Новости: Три лекарственных препарата для продления жизни — Эксперт
1. Рапамицин
«Рапамицин выделяется бактерией, которая живет на острове Пасхи. Она его вырабатывает, чтобы подавить рост грибков, как грибки вырабатывают пенициллин против бактерий. Но старение — это, если говорить примитивно, продолжение роста. Поэтому грибки перестают размножаться и расти, но начинают долго жить. Механизм действия рапамицина очень похож на механизм низкокалорийной диеты. Нам очень повезло, что он работает не только на грибках, но и на млекопитающих. Но поскольку он подавляет рост, то подойдет только для взрослых. Пока его используют при пересадке органов для подавления иммунитета, но в разных лабораториях идет большая работа над его модификациями, которые позволят использовать его как геропротектор без побочных эффектов»
Михаил Благосклонный, профессор Онкологи-ческого института Розвелл-Парка.
2.
Метформин«Метформин — это лекарство для лечения и профилактики сахарного диабета. Это единственный из перспективных геропротекторов, который используется в медицине уже 60 лет и не показал особых побочных эффектов. Его, кстати, открыли в России. И вот оказалось, что он эффективен не только при диабете, а существенно продлевает жизнь лабораторным животным, способствует предотвращению рака, сердечно-сосудистых заболеваний и даже когнитивных расстройств. Я и сам его постоянно принимаю, но больше потому, что у меня диабет»
Нир Барзилай, директор Института геронтологии при Медицинском колледже Альберта Эйнштейна.
3. Гиалуроновая кислота
«Гиалуроновую кислоту вырабатывает организм голого землекопа — похоже, что благодаря ее защитным свойствам он и живет так долго. У молекулы гиалуроновой кислоты есть короткая и длинная формы. Короткую форму используют в косметических целях — в ботоксе — для разглаживания морщин. Но она вызывает воспаления.
Вера Горбунова, про-фессор Университета Рочестера.
Геропротекторы: самая полная база данных (часть 1)
Geroprotectors: уникальный ресурс для исследователей в области старения.
Аннотация
По мере увеличения интереса к исследованиям в области старения растет и количество геропротекторов или терапевтических вмешательств, направленных на увеличение продолжительности здоровой жизни и восстановление или уменьшение выраженности ассоциированных с возрастом нарушений у модельных организмов и, в конечном итоге, у человека.
В данной статье мы представляем первый подобный ресурс Geroprotectors. Он представляет собой простую в обращении публичную базу данных, содержащую информацию о более чем 250 экспериментах, в которых изучались более 200 подтвержденных или потенциальных геропротекторов, увеличивающих продолжительность жизни модельных организмов. Каждое соединение имеет подробное описание, содержащее информацию по биохимическим свойствам, механизмам действия и влиянию на продолжительность жизни различных модельных организмов, а также о молекулярной структуре, побочных эффектах, токсичности и статусу, присвоенному Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).
Все это представлено в виде визуально понятной, эффективной системы, одинаково удобной как для быстрого просмотра, так и для глубокого анализа. Данные снабжены ссылками на исследования-источники или базы данных, что обеспечивает быстрый и удобный доступ к исходным данным. База данных Geroprotectors облегчает проведение перекрестного анализа по многочисленным исследованиям, разным организмам и дисциплинам, экономя ученым огромное количество времени, обычно затрачиваемого на неэффективный поиск по литературе и в интернете. Geroprotectors – это универсальный ресурс, предоставляющий информацию и возможность сэкономить время исследователям, занимающимся поиском решений проблемы здорового старения.
Введение
Старение представляет собой сложный биологический процесс, включающий прогрессивное ухудшение работы механизмов клеточного гомеостаза и накопление молекулярных повреждений [1-4]. Старение открывает двери заболеваниям и постепенному угасанию функций организма, поэтому поиск направленных на борьбу с ним вмешательств ведется с незапамятных времен.
Современные условия жизни требуют ускорения этих поисков. Демографические показатели сдвигаются в сторону увеличения доли старших возрастных групп с рекордной скоростью [5,6], подавляя экономический рост в развитых странах и повышая риск экономического коллапса [7]. На фоне этого сдвига в ближайшие десятилетия произойдет резкий рост заболеваемости болезнью Альцгеймера [8], а также целым рядом других тяжелых хронических заболеваний, требующих продолжительного медицинского обслуживания [9].
Геропротекторы – это препараты или терапевтические методы, направленные на предотвращение, замедление или обращение вспять процессов старения модельных организмов или человека для обеспечения возможности увеличения продолжительности жизни и в особенности – продолжительности здоровой жизни. Их мишенями могут быть любые из механизмов и генетических систем, вовлеченных в старение. В настоящее время существуют буквально сотни геропротекторов, однако многие их них прошли только тестирование на животных [10-15].
Так как многие из геропротекторов находятся на стадии изучения, существует необходимость их каталогизации и классифицирования в централизованной базе данных, а также разработки квалификационных критериев для определения геропротекторов. Основанная на этих критериях рабочая модель повысила бы прогностические возможности при проведении скрининга и систематизации соединений, потенциально обладающих геропротективными свойствами. Это, в свою очередь, способствовало бы направленной идентификации и разработке новых геропротекторов, сокращая таким образом период, проходящий до внедрения в клиническую практику, и общие финансовые затраты [16].
В настоящее время существует несколько функциональных подходов к идентификации изменений, происходящих в процессе старения, и особенностей, характерных одновременно для старения и заболеваний [17,18]. Один из подходов подразумевает помощь в идентификации геропротекторов, минимизирующих патологические изменения на разных уровнях организации организма.
Система, позволяющая отслеживать эксперименты по увеличению продолжительности жизни и изучению различных параметров каждого отдельного геропротектора, таких как побочные эффекты, токсичность и результаты более ранних клинических исследований, послужила бы хорошей стартовой платформой для исследователей, планирующих проведение экспериментов по изучению долголетия или пытающихся валидировать теоретические предположения.
Для того чтобы удовлетворить растущую потребность в надежной online-системе для отслеживания препаратов, увеличивающих продолжительность жизни различных организмов, авторы создали Geroprotectors.
Geroprotectors.org представляет собой интуитивно и визуально понятную всеобъемлющую коллекцию замедляющих старение вмешательств, которая со временем станет незаменимым биогеронтологическим ресурсом.
На сегодняшний день она отслеживает только препараты, имеющие доказанную способность увеличивать продолжительность жизни модельных организмов. Однако учитывая то, что некоторые из препаратов, эффективных в лечении возрастных патологий у человека, также могут выступать в роли геропротекторов [22,23], в будущем они тоже могут быть включены в базу данных. Эти препараты могут быть представлены на рассмотрение с помощью формы «submit» («представить на рассмотрение»).
Мотивацией к созданию базы данных Geroprotectors.org было желание предоставить исследователям, заинтересованным в замедляющих старение соединениях, универсальный ресурс, позволяющий сэкономить огромное количество времени на поиски данных, изучение литературы и экспертный анализ. В результате была создана платформа для сравнения эффектов, оказываемых этими соединениями на различные организмы и выявленные в разных исследованиях. Разработанный интерфейс визуально и интуитивно понятен, что обеспечивает возможность быстрого и не требующего больших усилий анализа геропротективных соединений, каждое из которых снабжено ссылками на оригинальные исследования и другие базы данных для пользователей, ищущих более детальную информацию.
Анализ экспериментов, касающихся геропротективных соединений
База данных содержит резюме для более чем 250 экспериментов, в которых изучалось более 200 геропротективных соединений. Каждое исследование было вручную выбрано из существующих биомедицинских публикаций путем поиска в базе данных PubMed с использованием ключевых слов, описывающих фармакологические вмешательства в процесс старения.
После этого были выделены эффекты, оказываемые на продолжительность жизни, и условия проведения эксперимента (такие как возраст, пол, питательная среда, модельный организм). Параметры продолжительности жизни включали среднее значение, медиану и максимальное значение продолжительности жизни, а также сниженный уровень смертности. Эти данные были внесены в Geroprotectors в форме таблицы для облегчения сравнения результатов разных исследований, полученных при работе с разными организмами. Все пункты Geroprotectors имеют ссылки на оригинальные публикации, что обеспечивает быстроту и легкость доступа к исходным данным. Для каждого из соединений ссылки на соответствующие работы доступны как в результатах поиска, так и в профилях соединений под ярлыком «Lifespan Experiments» («Эксперименты по продолжительности жизни»), открывающим удобное для визуального восприятия резюме условий эксперимента и результатов.
Исследования для включения в базу данных отбирались по следующим критериям:
- Статьи содержат четкую информацию о модельных организмах, тестируемых соединениях, условиях проведения эксперимента и результатах.
- Эксперименты проводились на много- и/или одноклеточных организмах. Исследования in vitro не включались для того, чтобы исключить вопросы о возможности переноса полученных in vitro данных по репликативному и хронологическому увеличению продолжительности жизни на увеличение продолжительности жизни целого организма.
- Эксперименты проводились на животных дикого типа (нелинейных), для исключения случаев использования животных с мутациями, обеспечивающими предрасположенность к той или иной патологии.
Рисунок 1. Схема, отражающая содержание, источники данных и управляемых пользователем механизмов их изучения в рамках Geroprotectors.
Статьи, опровергающие увеличение продолжительности жизни под влиянием потенциальных геропротекторов, были включены для обеспечения объективности, а также для того, чтобы пользователи могли получать и интерпретировать информацию о любых противоречивых результатах. Для каждого из соединений такие статьи перечислены и снабжены ссылками под ярлыком «Opposite Effect» (Противоположный эффект) на странице профиля «Lifespan Experiments».
Анализ соединений с геропротективной активностью
Помимо информации об экспериментах по изучению продолжительности жизни для каждого из соединений, база данных содержит биохимические и механистические профили, которые, несмотря на полноту, для удобства пользователей представлены в стиле «беглого просмотра». Профили были составлены в соответствии с параметрами, которые разработчики считают важными для разработки рабочей модели геропротекторов. Профили соединений включают следующие пункты:
1. Названия: для удобства и эффективности поиска в профили включены все названия соединений, тестируемых в экспериментах. Эти данные были получены из базы данных PubChem.
2. Статус, присвоенный препарату Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA): несколько одобренных FDA препаратов с приемлемым профилем безопасности для человека продемонстрировали геропротективные эффекты при работе с модельными организмами. Поиск по базе данных исследований FDA/Центра по оценке и исследованию лекарственных средств проводился по названию препарата, активному ингредиенту или номеру заявки на одобрение, что позволило выбрать препараты, одобренные FDA.
Статус каждого из соединений был получен из базы данных терапевтический мишеней DrugBank, использующей следующую номенклатуру:
- не является препаратом – не используется как лекарственное средство;
- экспериментальный – экспериментальный препарат, рутинное использование которого в клинической и ветеринарной практике на текущий момент не одобрено национальным регулирующим органом;
- одобрен – одобрен для применения в качестве лекарственного средства;
- отозван – отозван из-за возможного риска для пациентов в связи неожиданными побочными эффектами, не выявленными при проведении фазы III клинических исследований;
- исследуемый (только в США) – одобрен национальным регулирующим органом для использования в особых случаях (обычно при проведении ключевых клинических исследований) для последующего внедрения на рынок с одновременным мониторингом безопасности препарата;
- клинические исследования – препарат на стадии клинических исследований.
3.
Количество клинических исследований: информация получена с сайта clinicaltrials.gov. В настоящее время этой сайт представляет собой самый крупный каталог зарегистрированных клинических исследований. Он создан Национальной медицинской библиотекой США и содержит информацию о более чем 192 862 клинических исследованиях, проведенных в США и 189 других странах, в том числе детальные описания протоколов, условий, исследуемых препаратов и пр. Статусы некоторых соединений были сформированы на основании информации, имеющейся в литературе.
4. Токсичность: так как допустимая токсичность является одним из основных критериев для геропротекторов, в базу данных также внесена информация о токсичности каждого из соединений, оценка которой проводилась по результатам перорального введения полулетальной дозы (ЛД50) трем модельным организмам (мышам, крысам и кроликам). Величину полулетальной дозы узнавали в предоставляемых поставщиками сертификатах безопасности. Токсикологические данные также получали из базы данных TOXNET.
5. Мишени: подходы антивозрастной терапии, воздействующие на определенные мишени или системы, демонстрируют большой потенциал. С этой точки зрения в базу данных внесены мишени, активируемые и ингибируемые воздействием потенциальных геропротекторов. Эти данные получены из энциклопедии генов и геномов Института химических исследований в Киото (KEGG).
6. Побочные эффекты: для геропротекторов допустимы только минимальные побочные эффекты или полное их отсутствие; они также не должны оказывать нежелательных побочных эффектов. Поэтому составители базы данных провели поиск в системе PubMed и составили представленный ниже список баз данных, содержащих информацию по упомянутым выше эффектам:
- http://sideeffects.embl.de/drugs/5040/
- http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/default.htm
- http://toxnet.nlm.nih.gov/
- http://www.reference.md/
- http://livertox.nih.gov/
7. Микроорганизмы: микроорганизмы могут поддерживать функционирование организма хозяина посредством регуляции энергетического гомеостаза или иммунитета на протяжении репродуктивного периода, однако вполне вероятно, что по окончании репродуктивного периода происходит селекция микроорганизмов, способствующих скорейшей кончине хозяина [24].
В связи с этим был проведен дополнительный поиск по двум базам данных, PubMed и Selleck Chemicals, целью которого было выявление у потенциальных геропротекторов возможной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной активности.
8. Возрастные патологии и механизмы старения: также были проанализированы ассоциации между соединениями и возрастными патологиями (хроническое воспаление, рак, накопление амилоида и др.), активацией способствующих долголетию механизмов (гормезис, миметики низкокалорийной диеты, устойчивость к стрессу и др.), а также подавлением способствующих старению механизмов (образование хелатных соединений ионов металлов, антиоксидантная защита, ингибирование избыточного биосинтеза белков). Каждый из перечисленных механизмов является важным фактором при составлении классификации потенциальных геропротекторов. Возрастные патологии отбирались на основании доступности данных об их взаимосвязи с содержащимися в базе соединениями. Механизмы старения и долголетия отбирались на основании наиболее популярных теорий старения, таких как теория накопления мутаций, теория запрограммированной клеточной гибели и др.
[4].
9. Биомаркеры старения: биомаркеры старения представляют собой минимально- или неинвазивные универсальные и стабильные физиологические и биохимические индикаторы, отражающие реальный биологический возраст [25]. Они являются уникальными легко регистрируемыми и измеряемыми факторами, которые могут изменяться на протяжении жизни человека [26,27]. Поэтому при скрининге соединений, потенциально обладающих геропротективными эффектами, особенно важно понимать характер влияния этих соединений на биомаркеры старения. По этой причине при составлении базы были идентифицированы исследования, демонстрирующие влияние содержащихся в ней соединений на биомаркеры старения.
10. Другие ссылки: Geroprotectors дополнительно содержит ссылки на базу данных Gene Expression Omnibus, изменения транскрипционного профиля, выявленные при проведении анализа LINCSCLOUD L1000 и представленные на сайте LINCS, естественные источники несинтезируемых соединений, а также структурные аналоги. Все базы данных, интегрированные в рамках Geroprotectors.
org, представлены в ниже.
Список биологических и химических баз данных, а также баз данных лекарственных средств, интегрированных в рамках Geroprotectors.org.
Химические базы данных
PubChem [28, 29]. Одна из наиболее крупных химических баз данных в интернете. Создана и поддерживается Национальным центром биотехнологической информации (NCBI). Содержит более 68 миллионов записей для соединений и более 198 миллионов записей для субстанций, в том числе микстур, комплексов неохарактеризованных субстанций и др. Каждая запись содержит полное описание химических и биологических свойств, информацию об использовании вещества и его поставщиках и др.
Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI) [30-32] Химическая база данных с бесплатным доступом, главным образом посвященная малым молекулам. Каждая запись предоставляет информацию о названиях, синонимах, регистрационном номере(ах), молекулярной формуле и основных химических идентификаторах. Эта база данных является частью проекта Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL).
ChEMBL [33-35]. Схожа с ChEBI, однако преимущественно содержит информацию о соединениях, свойства которых подобны свойствам лекарственных препаратов или потенциально обладающих лечебным действием. Содержит более 1,7 миллиона записей. Демонстрирует преимущества новейших инструментов поиска. Возможен поиск по структуре лиганда, актуальным мишеням соединения и другим ключевым словам, доступным в интернет. Признается ELMB.
ChemSpider [36-38]. Интегративная химическая база данных от Королевского химического общества. Включает 43 миллиона химических структур из 49 источников данных. Для каждого из аннотированных соединений предоставляет информацию о патентах, поставщиках и др.
Базы данных лекарственных препаратов
Drug Bank [39-41]. Всеобъемлющий ресурс, содержащий данные о препаратах, находящихся на всех стадиях исследования и разработки: одобренных для клинического применения, проходящих клинические исследования, а также экспериментальных препаратах. Предоставляет резюме по влиянию каждого из препаратов на молекулярные мишени.
Также подтверждает информацию по фармакологическому действию, побочным эффектам и др.
The Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) [43]. Показывает взаимодействия между лекарственными препаратами и генами.
Side Effects Data Base [44]. Описывает более 4 000 побочных эффектов (нежелательных реакций) 996 препаратов, одобренных для клинического применения.
Therapeutic Targets Database (TTD) [45, 46]. Предоставляет информацию о клеточных терапевтических мишенях, ассоциированных с ними метаболических сигнальных механизмах и соответствующих препаратах. Предоставлена Национальным университетом Сингапура.
Базы данных метаболических сигнальных механизмов
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) [47]. Ресурс, включающий различные базы данных, такие как химические и биологические базы данных, а также базы данных метаболических сигнальных механизмов, лекарственных препаратов и заболеваний. Создан университетом Киото.
The Human Metabolome Database (HMDB) [48, 49].
База данных метаболитов, регистрируемых в организме человека. Первый ресурс, разработанный для нужд метаболомики. В настоящее время содержит более 42 000 записей.
Токсикологические базы данных
TOXNET [50]. Включает множество связанных с токсикологией ресурсов, имеющих ссылки на оригинальные статьи в рецензируемых журналах. Liver Tox [51]. Предоставляет данные по сотням соединений, обладающих подтвержденной или потенциальной токсичностью для печени.
