanni, M. Constance, F. Davide, R. Enrico — Hepatol., 2001. — Mar. — 33:504-508.
30. NicastriP.L.Randomizedplacebo-controlledtrialofursodeoxycholicacidandS-adenosylmethionin in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. / P.L Nicastri, A. Diaferia, M. Tartagni, P. Loizzi, M. Fanelli — Br. J. Obstet. Gynecol., 1998. — 105:1205-1207.
31. Palma J. Effects of ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. / J. Palma, H. Reyes, J. Ribalta — Hepatol., 1992. — Vol. 15. — P. 1043-1047.
32. Pares A. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind randomized controlled multicenteric trial. / A. Pares, L. Caballeria, J. Rodes, M. Bruguera, L Rodrigo, A. Garcia-Plaza, J. Berenguer — J. Hepatol., 2000. — 32:561-566.
33. Paumgartner G. Ursodeoxycholic acid in cholestasis liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. — Hepatol., 2002.- 36:525-531.
34. Poupon R.E. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. / R.E. Poupon, B. Balkau, E. Eschwege, R. Poupon — UDCA-PBC Study group. N. Engl. J. Med., 1991. — 324:1548-1554.
35. Qiao L. Inhibition of the МАРК and P13K pathways enhances UDCA — induced apoptosis in primary rodent hepatocytes. / L. Qiao, A. Yacoub, E. Studer, S. Gupta, X.Y. Pei, S. Grant — Hepatol., 2002. — 35: 779-789.
36. Reyes H.The spectrum of liver and gastrointestinal disease seen in cholestasis of pregnancy. / H. Reyes — Gastroenterol., 1992. -Vol. 21. — P. 905-921.
37. Rodrigues С Ursodeoxycholic acid may inhibit deoxycholic acid — induced apoptosis by modulating mitochondrial transmembrane potential and reactive oxygen species production. /С Rodrigues, G. Fan, P. Wang, B. Kren, С Steer — Mol. Med., 1998. — 4:165-178.
38. Roncaglia T. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: incidence, clinical course, complications. / T. Roncaglia, D.Trio, L. Roffi — Ann. Obstet. Gynecol. Med. Perinat, 1991. — Vol. 112. — P. 146-151.
39. Sadler L. Severe fetal intracranial hemorrhage treatment with cholestyramine for intrahepaticcholestasis of pregnancy. / L Sadler, M. Lane, R. North — Br. J. Obstet. Gynecol., 1995. — Vol. 102. — P. 169-170.
40. Van Nieuwkerk CM. Effects of ursodeoxycholate and cholate feeding on liver disease in FVB mice with a disrupted mdr2 8-glycoprotein gene. / CM. Van Nieuwkerk, R.P. Elferink, A.K. Groen,
R. Ottenhoff, G.N.Tytgat, K.P. Dingemans, M.A. Van Den Bergh Weerman — Gastroenterol. , 1996. 111:165-171.

Патогенетическая терапия кожного зуда у пациентов с холестазом

Авторы: Профессор кафедры гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук Е.И. Сергиенко

Статья в формате PDF

13-14 июня в г. Днепр проходила научно-практическая конференция «Новейшие технологии в теоретической и клинической гастроэнтерологии». В рамках мероприятия были проведены 4 пленарных заседания и 2 симпозиума, посвященные последним достижениям в сфере диагностики и лечения патологии органов пищеварения с позиции доказательной медицины. С докладом «Практические аспекты дифференциальной диагностики кожного зуда, обусловленного холестазом» выступила Профессор кафедры гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук Елена Ивановна Сергиенко.

– Кожный зуд – не частое, но мучительное проявление, осложняющее течение холестатических заболеваний печени. Болезненный кожный зуд существенно снижает трудоспособность и качество жизни пациентов, приводит к нарушениям сна, вызывает депрессию. Дифференциация причины этого симптома представляет интерес не только для дерматологов и гастроэнтерологов, но и других специалистов.

Кожный зуд без первичного поражения кожи может свидетельствовать о соматической патологии и часто сопровождает заболевания гепатобилиарной системы с синдромом холестаза, а также может присутствовать при хронической болезни почек, эндокринных нарушениях (сахарном диабете, гипер- и гипофункции щитовидной железы, гиперпаратиреозе), заболеваниях соединительной ткани, крови (эритремии, парапротеинемии), психических расстройствах, злокачественных новообразованиях, протозойных и глистных инвазиях, как побочный эффект от приема лекарственных средств.

Кожный зуд на фоне холестаза может наблюдаться при инфекционных, генетических, метаболических, аутоиммунных поражениях печени, которые приводят к внепеченочной билиарной обструкции и/или внутрипеченочному нарушению экскреции желчи (гепатоцеллюлярный, каналикулярный, дуктулярный виды холестаза).

Согласно данным современных научных исследований, в формировании кожного зуда при холестазе имеют значение центральные и периферические механизмы: повышенная стимуляция рецепторов кожи пруритогенами (желчные кислоты, эндогенные опиаты, гистамин, лизофосфатидная кислота, цитокины), повышение тонуса опиоидных и дисбаланс серотониновых структур головного мозга. Эти изменения возможны на фоне генетических мутаций, приводящих к развитию холестаза (мутации генов белков – транспортеров гепатобилиарного переноса фосфатидилсерина, фосфатидилхолина, желчных солей), а также нарушений биохимических процессов в клетках печени (трансметилирование, транссульфирование) и других (K. Tajiri, Y. Shimizu, 2018).

Кожный зуд на фоне холестаза не является патогномоничным проявлением конкретного заболевания, поэтому для установления причины необходимо изучить данные анамнеза, клинических и лабораторных исследований. Одной из характерных особенностей холестатического зуда является его циркадный ритм с наибольшей интенсивностью в вечерние и ночные часы, а также в тепле. У женщин он усиливается в прогестероновую фазу менструального цикла, во время заместительной гормональной терапии и на поздних сроках беременности, что указывает на роль женских половых гормонов в патогенезе зуда. Хотя у 25-50% больных с холестазом кожный зуд носит генерализованный характер, другой его специфической особенностью является локализация в области спины (в 70% случаев) или на конечностях, в частности – ладонях и подошвах.

На первых этапах заболевания у пациентов, как правило, отсутствуют первичные изменения кожи. Однако из-за длительного зуда и постоянного расчесывания возможно покраснение кожи, появление линейных уртикарий, экскориированных папул, трещин и корок в местах расчесов и их инфицирование.

Чрезвычайно важным при выборе оптимальной тактики ведения пациентов с гепатобилиарной патологией и холестатическим зудом является дифференциация вне- и внутрипеченочного холестаза. На первом этапе определяется уровень билирубина и его фракций, уробилиногена мочи, активность печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, протромбинового времени, в ряде случаев – измерение концентрации медикаментов в крови. Далее для уточнения этиологии заболевания применяются дополнительные лабораторные маркеры. Так, при подозрении на аутоиммунную этиологию холестаза необходимо определить типичные аутоантитела (ANA или NF, ASMA, LKM1). При первичном билиарном циррозе определяются антимитохондриальные антитела и общий уровень иммуноглобулинов класса M. Для подтверждения инфекционного генеза поражения печени необходима серологическая диагностика гепатитов. Инструментальная диагностика должна обязательно включать ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей для исключения диффузного или очагового процесса. При отсутствии четкого понимания этиологии необходимо проведение компьютерной томографии с контрастированием, магнитно-резонансной холангиопанкреатографии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, диагностической биопсии печени.

Лечение гепатобилиарной патологии, сопровождающейся синдромом холестаза и кожным зудом, предполагает лечение основного заболевания печени и желчевыводящих путей. При внутрипеченочном холестазе проводится этиотропная и/либо патогенетическая терапия. К сожалению, кардинальное устранение причины возможно только при алкогольной болезни печени и ее вирусных заболеваниях. Эффективным направлением в лечении пациентов с внепеченочной билиарной обструкцией в ситуациях, когда проведение этиотропного лечения невозможно, является билиарный дренаж.

Лекарственная терапия холестатического кожного зуда включает следующие направления: выведение пруритогенов, воздействие на метаболизм пруритогенов путем их трансформации в менее токсичные метаболиты, влияние на опиоидные рецепторы, экспериментальный подход. При синдроме холестаза с наличием зуда традиционно описывается применение холестирамина, рифампицина, налтрексона и сертралина, но анализ данных литературы указывает на отсутствие строгой доказательной базы для этих препаратов.

На фоне холестатических заболеваний печени рекомендуется поэтапное ступенчатое лечение кожного зуда. Препаратом 1-й линии считается холестирамин (уровень доказательности 2В). Несмотря на хорошую переносимость, он имеет ряд побочных эффектов: нарушает всасывание витаминов А, D, E, K и некоторых лекарственных препаратов, вызывает мальабсорбцию, запоры, анорексию и дискомфорт со стороны пищеварительного тракта. Рифампицин относится ко 2-й линии фармакологического лечения (уровень доказательности 2А). Основными ограничениями при использовании рифампицина для лечения хронического холестатического зуда являются гепатотоксичность при длительном применении препарата (более 2 недель), высокий риск развития гемолитической анемии, почечной недостаточности, тромбоцитопении. Есть сведения об эффективности антагонистов µ-рецепторов в снижении интенсивности неукротимого кожного зуда, что позволило отнести антагонисты опиоидных рецепторов (налтрексон) к 3-й линии терапии (уровень доказательности 2В). Налтрексон противопоказан пациентам с наркотической зависимостью, тяжелой печеночной недостаточностью. Сертралин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, относится к лекарственным средствам 4-й линии для лечения холестатического кожного зуда (уровень доказательности 2С). При отсутствии положительного эффекта от стандартных методов терапии согласно рекомендациям EASL следует рассмотреть возможность применения экспериментальных методов лечения и ранней трансплантации печени.

Препаратом выбора для патогенетического лечения больных с холестазом является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Это гидрофильная экзогенная нетоксичная третичная желчная кислота, содержание которой в естественном пуле желчных кислот человека составляет всего 4%. Доказано, что прием УДХК приводит к улучшению секреторной способности гепатоцитов, увеличению пассажа желчи, уменьшению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, оказывающих токсический эффект на мембраны гепатоцитов и билиарный эпителий, снижению литогенного индекса желчи, усилению желудочной и панкреатической секреции, подавлению апоптоза и выработки провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, интерферона-γ), нормализации антигенов HLA-DR на поверхности клеточных мембран, ингибированию пролиферативной активности фибробластов, связанной с фактором роста тромбоцитов, стабилизации клеточных мембран и антиоксидантному действию (С. В. Морозов, Ю.А. Кучерявый, 2015). Разнообразные механизмы действия обусловливают многообразие показаний к назначению лекарственного средства. Применяют УДХК при острых и хронических гепатитах (включая аутоиммунные), токсических (в том числе алкогольных) поражениях печени, первичном склерозирующем холангите, неалкогольной жировой болезни печени, первичном билиарном циррозе (до формирования выраженной циррозной трансформации печени), холестатическом гепатозе беременных, муковисцидозе, желчекаменной болезни, для лизиса рентгенонегативных холестериновых конкрементов в желчном пузыре (не более 15 мм в диаметре) у пациентов с функционирующим желчным пузырем. При холестатических заболеваниях печени различного генеза средняя суточная доза УДХК составляет 12-15 мг/кг массы тела. В зависимости от тяжести патологии суточная доза может увеличиваться до 20-30 мг/кг в 2-3 приема.

Европейским стандартом УДХК является Урсофальк компании «Др. Фальк Фарма ГмбХ». Препарат производится по инновационным технологиям в Германии и применяется во многих странах. Стабильность и высокое качество действующего вещества препарата Урсофальк обеспечивает не только быстрое купирование клинических и лабораторных симптомов, но и ряд долгосрочных последствий, таких как замедление прогрессирования заболевания, улучшение субъективного статуса и качества жизни, уменьшение смертности (уровень доказательности А-В). Урсофальк выпускается в различных лекарственных формах: суспензия для орального применения с мерным стаканчиком (для детей с рождения и больных с затрудненным глотанием), капсулы 250 мг, таблетки 500 мг, покрытые пленочной оболочкой. Это позволяет подобрать каждому пациенту ту форму лекарственного средства, которая будет для него наиболее удобна.

Патофизиологические механизмы зуда разнообразны, и применение препаратов в соответствии со ступенчатыми алгоритмами и рекомендациями не всегда приводит к его регрессированию, что говорит о недостаточности современных фармакологических методов, о необходимости разработки дополнительных, более эффективных лекарственных средств. Но при лечении заболеваний печени, сопровождающихся холестазом, обосновано пролонгированное применение препарата Урсофальк.

Подготовила Виктория Бандалетова

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (53), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

30.05.2021 Гастроентерологія Онкологія та гематологія Сучасна колопроктологія через призму місяця боротьби з колоректальним раком

Березень – місяць боротьби з колоректальним раком (КРР), який традиційно відзначають кожного року. У цей період активно проводять просвітницькі заходи для населення з метою зосередження уваги на проблемах, пов’язаних із КРР, провідних факторах ризику розвитку захворювання та на значенні скринінгових програм у ранній діагностиці онкопатології, що визначатиме тактику лікування й прогноз для пацієнтів. У фаховій спільноті організовують науково-практичні конференції, на яких провідні спеціалісти представляють оновлені дані доказової медицини, що стосуються ведення пацієнтів з КРР, діляться власним досвідом лікування таких хворих….

29.05.2021 Гастроентерологія Лікування гострої кишкової інфекції: ніфуроксазид або пробіотик?

Лікування гострої кишкової інфекції (ГКІ), одного з найпоширеніших у світі захворювань, ґрунтується на декількох принципах, а саме на проведенні регідратаційної терапії, призначенні антибіотиків, застосуванні допоміжних засобів, раціоналізації дієти. Незважаючи на скорочення переліку показань для призначення антибіотиків при ГКІ в дітей і дорослих, проведення протимікробної терапії необхідне за підозри на гемоколіт, шигельоз, кампілобактеріоз, холеру, амебіаз, а також у разі тяжкого перебігу інвазивної діареї. Наявність вторинних бактеріальних ускладнень, коморбідної онко- та гематологічної патології, хронічного захворювання кишечнику, супутнього імунодефіцитного стану внаслідок інфікування вірусом імунодефіциту людини, проведення хіміопроменевої / тривалої кортикостероїдної терапії також вважаються підставами для обґрунтованого застосування антибіотиків….

29.05.2021 Гастроентерологія Терапевтичний потенціал синбіотика при антибактеріальній терапії респіраторних інфекцій

Антибіотики є однією з найширше застосовуваних груп лікарських препаратів, які використовуються в різних галузях медицини та складають до 70% від обсягу призначень ліків [1, 2]. Водночас слід розуміти, що антибіотики – важливий компонент у лікуванні багатьох захворювань, але він може зумовлювати тяжкі побічні ефекти [3-6]….

29.05.2021 Гастроентерологія Реабілітація хворих із хронічною патологією печінки, які перенесли COVID‑19

Пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) стала безпрецедентним викликом для лікарів усіх спеціальностей, адже, як виявилося, ця підступна інфекція здатна спричиняти поліорганні ураження та виникнення ускладнень не тільки в гострій фазі захворювання, а й у період реконвалесценції. Особливо небезпечним COVID‑19 є для тих категорій пацієнтів, які мають хронічні соматичні захворювання; саме вони закономірно потребують пріоритетної уваги фахівців на етапі реабілітації. Про практичні аспекти ведення пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки (ХЗП), які перенесли COVID‑19, під час IX Всеукраїнського конгресу «Профілактика. Антиейджинг. Україна» (3-5 березня) докладно розповів професор кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Леонід Леонідович Пінський….

