Гемоглобин у человека: причины, симптомы, признаки, последствия и лечения в «СМ-Клиника»

Содержание

Гемоглобин – что это такое?

Гемоглобин — это соединение сложного белка — глобина с особым красящим веществом, содержащим железо, — гемом. В 100 г крови человека содержится в среднем 16,7 г гемоглобина (это количество условно принято за 100 единиц). Гемоглобин обеспечивает организм кислородом. Железо гемоглобина легко захватывает кислород из воздуха, образуя в ним нестойкое соединение оксигемоглобин. При уменьшении количества кислорода в окружающей среде, например, при подъеме на большие высоты, где воздух разрежен, увеличивается количество эритроцитов и гемоглобина в крови.

Попадая с током крови в легкие, эритроциты соприкасаются там с вдыхаемым человеком воздухом. Содержащийся в них гемоглобин захватывает кислород. Обогащенная кислородом алая артериальная кровь поступает из легких в сердце, затем через специальные кровеносные сосуды — артерии проталкивается по всем органам и тканям, принося им необходимый для жизни кислород. Образующаяся в тканях углекислота переходит через стенки капилляров в кровь. Более темная, насыщенная углекислотой (венозная) кровь уже по другим сосудам — венам приносится в сердце, а пройдя через сердце, по легочным артериям поступает в легкие. Из легких углекислота с выдыхаемым воздухом выделяется наружу, а из вдыхаемого воздуха гемоглобин эритроцитов вновь захватывает кислород.

Эритроциты живут в крови около 80–100 дней, а затем разрушаются, главным образом в селезенке и печени. При разрушении эритроцитов гемоглобин постепенно распадается. После ушибов в местах подкожных кровоизлияний (синяков) можно видеть, как бы в модели, различные фазы распада гемоглобина: они характеризуются сменой оттенков и цветов — от синего до желтого.

Гемоглобин и продукты его распада — это основные красящие вещества в нашем организме. Цвет кожи, губ, мышц, жира, желчи, как и мочи — результат окраски их гемоглобином. С помощью химических реакций гемоглобин можно выделить в виде мелких кристаллов. У разных животных они различны. У человека кристаллы гемоглобина и его биохимические свойства строго определенны, по ним всегда можно отличить человеческую кровь от крови животных. Это свойства гемоглобина часто помогают раскрывать преступления.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ НАСЫЩЕНИЯ КИСЛОРОДОМ ГЕМОГЛОБИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ОФТАЛЬМОЛОГИИ | Петров

1. Pflüger E.F.W. // Arch Gesamte Physiol. – 1872. – Vol. 6. – P. 43.

2. Mozaffarieh M., Grieshaber M.C., Flammer J. Oxygen and blood flow: players in the pathogenesis of glaucoma // Molecular vision. – 2008. – Vol. 14. – P. 224-233.

3. Кузьков В.В., Киров М.Ю., Смёткин А.А. Мониторинг венозной сатурации. Инвазивный мониторинг гемодинамики в интенсивной терапии и анестезиологии. – Архангельск: СГМУ, 2008. – С. 193-207.

4. Zijlstra W.G., Buursma A., van Assendelft O.W. Visible and near infrared absorption spectra of human and animal haemoglobin: determination and application. – Utrecht, Boston: VSP, 2000. – 368 p.

5. Шурыгин И.А. Мониторинг дыхания: пульсоксиметрия, капнография, оксиметрия. – Москва: Издательство БИНОМ, 2000. – 301 c.

6. Vierordt K. Die quantitative Spektralanalyse in ihrer Anwendung auf Physiologie, Physik, Chemie und Technologie. – Tübingen: H. Laupp’sche Buchhandlung, 1876.

7. Severinghaus J.W. Takuo Aoyagi: discovery of pulse oximetry // Anesthesia and analgesia. – 2007. – Vol. 105, Suppl. 6. – P. 1-4.

8. Harvey L., Edmonds Jr. Pro: all cardiac surgical patients should have intraoperative cerebral oxygenation monitoring // Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia. – 2006. – Vol. 20, No. 3. – P. 445-449.

9. Cortez J., Gupta M., Amaram A., et al. Noninvasive evaluation of splanchnic tissue oxygenation using near-infrared spectroscopy in preterm neonates // J Matern Fetal Neonatal Med. – 2011. – Vol. 24, No. 4. – P. 574-582.

10. Clark L.C. Measurement of oxygen tension: a historical perspective // Crit Care Med. – 1981. – Vol. 9. – P. 960-962.

11. Stow R.W, Randall B.F. Electrical measurement of the pCO2 of blood // Am J Physiol. – 1954. – Vol. 179. – P. 678 (abs).

12. Liu P., Zhu Z., Zeng C., Nie G. Specific absorption spectra of hemoglobin at different po2 levels: potential noninvasive method to detect PO2 in tissues // J.Biomed.Opt. – 2012. – Vol. 17, No. 12. – 125002.

13. Морозов В.И., Яковлев А.А. Фармакотерапия глазных болезней. – Москва: «МЕДпресс-информ», 2009. – 512 c.

14. Drenckhahn F.O., Lorenzen U.K. Oxygen pressure in the anterior chamber of the eye and the rate of oxygen saturation of the aqueous humor // Albrecht von Graefe’s Archiv fur Ophthalmologie. – 1958. – Vol. 160, No. 4. – P. 378-387.

15. Jacobi K.W. Continuous measurement of oxygen partial pressure in the anterior chamber of the living rabbit eye // Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie Albrecht von Graefe’s archive for clinical and experimental ophthalmology. – 1966. – Vol. 169, No. 4. – P. 350-356.

16. Wegener J.K., Moller P.M. Oxygen tension in the anterior chamber of the rabbit eye // Acta ophthalmologica. – 1971. – Vol. 49, No. 4. – P. 577-584.

17. Roetman E.L. Oxygen gradients in the anterior chamber of anesthetized rabbits // Investigative ophthalmology. – 1974. – Vol. 13, No. 5. – P. 386-389.

18. Pakalnis V.A., Rustgi A.K., Stefansson E., et al. The effect of timolol on anterior-chamber oxygenation // Annals of ophthalmology. – 1987. – Vol. 19, No. 8. – P. 298-300.

19. Helbig H., Schlotzer-Schrehardt U., Noske W., et al. Anteriorchamber hypoxia and iris vasculopathy in pseudoexfoliation syndrome // German journal of ophthalmology. – 1994. – Vol. 3, No. 3. – P. 148-153.

20. Cristini G. Uveal consumption of oxygen in the glaucomatous eye / Annales d’oculistique. – 1954. – Vol. 187, No. 5. – P. 401-408.

21. Трутнева К.В., Зарецкая Р.Б., Зубарева Т.В. Оксигенация крови у больных глаукомой // Вестник офтальмологии. – 1970. – № 5. – С. 23-28.

22. Новые методы функциональной диагностики в офтальмологии / Под ред. К.В. Трутневой. – Москва, 1973. – С. 112-135.

23. Трутнева К.В., Зарецкая Р.Б., Жданов В.К. Новые возможности объективного комплексного исследования кислородного обмена у больных с глазной патологией // Вестник офтальмологии. – 1977. – № 1. – С. 45-50.

24. Зарецкая Р.Б., Трутнева К.В. К механизму нарушения кислородного обмена у больных глаукомой // Вестник офтальмологии. – 1978. – № 5. – С. 5-10.

25. Cohan B.E., Cohan S.B. Flow and oxygen saturation of blood in the anterior ciliary vein of the dog eye // The American journal of physiology. – 1963. – Vol. 205. – P. 60-66.

26. Elgin S.S. Arteriovenous Oxygen Difference across the Uveal Tract of the Dog Eye // Investigative ophthalmology. – 1964. – Vol. 3. – P. 417-426.

27. Alm A., Bill A. Blood flow and oxygen extraction in the cat uvea at normal and high intraocular pressures // Acta physiologica Scandinavica. – 1970. – Vol. 80, No. 1. – P. 19-28.

28. Tornquist P., Alm A. Retinal and choroidal contribution to retinal metabolism in vivo. A study in pigs // Acta physiologica Scandinavica. – 1979. – Vol. 106, No. 3. – P. 351-357.

29. Gamm E.G., Puchkov S.G. Oxygen saturation of blood in the anterior ciliary veins in patients with primary glaucoma // Acta ophthalmologica. – 1985. – Vol. 63, No. 4. – P. 408- 410.

30. Delpy D.T., Cope M., van der Zee P., et al. Estimation of optical path length through tissue from direct time of flight measurements // Phys. Med. Biol. – 1988. – Vol. 33. – P. 1433-1442.

31. Smith M.H. Optimum wavelength combinations for retinal vessel oximetry // Applied optics. – 1999. – Vol. 38, No. 1. – P. 258-267.

32. Hickam J.B., Sieker H.O., Frayser R. Studies of retinal circulation and A-V oxygen difference in man // Transactions of the American Clinical and Climatological Association. – 1959. – Vol. 71.– P. 34-44

33. Hickam J.B., Frayser R., Ross J.C. A study of retinal venous blood oxygen saturation in human subjects by photographic means // Circulation. – 1963. – Vol. 27. – P. 375-385.

34. Delori F.C., Gragoudas E.S., Francisco R., Pruett R.C. Monochromatic ophthalmoscopy and fundus photography. The normal fundus // Archives of ophthalmology. – 1977. – Vol. 95, No. 5. – P. 861-868.

35. Delori F.C. Noninvasive technique for oximetry of blood in retinal vessels // Appl. Opt. – 1988. – Vol. 27. – P. 1113-1125.

36. Pittman R.N., Duling B.R. Measurement of percent oxyhemoglobin in the microvasculature // Journal of applied physiology. – 1975. – Vol. 38, No. 2. – P. 321-327.