Экспрессия генов
Gene Expression Omnibus [52, 53]. Международное публичное хранилище, представляющее собой архив микрочипов, результатов секвенирования нового поколения и других геномных данных. Пополняется пользователями.
L1000 [54]. Проект института Брода. Использует 1 000 знаковых генов, отобранных путем вычислений, для получения данных о транскриптоме.
Базы данных белков
UniProt [55]. Наиболее крупная база данных аннотированных белков.
Базы данных клинических исследований
Clinical Trials [56,57].
Самый крупный веб-каталог зарегистрированных клинических исследований, созданный Национальной лабораторией клинической медицины США. Содержит информацию о более чем 200 клинических исследованиях, проведенных в США, и еще примерно о 200 клинических исследованиях, проведенных в других странах. Описывает протоколы, условия, изучаемые препараты и др.
Другие источники
MeSH (Medical Subject Headings) Контролируемый Национальной медицинской библиотекой США словарный справочник.
Reference.MD Ресурс, объединяющий медицинскую информацию из MeSH, Drugs@FDA, FDA Adverse Event Reporting System и др.
Коммерческие организации (поставщики химических соединений)
Chemnet Китайская компания; является платформой, предоставляющей комплексное обслуживание в сфере химических реактивов. База данных содержит информацию о 300 000 продуктов.
Sigma Aldrich Американская компания, производящая более 230 000 химических, биохимических и других важных продуктов. Имеет более 1,4 миллионов клиентов во всем мире.
Enzo Life Sciences Американский производитель продуктов для научных исследований в области медико-биологических наук.
Santa Cruz Biotechnology, Inc. Американский производитель продуктов для биологических исследований.
Geroprotectors: визуализация и структура данных в базе
База данных Geroprotectors интегрирует информацию, представленную в виде четырех блоков (рис. 2):
- Эксперименты по изучению продолжительности жизни: краткие изложения и абстракты (рефераты) результатов исследований, демонстрирующие увеличивающие продолжительность жизни эффекты определенного соединения.
- Соединения: информация о геропротективных соединениях.
- Механизмы: вовлеченность соединения в хорошо известные механизмы долголетия и замедления старения.
- Возрастные патологии: действие соединения на преобладающие и хорошо изученные возрастные состояния и ассоциированные с ними заболевания.
Информация о соединении разделена на 3 блока. Первый блок содержит изображение, название и короткое описание, а также ссылки на другие химические базы данных.
Он также включает информацию о количестве проведенных клинических исследований и статусе препарата. Второй блок содержит биологическую, фармакологическую и токсикологическую информацию, а также описывает механизмы долголетия. Третий блок посвящен взаимосвязи каждого из соединений с возрастными патологиями (хроническим воспалением, раком, накоплением бета-амилоида и др.).
Рисунок 2. Структура данных Geroprotectors.org, демонстрирующая разделение данных на 4 основных блока: эксперименты, соединения, механизмы и возрастные патологии, каждый из которых содержит многочисленные блоки информации, формирующие законченный профиль для каждого из изучаемых геропротективных соединений.
Интеграция с биохимическими базами данных и базами данных лекарственных соединений
Описание соединений и механизмов составлено с помощью множества химических и биологических баз данных. Профили соединений включают короткое описание, все варианты названий, химическую структуру, профиль токсичности, данные по клиническому применению, биологической и фармакологической активности, химическим взаимодействиям и др.
Все соединения интегрированы с ключевыми химическими базами данных, а том числе PubChem, ChemSpider, DrugBank, CHEBIL, UniProt и GenAge.
Список химических баз данных, ссылки на которые представлены в профилях соединений базы данных Geroprotectors.org (в круглых скобках указано количество соединений, представленных в каждой базе данных).
- PubChem https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (209) [28, 29]
- ChemSpider http://www.chemspider.com/ (208) [36-38]
- ChEMBL https://www.ebi.ac.uk/chembl/ (193) [33-35]
- ChEBI https://www.ebi.ac.uk/chebi/ (158) [30-32]
- Drug Bank http://www.drugbank.ca/ (98) [39-42]
Сравнение с существующими базами данных
В настоящее время уже существует несколько баз данных со свободным доступом, посвященных исследованиям в области старения, каждая из которых создана для удовлетворения определенной потребности и имеем в своей основе уникальный подход (см. таблицу). Некоторые из этих баз данных действительно содержат информацию о геропротекторах, в особенности созданная центром JenAge база данных AgeFactDB, содержащая профили 91 соединения, ассоциированного со старением, а также генов и других связанных со старением вмешательств.
Однако ни одна из них не предоставляет полный список подтвержденных и потенциальных геропротекторов и полную информационную сводку по каждому из соединений. Также ни одна из них не содержит биохимических и механистических профилей геропротективных соединений, интегрированных с внешними базами данных. На момент своего запуска Geroprotectors.org описывает более чем в два раза больше геропротекторов, чем любая из других баз данных, посвященных старению. Более того, она предоставляет гораздо больше информации по каждому из соединений по-отдельности и регулярно проверяется вручную, что обеспечивает постоянную актуальность информации.
Alexey Moskalev et al., AGING, 2015: Geroprotectors.org: a new, structured and curated database of current therapeutic interventions in aging and age-related disease
http://www.vechnayamolodost.ru/pages/prodleniemolodosti/gersapobada3a.html
http://www.vechnayamolodost.ru/pages/prodleniemolodosti/gersapobada07.html
http://www.vechnayamolodost.
ru/pages/prodleniemolodosti/gersapobadade.html
взгляд клинического фармаколога – тема научной статьи по ветеринарным наукам читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка
№ 1 (46)
AunI
/w\ мед
universum:
медицина и фармакология
январь, 2018 г.
ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
НЕЭФФЕКТИВНЫЕ ЛЕКАРСТВА: ВЗГЛЯД КЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА
Дутов Алексей Александрович
д-р мед. наук, проф. кафедры химии Забайкальского Государственного Университета (г.
Чита),
преподаватель Института Лабораторной Медицины (г. Москва) 672039, РФ, г. Чита, улица Александро-Заводская, д. 30.
E-mail: dutovaa@yandex. ru
INEFFECTIVE DRUGS: THE VIEW OF A CLINICAL PHARMACOLOGIST
Alexei Dutov
MD, prof. Department of Chemistry of Transbaikalian State University (Chita), Lecturer of the Institute of Laboratory Medicine (Moscow) 672039, Russia, Chita, Aleksandro-Zavodskaya Street, 30.
АННОТАЦИЯ
В обзоре рассматриваются проблемы неэффективности/эффективности лекарств с привлечением литературных и собственных наблюдений. Большое внимание уделено проблеме плацебо-эффекта. Приводятся сведения о вкладе плацебо-эффекта в конечный фармакотерапевтический эффект антиангинальных, антидепрессивных, про-тивосудорожных препаратов, а также валокордина и корвалола.
В качестве примеров выбраны фенибут, кавин-тон, иммуномодуляторы и ноотропы. Рассмотрена поучительная история создания ноотропного и транквилизирующего препарата фенибут, в основе которого лежит простая и замечательная идея структурного сходства с ГАМК. Кавинтон является не только средством для улучшения мозгового кровотока и метаболизма, но еще и обладает собственными противосудорожными свойствами, а также способностью усиливать действие традиционных противоэпилептических препаратов. При использовании иммуномодуляторов необходимо тщательно взвешивать показания к клиническому применению, поскольку «раскачка» иммунной системы не исключает в дальнейшем развития онкологической патологии. Рассматриваются проблемы и побочные реакции, возникающие при использовании пептидных препаратов и аминокислот. В частности, проблемы связанные с оценкой фар-макокинетических параметров и проницаемостью через ГЭБ. Подчеркивается сложность проблемы и необходимость тщательного анализа всех доступных сведений о лекарственном препарате, прежде чем прикреплять к нему ярлык «неэффективности».
ABSTRACT
The review considers the problems of inefficiency / effectiveness of drugs with the involvement of literary and personal observations. Much attention is paid to the placebo effect. Data on the contribution of the placebo effect to the final pharmacotherapeutic effect of antianginal, antidepressant, anticonvulsants, as well as valocordin and corvalol are presented. Examples are Phenibutum, Cavinton, immunomodulators and nootropics drugs. An instructive story of the creation of a nootropic and tranquilizing drug, Phenibut, is based on a simple and remarkable idea of structural similarity with GABA. Cavinton is not only a means to improve cerebral blood flow and metabolism, but also has its own anticonvulsant properties, as well as the ability to enhance the action of traditional antiepileptic drugs. When using immunomodulators, it is necessary to carefully weigh the indications for clinical use, since the «buildup» of the immune system does not exclude the development of oncological pathology in the future.
The problems and side reactions that occur when using peptide drugs and amino acids are considered. In particular, the problems associated with the assessment of pharmacokinetic parameters and permeability through the BBB. It emphasizes the complexity of the problem and the need for a thorough analysis of all available information about the medicinal product, before attaching a label of «inefficiency» to it.
Ключевые слова: неэффективные лекарства, плацебо, фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы, ноотропы.
Keywords: ineffective drugs, placebo, phenibutum, cavinton, immunomodulators, nootropics.
Ко мне неоднократно обращались врачи с просьбой дать разъяснения по поводу «неэффективных» лекарств. Просмотрел информацию в Интернете.
Впечатление удручающее. Список неэффективных лекарств составлен кем попало и с весьма примитив-
Библиографическое описание: Дутов А.
А. Неэффективные лекарства: взгляд клинического фармаколога // Universum: Медицина и фармакология: электрон. научн. журн. 2017. № 1(46). URL: http://7universum. com/ru/ med/archive/item/5409
№ 1 (46)
ным анализом. Этот список «кочует» из одной публикации в другую практически без изменений, но с тенденцией к нарастанию. Ссылки идут на PubMed и Cochrane Reviews, якобы как на самые надежные источники с позиций доказательной медицины. В свое время я пытался оценить некоторые противоэпилеп-тические препараты, опираясь на Cochrane Reviews. И ничего не понял. У меня при лечении нескольких сотен больных с использованием терапевтического мониторинга получались совсем неплохие результаты [3,4], а Cochrane Reviews доказывали с помощью мета анализа, что пользы от терапевтического мониторинга нет никакой [23]. Вот и получается, что не всегда можно доверять Cochrane Reviews.
Известный и авторитетный доктор Мясников на своем сайте приводит список лекарств с недоказанной эффективностью (111 наименований).
.
Процитирую некоторые фрагменты из книги: «меня, врача, нередко спрашивают про магов, колдунов и их коллег: «Они действительно помогают?» Ожидают обычно отрицательного ответа. Удивляются ответу: «Помогают». Иногда добавляю: «И глоток воды помогает. И одно доброе слово помогает». Медикам отвечаю, добавляя: «И плацебо помогает. Еще как!».
Что такое «плацебо»? Происхождение слова относят к латинскому переводу Библии [22], где оно обозначало предмет или явление, которое нравится, приносит удовольствие (от латинского placeo — нравиться, быть довольным). В профессиональном жаргоне, действительно, «плацебо» и «пустышка» используются как синонимы. Все, что мы знаем о кажущихся чудесами мощных плацебо-эффектах, восстает против называния плацебо пустышкой. Одним из наиболее признанных определений «плацебо» является следующее [22]: «Плацебо — любой компонент лечения, который намеренно используется ввиду его неспецифического, психологического или
январь, 2018 г.
психофизиологического действия или который используют ради его ожидаемого, но неизвестного больному и врачующему, направленного неспецифического влияния на больного, симптом или болезнь». Несколько примеров из книги [8].
Урежение и облегчение приступов стенокардии
— один из «классических» примеров положительного плацебо-эффекта. Величина плацебо-эффекта колебалась в значительных пределах, составляя в среднем 35-40%. В ряде случаев плацебо-эффект превосходил у тех же больных действие известных анти-ангинальных лекарств2.
Антидепрессивный плацебо-эффект колеблется от 30 до 40% случаев; у больных с более короткими и менее глубокими эпизодами он может достигать 50% и быть практически неотличимым от наиболее эффективных антидепрессантов [14]. В целом, улучшение наступает на фоне плацебо у примерно одной трети депрессивных больных, в процессе приема антидепрессантов у примерно двух третей3.
Цитата из книги [8]: «ко мне неоднократно обращались пожилые люди, иногда в очень преклонном возрасте, бывшие сограждане, уже много лет живущие в США, Израиле, Германии, с просьбой прислать… валокордин и корвалол4, которые раньше «отлично помогали». Не принималось во внимание, что «раньше» — это двадцать и больше лет тому назад, когда они были намного моложе и здоровее, и им помогали многие лекарства, даже сравнительно «легкие». Старания родных и местных медиков убедить, что сейчас можно применить современные лекарства, которые значительно эффективнее валокордина и корвалола, оказывались тщетными, тем более, что новейшие современные препараты действительно не помогали просившим эти два «проверенных и верных» лекарства. Не имели успеха и попытки заменить валокордин комбинациями его действующих начал — фенобарбитала и этилбромизовалерианата
— с добавлением мятного и хмелевого масел.
Нужны были «старые» валокордин или корвалол. Когда же им доставляли «их» лекарства, они их принимали с большим удовольствием и надеждой на быстрый успех. Оба лекарства продолжали помогать, как было много-много лет тому назад».
Уже к 1991 году накопилось 14 сообщений об оценке плацебо-эффекта у 204 больных эпилепсией в процессе двойного слепого контроля эффективности противосудорожных препаратов [15]. Обнаружено, что плацебо-эффект составляет половину эффекта противосудорожных препаратов. У больных с
a uní /уу\ мед
universum:
медицина и фармакология
1 Из личного общения с Изяславом Петровичем могу утверждать, что это человек исключительной честности, порядочности и доброты. К сожалению, в 2012 году Изяслав Петрович ушел из жизни.
2 Безвредный и безопасный валидол тоже попал в разряд неэффективных лекарств. Однако, он способен достаточно эффективно купировать приступы стенокардии. Механизм действия: содержащийся в Валидоле ментол при сублингвальном приеме раздражает холодовые рецепторы, вызывающие рефлекторное расширение коронарных сосудов. Кроме того, валидол не вызывает такого побочного эффекта как головная боль, характерного для нитратов и потому пациенты нередко предпочитают валидол нитроглицерину.
3 На протяжении всех 30 лет с момента введения в практику первого классического антидепрессанта имипрамина, остается загадкой, почему первые признаки ослабления депрессии появляются не раньше 10-14-го дня от начала лечения. Механизм явления до сих пор неизвестен.
4 Их тоже включили в список неэффективных лекарств
№ 1 (46)
a uni /уу\ мед
universum:
медицина и фармакология
январь, 2018 г.
большими припадками и кратковременной потерей сознания не обнаружили различий в эффективности препаратов и плацебо3.
Для анализа из обширного списка «неэффективных» препаратов, мной выбраны фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы и ноотропы.
Фенибут
Это отечественный препарат ноотропного и транквилизирующего действия, в создании которого проф. Лапин принимал участие в начале 60-х годов. Фенибут структурно очень похож на гамма-амино-масляную кислоту (ГАМК). Дальше цитирую из книги [8]: «идея о подражании ГАМК, медиатору торможения, оставалась исключительно притягательной, тем более, что лавинообразно нарастал поток информации о роли ГАМК в функциях ЦНС. ГАМК не проникает в мозг6. Надо исправить этот дефект. И мы поняли, что необходимо повысить проникновение ГАМК в мозг. Надо повысить ее растворимость в липидах (основной среде мозговой ткани).
Р -индикатор гидрофильности/липофильности. Чем он меньше или имеет отрицательные значения,
тем более препарат гидрофилен и, соответственно, менее липофилен. Видно, что фенибут более липофилен в сравнение с ГАМК
Препарат был впервые исследован фармакологически в лаборатории психофармакологии, клинически — в отделениях Института им. В. М. Бехтерева. Здесь он получил путевку в жизнь. Фенибут проникает в мозг, и это проявляется его разнообразными центральными фармакологическими эффектами. Самым неожиданным в истории фенибута оказалось то, что он не оказывал противосудорожного действия на животных, несмотря на достижение основной цели — проникновения в мозг. Но транквилизирующее и ноотропное действие у него обнаружили. Простые, на первый взгляд, вопросы (подражание действию ГАМК, проникновение в мозг) превратились, как обычно бывает по мере расширения и углубления исследований, в сложные проблемы: спектр психофармакологической активности, соотношение мозговых структур, вовлеченных в механизм действия, экстраполяция экспериментальных данных на клинический уровень и многие другие.
Самый длинный путь проделал фенибут в космос, где стал одним из основных средств аптечки космонавтов благодаря своему стабилизирующему эмоциональное состояние и ноо-тропному действию».
Сомневающимся рекомендую почитать отзывы практикующих врачей, их в Интернете достаточно и почти все дают ему позитивную оценку. От себя добавлю, что препарат малотоксичен, возможно, из-за структурного сходства с ГАМК — естественного тормозного медиатора в мозгу человека и потому вреда организму практически не наносит.
Кавинтон
Он тоже попал в разряд неэффективных лекарств. Поскольку я посвятил этому препарату несколько лет и, как мне кажется не зря, позволю дать некоторые пояснения. В экспериментах препарат оказывал противосудорожное действие, причем, мы использовали стандартные модели общепризнанные в мировой научной практике. Препарат эффективно защищал крыс от электрошоковых судорог, а в комбинации с традиционными антиконвульсантами ка-винтон заметно усиливал их противосудорожное действие.
Наиболее эффективными оказались его комбинации с фенобарбиталом и карбамазепином [7]. Основой противосудорожного эффекта кавин-тона является его вмешательство в нейромедиатор-ный обмен. Острое (т.е. однократное) введение ка-винтона вызывало достоверное повышение уровня норадреналина, серотонина, 5-гидроксииндолуксус-ной кислоты и ГАМК в мозгу крыс, тогда как концентрация дофамина не изменялась. При хроническом (т.е. многократном) введении эти тенденции сохранялись, за исключением серотонина, уровень которого снижался до исходных значений, уровень же его основного метаболита — 5-гидроксииндолуксусной кислоты — оставался повышенным.
5 Новые противоэпилептические препараты, внедренные в период с 1993 по 2000 год, не имеют никаких преимуществ перед традиционными (дифенин, карбамазепин, вальпроат) и в основном применяются как дополнение (add-on) к базовой терапии традиционными препаратами. Частота судорог под их влиянием уменьшается на 30-50%.