Лекарственные поражения печени – «темная сторона» медикаментозной терапии

Статья в формате PDF

За последние десятилетия распространенность лекарственных поражений печени (ЛПП) многократно возросла, стойкая тенденция к дальнейшему росту сохраняется и в настоящий момент. Поскольку ЛПП является диагнозом исключения и часто воспринимается лечащим врачом как побочный эффект, то лечение либо отсутствует, либо назначается с большим опозданием.

Отличить симптомы основного заболевания от побочных эффектов терапии порой бывает действительно непросто, и во многих случаях ЛПП диагностируются поздно или вообще рассматриваются вне связи с приемом медикаментов. Однако, согласно имеющимся в литературе сведениям, ЛПП встречаются в общей медицинской практике с частотой как минимум 1 случай на 1 тыс. пролеченных пациентов, составляя 10% всех побочных реакций медикаментозной терапии. В структуре нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов, частота лекарственных гепатитов варьирует в пределах от 1 до 28%. Истинная распространенность ЛПП представляется еще более высокой. Примерно у 2% больных, госпитализированных по поводу желтухи, ее причиной оказываются лекарства. В США в 25% случаев фульминантная печеночная недостаточность обусловлена применением медикаментов (Полунина Т. Е., Маев И. В., 2011; Еремина Е. Ю., 2012). При обследовании больных с хроническим гепатитом неясной этиологии в 10% случаев изменение лабораторных показателей можно связать с приемом лекарств. Среди больных старше 50 лет этот показатель достигает 40% (Хомерики С. Г., Хомерики Н. М., 2012).

Достаточно высокие показатели распространенности ЛПП во многом связаны со свободным доступом населения к безрецептурным лекарственным средствам. С одной стороны, продвижение многих безрецептурных препаратов подкреплено достаточно агрессивной рекламой, с другой – большинство конечных потребителей (и, к сожалению, некоторые врачи) уверены в безопасности средств, отпускаемых без рецепта (например, фитопрепаратов), и не располагают информацией о возможных побочных эффектах. Между тем, в 2014 году в The American Journal of Gastroenterology были опубликованы клинические рекомендации по ведению пациентов с ЛПП (Chalasani N. P., Hayashi P. H. et al., 2014). В данных рекомендациях подчеркивается, что противомикробные средства, фитопрепараты и биологически активные пищевые добавки (БАД) занимают лидирующие позиции среди причин ЛПП в западных странах. Антибиотики как основной класс лекарственных средств, приводящих к ЛПП, отмечены и другими авторами (Devarbhabi H., 2012). Наибольшее значение в развитии ЛПП вследствие приема антибактериальных препаратов имеют аминопенициллины (табл.).

Поскольку ЛПП – это диагноз исключения, важно тщательное изучение анамнеза. В этой связи врачу необходимо помнить, что любое лекарственное средство, растительный препарат или БАД могут привести к развитию ЛПП (Еремина Е. Ю., 2012). Помимо антибиотиков, растительных препаратов и БАД, ЛПП наиболее часто обусловливают гормональные контрацептивы, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антигистаминные, пероральные сахароснижающие, системные противогрибковые и противотуберкулезные средства. Некоторые препараты не вызывают клиническую картину острого лекарственного гепатита или холестаза, а приводят к прогрессирующему в течение месяцев и лет повреждению печени. К таким препаратам относятся метотрексат, азатиоприн, оральные контрацептивы, тамоксифен (Devarbhabi H. , 2012).

Факторы риска ЛПП чрезвычайно многообразны и условно разделены на внешние и внутренние. К внешним относятся употребление алкоголя, одновременный прием нескольких медикаментов, аллергические реакции на лекарственное средство в анамнезе. Отдельное значение имеют доза, длительность и способ введения препарата, особенности его фармакокинетики и иммуногенность. К внутренним факторам риска можно причислить женский пол, генетическую предрасположенность (различия в активности ферментов, метаболизирующих лекарства), возраст старше 40 лет, беременность, ожирение, кахексию, сопутствующие хронические заболевания печени, почек, сердца. Одну из ключевых ролей в возникновении ЛПП играет полипрагмазия. Так, при одновременном приеме 6 препаратов вероятность ЛПП достигает 80%, а нерациональные сочетания лекарственных средств являются причиной 35% ЛПП.

Имеется определенная специфика развития ЛПП у различных категорий пациентов. У детей ЛПП развиваются редко. У женщин в постменопаузе печень особенно чувствительна к НПВП, у молодых пациентов – к парацетамолу и ацетилсалициловой кислоте, у пожилых – к противотуберкулезным препаратам, нитрофуранам и другим антибиотикам. Пациенты, имеющие хронические заболевания печени (неалкогольный стеатоз, вирусный гепатит и т. д.), более подвержены гепатотоксическому воздействию лекарственных средств и их метаболитов. Группу риска также составляют беременные, особенно с различными формами гестозов, жировым гепатозом, внутрипеченочным холестазом, принимавшие ранее пероральные контрацептивы, перенесшие процедуру экстракорпорального оплодотворения. В литературе имеются данные о том, что потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у данного контингента, – острая жировая печень беременных, – в 21% случаев ассоциируется с приемом лекарств (Еремина Е. Ю., 2012).

Холестаз – одно из самых частых проявлений ЛПП. В отличие от лекарственных гепатитов холестатический вариант ЛПП характеризуется меньшей летальностью и является более доброкачественным. Однако именно холестатические варианты ЛПП чаще приобретают затяжное и хроническое течение (Devarbhabi H., 2012). В ряде случаев к нарушению оттока желчи присоединяется поражение желчных протоков по типу острого или хронического холангита. Различают канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый холестаз. ЛПП по типу канальцевого холестаза часто связано с приемом гормональных препаратов, имеющих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо (андрогенов и эстрогенов), а также циклоспорина А. Клинически у таких пациентов наблюдаются кожный зуд при незначительном уровне билирубинемии и транзиторное увеличение трансаминаз. Повышение щелочной фосфатазы регистрируется не всегда, часто ее концентрация остается в пределах нормы. Для внутрипротокового холестаза характерно заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Данный тип ЛПП встречается довольно редко.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз – наиболее частый вариант холестатического синдрома у пациентов с ЛПП, которому наряду с нарушением оттока желчи присуще значительное повреждение гепатоцитов, что связывают с иммунным поражением клеток печени. При этом варианте холестатического синдрома клинические проявления холестаза могут сохраняться в течение нескольких месяцев и даже лет, несмотря на отмену причинного препарата. Паренхиматозно-канальцевый холестаз чаще всего вызывают хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), некоторые пероральные сахароснижающие препараты (гликлазид, глибенкламид) (Хомерики С. Г., Хомерики Н. М., 2012).

Перечисленные выше медикаменты широко используются в клинической практике у пациентов всех возрастов и категорий. Это означает, что врач любой специальности потенциально может столкнуться с ЛПП на фоне стандартной, адекватно назначенной терапии. Пациенты с установленным ЛПП должны проходить клиническое и биохимическое обследование до полного разрешения процесса. К сожалению, примерно у 15-20% пациентов острое ЛПП приобретает хроническое течение, поэтому отмены препарата, вызвавшего данное состояние, недостаточно; требуется профильное лечение.

Как показывают клинические наблюдения, лечение тяжелых ЛПП кортикостероидами (в режиме пульс-терапии или последовательного снижения дозы) и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) является безопасным методом и приводит к более быстрому снижению уровней билирубина и трансаминаз, чем отсутствие соответствующей терапии (Wree A. et al., 2011). УДХК (наряду с аллопуринолом и мелатонином) обладает терапевтическим потенциалом в защите от циклоспорининдуцированного повреждения печени (Akbulut S. et al., 2015). УДХК также зарекомендовала себя как эффективный гепатопротектор при ЛПП, вызванном амоксициллином/клавуланатом (El-Sherbiny G.A. et al., 2009). Эти данные позволяют рекомендовать УДХК в качестве препарата выбора при ЛПП, сопровождающихся холестазом.

Урсохол – современный препарат УДХК отечественного производства, который обладает широким спектром терапевтических эффектов, в том числе холеретическим, литолитическим, гипохолестеринемическим, цитопротекторным, антиапоптотическим, антифибротическим, антиоксидантным, иммуномодулирующим. Молекула УДХК способна встраиваться в фосфолипидный слой клеточной мембраны, делая ее более устойчивой по отношению к повреждающим факторам. Урсохол снижает всасывание холестерина в кишечнике, его синтез в печени и экскрецию в желчь, уменьшает литогенность и улучшает реологические свойства желчи.

Антихолестатические свойства Урсохола реализуются путем снижения концентрации токсичных для печеночной клетки желчных кислот через активацию Са²⁺-зависимой протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах. Кроме того, Урсохол как холеретик индуцирует выделение желчи, богатой бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и более активному выведению токсичных желчных кислот через кишечник. Литолитическую активность Урсохол демонстрирует путем формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, что предупреждает образование и стимулирует растворение холестериновых камней. Снижение всасывания холестерина в кишечнике и уменьшение его синтеза в печени объясняют гипохолестеринемическое действие препарата. Иммуномодулирующий эффект Урсохола обусловлен уменьшением экспрессии антигенов гистосовместимости HLA‑1 на гепатоците и HLA‑2 на холангиоците, нормализацией активности естественных киллеров, снижением продукции сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксичных Т-лимфоцитов и уменьшением повреждения печеночной паренхимы иммуноглобулинами. Антифибротическое влияние выражается в снижении апоптозиндуцированной активации звездчатых клеток печени, ответственных за фиброгенез, уменьшении уровня маркеров фиброгенеза, стабилизации цитохрома Р450 и щелочной фосфатазы, подавлении коллагенообразования. УДХК достоверно замедляет прогрессирование фиброза у пациентов с первичным билиарным циррозом и снижает риск развития варикозного расширения вен пищевода. Благодаря блокаде высвобождения свободных радикалов и торможению процессов перекисного окисления липидов Урсохол оказывает антиоксидантный эффект.

Описанные эффекты позволяют рекомендовать Урсохол к применению в лечении пациентов с медикаментозным повреждением печени и синдромом холестаза, поскольку молекула УДХК эффективно воздействует на все патогенетические звенья ЛПП.

Таким образом, ЛПП – серьезная проблема современной медицины, которая выходит за рамки гепатологии. К ЛПП может приводить прием антибактериальных средств, гормональных контрацептивов, сахароснижающих, антигистаминных медикаментов, а также растительных препаратов и БАД. Синдром холестаза – одно из наиболее частых клинических проявлений ЛПП. Учитывая иммунно-воспалительный патогенез холестаза при ЛПП, можно утверждать, что УДХК является оптимальной молекулой для лечения ЛПП. Урсохол – современный украинский препарат УДХК, обладающий гепатопротекторным, холеретическим, иммуномодулирующим, антиапоптотическим и антифибротическим эффектами, необходимыми для терапии ЛПП.

Подготовила Мария Марчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (425), лютий 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

29.05.2021 Гастроентерологія Лікування гострої кишкової інфекції: ніфуроксазид або пробіотик?

29.05.2021 Гастроентерологія Реабілітація хворих із хронічною патологією печінки, які перенесли COVID‑19

Вмешательства для лечения холестаза во время беременности

Акушерский холестаз — это расстройство печени во время беременности, которое чаще всего возникает в третьем триместре беременности. Основным симптомом этого состояния является кожный зуд, который может быть весьма мучительным для беременной женщины. Желчные кислоты накапливаются в печени и их уровень в крови также повышается. Признаки и симптомы этого состояния самопроизвольно разрешаются в течение первых нескольких дней после родов или в течение двух-трех недель. Это состояние связывают с преждевременными родами и, как предполагается, с такими осложнениями, как выкидыш и мертворождение. Большинство врачей выполняют родоразрешение раньше, чтобы уменьшить риск мертворождения. Такие виды лечения, как урсодезоксихолевая кислота (УДХК) и S-аденозилметионин (SAM) приводят к детоксикации желчных кислот или к изменению их растворимости. Некоторые средства (активированный уголь, гуаровая камедь, холестирамин) применяли для связывания желчных кислот в кишечнике и их выведения. Некоторые из этих средств имеют потенциальные неблагоприятные эффекты для матерей из-за уменьшения содержания витамина К, необходимого для свертывания крови.

Мы включили в этот обзор 21 рандомизированное контролируемое испытание с общим числом участников — 1197. Риск смещения в большинстве клинических испытаний был от умеренного до высокого. В сравнении с плацебо, применение УДХК привело к уменьшению зуда в пяти клинических испытаниях (228 женщин), польза от ее применения не наблюдалась в одном клиническом испытании (16 женщин), и еще в одном испытании сообщали об улучшении только у женщин с тяжелой формой заболевания (94 женщины). В пяти клинических испытаниях (304 женщины) сообщали о дистрессе нерожденного ребенка или симптомах асфиксии, и хотя в группах УДХК было меньше случаев дистресса плода по сравнению с плацебо, различия не были статистически значимы. Результаты четырех клинических испытаний, в которых сравнивали SAM и плацебо, были противоречивыми. В двух клинических испытаниях (48 женщин) сообщали об уменьшении кожного зуда при применении SAM, по сравнению с плацебо, и в двух испытаниях (34 женщины) сообщали об отсутствии значимых различий между группами в отношении исчезновения зуда.

Сравнения гуаровой камеди, активированного угля, дексаметазона, холестирамина, шалфея, отваров Yinchenghao, Danxioling или Yiganling (используемых в китайской медицине в связи с их гепатопротекторными свойствами) с плацебо или друг с другом было основано на данных из одного клинического испытания. Прежде чем могут быть сделаны какие-либо убедительные выводы об их эффективности, необходимы дальнейшие клинические испытания.

В одном клиническом испытании (63 женщины) сравнивали раннее родоразрешение с выжидательной тактикой. Ни в одной из групп не было случаев мертворождения или смерти новорожденных. Не было значимых различий в частоте выполнения кесарева сечения, мекониально-окрашенных околоплодных вод и поступлений в отделение интенсивной терапии новорожденных.

Холестаз беременности (ВЧБ) — симптомы, причины и лечение

Каковы риски?

ПМС сопряжена с рядом рисков, вызывающих серьезную озабоченность. Это связано с повышенным риском мертворождения (внутриутробная гибель плода), преждевременные роды, респираторный дистресс у новорожденного, меконий окрашивание преэклампсия и Сахарный диабет при беременности.

Респираторный дистресс у новорожденного

Холестаз увеличивает риск Респираторный дистресс-синдром после рождения (РДС). Считается, что повышенный уровень желчных кислот препятствует образованию химического вещества, называемого поверхностно-активное вещество что позволяет легким расширяться после рождения. Существует повышенный риск того, что младенцу потребуется респираторная поддержка после рождения.

Мекониевый проход

Меконий обычно сохраняется в кишечнике младенца до момента рождения; это первые каловые массы ребенка, липкие, густые и темно-зеленые. Иногда (часто в ответ на дистресс плода) он попадает в околоплодные воды до родов или во время родов. Если затем ребенок вдохнет зараженную жидкость, могут возникнуть проблемы с дыханием. При беременности, вызванной холестазом, меконий часто выводится до родов.

