| Гипотензивное комбинированное средство (ангиотензина II рецепторов блокатор+диуретик) Фармако-терапевтическая группа ГосРеестра МинЗдрава РФ Препараты группы
Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ
| ||||
16 мг+12.5 мг: 28 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 50 мг+12.5 мг: 10, 20, 30, 50 или 60 шт.
09.18
5 мг: 28 или 98 шт. рег. №: ЛСР-002882/09
от 13.04.09
, покр. пленочной оболочкой, 80 мг+12.5 мг: 14 или 28 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 160 мг+12.5 мг: 28 или 98 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 160 мг+25 мг: 28 или 98 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 12.5 мг+50 мг: 10, 30, 60 или 90 шт./14_u/14_u.jpg)
, покр. пленочной оболочкой, 12.5 мг+50 мг: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 или 98 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 25 мг+100 мг: 10, 30, 60 или 90 шт.
, покр. оболочкой, 50 мг+12.5 мг: 7, 14 или 28 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 80 мг+12.5 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 10, 120, 140, 150, 160, 180, 200, 210, 240, 270, 300 или 360 шт.
16 мг+12.5 мг: 28 или 56 шт.
5 мг: 28 или 56 шт./70/70.jpg)
, покр. пленочной оболочкой, 12.5 мг+ 20 мг: 14, 28, 56 или 98 шт.
№: П N011266
от 25.04.11
Дата перерегистрации: 18.03.19
, покр. пленочной оболочкой, 80 мг+12.5 мг: 14, 28 или 98 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг: 30 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 50 мг+12.5 мг: 30 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 100 мг+12.5 мг: 7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 40, 50, 56 или 60 и более
, покр. пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг: 7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 40, 50, 56 или 60 и более
, покр. пленочной оболочкой, 50 мг+12.5 мг: 7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 40, 50, 56 или 60 и более
, покр. пленочной оболочкой, 50 мг+12.5 мг: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56 или 90 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 12.5 мг+50 мг: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 или 280 шт.
5 мг: 30 или 90 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 50 мг+12.5 мг: 30, 60 или 90 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг: 30, 60 или 90 шт.
80 мг+12.5 мг: 7, 14, 28, 56, 70 или 91 шт.
, покр. пленочной обол., 12,5 мг+50 мг: 28 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 600 мг+12.5 мг: 14, 28 или 56 шт.
12.5 мг+80 мг: 28 или 98 шт.
12.5 мг+40 мг: 14, 18, 28 или 30 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 320 мг+25 мг: 28 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 12.5 мг+50 мг: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 или 280 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 25 мг+100 мг: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 или 280 шт.
06.14
32 мг+25 мг: 28 или 56 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг: 30 или 60 шт.
, покр. пленочной оболочкой, 25 мг+12.5 мг: 30 шт.Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип): описание фармакологической группы
Описание
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ1-рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.
РААС играет важную роль в регуляции АД, патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также ряда других заболеваний.
Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.
Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию.
Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.
Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.
Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД, секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.
В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.
Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.
Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.
Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.
К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4 и др.
У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ1 и АТ2.
АТ1-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.
Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ1-рецепторами:
— артериальная вазоконстрикция, в т.
ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,
— усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,
— секреция альдостерона корой надпочечников,
— секреция вазопрессина, эндотелина−1,
— высвобождение ренина,
— усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,
— пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.
При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ1-рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД. Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.
Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2-рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.
Большое количество АТ2-рецепторов обнаружено в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ2-рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ2-рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.
АТ2-рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ2-рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).
Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ1-рецепторов, и являются относительно слабо выраженными.
Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.
Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ2) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.
Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ2-рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС.
Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.
Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ1-рецепторов — АТ1а и АТ1b, различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ1с-подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.
АТ3-рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ4-рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ4-рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ4-рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.
Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС.
Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II.
Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС, являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ, антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ1-рецепторы, и др.
Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД. Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось.
В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.
В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.
В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ1-блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).
Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.
По химической структуре непептидные блокаторы АТ1-рецепторов можно разделить на 3 основные группы:
— бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;
— бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;
— небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.
По наличию фармакологической активности блокаторы АТ1-рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил и азилсартана медоксомил являются пролекарствами.
Кроме того, АТ1-блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10–40 раз).
По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ1-рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.
Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.
Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).
Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ1-рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ1-рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ1— превышает таковую к АТ2-рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана — в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.
Блокада АТ1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД.
Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.
Известно, что АТ1-рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.
В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.
Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1–7). Ангиотензин-(1–7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие.
Эффекты ангиотензина-(1–7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТx рецепторы.
Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ1-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.
Таким образом, специфическая блокада АТ1-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ1-рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ2-рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1–7) путем стимуляции АТx-рецепторов.
Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.
Антагонисты АТ1-рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ1-рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.
Все блокаторы рецепторов АТ1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч.
При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед (до 6 нед) лечения.
Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.
Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.
Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).
В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Коапровель (ирбесартан + гидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гидрохлоротиазид), Микардис Плюс (телмисартан + гидрохлоротиазид) и др.
В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ1-рецепторов при ХСН. Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.
Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ1-подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН. Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.
Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ1-рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.
Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС, могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ1-рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.
Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ1-рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ1-рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.
Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.
Для терапии антагонистами АТ1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки.
Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС, неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).
Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ.
При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ, а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ1-рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ, в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ.
В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения
В рамках осуществления государственного контроля (надзора) в сфере обращения лекарственных средств Росздравнадзором в 2018 году обеспечено проведение комплекса мероприятий, связанных с обнаружением потенциально канцерогенной примеси N-нитрозодиметиламина (NDMA) в фармацевтической субстанции «Валсартан» производства «Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал Ко.
, Лтд.» (Китай). В результате проведенной работы на территории Росссийской Федерации изъято из оборота 561 серия готовых лекарственных препаратов для медицинского применения, выпущенных из данной субстанции.
Также, учитывая информацию о приостановке Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению Совета Европы (EDQM) сертификатов пригодности на ряд других субстанций препаратов группы сартанов, Росздравнадзором инициирован отзыв лекарственных препаратов, изготовленных из фармацевтической субстанция «валсартан» производства Mylan Labs, запись о которой содержится в государственном реестре лекарственных средств.
В общей сложности было отозвано 612 серий 10 торговых наименований лекарственных препаратов.
Росздравнадзором на базе ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора (Красноярский филиал) на постоянной основе организован мониторинг сведений, размещаемых на сайтах ЕМА и Европейского директората по качеству медицинской продукции и здравоохранения, которые касаются принимаемых решений в отношении препаратов, содержащих субстанцию «Валсартан», препаратов группы сартанов, о статусе сертификатов пригодности на фармацевтические субстанции «Валсартан» и группы сартанов, результатах исследований на наличие примесей «нитрозаминов».
В целях обеспечения государственного контроля (надзора) в сфере обращения лекарственных средств на территории Российской Федерации с использованием риск-ориентированного подхода лекарственные средства группы «сартанов» включены в план выборочного контроля качества лекарственных средств на 2019 год.
В настоящее время на базе ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора (Красноярский филиал) проводится постоянный мониторинг наличия N-нитрозодиметиламина (NDMA) и N-нитрозодимеэтиламина (NDEA) в лекарственных препаратах группы «сартанов». Результаты работы Красноярской лаборатории, являющейся членом Общеевропейской сети официальных лабораторий по контролю лекарственных средств, по контролю образцов лекарственных препаратов группы «сартанов» на наличие примесей нитрозаминов направляются в Росздравнадзор и Общеевропейскую сеть официальных контрольных лабораторий EDQM.
В настоящее время все серии лекарственных препаратов из группы «сартанов», находящиеся в обращении на территории Российской Федерации, произведены из фармацевтических субстанций, в которых примесей нитрозоаминов не обнаружено, что гарантирует безопасность их применения пациентами.
Препарат Эдарби® компании «Такеда» признан «Лончем года»
«Платиновая унция» – Всероссийский ежегодный открытый конкурс профессионалов фармацевтической отрасли. Победители определяются по итогам голосования экспертного совета, в который входит около ста самых авторитетных представителей фармацевтических и дистрибьюторских компаний, аптечных сетей, аналитических агентств, общественных организаций и средств массовой информации, освещающих проблемы фармацевтической отрасли. Для определения и подтверждения прозрачности и объективности процедуры голосования аудиторскую проверку результатов конкурса проводит крупнейшая международная компания Ernst&Young LLC.
О компании «Такеда»
ООО «Такеда Фармасьютикалс» («Такеда Россия»), центральный офис расположен в Москве, входит в состав Takeda Pharmaceutical Company Limited, Осака, Япония.
Компания имеет представительства в более чем 70 странах мира, с традиционно сильными позициями в Азии, Северной Америке, Европе, а также на быстрорастущих развивающихся рынках, включая Латинскую Америку, страны СНГ и Китай.
Takeda сосредотачивает свою деятельность на таких терапевтических областях, как: заболевания центральной нервной системы, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания, гастроэнтерология, онкология и вакцины.
Деятельность Takeda основана на научных исследованиях и разработках с ключевым фокусом на фармацевтике. Как крупнейшая фармацевтическая компания в Японии и один из мировых лидеров индустрии, Takeda придерживается стремления к улучшению здоровья пациентов по всему миру путем внедрения ведущих инноваций в области медицины. После ряда стратегических приобретений, компания трансформирует свой бизнес, расширяя круг терапевтических областей и географию глобального присутствия.
Более подробную информацию о Takeda вы можете найти на сайте компании http://www.takeda.com/ или о «Такеда» в России на http://www.takeda.com.ru
1Azilsartan medoxomil Summary of Product Characteristics.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002293/WC500119204.
pdf. Accessed January 15, 2014
2World Health Organization. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GlobalHealthRisks_report_full.pdf. Published 2009. Accessed January 15, 2014
3White WB. Importance of aggressive blood pressure lowering when it may matter most. Am J Cardiol. 2007;100:10J–16J.
Валсартан Группы компаний КРКА не содержит NDMA и остается доступным на рынке без каких-либо ограничений
15. 11. 2018
Препараты Группы компаний КРКА, содержащие Валсартан и его комбинации с гидрохлоротиазидом или амлодипином (Вальсакор, Вальсакор Н, Вамлосет, Ко-Вамлосет) не затронуты текущей ситуацией с отзывом препаратов Валсартана с рынка.
В начале ноября в некоторых СМИ была распространена информация об отзыве с рынка некоторых препаратов, содержащих Валсартан. К сожалению, в некоторых случаях размещенные сообщения не отражают действительной ситуации и вводят в заблуждение пользователей информации относительно причастности всех Валсартанов к ситуации, касающейся отзыва с рынка препаратов, содержащих субстанцию валсартана от производителя Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал Ко.
Лтд.