О полном прекращении приступов речи не идет. Также как о частоте встречаемости фармакорезистентных форм заболевания, которая составляла 20-25% и с внедрением новых препаратов ничего не изменилось [19,21].
6Как и большинство аминокислот, включая простейшую аминоуксусную, т.е. глицин
№ 1 (46)
В клинических испытаниях кавинтон (0.5-1 мг/кг) в качестве средства add-on-терапии к базовым противо-эпилептическим препаратам, улучшал состояние у 38% пациентов. Надо отметить, что «противосудорожные» дозы заметно выше суточных, рекомендованных для лечения сосудистых церебральных заболеваний — 1520 мг/сутки (для человека весом 70 кг, это 0.2-0.3 мг/кг). В тот период, а это было 25-30 лет назад, мы не имели возможности оценить фармакокинетику кавинтона, но в экспериментах мы выяснили, что помимо собственного защитного действия от судорог, кавинтон способен увеличивать концентрацию фенобарбитала в мозговой ткани примерно на 20% (экспериментальные данные) [6].
Несомненным достоинством кавинтона является его высокий терапевтический индекс и соответственно редкое развитие побочных эффектов, которые мы зарегистрировали у 2.8% больных. Один из наших пациентов, желая поскорее вылечиться от эпилепсии, принял за день 50 таблеток (250 мг) и на следующий день еще столько же. После чего пришел к нам попросить еще таблеток. Нашему изумлению не было предела, поскольку никаких побочных реакций у него не было. Этот факт обнадежил нас перед испытаниями кавинтона на новорожденных, перенесших внутричерепную мозговую травму. Потому разовая доза при в/в введении составила 1 мг/кг, а суточная 8-10 мг/кг. Оценивали как ближайшие, так отдаленные последствия включения кавинтона в схемы традиционной терапии. Особенно показательны результаты обследования детей через 1 год, когда был отмечен отчетливый превентивный эффект кавин-тона в отношении судорожного синдрома. Если в контрольной группе он имелся у 4 (44%) детей, а судорожная готовность у 3 (33%), то в основной группе судорожного синдрома не было ни в одном случае, а судорожная готовность отмечена только у 1 (5%) ребенка [5].
Эти данные вошли в несколько изданий известного справочника Машковского «Лекарственные средства».
Что касается публикаций по кавинтону в PubMed, то их насчитывается 722 (наши там тоже есть) и отнюдь не все они малозначащие, как уверяют некоторые писатели из Интернета. Недавно выпустили кавинтон форте в таблетках по 10 мг. На мой взгляд, и этого мало, можно было бы по 20 или 25 мг и в такой же дозировке инъекционные формы.
Это я написал то, в чем более или менее разбираюсь, т.е. в нейрофармакологии и в чем принимал личное участие. Дальше выскажу субъективное мнение о некоторых других лекарственных препаратах.
Иммуномодуляторы
Гуморальный иммунитет реализуется с помощью В-лимфоцитов. Клеточный иммунитет реализуется с помощью фагоцитов и Т-лимфоцитов. Гуморальный ответствен за уничтожение бактерий.
Клеточный иммунитет оказывает противовирусное, противогрибковое, противоопухолевое действие, надежно защищает организм от проникновения пара-
январь, 2018 г.
зитов. Именно клеточный иммунитет принимает активное участие в отторжении разных чужеродных тканей, также в разных видах аллергических реакций.
Если иммунитет активировать (вакцинами, инфекционной болезнью), то за фазой стимуляции следует гораздо более продолжительная фаза угнетения. Опасность в том, что такая периодическая «раскачка» иммунной системы имеет непредсказуемые последствия, особенно по риску развития онкологии и, особенно, в отдаленном периоде. Через много лет, когда о вмешательстве в иммунитет (фармакологические препараты, вакцинация) все давно забыли, не исключается развитие злокачественных опухолей (я неспроста выделил противоопухолевое действие жирным курсивом).
Изучение отдаленных последствий фармакологического вмешательства в иммунную систему практически никто не исследовал и справедливости ради надо сказать, что это является необычайно трудной задачей. В соответствии со здравым смыслом, «раскачка» иммунной системы в первую очередь может осложниться заболеваниями крови, например, лейкозами, поскольку кровь это самая активная и постоянно обновляемая ткань и потому самая уязвимая. Потому я с большой осторожностью отношусь к фармакологической интервенции в иммунную систему.
К настоящему времени создано достаточно много препаратов (иммуносупрессоры) и вакцин для лечения онкологических больных, но однозначных и убедительных результатов пока немного. Хотя направление, несомненно, перспективное.
Пожалуй, нигде в мире нет такого разнообразия препаратов, вмешивающихся в иммунную систему -активаторы, модуляторы, супрессоры — несколько десятков наименований.
Зачем такое разнообразие -непонятно. Если уж есть желание подкорректировать иммунитет, то вполне достаточно было бы 2-3 наименований, но действительно эффективных. К тому же оценить состояние иммунной системы по лабораторным показателям задача непростая (трактовка результатов сложна и неоднозначна, особенно когда оценивается много показателей). По клиническим признакам тоже не всегда удачно получается, поскольку сильно влияет субъективный фактор.
Уверяют, что тималин7 и эпиталамин8 улучшают показатели сердечнососудистой, эндокринной иммунной и нервной систем, гемостаза и метаболизма [11]. В экспериментах эти и другие пептиды увеличивали продолжительность жизни мышей на 30-40%, а у людей комбинация тималина и эпитала-мина снижала уровень смертности в 4,1 раза по сравнению с контролем [11]. Результаты проведенного исследования позволили сделать вывод о том, что ти-малин и эпиталамин являются высокоэффективными геропротекторами и, несомненно, должны использоваться в медицинской и социальной практике в качестве средств сохранения здоровья и профилактики возрастной патологии у лиц старше 60 лет для увеличения активного периода жизни.
Результаты, конечно,
а им
/уу\ мед
universum:
медицина и фармакология
7 Препарат вилочковой железы
8 Эпиталамин — препарат полипептидной природы, выделенный из эпиталамо-эпифизарной области мозга животных
№ 1 (46)
интересные, но неплохо бы подтвердить эти результаты многоцентровыми независимыми исследованиями. И уточнить вклад плацебо-эффекта.
Указанные препараты лишены побочных эффектов, как уверяют заинтересованные исследователи, но любой фармаколог знает, что не существует лекарств, полностью лишенных побочных эффектов.
Мы наблюдали развитие судорожных синдромов у 8 детей в возрасте от 1 года до 7 лет, получавших кор-тексин9 и эпиталамин. Причем, именно в связи с приемом этих препаратов, поскольку судороги развивались через 1-2 дня после начала терапии. Хотя заинтересованные авторы уверяют, что он обладает противосудорожным действием [12]. И в PubMed обнаружилось 3 публикации (cortexin and seizures) из России об эффективности кортексина при эпилепсии (одна экспериментальная и две клинические). Информации о проникновении кортексина и эпитала-мина через ГЭБ найти не удалось.
Еще страшнее ситуация с прививками АКДС. В период с 1988 по 1998 мы наблюдали 15 детей в возрасте до 1 года в Областной Детской Клинической Больнице г. Читы. У них развились судороги, у некоторых неоднократные, в тот же или на следующий день после вакцинации. Впоследствии у 4 из 15 детей развилась настоящая эпилепсия, требующая постоянного лечения. В литературе также описаны случаи возникновения инфантильного спазма после проти-вокоревой прививки вакциной, содержащей целые микробные клетки [20].
У меня накопилось много вопросов по пептидным препаратам: а как определяли эффективную дозу? Какие у них фармакокинетические параметры? Например, даже в учебнике биохимии под редакцией Северина приводятся данные о t1/2 некоторых пептидов (АКТГ, инсулин и пр.). Так вот, период полувыведения в пределах 3 — 25 мин. А дальше что? Организм свободен от пептидов или куда они деваются вообще? Проходят ли через ГЭБ, кто-нибудь это исследовал и есть ли принципиальная возможность такого анализа? Как устанавливались интервалы между введениями при курсовом применении, если они должны быть сопоставимы с величиной t1/2. Тогда получается, что их надо чуть ли непрерывно лить в организм? Потому есть определенные сомнения в ноо-тропных свойствах кортексина и не только. Буду благодарен, если кто-нибудь доброжелательно прояснит ситуацию.
Ноотропы
Ноотропил (пирацетам) структурно сходен с ГАМК, проходит через ГЭБ.
Хотя как проходит? Он еще более полярен, чем ГАМК (logP:-1.73)! Однако с учетом приличных дозировок — 1200-4800 мг в сутки — не исключено попадание части препарата в мозг. Другой препарат — ди-пептид ноопепт (N-phenylacetyl-L-prolyglycine ethyl ester, logP: 0.54) принимают в дозах 10-30 мг, а tm его 30-60 мин. Т.е. его эффективная доза примерно в 1000 раз меньше в сравнение с пирацетамом [9].
январь, 2018 г.
Глицин или аминоуксусная кислота (logP: -1.39) через ГЭБ не проходит. Возможно, частичное проникновение при использовании больших доз суб-лингвально, например, при лечении ишемического инсульта [16]. Лечение глицином 1-2 г/день сопровождалось тенденцией к снижению смертности в течение 30 дней, т.е. благоприятный клинический эффект минимален. Возможно, из-за недостаточной дозы. При лечении шизофрении глицин применяли в дозах 0.
дибензилглицин (logP: 2.97), хорошо проходит через ГЭБ, оказывает противосудорожное действие и проявляет защитный эффект при токсическом стрессе [1]. Здесь использован тот же подход, что и при создании фенибута — получение более липофиль-ных (менее полярных) веществ. Утверждение, что глицин эффективен в качестве вспомогательного лекарственного средства при наличии эпилептических приступов у больного, не имеет серьезных доказательств.
Пиритинол (энцефабол). По структуре пирити-нол отличается от ноотропных препаратов ГАМКер-гической природы. Он может рассматриваться как удвоенная молекула пиридоксина, содержащая ди-сульфидный «мостик» (-S-S-). Но в отличие от витамина В6 (пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин) обладающего противосудорожным действием, например, при пиридоксин-зависимой эпилепсии [13], среди противопоказаний к использованию пиритинола значатся склонность к судорогам и эпилепсия.
Церебролизин — интересно само название, которое дословно можно перевести как «растворяющий мозг».
Его получают ферментативным гидролизом белка мозга животных. Он состоит из аминокислот (85%) и низкомолекулярных пептидов (15%). Препарат регулирует энергообмен, синтез белка в мозге и потребление кислорода, защищает нейроны от ише-мических и нейротоксических повреждений [2]. Основное показание к применению — энцефалопатии различного генеза [10]. В общем, сильно похож на ти-малин, кортексин, эпиталамин и другие пептиды. Основной компонент церебролизина — аминокислоты, среди которых одно из доминирующих мест занимают возбуждающие — глутамат и аспартат, судорожное действие которых в доказательствах не нуждается. Наши собственные наблюдения за 13 детьми с grand mal, свидетельствуют о том, что дополнительное назначение им церебролизина, даже в условиях оптимально подобранной фармакотерапии противо-судорожными препаратами, привело к учащению припадков у 11 из них. Известно, что защитная функция ГЭБ менее развита к моменту рождения и в раннем возрасте. Возможно, это и было причиной возник-
aunî
/уу\ мед
universum:
медицина и фармакология
9 Кортексин — препарат полипептидной природы, выделенный из коры головного мозга животных
№ 1 (46)
ших осложнений, даже с учетом плохой проницаемости возбуждающих нейроаминокислот: в мозгу концентрация всех аминокислот составляет 5-10% от их уровня в плазме, за исключением глутамата — его концентрация в мозгу составляет около 80% от его уровня в плазме [17].
Мне вообще непонятно, зачем такое разнообразие ноотропов, тем более, что нет никаких доказательств что они улучшают память или повышают IQ. Вот что пишет по этому поводу ИП Лапин (цитата из книги [8]): «в самом деле, какие этапы исследования проходит психотропный препарат? Сначала на лабораторных животных. Здоровых (!) животных. Потом, после требуемых законом оценок безопасности препарата на животных, он получает разрешение Фарм-комитета (в США — Food and Drug Administration — FDA) на клиническое испытание. На больных (!) людях. Такой скачок — от здоровых животных к больным людям. Выпадают, по крайней мере, два звена: больные животные и здоровые люди. Трудно на здоровых лабораторных животных предсказать действие нового препарата на больного человека. Так что преклиническая психофармакология априорно имеет принципиальные ограничения. Больные животные? Модели болезней? Если многие заболевания удается со значительными ограничениями моделировать на животных (авитаминозы, инфекционные, воспалительные, наследственные, эндокринные, онкологические, травмы и др.
), то психические заболевания, «душевные болезни», то есть болезни души, как они долгое время назывались, удовлетворительно смоделировать на лабораторных животных вряд ли возможно» .
Таким образом, экспериментальных моделей, с помощью которых можно тестировать потенциальные ноотропы, не существует. Да и зачем, если при-
январь, 2018 г.
рода уже давно создала самые эффективные ноотропы внутри нас — тиреоидные гормоны. Больше века назад старые профессора с успехом использовали экстракты щитовидной железы животных и сохраняли активность и память до самых преклонных лет.
Приклеить ярлык «неэффективный препарат» особого труда не составляет, особенно когда фармакологические эффекты размытые и нечеткие. И точно также его можно причислить к «эффективным» и доказать с помощью хитрых биохимических манипуляций в эксперименте (на здоровых животных) и в клинике (на больных людях).
Проще когда эффекты однозначны. Например, противосудорожные препараты (есть судороги — нет судорог), антиаритмические (есть аритмия — нет аритмии), бронхолитики (есть бронхоспазм — нет бронхоспазма) и т.п.
О БАДах даже говорить не хочется, поскольку они лекарствами не являются, хотя ими завалены все аптеки. И число их нарастает.
Кстати, нарастает количество не только БАДов. Зачем, нам например, несколько десятков р-адре-ноблокаторов, которые отличаются друг от друга в основном по цене и минимально по клинической эффективности. Или новые малоэффективные противо-судорожные препараты, которые в отличие от традиционных, неэффективны в качестве средств монотерапии. Или антидепрессанты, довольно токсичные препараты с массой побочных эффектов и малопонятным механизмом действия. Примеры можно продолжать до бесконечности, а между тем, вполне достаточно иметь 4-6 препаратов из перечисленных групп и всем будет хорошо (кроме фармацевтов).
дибензилглицин и его производные, обладающие способностью проникать через ге-матоэнцефалический барьер. Патент РФ, номер 2086238, 1997 г.
2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И., Никонов А.А., Лиманова О.А. Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот// Трудный пациент. — 2010. — № 4. — С. 25-31.
3. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Лечение фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина// Неврологический вестник. -2004. — № 3-4. — С. 40-42.
4. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Монотерапия эпилепсии фенобарбиталом и дифенином: сравнительный анализ// Неврологический вестник. — 2004. -№ 1-2. — С.
40-42.
5. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Суханова О.Н., Лаврищева Т.Г., Петров А.П. Кавинтон в профилактике судорожного синдрома у детей, перенесших родовую травму// Ж. невропатол. и психиатрии. -1991. — № 8. — С. 21-22.
6. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Темникова И.В., Федотова А.А. Кавинтон в терапии и профилактике эпилепсии// Журнал неврологии и психиатрии. — 2001. — № 11. — С. 59-61.
7. Дутов А.А., Карпов В.Н., Толпышев Б.А., Гладун В.Н. Фармакологический анализ противосудорожного действия кавинтона// Фармакол. и токсикол. — 1987. — № 1. С. — 17-20.
8. Лапин И.П. Плацебо и терапия. Серия «Мир медицины». — СПб.: Издательство «Лань», 2000. — 224 с.
№ 1 (46)
universum
медицина и
фармакология
январь, 2018 г.
9. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротек-тивный препарат ноопепт// Экспериментальная и Клиническая Фармакология. — 2002. — №5. — С. 66-72.
10. Петрухин А.С., Пылаева О.А. Перспективы применения препарата церебролизин в неврологии и его место в клинической практике детского невролога// Русский журнал детской неврологии. — 2012. — № 3. — С. 27-40.
11. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Геропротекторная эффективность тималина и эпиталамина// Успехи геронтол.
— 2002. — № 10. — С. 74-84.
12. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные биорегуляторы — Новый класс геропротекторов. Сообщение 2. Результаты клинических исследований// Успехи геронтол. — 2013. — № 1. — С. 20-37.
13. Baxter P. Pyridoxine-dependent and pyridoxine-responses seizures// Developmental Medicine & Child Neurology.
— 2001. Vol. 43. — P. 416-420.
14. Brown W. Predictors of placebo response in depression// Psychopharmacol. Bull. — 1988. Vol. 24. — P. 14-17.
15. Drory V.E., Korczyn A.D. Apparent placebo effect in epilepsy// New Trends Clin Psychopharmacol. — 1991. Vol. 5.
— P. 49-56.
16. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A., Raevskiy K.S., Alekseev A.A., Bashkatova V.G., Kovalenko A.V., Kudrin V.S., Yakovleva E.V. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke// Cerebrovasc Dis. — 2000. Vol. 10. — P. 49-60.
17.
Hawkins R.A., O’Kane R.L., Simpson I.A. and Vina J.R. Structure of the Blood-Brain Barrier and Its Role in the Transport of Amino Acids// J. Nutr. — 2006. — Vol. 136. — P. 218-226.
18. Javitt Daniel C. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-gluta-mate interactions// International Review of Neurobiology. — 2007. Vol. 78. — p. 69-108.
19. LaRoche S.M. and Helmers S.L. The New Antiepileptic Drugs. Scientific Review// JAMA. — 2004. Vol. 291. -P. 605-614.
20. Miller C.L. Convulsions after meales vaccination (letter)// Lancet. — 1983. Vol. 8343. — P. 215.
21. Mula M. Investigational new drugs for focal epilepsy// Expert Opin Investig Drugs. — 2016. Vol. 25. — P. 1-5.
22. Shapiro A.
The placebo effect. Principles of Psychopharmacology. N. Y.: Academic Press. — 1978.