Преждевременные роды

ВЧД ассоциируется со значительным числом преждевременных родов. Существует повышенный риск самопроизвольных преждевременных родов, который в некоторых исследованиях наблюдался в 60% родов, однако при активном ведении большинство исследований сообщают о частоте 30-40%. Более ранние проявления внутрипеченочного холестаза беременности (ВЧБ), по-видимому, несут в себе еще больший риск преждевременных родов, а также беременностей двойней или тройней.

мертворождение

Мертворождение, как правило, происходит в последние несколько недель беременности. Причина, по которой это происходит, до конца не выяснена, хотя считается, что это связано с аритмия сердца вызвано повышенным содержанием желчных кислот.

Недавний метаанализ позволил дополнительно уточнить риск мертворождения при беременности, осложненной: холестаз и показали, что этот риск увеличивается с повышением уровня желчных кислот. При уровне желчных кислот ниже 100 мкмоль / л риск составляет менее 0.28% и аналогичен нормальной беременности. Когда уровень желчной кислоты превышает 100, риск мертворождения увеличивается до более чем 3%.

Прием препаратов половых гормонов как фактор риска развития внутрипеченочного холестаза беременных и билиарного сладжа у беременных | Успенская

1. Иванченкова Р.А. Хронические заболевания желчевыводящих путей. М.: Атмосфера, 2006. 416 с. [Ivanchenkova R.A. Chronic diseases of bile ducts. Moscow: Atmosphere, 2006. 416 p. (In Rus.)].

2. Acalovschi M. Cholesterol gallstones: from epidemiology to prevention. Postgrad Med J. 2001;77:221–9.

3. Friedman G.D., Kannel W.B., Dawber T.R. The epidemiology of gallbladder disease: observations in the Framingham Study. J Chronic Dis. 1966;19:273–92.

4. Thijs C., Knipschild P., Leffers P. Pregnancy and gallstone disease: an empiric demonstration of the importance of specification of risk periods. Am J Epidemiol. 1991;134:186–95.

5. Everson G.T., McKinley C., Kern F., Jr. Mechanisms of gallstone formation in women. Effects of exogenous estrogen (Premarin) and dietary cholesterol on hepatic lipid metabolism. J Clin Invest. 1991;87:237–46.

6. Boston Collaborative Drug Surveillance Programme. Oral contraceptives and venous thromboembolic disease, surgically confirmed gallbladder disease, and breast tumours. Lancet. 1973;1:1399–404.

7. The Boston Collaborative Drug Surveillance Program, Boston University Medical Center. Surgically confirmed gallbladder disease, venous thromboembolism, and breast tumors in relation to postmenopausal estrogen therapy. N Engl J Med. 1974;290:15–9.

8. The Coronary Drug Project Research Group. Gallbladder disease as a side effect of drugs influencing lipid metabolism. Experience in the Coronary Drug Project. N Engl J Med. 1977;296:1185–90.

9. Cirillo D.J., Wallace R.B., Rodabough R.J., Greenland P., LaCroix A.Z., Limacher M.C., Larson J.C. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA. 2005;293:330–9.

10. Honore L.H. Increased incidence of symptomatic cholesterol cholelithiasis in perimenopausal women receiving estrogen replacement therapy: a retrospective study. J Reprod Med. 1980;25:187–90.

11. Thijs C., Knipschild P. Oral contraceptives and the risk of gallbladder disease: a meta-analysis. Am J Public Health. 1993;83:1113–20.

12. Honore L.H. Increased incidence of symptomatic cholesterol cholelithiasis in perimenopausal women receiving estrogen replacement therapy: a retrospective study. J Reprod Med. 1980;25:187–90.

13. Maringhini A., Ciambra M., Baccelliere P., Raimondo M., Orlando A., Tine F., Grasso R., et al. Biliary sludge and gallstones in pregnancy: incidence, risk factors, and natural history. Ann Intern Med. 1993;119:116–20.

14. Galyani Moghaddam T., Fakheri H., Abdi R., Khosh Bavar Rostami F., Bari Z. The incidence and outcome of pregnancy-related biliary sludge/stones and potential risk factors. Arch Iran Med. 2013 Jan;16(1):12–6.

15. Geenes V., Williamson C. Liver disease in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2015 Jul;29(5):612–24.

16. Floreani A., Carderi I., Paternoster D., Soardo G., Azzaroli F., Esposito W., et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: three novel MDR3 gene mutations. Aliment Pharmacol Ther. Jun 1 2006;23(11):1649–53.

17. Williamson C., Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2014 Jul;124(1):120–33.

18. Williamson C., Hems L.M., Goulis D.G., Walker I., Chambers J., Donaldson O., Swiet M., Johnston D.G. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. BJOG. 2004;111:676–81.

19. Cavoretto P., Candiani M., Giorgione V., Inversetti A., Abu-Saba M.M., Tiberio F., Sigismondi C., Farina A. IVF/ICSI treatment and the risk of spontaneous preterm birth in singleton pregnancies: a meta-analysis of cohort studies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017 Nov 7. DOI: 10.1002/uog.18930

20. Вспомогательные репродуктивные технологии / под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузмичева. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. 592 с. [Assisted reproductive technologies. Eds. V.I. Kulakov, B.V. Leonova, L.N. Kuzmichev. Moscow: Medical Information Agency; 2005. 592 p. (In Rus.)].

21. Рудакова Е.Б., Замаховская Л.Ю., Стрижова Т.В., Трубникова О.Б., Татаринова Л.В. Исходы экстракорпорального оплодотворения как мультифакторная проблема клинической репродуктологии. Медицинский совет. 2015;9:84–90 [Rudakova E.B., Zamakhovskaya L.Y., Strizhova T.V., Trubnikova O.B., Tatarinova L.V. Outcomes of in vitro fertilization as a multifactorial clinical problem or reproductive medicine. Medical Council. 2015;9:84–90 (In Rus.)].

22. Замаховская Л.Ю., Рудакова Е.Б., Трубникова О.Б. Факторы риска и профилактика ранних потерь беременности после экстракорпорального оплодотворения. Медицинский совет. 2016;12:88–94 [Zamakhovskaya L.Y., Rudakova E.B., Trubnikova O.B. Risk factors and prevention of early pregnancy losses after in vitro fertilization. Medical Council. 2016;12:88–94 (In Rus.)].

23. Сидельникова В.М., Леонов Б.В., Ходжаева З.С., Стрельченко М.Б. Особенности гестационного процесса после ЭКО + ПЭ. Проблемы беременности. 2000;2:26– 30 [Sidelnikova V.M., Leonov B.V., Khodzhaeva Z.S., Strelchenko M.B. Peculiarities of gestation process after IVF + ET. Problems of pregnancy. 2000;2:26–30 (In Rus.)].

24. Кешишян Е.С., Царегородцев А.Д., Зиборова М.И. Состояние здоровья и развитие детей, рожденных после экстракорпорального оплодотворения. Российский вестник перинаталогии и педиатрии. 2014;5:15–25 [Keshishian E.S., Tsaregorodtsev A.D., Ziborova M.I. The health status of children born after in vitro fertilization. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2014;5:15–25 (In Rus.)].

25. Honore L.H. Increased incidence of symptomatic cholesterol cholelithiasis in perimenopausal women receiving estrogen replacement therapy: a retrospective study. J Reprod Med. 1980;25:187–90.

26. Marschall H.U., Wikström Shemer E., Ludvigsson J.F., Stephansson O. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated hepatobiliary disease: a population-based cohort study. Hepatology. 2013 Oct;58(4):1385–91.

27. Hay J.E. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008 Mar;47(3):1067–76.

28. Ryan J.P. Effect of pregnancy on gallbladder contractility in the guinea pig. Gastroenterology. 1984 Sep;87(3):674–8.

29. de Bari O., Wang T.Y., Liu M., Paik C.N., Portincasa P., Wang D.Q. Cholesterol cholelithiasis in pregnant women: pathogenesis, prevention and treatment. Ann Hepatol. 2014 Nov-Dec;13(6):728–45.

Гепатоз беременных / Блог / Клиника ЭКСПЕРТ

Зиновьева Евгения Николаевна

Главный врач, терапевт, гастроэнтеролог, гепатолог высшей категории, к.м.н., доцент

30 сентября 2020

8,6 тыс. просмотров

В чем суть доброкачественного холестатического гепатоза беременных?

Во время беременности печень работает за двоих в связи с гормональной перестройкой организма и развитием, и функционированием нового. Не каждая печень это выдерживает. В ряде случаев, здоровая до этого печень или при существующей уже патологии, у 2% женщин беременность становится «пусковым» фактором, когда процесс может выйти из-под контроля.

Одним из наиболее часто встречаемых проявлений нарушений работы печени во время беременности — холестатический гепатоз беременных, характеризующийся нарушением образования и оттока желчи. Спустя некоторое время после родов данное состояние проходит.

Что же происходит в печени в период беременности

В клетках печени нарушается обмен холестерина и жёлчных кислот, уменьшается выработка и отток жёлчи по внутрипеченочным жёлчным протокам, что приводит к таким симптомам, вызванным нарушением метаболизма желчных кислот, как:

кожный зуд, преимущественно в ночные часы,
нарушение процессов пищеварения, так меньшее их количество поступает в кишечник,
токсическое действие на клетки печени (гепатоциты) и желчные канальцы, что приводит к воспалению печеночной ткани.

5 ключевых вопросов о гепатозе беременных

№1. После первого появления гепатоза может ли он повториться при последующих беременностях?

Чаще всего это состояние развивается в третьем триместре — на 31-33 неделе. Раннее появление симптомов является прогностически неблагоприятным состоянием. К сожалению, заболевание склонно к рецидивам при последующих беременностях с высоким риском более тяжелого течения. Поэтому, наличие гепатоза беременных в анамнезе единожды, расценивается как необходимость ранней постановки на учет при последующих беременностях с регулярным и пристальным контролем функции печени под наблюдением не только врача-гинеколога, но и врача-гепатолога.

№2. Действительно ли возникшее состояние гепатоз?

Окончательный диагноз ставит только врач-гепатолог, исходя из данных жалоб, анамнеза беременной и комплексного обследования. Безусловно, необходимо применять все необходимые методы дифференциальной диагностики для исключения других причин патологии печени – вирусных и аутоиммунных гепатитов, острого жирового гепатоза и обострения наследственных форм поражения печени.

Каковы же характерные симптомы при холестатическом гепатозе беременных?

Зуд кожи разной степени интенсивности, вплоть до изнуряющего, усиливающийся ночью. Это происходит потому, что желчные пигменты попадают в кровь, раздражая рецепторы кожи.
У 10-20% — развитие желтухи, которая развивается из-за повышения прямого билирубина в крови. Чаще зуд возникает за несколько недель до желтухи.
Тошнота и снижение аппетита, как признаки интоксикации.
Светлый кал — характерный симптом желтухи, который появляется из-за недостатка поступления желчи в кишечник.
Темная моча (цвета «темного пива») — организм выводит избыток желчных пигментов через почки, и они придают моче темный цвет.
Изменения в анализах крови характеризуются повышением специфических маркеров холестаза — щелочной фосфатазы и гаммаглютамилтранспептидазы. Повышается общий и прямой билирубин, общий холестерин, активность АлАТ, АсАТ. Белки крови обычно в пределах нормы. В моче выявляют уробилиноген.

Будьте внимательны к себе и при появлении подобных симптомов немедленно обратитесь к врачу. Состояние, выявленное и скорректированное вовремя, не навредит ребенку.

№3. К какому специалисту необходимо обращаться?

Существует определенный алгоритм обследования. В случае имеющегося заболевания печени до беременности или первое появления указанных симптомов в ее процессе, женщине необходим осмотр нескольких специалистов:

гепатолога— этот специалист по заболеваниям печени, который оценивает необходимость комплексного обследования и исключает другие причины патологии печени.
эндокринолога— для исключения диабета беременных, как первопричины зуда.
дерматолога — для исключения первичных заболеваний кожи.

Все наши специалисты являются экспертами в своей области, придерживаются рекомендаций авторитетных международных ассоциаций по изучению печени и отечественных стандартов и клинических рекомендаций по диагностике и ведению патологии печени у беременных.

№4. Какие необходимые анализы придется сдавать и зачем?

Общие:

Клинический анализ крови
Общий анализ мочи

Биохимия:

Билирубин общий + прямой
АЛТ, АСТ
Щелочная фосфатаза
ГГТП
Белки крови (протеинограмма, альбумин прежде всего)
Липиды крови (липидограмма)
Коагулограмма – оценка свертывающей системы крови

Маркеры вирусных и аутоиммунных гепатитов

УЗИ органов брюшной полости

Это минимальное необходимое обследование для исключения патологии печени при беременности. Понимаем, что список анализов довольно большой. Однако необходимо провести полное лабораторное исследование, чтобы поставить точный диагноз как можно быстрее, чтобы не пострадал ни ребенок, ни вынашивающая его женщина. После осмотра, если есть показания, врач-гепатолог может назначить более специфические анализы и лечение.

№5. Что еще может понадобиться?

Мы назначаем информативное и безопасное исследование — УЗИ с эластографией печени на аппарате экспертного уровня, для оценки структурных изменений — увеличение печени, наличие жировой инфильтрации, оценить состояние желчного пузыря, а также выявить наличие и стадию фиброза печени. На сегодняшний день это один из наиболее точных методов диагностики.

Чем грозит развитие холестаза беременных?

Прогноз для матери

Прогноз для плода

Преждевременные роды
Симптомы исчезают сразу после родов или через 8-15 дней

Даже при многократных рецидивах не приводит к формированию цирроза

Гипоксия
Задержка развития плода
Риски для плода возрастают в разы при рецидивирующем (повторяющемся) холестазе

Как лечат гепатоз беременных?

Гепатоз поддается лечению, а риски для плода можно снизить, если начать терапию вовремя. Лечение проводят в стационаре при наличии показаний, или амбулаторно при легком течении и отсутствии признаков нарушений со стороны плода.

Лечение идет по трем направлениям:

Устранение клинических проявлений.
Устранение угрозы прерывания беременности.
Улучшение маточно-плацентарного кровотока.

Медикаменты, которые используют в лечении — гепатопротекторы, сорбенты, антиоксиданты и другие средства. Выбор препаратов зависит от симптоматики, результатов обследования, состояния плода и других факторов. Мы учитываем все нюансы.

Какова тактика ведения родов?

При тяжелом течении, нарастании зуда, желтухи, ухудшении показателей крови и нарушениях со стороны плода показано досрочное родоразрешение (до 37 недель).

Если холестаз беременных поддается лечению, что характеризуется исчезновением зуда, улучшениям сна, показателей крови, отсутствием признаков страдания плода и нарушений работы печени, то родоразрешение показано в сроке 38 недель, возможно и через естественные родовые пути.

Тактика ведения в послеродовом периоде

Соблюдение диеты — исключение жирной, жареной, острой пищи, безусловно алкоголя.
Категорически противопоказано раннее применение комбинированных оральных контрацептивов. Необходимо выбрать другой метод контрацепции.
Проведение контрольного обследования через 1–2 недели после родов: ЩФ, ГГТП, общий и прямой билирубин, АлАТ, АсАТ, холестерин, с последующей консультацией и наблюдением у гепатолога.
Проведение УЗИ органов брюшной полости в первый год – 1 раз в 6 месяцев и далее – ежегодно, если лечащий врач не назначит иную схему контроля.
Применение гепатотоксичных препаратов (контрацептивы, антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства и пр.) – строго по показаниям. Если жизненная необходимость в их приеме есть, принимайте гепатопротекторы, назначенные лечащим врачом-гепатологом.
При последующих беременностях уже с ранних сроков обращайтесь к гепатологу и контролируйте с его помощью функцию печени.