37. Tiedeman J.S., Kirk S.E., Srinivas S., Beach J.M. Retinal oxygen consumption during hyperglycemia in patients with diabetes without retinopathy // Ophthalmology. – 1998. – Vol. 105, No. 1. – P. 31-36.

38. de Kock J.P., Tarassenko L., Glynn C.J., Hill A.R. Reflectance pulse oximetry measurements from the retinal fundus // IEEE transactions on bio-medical engineering. – 1993. – Vol. 40, No. 8. – P. 817-823

39. Schweitzer D., Thamm E., Hammer M., Kraft J. A new method for the measurement of oxygen saturation at the human ocular fundus // International ophthalmology. – 2001. – Vol. 23, No. 4-6. – P. 347-353.

40. Hammer M., Thamm E., Schweitzer D. A simple algorithm for in vivo ocular fundus oximetry compensating for non-haemoglobin absorption and scattering // Physics in medicine and biology. – 2002. – Vol. 47. – P. 233-238.

41. Hardarson S.H., Harris A., Karlsson R.A., et al. Automatic retinal oximetry // Investigative Ophthalmology & Visual Science. – 2006. – Vol. 47. – P. 5011-5016.

42. Narasimha-Iyer H., Beach J.M., Khoobehi B., et al. Algorithms for automated oximetry along the retinal vascular tree from dualwavelength fundus images // Journal of Biomedical Optics. – 2005. – Vol. 10(5). – 054013.

43. Denninghoff K.R., Chipman R.A., Hillman L.W. Oxyhemoglobin saturation measurements by green spectral shift // Optics letters. – 2006. – Vol. 31, No. 7. – P. 924-926.

44. Denninghoff K.R., Sieluzycka K.B., Hendryx J.K., et al. Retinal oximeter for the blue- green oximetry technique // Journal of biomedical optics. – 2011. – Vol. 16(10). – 107004.

45. Alabboud I., Muyo G., Gorman A., et al. New spectral imaging techniques for blood oximetry retina // Proceedings of SPIE — The International Society for Optical Engineering. – 2007. – Vol. 6631.

46. Johnson W.R., Wilson D.W., Fink W., et al. Snapshot hyperspectral imaging in ophthalmology // Journal of biomedical optics. – 2007. – Vol. 12(1). – 014036.

47. Palsson O., Geirsdottir A., Hardarson S.H., et al. Retinal oximetry images must be standardized: a methodological analysis // Investigative ophthalmology & visual science. – 2012. – Vol. 53, No. 4. – P. 1729-1733.

48. Li H., Lu J., Shi G., Zhang Y. Measurement of oxygen saturation in small retinal vessels with adaptive optics confocal scanning laser ophthalmoscope // J. Biomed. Opt. – 2011. — Vol. 11, No. 16. – 110504.

49. Roorda A., Romero-Borja F., Donnelly III W.J., et al. Adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy // Opt. Express. – 2002. – Vol. 10, No. 9. – P. 405-412.

50. Li H., Lu J., Shi G., Zhang Y. Tracking features in retinal images of adaptive optics confocal scanning laser ophthalmoscope using KLTSIFT algorithm // Biomed. Opt. Express. – 2010. – Vol. 1, No. 1. – P. 31-40.

51. Webb R.H., Hughes G.W. Scanning laser ophthalmoscope // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. – 1981. – Vol. 28. – P. 488-492.

52. 52. Liang J., Williams D.R., Miller D.T. Supernormal vision and high-resolution retinal imaging through adaptive optics // Journal of the Optical Society of America A. – 1997. – Vol. 14, No. 11. – P. 2884-2892.

53. Ashman R.A., Reinholz F., Eikelboom R.H. Oximetry with a multiple wavelength SLO // International ophthalmology. – 2001. – Vol. 23, No. 4-6. – P. 343-346.

54. Mordant D.J., Al-Abboud I., Muyo G., et al. Spectral imaging of the retina // Eye (London, England). – 2011. – Vol. 25, No. 3. – P. 309-320.

55. 55. Patel C.K., Fung T.H., Muqit M.M., et al. Non-contact ultrawidefield imaging of retinopathy of prematurity using the Optos dual wavelength scanning laser ophthalmoscope // Eye (London, England). – 2013. – Vol. 27, No. 5. – P. 589-596.

56. Kristjansdottir J.V., Hardarson S.H., Halldorsson G.H., et al. Retinal oximetry with a scanning laser ophthalmoscope // Investigative ophthalmology & visual science. – 2014. – Vol. 55, No. 5. – P. 3120-3126.

57. Vehmeijer W.B., Magnusdottir V., Eliasdottir T.S., et al. Retinal Oximetry with Scanning Laser Ophthalmoscope in Infants // PLOS ONE. – 2016. – Vol. 11(2). – e0148077.

58. Савельева Т.А., Линьков К.Г., Модель С.С. и др. Визуализация оксигенации сосудов глаза // Biomedical photonics. – 2016. – № 5. – С. 13.

59. Mayrovitz H.N., Larnard D., Duda G. Blood velocity measurement in human conjunctival vessels // Cardiovascular diseases. – 1981. – Vol. 8, No. 4. – P. 509-526.

60. Шмырева В.Ф., Петров С.Ю., Антонов А.А. и др. Исследование метаболизма тканей переднего отрезка глаза по уровню оксигенации гемоглобина в венозном русле при первичной открытоугольной глаукоме // Глаукома. – 2008. – № 3. – С. 3-10.

61. Шмырева В.Ф., Петров С.Ю., Антонов А.А. и др. Метод оценки оксигенации субконъюнктивального сосудистого русла с помощью спектроскопии отраженного света (экспериментальное исследование) // Глаукома. – 2008. – № 2. – С. 9-14.

— гемоглобин, его типы — Биохимия

Гемоглобин входит в состав группы белков гемопротеины, которые входят в класс хромопротеинов, и подразделяются на неферментативные белки (гемоглобин, миоглобин) и ферменты (цитохромы, каталаза, пероксидаза). Небелковой частью их является гем – структура, включающая в себя порфириновое кольцо (состоящее из 4 пиррольных колец) и иона Fe²⁺. Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентными связями.

Строение гемоглобина

Строение гемоглобина А

Гемоглобин представляет собой белок, включающий 4 гемсодержащие белковые субъединицы. Между собой протомеры соединяются гидрофобными, ионными, водородными связями, при этом они взаимодействуют не произвольно, а определенным участком – контактной поверхностью. Этот процесс высокоспецифичен, контакт происходит одновременно в десятках точек по принципу комплементарности. Взаимодействие осуществляют разноименно заряженные группы, гидрофобные участки, неровности на поверхности белка.

Белковые субъединицы в нормальном гемоглобине могут быть представлены различными типами полипептидных цепей: α, β, γ, δ, ε, ξ (соответственно, греч. — альфа, бета, гамма, дельта, эпсилон, кси). В состав молекулы гемоглобина входят по две цепи двух разных типов.

Гем соединяется с белковой субъединицей, во-первых, через остаток гистидина координационной связью железа, во-вторых, через гидрофобные связи пиррольных колец и гидрофобных аминокислот. Гем располагается как бы «в кармане» своей цепи и формируется гемсодержащий протомер.

Нормальные формы гемоглобина

Существует несколько нормальных вариантов гемоглобина:

HbР (primitive) – примитивный гемоглобин, содержит 2ξ- и 2ε-цепи, встречается у эмбриона между 7-12 неделями жизни,
HbF (foetal) – фетальный гемоглобин, содержит 2α- и 2γ-цепи, появляется через 12 недель внутриутробного развития и является основным после 3 месяцев,
HbA (adult) – гемоглобин взрослых, доля составляет 98%, содержит 2α- и 2β-цепи, у плода появляется через 3 месяца жизни и к рождению составляет 80% всего гемоглобина,
HbA₂ – гемоглобин взрослых, доля составляет 2%, содержит 2α- и 2δ-цепи,
HbO₂ – оксигемоглобин, образуется при связывании кислорода в легких, в легочных венах его 94-98% от всего количества гемоглобина,
HbCO₂ – карбогемоглобин, образуется при связывании углекислого газа в тканях, в венозной крови составляет 15-20% от всего количества гемоглобина.

Патологические формы гемоглобина

HbS – гемоглобин серповидно-клеточной анемии.

MetHb – метгемоглобин, форма гемоглобина, включающая трехвалентный ион железа вместо двухвалентного. Такая форма образуется спонтанно, при взаимодействии молекулы O₂ и гемового Fe²⁺, но обычно ферментативных мощностей клетки хватает на его восстановление (НАДН- и НАДФН-зависимые метгемоглобин-редуктазы и глутатионовая антиоксидантная система).

При использовании сульфаниламидов, употреблении нитрита натрия и нитратов пищевых продуктов, при недостаточности аскорбиновой кислоты ускоряется переход Fe²⁺ в Fe³⁺. Образующийся metHb не способен связывать кислород и возникает гипоксия тканей. Для восстановления Fe³⁺ в Fe²⁺ в клинике используют аскорбиновую кислоту и метиленовую синь.

Hb-CO – карбоксигемоглобин, образуется при наличии СО (угарный газ) во вдыхаемом воздухе. Он постоянно присутствует в крови в малых концентрациях, но его доля может колебаться от условий и образа жизни.

Угарный газ является активным ингибитором гем-содержащих ферментов, в частности, цитохромоксидазы, 4-го комплекса дыхательной цепи.

Карбоксигемоглобин присутствует и в норме в количестве 0,5-1,5%, в сельской местности меньше, чем в городе. У курильщиков концентрация Hb-CO возрастает, в зависимости от количества сигарет в день, до 8-9%.