В связи с этим мы считаем необходимым разъяснить, что отзыв с рынка касается лекарственных препаратов только тех производителей, которые используют в производстве активную фармацевтическую субстанцию Валсартан от производителя «Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал Ко. Лтд», Китай, вследствие обнаружения примеси N-нитрозодиметиламина (NDMA).
Группа компаний КРКА, в состав которой входят АО «КРКА, д. д., Ново Место», Словения и ООО «КРКА-РУС», Россия, заявляет, что при производстве препаратов Валсартана не использует активную фармацевтическую субстанцию от «Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал Ко.Лтд». Компания КРКА производит субстанцию Валсартана по собственной технологии на собственных предприятиях или в сотрудничестве со своими партнерами и наши лекарственные препараты не содержат субстанцию Валсартан данного производителя.
Дополнительно проведенные лабораторные анализы подтвердили, что готовые препараты Валсартана Группы компаний КРКА не содержат NDMA (N-нитрозодиметиламин), поэтому не представляют никакого потенциального риска для здоровья потребителей наших препаратов, связанного с наличием данной примеси.
Ведущие специалисты в области кардиологии обращают внимание на важность продолжения приема пациентами препаратов, содержащих Валсартан, по показаниям к лечению, в связи с тем, что возможный отказ от терапии может повлечь за собой нежелательные последствия.
Росздравнадзор информирует пациентов о том, не следует прекращать принимать лекарство с Валсартаном, без консультации с врачом или фармацевтом и обращает внимание, что в обращении на территории РФ находится достаточное количество лекарственных препаратов, произведенных с использованием субстанции валсартан других производителей. C помощью сервиса на сайте Росздравнадзора любой желающий при приобретении в аптеке препаратов, выпускаемых из субстанции Валсартан, может проверить их легальность нахождения на рынке (подлежат или не подлежат они изъятию из оборота).
Подробную информацию по Валсартанам КРКА Вы можете найти на сайте www.krka.ru,
задать вопросы по адресу [email protected] или по телефону горячей линии 8 (800) 600-51-37 (по России звонок бесплатный).
На сайте Росздравнадзора Вы можете проверить информацию о доступности Валсартанов
http://www.roszdravnadzor.ru/services/lssearch
8 мая – Всемирный день борьбы с артериальной гипертонией
Гипертоническая болезнь – это болезнь, для которой стабильное повышение артериального давления служит основным проявлением.
Эта болезнь может возникнуть в любом возрасте. В нашем районе на диспансерном учете с гипертонической болезнью состоит 6896 человек, в том числе – трое подростков. Если не лечить гипертоническую болезнь возникает максимальный риск сердечно- сосудистых и других осложнений – инсульт, ишемическая болезнь сердца, сосудистая деменция (слабоумие), хроническая почечная, сердечно – сосудистая недостаточность, атеросклеротическое поражение сосудов нижних конечностей.
При лечении гипертонии чаще всего могут допускаться следующие 9 ошибок:
1ая ошибка. Совместный прием ингибиторов АПФ (ИАПФ) с блокаторами рецепторов ангиотензина 2 (БРА).
К ИАПФ относятся эналаприл, лизиноприл, периндоприл, каптоприл, т.е. все «прилы». К БРА — лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, т.е. все «сартаны». Даже при приеме одной группы утром, а другой вечером — это может привести к почечной недостаточности.
2ая ошибка. Прием лекарств при повышении артериального давления (АД). Запомните, лекарства принимают не для снижения АД, а чтобы оно не поднималось. Придерживаясь постоянного приема гипотензивных (препаратов, снижающих АД), вы достигнете контроля над гипертонической болезнью (ГБ). К тому же прием каптоприла не подходит для длительной терапии в связи с коротким временем действия. Он начинает действовать через 15 мин и работает около 4-8 часов. Таким образом, кратность приема составляет 3 раза в сутки, что очень неудобно. Куда удобнее принимать лекарство один раз в день. Для этого разработаны гипотензивные длительного действия.
3 ья ошибка. Один препарат долго принимать нельзя, начнется привыкание.
Принимая лекарство длительно, некоторые начинают искать «новый» препарат, даже если АД хорошо контролируется. Потому что предполагают, что «старый перестает работать». Это предположение ошибочно. Ведь главный положительный эффект гипотензивных проявляется именно при длительном приеме. Они лечат сердце, сосуды, почки и головной мозг, которые поражает ГБ.
4ая ошибка. Потребление соли более 5 грамм в сутки. Причиной избыточного потребления соли является не пересол. Лишнюю соль мы получаем с готовыми продуктами и субпродуктами, колбасными изделиями, полуфабрикатами, копченостями и солениями. Это значительно затрудняет подбор гипотензивных препаратов, приводит к частым гипертоническим кризам.
5ая ошибка. Пить препараты, снижающие АД курсами. Если у вас развилась гипертоническая болезнь, то АД будет подниматься ежедневно. А не 2 раза в месяц или в год. И препараты соответственно принимать следует принимать ежедневно (чтобы АД не поднималось), а не курсами по 1 месяцу 2 раза в год.
6ая ошибка. Начинать лечение с диуретиков (мочегонных). Потому что диуретики не обладают протективным (лечебным) действием по отношению к сердцу, почкам, сосудам и головному мозгу, как ИАПФ или сартаны. Вышеперечисленные органы относятся к органам-мишеням, которые поражаются при ГБ. И сохранение их функции, а также предупреждение инфаркта миокарда, инсульта, почечной недостаточности, деменции является ОСНОВНОЙ ЦЕЛЬЮ при лечении ГБ. Доказано в многочисленных исследованиях на сотнях тысяч и миллионах людей, что ИАПФ и сартаны сохраняют функцию органов и предупреждают сердечно-сосудистые осложнения.
7ая ошибка. Прием аспирина (кардиомагнила, тромбо АСС, аспирина кардио и тд) при АД выше 140/90 мм.рт.ст. При нестабильном течении ГБ, которое чаще связано с нерегулярным приемом лекарств или неправильной дозировкой, возможно грозное осложнение как геморрагический инсульт. Характеризуется разрывом сосуда в головном мозге и кровотечением соответственно.
Прием аспирина в данном случае усугубляет положение. Ведь он разжижает кровь, а значит кровотечение будет сильнее.
8ая ошибка. 150/90 мм.рт.ст. это рабочее давление или в пожилом возрасте это нормально. Абсолютно неправильное суждение. Целевое значение АД, т.е. к которому мы должны стремиться — 120/80. Если вам больше 65 лет или у вас хроническая болезнь почек, тогда планка поднимается до 130/80, но никак не 140/90. Целевые значения взяты из последних клинических рекомендаций Российского кардиологического общества 2020 года.
9ая ошибка. Курение не влияет на давление. Курение способствует повышению давления, например, как физическая нагрузка. Чтобы увидеть истинные цифры АД на тонометре необходимо соблюдать следующие правила перед измерением:
- отдохните сидя 5 минут;
- в течение часа не курить, не пить кофе и чай, не принимать препараты, повышающие тонус сосудов (нафтизин для носа, производные эфедрина), исключить тяжелые физические нагрузки;
- во время измерения нельзя двигаться и разговаривать.
Разговор может поднять АД на 20(!!!) мм.рт. ст.
Разговор может поднять АД на 20(!!!) мм.рт. ст.Врач терапевт Кагарманова А.Н.
Сартановых лекарств от кровяного давления | Управление терапевтических товаров (TGA)
Обновление— 15 сентября 2019 г.
TGA выпустила информацию для спонсоров сартановой медицины, чтобы сообщить, что вводятся требования, гарантирующие, что сартановые лекарства не содержат N-нитрозосоединений — см. Информация для спонсоров.
Потребители и медицинские работники информируются о том, что TGA расследует потенциальное загрязнение лекарств от кровяного давления «сартан».
Блокаторы рецепторов ангиотензина — это класс лекарств, которые используются для лечения высокого кровяного давления (также известного как гипертония). Названия этих лекарств заканчиваются на «сартан», включая валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан и олмесартан.
На международном уровне было установлено, что ряд этих лекарств имеет недопустимый уровень примесей, в частности, N, -нитрозосоединения.
Впервые проблема была выявлена в июле 2018 года в лекарствах, содержащих валсартан, которые были изготовлены с использованием активного фармацевтического ингредиента (API), полученного от китайского производителя API.Эти продукты были отозваны в некоторых зарубежных странах, но исследования TGA показали, что ни в одном продукте валсартана, поставляемом в Австралию, не использовался API от этого производителя.
Позже было обнаружено, что другие API-интерфейсы sartan от китайского производителя API, а также API-интерфейсы sartan, полученные от других производителей, также были затронуты. Некоторые продукты, поставляемые в Австралию, используют API из этих источников. По состоянию на 30 января 2019 года четыре продукта, поставленные в Австралию, были отозваны из-за этой проблемы безопасности (см. «Действия по отзыву» ниже).
Что такое
N -нитрозосоединения? N -нитрозосоединения обычно обнаруживаются в небольших количествах в различных пищевых продуктах, особенно в копченом и вяленом мясе, а также в некоторых питьевых водах и в загрязненном воздухе.
Длительное воздействие на протяжении многих лет может увеличить риск развития рака у человека.
Дополнительный риск, связанный с применением N -нитрозосоединений в сартановых лекарствах, в выявленных на сегодняшний день концентрациях считается очень низким.Однако такое заражение считается неприемлемым для лекарства. Фактический риск для здоровья зависит от дозы и будет варьироваться от человека к человеку.
Что делать потребителям?
Пациенты, принимающие лекарства «сартан» — даже если они затронуты этой проблемой безопасности — не должны прекращать лечение без предварительной консультации с врачом или фармацевтом. Поскольку риски связаны с долгосрочным воздействием, непосредственного риска для здоровья нет.
Потребители должны знать, что не все «сартановые» лекарства поражаются.Также важно отметить, что даже если есть проблема с продуктом, не все партии могут быть затронуты.
Внезапное прекращение приема лекарств от кровяного давления может представлять больший и более непосредственный риск для здоровья, чем возможное заражение N -нитрозо-соединениями.
Что делает TGA?
TGA работает с международными регулирующими органами и спонсорами в области медицины над исследованием и решением этой проблемы. TGA также проводит тестирование австралийских лекарств «сартан», чтобы определить, затронуты ли какие-либо дальнейшие партии.
Воздействие этой проблемы на нехватку лекарств также тщательно отслеживается.
TGA будет публиковать обновленную информацию по мере ее поступления. Между тем, если у потребителей есть какие-либо вопросы или опасения по этому поводу, им следует поговорить со своим врачом. Информация для медицинских работников содержится в индивидуальных уведомлениях об отзыве пораженных продуктов.