Холестаз беременности — Диагностика и лечение

Диагноз

Чтобы диагностировать холестаз беременных, ваш лечащий врач должен:

Задайте вопросы о своих симптомах и истории болезни
Проведите медицинский осмотр
Заказать анализы крови, чтобы проверить, насколько хорошо работает ваша печень, и измерить уровень солей желчных кислот в крови

Лечение

Цели лечения холестаза беременных — облегчить зуд и предотвратить осложнения у ребенка.

Облегчить зуд

Чтобы уменьшить сильный зуд, врач может порекомендовать:

Прием лекарств, отпускаемых по рецепту, под названием урсодиол (Actigall, Urso, Urso Forte), которые помогают снизить уровень желчи в крови. Другие лекарства для снятия зуда также могут быть вариантом.
Замачивание зудящих участков в прохладной или теплой воде.

Лучше всего поговорить со своим врачом, прежде чем начинать прием каких-либо лекарств от зуда.

Наблюдение за здоровьем вашего ребенка

Холестаз во время беременности потенциально может вызвать осложнения во время беременности. Ваш лечащий врач может порекомендовать внимательно следить за вашим ребенком во время беременности.

Мониторинг и лечение могут включать:

Нестрессовые испытания. Во время нестрессового теста ваш лечащий врач проверит частоту сердечных сокращений вашего ребенка и насколько увеличивается его или ее частота сердечных сокращений при физической активности.
Биофизический профиль плода (ДПП). Эта серия тестов помогает контролировать самочувствие вашего ребенка. Он предоставляет информацию о движениях вашего ребенка, мышечном тонусе, дыхании и количестве околоплодных вод. Хотя результаты нестрессового теста или ДПП могут быть обнадеживающими, они не могут реально предсказать риск преждевременных родов или других осложнений, связанных с холестазом беременности.
Раннее начало родов. Даже если пренатальные тесты кажутся нормальными, ваш врач может предложить стимулировать роды раньше срока, учитывая риск мертворождения.

Образ жизни и домашние средства

Домашние средства не могут значительно облегчить зуд, вызванный холестазом во время беременности. Но не помешает попробовать эти успокаивающие советы:

Холодные ванны, которые могут уменьшить зуд у некоторых женщин
Овсяные ванны, кремы или лосьоны, успокаивающие кожу
Обледенение особенно зудящего участка кожи, которое может временно уменьшить зуд

Альтернативная медицина

Исследования эффективных альтернативных методов лечения холестаза беременных отсутствуют, поэтому медработники обычно не рекомендуют их при этом заболевании.

Несколько исследований изучали, может ли добавка S-аденозил-L-метионин (SAMe) облегчить зуд, связанный с холестазом беременных. Однако данные противоречивы. По сравнению с урсодиолом в предварительных испытаниях SAMe также не работал. Это может быть безопасно при кратковременном использовании в третьем триместре. Однако риски для матери и ребенка не известны, и, как правило, это лекарство не рекомендуется.

Безопасность других альтернативных методов лечения не подтверждена.Всегда проконсультируйтесь со своим врачом или поставщиком медицинских услуг, прежде чем пробовать альтернативную терапию, особенно если вы беременны.

Подготовка к приему

Хорошая идея — хорошо подготовиться к приему у акушера или поставщика услуг по уходу за беременными. Вот некоторая информация, которая поможет вам подготовиться к приему и чего ожидать от вашего поставщика медицинских услуг.

Что вы можете сделать

Чтобы подготовиться к встрече:

Запишите все симптомы, которые у вас возникают. Включите все свои симптомы, даже если вы не думаете, что они связаны между собой.
Составьте список всех лекарств, витаминов и других добавок, которые вы принимаете. Запишите дозы и как часто вы их принимаете.
По возможности попросите кого-нибудь из членов семьи или близкого друга сопровождать вас. Во время вашего визита вам могут дать много информации, и бывает сложно все запомнить.
Возьмите с собой блокнот или блокнот. Используйте его для записи важной информации во время вашего визита.
Подумайте, какие вопросы вы зададите. Запишите их, чтобы не забыть важные моменты, которые нужно затронуть.

В отношении холестаза во время беременности некоторые основные вопросы, которые следует задать своему врачу, включают:

Что, вероятно, вызывает мои симптомы?
Мое состояние легкое или тяжелое?
Как мое состояние влияет на ребенка?
Как лучше всего действовать?
Какие тесты мне нужны?
Какие альтернативы основному подходу вы предлагаете?
Есть ли какие-то ограничения, которым я должен следовать?
Будет ли необходимо вызывать ранние роды?
У вас есть брошюры или другие печатные материалы, которые я могу взять с собой домой? Какие сайты вы рекомендуете посещать?

Помимо вопросов, которые вы подготовили, не стесняйтесь задавать вопросы во время приема в любое время, когда вы чего-то не понимаете.

Чего ожидать от врача

Чтобы лучше понять ваше состояние, врач может задать несколько вопросов, например:

Какие симптомы вы испытываете?
Как долго вы испытываете симптомы?
Насколько серьезны ваши симптомы?
Был ли ваш ребенок активен?
Что может улучшить ваши симптомы?
Что может ухудшить ваши симптомы?
Был ли вам диагностирован холестаз во время предыдущих беременностей?

Холестаз беременных может быть тревожным диагнозом.Проконсультируйтесь со своим врачом по беременности и родам, чтобы обеспечить вам и вашему ребенку наилучший уход при этом заболевании.

12 ноября 2020 г.

Медикаментозный холестаз

Hepatol Commun. 2017 Октябрь; 1 (8): 726–735.

¹ и ^2
, ³

Винай Сундарам

¹ Отделение медицины и Центр комплексной трансплантации, Медицинский центр Седарс ‐ Синай, Лос-Анджелес, CA,

Эйнар С.Бьёрнссон

² Отделение гастроэнтерологии и гепатологии отделения внутренних болезней, Национальная университетская больница Исландии, Рейкьявик, Исландия,

³ Медицинский факультет и педагогическая школа, Исландский университет, Рейкьявик, Исландия,

¹ Отделение медицины и Центр комплексной трансплантации, Медицинский центр Седарс ‐ Синай, Лос-Анджелес, CA,

³ Медицинский факультет и педагогическая школа, Исландский университет, Рейкьявик, Исландия,

Автор для переписки.^* АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ И ЗАПРОСЫ НА ПЕРЕПЕЧАТКУ:
Vinay Sundaram, M.D., M.Sc.
8900 Beverly Blvd, Suite 250
Los Angeles, CA
Эл. Почта: [email protected],
Тел .: + 1-310-423-6000

Поступила 13 марта 2017 г .; Пересмотрено 25 июня 2017 г .; Принято 7 августа 2017 г.

Copyright © 2017 Авторы. Hepatology Communications, опубликованные Wiley Periodicals, Inc. от имени Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Это статья с открытым доступом в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs, которая разрешает использование и распространение в любых средний, при условии правильного цитирования оригинальной работы, использования в некоммерческих целях и без каких-либо модификаций или адаптаций.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Поражение печени, вызванное холестатическими препаратами (ЛПП), может быть диагностической проблемой из-за большого дифференциального диагноза, вариабельности клинических проявлений и отсутствия серологических биомаркеров, связанных с этим состоянием. Клинические проявления холестаза, вызванного лекарственными препаратами, включают мягкий холестаз, холестатический гепатит, вторичный склерозирующий холангит и синдром исчезающего желчного протока. Сопутствующая смертность от холестатического ЛПП может достигать 10%, поэтому быстрое распознавание и удаление возбудителя имеет решающее значение.Было выявлено несколько факторов риска холестаза, вызванного лекарственными средствами, включая пожилой возраст, генетические детерминанты и свойства некоторых лекарств. Антибиотики, особенно амоксициллин / клавуланат, остаются преобладающей причиной холестатического ЛПП, хотя было выявлено множество других лекарств, связанных с этим состоянием. В этом обзоре мы суммируем презентацию, клинический подход, факторы риска, сопутствующие лекарственные препараты и лечение холестатического поражения печени, вызванного лекарственными препаратами.( Hepatology Communications 2017; 1: 726–735)

Аббревиатуры

ALP: щелочная фосфатаза
ALT: аланинаминотрансфераза
BSEP: соли желчной соли
HLA: человеческий лейкоцитарный антиген
MDR: множественная лекарственная устойчивость
MRP: белок множественной лекарственной устойчивости
PBC: первичный билиарный холангит
RUCAM 902 902 верхний предел нормы RUCAM: RUCAM; верхний предел

Введение

Лекарственное поражение печени (ЛПП) представляет собой серьезное бремя для системы здравоохранения.¹ Кроме того, распознавание ЛПП может быть сложной задачей, поскольку это часто является диагнозом исключения, клинические проявления изменчивы, имеется мало данных о факторах риска, а стандартизированных диагностических тестов для этого состояния не существует. ² В условиях ЛПП существует несколько моделей повышения уровня печеночных ферментов; Лекарственный холестаз можно определить как увеличение щелочной фосфатазы (ЩФ) более чем в 2 раза выше верхнего предела нормы (ВГН) и / или отношение аланинаминотрансферазы (АЛТ) / ЩФ менее 2.³ Можно также дифференцировать гепатоцеллюлярный и холестатический ЛПП, вычислив значение R , которое использует уровни ALP и ALT и определяется как: (ALT / ULN нормального ALT) / (ALP × ULN нормального ALT). ⁴ При использовании этой формулы врач должен использовать ULN местной лаборатории для ALT и ALP. ⁵ Гепатоцеллюлярное повреждение проявляется преобладающим повышением сывороточных аминотрансфераз и фактором R более 5, часто до начала желтухи, в то время как холестатический ЛПП имеет значение менее 2.Смешанная картина повреждения печени имеет характеристики как холестатического, так и гепатоцеллюлярного повреждения, с соотношением АЛТ / ЩФ больше 2, но меньше 5, хотя смешанное повреждение часто рассматривается как явление, аналогичное холестатическому ЛПП. ⁶ Среди этих трех типов холестатическое повреждение встречается в 20-40% случаев. ⁷

Лекарственный холестаз может иметь несколько гистологических особенностей. Холестатический гепатит — наиболее частая форма ЛПП, приводящая к холестазу. ⁸, ⁹ Блочный холестаз, обычно связанный с приемом оральных контрацептивов и анаболических стероидов, характеризуется расширением каналов и желчными пробками, но без значительного воспаления.Идиосинкразическое повреждение печени также может привести к повреждению протока, включая синдром исчезнувшего желчного протока. ⁸, ¹⁰, ¹¹

В большинстве случаев аномалии печеночных пробы исчезают после прекращения приема лекарственного средства-нарушителя. ¹² Однако время улучшения при холестатическом поражении часто медленнее, чем при гепатоцеллюлярном поражении. ¹³, ¹⁴

Случай

Мужчина 46 лет был осмотрен для оценки аномальных ферментов печени, желтухи и зуда.Он актер, принимавший доксициклин от прыщей в течение 3 месяцев до презентации. В то время он также принимал несколько витаминов и травяных добавок, включая лизин, глицин, аргинин, альфа-липоевую кислоту, хлорофилл и куркуму, также в течение 3-месячного периода. На момент презентации его АЛТ составляло 817, АСТ было 293, а общий билирубин составлял 10,5 мг / дл. Серологические исследования вирусного гепатита и аутоиммунного гепатита были отрицательными. Магнитно-резонансная холангиограмма была нормальной, без структурирования или расширения протоков.Повторные ферменты, проведенные через 11 дней после презентации, показали, что АЛТ 177 и АСТ 93, но значительное повышение общего билирубина до 25,9 мг / дл. Поэтому была проведена биопсия печени, показавшая холестатический гепатит (рис.). Пациенту была оказана поддерживающая терапия, включая использование плазмафареза для купирования зуда. Повторение ферментов через 15 дней после презентации показало улучшение общего билирубина до 23,7 мг / дл. Контрольное обследование каждые 2 недели показало прогрессирующее улучшение у пациента с трансаминитом и гипербилирубинемией, а через 3 месяца после поступления его уровни аминотрансферазы и билирубина были в пределах нормы.

Центральная вена с лимфоцитарной инфильтрацией и гепатоцеллюлярным холестазом, характерным для холестатического гепатита.

Патофизиология

Было показано, что транспорт лекарств через печень участвует в патофизиологии холестатических эффектов лекарств. ¹⁵, ¹⁶ В печени транспорт через апикальную мембрану в гепатоциты включает в себя полипептид, транспортирующий органический анион, и ингибирование этого выходящего белка может привести к холестазу от некоторых лекарств или их метаболитов.¹⁵ Перемещение лекарств в желчь включает канальцевые транспортеры семейства белков множественной лекарственной устойчивости (MDR) (MRP), которое включает гликопротеины MDR1 (ABCB1), MDR3 (ABCB4), MRP2 (ABCC2) и насос для экспорта солей желчи (BSEP). ). ¹⁵ Было показано, что BSEP является основным переносчиком солей желчных кислот и метаболитов лекарственных средств из гепатоцитов в желчь. ¹⁵, ¹⁶ Лекарства, которые ингибируют экспорт на канальцевой стороне за счет ингибирования BSEP, могут вызывать холестаз у восприимчивых людей.¹⁵ Например, пациенты с мутациями в генах, которые кодируют BSEP или MDR3, имеют в 3 раза повышенный риск холестатического ЛПП от оральных контрацептивов, психотропных препаратов, ингибиторов протонной помпы и некоторых антибиотиков. ¹⁷ Дополнительные молекулярные механизмы, участвующие в индуцированном лекарствами холестазе, включают разрушение цитоскелета, нарушение транспортировки и разрушение сети плотных контактов, а также ингибирование зависимых от аденозинтрифосфата транспортеров. ¹⁸

Клинический подход

Клиническая картина холестатического ЛПП варьирует от бессимптомного повышения ЩФ до симптомов желтухи, зуда и лихорадки.К сожалению, не существует серологических маркеров, которые могли бы надежно диагностировать ЛПП, и поэтому необходим тщательный сбор анамнеза относительно использования рецептурных и безрецептурных лекарств, а также витаминов и травяных добавок, а также времени, когда эти продукты использовались.

Самым распространенным методом оценки причинно-следственной связи между повреждением печени и подозреваемым лекарством является модель оценки Русселя-Уклафа (RUCAM). ³, ¹⁹ RUCAM, опубликованный в 1990 году Советом международных организаций медицинских наук, представляет собой инструмент оценки причинно-следственной связи, который присваивает баллы шести доменам на основе хронологических и клинических критериев.²⁰, ²¹ Окончательная оценка в диапазоне от –5 до 14 определяет вероятность причинно-следственной связи между подозреваемым лекарственным средством и повреждением печени. Хотя RUCAM предлагает объективную и стандартизированную оценку причинно-следственной связи в отношении ЛПП, его надежность подвергается сомнению. ²² Тем не менее, RUCAM может быть полезен в клинической практике, поскольку он фокусирует внимание на основных детерминантах, на которых должен основываться диагноз ЛПП, таких как точное время воздействия, разработка печеночных тестов после отмены теста, исключение конкурирующих причин и задокументированные гепатотоксичность задействованного агента.В конечном итоге диагноз ЛПП следует устанавливать на основании этих параметров, а также клинической оценки.