HbA_1С – гликозилированный гемоглобин. Концентрация его нарастает при хронической гипергликемии и является хорошим скрининговым показателем уровня глюкозы крови за длительный период времени (время жизни эритроцита, 3-4 месяца).

Трехмерная научная модель гемоглобина

Организация транспорта кислорода в многоклеточном организме является крайне важной эволюционной задачей, поскольку этот газ нужен каждой клетке для окисления биомолекул и получения энергии, а его растворимость в воде недостаточна для эффективного переноса нужных количеств. Транспортер на основе атомов железа, координированных сложной органической группой и окруженных белковой глобулой оказался наиболее эффективным эволюционным приспособлением для решения этой задачи. Гемоглобин стал одним из самым изучаемых белков XX века — первым, для которого была полностью описана пространственная структура и детальный механизм работы.

Строение и работа гемоглобина

Гемоглобин — это сложный белок эритроцитов человека и животных, необходимый для осуществления транспорта кислорода и оксида углерода IV кровью. Существует несколько форм этого белка. Гемоглобин А, встречающийся в организме взрослых людей, состоит из двух α и двух β субъединиц, каждая из которых содержит гем, в состав которого входит атом железа, что и придает эритроцитам и крови человека красный цвет [1].

Белок устроен таким образом, что в условиях высокой концентрации кислорода (в капиллярах легких) он легко присоединяет молекулы O2. При этом каждая присоединенная молекула делает связывание остальных O2 проще. Обратная ситуация имеет место в тканях, где, благодаря повышенному содержанию растворенного углекислого газа, создается более кислая среда. В таких условиях гемоглобин, легко отдавая связанный кислород. Гемоглобин является аллостерическим белком. Связывание первой молекулы кислорода с одной из субъединиц этого белка провоцирует конформационные изменения в других субъединицах, что влияет на связывание остальных молекул кислорода и увеличивает эффективность превращения дезоксигемоглобина в оксигемоглобин.

Красные кровяные клетки практически полностью состоят из гемоглобина. На каждый эритроцит приходится порядка 280 миллионов молекул этого белка (96% сухого веса). При объеме крови в 5 литров, общая масса гемоглобина в организме составляет приблизительно 800 грамм. Гемоглобин позволяет растворить в крови в 70 раз больше кислорода, чем можно было бы в его отсутствии (2).

С гемоглобином, помимо кислорода и углекислого газа могут также связываться оксид серы II (SO), оксид азота (NO) сероводород (h3S) и некоторые другие неорганические соединения [3, 4]. Наибольшую опасность для человека представляет способность гемоглобина связываться с угарным газом (СО, оксид углерода II). Эффективность этого процесса в 250 раз выше связывания с кислородом, поэтому вдыхание угарного газа может привести к удушью.

Гемоглобин является одним из наиболее хорошо изученных белков. Он был открыт немецким физиологом Отто Функе в 1851 году, а структуру этого белка описал австрийский молекулярный биолог Макс Перутц в 1959 году, за что тремя годами позднее получил Нобелевскую премию по химии [5].

Показать ссылки

Структурно-функциональные отношения гемоглобинов человека

Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006 июл; 19 (3): 239–245.

От отделения патологии Медицинского центра Университета Бейлора, Даллас, Техас.

Автор, ответственный за переписку.

Автор, ответственный за переписку: Ален Дж. Маренго-Роу, доктор медицины, отделение патологии, Медицинский центр Университета Бейлора, 3500 Гастон-авеню, Даллас, Техас, 75246.

Abstract

В 1949 году Полинг и его сотрудники показали, что серповидноклеточный гемоглобин (HbS) принадлежит к аномальным молекулярным видам. В 1958 году Ингрэм, который использовал двумерную систему электрофореза и хроматографии для расщепления молекулы гемоглобина на смесь более мелких пептидов, определил молекулярный дефект в HbS, показав, что он отличается от нормального взрослого гемоглобина только одним пептидом. С тех пор было описано более 200 вариантов и аномальных гемоглобинов.Кроме того, построение атомной модели молекулы гемоглобина на основе рентгеновского анализа с высоким разрешением, проведенного доктором Максом Перуцем из Кембриджа, позволило изучить стереохимическую роль аминокислотных остатков, которые были заменены, удалены, или добавлен в каждый из вариантов гемоглобина. Некоторые варианты были связаны с клиническими состояниями. Демонстрация молекулярной основы болезни стала важным поворотным моментом в медицине. Новый модифицированный гемоглобин, полученный из крови крокодила, с заметно сниженным сродством к кислороду и увеличенной доставкой кислорода к тканям, указывает путь для будущих достижений в медицине.

Гемоглобин сыграл выдающуюся роль в истории биологии, химии и медицины. Эта статья, написанная в первую очередь для врачей, представляет собой краткое изложение сложных проблем, связанных с аномальными гемоглобинами. Талассемии намеренно опущены и будут представлены в отдельной публикации.

Гемоглобин — это двусторонний респираторный переносчик, доставляющий кислород от легких к тканям и способствующий обратному переносу углекислого газа. В артериальном кровообращении гемоглобин имеет высокое сродство к кислороду и низкое сродство к углекислому газу, органическим фосфатам, ионам водорода и хлора.В венозном кровообращении это относительное сродство противоположно. Чтобы подчеркнуть эти замечательные свойства, Жак Моно присвоил гемоглобину титул «почетного фермента». Если мы назовем гем его активным центром, кислород — его субстратом, а ионы водорода — его ингибиторами, то гемоглобин имитирует свойства фермента. Таким образом, стало очевидным, что раскрытие свойств гемоглобина необходимо для понимания механизма функции гемоглобина, относящейся к физиологии дыхания.

В 1937 году доктор Г.С. Адэр дал доктору Максу Перуцу кристаллы конского гемоглобина (личное сообщение Макс Перуц, 1966). Это положило начало доктору Перуцу на пути, который привел к выяснению структуры гемоглобина (1). За эту работу он был удостоен Нобелевской премии по химии в 1962 году.

В 1957 году Ингрэм продемонстрировал, что серповидноклеточная анемия вызывается заменой одного из 287 аминокислотных остатков в половинной молекуле гемоглобина (2). Это открытие облегчило понимание болезни на молекулярном уровне, поскольку впервые было показано, что точечная мутация в структурном гене вызывает замену одной аминокислоты в белке, контролируемом этим геном.Более того, накопление гена серповидных клеток в малярийных регионах мира стало убедительной иллюстрацией эволюции путем естественного отбора (3). Люди с серповидно-клеточной характеристикой (HbA / S) имеют избирательное преимущество перед нормальными людьми, когда они заражаются малярией falciparum, потому что количество паразитов остается низким и предотвращается смертельная церебральная малярия.

На сегодняшний день описано более 200 вариантов гемоглобина. Термин «вариант», а не «аномальный» является предпочтительным, потому что большинство гемоглобинов не связаны с заболеванием.Покойный профессор Херман Леманн из Кембриджского университета в Англии и его «мушкетеры» в разных частях света были ответственны за открытие многих из этих вариантов. Кроме того, по мере накопления знаний стало очевидно, что взаимосвязь структур-функций различных гемоглобинов в стереохимических терминах может быть связана с клинической симптоматикой (4, 5).

СТРУКТУРА ГЕМОГЛОБИНА

Гемоглобин состоит из четырех субъединиц, каждая из которых имеет одну полипептидную цепь и одну группу гема (рисунок) .Все гемоглобины несут один и тот же протопорфирин IX группы простетического гема, связанный с полипептидной цепью из 141 (альфа) и 146 (бета) аминокислотных остатков. Ион двухвалентного железа гема связан с N гистидина. Порфириновое кольцо вклинивается в карман фенилаланином его полипептидной цепи. Сами полипептидные цепи взрослого гемоглобина бывают двух видов, известных как альфа- и бета-цепи, одинаковых по длине, но различающихся по аминокислотной последовательности. Альфа-цепь всех гемоглобинов человека, эмбриональных и взрослых, одинакова.Не-альфа-цепи включают бета-цепь нормального взрослого гемоглобина (α ₂ β ₂), гамма-цепь гемоглобина плода (α ₂ ^β ₂) и дельта-цепь HbA _{. 2.} В некоторых вариантах гамма-гены дублируются, давая начало двум видам гамма-цепей.

Модель молекулы гемоглобина. Две идентичные белые (альфа) полипептидные цепи и две идентичные черные (бета) полипептидные цепи образуют полную молекулу. Козы показаны в виде дисков.O ₂ отмечает место связывания кислорода. Перепечатано любезно доктором Максом Перуцем.

Кислород обратимо связывается с атомом двухвалентного железа в каждой гемовой группе. Группа гема, которая стала связанной с кислородом, изменяется в зависимости от парциального давления кислорода. Сигмовидная форма кривой кислородного равновесия показывает, что существует кооперативное взаимодействие между сайтами связывания кислорода. Следовательно, по мере оксигенации облегчается комбинация с другими молекулами кислорода. Кривая кислородного равновесия (или диссоциации) не является линейной, а имеет S-образную форму и варьируется в зависимости от окружающей среды и видов (рисунок) .При парциальном давлении кислорода 100 мм рт. Ст. Гемоглобин в эритроците полностью насыщается кислородом. Кривая диссоциации строится как процент насыщения кислородом от парциального давления.

Схематическое изображение кривых кислородного равновесия ушастого червя, человека и гемоглобина Scuba. Воздействие ионов водорода, 2, 3-бисфосфоглицерата и диоксида углерода (H ⁺ + BPG + CO ₂) должно способствовать сдвигу вправо. Если бы у человека был гемоглобин ушного червя (сдвиг влево), он бы умер от аноксии.

Структура гемоглобина широко изучена с помощью рентгеноструктурного анализа (6). Расположение субъединиц, известное как четвертичная структура, различается для оксигемоглобина и дезоксигемоглобина.