23. Tomson T., Dahl M.L. and Kimland E. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy// Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — Vol. 24(1).
Собачье лекарство помогает онкологическому больному – Наука – Коммерсантъ
Десятки не предназначенных для лечения онкологических заболеваний лекарств способны убивать раковые клетки — к такому выводу пришли ученые из Массачусетского технологического института и Гарварда, протестировав тысячи лекарственных соединений на сотнях раковых клеток. Исследователи проверили действие примерно 4518 лекарств на 578 человеческих раковых клеток и выяснили, что примерно 50 из этих лекарств имеют противоопухолевую активность. Эти препараты использовались для лечения диабета, воспалительных процессов, алкоголизма и даже артрита у собак.
Александр Мелерзанов, декан факультета биологической и медицинской физики МФТИ:
Перепрофилирование лекарственных средств — это актуальное направление в современной медицине.
По сути это поиск новых показаний для известных лекарств, что гораздо дешевле, чем создание новых. Например, лекарство для коррекции уровня глюкозы в крови — метформин — исследуется как потенциальный геропротектор (средство, влияющее на продолжительность жизни).
Каждая опухоль состоит из множества различных мутирующих клеток и, соответственно, на некоторые штаммы клеток могут влиять лекарства, не предназначенные изначально для терапии при этой нозологии. Данные о составе опухоли получаются при помощи молекулярно-генетического исследования биопсийного материала с последующим анализом с помощью биоинформатики. Затем из библиотеки существующих лекарств находится вещество с доказанным влиянием именно на данную опухоль. Это один из подходов в персонализированной медицине — прецизионная онкология.
Таким образом, учитывая, что опухоль гетерогенна, вполне возможно, что на некоторые из них действуют различные лекарства. При этом необходимо отметить, что многие лекарства обладают широким спектром действия и не всегда только тем, которое мы от них ожидаем.
Некоторые лекарства широкого спектра могут иметь воздействие на опухоль, однако значительно более слабое по сравнению с лекарствами, которые специально разработаны для терапии онкологических заболеваний. Возможно, они действуют мягче, но по факту они не обладают достаточным воздействием для полного уничтожения опухоли. А так как главная задача онколога — уничтожение опухоли, приходится, к сожалению, мириться с выраженными побочными эффектами действующих лекарств.
Владимир Катанаев, руководитель лаборатории природных соединений Школы биомедицины Дальневосточного федерального университета (ДВФУ), вуза-участника проекта «5-100», профессор Женевского университета:
Есть три группы лекарств, которые обладают антираковыми свойствами. Первая — классические терапевтические препараты, которые обладают общим цитоксическим и цитостатическим эффектом, то есть травят все клетки организма, но раковые клетки в силу своих особенностей гибнут раньше. Эта группа химиотерапевтических препаратов разделяется на подгруппы в зависимости от способа действия: есть лекарства, которые повреждают ДНК или препятствуют синтезу нуклеотидов, есть лекарства, которые угнетают клеточную активность и препятствуют делению клеток, и др.
Вторая группа — это лекарства целевой терапии. Они воздействуют на определенные клеточные механизмы, которые, в идеале, характерны только для раковых клеток и отсутствуют в здоровых. Среди таких механизмов можно назвать WNT-сигнальный каскад, который мы изучаем в моей лаборатории. Он активен в определенных раковых клетках и выключен в большинстве здоровых. Если лекарство целевым образом подавляет активность этого каскада, то мы убиваем WNT-зависимые раковые клетки. Третья группа препаратов — иммунотерапевтические, которые влияют на взаимодействие раковых клеток с иммунной системой, с тем, чтобы последняя эффективнее распознавала и уничтожала раковые клетки.
В целом нельзя утверждать, что у репозиционированных лекарств побочные эффекты меньше, чем у специализированных противораковых препаратов. Однако репозиционированные лекарства имеют ряд преимуществ. Их дозировки, побочные эффекты и сочетания с другими препаратами уже во многом известны. В этом смысле они на шаг впереди по сравнению с новыми веществами, которые разрабатываются конкретно против рака.
Многие из этих новых веществ не станут лекарствами как раз потому, что будут обладать недопустимыми токсическими эффектами.
Если сравнивать, например, антибиотик против проказы клофазимин, который может применяться при лечении трижды негативного рака молочной железы, и целевой антираковый препарат вантиктумаб, нельзя сказать, что побочные эффекты клофазимина меньше.
Здесь нет общего правила. Мишенью для большинства лекарств выступают клеточные белки. У нас есть ограниченное количество конфигураций, в которые сворачивается белковая цепочка. Любая химическая структура, обладающая лекарственным свойством (фармакофор), которая связывается с белковой мишенью в нашем организме, с высокой вероятностью свяжется с некоторой другой белковой мишенью с подобной структурой в нашем же организме, то есть наступит побочный эффект. Не всегда этот побочный эффект вреден и ограничивает применение препарата. Иногда этот эффект положительный, и мы получаем дополнительную терапевтическую пользу: эта вторая белковая мишень может отсутствовать в здоровых клетках и присутствовать в раковых.
Такая вероятность не равна нулю для любого фармакофора.
Марина Секачева, директор Института персонализированной медицины Сеченовского университета:
Сегодня у ученых появилась возможность работать с большими массивами данных, ставить серийные эксперименты. Это нашло свое отражение в обсуждаемой работе коллег. Многие лекарственные препараты обладают так называемыми побочными эффектами, то есть эффектами, которые связаны с их механизмом действия, но не были целью их изобретения. Классическим примером является виагра, которая изначально тестировалась как сердечно-сосудистое средство, а свое распространение получила по совсем другому показанию. Если говорить о противоопухолевой активности, здесь поле для расширения показаний еще больше. В развитии опухолевой клетки может быть изменен практически любой сигнальный путь и мишень. И именно этим интересна такая работа. Противоопухолевая активность неонкологических препаратов оказалась связана с новыми механизмами, которые еще мало изучены.
Конечно, это путь для поиска новых препаратов с абсолютно отличным механизмом действия.
Подготовила Мария Грибова
современные лекарства, их особенности и цены. Какой препарат и таблетки лучше выбрать для лечения печени?
Лечение препаратами на основе сочетания глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов способствует снятию воспаления и восстановлению клеток печени.
Узнать больше…
Имеются противопоказания. Необходимо проконсультироваться со специалистом.«Фосфоглив» – препарат для лечения заболеваний печени, включенный в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов*:
- оптимальный состав активных компонентов;
- достоверное уменьшение воспаления в печени и степени фиброза;
- благоприятный профиль безопасности.
Подробнее о препарате…
*Распоряжение правительства РФ от 30 декабря 2014 г. № 2782-р «Об утверждении перечней жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2015 год»
Имеются противопоказания.
Необходимо проконсультироваться со специалистом.Печень — один из важнейших органов нашего организма, который участвует сразу в нескольких жизненно важных процессах — пищеварении, обезвреживании и выводе токсинов, метаболизме витаминов. Нагрузка на печень очень велика, а неправильное питание, алкоголь и плохая экология только увеличивают ее. Чтобы поддержать нормальную работу печени и предотвратить ее заболевания, были разработаны специальные препараты для печени — гепатопротекторы. Что это за группа лекарственных средств, как они работают и нужны ли таблетки для печени здоровым людям?
Лечение печени лекарственными препаратами
Одна из главных задач печени — нейтрализация ядов и вредных веществ. Каждую минуту этот орган пропускает через себя около 1,5 л крови — примерно четверть всего объема, циркулирующего в нашем организме. При этом кровь очищается от токсинов, микробов и продуктов распада. Этот фильтр работает днем и ночью, на протяжении всей нашей жизни.
Даже если вы ведете безупречно правильный образ жизни и обладаете крепким иммунитетом, печени приходится немало трудиться. Жирная и тяжелая для пищеварения еда, алкоголь, многие лекарственные средства, инфекционные заболевания и вредное воздействие окружающей среды увеличивают нагрузку на печень. В наши дни даже совсем молодые люди, едва достигшие 30-летия, нередко жалуются на дискомфорт в правом боку (особенно после вечеринок и обильных тяжелых обедов), вздутие живота и ощущение горечи во рту. Все это — ранние симптомы поражения печени. Если этот важный орган начал работать с повышенной нагрузкой в столь раннем возрасте, то есть повод для опасений — к 40–45 годам дело может закончиться долгим и дорогим лечением, всевозможными ограничениями и строгой диетой.
Чтобы избежать проблем с печенью в будущем, следует уже сегодня позаботиться о ней: вести правильной образ жизни, не злоупотреблять алкоголем и жирной пищей. В случае, когда вести абсолютно здоровый образ жизни невозможно, с целью профилактики можно принимать гепатопротекторы — препараты для восстановления печени и защиты ее от неблагоприятных факторов.
Подобные препараты для печени призваны защитить ее от вредного влияния извне, снизить воздействие на этот орган и желчевыводящие пути спиртного и иных токсинов, создать условия для восстановления клеток печени и помочь ей перерабатывать яды и продукты распада. Современные гепатопротекторы должны работать сразу в нескольких направлениях — оказывать противовоспалительный, антиоксидантный и антифибротический эффекты.
После постановки диагноза врач выбирает лекарственный препарат, исходя из состава действующих веществ, так как его эффективность зависит именно от этого. Чаще всего таблетки, капсулы либо суспензии для печени содержат один или несколько следующих компонентов:
- Глицирризиновая кислота
Является основным активным компонентом корня солодки, применяемого в медицине около 3000 лет. Согласно многочисленным клиническим испытаниям было установлено, что это вещество защищает печень от различных повреждающих агентов, а также оказывает противовоспалительное, гепатопротекторное, антифибротическое и антиоксидантное действие.
Применение гепатопротекторов на основе глицирризиновой кислоты показано при жировом гепатозе алкогольного и неалкогольного характера, фиброзе и других заболеваниях печени, а также для предотвращения развития цирроза.
Противопоказания: беременность, детский возраст до 12 лет и индивидуальная непереносимость.
Основной строительный материал клеточных мембран печени. Нехватка этих веществ приводит к тому, что поврежденные клетки не восстанавливаются. Препараты для лечения печени, содержащие фосфолипиды, способствуют регенерации мембран клеток печени и других органов. Для достижения устойчивого эффекта подобные препараты лучше принимать длительными курсами.
Противопоказания: детский возраст, индивидуальная непереносимость.
- Урсодезоксихолевая кислота
Один из гепатопротекторов, который применяется при холестазе. Эта кислота оказывает желчегонное действие, препятствует образованию камней и растворяет уже имеющиеся мелкие холестериновые камни в желчном пузыре, а также понижает уровень «плохого» холестерина.
Противопоказания: наличие желчных камней с высоким содержанием кальция, острый холецистит, непроходимость желчевыводящих путей, печеночная и почечная недостаточность, крупные холестериновые камни.
Является производным аминокислоты — метионина. Улучшает состояние печени при токсических поражениях, используется в комплексном лечении последствий злоупотребления алкоголем, а также оказывает антидепрессивное действие.
Противопоказания: I и II триместры беременности, грудное вскармливание, индивидуальная чувствительность.
Аминокислота, которая обладает способностью снижать уровень аммиака, часто применяется в лечении жировой дистрофии и токсического гепатита. Однако при алкогольном поражении печени это средство малоэффективно.
Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность, период грудного вскармливания, беременность.
- Экстракт расторопши пятнистой
Растительный гепатопротектор, обладающий антиоксидантным действием.
Ускоряет восстановление клеток печени, повышает аппетит. При гепатите В и алкогольных поражениях печени расторопша не дает значительного эффекта.
Противопоказания: гиперчувствительность.
- Экстракт дымянки лекарственной
Еще одно природное средство для защиты печени и ЖКТ, нормализует количество желчи, снимает спазм желчного пузыря и желчных протоков.
Противопоказания: острые воспалительные заболевания печени и желчевыводящих путей, возраст до 18 лет.
- Тиоктовая кислота
Используется в препаратах для лечения и профилактики жировой дистрофии печени, цирроза, хронического гепатита, гепатита А, интоксикаций (в том числе солями тяжелых металлов), отравлений бледной поганкой, гиперлипидемии (в том числе с развитием коронарного атеросклероза).
Противопоказания: гиперчувствительность, детский возраст до 6 лет.
Как вы могли заметить, у многих активных веществ, которые используются в препаратах для лечения печени, есть целый ряд противопоказаний.
Бесконтрольный прием некоторых средств— может принести существенный вред здоровью. Поэтому, как бы банально это ни звучало, посоветуйтесь со своим врачом, прежде чем начнете пить таблетки для печени.
Это интересно
В древности восточные целители давали своим пациентам, страдающим от боли в печени, горячий напиток из чайного листа, корней солодки, корня лотоса и засушенных цветков хризантемы. Очевидно, это помогало, так как последние научные исследования подтвердили эффективность многих трав. Так, например, ученые доказали наличие в чае антиоксидантов, а в корне солодки — глицирризиновой кислоты, одного из самых действенных компонентов в лечении печени.
Ключевые препараты для лечения печени
Гепатопротекторов в российских аптеках множество — более 600 наименований. Впрочем, многие из них относятся, скорее, к категории БАДов и не гарантируют результата. Лекарства для печени в нашей стране пользуются большим спросом — сказывается и наша любовь к обильным застольям, и неблагоприятная экологическая обстановка во многих регионах, особенно в крупных городах и промышленных центрах.
Чтобы подробно описать все представленные на рынке таблетки для печени, потребуется целая книга. Поэтому здесь мы расскажем только о самых популярных препаратах.
Комбинированный препарат на основе глицирризиновой кислоты и фосфолипидов. Оказывает мембраностабилизирующее, антиоксидантное, противовоспалительное и антифибротическое действие. Эффективен при гепатозах различной природы (алкогольной и неалкогольной), фиброзах, токсических и лекарственных гепатитах, а также в комплексной терапии псориаза и хронических вирусных гепатитов. Выпускается в виде капсул и отпускается без рецепта в дозировке 35мг глицирризиновой кислоты и 65 мг фосфолипидов.
Единственный препарат из группы гепатопротекторов, включенный в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения в раздел «Препараты для лечения заболеваний печени» (утверждается Правительством РФ) уже более 5 лет. Согласно исследованиям компании Synovate Comcon (информация действительна на ноябрь 2014 года), он занимает первое место по назначениям терапевтами препаратов для лечения заболеваний печени в крупнейших городах России.
- Плюсы: благоприятный профиль безопасности, доказанный клинический эффект. Стоимость упаковки препарата зарегистрирована в Государственном реестре предельных отпускных цен. Препарат включен в стандарты лечения заболеваний печени.
- Минусы: возможно развитие аллергических реакций.
Препарат на основе фосфолипидов. Выпускается в виде капсул. Применяется в комплексной терапии жировой дистрофии печени, гепатитов, а также для профилактики повторного образования камней в желчном пузыре и с целью устранения нарушений функционирования печени при различных состояниях и заболеваниях.
- Плюсы: минимум побочных эффектов.
- Минусы: относительно высокая стоимость, низкий уровень доказательной базы.
Фосфолипидный гепатопротектор с добавлением витамина Е, выпускается в капсулах. Применяется при жировом гепатозе, гепатитах, токсическом поражении печени, повышенном содержании холестерина в крови, а также для профилактики нарушений и поддержания работы печени.
- Плюсы: цена ниже, чем у «Эссенциале», при том же составе действующих веществ, дополнительное антиоксидантное действие, обусловленное присутствием витамина Е.
- Минусы: наличие таких побочных эффектов, как диарея, кожные высыпания, крапивница. Слабая доказательная база.
Препарат для печени на основе фосфолипидов и витаминного комплекса, включающего витамины группы В и РР. Выпускается в капсулах. Оказывает гепатопротекторное и мембраностабилизирующее действие. Предназначен, скорее, для профилактики, чем для лечения нарушений в работе печени.
- Плюсы: способен в определенной степени заменить мультивитаминные комплексы для печени.
- Минусы: малоэффективен в терапии заболеваний печени.
Препарат для печени на основе орнитина. Специфичекий гепатопротектор, который используется для лечения печеночных энцефалопатий, а также для детоксикации. Не подходит для профилактики, это средство должно быть назначено врачом.
- Плюсы: высокая эффективность при лечении печеночной энцефалопатии.
- Минусы: тяжелые побочные эффекты, ряд противопоказаний, в том числе почечная недостаточность. Неэффективен для лечения алкогольных поражений печени.
Этот гепатопротектор на основе адеметионина применяется при алкогольной болезни печени, токсических и лекарственных поражениях печени, холестатических состояниях и депрессиях.
- Плюсы: положительная динамика психосоматического статуса пациента заметна уже через 7–10 дней приема.
- Минусы: эффективен для лечения только легких форм холестаза. Раствор для инъекций намного действеннее таблеток. Цена достаточно высока.
Очевидно, что идеального лекарства для печени, которое способно нейтрализовать все последствия стрессов, инфекций, воспалений и неправильного образа жизни, пока не существует. Не следует забывать о том, что любые гепатопротекторы дают наилучший эффект в сочетании с правильной диетой, общей заботой о своем здоровье и умеренностью в употреблении спиртных напитков.
Ключевые молекулярные механизмы старения, биомаркеры и потенциальные интервенции
916
МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ том 54 № 6 2020
ПРОШКИНА и др.
328 . S enato r ov V.V., Jr., Fried m a n A . R ., Milikovsky D.Z.,
Ofer J., Saar-Ashkenazy R., Charbash A., Jahan N.,
Chin G., Mihaly E., Lin J.M., Ramsay H.J., Mogh-
bel A ., Preininger M.K., Eddings C.R., Harrison H.V.,
Patel R., Shen Y., Ghanim H., Sheng H., Veksler R.,
Sudmant P.H., Becker A., Hart B., Rogawski M.A.,
Dillin A., Friedman A., Kaufer D. (2019) Blood–
brain barrier dysfunction in aging induces hyperactiva-
tion of TGFβ signaling and chronic yet reversible neu-
ral dysfunction. Sci. Transl. Med. 11, eaaw8283.
329. Erickson M.A., Banks W.A. (2019) Age-associated
changes in the immune system and blood–brain barri-
er functions. Int. J. Mol. Sci. 20, 1632.