Дифференциальный диагноз холестатического ЛПП обширен, и обсуждение количества состояний, связанных с холестатическим поражением печени, выходит за рамки данной статьи. Признаки или симптомы инфекции должны вести к более тщательному исключению гепатита, который иногда может проявлять признаки холестаза. Таким образом, холестаз может возникать при некоторых вирусных инфекциях, таких как гепатит A и E, ²³ вирус Эпштейна-Барра, ²⁴ брюшной тиф, ²⁵ и острая Ку-лихорадка.²⁶ В целом, холестаз, вызванный лекарственными средствами, является редким явлением. В одной большой серии случаев из более чем 4000 пациентов, оцениваемых по поводу острого или хронического заболевания печени, демонстрирующих, что холестатический ЛПП является этиологией заболевания печени у <1% обследованных пациентов. ²⁷ Боль в животе может возникать как часть лекарственного холестатического гепатита, хотя, если это преобладающий симптом, следует оценить альтернативную причину, такую как холедоколитиаз и / или обструкция протоков, с помощью УЗИ или холангиографии.⁶ У пациентов с нормальным гепатобилиарным изображением и длительным холестазом первичный билиарный холангит (ПБХ) или аутоиммунный гепатит с синдромом перекрытия ПБЦ следует оценивать с помощью соответствующих серологических маркеров. Блочный холестаз может возникать при сепсисе и сердечной недостаточности. ²⁸ Случаи также сообщили о холестазе от вторичного склерозирующего холангита, вызванного васкулитом крупных сосудов. ²⁹

Не существует стандартных рекомендаций относительно того, когда следует выполнять биопсию печени, хотя это можно рассмотреть у пациента с прогрессирующим ухудшением ферментов печени и в остальном ничем не примечательным обследованием, чтобы исключить заболевания, такие как отрицательный по антимитохондриальным антителам ПБЦ, первичный склерозирующий холангит мелких протоков или аутоиммунный гепатит с частично совпадающими признаками.Биопсия печени также может различать острый и хронический холестаз, что в конечном итоге может иметь разные прогнозы. ⁸

Факторы риска

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Химические свойства некоторых лекарств могут предрасполагать к холестатическому ЛПП, хотя, в частности, эта ассоциация не специфична для холестатического ЛПП и может также быть связана с гепатоцеллюлярным повреждением. Хинолоны, темафлоксацин и тровафлоксацин, имеют дифторированную боковую цепь, что делает их очень липофильными и впоследствии ассоциируется с холестатическим заболеванием печени.²¹ В исследовании с использованием данных из двух фармацевтических баз данных в Соединенных Штатах было показано, что суточные дозы пероральных препаратов более 50 мг в значительной степени связаны с тяжелым ЛПП, из которых одна треть случаев имеет картину холестатического повреждения. ³⁰ В другом анализе примерно 600 пациентов из Испанского реестра гепатотоксичности 77% пациентов с ЛПП получали лекарства в суточных дозах более 50 мг, при этом у 50% был холестатический или смешанный характер поражения печени.¹⁴ Эти данные свидетельствуют о том, что прием лекарств в дозах более 50 мг в день может увеличивать риск ЛПП, включая холестатический ЛПП. Этот риск может быть дополнительно увеличен с помощью лекарств, которые выводятся через желчевыводящие пути, по сравнению с препаратами с минимальной экскрецией с желчью (74% против 40%). ³¹

ВОЗРАСТ

Холестатический характер ЛПП более распространен среди пожилых людей, тогда как гепатоцеллюлярный

ЛПП, по-видимому, более распространен у молодых людей, ¹⁴, ³² с одним исследованием, показывающим, что 61% случаев ЛПП у пациентов старше 60 лет имелся холестатический характер по сравнению с 39% пациентов моложе 60 лет.¹⁴ Смешанная картина также значительно чаще встречалась у пожилых пациентов, чем у более молодых. ¹⁴ Причина возрастной предрасположенности к холестатическому повреждению печени неясна, но может быть связана со сниженной экспрессией гепатоцеллюлярных транспортеров. ³³

ЗАБОЛЕВАНИЕ ПЕЧЕНИ

В целом неясно, является ли предшествующее заболевание печени фактором риска развития ЛПП. Примечательно, однако, что уровни АЛТ и ЩФ имели тенденцию к снижению при ЛПП у лиц с основной инфекцией вируса гепатита С или неалкогольной жировой болезнью печени.³⁴ Однако определенные условия могут повышать восприимчивость к лекарственному холестазу. Например, у пациенток с внутрипеченочным холестазом во время беременности в анамнезе наблюдается большая предрасположенность к холестатическому повреждению печени из-за пероральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии в постменопаузе. ³⁵, ³⁶ Рифампицин, по-видимому, связан с повышенным риском гепатотоксичности у пациентов с первичным билиарным циррозом. ³⁷, ³⁸ Имеется немного данных, подтверждающих мнение о том, что предыдущий эпизод холестаза предрасполагает к повышенному риску ЛПП в будущем.Данные Испанского реестра гепатотоксичности свидетельствуют о том, что множественные эпизоды ЛПП, связанные с разными препаратами, у одного и того же пациента редки и встречаются только у 9 из 742 исследованных пациентов (1,2%). ²¹

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ

Одним из наиболее распространенных лекарств, ведущих к холестатическому ЛПП, является

амоксициллин / клавуланат (Аугментин). ⁶ Связанные гаплотипы лейкоцитарного антигена человека (HLA) HLA B1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602,149 наблюдались у 57% пациентов с ЛПП, индуцированными амоксициллином / клавуланатом, по сравнению только с 12% пациентов, не испытывать ЛПП при приеме этого лекарства.³⁹ Данные из Испанского реестра, однако, не подтвердили эту связь, но выявили значительно более высокую распространенность аллеля HLA-DQR1 * 06 по сравнению с контролем. ⁴⁰ У пациентов с холестатическим / смешанным ЛПП от амоксициллина / клавуланата также обнаружена значительно более высокая частота аллелей HLA-DRB1 * 15 и HLADQB1 * 06 и более низкая частота аллелей DRB1 * 07 и DQB1 * 02. ⁴⁰

Флуклоксациллин — широко используемый антибиотик в Великобритании, Австралии, Швеции и некоторых других странах.В полногеномном исследовании ассоциации ЛПП, индуцированной флуклоксациллином, Daly et al. ⁴¹ сообщили об ассоциации в области главного комплекса гистосовместимости, причем наиболее сильная связь наблюдалась для rs2395029, маркера полного неравновесия по сцеплению с HLA-B * 5701. Прямое генотипирование HLA-B * 5701 в 51 случае и 63 контрольных группах, подвергшихся воздействию лекарственных препаратов, выявило тесную взаимосвязь между этим аллелем и поражением печени, вызванным флуклоксациллином (отношение шансов 80,6). ⁴¹ Повышенная восприимчивость к холестатическому повреждению из-за пероральных контрацептивов связана с полиморфизмом T в C в BSEP 1331.⁴²

Клиническая картина

СИНДРОМ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЖЕЛЧНЫХ ПРОВОДОВ

Синдром исчезающего желчного протока диагностируется, когда при биопсии выявляется менее 50% желчных протоков. Считается, что это редкий синдром, который встречается только в 0,5% случаев заболевания желчных протоков малого протока, хотя он потенциально может вызвать цирроз печени, приводя к почти полному отсутствию протоков. ⁴³, ⁴⁴, ⁴⁵ Несмотря на то, что патогенез синдрома исчезающих желчных протоков, вторичный по отношению к ЛПП, полностью не выяснен, считается, что иммунологический ответ, преимущественно со стороны Т-клеток, приводит к распознаванию антигена на эпителиальной желчи клетки, что приводит к инфильтрации иммунных клеток во внутриэпителиальный слой желчных протоков, апоптозу и цитотоксичности Т-клеток.⁴⁶

Синдром исчезающего желчного протока наблюдается в основном у пациентов с длительным холестазом в течение месяцев или лет. Это чаще всего было связано с препаратом хлорпромазин, ¹¹, хотя более 40 лекарств ⁴⁴, ⁴⁷ были вовлечены в синдром исчезнувшего желчного протока, включая амоксициллин, ⁴⁸ карбамазепин, ⁴⁹, ⁵⁰ меропенем , ⁵¹ и флуклоксациллин. ⁴⁵, ⁴⁸ В недавнем проспективном отчете сети DILI сообщалось, что 26 из 363 (7%) пациентов страдали синдромом исчезающих желчных протоков вследствие лекарственного поражения, которое чаще всего проявлялось как холестатический гепатит.¹⁰ Наиболее частыми агентами были амоксициллин / клавуланат, темозоломид, растительные продукты и азитромицин. Те, у кого развилась потеря желчных протоков, были более подвержены хроническому повреждению печени по сравнению с теми, у кого этого не было (94% против 47%; P <0,001). ¹⁰ Клиническое течение, связанное с синдромом исчезающего желчного протока, варьируется от обратимости и полного восстановления печени до продолжительной потери желчных протоков, приводящей к смерти от холестатического цирроза.⁵⁰, ⁵² В недавнем исследовании, проведенном в когорте сети DILI, примерно 19% связанной с печенью смертности наблюдались среди пациентов с потерей желчных протоков, либо как основной, либо в качестве одной из причин смерти. ⁷ Этот уровень смертности численно выше, чем общая общая смертность 6,2%, указанная в недавно опубликованном отчете о 899 пациентах с ЛПП, половина из которых в конечном итоге была связана с печенью, что подчеркивает серьезность синдрома исчезающего желчного протока по сравнению с другие презентации DILI.³⁴

ВТОРИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

Сообщалось о холестатическом ЛПП в результате развития вторичного склерозирующего холангита с химиотерапевтическими агентами, ⁵³, ⁵⁴, а также сообщалось о случаях с кетамином и метимазолом. ⁵⁵, ⁵⁶, ⁵⁷ Недавно сообщалось о вторичном склерозирующем холангите, связанном с применением доцетаксела. ⁵⁸ Недавнее исследование холангиографии среди пациентов с ЛПП показало, что до 10% случаев ЛПП могут иметь изменения, похожие на склерозирующий холангит, при магнитно-резонансной холангиопанкреатографии.⁵⁹ Недавно представленные результаты Ahmad et al. ⁶⁰ из когорты сети DILI идентифицировали четыре случая лекарственно-индуцированного вторичного склерозирующего холангита (7%) из 56 пациентов с визуализацией желчных путей. Из этих четырех случаев один был от моксифлоксацина, один от аторвастатина и два от травяных добавок. Одному из четырех пациентов потребовалась трансплантация печени.

ОСТРЫЙ ХОЛЕСТАЗ ПРИ ЛПП

Острый холестаз, вызванный ЛПП, можно разделить на чистый или мягкий холестаз и холестатический гепатит, который сопровождается инфильтратом воспалительных клеток, дегенеративными изменениями и возможным гепатоцеллюлярным некрозом.⁸ При чистом холестазе желчные пробки обнаруживаются в канальцах и / или гепатоцитах, преимущественно в зоне 3 паренхимы печени. Воспаление, гепатоцитарная дегенерация и некроз отсутствуют, повреждения желчных протоков не наблюдаются. ⁶, ²³ Этот тип поражения печени обычно ассоциируется с пероральными контрацептивами, анаболическими стероидами, варфарином, прохлорперазином и тиабендазолом. ⁶ Следует отметить, что холестаз в результате сепсиса, сердечной недостаточности или после операции может привести к мягкому холестазу и должен учитываться при дифференциации.²⁸

При холестатическом гепатите накопление желчи в печени сопровождается воспалением и гепатоцеллюлярным повреждением. Присутствие эозинофилов в воспалительном инфильтрате предполагает лучший прогноз, ⁶¹, ⁶² Ряд лекарств может вызывать холестатический гепатит. Дифференциальный диагноз включает, помимо прочего, острый вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит и острую непроходимость крупных протоков. ⁶³ Гистологически холестатический ЛПП, мягкий или с воспалением, преимущественно обнаруживается в зоне 3 печени.⁶³, ⁶⁴ Список агентов, ассоциированных с острым холестазом от ЛПП, представлен в таблице.

Таблица 1

ПРЕПАРАТЫ, ОПРЕДЕЛЕННЫЕ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНО ПРИВОДЯЩИЕ К ОСТРОЙ ХОЛЕСТАТИЧЕСКОЙ ТРАВМЕ ПЕЧЕНИ

Гепатит Холестатический гепатит

Блэнд холестаз

Пероральные контрацептивы

Анаболические стероиды

Варфарин

Тиабендазол

Прохолперазин

Пенициллины

сульфаниламиды

Фторхинолонов

Тетрациклины

Противогрибковые (тербинафин, гризеофульвин, кетоконазол, итраконазол)

антиретровирусной терапии (ставудин, диданозин, невирапин)

Противовоспалительные (диклофенак, сулиндак, пироксикам, ибупрофен, фенилбутазон, золото, карандашамин, аллопуринол, азатиоприн)

Психотропы (хлорпромазин, прохлорперазин, флуфеназин, тирпрессоридазин 90, дуфеназин, трикпрессанты 335

ХРОНИЧЕСКИЙ ХОЛЕСТАЗ ПРИ ЛИБО

Хронический холестаз диагностируется при сохранении холестатического поражения печени более 3 месяцев.⁶³ Лекарства, которые обычно ассоциируются с хроническим холестазом, — это прежде всего антибиотики и противогрибковые препараты, хлорпромазин, ибупрофен и амиодарон; редко оральные контрацептивы были связаны с хроническим холестатическим ЛПП ⁴⁵, ⁶⁵, ⁶⁶, ⁶⁷ (таблица). К сожалению, стойкий холестаз даже без воспаления может привести к долгосрочному повреждению печени из-за протокового склероза, перипортального фиброза и потери желчных протоков. ⁶

Таблица 2

ПРЕПАРАТЫ, ОПРЕДЕЛЕННЫЕ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНО ПРИВОДЯЩИЕ К ХРОНИЧЕСКОЙ ХОЛЕСТАТИЧЕСКОЙ ТРАВМЕ ПЕЧЕНИ

Синдром исчезающих желчных протоков

Психотропы (хлорпромазин, имипрамин, карбамазепин, амитриптилин, галоперидол, ципрогептадин, фенитоин)

Антибиотики (амоксициллин / клавуланат, флуклоксациллин 9029, антибиотики, флуклоксациллин, 9029, антибиотики, флуклоксациллин,, антибиотики, флюклоксациллин, диклофенак, ибупрофен)

Другие (амиодарон, циметидин, тиабендазол, зонисамид, аджмалин)

Вторичный склерозирующий холангит

Docetaxel

Кетамин

Methimazole

химиотерапевтические агенты

аторвастатина

Moxifloxacillin

Различные травяные добавки

Препараты, которые обычно ассоциируются с Cholestatic печени Травма

Хотя полный список лекарств, которые, как сообщается, вызывают гепатотоксичность, был опубликован ⁶⁸, его также можно найти на веб-сайте http: // www.ivertox.nih.gov, мы опишем наиболее распространенные категории лекарств, приводящих к холестатическому ЛПП.

АНТИБИОТИКИ И ПРОТИВОУГОЛОВНЫЕ СРЕДСТВА

В нескольких опубликованных отчетах установлено, что антибиотики являются наиболее распространенной категорией лекарств, вызывающих холестаз. ⁶⁹, ⁷⁰, ⁷¹ Конкретные примеры антибиотиков / противогрибковых средств, которые могут вызывать холестатический ЛПП, рассмотрены ниже.