В гемоглобине человека соответствие между полипептидными цепями имеет решающее значение, потому что зазор между двумя полипептидными цепями в молекуле гемоглобина становится меньше, когда молекулы кислорода присоединяются к атомам двухвалентного железа. Макс Перуц сравнил это с молекулярной формой парадоксального дыхания: в отличие от легких, молекула гемоглобина сжимается, когда кислород входит, и расширяется, когда кислород уходит.

Другие соединения, кроме кислорода, такие как оксид азота и оксид углерода, также могут соединяться с атомом железа гемоглобина. Окись углерода прикрепляется к атому двухвалентного железа прочнее, чем кислород. Когда образуется карбоксигемоглобин, кислород не может ни в какой степени замещать монооксид углерода. Это составляет молекулярную основу отравления угольным газом.

В организме адекватность кислородной транспортной системы зависит от адекватности оксигенации крови в легких, скорости и распределения кровотока, способности крови переносить кислород (концентрация гемоглобина) и сродства гемоглобин для кислорода, чтобы обеспечить разгрузку кислорода в периферических капиллярах.Следовательно, доступность кислорода для организма может быть изменена отклонениями на любом этапе этого физиологического пути. В этой статье будет рассмотрена только роль сродства гемоглобина к кислороду, поскольку обсуждаются вариантные формы гемоглобина.

Серповидный гемоглобин

Серповидный гемоглобин (HbS) существует в организме человека тысячи лет. Доктор Конотей-Ахулу, врач из Ганы, сообщает, что среди западноафриканских племен определенные названия были присвоены клиническим синдромам, идентифицируемым как серповидно-клеточная анемия (7).Однако серповидные клетки были впервые описаны в периферической крови пациента с анемией из Вест-Индии чикагским врачом Робертом Херриком в 1910 году (8). В то время как гомозиготная серповидноклеточная анемия является наиболее распространенной и тяжелой формой серповидно-клеточной анемии (SCD), другие серповидные заболевания, сочетающие HbS с бета- или альфа-талассемией, гемоглобин C, гемоглобин D и другие гемоглобины имеют схожую патофизиологию с общими, а также различительными Клинические особенности.

HbS является результатом мутации одной пары оснований в гене бета-глобиновой цепи взрослого гемоглобина.Замена аденина на тимин в шестом кодоне заменяет глутаминовую кислоту валином в шестой аминокислотной позиции бета-глобиновой цепи (9, 10). Эта замена дает электрофоретически отличный гемоглобин, описанный Линусом Полингом в 1949 году (11). В деоксигенированной форме HbS бета-6 валин оказывается похороненным в гидрофобном кармане на соседней цепи бета-глобина, соединяя молекулы вместе с образованием нерастворимых полимеров (9). В достаточной концентрации эти нерастворимые полимеры приводят к классической серповидной морфологии.Этот процесс вызывает серьезное повреждение мембраны эритроцитов. Затем серые эритроциты могут агрегироваться и вызывать обструкцию микрососудов. Кроме того, эти аномальные эритроциты прикрепляются к эндотелиальным клеткам (12) и могут взаимодействовать с различными цитокинами (13).

В основе патологии ВСС лежит процесс микротромбоза и микроэмболизации. Окклюзия микрососудов серповидными эритроцитами вызывает болезненные кризы, приапизм, легочную эмболию и остеонекроз и в конечном итоге повреждает все системы органов, включая сетчатку, селезенку, печень и почки.Многие пациенты с ВСС имеют гематокрит от 20% до 35% и хронический ретикулоцитоз. Клинические симптомы могут быть спровоцированы лихорадкой, инфекцией, чрезмерными упражнениями, перепадами температуры, гипоксией и гипертоническими растворами. Клиническая тяжесть испытываемых симптомов связана с концентрацией HbS в красных кровяных тельцах и экспрессией других гемоглобинов, эндотелиальных факторов, оксида азота и других факторов. Кроме того, пациенты с ВСС имеют более высокую долю плотных дегидратированных эритроцитов (14).

Примерно у 11% пациентов в возрасте до 20 лет инсульт возникает из-за стенозирующего поражения черепной артерии, что подтверждается транскраниальной допплеровской ультрасонографией. Регулярная программа переливания крови, направленная на сокращение популяции серповидных клеток до <50%, предотвращает около 90% случаев инсульта. К сожалению, высокий риск повторного инсульта после переливания прекращается (15).

Поверхность HbS состоит в основном из гидрофильных боковых цепей аминокислот вместе с некоторыми меньшими гидрофобными боковыми цепями.Поскольку взрослый гемоглобин присутствует в эритроцитах в очень высокой концентрации и, по всей видимости, остается свободным от агрегации на всех уровнях насыщения кислородом, аминокислоты на поверхности молекулы должны быть расположены так, чтобы избежать притяжения между соседними молекулами. . Из большинства вариантов гемоглобина с поверхностными аминокислотными заменами только меньшая часть связана с какими-либо значительными клиническими отклонениями. За исключением HbS, ни один из наиболее распространенных гемоглобинов, обнаруживаемых в гомозиготном состоянии, таких как гемоглобины C, D и E, не связан с каким-либо большим отклонением от нормы, чем легкая анемия.Таким образом, поверхность гемоглобина А способна приспосабливаться к различным изменениям аминокислот без изменения его структуры или функции (16).

Замена валина на глутаминовую кислоту очень слабо влияет на оксигенированную форму HbS (17). Однако, когда концентрация деоксигенированного HbS становится достаточно высокой, его свойства заметно отличаются от свойств деоксигенированного гемоглобина А, вызывая образование нерастворимых волокон и пучков, которые искажают эритроцит в форме серпа.

С момента открытия HbS клиническая симптоматика и связанная с ней патофизиология SCD постепенно выяснялись (18). ВСС характеризуется анемией и четырьмя типами кризов: болезненным (вазокклюзионным), секвестративным, гемолитическим и апластическим. Повреждение мембраны эритроцитов приводит к снижению выживаемости клеток и хронической гемолитической анемии. Если это достаточно серьезное повреждение, это увеличивает риск образования билирубиновых камней в желчном пузыре, инсульта и сердечной недостаточности. Кроме того, анемия усугубляется механическим сопротивлением кровотоку, вызванным серповидными эритроцитами, что приводит к широко распространенным вазоокклюзионным осложнениям.Интересно, что анемия в некоторой степени может защищать от вазоокклюзионных осложнений, поскольку она сдерживает увеличение вязкости, связанное с серповидностью в микроциркуляции. Следовательно, разумная обменная трансфузионная терапия и переливание крови показаны для предотвращения болевых кризов, инсульта, легочной гипертензии и других связанных состояний (19).

Переливание крови не только увеличивает способность крови переносить кислород, но также снижает процент клеток, способных к серповидному поражению.Рекомендуется проводить переливание крови фенотипически подобранной, лейко-сниженной, серповидно-отрицательной крови, чтобы достичь посттрансфузионного гематокрита около 36%. (20). Осложнения переливания хорошо известны и включают алло- и аутоиммунизацию, перегрузку железом и передачу инфекционных заболеваний, таких как гепатит и ВИЧ. Кроме того, значительному числу пациентов с серповидноклеточной анемией во всем мире была успешно проведена трансплантация костного мозга (21).Только избранные пациенты имеют право на процедуру. Даже тогда трансплантация костного мозга была связана со смертностью от 5% до 10%, в основном от болезни «трансплантат против хозяина».

Другой подход к снижению эффекта образования полимера HbS заключался в увеличении выработки фетального гемоглобина (HbF). Посредством популяционных и клинических наблюдений давно признано, что более высокие уровни HbF в крови коррелируют с меньшим количеством клинических проявлений ВСС. Фармакологические манипуляции с HbF в терапии серповидных заболеваний предлагались с середины 1950-х годов.На сегодняшний день было опробовано несколько агентов, но самым безопасным и эффективным оказалось гидроксимочевина (22). Механизм увеличения продукции HbF гидроксимочевиной до конца не изучен. Кроме того, недавние исследования показали, что гидроксимочевина способствует выработке азотной кислоты, мощного фактора релаксации эндотелия (23).

Многочисленные воспалительные маркеры, связанные с эндотелиальными поверхностями и лейкоцитами, повышены при SCD, включая C-реактивный белок. Исходное количество гранулоцитов часто увеличивается.Сам лейкоцитоз является фактором риска повышенной смертности (24). Наконец, ламинин, составляющая эндотелиального матрикса, который связывается с лютеранским антигеном на эритроцитах, экспрессируется на серповидных эритроцитах в большем количестве, чем на нормальных эритроцитах (25).

Почти каждый аспект гемостаза, связанный с гиперкоагуляцией, был описан в SCD (26). Однако неизвестно, является ли гиперкоагуляция причиной или результатом вазоокклюзии. Тромбоцитоз возникает из-за гипосплени, а агрегация тромбоцитов увеличивается (27).Антифосфолипидные антитела могут быть повышены, а уровни протеинов C и S снижены (28). Также могут быть обнаружены высокие уровни фактора фон Виллебранда и фактора VIII (29). Терапевтические испытания гепаринов, кумадина и антиагрегантов были ограничены, что не дало окончательной информации, но они продолжаются.