Действия по отзыву
На веб-сайте TGA опубликованы два совета по безопасности для отзывов потребителей валсартана, содержащих продукты, связанные с этой проблемой:
Были также предприняты два отзыва на розничном уровне:
- Сандоз Ирбесартан / HCT 300/12.5 мг (три партии) — декабрь 2018
- Сандоз Ирбесартан 150 мг (одна партия) — январь 2019 г.
Подробная информация обо всех вышеупомянутых отзывах содержится в базе данных Системы действий по отзыву в Австралии.
Сообщение о проблемах
Мы призываем потребителей и медицинских работников сообщать о проблемах, связанных с лекарствами или вакцинами. Ваш отчет будет способствовать мониторингу этих продуктов со стороны TGA.
TGA не может давать советы по поводу состояния здоровья человека.Вам настоятельно рекомендуется поговорить со специалистом в области здравоохранения, если вас беспокоят возможные побочные эффекты, связанные с приемом лекарства или вакцины.
Обзор общих блокаторов рецепторов ангиотензина
Фарм США . 2016; 41 (6) (Общее приложение): 44-50. РЕФЕРАТ: Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) являются потенциальными вариантами лечения высокого кровяного давления. Они являются препаратами первой линии для пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующим хроническим заболеванием почек.
Различные испытания показали большую пользу и меньшее количество побочных эффектов от лозартана по сравнению с атенололом, бета-блокатором, у пациентов с гипертрофией левого желудочка. Поскольку многие препараты этих классов являются дженериками, риск несоблюдения режима лечения пациентами только по причине их стоимости минимален. Побочные эффекты, которые могут наблюдаться в результате терапии БРА, включают гиперкалиемию и ангионевротический отек. Основываясь на текущих оценках цен, самые недорогие БРА включают ирбесартан и лозартан; однако выбор терапии всегда должен обсуждаться и индивидуализироваться.
В системе ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) повышение артериального давления достигается, когда ангиотензин I превращается в ангиотензин II с помощью ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), который затем связывается с рецепторами AT 1 , расположенными в различных мышцах и тканях, таких как ткань сосудов и миокарда, а также в печени. Это преобразование ангиотензина I в ангиотензин II и последующее связывание с рецептором приводит к увеличению сужения сосудов, секреции альдостерона и симпатической активации.
Эти эффекты в конечном итоге приводят к повышению артериального давления. Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) снижают артериальное давление, предотвращая связывание ангиотензина II с рецепторами AT 1 . Хотя ингибиторы АПФ также блокируют РААС, их эффекты видны раньше, чем потенциал связывания рецептора AT 1 , поэтому наблюдаются некоторые различия в частоте побочных эффектов для каждого из этих классов лекарств. 1
В этом обзоре кратко излагается потребность в БРА для лечения гипертонии, доказательства их использования и стоимость доступных дженериков.
2014 Основанное на фактах руководство по лечению повышенного артериального давления у взрослых Согласно основанному на фактических данных руководству восьмого объединенного национального комитета (JNC 8) по лечению повышенного артериального давления у взрослых, ингибиторам АПФ или БРА следует рассматривать как терапию первой линии для всех пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), а также как диуретик тиазидного типа у небогатых пациентов, когда не достигаются рекомендуемые целевые показатели артериального давления.
2 В обновлении 2014 г. были представлены доказательства в поддержку лечения пациентов с гипертонией в возрасте ≥60 лет с целью достижения целевого артериального давления <150/90 мм рт. Ст. (Рекомендация уровня A) и целевого артериального давления <140/90 мм рт. ст. для пациентов в возрасте <60 лет (рекомендация степени E).Также имеются убедительные доказательства в поддержку использования ингибитора АПФ, БРА, блокатора кальциевых каналов (БКК) или диуретика тиазидного типа у небогатых гипертоников, в том числе у лиц с диабетом. РИСУНОК 1 иллюстрирует алгоритм лечения пациентов с гипертонией, опубликованный в руководстве JNC 8. 2
Следует отметить, что БРА широко назначают из-за их эффективности в снижении артериального давления и снижении риска сердечно-сосудистых событий, а также возможности защиты почек у пациентов с диабетом. 2 Кроме того, есть данные о том, что лозартан может помочь снизить уровень мочевой кислоты у пациентов с гиперурикемией как в результате приема лекарств, так и в результате диагноза подагры.
3
Прототип БРА, лозартан, широко изучался в начале 2000-х годов. В исследовании LIFE (сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность в исследовании лозартана для снижения конечной точки в исследовании гипертонии) сравнивали лозартан с атенололом, бета-блокатором, чтобы определить, улучшает ли селективное блокирование ангиотензина II гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) сверх снижения артериального давления более чем в 4 раза. годы. 4 Также исследовалось, снижают ли БРА сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. LIFE было двойным слепым рандомизированным исследованием в параллельных группах с 9 193 участниками в возрасте от 55 до 80 лет с диабетом, признаками ГЛЖ и гипертонией, определяемыми по артериальному давлению в положении сидя 160-200 / 95-115 мм рт. Каждому участнику давали лозартан или атенолол один раз в день. Уровни артериального давления в группе лозартана упали больше, чем в группе атенолола, на 30,2 / 16,6 (стандартное отклонение 18,5 / 10,1) и 29.
1 / 16,8 мм рт. Ст. (Стандартное отклонение 19,2 / 10,1) соответственно. Также было меньше смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в группе лозартана; однако эти результаты не были статистически значимыми. Наблюдалась значительная разница между пациентами, перенесшими инсульт со смертельным или нефатальным исходом, при этом результаты показали, что лозартан лучше атенолола (232 против 309; 0,75, 95% ДИ 0,63–0,89; P = 0,001). 4
Что касается побочных эффектов, оба препарата в целом хорошо переносились; однако было обнаружено, что атенолол вызывает большую брадикардию (8% vs.1%), гипокалиемии (7% против 4%) и альбуминурии (13% против 7%), чем лозартан. 4 В целом исследование LIFE пришло к выводу, что пациенты с АГ и ГЛЖ получают больше пользы от лозартана, чем от атенолола. Лозартан также был связан с меньшим количеством побочных эффектов и меньшим ухудшением функции почек у пациентов с диабетом, чем атенолол. 4
В исследовании VALUE (оценка долгосрочного использования антигипертензивных препаратов валсартана), проведенном в период с сентября 1997 г.
по ноябрь 1999 г., изучались валсартан в сравнении с амлодипином для контроля артериального давления и событий. 5 В него вошли как мужчины, так и женщины с артериальной гипертензией в возрасте ≥50 лет с высоким риском сердечно-сосудистых событий, определяемых как имеющие ≥1 фактор риска или заболевание. Для включения в исследование требовалось, чтобы у пациентов было систолическое артериальное давление от 160 до 210 мм рт. Ст. И диастолическое артериальное давление от 95 до 105 мм рт. Ст. Лечение начинали с амлодипина 5 мг в день или валсартана 80 мг в день с титрованием до 10 и 160 мг соответственно. Пациенты также могли получать гидрохлоротиазид (ГХТЗ) 12.От 5 до 25 мг в день для достижения контроля артериального давления. Авторы определили контроль артериального давления как <140/90 мм рт. Первичной конечной точкой была совокупность сердечных событий с инсультом в качестве вторичной конечной точки. Обе группы в VALUE достигли одинаковых показателей контроля артериального давления (63% валсартан, 57% амлодипин).
Среднее артериальное давление было ниже в конце испытания в группе амлодипина (на 17,3 / 9,9 мм рт. Ст.) По сравнению с группой валсартана (на 15,2 / 8,2 мм рт. Ст.). Частота периферических отеков была выше в группе амлодипина (32.9%) по сравнению с группой валсартана (14,9%). Никаких различий в конечных показателях сердечной деятельности между двумя группами не наблюдалось; однако частота инфаркта миокарда (вторичный исход) была ниже в группе амлодипина, что могло быть связано с лучшим контролем артериального давления. 5
При рассмотрении вопроса о начале БРА медработники должны учитывать профили побочных эффектов этого класса лекарств. Как правило, все БРА обладают одинаковым потенциалом вызывать лабораторные изменения калия и других электролитов; однако БРА могут с большей вероятностью вызывать гиперкалиемию, чем ингибиторы АПФ.В 2009 году в Медицинском центре по делам ветеранов было проведено ретроспективное обсервационное когортное исследование пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, по сравнению с БРА, с участием примерно 2331 пациента.
6 Изучив медицинские записи за 12-месячный период, авторы обнаружили, что гиперкалиемия (> 5 мэкв / л) наблюдалась у большего числа пациентов, принимавших БРА (31%) по сравнению с ингибиторами АПФ (20,4%). Число пациентов с гиперкалиемией по-прежнему оставалось выше даже после поправки на функцию почек. 6
Механизм, приводящий к гиперкалиемии, может включать такие причины, как снижение выработки альдостерона или нарушение секреции калия в почках. При применении блокаторов рецепторов ангиотензина II активность альдостерона снижается и, следовательно, предотвращается выведение калия из почек. 7 Как обсуждалось ранее, БРА с меньшей вероятностью вызывают брадикардию, чем бета-блокаторы, а также с меньшей вероятностью вызывают отек нижних конечностей — побочный эффект, о котором сообщалось при приеме БКК, таких как амлодипин. 4,5 Было обнаружено, что частота хронического сухого кашля при приеме БРА аналогична таковой при приеме плацебо.
8 Другим потенциально серьезным побочным эффектом является ангионевротический отек, который, как было показано, реже возникает у пациентов, принимающих БРА, по сравнению с ингибиторами АПФ. 9 Важно отметить, что БРА относятся к категории D при беременности, и их следует избегать при беременности. 10
ТАБЛИЦА 1 суммирует фактические оптовые цены на каждый из ARB, присутствующих в настоящее время на рынке, включая комбинированные продукты. 11 Цены варьируются от 87 до 300 долларов за 30-дневную поставку. Несколько сетевых аптек, таких как Walmart, CVS и Walgreens, предлагают планы скидок на 30- и 90-дневные поставки многих непатентованных лекарств. Walgreens, например, предлагает программу экономии по рецептам, которая предлагает 30-дневный запас лозартана / HCTZ за 10 долларов и 90-дневный запас за 20 долларов. 12 Многие компании предоставляют аналогичные программы, а некоторые даже предлагают сопоставление цен.
В настоящее время валсартан является наиболее широко прописываемым АРБ на рынке, за ним следует лозартан. 13 Поскольку оба лекарства являются генериками, и страховые компании часто покрывают эти лекарства, не стоит беспокоиться о несоблюдении режима лечения из-за стоимости.