АМОКСИЦИЛЛИН / КЛАВУЛАНАТ

Этот конкретный антибиотик является одним из наиболее распространенных антибиотиков, вызывающих ЛПП.³², ⁶⁹ В исследовании, проведенном в Соединенном Королевстве, одна треть лекарственной желтухи была связана с приемом амоксициллина / клавуланата. ⁷¹ В Испанском реестре гепатотоксичности амоксициллин / клавуланат был наиболее частой причиной ЛПП, при этом 59 из 461 (13%) всех ЛПП, связанных с амоксициллином / клавуланатом. ³² В Соединенных Штатах амоксициллин / клавуланат был наиболее распространенным антибиотиком, ассоциированным с ЛПП. ⁷⁰ Повреждение печени обычно развивается на ранних этапах лечения, но также и на поздних этапах длительного лечения и даже после его прекращения.⁷² Повреждение печени в основном связано с компонентом клавулановой кислоты, поскольку частота ЛПП при приеме амоксициллина / клавуланата заметно выше, чем при приеме только амоксициллина. ⁷³ Факторами риска гепатотоксичности являются возраст старше 65 лет, женский пол и повторные курсы антибиотика. ⁷¹, ⁷², ⁷³ Большинство случаев легкие, но наблюдались длительные курсы, и случаи редко приводили к острой печеночной недостаточности или требовали трансплантации.⁷², ⁷⁴, ⁷⁵

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Холестаз, вызванный флуклоксациллином, хорошо задокументирован. ⁴⁴, ⁴⁸, ⁷⁶, ⁷⁷ Флуклоксациллин обычно назначают в Великобритании, Швеции и Австралии, и он является наиболее частой причиной идиосинкразического поражения печени в Швеции, составляя 16% случаев, с 5% случаев приводят к летальному исходу. ¹², ⁷¹ Было показано, что женский пол и пожилой возраст имеют больший риск повреждения печени, вызванного флуклоксациллином.⁴⁵, ⁷⁶ Хотя они часто проходят после отмены препарата, более серьезные проявления включают дуктопению ⁴⁸ и холестатическую печеночную недостаточность. ⁴⁵, ⁷⁷ Было показано, что другие полусинтетические устойчивые к пенициллиназе пенициллины, такие как клоксациллин, диклоксациллины и оксациллины, вызывают холестатический гепатит. ⁷⁰, ⁷⁷

МАКРОЛИДЫ

Эритромицин может вызывать холестатическое поражение печени.⁷⁸ Эритромицин был вторым по частоте сообщений антибиотиком, вызывающим ЛПП в Швеции. ¹² В сборнике историй болезни холестатическая травма наблюдалась в 69% случаев. ⁶¹ Прогноз в целом благоприятный, сообщения об острой печеночной недостаточности и смерти редки. ⁶¹, ⁶⁹ Кларитромицин и азитромицин также были связаны с холестатическим поражением печени. ⁷⁹, ⁸⁰, ⁸¹

ТРИМЕТОПРИМ / СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ

Триметоприм / сульфаметоксазол был четвертым по распространенности антибиотиком, индуцирующим ЛПП в Северной Америке, после исследования сети ДИЛИ, изотопов и изотонуксициллина. .⁶⁹, ⁷⁰ Считается, что сульфонамидный компонент отвечает за холестатический характер повреждения печени. ⁸² Почти 60% реакций имеют холестатический характер. ⁶¹ Примерно 10% субъектов с холестатической желтухой, вызванной триметопримом / сульфаметоксазолом, либо умерли, либо перенесли трансплантацию печени. ¹²

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

С низкими дозами тетрациклинов, таких как доксициклин, частота, по-видимому, ниже по сравнению с другими антибиотиками, приводящими к ЛПП.⁸³, ⁸⁴ Повреждение печени, вызванное тетрациклинами, может быть холестатическим, гепатоцеллюлярным или смешанным с аналогичной частотой. ⁸³

ДРУГИЕ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА

Противогрибковый тербинафин может вызвать холестатическое поражение, которое может быть потенциально опасным для жизни. ⁸⁵, ⁸⁶ Гепатотоксичность, вызванная тербинафином, была обнаружена у нескольких пациентов из больших серий из Швеции и США. ¹², ⁷⁰ Хинолоны, которые также могут вызывать холестатический гепатит ⁸⁷, включают ципрофлоксацин ⁸⁶, ⁸⁸ и левофлоксацин, которые на самом деле связаны с синдромом исчезновения желчных протоков.⁸⁹

ЛПП, вызванные цефалоспоринами, ранее считались чрезвычайно редкими. Однако недавнее исследование сети DILI в США описало 33 случая из 1212 пациентов, включенных в исследование в период с 2004 по 2012 год. ⁹⁰ У большинства пациентов была картина холестатического поражения печени, и в некоторых случаях токсичность возникла после прекращения терапии. с двумя погибшими. ⁹⁰

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Повреждение холестатического типа, вызванное хлорпромазином, хорошо задокументировано и приводит к холестатическому гепатиту, дуктопении и холестатическому циррозу.¹¹ Сообщалось также о холестатическом гепатите после приема трициклических антидепрессантов, таких как имипрамин и амитриптилин, ⁴ и ингибитора обратного захвата серотонина дулоксетина. ⁹¹

ПРОТИВОВоспалительные препараты

Азатиоприн, широко используемый иммуномодулятор, как сообщается, вызывает потенциально смертельные случаи холестатического гепатита. ⁹², ⁹³, ⁹⁴ У большинства пациентов поражение печени развивается в течение первых 3 месяцев терапии.⁹⁵ Частота ЛПП, вызванная азатиоприном, колеблется от 3% по данным ретроспективного исследования ⁹⁶ до 10% по данным проспективного исследования. ⁹⁵ Диклофенак, широко используемый нестероидный противовоспалительный препарат, в основном связан с гепатоцеллюлярным паттерном поражения печени, ⁹⁵, хотя также сообщалось о холестатических реакциях, связанных с диклофенаком. ⁹⁷ Вызванный ибупрофеном синдром исчезающего желчного протока, приводящий к циррозу печени, был зарегистрирован у ранее здорового ребенка.⁹⁸ Нимесулид почти исключительно гепатоцеллюлярный.

ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Длительное использование оральных контрацептивов было связано с повышенным риском нескольких различных проявлений поражения печени, включая внутрипеченочный канальцевый холестаз. ³⁶, ⁹⁹ Однако повышение холестатических и гепатоцеллюлярных ферментов печени одинаково часто при приеме низких доз эстрогеновых оральных контрацептивов. Интервал времени между лечением и началом повреждения печени может составлять от 3 до 360 дней, в среднем 60 дней.¹⁰⁰

ЛЕЧЕНИЕ

Не существует лекарственной терапии для лечения холестатического ЛПП. Вместо этого лечение включает отмену подозреваемого препарата, избежание повторного введения препарата и лечение симптомов. ⁶ Прекращение приема лекарственного средства является обязательным, если у пациента развивается серьезная травма, о чем свидетельствует желтуха или повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке более чем в 3 раза выше ВГН, известного как закон Хи. ¹⁰¹

Урсодезоксихолевая кислота может быть назначена, но данные о холестатическом ЛПП отсутствуют.Основным преимуществом урсодезоксихолевой кислоты при холестатическом заболевании печени в целом является защита от цитотоксичности, вызванной токсичными солями желчных кислот, стимуляция гепатобилиарной секреции, антиоксидантная активность, повышение уровня глутатиона и ингибирование апоптоза клеток печени. ¹⁰² Лечение зуда, вторичного по отношению к тяжелому холестазу, включает использование холестирамина, антигистаминных препаратов, рифампицина, фенобарбитала и аналогов опиоидов, которые могут использоваться для уменьшения зуда.Ультрафиолетовая фототерапия B и плазмаферез — альтернативные методы лечения для тех, кто не прошел медикаментозную терапию. ²⁸

Заключение

Лекарственный холестаз может привести к острому или хроническому повреждению печени. Большинство случаев холестатического ЛПП проходят вскоре после отмены препарата, но в некоторых случаях может развиться хронический холестаз, цирроз и последующая декомпенсация функции печени. Раннее распознавание и незамедлительная отмена препарата, вызывающего нарушение, являются основой первоначального лечения.В этом обзоре обобщены соответствующие лекарственные препараты, диагностические инструменты и лечение лекарственно-индуцированного холестаза. Правильная отчетность о побочных реакциях на лекарства и их исходах важна, поскольку новые лекарства разрабатываются и утверждаются.

Примечания

Возможный конфликт интересов: не о чем сообщать.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