ГЕМОГЛОБИНЫ С ИЗМЕНЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КИСЛОРОДА

Нагрузку гемоглобина и разгрузку кислорода можно выразить кривой диссоциации кислорода. Физиологические последствия аномальных гемоглобинов зависят от сродства к кислороду, которое определяет точку 50% насыщения (p50).Кривая диссоциации кислорода нормального гемоглобина представляет собой реакцию гемоглобина с кислородом, модифицированную ионами водорода (эффект Бора) и 2,3-бисфосфоглицератом (BPG) (30, 31). Сродство гемоглобина к кислороду увеличивается с понижением температуры и уменьшается с повышением pH и 2,3-BPG. Следовательно, красные кровяные тельца, содержащие такой аномальный гемоглобин, могут иметь аномальную кривую диссоциации кислорода из-за 1) внутренней аномалии диссоциации гемоглобина и кислорода, 2) измененного взаимодействия гемоглобина с БПГ, 3) измененного эффекта Бора или 4) комбинация любого или всего вышеперечисленного.Принято говорить о смещении кривой диссоциации кислорода влево (повышенное сродство к кислороду) или вправо (снижение сродства к кислороду).

Повышенное сродство к кислороду

Были описаны некоторые гемоглобины, у которых связанные клинические проявления могут быть приписаны повышенному сродству к кислороду (таблица) . Гемоглобины с высоким сродством легче связывают кислород и доставляют меньше кислорода к тканям.

Таблица 1

Примеры гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду

48 Hb10148 Bethesda 9010 (Tyr → His) и другие Jensen

Гемоглобин	Замена	Затронутый сайт в молекуле	p50	Ссылка
Chesape	α ₁ β ₂ контакт	19.0	Charache et al, 1966 (32)
Hb J Capetown	α92 (Arg → Gln)	α ₁ β ₂ контакт	↓	Botha et al, 1966 (33)
Hb Yakima	β99 (Asp → His)	α ₁ β ₂ контакт	12.0	Jones et al, 1967 (34)
Hb Brigham (Pro	) Leu)	α ₁ β ₂ контакт	19.6	Lokich et al, 1973 (35)
Hb Rainer	β145 (Tyr → Cys)	C-конец 12,9	Adamson et al, 1969 (36)
C-концевой	12,8	Bunn et al, 1972 (37)
Hb Syracuse	β143 (His → Pro)	BPG β контакт	11,0	, 1975 (38)

Некоторые гемоглобины с повышенным сродством к кислороду имеют замены, влияющие на контакт тетрамера α ₁ β ₂.Другие имеют замены, включающие С-концевые остатки бета-цепи или сайтов связывания BPG. Все эти замены благоприятствуют оксигенированной конформации и вызывают сдвиг кривой диссоциации кислорода влево, что отражает повышенное сродство крови к кислороду. Следовательно, красные клетки таких людей отдают тканям меньше кислорода. Относительная аноксия увеличивает выработку эритропоэтина и вызывает полицитемию.

Большинство аномальных гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду проявляются, вызывая полицитемию у носителя.Повышенное сродство к кислороду снижает доставку кислорода тканям, вызывая увеличение секреции эритропоэтина и массы эритроцитов. Возможность аномального гемоглобина с высоким сродством к кислороду следует учитывать у тех атипичных пациентов с полицитемией, у которых количество лейкоцитов и тромбоцитов не повышено, а спленомегалия отсутствует. Важность постановки правильного диагноза заключается в основном в защите пациента от химиотерапевтического лечения полицитемии. Члены семьи должны быть проинформированы о том, что их дети могут пострадать.Ожидаемая продолжительность жизни пораженных людей в основном нормальная, и у большинства пациентов симптомы отсутствуют. Однако, если у таких пациентов появляются симптомы и их гематокрит повышается до 60%, может потребоваться флеботомия для снижения вязкости крови.

Пониженное сродство к кислороду

Сообщалось только о небольшом количестве аномальных гемоглобинов, в которых пониженное сродство к кислороду является единственной аномалией (Таблица) . Из-за повышенной доставки кислорода в результате низкого сродства к кислороду можно было ожидать, что ответ эритропоэтина будет снижен, и эти варианты будут связаны с легкой анемией.Хотя этот ответ наблюдается в большинстве этих вариантов, у носителей Hb Kansas это не так. У Hb Kansas сродство к кислороду настолько низкое, что даже при нормальном давлении кислорода в артериальной крови десатурация достаточна, чтобы вызвать клинический цианоз. Возможность низкоаффинного гемоглобина следует учитывать у пациентов с низким гематокритом или цианозом, у которых после обследования не было выявлено других причин. Р50 обычно повышен. Несмотря на эти данные, после постановки правильного диагноза пациентам обычно не требуется специального лечения.

Таблица 2

Примеры гемоглобинов с пониженным сродством к кислороду

Гемоглобин	Замещение	p50	Ссылка
Hb108 Kansas 9010r2		9010r2		и др., 1961 (39)
Hb Yoshizuka	β108 (Asn → Asp)	↑	Имамура и др., 1969 (40)
Hb Agenogi	β1090 (	β1090) ↑	Imai et al, 1970 (41)

НЕСТАБИЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ

На молекулярном уровне, учитывая трехмерную модель молекулы гемоглобина, кажется, что стабильность тетрамера гемоглобина зависит от как внутреннее молекулярное расположение неполярных аминокислот, так и стабильность больших контактов α1β1.Эти свойства служат для удержания четырех цепей вместе. У большинства нестабильных гемоглобинов нарушено одно или несколько из этих свойств.

Нестабильные гемоглобины — это гемоглобины, которые из-за природы замены, делеции или вставки аминокислот (таблица) имеют тенденцию подвергаться спонтанному окислению в эритроцитах и осаждаются с образованием нерастворимых включений, называемых тельцами Хайнца. Их наличие приводит к так называемой врожденной гемолитической анемии тела Хайнца.У большинства пациентов с этим заболеванием обнаруживается несфероцитарная гемолитическая анемия. Анемия усугубляется инфекциями и окислительными препаратами, такими как сульфаниламиды, пиридий и противомалярийные препараты. Следует помнить, что нормальные эритроциты подвергаются постоянному физическому стрессу и должны иметь возможность деформироваться в артериолах, чтобы проходить через микроциркуляцию. Нерастворимые тельца Хайнца вырываются из эритроцитов во время прохождения в микроциркуляции селезенки, диаметр которой составляет ≤3 мкм (47).В таких обстоятельствах тельца Хайнца вырываются из эритроцитов вместе с некоторой мембраной, что приводит к присутствию «укусов» в периферическом мазке. Другие нарушения, такие как изменения K ⁺ и Ca ⁺⁺, являются вторичными по отношению к физическому ущербу, причиненному телами Хайнца.

Таблица 3

Примеры нестабильных гемоглобинов

Гемоглобин	Замена	Ссылка
Hb Köln	β9810 (et al.
Hb Hammersmith	β42 (Phe → Ser)	Dacie et al, 1967 (43)
Hb Bristol	β67 (Val → Asp)	Sakuragawa et al, 1984 (44)	Hb Gun Hill	β91 → 95 удален	Murari et al, 1977 (45)
Hb Montreal	β73 → 75 делеция, вставка	Plaseska et al, 1991 (46)

Первый сообщение о ребенке с идиопатической врожденной несфероцитарной гемолитической анемией, связанной с цианозом и спленомегалией, приписывается Кэти (48).Пациент был маленьким мальчиком. Его селезенка была удалена, и несколько месяцев спустя было обнаружено, что красные тельца содержат многочисленные тельца Хайнца. В 1966 году Каррелл и др. Описали аминокислотную замену, приводящую к образованию нестабильного гемоглобина (Hb Köln), как причину анемии (42).

Клинические данные у пациентов, страдающих нестабильным гемоглобином, включают желтуху новорожденных, анемию, цианоз, пигментурию, спленомегалию и непереносимость лекарств. Тяжесть заболевания во многом зависит от степени нестабильности аномальных гемоглобинов.Нарушение четко выражено у гетерозигот, и кажется вероятным, что при большинстве замен или делеций гомозиготность будет летальной. Тела Хайнца обычно не видны, пока не будет удалена селезенка; их можно обнаружить в периферическом мазке при наджизненном окрашивании. Нестабильные гемоглобины обнаруживаются по их осаждению в изопропаноле или после нагревания до 50 ° C. HbA ₂ и HbF могут быть увеличены. Электрофорез гемоглобина показывает, что большинство нестабильных гемоглобинов мигрируют подобно HbA или HbS.Полная характеристика включает секвенирование аминокислот, клонирование и секвенирование генов.

Уже не в первый раз наблюдения за пациентами, страдающими определенным отклонением от нормы гемоглобина, послужили стимулом для фундаментальной научной работы.

ГЕМОГЛОБИН M И МЕТЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Чтобы гемоглобин мог соединиться с кислородом, его атомы железа должны находиться в двухвалентном состоянии. Если происходит окисление (или деэлектронизация) молекулы гемоглобина, двухвалентное железо превращается в трехвалентное железо и образуется метгемоглобин.Метгемоглобин бесполезен как респираторный пигмент. Каждый день около 1% от общей концентрации циркулирующего гемоглобина превращается в метгемоглобин. Само железо прикреплено на одной стороне «гемового кармана» к аминокислотному остатку гистидина — проксимальному гистидину. Другой гистидин находится на другой стороне кармана. Этот второй гистидин не связан напрямую с атомом железа и называется дистальным гистидином. Обычно кислород может свободно перемещаться между дистальным гистидином и атомом двухвалентного железа во время оксигенации и деоксигенации (рисунок) .У нормального человека существует баланс между спонтанным процессом образования метгемоглобина и рядом защитных механизмов, которые снова превращают пигмент в гемоглобин.

Схематическое изображение гемового кармана, образованного аминокислотами. Оксигенация может происходить только между гистидином, не связанным с гемом, и железом.