330. Ding F., Yao J., Rettberg J.R., Chen S., Brinton R.D.
(2013) Early decline in glucose transport and metabo-
lism precedes shift to ketogenic system in female aging
and Alzheimer’s mouse brain: implication for bioener-
getic intervention. PLoS One. 8, e79977.
331. Johanson C., Flaherty S., Messier A., Duncan J., Sil-
verberg G. (2006) Expression of the beta-amyloid
transporter, LRP-1, in aging choroid plexus: implica-
tions for the CSF-brain system in NPH and Alzhei-
mer’s disease. Cerebrospinal Fluid Res. 3, S29.
332. Tejera D., Mercan D., Sanchez-Caro J.M., Hanan M.,
Greenberg D., Soreq H., Latz E., Golenbock D.,
Heneka M.T. (2019) Systemic inflammation impairs
microglial Aβ clearance through NLRP3 inflam-
masome. EMBO J. 38, e1010 6 4.
333. Sartorius T., Peter A., Heni M., Maetzler W., Fritsche A.,
Häring H.U., Hennige A.M. (2015) The brain re-
sponse to peripheral insulin declines with age: a con-
tribution of the blood-brain barrier? PLoS One. 10,
e0126804.
334. Banks W.A., Farr S.A., Morley J.E. (2000) Permeabil-
ity of the blood-brain barrier to albumin and insulin in
the young and aged SAMP8 mouse. J. Gerontol.
A Biol.
Sci. Med. Sci. 55, B601–B606.
335. Montagne A., Nation D.A., Sagare A.P., Barisano G.,
Sweeney M.D., Chakhoyan A., Pachicano M., Joe E.,
Nelson A.R., D’Orazio L.M., Buennagel D.P., Har-
rington M.G., Benzinger T.L.S., Fagan A.M., Ring-
man J.M., Schneider L.S., Morris J.C., Reiman E.M.,
Caselli R.J., Chui H.C., Tcw J., Chen Y., Pa J.,
Conti P.S., Law M., Toga A.W., Zlokovic B.V. (2020)
APOE4 leads to blood-brain barrier dysfunction pre-
dicting cognitive decline. Nature. 581, 71–76.
336. Branca J.J.V., Gulisano M., Nicoletti C. (2019) Intes-
tinal epithelial barrier functions in ageing. Ageing Res.
Rev. 54, 100938.
337. Rodriguez-Fernandez I.A., Qi Y., Jasper H. (2019)
Loss of a proteostatic checkpoint in intestinal stem
cells contributes to age-related epithelial dysfunction.
Nat. Commun. 10, 1050.
338. Wilms E., Troost F.J., Elizalde M., Winkens B., de Vos P.,
Mujagic Z.
, Jonkers D.M.A.E., Masclee A.A.M.
(2020) Intestinal barrier function is maintained with
aging – a comprehensive study in healthy subjects and
irritable bowel syndrome patients. Sci. Rep. 10, 475.
339. Фоменко А.Н., Прошкина Е.Н., Фединцев А.Ю.,
Цветков В.О., Шапошников М.В., Москалев А.А.
(2016) Потенциальные геропротекторы. Санкт-
Петербург: Европейский Дом.
340. Whittemore K., Vera E., Martinez-Nevado E., San-
pera C., Blasco M.A. (2019) Telomere shortening rate
predicts species life span. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
116, 15122–15127.
341. Epel E.S., Merkin S.S., Cawthon R., Blackburn E.H.,
Adler N.E., Pletcher M.J., Seeman T.E. (2008) The
rate of leukocyte telomere shortening predicts mortal-
ity from cardiovascular disease in elderly men. Aging
(Albany NY). 1, 81–88.
342. Lin Y., Damjanovic A., Metter E.J., Nguyen H.,
Truong T., Najarro K., Morris C., Longo D.L.,
Zhan M.
, Ferrucci L., Hodes R.J., Weng N.P. (2015)
Age-associated telomere attrition of lymphocytes in
vivo is co-ordinated with changes in telomerase activ-
ity, composition of lymphocyte subsets and health
conditions. Clin. Sci. (Lond). 128, 367–377.
343. Jiang H., Schiffer E., Song Z., Wang J., Zurbig P.,
Thedieck K., Moes S., Bantel H., Saal N., Jantos J.,
Brecht M., Jeno P., Hall M.N., Hager K., Manns M.P.,
Hecker H., Ganser A., Dohner K., Bartke A., Meiss-
ner C., Mischak H., Ju Z., Rudolph K.L. (2008) Pro-
teins induced by telomere dysfunction and DNA dam-
age represent biomarkers of human aging and disease.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11299–11304.
344. Wagner W. (2019) The link between epigenetic clocks
for aging and senescence. Front. Genet. 10, 303.
345. Levine M.E., Lu A.T., Quach A., Chen B.H., As-
simes T.L., Bandinelli S., Hou L., Baccarelli A.A.,
Stewart J.D., Li Y., Whitsel E.
A., Wilson J.G., Rei-
ner A.P., Aviv A., Lohman K., Liu Y., Ferrucci L.,
Horvath S. (2018) An epigenetic biomarker of aging for
lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 10, 573–
591.
346. Bell C.G., Lowe R., Adams P.D., Baccarelli A.A.,
Beck S., Bell J.T., Christensen B.C., Gladyshev V.N.,
Heijmans B.T., Horvath S., Ideker T., Issa J.J.,
Kelsey K.T., Marioni R.E., Reik W., Relton C.L.,
Schalkwyk L.C., Teschendorff A.E., Wagner W.,
Zhang K., Rakyan V.K. (2019) DNA methylation ag-
ing clocks: challenges and recommendations. Genome
Biol. 20, 249.
347. Lu A.T., Quach A., Wilson J.G., Reiner A.P., Aviv A.,
Raj K., Hou L., Baccarelli A.A., Li Y., Stewart J.D.,
Whitsel E.A., Assimes T.L., Ferrucci L., Horvath S.
(2019) DNA methylation GrimAge strongly predicts
lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 11, 303–
327.
348. Ashapkin V.V., Kutueva L.I., Vanyushin B.F. (2020)
Quantitative analysis of DNA methylation by bisulfite
sequencing.
Methods Mol. Biol. 2138, 297–312.
349. Marioni R.E., Shah S., McRae A.F., Chen B.H., Co-
licino E., Harris S.E., Gibson J., Henders A.K., Red-
mond P., Cox S.R., Pattie A., Corley J., Murphy L.,
Martin N.G., Montgomery G.W., Feinberg A.P., Fal-
lin M.D., Multhaup M.L., Jaffe A.E., Joehanes R.,
Schwartz J., Just A.C., Lunetta K.L., Murabito J.M.,
Starr J.M., Horvath S., Baccarelli A.A., Levy D.,
Visscher P.M., Wray N.R., Deary I.J. (2015) DNA
methylation age of blood predicts all-cause mortality
in later life. Genome Biol. 16, 25.
350. Bocklandt S., Lin W., Sehl M.E., Sanchez F.J., Sin-
sheimer J.S., Horvath S., Vilain E. (2011) Epigenetic
predictor of age. PLoS One. 6, e14821.
351. Koch C.M., Wagner W. (2011) Epigenetic-aging-sig-
nature to determine age in different tissues. Aging (Al-
bany NY). 3, 1018–1027.
Как укрепить иммунитет во время коронавируса: проверенные лайфхаки
Как поддерживать иммунитет во время эпидемии короновируса
Факт: паника и порожденный ею стресс снижают защитные силы организма.
Не стоит предаваться всемирному тренду бояться эпидемии, хотя бы потому, что глобально мы вряд ли способны изменить ситуацию к лучшему. При этом не мешает усвоить несколько простых действий, которые обезопасят вас и близких.
Чтобы уменьшить вероятность заболевания короновирусом, Уляна Супрун рекомендует часто и тщательно мыть руки с водой и мылом не менее 20—30 секунд. Если у вас нет такой возможности, стоит использовать антисептики для рук: раствор с содержанием спирта 60—80 % или 2-процентный раствор хлоргексидина. Антисептик должен покрывать всю поверхность кожи рук, обрабатывать их надо не менее 30 секунд и особое внимание уделить ногтям, так как на них накапливается больше всего микробов. Кроме того, не прикасайтесь грязными руками к глазам, носу и рту.
При этом получать удовольствие от жизни, позволять себе маленькие радости, обниматься с мамой и друзьями не запрещено. Совсем наоборот.
Вы слышали про любопытный эксперимент, который провел профессор Ли Берк? Во время лекций своим студентам он демонстрировал комедийные фильмы.
Наблюдая за внешними и внутренними реакциями юношей и девушек, професор обнаружил, что смех и положительные эмоции оказывают благотворное влияние на состояние иммунитета — на молекулярном уровне! Поэтому не впадайте в депрессию, переживая за итальянцев, — лучше поддержите и развеселите тех, кто рядом.
При этом, если у вас есть симптомы острой респираторной инфекции, оставайтесь дома, чтобы предотвратить заражение окружающих. Кроме того, избегайте тесного контакта с другими людьми, прикрывайте рот и нос салфеткой во время кашля и чихания, регулярно проветривайте помещение и дезинфицируйте поверхности, а также будьте на связи со своим семейным врачом. Самые ответственные могут промывать нос стерильной неразведенной изотонической морской водой, употреблять на ежедневной основе витамины C и D, а также включить в рацион ферментированные продукты, усиливающие микрофлору, от состояния которой напрямую зависит иммунитет.
К ним относятся квашеная капуста, кимчи, комбуча, паста мисо, греческий йогурт, тан, кефир, соленые огурцы, квас, чайный гриб, соевый соус, чай пуэр, хорошее вино (наконец-то у нас есть повод выпить бокальчик-другой без зазрения совести), пиво, уксус и сыр.
Кроме того, мы решили узнать у врача немецкого бренда Orthomol, как защитить себя и близких в период эпидемии.
Какие меры противостояния вирусам действительно работают
Придерживайтесь стандартных норм гигиены: хорошо мойте руки, находясь в общественных местах, не подносите их к лицу и не трите его. Чаще проветривайте помещение и промывайте нос при помощи солевого раствора. Не стесняйтесь носить специализированные медицинские маски, особенно в общественном транспорте.
Кроме того, минимизируйте посещение мест с большим скоплением людей: кинотеатры, рестораны, бары, выставки и спортзалы.
Проводите время дома в кругу семьи: когда еще у вас будет такая прекрасная возможность поговорить по душам или посвятить вечер просмотру французских комедий?
Как уберечь детей от вирусов?
Придерживайтесь стандартных мер гигиены, тех же, что и для взрослых. Нелишним будет использовать кварцевые лампы для обеззараживающего и терапевтического очищения помещений, как дома, так и в детском садике.
Имеет ли смысл принимать интерферон, или же препараты на его основе в случае заболевания?
Нет смысла принимать интерферон, так как человеческий организм сам вырабатывает необходимые вещества для борьбы с вирусами.
Препараты на основе интерферона сражаются с вирусом вместо нашего иммунитета, вызывая в дальнейшем привыкание, и организм со временем перестает вырабатывать вещества для борьбы с возбудителями инфекции.
Таким образом, иммунные клетки не функционируют в должном режиме и даже обычная ОРВИ может вызвать серьезные проблемы. Хотя принцип работы иммунной системы как раз и заключается в том, чтобы после каждой простуды она становилась более устойчивой к вирусным заболеваниям. Естественный барьер для вредоносных вирусов и бактерий уже встроен в наш организм, стоит только научиться им правильно пользоваться.
Как иммунитет помогает не заболеть в разгар эпидемии?
Иммунитет — надежный щит человеческого организма, качество и толщина которого определяются состоянием иммунной системы..gif)
Когда все органы и клетки последней функционирую правильно, она работает бесперебойно.
Но если происходит сбой в одном органе, защитные силы тут же начинают снижаться.
Насыщайте организм всеми необходимыми витаминами, придерживайтесь здорового образа жизни, правильно питайтесь и не пренебрегайте правилам гигиены — если вы будете выполнять эти простые правила, скорее всего, эпидемия вас не коснется.
Как выбрать витамины, которые помогают укрепить иммунитет?
Витамины для профилактики заболеваний
Витаминный комплекс Orthomol Immun нацелен на укрепление иммунной системы в краткие сроки. Его ключевая задача — восстановление нашей природной защитной функции до нормальных показателей. Принцип его действия прост и состоит в том, чтобы обеспечить иммунную систему сбалансированным количеством витаминов и микроэлементов, которые поступают в организм в виде специальной терапии.
Витамины для профилактики и тех, кто уже болеет
Витаминный комплекс Orthomol I-CAre обеспечивает мощную поддержку организма во время вирусных и инфекционных заболеваний.
Он следит за необходимым уровнем микронутриентов. Уникальность этого комплекса в том, что его можно принимать и в качестве профилактики, и как один из составляющих лечения, в случае если вирусная болезнь уже стартовала.
Витамины для тех, кто уже болеет и пьет лекарства
Витаминный комплекс Orthomol Immun Pro направлен на восстановление микрофлоры кишечника, от отлаженной работы которого напрямую зависит состояние иммунитета. Немецкие витамины созданы для стабилизации и нормализации работы желудочно-кишечной системы, пострадавшей в результате приема сильнодействующих медикаментов, в том числе антибиотиков.
Витамины для профилактики заболеваний у детей
Ортомолекулярный витаминный комплекс Orthomol Junior C plus работает на укрепление иммунитета ребенка. Он предназначен для малышей от четырех лет и успешно применяется для предотвращения вирусных и инфекционных заболеваний (ОРВИ, грипп и т.
п.). Комплекс разработан специально для детей и состоит из 25 необходимых организму микроэлементов, среди которых витамины А, С, Е, растительные вещества (такие как биофлавоноиды), ультрамикроэлементы — все они подобраны в необходимой пропорции. Orthomol Junior C Plus помогает нейтрализовать опасные свободные радикалы, быстрее побороть инфекцию и уменьшить продолжительность болезни.
На что необходимо обратить внимание при выборе того или иного витамина?
Orthomol Immun содержит в составе йод, инулин, который является пробиотиком, а в Orthomol I-Care данных компонентов нет. Но в Orthomol I-Care есть геропротекторы с доказанной эффективностью (экстракт брокколи, куркумы и зеленого чая), помимо этого среди ингредиентов присутствует ликопин, который является онкопротектором для кожи, а лютеин оказывает защитное воздействие на органы зрения. Поэтому у Orthomol I-Care более универсальный и насыщенный состав, чем у Orthomol Immun.
«Кроме того, важно понимать, что перевозка и хранение витаминов влияет на их качество. Если человек перевозит средства в чемодане в самолете, то и о качестве подобных продуктов речи не идет.
Необходимо покупать витамины только у официальных представителей, которые выдерживают все правила перевозки и хранения, а также тех, кто можно предоставить подлинные сертификаты качества.
Поскольку понятно, что данные компании несут ответственность за товар, который продают. Пожалуйста, не забывайте, что витамины вы принимаете внутрь», — добавляет врач немецкого бренда Orthomol.
эффективных геропротекторов для мозга (
абстиненции), а также способность индуцировать дифференцировку
симпатических
нейронов PC12 (клетки PC12), свойство примерно
трофических факторов, таких как фактор роста нервов
тор. (NGF). Скрининг библиотек натуральных продуктов
с использованием этих анализов дал фисетин
и куркумин в качестве соединений свинца
[5,6,12].
Мы и многие другие исследовали доклиническую эффективность
и молекулярный путь —
пути, инициированные этими природными соединениями —
фунтов в системах множественных культур клеток
и животных моделях нейродегенерации,
включая инсульт, AD и деменцию , Болезнь Хун-
тингтона и болезнь Паркинсона
легкость [6,7].Последующие медицинские исследования
химии, основанные на исследованиях взаимосвязи структура-активность
и анализах отбора GNP-
, перечисленных в таблице 1 как фенотипические
, дали синтетические производные
куркумина, CAD31 и J147 и
синтетических. производное фисетина, CMS121
[8–12]. Эти соединения на несколько
порядков сильнее, чем их естественные предшественники на
, но при этом они сохраняют на
биологическую активность исходного соединения
фунтов (Таблица 1).
Новые GNPs разделяют Antiaging
Pathways with Geroprotectors
Как и было предсказано на основе выборки GNP
анализов, J147, CAD31 и CMS121
эффективны в нескольких моделях AD на грызунах.
Они улучшают память, снижают уровень flamma-
, поддерживают синапсы и удаляют
токсичных амилоидных пептидов [5,9–13]. Более неожиданным призом стало обнаружение того, что они и их
природных предшественников продуктов продлевают жизнь —
охватывают и / или задерживают физиологические и
молекулярные аспекты старения [9,11,13,14].
Было идентифицировано ограниченное количество молекулярных путей
, связанных со снижением скорости старения
в модельных организмах,
, большинство из которых связаны с
экспериментальным изменением калорийности
ограничением или лечением метформином
или рапамицин [2,3,15]. Если CMS121,
,J147 и CAD31 являются добросовестными ВНП, то
, молекулярные пути, модифицированные ими
, должны включать те, которые модифицируются ограничением калорийности
, метформин и рапа-
мицин.На рисунке 1 показано, что они действительно
задействуют многие из тех же путей.
Их устойчивые эффекты во многих системах in vitro
и in vivo при наномолярных концентрациях
должны явно развеять любое представление о том, что полифенольные соединения
образуют плохие соединения свинца и не могут быть химически улучшены, пока остаются основными
, проявляя свою биологическую активность [8–10,12].
J147 — наиболее изученное производное куркумина-
актив.Он эффективен на более чем дюжине грызунов
моделей нейродегенеративных заболеваний
и улучшения памяти [9,10,12,13].
Его механистической мишенью является субъединица мито-
хондриальной АТФ-синтазы, которая, как было обнаружено, также
способствует продлению жизни у червей
[9]. Эти данные убедительно подтверждают отказ от J147 как ВНП. CAD31 представляет собой производное
J147, которое обладает многими из
тех же нейропротекторных свойств, а также
стимулирует деление нервных стволовых клеток [10,11].
Физетин был тщательно изучен на
трансгенных мышах, экспрессирующих гены
, которые вызывают семейную форму AD
(мыши APPswe / PSdeltaE9) [16], и старых,
быстро стареющих мышей SAMP8 [14]. Мыши SAMP8
, пожалуй, лучшая модель грызунов
для изучения эффектов лекарств на мультиморбидность
и спорадическую деменцию [13,14].