БРА рекомендуются с разным уровнем доказательности в соответствии с последними рекомендациями по лечению гипертонии из-за различных механизмов, включая защиту почек, снижение артериального давления и снижение уровня мочевой кислоты. Хотя доказательства в пользу использования БРА по сравнению с другими гипотензивными средствами различаются, БРА неизменно демонстрируют преимущество в снижении артериального давления и демонстрируют благоприятную переносимость.Кроме того, общая доступность БРА теперь позволяет включать многих из этих агентов в страховые справочники и предоставлять более широкий выбор при начале или корректировке терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1.
Кирк Дж. Антагонисты рецепторов ангиотензина-II: их место в терапии. Ам Фам Врач . 1999; 59 (11): 3140-3148.
2. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л. и др. Основанное на фактах руководство 2014 года по лечению высокого кровяного давления у взрослых: отчет членов комиссии, назначенных в Восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8). ЯМА . 2014; 311 (5): 507-550.
3. Ica DA, Schoolwerth AC. Часть 1. Мочевая кислота и лозартан. Curr Opin Nephrol Hypertens . 2002; 11 (5): 475-482.
4. Далеф Б., Деверо Р. Б., Кьельдсен С. Е. и др .; Группа изучения ЖИЗНИ. Заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертность в исследовании «Вмешательство лозартана для снижения конечной точки» в исследовании гипертонии (LIFE): рандомизированное испытание атенолола. Ланцет. 2002; 359: 995-1003.
5. Юлиус С., Кьельдсен С.Е., Вебер М. и др .; VALUE пробная группа.Результаты у пациентов с гипертонией с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, получавших схемы на основе валсартана или амлодипина: рандомизированное исследование VALUE.
Ланцет . 2004; 363: 2022-2231.
6. Саджади С.А., Макмиллан Дж. И., Джайпол Н. и др. Сравнительное исследование распространенности гиперкалиемии с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина. Центр управления рисками в клинике . 2009; 5 (3): 547-552.
7. Десаи А. Гиперкалиемия, связанная с ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: баланс риска и пользы. Тираж . 2008; 118: 1609-1611.
8. Гольдберг А.И., Данлей М.С., Sweet CS. Безопасность и переносимость лозартана калия, антагониста рецепторов ангиотензина II, по сравнению с гидрохлоротиазидом, атенололом, фелодипином ER и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента для лечения системной гипертензии. Ам Дж. Кардиол . 1995; 75: 793-795.
9. Johnsen SP, Jacobsen J, Monster TB, et al. Риск первой госпитализации по поводу отека Квинке среди пользователей ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина. Ам Дж. Мед. .
2005; 118: 1428-1429.
10. Американский колледж акушеров и гинекологов; Целевая группа по гипертонии во время беременности. Гипертония при беременности. Отчет рабочей группы Американского колледжа акушеров и гинекологов по гипертонии во время беременности. Акушерский гинекол . 2013; 122 (5): 1122-1131.
11. Красная книга онлайн [электронная база данных]. Гринвуд-Виллидж, Колорадо: Truven Health Analytics. Обновлено 25 марта 2009 г. www.micromedexsolutions.com. По состоянию на 26 января 2016 г.
12. Список недорогих лекарств. Клуб сбережений по рецепту Walgreens. Март 2012 г. www.walgreens.com/images/psc/pdf/PSC_2_0_VPG_List_FINAL_32312.pdf. По состоянию на 1 марта 2016 г.
13. Бреннер Б.М., Купер М.Э., де Зееу Д. и др. Влияние лозартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и нефропатией. N Engl J Med . 2001; 345: 861-869.
Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с [email protected].
ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II (ARB), диуретиков, петлевых, диуретиков, тиазидов, антагонистов альдостерона, селективных, антагонистов кальциевых каналов
webmd.com»> Glassock RJ, Fervenza FC, Hebert L, Cameron JS.Редукс нефротический синдром. Циферблат нефрола для трансплантации . 2015 30 января (1): 12-7. [Медлайн].Levey AS, Becker C, Inker LA. Скорость клубочковой фильтрации и альбуминурия для выявления и определения стадии острого и хронического заболевания почек у взрослых: систематический обзор. ЯМА . 2015 24 февраля. 313 (8): 837-46. [Медлайн].
Springberg PD, Garrett LE Jr, Thompson AL Jr. Фиксированная и воспроизводимая ортостатическая протеинурия: результаты последующего 20-летнего исследования. Энн Интерн Мед. 1982 Октябрь 97 (4): 516-9. [Медлайн].
Уэхара К., Томинага Н., Шибагаки Ю. Ортостатическая протеинурия у взрослых. Клин Почки J . 2014 июн. 7 (3): 327-8. [Медлайн]. [Полный текст].
webmd.com»> Naderi AS, Рейли РФ. Первичный подход к протеинурии. Джей Ам Совет Фам Мед . 2008 ноябрь-декабрь. 21 (6): 569-74. [Медлайн].Дурвасула Р.В., Петерманн А.Т., Хиромура К., Блонски М., Пиппин Дж., Мундель П. и др.Активация местной тканевой ангиотензиновой системы в подоцитах механическим напряжением. Почки Инт . 2004 г., 65 (1): 30-9. [Медлайн].
Еремина В, Баелде Х. Дж., Кваггин ЮВ. Роль VEGF — сигнального пути в клубочках: свидетельство перекрестного взаимодействия между компонентами барьера клубочковой фильтрации. Нефрон Физиол . 2007. 106 (2): p32-7. [Медлайн].
Schlöndorff D, Banas B. Еще раз о мезангиальной клетке: ни одна клетка не является островом. Дж. Ам Соц Нефрол . 2009 июн.20 (6): 1179-87. [Медлайн].
webmd.com»> Бертон С., Харрис К.П. Роль протеинурии в прогрессировании хронической почечной недостаточности. Ам Дж. Почечный Дис . 1996, 27 июня (6): 765-75. [Медлайн].Хладуневич М.А., Троянов С., Калафати Дж. И др. Естественное течение пациента с нефротической мембранозной нефропатией. Clin J Am Soc Nephrol . 2009 6 августа [Medline]. [Полный текст].
Hebert LA, Birmingham DJ, Shidham G, et al.Отношение протеина к креатинину в моче, полученное методом случайных выборок, ненадежно для оценки суточной протеинурии у отдельных пациентов с системным красной волчанкой, нефритом. Нефрон Клин Практик . 2009 12 августа. 113 (3): c177-c182. [Медлайн]. [Полный текст].
Масани Н., Джавери К.Д., Фишбейн С. Обновленная информация о мембранопролиферативных ГН. Clin J Am Soc Nephrol .
2014 марта 9 (3): 600-8. [Медлайн]. [Полный текст].
Чжан В., Фэн Л.Дж., Тэн Ф., Ли Й.Х., Чжан Х, Ран Ю.Г.Частота и риск протеинурии, связанной с недавно одобренными ингибиторами тирозинкиназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста у онкологических больных: современный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Эксперт Рев Клин Фармакол . 2020 5. 1-10 марта. [Медлайн].
Jones CA, Francis ME, Eberhardt MS, Chavers B., Coresh J, Engelgau M, et al. Микроальбуминурия у населения США: третье национальное исследование здоровья и питания. Ам Дж. Почечный Дис .2002 г., 39 (3): 445-59. [Медлайн].
Брайсон КЛ, Росс Х.Дж., Бойко Э.Дж., Янг Б.А. Расовые и этнические различия в альбуминурии в популяции третьего национального исследования здоровья и питания США (NHANES III): ассоциации с диабетом и уровнем ХБП.
Ам Дж. Почечный Дис . 2006 ноябрь 48 (5): 720-6. [Медлайн].
Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, et al. Распространенность хронической болезни почек в США. ЯМА . 2007, 7 ноября. 298 (17): 2038-47. [Медлайн].
Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR. Оценка популяционного риска APOL1 при заболеваниях почек. Дж. Ам Соц Нефрол . 2011 22 ноября (11): 2098-105. [Медлайн].
Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L. Протеинурия предсказывает терминальную почечную недостаточность при недиабетических хронических нефропатиях. «Группа итальянских исследований по эпидемиологии в нефрологии» (GISEN). Почки Интенсивное . 1997 декабрь 63: S54-7. [Медлайн].
Hsu CY, Chinchilli VM, Coca S, Devarajan P, Ghahramani N, Go AS и др.
Пост-острая травма почек. Протеинурия и последующее прогрессирование заболевания почек: оценка, серийная оценка и последующие последствия в исследовании острой почечной недостаточности (ASSESS-AKI). JAMA Intern Med . 2020 27 января. [Medline].
Джексон К.Э., Соломон С.Д., Герштейн Х.С. и др. Альбуминурия при хронической сердечной недостаточности: распространенность и прогностическое значение. Ланцет . 2009 15 августа. 374 (9689): 543-50. [Медлайн].
Yuyun MF, Khaw KT, Luben R, Welch A, Bingham S, Day NE и др. Микроальбуминурия, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями в британском населении: популяционное исследование EPIC-Norfolk. Eur J Cardiovasc Назад Rehabil . 2004 июн. 11 (3): 207-13. [Медлайн].
Rein P, Saely CH, Zanolin D, Vonbank A, Drexel H.
Альбуминурия значительно предсказывает сердечно-сосудистые события у пациентов с диабетом 2 типа независимо от исходного состояния коронарной артерии.Европейский журнал сердца. Доступно по адресу http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/34/suppl_1/P5175. Август 2013; Дата обращения: 24 марта 2020 г.
Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Ilieva AP, Iliev IP, et al. Измеряемый уровень альбумина в моче позволяет прогнозировать сердечно-сосудистый риск у пациентов с нормоальбуминурией и диабетом 2 типа. Дж. Ам Соц Нефрол . 2012 23 октября (10): 1717-24. [Медлайн]. [Полный текст].
Чиу Ю.В., Адлер С.Г., Будофф М.Дж. и др.Кальцификация коронарной артерии и смертность у больных сахарным диабетом с протеинурией. Почки Инт . 2010 17 марта [Medline].
Sandsmark DK, Messé SR, Zhang X, Roy J, Nessel L, Lee Hamm L и др.
Протеинурия, но не рСКФ, предсказывает риск инсульта при хроническом заболевании почек: когортное исследование хронической почечной недостаточности. Ход . 2015 Август 46 (8): 2075-80. [Медлайн].
Huart J, Bouquegneau A, Lutteri L, Erpicum P, Grosch S, Résimont G и др.Протеинурия при COVID-19: распространенность, характеристика и прогностическая роль. Дж Нефрол . 2021 Апрель, 34 (2): 355-364. [Медлайн]. [Полный текст].