Метгемоглобинемия может быть вызвана приемом нитритов и нитробензолов, дефицитом ферментов, таких как метгемоглобинредуктаза или диафораза, а также некоторыми аномальными гемоглобинами.В 1948 году Хёрляйн и Вебер (49) описали немецкую семью, некоторые члены которой были цианотичными с рождения, и обнаружили, что аномалия связана с глобином, а не с гемом. Гемоглобин M впоследствии был признан прекрасным примером молекулярной аномалии. Все такие аномальные гемоглобины, вместе называемые гемоглобином M, имеют аминокислотные замены, включающие либо сами гистидилы, либо аминокислоты, выстилающие гемовый карман (Таблица) . Носители гемоглобина М часто цианотичны и страдают анемией.Анемия более значительна, чем предполагает уровень гемоглобина, потому что около 25% циркулирующего гемоглобина находится в форме трехвалентного железа и, следовательно, не функционирует. Не существует эффективного лечения цианоза, который присутствует у пациентов с гемоглобином M.

Таблица 4

Примеры вариантов гемоглобина M

Boston и др.

Гемоглобин	Замена	Клиническая картина	Ссылка
α58 (His → Tyr)	Цианоз при рождении	Джеральд и Эфрон, 1961 (50)
HbM Saskatoon	β63 (His → Tyr)	Цианоз	Ставем (1972) )
HbM Iwate	α87 (His → Tyr)	Цианоз при рождении	Hayashi et al, 1966 (52)
HbM Hyde Park	β92 (His → Tyr		Cyanosis	Hutt et al, 1998 (53)
HbFM Fort Ripley	α92 (His → Tyr)	Цианоз при рождении	Hain et al, 1994 (54)

PO НЕОБХОДИМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ В ИССЛЕДОВАНИИ ГЕМОГЛОБИНА

Хорошо известно, что крокодилы убивают свою жертву, топя ее.Крокодилы способны оставаться под водой, не всплывая, чтобы дышать более часа. Было показано, что, когда крокодилы задерживают дыхание, ионы бикарбоната, конечный продукт дыхания, накапливаются и заметно снижают сродство их гемоглобина к кислороду. Это высвобождает в ткани большую часть связанного с гемоглобином кислорода (55). Следовательно, кислородное сродство гемоглобина крокодила заметно снижается физиологической концентрацией углекислого газа. Образовавшиеся таким образом ионы бикарбоната связываются с дезоксигемоглобином и способствуют отказу от кислорода (рисунок).

Идентичность аминокислотной последовательности гемоглобина крокодила и человека составляет 68% для альфа-субъединицы и 51% для бета-субъединицы. В крокодиловом гемоглобине аминокислотные остатки, участвующие в связывании бикарбонат-иона, расположены в контакте α ₁ β ₂. Это соединение действует как гибкий сустав во время дыхания гемоглобина.

В сотрудничестве с Осакским университетом в Японии Джереми Тейм из лаборатории молекулярной биологии MRC в Кембридже, Англия, смог трансплантировать этот уникальный аллостерический эффект от нильского крокодила (Crocodylus niloticus) в гемоглобин человека, заменив в общей сложности 12 аминокислот в критических положениях в альфа- и бета-цепях.Этот новый модифицированный гемоглобин получил название Hb Scuba (56). Клиническое значение этой работы для медицины переливания крови ошеломляет!

Благодарность

Я глубоко признателен покойным доктору Максу Перуцу и профессору Герману Леману, которые впервые стимулировали мой интерес к гемоглобинопатиям, а также различным командирам Королевских ВВС и Специальной воздушной службы за большую помощь. Кроме того, я хотел бы поблагодарить Кэти Сайперт (урожденная Мартин) за ее терпение и стойкость секретаря.