CMS121 имеет те же свойства ВНП
, что и фисетин, но гораздо более высокий уровень активности
(Таблица 1).
Заключительные замечания и будущее
Перспективы
Мы показываем, что выбор соединений с использованием
фенотипических скринингов, отражающих токсичность
, связанных со стареющим мозгом,
дал несколько кандидатов в лекарственные препараты, которые обладают
нейропротекторным действием в
возрастных группах
Модели нейродегенеративных заболеваний иобладают геропротекторными свойствами. Эти
определяют новый класс кандидатов
человеческих ВНП, которые могут использоваться отдельно или в комбинации
со специфическим для заболевания соединением
фунтов для лечения нейродегенеративных заболеваний, связанных с пожилыми людьми
и, возможно, само старение.Заявка Investiga-
на новый лекарственный препарат (IND) для J147
в настоящее время находится в процессе заполнения, и
CMS121 недавно получил финансирование NIH
для исследований IND. Мы полагаем, что описанная здесь новая платформа для скрининга
может перемещать несколько новых кандидатов в препараты
IND и далее. Кроме того, этот подход
потенциально может вызвать повышенный интерес
к включению типичного скрининга и геронауки фенотипа
в будущее открытие лекарств
для лечения БА, а также
других возрастных нейродегенеративных заболеваний
.
Выражение признательности
Работа, изложенная на этом форуме, была поддержана
NIH (RO1 AG046153 и RF1 AG054714 до PM
и DS и R41AI104034 для PM), Калифорнийским институтом регенеративной медицины
(CIRM) (DS) и
Мемориальный фонд Эдварда Н. и Деллы Томе
(PM) и Центр исследований старения Пола Ф. Гленна
Исследования в Институте Солка.
Заявление об отказе от ответственности
D.S.является неоплачиваемым научным консультантом по фармацевтическим препаратам Abrexa Phar-
, который работает над внедрением J147 в клинические испытания
.
1
Лаборатория клеточной нейробиологии CNB-S, Salk Institute,
La Jolla, CA 92037-1002, USA
2
BioScience Center (BSC), Государственный университет Сан-Диего,
San Diego, CA 92105, США
3
Департамент молекулярной медицины, Scripps Research
Institute, La Jolla, CA 92037-1000, USA
* Для корреспонденции: pmaher @ salk.эду (П. Махер).
https://doi.org/10.1016/j.tips.2018.09.008
Список литературы
1. Москалев А. и др. (2015) Geroprotectors.org: новая структурированная и тщательно подобранная база данных
, содержащая
терапевтических вмешательств при старении и возрастных заболеваниях. Старение
(Олбани Н. Ю.) 7, 616–628
2. Johnson, S.C. et al. (2013) mTOR является ключевым регулятором
старения и возрастных заболеваний. Nature 493, 338–345
3. Салминен, А.и Kaarniranta, K. (2012) AMP-активированная протеинкиназа
(AMPK) контролирует процесс старения через интегрированную сигнальную сеть
. Aging Res. Rev. 11,
230–241
4. Petrascheck, M. et al. (2007) Антидепрессант
, который продлевает продолжительность жизни взрослых Caenorhabditis elegans. Природа
450, 553–556
5. Prior, M. et al. (2014) Назад в будущее с фенотипическим скринингом
. ACS Chem. Neurosci. 5, 503–513
1006 Тенденции в фармакологических науках, декабрь 2018 г., Vol.39, No. 12
Повседневные наркотики могут дать дополнительные годы жизни
Клэр Уилсон
Восемьдесят лет
(Изображение: Карл Смит / Plainpicture)
МИЛЛИОНЫ людей принимают антивозрастные препараты каждый день — они просто не знают об этом. Лекарства для замедления старения звучат футуристично, но они уже существуют в виде относительно дешевых лекарств, которые десятилетиями использовались для других целей.
Теперь, когда появляется их обещание, некоторые ученые начали использовать их не по назначению в надежде продлить продолжительность жизни — и продолжительность здоровья. «Мы уже лечим старение», — сказал геронтолог Брайан Кеннеди на Международном симпозиуме по геропротекторам в Базеле, Швейцария, на прошлой неделе, где были представлены последние результаты. «Мы все время занимались исследованиями старения, но не знали об этом».
Объявление
«Мы уже лечим старение.Мы все время занимались исследованиями, просто не знали об этом »
В прошлом году Google сделал первые шаги в исследовании продолжительности жизни, запустив Calico, научно-исследовательскую фирму, которая стремится использовать технологии для определения продолжительности жизни. Генетик Крейг Вентер объявил, что преследует аналогичную цель с помощью секвенирования генома. Теперь, похоже, к этому присоединятся фармацевтические компании. На конференции глава швейцарской фармацевтической компании Novartis сказал, что исследования «геропротекторов» или препаратов для долголетия являются приоритетом.
Планы Google и Вентера, возможно, внесли некоторую степень достоверности в разрекламированную область, но вряд ли они принесут плоды в течение некоторого времени.Тем не менее, появляются данные о том, что некоторые существующие лекарства оказывают умеренное влияние на продолжительность жизни, увеличивая ее на 10 лет или около того. «Мы можем разработать эффективные комбинации для продления жизни прямо сейчас, используя доступные лекарства», — говорит Михаил Благосклонный из Института рака Розуэлл-Парк в Нью-Йорке.
Одна из самых многообещающих групп препаратов основана на соединении под названием рапамицин. Сначала он был использован для подавления иммунной системы у реципиентов трансплантата, а позже было обнаружено, что он увеличивает продолжительность жизни дрожжей и червей.В 2009 году в список были добавлены мыши, когда было обнаружено, что лекарство продлевает жизнь животных на 14 процентов, даже несмотря на то, что они начали принимать лекарство в возрасте 600 дней, что для человека составляет около 60 дней.
Это привело к взрыву исследований в отношении того, могут ли другие структурно подобные соединения, называемые рапалогами, быть более сильными. Теперь появились первые свидетельства того, что одно такое лекарство оказывает заметное антивозрастное действие на людей. Препарат под названием эверолимус, используемый для лечения некоторых видов рака, частично обратил вспять ухудшение иммунной системы, которое обычно происходит с возрастом в пилотных испытаниях у людей старше 65 лет.
Старение иммунной системы — основная причина болезней и смерти. Вот почему пожилые люди более восприимчивы к инфекциям и почему они обычно слабее реагируют на вакцины.
Эта слабая реакция, однако, оказалась полезной для изучения старения, так как позволяет легко считывать состояние иммунной системы. «На людях невозможно проводить клинические испытания на протяжении десятилетий», — говорит исследователь Novartis Джоан Манник. Вместо этого компания обратилась к прокси-серверу, который быстро показал результаты.
Они прописали 218 человек шестинедельный курс эверолимуса с последующей вакцинацией от гриппа после двухнедельного перерыва.По сравнению с теми, кто получал плацебо, эверолимус улучшал иммунный ответ участников, измеряемый по уровням антител в их крови, более чем на 20 процентов к двум из трех протестированных штаммов вакцин.
Из трех испытанных доз эверолимуса самая высокая вызывала утомляемость и язвы во рту, а две более низкие дозы не вызывали видимых побочных эффектов. Предыдущие эксперименты с рапамицином на мышах предполагают, что этот класс препаратов действует путем ингибирования белка под названием mTOR. На mTOR, похоже, также влияет ограничение калорий — стратегия попытки прожить дольше за счет меньшего количества еды.
mTOR участвует в измерении уровня питательных веществ, доступных в клетках, поэтому одна идея состоит в том, что, когда времена не хватает, клетки переходят в режим энергосбережения, что оказывает отрицательное воздействие на старение, в том числе на иммунную систему.
Манник подчеркивает, что исследование необходимо повторить, и большой вопрос о том, сохраняет ли препарат здоровье участников, может быть решен только путем длительного наблюдения. Также существует проблема побочных эффектов, помимо тех, что наблюдались в ходе испытаний. Высокие дозы рапамицина, используемые при трансплантации органов, по-видимому, переводят метаболизм реципиента в преддиабетическое состояние — вред, который может перевесить его антивозрастной эффект.
На данный момент это обнадеживающий признак того, что рапалоги оказывают на людей такое же действие, как и на мышей, по крайней мере, на иммунную систему, — говорит Алекс Жаворонков, генеральный директор биотехнологической компании InSilico Medicine из Балтимора, штат Мэриленд.
Повседневные средства
И рапалоги — не единственная игра в городе. Наиболее часто используемое лекарство от диабета 2 типа, метформин, также, по-видимому, продлевает продолжительность жизни многих мелких животных, включая мышей, примерно на 5 процентов.
Испытаний метформина в качестве средства для увеличения продолжительности жизни на людях не проводилось, но недавнее исследование показало, что он может иметь аналогичный эффект.Исследование было разработано для сравнения метформина с другим лекарством от диабета с использованием записей 180 000 британских пациентов. Чтобы выявить различия между препаратами, людей, которые начали их принимать, сравнивали с людьми без диабета, которые были близки по возрасту и другим факторам здоровья, и отслеживали их в течение пяти лет.
Удивительно, но у диабетиков, принимавших метформин, не только меньше шансов умереть в это время, чем у тех, кто принимал другое лекарство, но у них также примерно на 15 процентов меньше шансов умереть, чем у людей без диабета, которые не принимали ни один препарат.«Это показывает, что у нас уже есть лекарство, которое мы потенциально можем использовать для людей», — говорит Нир Барзилай, возглавляющий Институт исследований старения Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке.
Другие знакомые лекарства также могут подойти. Здоровые люди широко принимают аспирин и статины в низких дозах, чтобы снизить риск сердечных заболеваний. Оба препарата увеличивают продолжительность жизни животных и обладают противовоспалительным действием.
Воспаление — один из предполагаемых механизмов старения, поэтому аспирин и статины могут быть эффективными сердечными препаратами отчасти потому, что они замедляют старение, — говорит Кеннеди, руководитель Института исследований старения Бака в Новато, Калифорния.
«Отчасти аспирин и статины являются такими эффективными сердечными препаратами, потому что они замедляют старение»
Тот факт, что за основными заболеваниями старения, такими как болезни сердца, инсульт и слабоумие, по всей видимости, стоят общие механизмы, является хорошей новостью, поскольку, по мнению многих докладчиков конференции, он предполагает, что мы должны иметь возможность продлить свою жизнь, одновременно увеличивая продолжительность жизни. В самом деле, было бы трудно представить эффективный агент долголетия, который работал бы без облегчения или замедления таких условий.Например, было обнаружено, что рапамицин снижает снижение когнитивных функций, которое сопровождает старение у животных.
Некоторые исследователи уже убедились в этом и начали принимать различные комбинации лекарств, включая рапамицин в низких дозах. Благосклонный — один из таких новообращенных, и он не одинок & col; «Я знаю много людей на этой встрече, которые ее принимают», — сказал он. Однако ни один врач не посоветует такой шаг, поскольку способность рапамицина вызывать диабет вполне может перевесить его антивозрастное действие.
Тем не менее, тот факт, что рецептурные препараты против старения вообще разрабатываются, является показателем того, насколько далеко продвинулась область долголетия, говорит Жаворонков. «Фарма впервые приняла решение о старении».
Лидер и двоеточие; «Продлевающие жизнь лекарства выводят человечество на новую территорию»
Болезнь старения
В то время как некоторые существующие лекарства могут продлить нашу жизнь на несколько лет, фармацевтические компании хотят разработать более сильные агенты продления жизни, которые можно было бы запатентовать.
Но получение одобрения лекарств может быть проблемой, поскольку регулирующие органы в США и Европе в настоящее время не признают «старение» как заболевание, которое требует лечения.
Ответ заключается в том, что фирмы сначала стремятся получить одобрение своего лекарственного препарата для лечения определенного возрастного заболевания, такого как болезнь сердца или диабет, и только затем стремятся продемонстрировать свои более широкие возможности, говорит Дэн Перри из США. -коммерческая организация Alliance for Aging Research. «Они собираются пролететь незамеченными.”
Novartis в настоящее время изучает, может ли его лекарство от рака, эверолимус, укрепить иммунную систему у пожилых людей (см. Основную статью). Если он будет хитрым, он будет добиваться одобрения препарата в качестве усилителя иммунитета, а не средства долголетия, прогнозирует Алекс Жаворонков из биотехнологической компании InSilico Medicine.
Эта статья появилась в печати под заголовком «Эликсир молодости? Он уже здесь »
Подробнее по этим темам:
Insilico Medicine использует ИИ для определения геропротекторов, которые, по прогнозам, будут способствовать долголетию человека
ИЗОБРАЖЕНИЕ: Логотип Insilico Medicine.посмотреть еще
Кредит: Insilico Medicine
Резюме:
- Международная группа ученых-экспертов под руководством Insilico Medicine опубликовала исследовательскую работу «В поисках геропротекторов: скрининг in silico и проверка in vitro миметиков сигнального уровня молодого здорового состояния» в одном из самых влиятельных журналов в поле «Старение»
- В статье представлен новый способ скрининга соединений, демонстрирующих геропротекцию, путем имитации молодого здорового состояния в образцах тканей пожилых людей с использованием вычислительных подходов и проверки in vitro.
- Лучшим геропротектором с точки зрения повышения жизнеспособности и омоложения был PD-98059, высокоселективный ингибитор MEK1 и каскада киназ MAP.Природные соединения, обладающие превосходной геропротекторной эффективностью и безопасностью для людей, включают N-ацетил-L-цистеин (NAC), мирицетин и галлат эпигаллокатехина (EGCG).
- Ученые использовали ансамбли глубоких нейронных сетей для предсказания безопасности соединений.
- Ссылка: Aliper, et al (2016) «В поисках геропротекторов: скрининг in silico и проверка in vitro сигналом-миметиков молодого здорового состояния» Старение (Олбани, штат Нью-Йорк), DOI: 10.18632 / старение.101047, http: // www.
старение-нас. com / article / MHpmpbTNuNqLnCN9g / text # fulltext
Пятница, 7 октября, Балтимор, Мэриленд — Insilico Medicine, Inc. сегодня объявила о публикации исследовательской статьи, в которой описывается применение ее сигналов для людей. Платформа GeroScope, ориентированная на пути, для оценки тканеспецифичных геропротекторных свойств соединений, участвующих в старении модельных организмов. GeroScope использует большие базы данных экспрессии генов человека для анализа изменений в образцах тканей здоровых молодых людей по сравнению со старыми людьми на уровне сигнальных путей, влияющих на старение и долголетие.Это позволяет идентифицировать соединения с известными профилями транскрипционного ответа, которые могут имитировать молодое здоровое состояние в старых тканях человека. В сотрудничестве с Life Extension Foundation Buyer’s Club, Inc., первопроходцем в индустрии пищевых добавок с акцентом на здоровье и благополучие, авторы проанализировали лучшие природные соединения, чтобы предсказать возможную синергию комбинаций на уровне их метаболизма.
«Клуб покупателей Фонда продления жизни» — это научно обоснованная компания по производству пищевых добавок, известная своими передовыми продуктами и информацией.Мы рады сотрудничеству с Клубом покупателей Life Extension Foundation и их глубокой страстью к здоровью и благополучию. Вместе мы внесем существенный вклад в определение природных соединений, обладающих критическими свойствами для здоровья, хорошего самочувствия и долголетия », — сказал Алекс Жаворонков, доктор философии, генеральный директор Insilico Medicine, Inc. и CSO Фонда биогеронтологических исследований (Великобритания).
Исследование началось с 70 соединений, которые уже участвовали в увеличении продолжительности жизни на животных моделях (Геропротекторы.Org), для которого были доступны данные о транскрипционном ответе в линиях клеток человека. Соединения были оценены на предмет их способности имитировать молодое здоровое состояние в старых тканях, и список соединений был сужен до нескольких кандидатов, которые были заказаны и протестированы на стареющих фибробластах человека.
«Мы очень рады опубликованию этих результатов, поскольку они послужили отличной платформой для последующих исследований, которые мы проводим. За последний год мы добились значительного прогресса в применении глубокого обучения для открытия геропротекторов и разработки всеобъемлющих биомаркеров старения и подтвердили свое подтверждение. некоторые результаты, представленные в этой статье, были получены с использованием других методов », — сказал Алекс Алипер, президент Insilico Medicine и ведущий автор статьи.
Чтобы предсказать возможные побочные эффекты соединений, ученые применили имеющиеся данные транскрипционного ответа к ансамблям глубоких нейронных сетей, обученных на десятках тысяч образцов. Хотя и не без оговорок, этот подход может служить доказательством концепции оценки возможных побочных эффектов соединений, которые еще не были протестированы на людях.
«Мы в Клубе покупателей Фонда продления жизни сосредоточены на выявлении натуральных продуктов с критически важными свойствами для здоровья и хорошего самочувствия.Наше сотрудничество с Insilico Medicine позволит нам применять искусственный интеллект, сложные алгоритмы, основанные на биологии, и наши знания о пищевых добавках для открытия и разработки уникальных продуктов, основанных на науке. Эта статья представляет собой пример слияния искусственного интеллекта со знаниями о естественных продуктах для получения передовых научных результатов », — сказал Эндрю Дж. Свик, доктор философии, старший вице-президент по научным вопросам, исследованиям и разработке продуктов Life Extension.
«В последние годы в биогеронтологии был достигнут значительный прогресс, и, работая с модельными организмами, нам нужны новые методы оценки потенциальной полезности для человека. Insilico Medicine явно лидирует в этом отношении. В этой статье мы продемонстрировали доказательство того, что концепция, в которой геропротекторная эффективность предсказывается, а затем подтверждается экспериментально на стареющих клетках человека », — сказал Алексей Москалев, доктор философских наук, профессор Российской академии наук, адъюнкт-профессор Университета Джорджа Мейсона и советник Insilico Medicine.
###
Ссылка на журнал:
Алипер и др. (2016) «В поисках геропротекторов: скрининг in silico и проверка in vitro сигнальных миметиков молодого здорового состояния» Aging (Albany NY), DOI: 10.18632 / старение.101047
http: // www.