Cheng Y, Luo R, Wang K, Zhang M, Wang Z, Dong L, et al. Заболевание почек связано с госпитальной смертью пациентов с COVID-19. Почки Инт . 2020 май. 97 (5): 829-838. [Медлайн]. [Полный текст].
Пей Г, Чжан З., Пэн Дж., Лю Л., Чжан Ц., Ю Ц. и др. Поражение почек и ранний прогноз у пациентов с пневмонией COVID-19. Дж. Ам Соц Нефрол . 2020 Июнь 31 (6): 1157-1165.
[Медлайн]. [Полный текст].
Ix JH, Wassel CL, Stevens LA, Beck GJ, Froissart M, Navis G и др. Уравнения для оценки скорости экскреции креатинина: сотрудничество по эпидемиологии ХБП. Clin J Am Soc Nephrol . 2011 6 января (1): 184-91. [Медлайн].
Viswanathan G, Upadhyay A. Оценка протеинурии. Adv Хроническая почечная недостаточность . 2011 июл.18 (4): 243-8. [Медлайн].
Methven S, Macgregor MS, Traynor JP, et al. Оценка протеинурии при хронической болезни почек: соотношение белок-креатинин и соотношение альбумин-креатинин. Циферблат нефрола для трансплантации . 2010 17 марта [Medline].
Cirillo M. Оценка скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии / протеинурии. Дж Нефрол . 2010 март-апрель. 23 (2): 125-32.
[Медлайн].
Avasare RS, Radhakrishnan J. Протеинурия как суррогатный маркер почечного исхода: мы еще на месте ?. Почки Инт . 2015 декабрь 88 (6): 1228-1230. [Медлайн]. [Полный текст].
Kee YK, Yoon CY, Kim SJ, Moon SJ, Kim CH, Park JT, et al. Определение оптимального целевого уровня протеинурии при ведении пациентов с гломерулярными заболеваниями с использованием различных определений протеинурии. Медицина (Балтимор) . 2017 ноябрь 96 (44): e8154. [Медлайн]. [Полный текст].
Дэвидсон JA. Ингибиторы SGLT2 у пациентов с диабетом 2 типа и почечной недостаточностью: обзор текущих данных. Постградская медицина . 2019 май. 131 (4): 251-260. [Медлайн].
Фэн Ц., Ву М., Чен З, Ю Икс, Ни З, Чжао И и др. Влияние ингибитора SGLT2 на функцию почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.
Инт Урол Нефрол . 2019 апр. 51 (4): 655-669. [Медлайн].
Кренский AM, Ingelfinger JR, Grupe WE. Перитонит при детском нефротическом синдроме: 1970-1980 гг. Ам Дж. Дис Детский . 1982 августа 136 (8): 732-6. [Медлайн].
Чепмен С., Таубе Д., Браун З., Уильямс Д.Г. Нарушение трансформации лимфоцитов при минимальном изменении нефропатии в стадии ремиссии. Клин Нефрол . 1982 июл.18 (1): 34-8. [Медлайн].
Рекомендации по пневмококковой вакцине ACIP. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/vacc-specific/pneumo.html. 8 сентября 2015 г .; Доступ: 28 апреля 2018 г.
Roozbeh J, Banihashemi MA, Ghezlou M, et al. Каптоприл и комбинированная терапия каптоприлом и пентоксифиллином в снижении протеинурии при диабетической нефропатии.
Неисправность Рен . 2010 января, 32 (2): 172-8. [Медлайн].
Роблес Н.Р., Ромеро Б., де Винуэса Э.Г. и др. Лечение протеинурии лерканидипином в сочетании с препаратами, блокирующими ренин-ангиотензиновую ось. Неисправность Рен . 2010 января, 32 (2): 192-7. [Медлайн].
Льюис EJ, Hunsicker LG, Bain RP.Влияние ингибирования ангиотензин-превращающего фермента на диабетическую нефропатию. The Collaborative Study Group [опубликованная ошибка появляется в N Engl J Med 1993, 13 января; 330 (2): 152]. N Engl J Med . 1993 г. 11 ноября. 329 (20): 1456-62. [Медлайн].
Giatras I, Lau J, Levey AS. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на прогрессирование недиабетической почечной недостаточности: метаанализ рандомизированных исследований. Группа изучения ингибирования ангиотензин-превращающего фермента и прогрессирующего заболевания почек..gif)
АЛИЗ . 1997 сен 1. 127 (5): 337-45. [Медлайн].
Bakris GL, et al; Исследование переносимости антагонистов минералокортикоидных рецепторов — группа по изучению диабетической нефропатии (ARTS-DN). Влияние Finerenone на альбуминурию у пациентов с диабетической нефропатией: рандомизированное клиническое испытание. ЯМА . 2015, 13 сентября. 314 (9): 884-94. [Медлайн].
Поцци С. Лечение IgA нефропатии. Дж Нефрол . 2016 29 февраля (1): 21-5.[Медлайн].
[Рекомендации] Заболевание почек: улучшение глобальных результатов. KDIGO 2012 г. Руководство по клинической практике для оценки и лечения хронической болезни почек. KDIGO. Доступно по адресу http://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf. Январь 2013; Дата обращения: 24 марта 2020 г.
Carmines PK, Navar LG. Несопоставимые эффекты блокады Са-канала на афферентные и эфферентные реакции артериол на АНГ II. Ам Дж. Физиол .1989 июн 256 (6, часть 2): F1015-20. [Медлайн].
Смит А.С., Тото Р., Бакрис Г.Л. Дифференциальные эффекты блокаторов кальциевых каналов на размерную избирательность протеинурии при диабетической гломерулопатии. Почки Инт . 1998 Сентябрь 54 (3): 889-96. [Медлайн].
Kohan DE, Pollock DM. Антагонисты эндотелина при диабетической и недиабетической хронической болезни почек. Бр. Дж. Клин Фармакол . 2013 Октябрь 76 (4): 573-9. [Медлайн].
Венцель Р.Р., Литтке Т., Куранофф С., Юргенс С., Брук Н., Ритц Е и др.Авозентан снижает выведение альбумина у диабетиков с макроальбуминурией. Дж. Ам Соц Нефрол . 2009 20 марта (3): 655-64. [Медлайн].
de Zeeuw D, Agarwal R, Amdahl M, Audhya P, Coyne D, Garimella T и др. Селективная активация рецепторов витамина D парикальцитолом для снижения альбуминурии у пациентов с диабетом 2 типа (исследование VITAL): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет . 6 ноября 2010 г. 376 (9752): 1543-51. [Медлайн].
de Borst MH, Hajhosseiny R, Tamez H, Wenger J, Thadhani R, Goldsmith DJ.Лечение активным витамином D для уменьшения остаточной протеинурии: систематический обзор. Дж. Ам Соц Нефрол . 2013 24 ноября (11): 1863-71. [Медлайн]. [Полный текст].
Накамура Т., Сато Э., Фудзивара Н. и др. Совместное введение эзетимиба усиливает действие питавастатина по снижению протеинурии у пациентов с хроническим заболеванием почек, частично за счет холестерин-независимого действия. Pharmacol Res . 7 августа 2009 г. [Medline].
Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, Campese VM.Контролируемое проспективное исследование влияния аторвастатина на протеинурию и прогрессирование заболевания почек. Ам Дж. Почечный Дис . 2003 г., 41 (3): 565-70. [Медлайн].
Vegter S, Perna A, Postma MJ и др. Потребление натрия, ингибирование АПФ и прогрессирование до ТПН. Дж. Ам Соц Нефрол . 2012 23 января (1): 165-73. [Медлайн].
Klahr S, Levey AS, Beck GJ. Влияние ограничения пищевого белка и контроля артериального давления на прогрессирование хронической почечной недостаточности.Модификация диеты в группе изучения заболеваний почек. N Engl J Med . 31 марта 1994 г., 330 (13): 877-84. [Медлайн].
Робертсон Л., Во Н., Робертсон А. Ограничение белка при диабетической почечной недостаточности. Кокрановская база данных Syst Rev . 17 октября 2007 г. CD002181. [Медлайн].
Уоллер К.В., Уорд К.М., Махан Д.Д., Висматт, округ Колумбия. Современные концепции протеинурии. Клин Химия . 1989 Май. 35 (5): 755-65. [Медлайн].
Бертон С., Харрис К.П.Роль протеинурии в прогрессировании хронической почечной недостаточности. Ам Дж. Почечный Дис . 1996, 27 июня (6): 765-75. [Медлайн].
Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR. Популяционная оценка риска APOL1 при почечной недостаточности. Дж. Ам Соц Нефрол . 2011 22 ноября (11): 2098-105. [Медлайн]. [Полный текст].
Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Протеинурия: выявление и роль в прогрессировании нативной почечной недостаточности. Трансплант Рев (Орландо) . 2012 26 января (1): 3-13. [Медлайн].
Shamseddin MK, Knoll GA. Посттрансплантационная протеинурия: подход к диагностике и лечению. Clin J Am Soc Nephrol . 2011 июл.6 (7): 1786-93. [Медлайн].
Шахтер JH. Состав базальной мембраны клубочков и фильтрационный барьер. Педиатр Нефрол . 2011 26 сентября (9): 1413-7. [Медлайн].
Comper WD, Hilliard LM, Nikolic-Paterson DJ, Russo LM.Болезнезависимые механизмы альбуминурии. Am J Physiol Renal Physiol . 2008 г., декабрь 295 (6): F1589-600. [Медлайн].
Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, et al. Комментарий KDOQI в США к руководству KDIGO по клинической практике 2012 г. по оценке и лечению ХБП. Ам Дж. Почечный Дис . 2014 май. 63 (5): 713-35. [Медлайн].
Коднер С. Диагностика и лечение нефротического синдрома у взрослых. Ам Фам Врач . 2016 15 марта. 93 (6): 479-85. [Медлайн].
Абэ М., Окада К., Маруяма Н., Мацумото С., Маруяма Т., Фудзита Т. и др. Сравнение антипротеинурических эффектов блокаторов кальциевых каналов бенидипина и цилнидипина в сочетании с блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек. Заключение эксперта по расследованию наркотиков . 2010 сентября 19 (9): 1027-37. [Медлайн].
Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, Sharma P, Shah HH, Barnett RL и др.Острое повреждение почек у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Почки Инт . 2020 Июль 98 (1): 209-218. [Медлайн]. [Полный текст].
Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — Knowledge @ AMBOSS
Последнее обновление: 19 сентября 2021 г.