3. Бенишоу C, Данан Г, Flahault A. Оценка причинно-следственной связи побочных реакций на лекарственные препараты — II. Оригинальная модель для валидации методов оценки причинно-следственной связи наркотиков: отчеты о случаях с положительным повторным вызовом.J Clin Epidemiol 1993; 46: 1331-1336. [PubMed] [Google Scholar] 4. ДеЛев Л.Д., Капловиц Н. Механизмы лекарственного поражения печени. Гастроэнтерол Клин Норт Ам 1995; 24: 787-810. [PubMed] [Google Scholar] 5. Чаласани Н.П., Хаяси PH, Бонковский ХЛ, Наварро VJ, Ли ВМ, Fontana RJ; Комитет по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии . Клинические рекомендации ACG: диагностика и лечение идиосинкразического лекарственного поражения печени. Am J Gastroenterol 2014; 109: 950-966. [PubMed] [Google Scholar] 6.Бьорнссон Э.С., Jonasson JG. Лекарственный холестаз. Clin Liver Dis 2013; 17: 191-209. [PubMed] [Google Scholar] 7. Sgro C, Clinard F, Уазир К, Чанай H, Аллард С, Guilleminet C, et al. Частота лекарственных травм печени: французское популяционное исследование. Гепатология 2002; 36: 451-455. [PubMed] [Google Scholar] 8. Kleiner DE. Патология лекарственного поражения печени. Семин печени дис 2009; 29: 364‐372. [PubMed] [Google Scholar] 9. Kleiner DE, Чаласани Н.П., Ли ВМ, Фонтана Р.Дж., Бонковский ХЛ, Watkins PB, et al.; Сеть по лечению травм печени, вызванных лекарственными препаратами (ДИЛИН) . Гистологические данные печени при подозрении на лекарственное поражение печени: систематическая оценка и клинические ассоциации. Гепатология 2014; 59: 661-670. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Бонковский ХЛ, Kleiner DE, Гу Дж, Один Ж.А., Руссо MW, Наварро В.М. и др .; Исследователи Сети США по лечению травм печени, вызванных употреблением наркотиков . Клинические проявления и исходы потери желчных протоков, вызванной лекарствами, растительными и диетическими добавками. Гепатология 2017; 65: 1267-1277.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Морадпур Д, Альторфер Дж., Флури Р, Гремингер П., Мейенбергер С, Jost R, et al. Вызванный хлорпромазином синдром исчезающего желчного протока, приводящий к билиарному циррозу. Гепатология 1994; 20: 1437-1441. [PubMed] [Google Scholar] 12. Бьорнссон Э, Olsson R. Исход и прогностические маркеры тяжелого лекарственного заболевания печени. Гепатология 2005; 42: 481-489. [PubMed] [Google Scholar] 13. Фонтана Р.Дж., Хаяси PH, Барнхарт Х, Kleiner DE, Редди КР, Chalasani N, et al.; ДИЛИН Следователи . Стойкие нарушения биохимии печени чаще встречаются у пожилых пациентов и у пациентов с повреждением печени, вызванным холестатическими препаратами. Am J Gastroenterol 2015; 110: 1450-1459. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Лусена М.И., Андраде Р.Дж., Капловиц Н, Гарсия-Кортес М, Фернандес MC, Romero ‐ Gomez M и др .; Испанская группа по изучению лекарственного заболевания печени . Фенотипическая характеристика идиосинкразического лекарственного поражения печени: влияние возраста и пола.Гепатология 2009; 49: 2001-2009. [PubMed] [Google Scholar] 15. Паули-Магнус С, Мейер П.Дж. Переносчики гепатобилиарной системы и лекарственный холестаз. Гепатология 2006; 44: 778-787. [PubMed] [Google Scholar] 16. Паули-Магнус С, Стигер Б, Мейер Y, Куллак ‐ Ублик Г.А., Мейер П.Дж. Энтерогепатический транспорт солей желчных кислот и генетика холестаза. J Hepatol 2005; 43: 342-357. [PubMed] [Google Scholar] 17. Lang C, Мейер Y, Стигер Б, Beuers U, Ланг Т, Curb R и др. Мутации и полиморфизмы в насосе экспорта солей желчных кислот и белке множественной лекарственной устойчивости 3, ассоциированном с лекарственным поражением печени.Pharmacogenet Genomics 2007; 17: 47-60. [PubMed] [Google Scholar] 18. Траунер М, Мейер П.Дж., Boyer JL. Молекулярный патогенез холестаза. N Engl J Med 1998; 339: 1217-1227. [PubMed] [Google Scholar] 19. Данан Г, Benichou C. Оценка причинно-следственной связи побочных реакций на лекарства — I. Новый метод, основанный на выводах международных консенсусных встреч: применение к лекарственным повреждениям печени. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1323-1330. [PubMed] [Google Scholar] 20. Хаяси PH. Оценка причинно-следственной связи при лекарственном поражении печени.Семин печени дис 2009; 29: 348-356. [PubMed] [Google Scholar] 21. Лусена М.И., Капловиц Н, Hallal H, Кастиэлла А, Гарсия ‐ Бенгоэча М, Отазуа П. и др. Рецидивирующее лекарственное поражение печени (ЛПП) при применении различных препаратов в испанском реестре: дилемма связи с аутоиммунным гепатитом. J Hepatol 2011; 55: 820-827. [PubMed] [Google Scholar] 22. Рочон Дж. Протива П, Seeff LB, Фонтана Р.Дж., Лянпунсакул С, Watkins PB, et al .; Сеть по лечению травм печени, вызванных лекарственными препаратами (ДИЛИН) . Надежность метода оценки причинно-следственной связи Русселя-Уклафа для оценки причинно-следственной связи лекарственного поражения печени.Гепатология 2008; 48: 1175-1183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Бхамидимарри К.Р., Шифф Э. Лекарственный холестаз. Clin Liver Dis 2013; 17: 519-531. [PubMed] [Google Scholar] 24. Maggio MC, Лиотта А, Карделла Ф, Синдром Корселло Дж. Стивенса-Джонсона и холестатический гепатит, вызванный острой инфекцией вируса Эпштейна-Барра. Eur J Гастроэнтерол Гепатол 2011; 23: 289. [PubMed] [Google Scholar] 25. Ратнаяке ЕС, Шивантан C, Wijesiriwardena BC. Холестатический гепатит у больного брюшным тифом — история болезни.Энн Клин Микробиол Антимикроб 2011; 10:35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Чой ХК, Ли Ш., Ким Дж, Ким Ш., Хван Дж. Х., Ким Дж. У. и др. Случай острой q лихорадки с тяжелым острым холестатическим гепатитом. Кишечник печень 2009; 3: 141–144. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Галан М.В., Поттс Дж. А., Сильверман А.Л., Gordon SC. Бремя острого нефульминантного лекарственного гепатита в специализированном специализированном центре США [исправлено]. Дж Клин Гастроэнтерол 2005; 39: 64-67. Ошибка в: J Clin Gastroenterol 2005; 39: 176.[PubMed] [Google Scholar] 29. Сюй Дж. Бьорнссон Э.С., Сундарам В. Тяжелый холестатический гепатит, вызванный васкулитом крупных сосудов: сообщение о двух случаях. Гастроэнтерол Rep (Oxf) 2015; pii: gov061. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Ламмерт С, Эйнарссон С., Саха С, Никлассон А, Бьорнссон Э, Чаласани Н. Связь между суточной дозой пероральных лекарств и идиосинкразическим лекарственным поражением печени: поиск сигналов. Гепатология 2008; 47: 2003-2009. [PubMed] [Google Scholar] 31. Ламмерт С, Бьорнссон Э, Никлассон А, Чаласани Н.Пероральные препараты со значительным метаболизмом в печени с повышенным риском нежелательных явлений со стороны печени. Гепатология 2010; 51: 615-620. [PubMed] [Google Scholar] 32. Андраде Р.Дж., Лусена М.И., Фернандес MC, Пелаэз Г, Пачкория К, Гарсия-Руис Э и др .; Испанская группа по изучению лекарственного заболевания печени . Поражение печени, вызванное лекарственными средствами: анализ 461 случая, представленного в испанский регистр за 10-летний период. Гастроэнтерология 2005; 129: 512-521. [PubMed] [Google Scholar] 33. Мейер Y, Паули-Магнус С, Зангер У.М., Кляйн К, Schaeffeler E, Nussler AK, et al.Индивидуальная вариабельность экспрессии канальцевой АТФ-связывающей кассеты (АВС)-транспортера в печени человека. Гепатология 2006; 44: 62-74. [PubMed] [Google Scholar] 34. Чаласани Н, Бонковский ХЛ, Фонтана Р, Ли В, Штольц А, Talwalkar J, et al .; Сеть США по лечению травм печени, вызванных употреблением наркотиков . Особенности и исходы 899 пациентов с лекарственным поражением печени: проспективное исследование DILIN. Гастроэнтерология 2015; 148: 1340-1352. E1347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Leevy CB, Конеру Б, Klein KM.Рецидивирующий семейный пролонгированный внутрипеченочный холестаз беременных, связанный с хроническим заболеванием печени. Гастроэнтерология 1997; 113: 966-972. [PubMed] [Google Scholar] 36. Линдберг MC. Гепатобилиарные осложнения пероральных контрацептивов. J Gen Intern Med 1992; 7: 199-209. [PubMed] [Google Scholar] 37. Бахс Л, Парес А, Елена М, Пьера С, Родес Дж. Эффекты длительного приема рифампицина при первичном билиарном циррозе. Гастроэнтерология 1992; 102: 2077-2080. [PubMed] [Google Scholar] 38. Принц М.И., Берт А.Д., Джонс DE.Гепатит и дисфункция печени при лечении рифампицином зуда при первичном билиарном циррозе. Кишечник 2002; 50: 436-439. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Hautekeete ML, Хорсманс Y, Ван Вайенберге К, Деманет С, Генрион Дж. Verbist L, et al. HLA-ассоциация гепатита, вызванного амоксициллин-клавуланатом. Гастроэнтерология 1999; 117: 1181-1186. [PubMed] [Google Scholar] 40. Андраде Р.Дж., Лусена М.И., Алонсо А, Гарсия-Кортес М, Гарсия ‐ Руис Э, Бенитес Р. и др. Генотип HLA класса II влияет на тип повреждения печени при идиосинкразической болезни печени, вызванной лекарственными средствами.Гепатология 2004; 39: 1603-1612. [PubMed] [Google Scholar] 41. Дейли А.К., Дональдсон П.Т., Бхатнагар П., Шен Й, Pe’er I, Floratos A, et al .; ДИЛИГЕН Кабинет; Международный консорциум SAE . Генотип HLA-B * 5701 является основным детерминантом лекарственного поражения печени из-за флуклоксациллина. Нат Жене 2009; 41: 816-819. [PubMed] [Google Scholar] 42. Мейер Y, Зодан Т, Lang C, Циммерманн Р, Куллак ‐ Ублик Г.А., Мейер П.Дж. и др. Повышенная восприимчивость к внутрипеченочному холестазу при беременности и холестазу, вызванному контрацептивами, у носителей полиморфизма 1331T> C в насосе экспорта солей желчных кислот.Мир Дж Гастроэнтерол 2008; 14: 38-45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Деготт С, Фельдманн Г, Ларри Д., Дюран-Шнайдер AM, Гранж Д, Machayekhi JP, et al. Длительный холестаз у взрослых, индуцированный лекарствами: гистологическое полуколичественное исследование, демонстрирующее прогрессирующую дуктопению. Гепатология 1992; 15: 244-251. [PubMed] [Google Scholar] 44. Desmet VJ. Синдром исчезающего желчного протока при лекарственном заболевании печени. J Hepatol 1997; 26 (Дополнение 1): 31-35. [PubMed] [Google Scholar] 45. Олссон Р., Вихольм BE, Песок C, Зеттергрен L, Hultcrantz R, Мирхед М.Поражение печени от флуклоксациллина, клоксациллина и диклоксациллина. J Hepatol 1992; 15: 154-161. [PubMed] [Google Scholar] 46. Геубель AP, Семпу CL. Заболевания желчных протоков, вызванные лекарствами и токсинами. J Гастроэнтерол Гепатол 2000; 15: 1232-1238. [PubMed] [Google Scholar] 47. Национальная медицинская библиотека США; Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек . LiverTox. http://livertox.nlm.nih.gov. По состоянию на март 2017 г. 48. Дэвис MH, Харрисон РФ, Элиас Э, Hubscher SG. Острый синдром исчезающего желчного протока, связанный с приемом антибиотиков: паттерн, связанный с тяжелым длительным внутрипеченочным холестазом.J Hepatol 1994; 20: 112-116. [PubMed] [Google Scholar] 49. Forbes GM, Джеффри GP, Шилкин КБ, Рид В.Д. Гепатотоксичность карбамазепина: еще одна причина синдрома исчезающего желчного протока. Гастроэнтерология 1992; 102: 1385–1388. [PubMed] [Google Scholar] 50. Рамос А.М., Гайотто ЛК, Клементе CM, Мелло ЭС, Луз КГ, Freitas ML. Синдром обратимого исчезающего желчного протока, вызванный карбамазепином. Eur J Гастроэнтерол Гепатол 2002; 14: 1019-1022. [PubMed] [Google Scholar] 51. Шумакер А.Л., Окулич Я.Ф. Синдром исчезающего желчного протока, вызванный меропенемом.Фармакотерапия 2010; 30: 953. [PubMed] [Google Scholar] 52. Вуппаланчи Р, Чаласани Н, Саксена Р. Восстановление желчных протоков при лекарственном синдроме исчезновения желчных протоков из-за зонисамида. Am J Surg Pathol 2006; 30: 1619-1623. [PubMed] [Google Scholar] 53. Фонгкиткарун С, Кобаяши С, Варавитхья V, Хуан Х, Керли С.А., Charnsangavej C. Осложнения желчных протоков при химиотерапии инфузией печеночной артерии, оцененные с помощью спиральной компьютерной томографии. Clin Radiol 2005; 60: 700-709. [PubMed] [Google Scholar] 54. Сандрасегаран К, Алазми WM, Танн М, Фогель Е.Л., МакГенри Л, Lehman GA.Склерозирующий холангит, вызванный химиотерапией. Clin Radiol 2006; 61: 670-678. [PubMed] [Google Scholar] 55. Шваб Г.П., Wetscher GJ, Vogl W, Редмонд Э. Метимазол-индуцированное холестатическое поражение печени, имитирующее склерозирующий холангит. Langenbecks Arch Chir 1996; 381: 225-227. [PubMed] [Google Scholar] 56. Сето В.К., Нг М, Чан П, Ng IO, Cheung SC, Hung IF и др. Кетамин-индуцированная холангиопатия: описание случая. Am J Gastroenterol 2011; 106: 1004‐1005. [PubMed] [Google Scholar] 57. Турецкий A, Ло Дж.Дж., Lefkowitch JH.Злоупотребление кетамином, заболевание желчных путей и вторичный склерозирующий холангит. Гепатология 2013; 58: 825-827. [PubMed] [Google Scholar] 58. Хорсли ‐ Сильва JL, Доу EN, Menias CO, Смит М.Л., Карбаллидо EM, Линдор К.Д. и др. Доцетаксел вызывал склерозирующий холангит. Dig Dis Sci 2015; 60: 3814-3816. [PubMed] [Google Scholar] 59. Гуднасон Х.О., Бьорнссон HK, Гардарсдоттир М, Ториссон HM, Олафссон С, Бергманн О.М., Bjornsson ES. Вторичный склерозирующий холангит у пациентов с лекарственным поражением печени.Копать Лив Дис 2015; 47: 502-507. [PubMed] [Google Scholar] 60. Ахмад Дж. Росси С, Роджерс СК, Фонтана Р.Дж., Чаласани Н.П., Штольц А. и др. Лекарственное поражение печени, связанное со склерозирующим холангитом, подобное изменениям на магнитно-резонансной холангиографии. [Реферат] Гепатология 2016; 64: 65A [Google Scholar] 61. Бьорнссон Э, Калайцакис Э, Olsson R. Влияние эозинофилии и некроза печени на прогноз у пациентов с лекарственным поражением печени. Алимент Фармакол Тер 2007; 25: 1411-1421.[PubMed] [Google Scholar] 62. Деварбхави Х, Карант Д, Прасанна К.С., Адарш СК, Патил М. Лекарственное поражение печени с признаками гиперчувствительности имеет лучший результат: опыт единственного центра с участием 39 детей и подростков. Гепатология 2011; 54: 1344-1350. [PubMed] [Google Scholar] 63. Рамачандран Р., Какар С. Гистологические закономерности при лекарственном заболевании печени. Дж. Клин Патол 2009; 62: 481-492. [PubMed] [Google Scholar] 64. Траунер М, Boyer JL. Транспортеры солей желчных кислот: молекулярная характеристика, функция и регуляция.Physiol Rev 2003; 83: 633-671. [PubMed] [Google Scholar] 65. Чанг СС, Петрелли М, Томашевски Дж. Ф. младший, Маккалоу AJ. Тяжелый внутрипеченочный холестаз, вызванный токсичностью амиодарона после отмены препарата: описание случая и обзор литературы. Arch Pathol Lab Med 1999; 123: 251-256. [PubMed] [Google Scholar] 66. Friis H, Андреасен ПБ. Поражение печени, вызванное лекарственными средствами: анализ 1100 случаев, о которых было сообщено Датскому комитету по побочным реакциям с 1978 по 1987 год. J Intern Med 1992; 232: 133-138.[PubMed] [Google Scholar] 67. Ларри Д., Флакон Т, Микалефф А, Бабаны Г, Морихау ‐ Бошан М, Мишель Х и др. Сообщается о 15 случаях гепатита, связанного с комбинацией амоксициллина и клавулановой кислоты. Кишечник 1992; 33: 368-371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Бьорнссон Э.С., Hoofnagle JH. Классификация препаратов, вызывающих повреждение печени: критическая оценка на основе опубликованных отчетов о случаях. Гепатология 2016; 63: 590-603. [PubMed] [Google Scholar] 69. Бьорнссон Э, Jerlstad P, Бергквист А, Олссон Р.Фульминантная лекарственная печеночная недостаточность, приводящая к смерти или трансплантации печени в Швеции. Сканд Дж Гастроэнтерол 2005; 40: 1095-1101. [PubMed] [Google Scholar] 70. Чаласани Н, Фонтана Р.Дж., Бонковский ХЛ, Уоткинс ПБ, Даверн Т, Серрано Дж. И др .; Сеть по лечению травм печени, вызванных наркотиками (ДИЛИН) . Причины, клинические особенности и исходы проспективного исследования лекарственного поражения печени в США. Гастроэнтерология 2008; 135: 1924-1934, 1934 e1921-e1924. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71.Хуссаини Ш., О’Брайен К.С., Деспотт Э.Дж., Dalton HR. Антибактериальная терапия: основная причина лекарственной желтухи на юго-западе Англии. Eur J Гастроэнтерол Гепатол 2007; 19: 15-20. [PubMed] [Google Scholar] 72. Лусена М.И., Андраде Р.Дж., Фернандес MC, Пачкория К, Пелаэз Г, Duran JA и др .; Испанская группа по изучению лекарственного заболевания печени (Grupo de Estudio para las Hepatopatías Asociadas a Medicamentos (GEHAM)) . Детерминанты клинического проявления гепатотоксичности амоксициллина-клавуланата: проспективная серия из Испании.Гепатология 2006; 44: 850-856. [PubMed] [Google Scholar] 73. Гарсия Родригес Лос-Анджелес, Stricker BH, Zimmerman HJ. Риск острого повреждения печени, связанный с комбинацией амоксициллина и клавулановой кислоты. Arch Intern Med. 1996; 156: 1327-1332. [PubMed] [Google Scholar] 74. deLemos AS, Габрил М, Рокки, округ Колумбия, Гу Дж, Барнхарт HX, Fontana RJ, et al .; Сеть по лечению травм печени, вызванных лекарственными препаратами (ДИЛИН) . Поражение печени, вызванное амоксициллин-клавуланатом. Dig Dis Sci 2016; 61: 2406-2416. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75.Фонтана Р.Дж., Шакиль А.О., Гринсон Дж. К., Бойд I, Ли ВМ. Острая печеночная недостаточность из-за амоксициллина и амоксициллина / клавуланата. Dig Dis Sci 2005; 50: 1785-1790. [PubMed] [Google Scholar] 76. Фэрли СК, Макнил Дж. Дж., Десмонд П., Смоллвуд R, Молодой H, Forbes A и др. Факторы риска развития желтухи, связанной с флуклоксациллином. BMJ 1993; 306: 233-235. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Тернер И.Б., Экштейн Р.П., Райли JW, Lunzer MR. Длительный холестаз печени после терапии флуклоксациллином.Med J Aust 1989; 151: 701-705. [PubMed] [Google Scholar] 78. Polson JE. Гепатотоксичность из-за антибиотиков. Clin Liver Dis 2007; 11: 549-561. [PubMed] [Google Scholar] 79. Браун Б.А., Уоллес Р.Дж. младший, Гриффит DE, Жирар В. Гепатотоксичность, вызванная кларитромицином. Clin Infect Dis 1995; 20: 1073-1074. [PubMed] [Google Scholar] 80. Локвуд AM, Коул С, Рабинович М. Азитромицин-индуцированное поражение печени. Am J Health Syst Pharm. 2010; 67: 810-814. [PubMed] [Google Scholar] 81. Мартинес М.А., Вуппаланчи Р, Фонтана Р.Дж., Штольц А, Kleiner DE, Hayashi PH, et al.Клинические и гистологические особенности поражения печени, вызванного азитромицином. Клин Гастроэнтерол Гепатол 2015; 13: 369-376. e363. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. Mainra RR, Карта SE. Гепатотоксичность, связанная с триметопримом-сульфаметоксазолом, — часть синдрома гиперчувствительности. Может J Clin Pharmacol 2003; 10: 175-178. [PubMed] [Google Scholar] 83. Бьорнссон Э, Линдберг Дж., Olsson R. Реакции печени на пероральные низкие дозы тетрациклинов. Сканд Дж Гастроэнтерол 1997; 32: 390-395. [PubMed] [Google Scholar] 84.Хитон ПК, Фенвик С.Р., Brewer DE. Связь между тетрациклином или доксициклином и гепатотоксичностью: популяционное исследование случай-контроль. J Clin Pharm Ther 2007; 32: 483-487. [PubMed] [Google Scholar] 85. Агарвал К, Манас ДМ, Хадсон М. Тербинафин и фульминантная печеночная недостаточность. N Engl J Med 1999; 340: 1292-1293. [PubMed] [Google Scholar] 86. Hautekeete ML, Kockx MM, Naegels S, Holvoet JK, Hubens H, Клоппель Г. Холестатический гепатит, связанный с хинолонами: сообщение о двух случаях. J Hepatol 1995; 23: 759-760.[PubMed] [Google Scholar] 87. Орман Е.С., Кондживарам Х.С., Вуппаланчи Р, Фрестон Дж. У., Рочон Дж. Kleiner DE, et al .; Исследовательская группа ДИЛИН . Клинические и гистопатологические особенности поражения печени, вызванного фторхинолоном. Клин Гастроэнтерол Гепатол 2011; 9: 517-523.e513. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Батай Л, Райер Дж, Geubel A. Отсроченный и длительный холестатический гепатит с дуктопенией после длительной терапии ципрофлоксацином при болезни Крона. J Hepatol 2002; 37: 696-699. [PubMed] [Google Scholar] 89.Левин С, Триведи А, Thung SN, Perumalswami PV. Тяжелая дуктопения и холестаз вследствие лекарственного поражения печени левофлоксацином: отчет и обзор. Семин печени дис 2014; 34: 246-251. [PubMed] [Google Scholar] 90. Алкахтани С.А., Kleiner DE, Габрил М, Гу Дж, Hoofnagle JH, Рокки, округ Колумбия; Исследователи Сети лекарственно-индуцированных травм печени (DILIN) . Идентификация и характеристика повреждения печени, вызванного цефазолином. Клин Гастроэнтерол Гепатол 2015; 13: 1328‐1336.e1322. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91.Вуппаланчи Р, Хаяси PH, Чаласани Н, Фонтана Р.Дж., Бонковский Н, Saxena R, et al .; Сеть по лечению травм печени, вызванных лекарственными препаратами (ДИЛИН) . Гепатотоксичность дулоксетина: серия случаев из сети лекарственно-индуцированных повреждений печени. Алимент Фармакол Тер 2010; 32: 1174-1183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 92. Бьорнссон Э.С., Гу Дж, Kleiner DE, Чаласани Н, Хаяси PH, Hoofnagle JH; ДИЛИН Следователи . Азатиоприн и 6-меркаптопурин-индуцированное повреждение печени: клинические особенности и исходы. Дж Клин Гастроэнтерол 2017; 51: 63-69.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 93. Рода Г, Капони А, Беллуцци А, Рода Э. Тяжелый острый холестатический гепатит после терапии азатиоприном у пациента с язвенным панколитом. Dig Liver Dis 2009; 41: 914-915. [PubMed] [Google Scholar] 94. Romagnuolo J, Садовски, округ Колумбия, Лалор Э, Джуэлл Л, Томсон А.Б. Холестатическое гепатоцеллюлярное повреждение с азатиоприном: отчет о болезни и обзор механизмов гепатотоксичности. Может Дж Гастроэнтерол 1998; 12: 479-483. [PubMed] [Google Scholar] 95.Бастида Г, №№ П, Агуас М, Белтран Б, Рубин А, Даси Ф. и др. Заболеваемость, факторы риска и клиническое течение поражения печени, вызванного тиопурином, у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Алимент Фармакол Тер 2005; 22: 775-782. [PubMed] [Google Scholar] 96. Гисберт Дж. П., Гонсалес-лама Y, Мейт Дж. Тиопурин-индуцированное повреждение печени у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника: систематический обзор. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1518-1527. [PubMed] [Google Scholar] 97. Ватанабэ Н, Такашимидзу С, Кодзима С, Кагава Т, Нишизаки Y, Mine T, et al.Клинико-патологические особенности длительного типа острого внутрипеченочного холестаза. Hepatol Res 2007; 37: 598-607. [PubMed] [Google Scholar] 98. Шривастава М, Перес-Атайде А, Йонас ММ. Лекарственное средство с острым началом исчезающего желчного протока и синдромы Стивенса-Джонсона у ребенка. Гастроэнтерология 1998; 115: 743-746. [PubMed] [Google Scholar] 99. Дуракис С.П., Толис Г. Половые гормональные препараты и печень. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3: 7-16. [PubMed] [Google Scholar] 100. Линдгрен А, Олссон Р.Повреждение печени из-за пероральных контрацептивов в низких дозах. J Intern Med 1993; 234: 287-292. [PubMed] [Google Scholar] 101. Циммерман Х. Гепатотоксичность. Неблагоприятное воздействие лекарств и других химических веществ на печень. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 1999 г. [Google Scholar]