Ссылки

1. Perutz MF, Rossmann MG, Cullis MG, Muirhead H, Will G, North ACT Структура гемоглобина. Трехмерный синтез Фурье с разрешением 5,5 Å, полученный с помощью рентгеноструктурного анализа. Природа. 1960; (185): 416–422. [PubMed] [Google Scholar] 2. Инграм В.М. Генные мутации в человеческом гемоглобине: химическая разница между нормальным и серповидноклеточным гемоглобином. Природа. 1957; (180): 326–328. [PubMed] [Google Scholar] 4. Перуц М.Ф., Леманн Х. Молекулярная патология гемоглобина человека.Природа. 1968. 219 (157): 902–909. [PubMed] [Google Scholar] 5. Маренго-Роу А. Гемоглобинопатии. Br J Hosp Med. 1971; 6: 617–630. [Google Scholar] 6. Perutz MF. Белки и нуклеиновые кислоты: структура и функции. Амстердам: Эльзевир; 1962. С. 35–48. [Google Scholar] 7. Конотей-Ахулу ФИД. Наследственные качественные и количественные дефекты эритроцитов в Гане. Историко-географический обзор. Ghana Med J. 1968; (7): 118–119. [Google Scholar] 9. Bunn HF. Патогенез и лечение серповидноклеточной анемии.N Engl J Med. 1997. 337 (11): 762–769. [PubMed] [Google Scholar] 10. Рафаэль Р.И. Патофизиология и лечение серповидно-клеточной анемии. Clin Adv Hematol Oncol. 2005. 3 (6): 492–505. [PubMed] [Google Scholar] 11. Полинг Л., Итано Х.А., Певица С.Дж., Уэллс IC. Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание. Наука. 1949; (110): 543–548. [PubMed] [Google Scholar] 12. Нагель Р.Л., Платт ОС. Общая патофизиология серповидноклеточной анемии. В: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, редакторы. Нарушения гемоглобина. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2001 г.С. 494–526. [Google Scholar] 13. Патхаре А, Кинди С.А., Даар С., Деннисон Д. Цитокины при серповидно-клеточной анемии. Гематология. 2003. 8 (5): 329–337. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хеббель Р.П., Мохандас Н. Клеточная адгезия и микрореология при серповидно-клеточной анемии. В: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, редакторы. Нарушения гемоглобина. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2001. С. 527–549. [Google Scholar] 15. Адамс Р.Дж., Брамбилла Д., Оптимизация первичной профилактики инсульта при серповидно-клеточной анемии (STOP 2). Исследователи Прекращение профилактических переливаний, используемых для предотвращения инсульта при серповидно-клеточной анемии.N Engl J Med. 2005. 353 (26): 2769–2778. [PubMed] [Google Scholar] 16. Маренго-Роу А.Дж., Бил Д., Леманн Х. Новый вариант человеческого гемоглобина из южной Аравии: G-Audhali (альфа-23B4 глутаминовая кислота → валин) и вариабельность B4 в гемоглобине человека. Природа. 1968. 219 (159): 1164–1166. [PubMed] [Google Scholar] 17. Perutz RR, Ligouri AM, Eirich F. Рентгеновские исследования и исследования растворимости гемоглобина у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Природа. 1951; 167 (4258): 929–931. [PubMed] [Google Scholar] 18. Баллас СК, Смит ЭД.В ходе развития болезненного кризиса серповидно-клеточной анемии красные кровяные тельца изменяются. Кровь. 1992. 79 (8): 2154–2163. [PubMed] [Google Scholar] 19. Вичинский Е.П. Комплексная помощь при серповидно-клеточной анемии: ее влияние на заболеваемость и смертность. Semin Hematol. 1991. 28 (3): 220–226. [PubMed] [Google Scholar] 20. Национальный институт сердца, легких и крови, Национальные институты здравоохранения. Лечение серповидноклеточной болезни (Публикация NIH № 02-2117). Bethesda, MD: NIH, 2002. Доступно по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/blood/sickle/; по состоянию на 13 февраля 2006 г.21. Vermylen C, Cornu G. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при серповидно-клеточной анемии. Curr Opin Hematol. 1997. 4 (6): 377–380. [PubMed] [Google Scholar] 22. Стейнберг М.Х., Бартон Ф., Кастро О., Пегелоу С.К., Баллас С.К., Кутлар А., Оррингер Е., Белвью Р., Оливьери Н., Экман Дж., Варма М., Рамирес Дж., Адлер Б., Смит В., Карлос Т., Атага К., ДеКастро Л. , Bigelow C, Saunthararajah Y, Telfer M, Vichinsky E, Claster S, Shurin S, Bridges K, Waclawiw M, Bonds D, Terrin M. Влияние гидроксимочевины на смертность и заболеваемость при серповидно-клеточной анемии у взрослых: риски и преимущества до 9 лет лечения.ДЖАМА. 2003. 289 (13): 1645–1651. [PubMed] [Google Scholar] 23. Cokic VP, Smith RD, Beleslin-Cokic BB, Njoroge JM, Miller JL, Gladwin MT, Schechter AN. Гидроксимочевина индуцирует гемоглобин плода за счет зависимой от оксида азота активации растворимой гуанилилциклазы. J Clin Invest. 2003. 111 (2): 231–239. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, Klug PP. Смертность при серповидно-клеточной анемии. Ожидаемая продолжительность жизни и факторы риска ранней смерти. N Engl J Med.1994. 330 (23): 1639–1644. [PubMed] [Google Scholar] 25. Удани М., Зен К., Коттман М., Леонард Н., Джефферсон С., Даймонт С., Траски Г. Молекула адгезии базальных клеток / лютеранский белок. Рецептор, ответственный за адгезию серповидных клеток к ламинину. J Clin Invest. 1998. 101 (11): 2550–2558. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Атага К.И., Оррингер EP. Гиперкоагуляция при серповидно-клеточной анемии: любопытный парадокс. Am J Med. 2003. 115 (9): 721–728. [PubMed] [Google Scholar] 27. Вествик Дж., Уотсон-Уильямс Э.Д., Кришнамурти С., Маркс Дж., Эллис В., Скалли М. Ф., Уайт Дж. М., Каккар В. В..Активация тромбоцитов во время устойчивой серповидно-клеточной анемии. J Med. 1983. 14 (1): 17–36. [PubMed] [Google Scholar] 28. Westerman MP, Green D, Gilman-Sachs A, Beaman K, Freels S, Boggio L, Allen S, Zuckerman L, Schlegel R, Williamson P. Антифосфолипидные антитела, белки C и S и изменения коагуляции при серповидно-клеточной анемии. J Lab Clin Med. 1999. 134 (4): 352–362. [PubMed] [Google Scholar] 29. Фрэнсис РБ., Мл. Тромбоциты, коагуляция и фибринолиз при серповидно-клеточной анемии: их возможная роль в окклюзии сосудов.Свертывание крови Фибринолиз. 1991. 2 (2): 341–353. [PubMed] [Google Scholar] 30. Perutz MF. Стереохимия кооперативных эффектов в гемоглобине. Природа. 1970. 228 (5273): 726–739. [PubMed] [Google Scholar] 31. Перуц М.Ф., Уилкинсон А.Дж., Паоли М., Додсон Г.Г. Пересмотр стереохимического механизма кооперативных эффектов в гемоглобине. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 1998; (27): 1–34. [PubMed] [Google Scholar] 33. Бота М.С., Бил Д., Айзекс В.А., Леманн Х. Гемоглобин J Кейптаун-альфа-2 92 аргинин заменен глютамином бета-2.Природа. 1966. 212 (64): 792–795. [PubMed] [Google Scholar] 34. Джонс Р. Т., Осгуд Э. Э., Бримхолл Б., Колер Р. Д.. Гемоглобин Якина. I. Клинико-биохимические исследования. J Clin Invest. 1967. 46 (11): 1840–1847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Локич Дж. Дж., Молони В. К., Банн Х. Ф., Брукхаймер С. М., Ранни Х. М.. Гемоглобин Бригама (α ₂ ^A β ₂ ¹⁰⁰ Pro → Leu). Вариант гемоглобина, связанный с семейным эритроцитозом. J Clin Invest. 1973; 52 (8): 2060–2067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Адамсон Дж. В., Парер Дж. Т., Стаматояннопулос Г. Эритроцитоз, связанный с гемоглобином Ренье: кислородное равновесие и регуляция костного мозга. J Clin Invest. 1969. 48 (8): 1376–1386. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Банн Х.Ф., Брэдли Т.Б., Дэвис В.Е., Дрисдейл Дж. У., Берк Дж. Ф., Бек В. С., Layer MB. Структурные и функциональные исследования гемоглобина Bethesda (α ₂ ^A β ₂ ^l45His), варианта, связанного с компенсаторным эритроцитозом. J Clin Invest. 1972 г., 51 (9): 2299–2309.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Дженсен М., Оски Ф.А., Натан Д.Г., Банн Х.Ф. Гемоглобин Сиракуза A (α ₂ ^A β ₂ ¹⁴³ (h31) His → Pro), новый высокоаффинный вариант, обнаруживаемый специальными электрофоретическими методами. Наблюдения за автоокислением нормальных и вариантных гемоглобинов. J Clin Invest. 1975. 55 (3): 469–477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Reissmann KR, Ruth WE, Nomura T. Человеческий гемоглобин с пониженным сродством к кислороду и нарушенными взаимодействиями гем-гем.J Clin Invest. 1961; (40): 1826–1833. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Имамура Т., Фудзита С., Охта Ю., Ханада М., Янасе Т. Гемоглобин Йошизука (G10 (108) β аспарагин → аспарагиновая кислота): новый вариант с пониженным сродством к кислороду из японской семьи. J Clin Invest. 1969. 48 (12): 2341–2348. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Имаи К., Моримото Х., Котани М., Шибата С., Мияджи Т. Исследования функции аномальных гемоглобинов. II. Кислородное равновесие аномальных гемоглобинов: Симоносеки, Убе II, Хикари, Гифу и Агеноги.Biochim Biophys Acta. 1970. 200 (2): 197–202. [PubMed] [Google Scholar] 42. Каррелл Р. У., Леманн Х., Хатчинсон Х. Гемоглобин Кельн (β-98 va-line → метионин): нестабильный белок, вызывающий анемию с тельцами включения. Природа. 1966. 210 (39): 915–916. [PubMed] [Google Scholar] 43. Дейси СП, Шинтон Н.К., Гаффни П.Дж., младший, Леманн Х. Гемоглобин Хаммерсмит (бета-42 (CDI) Phe заменен на Ser) Nature. 1967. 216 (5116): 663–665. [PubMed] [Google Scholar] 44. Сакурагава М., Охба Й, Мияджи Т., Ямамото К., Мива С. Японский мальчик с гемолитической анемией из-за нестабильного гемоглобина (Hb Bristol) Ниппон Кецуэки Гаккай Засши.1984. 47 (4): 896–902. [PubMed] [Google Scholar] 45. Мурари Дж., Смит Л.Л., Уилсон Дж. Б., Шнайдер Р.Г., Хейсман Т.Х. Некоторые свойства гемоглобина Gun Hill. Гемоглобин. 1977; 1 (3): 267–282. [PubMed] [Google Scholar] 46. Plaseska D, Dimovski AJ, Wilson JB, Webber BB, Hume HA, Huisman TH. Гемоглобин Монреаль: новый вариант с расширенной бета-цепью из-за делеции Asp, Gly, Leu в положениях 73, 74 и 75 и вставки Ala, Arg, Cys, Gln в том же месте. Кровь. 1991. 77 (1): 178–181. [PubMed] [Google Scholar] 47.Уинтерборн СС, Каррелл РВ. Исследования денатурации гемоглобина и образования телец Хайнца в нестабильных гемоглобинах. J Clin Invest. 1974. 54 (3): 678–689. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Кэти IAB. Явная идиопатическая анемия тела Хайнца. Грейт-Ормонд-стрит, J. 1952; (2): 43–48. [Google Scholar] 49. Hörlein H, Weber G. Über Chronishce Familiare Metthämoglobinamie und Eine Modificazation des Methämoglobins. Dtsch Med Wochenschr. 1948; 73: 476. [PubMed] [Google Scholar] 51. Ставем П., Стромм Дж., Лоркин П.А., Леманн Х.Гемоглобин М Саскатун с небольшим постоянным гемолизом, заметно повышенным сульфаниламидами. Scand J Haematol. 1972. 9 (6): 566–571. [PubMed] [Google Scholar] 52. Хаяси Н., Мотокава Ю., Кикучи Г. Исследования взаимосвязей между структурой и функцией гемоглобина М-Иватэ. J Biol Chem. 1966. 241 (1): 79–84. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хатт П.Дж., Пишотта А.В., Фэрбенкс В.Ф., Тибодо С.Н., Грин ММ. Анализ последовательности ДНК доказывает, что Hb M-Milwaukee-2 возникает из-за кодона 92 гена бета-глобина (CAC → TAC), предполагаемой мутации Hb M-Hyde Park и Hb M-Akita.Гемоглобин. 1998. 22 (1): 1–10. [PubMed] [Google Scholar] 54. Хэм Р.Д., Читаят Д., Купер Р., Бэндлер Э., Энг Б., Чуй Д.Х., Уэй Дж. С., Фридман М. Х. Hb FM-Fort Ripley: подтверждение аутосомно-доминантного наследования и диагностика с помощью ПЦР и прямого секвенирования нуклеотидов. Hum Mutat. 1994. 3 (3): 239–242. [PubMed] [Google Scholar] 55. Бауэр С., Форстер М., Грос Г., Моска А., Перрелла М., Роллема HS, Фогель Д. Анализ связывания бикарбоната с гемоглобином крокодилов. J Biol Chem. 1981; 256 (16): 8429–8435. [PubMed] [Google Scholar] 56.Комияма Н.Х., Миядзаки Дж., Таме Дж., Нагаи К. Трансплантация уникального аллостерического эффекта от крокодила в человеческий гемоглобин. Природа. 1995. 373 (6511): 244–246. [PubMed] [Google Scholar]

Структурно-функциональные отношения гемоглобинов человека

Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006 июл; 19 (3): 239–245.

От отделения патологии Медицинского центра Университета Бейлора, Даллас, Техас.

Автор, ответственный за переписку.

Автор, ответственный за переписку: Ален Дж. Маренго-Роу, доктор медицины, отделение патологии, Медицинский центр Бейлорского университета, 3500 Гастон-авеню, Даллас, Техас 75246.

Abstract

В 1949 году Полинг и его сотрудники показали, что серповидноклеточный гемоглобин (HbS) принадлежит к аномальным молекулярным видам. В 1958 году Ингрэм, который использовал двумерную систему электрофореза и хроматографии для расщепления молекулы гемоглобина на смесь более мелких пептидов, определил молекулярный дефект в HbS, показав, что он отличается от нормального взрослого гемоглобина только одним пептидом.С тех пор было описано более 200 вариантов и аномальных гемоглобинов. Кроме того, построение атомной модели молекулы гемоглобина на основе рентгеновского анализа с высоким разрешением, проведенного доктором Максом Перуцем из Кембриджа, позволило изучить стереохимическую роль аминокислотных остатков, которые были заменены, удалены, или добавлен в каждый из вариантов гемоглобина. Некоторые варианты были связаны с клиническими состояниями. Демонстрация молекулярной основы болезни стала важным поворотным моментом в медицине.Новый модифицированный гемоглобин, полученный из крови крокодила, с заметно сниженным сродством к кислороду и увеличенной доставкой кислорода к тканям, указывает путь для будущих достижений в медицине.