Резюме
Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) представляют собой группу лекарств, которые действуют путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. альдостероновой системы (РААС) и включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и прямые ингибиторы ренина.Ингибиторы АПФ и БРА обычно используются при лечении пациентов с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса и некоторыми типами хронических заболеваний почек, а также пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Они особенно важны при лечении пациентов с гипертоническим диабетом, поскольку предотвращают развитие диабетической нефропатии. Частым побочным эффектом ингибиторов АПФ является кашель, вызванный брадикинином, который может потребовать перехода на альтернативную терапию (например,g., БРА), тогда как ангионевротический отек и гиперкалиемия могут возникать как при применении БРА, так и при применении ингибиторов АПФ. Прямые ингибиторы ренина могут быть рассмотрены у пациентов с артериальной гипертензией, если ингибиторы АПФ или БРА плохо переносятся; однако их никогда не следует использовать в сочетании с другими ингибиторами РААС.
Обзор
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)
Типы ингибиторов РААС
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ)
- Названия лекарств: эналаприл, лизиноприл, рамиприл, каптоприл, беназеприл.
- Показания
Блокатор ангиотензиновых рецепторов (БРА, сартаны)
- Названия лекарств: валсартан, кандесартан, лозартан, ирбесартан.
- Показания: такие же, как и ингибиторы АПФ, в основном используются в качестве терапии второй линии, если ингибиторы АПФ не переносятся
- Ангионевротический отек: можно попробовать под тщательным наблюдением, если нет адекватной альтернативы [5]
- Не опасные для жизни побочные эффекты (например,г., сухой кашель; ): обычно используется
Прямые ингибиторы ренина
Фармакодинамика
БРА
- Механизм действия: угнетение рецептора ангиотензина II типа 1 (рецептор АТ 1 ).
- Основные эффекты
- Другие эффекты
Прямые ингибиторы ренина
aLESkiREN: МЕНЬШЕ RENin с алискиреном.
Побочные эффекты
Побочные эффекты каптоприла: кашель, ангионевротический отек, вульгарная пузырчатка, тератогенность, гипотензия, высокий уровень калия, почечная недостаточность, повышение креатинина, низкая СКФ.
Острое повреждение почек является потенциальным побочным эффектом всех типов ингибиторов РААС, особенно у пациентов с уже существующим заболеванием почек или в комбинации с НПВП
Мы перечисляем наиболее важные побочные эффекты. Выбор не исчерпывающий.
Противопоказания
Противопоказания к применению ингибиторов АПФ и БРА
- Абсолютные противопоказания
- Относительные противопоказания
Обычно ангиотензин II сужает эфферентные сосуды, увеличивая СКФ.Ингибиторы АПФ препятствуют превращению ангиотензина I в ангиотензин II, снижая СКФ.
Противопоказания для прямых ингибиторов ренина
Перечислим наиболее важные противопоказания. Выбор не исчерпывающий.
Взаимодействия
Не сочетайте прямые ингибиторы ренина с ингибиторами АПФ или БРА, особенно у пациентов с диабетом или ранее существовавшим заболеванием почек.
Дополнительные сведения
Ссылки
- Стандарты медицинской помощи при диабете 2016 г. http://care.diabetesjournals.org/content/suppl/2015/12/21/39.Supplement_1.DC2/2016-Standards-of-Care.pdf . Обновлено: 1 января 2016 г. Доступ: 22 февраля 2017 г.
- Роэтт М.А., Лигл С., Джаббарпур Ю. Диабетическая нефропатия — роль семейного врача. Ам Фам Врач . 2012; 85 (9): с.883-889.
- Юсуф С., Питт Б., Дэвис К.Э., Худ В.Б., Кон Дж. Влияние эналаприла на выживаемость у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка и застойной сердечной недостаточностью. N Engl J Med . 1991; 325
(5): с.293-302.
DOI: 10,1056 / nejm19
13250501. | Открыть в режиме чтения QxMD
- Франзози М.Г., Санторо Э., Зуанетти Г. и др. Показания к применению ингибиторов АПФ в раннем лечении острого инфаркта миокарда: систематический обзор индивидуальных данных от 100 000 пациентов в рандомизированных исследованиях. Тираж . 1998; 97 (22): p.2202-2212. DOI: 10.1161 / 01.cir.97.22.2202. | Открыть в режиме чтения QxMD
- Хеймор Б.Р., Юн Дж., Никита С.П., Клот ММ, Дези К.Дж.Риск отека Квинке с блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов с предшествующим ангионевротическим отеком, связанным с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента: метаанализ. Ann Allergy Asthma Immunol. . 2008; 101 (5): с.495-499. DOI: 10,1016 / s1081-1206 (10) 60288-8. | Открыть в режиме чтения QxMD
- Карлберг БЭ. Кашель и угнетение ренин-ангиотензиновой системы .. J Hypertens Suppl . 1993; 11 (3): С. S49-52.
- Yılmaz İ.Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента вызывают кашель. Турецкий торакальный журнал . 2019; 20 (1): с.36-42. DOI: 10.5152 / TurkThoracJ.2018.18014. | Открыть в режиме чтения QxMD
- Navis G, Faber HJ, de Zeeuw D, de Jong PE. Ингибиторы АПФ и почки. Лекарственная безопасность . 1996; 15 (3): с.200-211. DOI: 10.2165 / 00002018-199615030-00005. | Открыть в режиме чтения QxMD
- Аятоллахи А., Тусси П., Юнеспур С., Робати Р.Сывороточный ангиотензинпревращающий фермент при вульгарной пузырчатке. Индийский Дерматол Дж. . 2014; 59 (4): 348 с. DOI: 10.4103 / 0019-5154.135478. | Открыть в режиме чтения QxMD
- Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина при ХБП. https://www2.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/guide_11.htm . Обновлено: 1 января 2004 г. Доступ: 11 апреля 2018 г.
- Бикет ДП.Правильное использование ингибиторов АПФ. Ам Фам Врач . 2002; 66 (3): с.461-469.
- Shionoiri H. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с ингибиторами АПФ. Клин Фармакокинет . 1993; 25 (1): с.20-58. DOI: 10.2165 / 00003088-199325010-00003. | Открыть в режиме чтения QxMD
- Polónia J. Взаимодействие гипотензивных препаратов с противовоспалительными препаратами. Кардиология . 1997; 88 (3): стр.47-51. DOI: 10,1159 / 000177507. | Открыть в режиме чтения QxMD
- Штамп LK, Chapman PT. Подагра и сопутствующие ей заболевания: значение для терапии. Ревматология . 2012; 52 (1): с.34-44. DOI: 10.1093 / ревматология / kes211. | Открыть в режиме чтения QxMD
- Вайдьянатан С., Яругула В., Дитрих Х.А., Ховард Д., Доул В.П. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика Алискирена. Клин Фармакокинет . 2008; 47 (8): с.515-531. DOI: 10.2165 / 00003088-200847080-00002. | Открыть в режиме чтения QxMD
- Харел З., Гилберт С., Уолд Р. и др. Эффект комбинированного лечения алискиреном и блокаторами ренин-ангиотензиновой системы на гиперкалиемию и острое повреждение почек: систематический обзор и метаанализ. BMJ . 2012; 344 : p.e42. DOI: 10.1136 / bmj.e42. | Открыть в режиме чтения QxMD
Лозартан: лекарство от высокого кровяного давления
Принимайте таблетки лозартана один раз в день.
Ваш врач может посоветовать вам принять первую дозу перед сном, потому что это может вызвать головокружение. После самого первого приема лозартан можно принимать в любое время суток. Старайтесь принимать его каждый день в одно и то же время.
Таблетки лозартана можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки проглатывают, запивая водой.
Сколько я возьму?
Доза лозартана, которую вы принимаете, зависит от того, зачем вам это лекарство. Принимайте это в соответствии с указаниями врача.
Обычно взрослые принимают:
- От 50 до 100 мг один раз в день для лечения высокого кровяного давления и защиты почек
- 12.От 5 до 150 мг один раз в день при сердечной недостаточности
Доза может быть ниже, если вы недавно потеряли жидкость в организме (например, из-за диареи или болезни) или вам больше 75 лет. Ребенку нужен лозартан, ваш врач обычно будет использовать вес вашего ребенка, чтобы определить правильную дозу.
Будет ли моя доза увеличиваться или уменьшаться?
Через несколько недель ваш врач проверит ваше кровяное давление и спросит, есть ли у вас какие-либо побочные эффекты. Вы также можете сдать анализ крови, чтобы проверить, насколько хорошо работают ваши почки и сколько калия в крови.Затем ваш врач решит, следует ли изменить дозу лозартана.
Если лозартан не снижает артериальное давление, врач может увеличить дозу. Если ваше кровяное давление станет слишком низким или у вас появятся побочные эффекты, ваш врач может снизить дозу.
Что делать, если я заболею во время приема препарата?
Если по какой-либо причине у вас возникла сильная диарея или рвота, обратитесь к врачу или фармацевту. Они смогут посоветовать вам, что делать.
Они могут порекомендовать вам прекратить прием лозартана, пока вам не станет лучше, и вы снова не сможете нормально есть и пить.
Что делать, если я забуду его взять?
Если вы пропустите дозу лозартана, примите ее, как только вспомните. Не принимайте двойную дозу, если забыли.
Если вы часто забываете дозы, может быть полезно установить будильник, чтобы напомнить вам. Вы также можете попросить своего фармацевта посоветоваться о других способах помочь вам запомнить свое лекарство.
Что делать, если я возьму слишком много?
Если вы случайно приняли слишком много таблеток лозартана, немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в отделение неотложной помощи ближайшей больницы.
Передозировка лозартана может вызвать головокружение, сонливость и учащенное сердцебиение.
Количество лозартана, которое может привести к передозировке, варьируется от человека к человеку.
У пожилых людей, принимающих блокаторы рецепторов AT1, сохраняется память | Alzheimer’s Research & Therapy
Физиологические, клинические и генетические данные
Сравнивались три группы: пользователи БРА (HTN-ARB), пользователи других гипотензивных препаратов (HTN-Other) и группа с нормальным давлением, не принимавшая никаких антигипертензивных препаратов. ( см. Раздел «Группы препаратов для лечения артериального давления» выше и Дополнительные файлы 1 и 2 для получения информации о конкретных лекарствах, используемых в каждой группе).Как показано в Таблице 1, были значимые групповые различия по полу и диастолическому артериальному давлению ( p <0,05), возрасту, ИМТ, систолическому артериальному давлению, пульсовому давлению (все p <0,001) и уровню образования ( p = 0,005). В группе с нормальным АД было значительно меньше мужчин, чем в группе HTN-Other ( p = 0,004), она была значительно моложе ( p <0,05) и имела более высокий уровень образования ( p <0,05). У него также улучшилось здоровье сосудов, о чем свидетельствует значительно более низкое диастолическое артериальное давление ( p <0.05), ИМТ, систолическое артериальное давление и пульсовое давление (все p <0,001), чем в обеих группах лечения гипертонии. При 3-летнем наблюдении у нормотензивных людей по-прежнему было значительно более низкое систолическое артериальное давление, чем в обеих группах с гипертензией (HTN-ARBs p = 0,01, HTN-Other p <0,001) и более низкое пульсовое давление, чем у HTN- Другая группа ( p <0,001).