О Life Extension
Первопроходец в мире U.S. индустрии пищевых добавок в течение последних 36 лет, миссия клуба покупателей Life Extension Foundation предоставляет новейшую информацию и диетические добавки для обеспечения здорового долголетия. Клуб покупателей Life Extension Foundation, Inc. («Life Extension») предлагает полный спектр диетических добавок высшего качества, а также уникальные, научно обоснованные формулы. Продукция компании разрабатывается на основе научных исследований из рецензируемых медицинских журналов и постоянно обновляется по мере появления новой информации.Чтобы узнать больше о Клубе покупателей Life Extension Foundation, посетите сайт http: // www.
О компании Insilico Medicine
Insilico Medicine, Inc. — биоинформатическая компания, расположенная в Центрах новых технологий в Восточном кампусе Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе. Ресурсы НИОКР в Бельгии, России и Польше привлекают таланты с помощью хакатонов и конкурсов. Он использует достижения в области геномики, анализа больших данных и глубокого обучения для открытия лекарств in silico и перепрофилирования лекарств для лечения старения и возрастных заболеваний.Компания осуществляет внутренние программы по открытию лекарств для лечения рака, болезни Паркинсона, Альцгеймера, саркопении и открытия геропротекторов. Через свое подразделение Pharma.AI компания предоставляет передовые услуги машинного обучения биотехнологическим, фармацевтическим компаниям и компаниям по уходу за кожей. Краткое видео компании: https: /
Заявление об ограничении ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.
Внедрение добавок и лекарств, способствующих долголетию, в практику общественного здравоохранения: достижения, проблемы и перспективы на будущее | Журнал трансляционной медицины
Старение населения: глобальные тенденции и проблемы
Ожидаемая продолжительность жизни во всем мире за последнее столетие существенно увеличилась. В значительной степени это улучшение продолжительности жизни связано с достижениями в области общественного здравоохранения, образования и медицины [1]. За последние десятилетия внедрение вакцинации, антибиотиков и дезинфицирующих средств привело к значительному снижению инфекционных заболеваний как основной причины смерти [2].Продолжающееся снижение смертности среди пожилых людей на протяжении последних десятилетий, скорее всего, связано с повсеместным внедрением здорового образа жизни, такого как правильное питание и физические упражнения, а также сокращением курения табака [3]. Обычно предполагается, что если такая демографическая тенденция сохранится, то к 2050 году около 20% мирового населения будет старше 60 лет [4]. Таким образом, в большинстве современных обществ происходит быстрое старение населения. Недавно Bloom et al. [5] подсчитали, что за последние шесть десятилетий доля людей в возрасте 60 лет и старше увеличилась с 8 до 10%.Однако в следующие четыре десятилетия ожидается более быстрый рост, и эта группа должна увеличиться до 22% от общей численности населения мира — с нынешних 800 миллионов до 2 миллиардов человек.
Тем не менее, рост продолжительности жизни на сегодняшний день не сопровождается таким же увеличением продолжительности здоровья [6]. Поскольку старение является основным фактором риска для большинства хронических патологий, распространенность возрастных заболеваний, таких как диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), остеопороз, нейродегенеративные заболевания и рак, в значительной степени возрастает с увеличением средней продолжительности жизни. , что представляет собой серьезную социально-экономическую проблему в развитых странах.Например, по недавним оценкам, к 2050 году в Соединенных Штатах будет проживать более 30 миллионов человек в возрасте старше 80 лет; около половины из этих субъектов будут страдать деменцией и около 3 миллионов будут иметь диагноз болезни Паркинсона [7]. Ожидаемое увеличение распространенности патологических состояний, связанных со старением, очевидно, окажет большое влияние на экономическую производительность во многих странах в ближайшие годы, включая усиление психологического и финансового бремени для семей и значительное давление на государственные программы и бюджеты здравоохранения [5, 8, 9].Таким образом, разработка эффективных медицинских вмешательств, таких как программы профилактики заболеваний и укрепления здоровья, нацеленных на основные причины заболеваемости среди пожилых людей, может позволить минимизировать давление, связанное со старением населения, за счет обеспечения того, чтобы население оставалось здоровым до глубокой старости. [10]. Мировая демографическая тенденция, заключающаяся в увеличении доли пожилых людей в населении различных стран, вероятно, могла бы объяснить резкое повышение интереса как широкой общественности, так и медицинских сообществ к исследованиям в области биогеронтологии [11].
Исследование, направленное на продвижение человеческого долголетия, по понятным причинам вызывает беспокойство среди широкой общественности, а также среди политиков и государственных регулирующих органов по поводу роста пожилого населения и, как следствие, более высокой распространенности хронических патологических состояний, связанных со старением. Однако экспериментальные исследования, проведенные на различных моделях животных, показали, что искусственное продление жизни обычно сопровождается снижением или замедлением заболеваемости, включая нейродегенерацию, сердечно-сосудистые заболевания и рак [12].Например, неоднократно было показано, что ограничение питания может не только продлить продолжительность жизни, но и замедлить скорость функционального снижения и отсрочить начало возрастных хронических заболеваний у различных модельных организмов [13]. Также накапливаются эпидемиологические данные, которые согласуются с результатами исследований на животных. Например, долгожители, в частности проживающие в так называемых «голубых зонах» (области в США, Латинской Америке, Азии и Европе, где было выявлено необычно много долгожителей), обладают не только исключительным долголетием, но и, как правило, остаются свободный от инвалидности и хронических заболеваний до глубокой старости [14, 15].
Геронаука: от жизни к годам, а не к годам к жизни
На протяжении последних десятилетий снижение заболеваемости было основной стратегией в геронтологии. Эта стратегия направлена на ограничение заболеваемости коротким периодом времени ближе к концу жизни, тем самым уменьшая бремя болезней и инвалидности за счет задержки возраста начала наиболее распространенных патологических состояний, связанных со старением [16]. Несколько лет назад начало развиваться новое направление в гериатрической медицине — геронаука. Эта междисциплинарная область исследований направлена на понимание механистических связей между старением и связанными со старением заболеваниями [17, 18] и сосредоточена, прежде всего, на увеличении продолжительности жизни [19].Согласно «гипотезе геронауки», старением можно управлять таким образом, чтобы одновременно отсрочить начало всех возрастных хронических заболеваний, поскольку эти патологии имеют один и тот же основной фактор риска (возраст) [13, 17] .
Продление срока здоровья является центральным компонентом деятельности, направленной на достижение «оптимального долголетия», состояния, определяемого как «долгая жизнь, но с хорошим здоровьем и качеством жизни» [16], включая повышение производительности, функционирования и независимости.В настоящее время исследования, направленные на увеличение продолжительности здоровья, сосредоточены в первую очередь на замедлении биологических процессов, лежащих в основе старения, таких как дисфункции митохондрий, нарушение протеостаза и функции и поддержания стволовых клеток, нарушение регуляции энергетического статуса клеток и путей роста, клеточное старение, возрастное снижение в стрессоустойчивости, а также при окислительном и воспалительном стрессе [20,21,22]. Эти процессы взаимодействуют, влияя друг на друга, чтобы поддерживать нормальные пути клеточной передачи сигналов и поддерживать гомеостаз организма.Однако компенсаторные механизмы, опосредующие эти процессы, истощаются по достижении определенного возраста, и проявляются различные аспекты старения, что, как следствие, усиливает риск функциональных нарушений и прогрессирования возрастных хронических патологий [23].
Антивозрастная медицина
Область исследований, нацеленная на обеспечение терапевтических возможностей для борьбы со старением, функциональным снижением и хроническими расстройствами, обычно называется «антивозрастной медициной». Эта область исследований, возникшая с начала 1990-х годов, стала горячо обсуждаемой темой в последние два десятилетия [24, 25].Его основная цель — продвижение здоровья и продолжительности жизни с помощью определенных режимов питания и физических упражнений, а также биомедицинских вмешательств, направленных на замедление или замедление процесса старения [26, 27].
Старение традиционно считается «естественным» процессом, который невозможно предотвратить. Однако, по мнению многих специалистов, представление о том, что старение является неотъемлемой частью человеческой природы, весьма сомнительно [28]. Действительно, большинство современных эволюционных теорий постулируют, что старение возникло как побочный продукт фундаментальных эволюционных процессов и не имеет какой-либо конкретной функции [29].Если старение на самом деле не является недопустимым компонентом жизни, то им можно управлять, как и другими процессами, которые обычно считаются патологическими или неестественными. Основное предположение, лежащее в основе исследований по борьбе со старением, состоит в том, что старение, связанное с возрастом, можно рассматривать как комплекс патофизиологических процессов, которые можно предотвратить, отсрочить или даже обратить вспять [30]. В настоящее время биотехнологические инновации, которые потенциально могут замедлить или отложить процессы старения, широко применяются в антивозрастной медицине [3].Достижения в этой области в значительной степени приписываются все более широкому распространению «омических» платформ, таких как геномика, транскриптомика, протеомика и метаболомика [31].
Благодаря широкому внедрению таких технологий было получено более глубокое понимание фундаментальных молекулярных и клеточных процессов, лежащих в основе старения, включая геномную нестабильность, эпигенетическую дерегуляцию, потерю протеостаза, митохондриальную дисфункцию, клеточное старение, истощение стволовых клеток, воспаление, теломеры. укорочение, аутофагия, нарушение стрессоустойчивости и нарушение регуляции передачи сигналов питательных веществ [32,33,34].На основе этих новых знаний разрабатываются новые терапевтические стратегии для противодействия возрастным функциональным нарушениям и патологическим состояниям. В долгосрочной перспективе наиболее перспективными из них, по-видимому, являются подходы, основанные на стволовых клетках и генной терапии. Однако в настоящее время из-за недостаточных знаний о потенциальных побочных эффектах этих технологий, включая рак, среди населения и медицинских работников все еще преобладают неопределенности и опасения по поводу их безопасности. Поэтому использование более традиционных фармакологических вмешательств в настоящее время можно рассматривать как разумную альтернативу [35].
Антивозрастная фармакология: возможности и проблемы
Дальнейшая разработка фармацевтических препаратов (как добавок, так и клинически одобренных лекарств), специально нацеленных на возрастные патологии, является одной из наиболее быстро развивающихся областей современной биогеронтологии. За последние 20 лет наблюдается экспоненциальный рост исследований, посвященных изучению веществ, потенциально применимых в гериатрической практике [36].
В фармакологических исследованиях первым шагом в процессе разработки лекарств является поиск поддающихся лекарству молекулярных мишеней [37].В этом контексте экспериментальные подходы, основанные на использовании фенотипов увеличения или потери функции, очень полезны для определения генных мишеней, существенно участвующих в процессах старения [33]. В последние годы этот подход был использован для идентификации многих генетических путей, тесно связанных со старением и долголетием [33, 38]. В настоящее время все эти пути считаются многообещающими мишенями для лекарств, и некоторые лекарственные препараты, нацеленные на них, уже интенсивно исследуются и разрабатываются.
Выявление процессов, лежащих в основе старения, и дальнейшая разработка вмешательств, направленных на эти процессы, очевидно, является сложной задачей, учитывая чрезвычайную сложность процессов, связанных со старением.Однако за последние годы в этой области исследований был достигнут значительный прогресс. Некоторые классы химически синтезированных соединений и нутрицевтиков были идентифицированы как потенциально способные к вмешательству против старения [4, 35]. Некоторые вещества, способные имитировать эффект ограничения калорий, такие как рапамицин, ресвератрол и метформин, считаются одними из наиболее многообещающих в этом отношении в настоящее время [39]. Кроме того, некоторые авторы возлагают большие надежды на антиоксиданты (коэнзим Q10, кверцетин, мелатонин, витамины А, С и Е и др.) [40], индукторы аутофагии, такие как, например, спермидин [41], агенты, которые могут избирательно нацеливать и удалять стареющие клетки (сенолитики) [42], фитохимические вещества, такие как галлат эпигаллокатехина (EGCG), катехины, генистеин, куркумин, др. [43], а также ряд других природных и синтезированных соединений. Было показано, что все эти вещества способны увеличивать продолжительность жизни на 25–30% на различных моделях животных [35]. В последние годы биотехнологические приложения широко используются в фармакологии против старения.Например, недавно были предложены системы доставки лекарств на основе нанотехнологий в качестве нового многообещающего подхода к лечению болезней Альцгеймера и Паркинсона [44]. Малый размер и, следовательно, способность проникать через гематоэнцефалический барьер — главное преимущество этих систем. Лекарства, нацеленные на ферменты, участвующие в процессах эпигенетической регуляции экспрессии генов, например, ингибиторы гистондеацетилаз, такие как субероиланилидгидроксамовая кислота, трихостатин А и бутират натрия, являются еще одним многообещающим классом лекарств для вмешательства против старения [45].Обзор наиболее распространенных антивозрастных препаратов приведен в таблице 1. В таблицу включены только те препараты, которые прошли клинические испытания для лечения различных возрастных клинических состояний. Наиболее полный на сегодняшний день обзор современного состояния фармакологии против старения представлен в недавней статье Vaiserman et al. [35].
Таблица 1 Краткое описание лекарств для местного применения с антивозрастными свойствамиОднако важным моментом является то, что большинство веществ с потенциальными антивозрастными свойствами, очевидно, многофункциональны и нацелены на различные молекулярные пути, которые опосредуют старение.Кроме того, пока существует лишь ограниченное количество доказательств, демонстрирующих общую пользу для здоровья от использования таких веществ. Результаты эпидемиологических исследований, в которых сообщается о долгосрочном воздействии этих агентов на здоровье, довольно противоречивы. Более того, данные нескольких исследований показывают, что неконтролируемое употребление некоторых лекарств, рассматриваемых как потенциальные препараты против старения, может быть бесполезным или даже вредным.
Например, длительный прием антиоксидантов, улавливающих свободные радикалы, рассматривается большинством медицинских работников как вполне разумный вариант для укрепления здоровья и благополучия, а также для предотвращения различных состояний, связанных со старением, таких как атеросклероз, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и рак. [51].Однако результаты этих вмешательств для здоровья все еще обсуждаются. Сомнения по этому поводу усиливаются результатами, полученными Белаковичем и соавторами в серии метаанализов рандомизированных контролируемых исследований и наблюдательных исследований. Основываясь на этих метаанализах, авторы пришли к выводу, что длительное потребление пищевых антиоксидантов, таких как бета-каротин и витамины A и E, может быть связано с неблагоприятными исходами для здоровья, а также с увеличением рака и общей смертности, особенно у здоровых людей. -питание населения [52, 53].Еще один пример потенциального риска использования соединений с антивозрастными свойствами, таких как, например, миметики ограничения калорий — то, что они могут вызвать инсулинорезистентность. Такие побочные эффекты наблюдались, в частности, у пациентов, получавших рапамицин [54]. Лечение рапамицином, среди других механических ингибиторов мишени рапамицина (mTOR), было связано с повышением частоты гипергликемии и развития СД2 на 13–50% при применении в качестве противоопухолевой терапии [55]. Аналогичным образом сообщалось об эффектах индукции инсулинорезистентности и для статинов.Риск развития СД2 повышается на 9–12% в двух метаанализах исследований статинов и на 18–99% в пяти популяционных исследованиях [56].
Другой разумный подход в фармакологии против старения — оценка геропротекторного потенциала лекарств, уже одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и другими регулирующими органами для лечения различных патологических состояний, связанных со старением. Среди них метформин, статины, бета-адреноблокаторы, тиазолидиндионы, ингибиторы β-адренергических рецепторов нового поколения, ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также противовоспалительные препараты, по-видимому, являются наиболее многообещающими кандидатами в лекарства в этом отношении [16]. .Безопасность этих препаратов подтверждена рядом клинических испытаний. Это также убедительное доказательство того, что они могут улучшить здоровье, благополучие и физиологическое функционирование у пожилых пациентов, страдающих хроническими патологиями [57]. Одна из проблем заключается в том, что в настоящее время эти вещества не используются для лечения возрастных патологических состояний при отсутствии клинических проявлений того или иного заболевания. Однако есть веские основания полагать, что эти агенты теоретически можно перенаправить на профилактику или лечение других синдромов или состояний, обычно связанных со старением.
Дивиденды долголетия
Несмотря на необычайно быстрый технический прогресс в фармакологии, сейчас в разработке находится немного новых препаратов. Таким образом, лекарства, созданные на основе новых знаний, полученных в результате биогеронтологических исследований, которые могут отсрочить или предотвратить большинство возрастных расстройств, очевидно, станут «блокбастерами» современной фармацевтической промышленности и рынка [58]. Это следует из идеи о том, что увеличение продолжительности здоровой жизни за счет замедления процесса старения является наиболее эффективным способом борьбы с хроническими заболеваниями, связанными со старением, и инвалидизирующими состояниями, представляющими серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему в современном обществе.В современной литературе эту идею называют «дивидендом долголетия» [59].
Открытие и разработка антивозрастных лекарств, вероятно, может предоставить возможность для оживления процесса разработки лекарств [58]. Действительно, если бы можно было замедлить процесс старения как таковой, то это позволило бы отсрочить или предотвратить большинство связанных со старением расстройств, а не бороться с ними одно за другим, что является традиционным подходом в современной парадигме, основанной на заболеваниях. разработки лекарств.Более того, профилактика только определенных патологических состояний может незначительно повлиять на продолжительность жизни населения. Это связано с тем, что другие расстройства из-за сопутствующей патологии сильно обесценивают положительные эффекты, достигаемые профилактикой целевого заболевания. Следовательно, одновременное отсрочение клинических проявлений всех связанных со старением расстройств путем ингибирования основных механизмов старения может быть гораздо более эффективным, чем профилактика конкретных хронических заболеваний [16, 57].Можно также предположить, что от такого подхода могут быть достигнуты не только значительные преимущества для здоровья, но и значительно большие социально-экономические выгоды по сравнению с традиционным подходом в современной практике общественного здравоохранения, направленным на предотвращение только определенных патологических состояний [60]. Goldman et al. оценили экономические выгоды от увеличения продолжительности здоровья за счет замедления процесса старения в США примерно в 7 триллионов долларов в течение следующих 50 лет [61].
Дискуссия о перспективах: следует ли признавать старение болезнью?