Медикаментозный холестаз | UF Health, University of Florida Health

Определение

Медикаментозный холестаз — это замедление оттока желчи из печени в результате приема лекарств.

Альтернативные названия

Холестаз — вызванный лекарствами

Причины, частота возникновения и факторы риска

Желчь вырабатывается в печени, перемещается по желчным протокам к желчному пузырю и попадает в кишечник через желчные пути.Помогает организму переваривать жиры.

Некоторые лекарства могут замедлять или останавливать поток желчи от печени к желчному пузырю и кишечнику, что может повредить печень.

Многие лекарственные препараты могут вызывать холестаз, в том числе:

Ампициллин и другие антибиотики на основе пенициллина
Анаболические стероиды
Хлорпромазин
Циметидин
Эритромицин
000
000
000 Эстолат
0008
0008 Соли эстрама
0008
0008 Эстрам
0008 противозачаточные средства
Прохлорперазин
Сулиндак
Тербинафин
Толбутамид

Симптомы

Лихорадка или сыпь от препарата
Зуд
9000 Боль в верхней части живота
Рвота
Желтая кожа или глаза (желтуха)

Признаки и анализы

Лечение

Если лекарство вызывает холестаз, врач, вероятно, посоветует вам прекратить прием препарата и назначит альтернативу , если возможно .НЕ прекращайте принимать лекарства самостоятельно, не посоветовавшись с врачом. Нет лекарства, которое могло бы обратить вспять холестаз, вызванный лекарствами.

Холестирамин (или колестипол) может уменьшить зуд.

Заместительная витаминная терапия восстанавливает витамины A, K и D, которые теряются с жирным стулом. Добавки кальция следует добавлять для предотвращения или лечения мягких ослабленных костей (остеомаляция).

Ожидания (прогноз)

Большинство пациентов выздоравливают, но тяжелые случаи могут привести к печеночной недостаточности.Лекарственный холестаз обычно исчезает после прекращения приема лекарства. Однако для улучшения холестаза может потребоваться много месяцев.

Осложнения

Диарея
Плохое всасывание жиров и жирорастворимых витаминов
Сильный зуд

Звонок своему врачу

Позвоните своему врачу, если у вас постоянный зуд или вы заметили, что ваша кожа или глаза желтый.

Ссылки

Afdhal NH.Заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей. В: Goldman L, Ausiello D, eds. Сесил Медицина. 23-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс Эльзевьер; 2007: глава 159.

Медицинская помощь, хирургическая помощь, консультации

Автор

Хишам Назер, MBBCh, FRCP, DTM & H Профессор педиатрии, консультант по детской гастроэнтерологии, гепатологии и клиническому питанию, Медицинский факультет Университета Иордании, Иордания

Хишам Назер, MBBCh, FRCP, DTM & H является членом следующих медицинских общества: Американская ассоциация врачей-лидеров, Королевский колледж педиатрии и детского здоровья, Королевский колледж хирургов в Ирландии, Королевское общество тропической медицины и гигиены, Королевский колледж врачей и хирургов Соединенного Королевства

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Специальная редакционная коллегия

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор фармацевтического колледжа Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Главный редактор

Кармен Каффари, доктор медицины Доцент кафедры педиатрии, отделение гастроэнтерологии / питания, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса

Кармен Каффари, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа гастроэнтерологии, Американской гастроэнтерологической ассоциации, Североамериканское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания, Королевский колледж врачей и хирургов Канады

Раскрытие информации: получил гонорары от лабораторий Прометея за выступления и обучение; Получал гонорары от Abbott Nutritionals за выступления и преподавание.для: Abbott Nutritional, Abbvie, спикеры.

Дополнительные участники

Джаянт Деодхар, доктор медицины Доцент педиатрии, Медицинский колледж Би Джей, Индия; Почетный консультант отделения педиатрии и неонатологии, Мемориальная больница короля Эдуарда, Индия

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Желчегонные средства, барбитураты, витамины, антагонисты опиоидов, смолы желчных солей, антибиотики, желудочно-кишечные агенты, прочее

Автор

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Специальная редакционная коллегия

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Главный редактор

Дополнительные участники

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Эффективно ли медикаментозное лечение акушерского холестаза?

Урсодезоксихолевая кислота — это обычное средство для лечения гепатобилиарных заболеваний, и она использовалась для лечения беременных женщин с внутрипеченочным холестазом.Результаты нового исследования, проведенного исследователями из Великобритании, ставят под сомнение целесообразность такого подхода в акушерстве.

Опубликован в журнале The Lancet — результаты двойного слепого многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведенного в 33 родильных домах больниц в Англии и Уэльсе. В исследование не вошли женщины в возрасте 18 лет и старше на сроке от 20 до 40 недель, беременность на 6 дней с одноплодной или двойней беременностью и без известных летальных аномалий плода с внутрипеченочным холестазом. Диагностические критерии заболевания печени основывались на рекомендациях Королевского колледжа акушеров и гинекологов, и у всех женщин была повышенная концентрация желчной кислоты.

Рандомизация включала урсодезоксихолевую кислоту или плацебо, принимавшую две пероральные таблетки в день в эквивалентной дозе 500 мг два раза в день. По усмотрению клинициста дозировка может быть скорректирована до максимум четырех таблеток и минимум одной таблетки в день. Клиницистам было рекомендовано продолжать лечение от регистрации до родов. В обеих группах две трети участников принимали максимум по одной таблетке два раза в день.

Первичным исходом была перинатальная смерть (внутриутробная смерть плода после рандомизации или известная неонатальная смерть до 7 дней после родов), преждевременные роды (<37 недель гестации) или госпитализация новорожденных на срок не менее 4 часов.Вторичными исходами у матери были концентрации желчных кислот, аланинтрансаминазы (или аспартаттрансаминазы) в сыворотке крови матери, общий билирубин, β-глутамилтрансфераза и оценка зуда у матери.

Шестьсот пять женщин были включены в исследование, из них 304 женщины и 322 младенца в группе лечения и 300 женщин и 318 младенцев в группе плацебо. Не было разницы в первичном комбинированном исходе новорожденных у 23% младенцев в группе лечения по сравнению с 27% младенцев в группе плацебо.

Если посмотреть на исходы у матери, то показатели материнского зуда были значительно ниже у женщин в группе лечения, чем в группе плацебо (средняя разница -5,7 мм [95% ДИ от -9,7 до -1,7] P = 0,0054). Хотя в обеих группах концентрации желчной кислоты и аланинтрансаминазы снизились, снижение было значительно меньше в группе лечения по сравнению с группой плацебо (95% ДИ от 1,02 до 1,36; P = 0,030). Напротив, значительное снижение концентрации аланинтрансаминазы наблюдалось в группе лечения по сравнению с группой плацебо (95% ДИ 0.66 до 0,83; P <0,0001).

Хотя авторы пришли к выводу, что «хотя урсодезоксихолевая кислота оказалась безопасной, она не оказала клинически значимого эффекта на симптомы зуда у матери», симптомы зуда действительно значительно уменьшились у женщин, получавших урсодезоксихолевую кислоту. Неясно, как авторы определили, что это не было клинически значимым, и для женщин с холестазом во время беременности зуд является их основной жалобой. Они отметили, что, поскольку в их исследование были включены женщины с зудом и аномальными концентрациями желчных кислот, результаты отражают «реальные- мир »эффективность вмешательства.

Лечение внутрипеченочного холестаза беременности (ВЧБ)

Внутрипеченочный холестаз во время беременности (ВЧД или акушерский холестаз) может быть легким и безвредным, но в тяжелых случаях может вызвать повреждение плода. Это причина, по которой с ней нужно лечить надлежащим образом и адекватно.

Самая важная часть ведения ВЧД включает регулярный мониторинг беременной женщины на предмет повышения содержания желчных кислот в крови, которые могут нанести вред ребенку.

Общее лечение внутрипеченочного холестаза печени при беременности включает регулярные функциональные пробы печени, мониторинг плода и т. Д.1-7

Регулярные функциональные пробы печени

Беременным женщинам с подозрением на ВЧД необходимо посещать своих врачей (дородовые посещения) каждые одну или две недели для наблюдения за течением своей беременности.

Функциональные пробы печени следует проверять еженедельно. Если они вернутся к норме или резко увеличатся, диагноз необходимо пересмотреть.

Мониторинг плода

Ребенок регулярно контролируется ультразвуком на предмет роста, а также развития осложнений.Кардиотокография используется для наблюдения за здоровьем сердца плода.

Кремы и успокаивающие лосьоны

Маме назначают кремы и успокаивающие лосьоны для снятия зуда. Они безопасны как для матери, так и для ребенка, но их эффективность четко не доказана.

Общие изменения образа жизни

Рекомендуются общие меры, такие как диета с низким содержанием жиров, прохладный душ, свободная хлопчатобумажная одежда, повышенное потребление воды.

Лекарства от зуда

Некоторым женщинам могут быть прописаны противозудные препараты, называемые антигистаминными препаратами, такими как хлорфенирамин.Они снимают зуд, а также позволяют уснуть, поскольку обладают успокаивающим действием.

Медикаментозная терапия при внутрипеченочном холестазе беременности (ВЧБ)

Медикаментозная терапия включает препарат под названием урсодезоксихолевая кислота (USDA). Это может уменьшить зуд, улучшить функцию печени и снизить риски для ребенка. Это приводит к побочным эффектам, таким как диарея.

Доказано, что холестирамин уменьшает зуд у некоторых женщин, но может привести к дальнейшему дефициту витамина К.

Добавка витамина К

Все матери и дети должны получать витамин К.Он нужен матерям, если у них развиваются желтуха, бледно-белый стул и нарушен профиль свертывания крови (повышенное протромбиновое время).

Другие жирорастворимые витамины, такие как витамины D, E и A, также могут быть добавлены, поскольку может быть их дефицит.

Срок поставки

Время доставки может быть тщательно определено. Время нацелено на снижение риска мертворождений. Это делается путем тщательного наблюдения за ребенком и выявления признаков недомогания, изменений сердечных функций и зрелости легких.

В этих случаях роды или роды могут быть вызваны или ускорены. Вероятность смерти матери или плода является обычным явлением после 37 недель беременности. По истечении этого времени необходимо стимулировать роды.

Некоторые женщины, у которых роды не могут быть вызваны, считается кесаревым сечением.

После рождения ребенка

После рождения ребенка LFT обычно приходит в норму. В противном случае следует заподозрить и исключить другой диагноз.

Это может включать вирусное заболевание печени, цирроз печени, ожирение печени и т. Д.LFT проверяются через шесть недель. Если по прошествии шести месяцев улучшения не наблюдается, пациента следует обследовать.

Всем женщинам необходимо сообщить, что риск рецидива заболевания при последующих беременностях составляет от 60 до 90%.

Таблетки для пероральной контрацепции и внутрипеченочный холестаз беременности (ВЧБ)

Женщины с акушерским холестазом не могут принимать оральные противозачаточные таблетки для контрацепции после рождения ребенка.