Таблица 1 Клинические и демографические данныеФакторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
Наблюдались значимые групповые различия в истории сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, диабете 2 типа, ТИА / малом инсульте (все p <0.001) и фибрилляции предсердий ( p = 0,002). В обеих группах с гипертензией было значительно больше участников с предшествующим сердечно-сосудистым заболеванием ( p <0,001), дислипидемией ( p <0,001) и диабетом 2 типа ( p <0,001), чем в группе с нормальным давлением. В группе HTN-Other также было значительно больше участников с фибрилляцией предсердий в анамнезе ( p <0,001) и ТИА / инсультом ( p <0,001), чем в группе с нормальным АД.В группе ARB было значительно больше участников с диабетом 2 типа, чем в группе HTN-Other ( p <0,001).
Поперечный анализ
Нейропсихологическая функция
Как показано в таблице 2, после поправки на ковариаты наблюдались значительные групповые различия в показателях памяти, внимания и исполнительной функции. Группа HTN-Other показала худшие результаты, чем группа с нормальным АД по всем этим параметрам ( см. рис.1): RAVLT Immediate Recall ( p = 0.002), отложенный вызов RAVLT ( p <0,001), распознавание RAVLT ( p = 0,001), тест создания следа A ( p <0,001) и тест создания следа B ( p = 0,01). Группа HTN-ARB показала худшие результаты, чем группа с нормальным АД, только по тесту A Trail Making Test A ( p = 0,04). Группа HTN-ARB показала значительно лучшие результаты, чем группа HTN-Other, по показателям памяти (RAVLT Recognition p = 0,04) и продемонстрировала незначительную тенденцию к превосходству группы HTN-Other по RAVLT с задержкой отзыва ( p = 0). .058).
Таблица 2 Исходные нейропсихологические данные Рис. 1Исходные нейропсихологические показатели для трех групп лекарств по всей выборке. Необработанные оценки средней производительности были преобразованы в z-баллы с использованием средних значений и стандартных отклонений окончательной выборки. Обратные z-значения для результатов теста A создания следа и теста B создания следа, преобразованного в журнал (время до завершения), представлены таким образом, что положительные значения указывают на лучшую производительность.Участники, которые принимали другие гипотензивные препараты, не являющиеся блокаторами рецепторов ангиотензина II (HTN-Other), показали худшие результаты по тестам памяти, внимания и исполнительной функции, чем субъекты с нормальным давлением. Однако пользователи блокаторов рецепторов ангиотензина II (HTN-ARB) не отличались от субъектов с нормотензивным давлением по функции памяти и продемонстрировали лучшую память распознавания, чем те, кто принимал другие антигипертензивные препараты. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0.001. RAVLT Тест на слуховое вербальное обучение Рей
Измерения МРТ головного мозга
Были выявлены значимые групповые различия в объеме WMH [ F (2, 1252) = 4,41, p = 0,01, η p 2 = 0,01] из группы HTN-Other, демонстрирующей значительно больший объем WMH, чем у нормотензивной группы ( p = 0,004). Не было различий в объеме желудочков [ F (2, 552) = 0.22, p = 0,81], объем левого гиппокампа [ F (2, 552) = 0,48, p = 0,62] или объем правого гиппокампа [ F (2, 552) = 0,93, p = 0,40].
Продольный анализ
Нейропсихологическая функция
Наблюдались значимые взаимодействия время × группа для обоих показателей логической памяти, немедленного вызова [ F (2, 1772) = 3,63, p = 0,03] и отложенного отзыва [ F (2, 1767) = 3,72, p = 0.02]. Как показано на рис. 2, группа HTN-Other показала значительно худшие результаты при немедленном вызове в течение 3-летнего периода наблюдения, чем субъекты с нормальным АД [β = −0,22, t (1772) = −2,39, p = 0,02], а также по сравнению с группой HTN-ARB [β = −0,29, t (1772) = −2,02, p = 0,04]. Группа HTN-ARB не отличалась от группы с нормальным АД [β = 0,07, t (1772) = 0,48, p = 0,63].
Рис. 2Логическая память Немедленное восстановление производительности в течение 3-летнего периода наблюдения. a Расчетные предельные средние только после поправки на демографические данные. b Средство с поправкой на демографические данные, сайт Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера и взаимодействие время × группа. После всех корректировок участники, которые принимали другие антигипертензивные препараты, не являющиеся блокаторами рецепторов ангиотензина II (HTN-Other), показали снижение эффективности с течением времени, что было значительно хуже, чем у субъектов с нормальным давлением и участников, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II (HTN-ARB). ), причем обе последние группы показали улучшение.Группа HTN-ARB не отличалась от субъектов с нормальным АД
.Как показано на рис. 3, для отложенного вызова логической памяти группа HTN-Other показала худшие результаты, чем субъекты с нормальным АД, в течение периода последующего наблюдения [β = −0,27, t (1767) = −2,72, p = 0,007]. Группа HTN-ARB не отличалась от субъектов с нормальным АД [β = -0,08, t (1767) = -0,57, p = 0,57].
Рис. 3Показатели отложенного вызова логической памяти за 3-летний период наблюдения. a Расчетные предельные средние только после поправки на демографические данные. b Средство с поправкой на демографические данные, сайт Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера и взаимодействие время × группа. После всех корректировок участники, которые принимали другие антигипертензивные препараты, не являющиеся блокаторами рецепторов ангиотензина II (HTN-Other), показали стабильную результативность с течением времени, что было значительно хуже, чем у пациентов с нормальным давлением, которые показали улучшение с течением времени. Участники, принимавшие блокаторы рецепторов ангиотензина II (HTN-ARB), также улучшились со временем и не отличались от субъектов с нормальным давлением
Были значительные эффекты группы для немедленного отзыва RAVLT [ F (2, 3006) = 3.61, p = 0,03], отложенный вызов RAVLT [ F (2, 2995) = 5,94, p = 0,003], Распознавание RAVLT [ F (2, 2991) = 3,23, p = 0,04 ], Тест прокладки следа A [ F (2, 2998) = 7,63, p = 0,0005] и производительность теста B [ F (2, 2932) = 4,51, p = 0,01]. Группа HTN-Other показала значительно худшие результаты, чем пациенты с нормальным АД по всем этим параметрам (RAVLT Immediate Recall p = 0.008, отложенный вызов RAVLT p = 0,0006, RAVLT Recognition p = 0,03, тест создания следа A p = 0,0007, тест создания следа B p = 0,006). Группа HTN-ARB показала худшие результаты, чем субъекты с нормальным АД, только в тесте на построение следа A ( p = 0,004) и тесте на построение следа B ( p = 0,04). Результаты не отличались от результатов нормотензивных субъектов по всем измерениям RAVLT.
Измерения МРТ головного мозга
Были существенные основные эффекты времени для объема WMH [ F (1, 2277) = 32.11, p <0,0001], объем левого гиппокампа [ F (1, 1059) = 1245,07, p <0,0001], объем правого гиппокампа [ F (1, 1059) = 1664,23, p < 0,0001], и объем желудочка [ F (1, 1059) = 1045,76, p <0,0001]. Объем желудочков и объем WMH значительно увеличились с течением времени, тогда как объемы левого и правого гиппокампа со временем значительно уменьшились (все p <0,0001). Не было значительных взаимодействий между временем и группой, а также значимых основных эффектов группы.Однако имелась незначительная групповая тенденция для объема WMH [ F (2, 2279) = 2,61, p = 0,07]. Группа HTN-Other показала незначительную тенденцию к увеличению объема WMH, чем группа HTN-ARB ( p = 0,08) и нормотензивные субъекты ( p = 0,05).
Апостериорный исследовательский анализ
Лекарства, влияющие на систему ренин-ангиотензин-альдостерон
В апостериорном многоуровневом модельном анализе мы изучали, работают ли пользователи препаратов РААС (ИАПФ и БРА) так же хорошо, как и группа АГТ-АГ.Когда эта группа (группа ARB-ACEI) сравнивалась с пользователями других антигипертензивных препаратов (HTN-Other) и субъектами с нормотензивным давлением, было обнаружено значительное взаимодействие времени × группы для отложенного вызова логической памяти [ F (2, 1767) = 3,00, p = 0,05]. Группа ARB-ACEI показала худшие результаты по этому показателю, чем пациенты с нормальным АД [β = –0,23, t (1767) = –2,17, p = 0,03]. Был отмечен эффект тенденции для группы HTN-Other, показывающей худшие результаты, чем у субъектов с нормальным АД [β = -0.22, t (1767) = -1,81, p = 0,07].
Наблюдались значимые эффекты группы для немедленного отзыва RAVLT [ F (2, 3006) = 3,46, p = 0,03], RAVLT Delayed Recall [ F (2, 2995) = 5,07, p = 0,006], диапазон цифр в прямом направлении [ F, (2, 1471) = 3,32, , p = 0,04], диапазон цифр в прямом направлении [ F, (2, 1466) = 2,91, , p <0,05] и Объем WMH [ F (2, 2277) = 4,52, p = 0.01]. И группа ARB-ACEI, и группа HTN-Other показали худшие результаты, чем субъекты с нормальным АД, по показателям RAVLT (немедленное повторное воспроизведение p = 0,03, отложенное повторное воспроизведение p <0,01). Группа ARB-ACEI также показала худшие результаты, чем субъекты с нормотензивным давлением, по количеству цифр и размаху цифр (обе p = 0,02). Они показали худшие результаты, чем группа HTN-Other, по количественному показателю цифрового диапазона ( p = 0,03). И группы ARB-ACEI, и группы HTN-Other продемонстрировали больший объем WMH, чем субъекты с нормальным давлением (ARB-ACEI p = 0.005, HTN-Other p = 0,04).