До недавнего времени вещества с сильными антивозрастными свойствами не рассматривались FDA США и другими регулирующими органами в качестве подходящих лекарственных препаратов-кандидатов для клинических испытаний, поскольку они не признавали старение как клиническое состояние.Однако сейчас становится все более очевидным, что такое мнение весьма противоречиво. Действительно, очевидно, что старение обычно сопровождается проблемами со здоровьем, обычно связанными с такими клиническими состояниями, как потеря мышечной массы (саркопения), остеопороз, атеросклероз, гипертония, инсульты, сердечные приступы и атрофия тканей мозга, приводящая к деменции. Клинически все эти состояния признаются заболеваниями и требуют определенных терапевтических вмешательств. Поэтому сейчас как в академических кругах, так и в политических кругах развернулись интенсивные дебаты о том, можно ли классифицировать старение как болезнь [62, 63].Возможно, вследствие этого обсуждения позиция FDA по этому поводу в последние годы стала намного менее жесткой.
Фармакология против старения: взгляд FDA
Первым примером этого «сдвига парадигмы» является одобрение FDA клинических испытаний для определения эффективности противодиабетического препарата метформина в снижении риска заболеваний, связанных со старением. включая сердечно-сосудистые заболевания, когнитивные нарушения и рак, у пациентов без диабета. Это вещество было выбрано для клинических испытаний, поскольку ранее было продемонстрировано, что оно влияет на различные пути, вовлеченные в процесс старения, такие как окислительное повреждение, воспаление, клеточное старение, апоптоз и аутофагия.Пациенты с СД2, получавшие метформин, также имели более продолжительное время выживания, чем контрольная группа, не страдающая диабетом и не страдающая диабетом того же возраста и пола [64]. В этом клиническом исследовании под названием TAME (Targeting Aging with MEtformin) 3000 добровольцев в возрасте 70–80 лет будут лечиться метформином в течение 5–7 лет, чтобы определить, будет ли такое лечение эффективным для предотвращения или отсрочки появления возрастных патологий [ 22, 65]. Такое решение может указывать на изменение позиции FDA в отношении фармакологии против старения с правил для производителей косметики на правила по профилактике и / или лечению хронических заболеваний, связанных со старением [66].Это могло бы установить инновационные механизмы регулирования для клинических испытаний лекарств, предназначенных для замедления процесса старения. Кроме того, признание старения болезнью побудит как отдельных доноров, так и агентства, финансирующие исследования, направить больше ресурсов на исследования в области биогеронтологии и, в частности, на разработку лекарств, специально направленных на процессы старения.
Таблетка, которая может изменить будущее старения
Атака на «зомби-клетки»
Увы, в старых ячейках происходит больше ошибок, чем в запущенном mTOR.«Мы определили несколько основных столпов старения», — говорит Сьерра из Национального института старения. Список читается как язвы Ветхого Завета. Среди них: воспаление; нарушение метаболизма; неактивные стволовые клетки, которые не могут восстанавливать ткани организма; ущерб от стресса, токсинов окружающей среды и свободных радикалов; уменьшенный «контроль качества», который не может устранить мошеннические ячейки. Эти сбои повышают риск всего: от сердечных заболеваний и инсульта до диабета, остеоартрита, болезни Альцгеймера, Паркинсона и рака.
Это важный момент. Если эти и другие клеточные проблемы являются первопричинами стольких заболеваний, предотвращение их гибели по мере старения является ключом к предотвращению болезней. Вот почему resTORbio, другие биотехнологические стартапы и университетские лаборатории старения в США запускают беспрецедентное количество клинических испытаний на людях с экспериментальными соединениями, нацеленными на эти столпы.
«Это осторожный период», — говорит врач Джеймс Киркланд, директор Центра по проблемам старения Kogod Clinic Mayo в Рочестере, штат Миннесота.«Интересные открытия на мышах часто оказываются не так хорошо на людях. Невозможно предсказать, что покажут испытания на людях ».
Одна большая цель: «зомби-клетки» — стареющие или «дряхлые» клетки, которые отказываются умирать, вместо этого скапливаются в суставах и других тканях тела. Они вырабатывают десятки воспалительных соединений и других химических веществ, которые способствуют развитию остеоартрита, болезни Альцгеймера, глаукомы, высокого кровяного давления, диабета 2 типа, дегенерации дисков в позвоночнике, проблем с легкими и многого другого. В целом ряде исследований на мышах очистка от этих стареющих клеток укрепила здоровье — ослабила боль при артрите, улучшила функцию почек и легких, улучшила физическую форму, продлила жизнь и даже сделала шерсть более густой.
В январе в журнале EBioMedicine было опубликовано первое в истории исследование на людях метода уничтожения стареющих клеток в легких. Четырнадцать человек со смертельным заболеванием легких идиопатическим фиброзом легких принимали смесь препаратов дазатиниб и кверцетин в течение трех недель. Вердикт: комбинация лекарств была безопасна, вызвала только один серьезный побочный эффект (пневмонию) и, по-видимому, улучшила базовую способность добровольцев вставать и ходить. Были также намеки на то, что это могло снизить активность стареющих клеток, но исследователи говорят, что необходимы более масштабные и длительные исследования.
Тем временем, по словам Киркланда, испытания на людях других убийц зомби проводятся «в ряде групп по всему миру, в том числе в нескольких в клинике Мэйо». В июне 2018 года Unity Biotechnology из Сан-Франциско начала свое первое испытание на людях, вводя UBX101, сенолитик (то есть препарат, убивающий стареющие клетки), в больные колени 40 человек в возрасте от 40 до 85 лет с умеренным и тяжелым остеоартритом.
Киркланд и другие сотрудники клиники Mayo также обращают внимание на потенциальные сенолитики, такие как физетин, который содержится во фруктах и овощах.В рамках запланированного исследования исследователи дадут физетин 40 женщинам в возрасте от 70 до 90 лет, чтобы посмотреть, помогает ли он им быстрее ходить и становиться более активными. Кроме того, исследователи изучат влияние на плотность костей, воспаление, переработку сахара в крови и слабость. «Я не хочу сейчас много говорить об этих исследованиях», — добавляет Киркланд. «Некоторые из них содержатся в соединениях, которые люди могут покупать в качестве добавок, и я очень беспокоюсь о людях, занимающихся самолечением. Чтобы получить количество в нашем исследовании, вам нужно съесть 15 фунтов клубники за две минуты.Принимать непроверенные добавки небезопасно «.
С другой стороны, небольшое исследование на людях недавно проверило эффекты NMN (никотинамидмононуклеотид), химического вещества, которое в Гарвардском исследовании 2013 года оживляло митохондрии — электростанции внутри клеток — у стареющих мышей. В лабораторном исследовании 2018 года он улучшил рост кровеносных сосудов и улучшил выносливость у мышей. NMN повышает уровень НАД, соединения, которое, кажется, помогает митохондриям работать лучше. Ведущий исследователь Дэвид Синклер, профессор генетики Гарвардской медицинской школы и содиректор школы Пол Ф.Центр биологических механизмов старения Гленна начал изучать NMN у людей в прошлом году. «Этот подход стимулирует рост кровеносных сосудов и повышает выносливость и выносливость у мышей, а также закладывает основу для лечения людей, направленного на лечение целого ряда заболеваний, возникающих в результате старения сосудов», — говорит он.
Есть и другие многообещающие направления исследований старения. Например, в этом году, вероятно, начнется шестилетнее исследование дженерика метформина против диабета у 3000 пожилых людей, не страдающих диабетом, отмечает Барзилай из Института исследований старения.«Мы уже видели, что у людей, которые принимают метформин от диабета 2 типа, меньше сердечно-сосудистых заболеваний, меньше рака, меньше когнитивных нарушений и они живут дольше, чем люди без диабета», — отмечает он. «Теперь мы хотим протестировать его на людях без диабета».
Метформин может отсрочить такие проблемы, как сердечные заболевания, на два-три года. «Это слабый препарат для старения, но он позволит нам изучать само старение, а не отдельные возрастные заболевания. Это будет впервые », — говорит Барзилай. «Мы обсуждали это с FDA.Никто не хочет называть старение болезнью. Мы просто хотим, чтобы люди были здоровее ».
кураторских данных исследования продолжительности жизни — борьба со старением!
Недавно была анонсирована онлайн-база данных «Геропротекторы» — тщательно подобранный справочник по исследованиям данных о продолжительности жизни, проведенным в последние годы. Неудивительно, что Жоао де Магальяйнс входит в список участников, учитывая его прошлое сосредоточение на создании онлайн-баз данных, имеющих отношение к исследованиям старения: GenAge, AnAge, LongevityMap, Digital Aging Atlas, LibAge и так далее.База данных Геропротекторов соответствует этим усилиям, являясь попыткой сделать интересные данные более доступными для той фракции исследовательского сообщества, которая заинтересована во вмешательстве в процесс старения.
Я должен сказать, что эта справочная работа следует за основным направлением исследований старения и полностью сосредоточена на фармакологии, дорогостоящем процессе поиска лекарств и добавок, чтобы немного замедлить процесс старения, регулируя работу метаболизма. Это справедливо, если посмотреть на исследования продолжительности жизни за последние несколько десятилетий; Другие подходы, помимо ограничения калорий, физических упражнений и открытия лекарств для изменения работы метаболизма, еще не продвинулись до такой степени, что было проведено лишь небольшое количество исследований на животных.В частности, подход SENS к периодическому восстановлению повреждений все еще в значительной степени находится на ранних стадиях исследований до проведения дорогостоящих длительных исследований на животных, за некоторыми исключениями, такими как очистка стареющих клеток и технологии восстановления митохондрий, которые проходят клинические испытания, но не для старения. .
Здесь следует отметить, что будущее лечения старения — это не фармакология в традиционном смысле поиска в естественном мире соединений, которые приносят больше пользы, чем вреда в любой конкретной ситуации.Безусловно, там будет много работы по чистой инерции, но со временем от нее откажутся как от пути к терапии, потому что она окажется неэффективной по сравнению с SENS и родственными подходами, которые больше похожи на генную терапию. , клеточная терапия, восстановление определенных молекулярных повреждений и так далее. Само собой разумеется, что в любой сложной системе машинного оборудования следует ожидать, что периодический ремонт повреждений будет более эффективным, чем замедление накопления повреждений без ремонта, и это без учета того, что адаптация метаболизма к новым безопасным конфигурациям сложнее и дороже. чем восстановление известных форм повреждений для поддержания известной здоровой конфигурации метаболизма.
Это, конечно, не мешает геропротекторам быть очень интересным набором данных. Важно осознавать, что научные знания всегда имеют ценность, и в нашем современном обществе в них, безусловно, слишком мало инвестиций, но не обязательно, чтобы какая-либо конкретная область или подход могла заложить основы для эффективных методов лечения. . Если бы мы все были уже без возраста, это не имело бы значения, но это не так; время идет, и поэтому есть смысл поговорить о том, какие стратегии могут быть более или менее эффективными в лечении старения.
Геропротекторы
Риск многих хронических заболеваний увеличивается с возрастом. Эти заболевания включают проблемы, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями и метаболическим синдромом, такие как диабет II типа, атеросклероз, гипертензия, инфаркт миокарда и инсульт, а также рак и нейродегенеративные заболевания. Исследования показывают, что некоторые агенты, увеличивающие продолжительность жизни на животных моделях, могут быть эффективны и у людей. Геронаука, направленная на сохранение здорового состояния организма, может стать ключевым понятием в биомедицине в ближайшем будущем, поскольку станут доступны химические вещества, замедляющие старение и предотвращающие или задерживающие начало возрастных заболеваний.«Геропротектор» — это любое вмешательство, направленное на увеличение продолжительности жизни или уменьшающее, задерживающее или препятствующее возникновению возрастных патологий, затрудняя процессы, связанные со старением, восстанавливая повреждения или модулируя стрессоустойчивость. База данных Geroprotectors.org включает более 250 экспериментов по продлению жизни на 11 модельных организмах дикого типа (в том числе M. musculus и C. elegans). Мы собрали данные о более чем 200 химических веществах, способствующих долголетию, включая соединения, одобренные для использования человеком.Эта база данных объединяет информацию об экспериментах по увеличению продолжительности жизни и связанных с ними соединениях, подавлении механизмов старения, активации механизмов долголетия и возрастных заболеваниях, полученную из исследовательских работ и баз данных. Для описания соединений и их воздействия на модельные организмы мы использовали множество источников с информацией о химической и биологической информации. Все вещества имеют описания, включая данные об их токсичности, клиническом применении, клинических испытаниях (фактические данные), биологической и фармакологической активности, взаимодействиях и т. Д.
Geroprotectors.org: новая структурированная и тщательно отобранная база данных о текущих терапевтических вмешательствах при старении и возрастных заболеваниях
По мере роста интереса к исследованиям старения появляется все больше геропротекторов или терапевтических вмешательств, направленных на продление здоровой жизни и восстановление или уменьшение связанных со старением повреждений у модельных организмов и, в конечном итоге, у людей. Существует очевидная потребность в вручную созданной базе данных геропротекторов для компиляции и индексации их воздействия на старение и возрастные заболевания и связывания этих эффектов с соответствующими исследованиями и многочисленными базами данных по биохимическим и лекарственным препаратам.Здесь мы представляем первый такой ресурс — Геропротекторы. Геропротекторы — это общедоступная, быстро доступная база данных, которая каталогизирует более 250 экспериментов с более чем 200 известными или кандидатами на геропротекторы, которые увеличивают продолжительность жизни модельных организмов. Каждое соединение имеет полный профиль с биохимическими характеристиками, механизмами и эффектами продолжительности жизни в различных модельных организмах, а также информацией, начиная от химической структуры, побочных эффектов и токсичности до статуса лекарства FDA. Они представлены в визуально интуитивно понятной и эффективной структуре, подходящей как для обычного просмотра, так и для углубленного исследования.Данные связаны с источниками или базами данных, обеспечивая быстрый и удобный доступ к исходным данным. База данных геропротекторов облегчает перекрестное изучение, межорганизационный и междисциплинарный анализ и экономит бесчисленные часы неэффективной литературы и поиска в Интернете.
Ученый предлагает клинические испытания низких доз рапамицина для защиты пожилых людей от COVID-19
Фонд биогеронтологических исследований, зарегистрированная в Великобритании благотворительная организация, поддерживающая и продвигающая исследования старения и долголетия во всем мире с 2008 года, сегодня объявила о публикации статьи под названием « Геропротективные и сеноремедиативные стратегии для снижения коморбидности, частоты инфицирования, тяжести и летальности при герофильных и геролавических инфекциях »в ведущем журнале Aging.
Вакцины и терапевтические растворы от COVID-19 все еще далеки от клиники, не обеспечат полной защиты и, вероятно, будут менее эффективными для пожилых людей. В недавней статье Би-би-си отмечается: «У пожилых людей это почти неизбежно будет менее успешным. Это не из-за самой вакцины, но старая иммунная система также не реагирует на иммунизацию. Мы видим это каждый год с прививками от гриппа ».
Автор исследования Алексей Жаворонков, кандидат наук, главный научный сотрудник Фонда биогеронтологических исследований и генеральный директор компании искусственного интеллекта Insilico Medicine, предложил назвать SARS-CoV-2 и другие инфекции, более заразные и опасные для пожилых людей. как герофильные, так и геролавические инфекции.
Он также предложил стратегию перепрофилирования известных геропротекторов, таких как рапамицин, никотинамид рибозид, никотинамидмононуклеотид, метформин и другие препараты с известным профилем безопасности для предотвращения инфекции SARS-CoV-2. Ученый проанализировал предыдущие клинические исследования эверолимуса (RAD001) на здоровых пожилых людях и предыдущие доказательства, показывающие парадоксальные эффекты иммунопотенцирования рапамицина, и предложил дополнительные клинические испытания этих молекул на здоровой пожилой популяции.
Жаворонков также предложил использовать недорогие и малоинвазивные часы глубокого старения для отслеживания эффективности этих профилактических геропротективных вмешательств и стратификации пациентов по прогнозируемой тяжести COVID-19.
«Мы реализуем несколько стратегий для открытия и перепрофилирования лекарств с использованием последних достижений в области искусственного интеллекта, интегрированных в нашу испытанную в боях платформу для открытий. Однако очевидно, что COVID-19 является герофильной и геролавической болезнью.Это более тяжелое и смертельное течение у пожилых людей. Исследования старения позволяют не только помочь в борьбе с COVID-19, но и предотвратить многие другие заболевания, увеличить продуктивное долголетие и возродить экономику »
— АЛЕКС ЖАВОРОНКОВ, PHD
Предыдущие исследования ученых BGRF, включая« Биомедицинский прогресс » Темпы как новые параметры для моделей экономического роста в развитых странах », а также книги« Нестареющее поколение: как достижения в области биомедицины изменят мировую экономику »показывают, что увеличение продуктивного долголетия в развитых странах приведет к беспрецедентному экономическому росту.
«Большинство компаний и организаций стремятся создать вакцины или лекарства, которые напрямую нацелены на COVID. Но эти вмешательства не обеспечат полной защиты. Мы видим, что у детей и совсем молодых людей нет серьезных симптомов. Геропротекторы могут помочь улучшить положение пожилых людей. И как только эпидемия утихнет, нам нужно будет найти новые способы стимулирования экономики, и существуют устоявшиеся модели, показывающие, что лучший способ роста экономики — это увеличение здорового продуктивного долголетия », — сказал Дмитрий Каминский, управляющий попечитель Фонда биогеронтологических исследований. .
«Это первый обзор, в котором освещаются геропротекторные стратегии, которые могут снизить бремя геролавических инфекций, таких как COVID-19. Это представляет собой повод для дальнейших исследований и клинических исследований для проверки маркеров биологического возраста в контексте вирусных инфекций. Aging Research at King’s (ARK) сотрудничает с BGRF и Insilico Medicine, чтобы определить механизмы, с помощью которых геропротекторы повышают сопротивляемость инфекциям и уменьшают тяжесть симптомов. Предлагаемое исследование поможет врачам в лечении COVID-19, защитит пожилых людей и принесет пользу здоровью и долголетию во всем мире.- сказал доктор Ричард Сиоу, директор ARK и бывший заместитель декана (по международным вопросам) факультета наук о жизни и медицины Королевского колледжа Лондона.
Ссылка: Жаворонков, и др. (2020) Геропротекторные и сеноремедиативные стратегии для снижения коморбидности, частоты инфицирования, тяжести и летальности при герофильных и геролавических инфекциях. Старение DOI: https://doi.org/10.18632/aging.102988
Эта статья была переиздана по следующим материалам.Примечание: материал мог быть отредактирован по объему и содержанию. За дополнительной информацией обращайтесь к указанному источнику.