Способность пересечения BBB
Учитывая, что способность лекарств пересекать BBB связана с эффективностью лекарства, группа, использующая ARB, пересекающая BBB (кроссеры ARB), сравнивалась с группой, использующей не-BBB-кроссеры (ARB не пересекающиеся) , группа, принимающая все другие антигипертензивные препараты (HTN-Other), и пациенты с нормотензивным давлением. Значимые взаимодействия время × группа были обнаружены для трех показателей памяти: RAVLT Delayed Recall [ F (3, 1759) = 5.07, p = 0,002], немедленный вызов логической памяти [ F (3, 1772) = 3,05, p = 0,03] и отложенный вызов логической памяти [ F (3, 1766) = 3,39, p = 0,02]. Группа HTN-Other со временем показала значительно худшие результаты, чем группа, кроссировавшая БРА, и субъекты с нормальным АД по всем трем параметрам (все p <0,05). На RAVLT с отложенным отзывом группа людей, не пересекающихся с ARB, показала значительно худшие результаты, чем группа HTN-Other ( p = 0.005), группу пересекающихся с БРА ( p = 0,0003) и нормотензивных субъектов ( p = 0,03).
Наблюдались значимые эффекты группы для распознавания RAVLT [ F (3, 2988) = 2,80, p = 0,04] и объема WMH [ F (3, 2275) = 5,28, p = 0,001] . Группа HTN-Other показала худшие результаты, чем группа пациентов, не пересекающихся с ARB ( p = 0,02) и субъектов с нормальным АД ( p = 0,03), по распознаванию RAVLT. Как показано на рис.4, группа HTN-Other также имела значительно больший объем WMH, чем группа, кроссировавшая ARB ( p = 0.008) и субъектов с нормальным давлением ( p = 0,0006). В группе пользователей ARB у группы, пересекающей ARB, был меньший объем WMH, чем у группы, не пересекающей ARB ( p = 0,05).
Рис. 4Объем гиперинтенсивного белого вещества (WMH) за 3-летний период наблюдения. a оценочные предельные средние после поправки только на демографические данные, b средние с поправкой на демографические данные и сайт Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера. После всех исправлений участники, которые принимали другие гипотензивные препараты, не являющиеся блокаторами рецепторов ангиотензина II (HTN-Other), показали значительно больший объем WMH с течением времени по сравнению с пользователями, принимавшими блокаторы рецепторов ангиотензина II, пересекающие гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (БРА). ; BBB кроссеры) и субъектов с нормотензивным давлением.Среди пользователей ARB группа пересекающихся BBB имела меньший объем WMH, чем пользователи ARB, не пересекающих BBB
.Препараты RAAS, пересекающиеся с BBB
Группа, принимавшая препараты RAAS с пересечением BBB (пересекающиеся с BBB), сравнивалась с группой, принимавшей препараты RAAS без пересечения BBB (не пересекающиеся с BBB), группой пользователей всех других антигипертензивных препаратов (HTN). -Другое) и субъектов с нормальным давлением. Значимые взаимодействия время × группа были обнаружены для двух показателей памяти — RAVLT Delayed Recall [ F (3, 1752) = 4.58, p = 0,003] и отложенный вызов логической памяти [ F (3, 1759) = 2,66, p = 0,05], а также для объема WMH [ F (3, 1135) = 2,60, p = 0,05]. Пользователи препаратов RAAS, пересекающих BBB, показали лучшие результаты, чем все другие группы, включая субъектов с нормотензивным давлением, на RAVLT с задержкой повторного вызова с течением времени (пациенты, не пересекающиеся с BBB, и субъекты с нормальным давлением p = 0,001, HTN-Other p = 0,01). Кроме того, они не отличались от нормотензивных субъектов с отложенным воспроизведением логической памяти с течением времени ( p = 0.14), в отличие от группы лиц, не пересекающих ГЭБ, которые показали значительно худшие результаты, чем субъекты с нормальным АД ( p = 0,02). Пользователи других гипотензивных препаратов показали тенденцию к худшим результатам, чем нормотензивные по этому показателю ( p = 0,07). Группа людей, пересекающих ГЭБ, также имела больший объем WMH с течением времени, чем субъекты с нормальным АД ( p = 0,01), но меньший объем WMH, чем группа людей, не пересекающихся с BBB ( p = 0,03).
История заражения Сартаном | Science
В индустрии непатентованных лекарств есть история о химическом заражении, которая никуда не денется.В конце прошлого лета некоторые партии валсартана были отозваны из-за обнаружения N-нитрозодиметиламина (NDMA), и с тех пор проблема не исчезла. Мы углубимся в химию этой проблемы через минуту, но, прежде всего, детальное рассмотрение этой ситуации многое расскажет о бизнесе непатентованных лекарств. Ключевым моментом является то, что часто существует всего несколько источников фактического API (активного фармацевтического ингредиента). Другие компании покупают этот материал и превращают его в капсулы, таблетки и т. Д., А затем еще больше компаний переупаковывают их.За миром патентованных лекарств, напротив, следить намного легче, поскольку, пока лекарство находится под патентом, только одна компания имеет право продавать его. У них вполне может быть несколько поставщиков для разных исходных материалов или для разных этапов их синтеза, но это по крайней мере один определенный путь, управляемый одной компанией.
В этом случае отзыв валсартана изначально был связан с проблемой, связанной с материалом от Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. Это китайский производитель, который сделал сам API.Первоначально было две компании-производителя дженериков, таблетки которых включали материал ZHP, Teva и Prinston. Но материал Teva продавался Major Pharmaceuticals, а также Actavis, а Prinston продавал Solco Healthcare — эти три уровня производства АФИ, производства таблеток и переупаковки. Оказалось, что было еще девять переупаковщиков таблеток Тева и Принстон, поэтому упаковки валсартана под этими другими названиями были добавлены в список отзыва. Но не все из них. Чтобы добавить путаницы, некоторые из пакетов этих компаний все еще были в порядке, потому что они покупали планшеты более чем у одного производителя.Отзыв должен был производиться по номеру партии. Между тем, Torrent Pharmaceuticals также превратилась в компанию, купившую оригинальный API валсартана у Чжэцзян Хуахай, поэтому их продукция также попала в список.
Но затем FDA обнаружило, исследуя материалы со всех концов, что валсартан, производимый Hetero Labs of India (и продаваемый как таблетки Camber Pharmaceuticals), также имел загрязнение NMDA, так что проблема заключалась не только в одном производственном источнике в Китае. Это переносит нас в конец октября, и тогда все действительно начало запутываться.Другой препарат из того же класса антагонистов ангиотензина II, что и валсартан (ирбесартан), был загрязнен, но на этот раз N-нитрозодиэтиламином (NDEA) вместо диметилового соединения. Это было сделано ScieGen и снова было переупаковано под еще большим количеством имен. Производителем API для материала ScieGen был Ауробиндо (Индия), и они отозвали материал. Еще одно соединение этого класса, лозартан, оказалось загрязненным материалом, также произведенным ZHP, но поскольку ZHP к тому времени уже были внесены в список ограничений на импорт FDA, этот API больше не поступал.
Затем Mylan вытащил несколько партий таблеток валсартана, используя API, который они сделали сами. После этого Teva отозвала еще несколько партий своего продукта, поскольку они также купили часть API Mylan для производства. За последние десять дней или около того Торрент и Ауробиндо расширили свой собственный отзыв материала из-за второго контаминанта NDEA, и именно здесь мы находимся сейчас. Так что же происходит?
Что ж, любой синтетический химик-органик посмотрит на ситуацию и решит, что (1) существует проблема химического процесса, (2) это, по-видимому, применимо к общим химическим свойствам антагонистов ангиотензина II «сартана» и (3) это может быть это может быть связано с некоторыми изменениями в синтетических условиях, потому что раньше все это не казалось проблемой.И это действительно так, но детали никого не делают особенно хорошо. Общей чертой в данном случае является синтез тетразольного кольца, общего для всех сартанов. И изменение, по-видимому, было переключением растворителя на диметилформамид (или, предположительно, диэтилформамид, в тех случаях, когда загрязняющим веществом является NDEA?). Диалкилформамиды часто загрязнены небольшими количествами соответствующих диалкиламинов, и хорошо известно, что они распадаются с образованием ( медленно) при нагревании.
Но как получить N-нитрозосоединения из аминов и почему был заменен растворитель? Классический промышленный синтез этих молекул включал реакцию арилнитрила с азидом три-н-бутилолова (часто образующимся in situ из хлорида триалкилолова). Сами ZHP, по-видимому, представили более дешевый и высокопроизводительный способ с использованием только азида натрия и хлорида цинка в апротонном растворителе, таком как ДМФ (вот что, похоже, является патентом на этот способ). Избыток азида расходуется в конце процесса с использованием нитрита натрия, но нитрит в кислых условиях даст вам азотистую кислоту, а азотистая кислота будет реагировать с вторичными аминами, давая вам N-нитрозоамины.Казалось бы, в этом корень проблемы.
Ну один из корней. Вторая проблема заключается в том, что, по всей видимости, никто не улавливал загрязняющие вещества N-нитрозо в течение многих лет. ZHP, вероятно, запустил этот новый процесс примерно в 2012 году, и, похоже, после этого другие производители предложили свои собственные варианты маршрута. FDA и EMA к настоящему времени подробно определили несколько аналитических маршрутов для анализа на примеси, и история отзывов за последние несколько месяцев — это, в основном, история большего количества времени, потраченного на тестирование большего количества материала на предмет того, что, вероятно, было там для когда-то.
Это нехорошо, потому что N-нитрозоамины определенно генотоксичны, по крайней мере, на высоких уровнях. Здесь мы переходим к серьезному токсикологическому аргументу, потому что генотоксичность этих веществ на более низких уровнях является предметом (горячих) дискуссий. Все зависит от того, как можно экстраполировать исследования на животных с высокими дозами, как исследования на животных с высокими и низкими дозами можно экстраполировать на людей в целом и как интерпретировать данные наблюдений за людьми (например, о потреблении колбасные изделия с низким содержанием нитрозаминов) в присутствии множества других факторов.Не в последнюю очередь среди них проблема, заключающаяся в том, что некоторые из N-нитрозосоединений находятся в самих пищевых продуктах, в то время как другие производятся кишечными бактериями. Тем не менее, каждый может согласиться с тем, что большие количества N-нитрозосоединений — плохая новость для некоторой оценки «больших». И все согласны с тем, что подвергаться воздействию таких соединений без всякой причины бессмысленно.
Стандарт FDA должен быть ниже суммы, которая, как можно было бы ожидать (по их модели доза / реакция), вызовет 1 дополнительный случай рака на 100 000 человек, которые принимали таблетки в стандартной дозе в течение 70 лет подряд.Это довольно жестко, учитывая фоновые показатели заболеваемости раком у людей, которые на самом деле остаются в живых 70 лет подряд, особенно с учетом того, что никто не принимает валсартан в возрасте десяти лет. К сожалению, можно ожидать, что материал ZHP (согласно FDA) вызовет один дополнительный случай рака, когда только 8000 пациентов будут принимать самую высокую дозу препарата всего за четыре года, и это определенно неприемлемо.