Гемоглобин — это двусторонний респираторный переносчик, доставляющий кислород от легких к тканям и способствующий обратному переносу углекислого газа. В артериальном кровообращении гемоглобин имеет высокое сродство к кислороду и низкое сродство к углекислому газу, органическим фосфатам, ионам водорода и хлора. В венозном кровообращении это относительное сродство противоположно. Чтобы подчеркнуть эти замечательные свойства, Жак Моно присвоил гемоглобину титул «почетного фермента».«Если мы назовем гем его активным центром, кислород — его субстратом, а ионы водорода — его ингибиторами, то гемоглобин имитирует свойства фермента. Таким образом, стало очевидным, что раскрытие свойств гемоглобина необходимо для понимания механизма функции гемоглобина, относящейся к физиологии дыхания.

В 1937 году доктор Г.С. Адэр дал доктору Максу Перуцу кристаллы конского гемоглобина (личное сообщение Макс Перуц, 1966). Это положило начало доктору Перуцу на пути, который привел к выяснению структуры гемоглобина (1).За эту работу он был удостоен Нобелевской премии по химии в 1962 году.

В 1957 году Ингрэм продемонстрировал, что серповидноклеточная анемия вызывается заменой одного из 287 аминокислотных остатков в половинной молекуле гемоглобина (2). Это открытие облегчило понимание болезни на молекулярном уровне, поскольку впервые было показано, что точечная мутация в структурном гене вызывает замену одной аминокислоты в белке, контролируемом этим геном. Более того, накопление гена серповидных клеток в малярийных регионах мира стало убедительной иллюстрацией эволюции путем естественного отбора (3).Люди с серповидно-клеточной характеристикой (HbA / S) имеют избирательное преимущество перед нормальными людьми, когда они заражаются малярией falciparum, потому что количество паразитов остается низким и предотвращается смертельная церебральная малярия.

На сегодняшний день описано более 200 вариантов гемоглобина. Термин «вариант», а не «аномальный» является предпочтительным, потому что большинство гемоглобинов не связаны с заболеванием. Покойный профессор Херман Леманн из Кембриджского университета в Англии и его «мушкетеры» в разных частях света были ответственны за открытие многих из этих вариантов.Кроме того, по мере накопления знаний стало очевидно, что взаимосвязь структур-функций различных гемоглобинов в стереохимических терминах может быть связана с клинической симптоматикой (4, 5).

СТРУКТУРА ГЕМОГЛОБИНА

Гемоглобин состоит из четырех субъединиц, каждая из которых имеет одну полипептидную цепь и одну группу гема (рисунок) . Все гемоглобины несут один и тот же протопорфирин IX группы простетического гема, связанный с полипептидной цепью из 141 (альфа) и 146 (бета) аминокислотных остатков.Ион двухвалентного железа гема связан с N гистидина. Порфириновое кольцо вклинивается в карман фенилаланином его полипептидной цепи. Сами полипептидные цепи взрослого гемоглобина бывают двух видов, известных как альфа- и бета-цепи, одинаковых по длине, но различающихся по аминокислотной последовательности. Альфа-цепь всех гемоглобинов человека, эмбриональных и взрослых, одинакова. Не-альфа-цепи включают бета-цепь нормального взрослого гемоглобина (α ₂ β ₂), гамма-цепь гемоглобина плода (α ₂ ^β ₂) и дельта-цепь HbA _{. 2.} В некоторых вариантах гамма-гены дублируются, давая начало двум видам гамма-цепей.

Модель молекулы гемоглобина. Две идентичные белые (альфа) полипептидные цепи и две идентичные черные (бета) полипептидные цепи образуют полную молекулу. Козы показаны в виде дисков. O ₂ отмечает место связывания кислорода. Перепечатано любезно доктором Максом Перуцем.

Кислород обратимо связывается с атомом двухвалентного железа в каждой гемовой группе. Группа гема, которая стала связанной с кислородом, изменяется в зависимости от парциального давления кислорода.Сигмовидная форма кривой кислородного равновесия показывает, что существует кооперативное взаимодействие между сайтами связывания кислорода. Следовательно, по мере оксигенации облегчается комбинация с другими молекулами кислорода. Кривая кислородного равновесия (или диссоциации) не является линейной, а имеет S-образную форму и варьируется в зависимости от окружающей среды и видов (рисунок) . При парциальном давлении кислорода 100 мм рт. Ст. Гемоглобин в эритроците полностью насыщается кислородом. Кривая диссоциации строится как процент насыщения кислородом от парциального давления.

Другие соединения, кроме кислорода, такие как оксид азота и оксид углерода, также могут соединяться с атомом железа гемоглобина.Окись углерода прикрепляется к атому двухвалентного железа прочнее, чем кислород. Когда образуется карбоксигемоглобин, кислород не может ни в какой степени замещать монооксид углерода. Это составляет молекулярную основу отравления угольным газом.

Серповидный гемоглобин

ГЕМОГЛОБИНЫ С ИЗМЕНЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КИСЛОРОДА

Повышенное сродство к кислороду

Таблица 1

Примеры гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду

48 Hb10148 Bethesda 9010 (Tyr → His) и другие Jensen

Гемоглобин	Замена	Затронутый сайт в молекуле	p50	Ссылка
Chesape	α ₁ β ₂ контакт	19.0	Charache et al, 1966 (32)
Hb J Capetown	α92 (Arg → Gln)	α ₁ β ₂ контакт	↓	Botha et al, 1966 (33)
Hb Yakima	β99 (Asp → His)	α ₁ β ₂ контакт	12.0	Jones et al, 1967 (34)
Hb Brigham (Pro	) Leu)	α ₁ β ₂ контакт	19.6	Lokich et al, 1973 (35)
Hb Rainer	β145 (Tyr → Cys)	C-конец 12,9	Adamson et al, 1969 (36)
C-концевой	12,8	Bunn et al, 1972 (37)
Hb Syracuse	β143 (His → Pro)	BPG β контакт	11,0	, 1975 (38)

Пониженное сродство к кислороду

Таблица 2

Примеры гемоглобинов с пониженным сродством к кислороду

Гемоглобин	Замещение	p50	Ссылка
Hb108 Kansas 9010r2		9010r2		и др., 1961 (39)
Hb Yoshizuka	β108 (Asn → Asp)	↑	Имамура и др., 1969 (40)
Hb Agenogi	β1090 (	β1090) ↑	Imai et al, 1970 (41)

НЕСТАБИЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ

Таблица 3

Примеры нестабильных гемоглобинов

Гемоглобин	Замена	Ссылка
Hb Köln	β9810 (et al.
Hb Hammersmith	β42 (Phe → Ser)	Dacie et al, 1967 (43)
Hb Bristol	β67 (Val → Asp)	Sakuragawa et al, 1984 (44)	Hb Gun Hill	β91 → 95 удален	Murari et al, 1977 (45)
Hb Montreal	β73 → 75 делеция, вставка	Plaseska et al, 1991 (46)

ГЕМОГЛОБИН M И МЕТЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Таблица 4

Примеры вариантов гемоглобина M

Boston и др.

Гемоглобин	Замена	Клиническая картина	Ссылка
α58 (His → Tyr)	Цианоз при рождении	Джеральд и Эфрон, 1961 (50)
HbM Saskatoon	β63 (His → Tyr)	Цианоз	Ставем (1972) )
HbM Iwate	α87 (His → Tyr)	Цианоз при рождении	Hayashi et al, 1966 (52)
HbM Hyde Park	β92 (His → Tyr		Cyanosis	Hutt et al, 1998 (53)
HbFM Fort Ripley	α92 (His → Tyr)	Цианоз при рождении	Hain et al, 1994 (54)

PO НЕОБХОДИМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ В ИССЛЕДОВАНИИ ГЕМОГЛОБИНА

Благодарность

Ссылки

Структурно-функциональные отношения гемоглобинов человека

Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006 июл; 19 (3): 239–245.

От отделения патологии Медицинского центра Университета Бейлора, Даллас, Техас.

Автор, ответственный за переписку.

Abstract

В 1949 году Полинг и его сотрудники показали, что серповидноклеточный гемоглобин (HbS) принадлежит к аномальным молекулярным видам. В 1958 году Ингрэм, который использовал двумерную систему электрофореза и хроматографии для расщепления молекулы гемоглобина на смесь более мелких пептидов, определил молекулярный дефект в HbS, показав, что он отличается от нормального взрослого гемоглобина только одним пептидом.С тех пор было описано более 200 вариантов и аномальных гемоглобинов. Кроме того, построение атомной модели молекулы гемоглобина на основе рентгеновского анализа с высоким разрешением, проведенного доктором Максом Перуцем из Кембриджа, позволило изучить стереохимическую роль аминокислотных остатков, которые были заменены, удалены, или добавлен в каждый из вариантов гемоглобина. Некоторые варианты были связаны с клиническими состояниями. Демонстрация молекулярной основы болезни стала важным поворотным моментом в медицине.Новый модифицированный гемоглобин, полученный из крови крокодила, с заметно сниженным сродством к кислороду и увеличенной доставкой кислорода к тканям, указывает путь для будущих достижений в медицине.

Гемоглобин — это двусторонний респираторный переносчик, доставляющий кислород от легких к тканям и способствующий обратному переносу углекислого газа. В артериальном кровообращении гемоглобин имеет высокое сродство к кислороду и низкое сродство к углекислому газу, органическим фосфатам, ионам водорода и хлора. В венозном кровообращении это относительное сродство противоположно. Чтобы подчеркнуть эти замечательные свойства, Жак Моно присвоил гемоглобину титул «почетного фермента».«Если мы назовем гем его активным центром, кислород — его субстратом, а ионы водорода — его ингибиторами, то гемоглобин имитирует свойства фермента. Таким образом, стало очевидным, что раскрытие свойств гемоглобина необходимо для понимания механизма функции гемоглобина, относящейся к физиологии дыхания.

В 1937 году доктор Г.С. Адэр дал доктору Максу Перуцу кристаллы конского гемоглобина (личное сообщение Макс Перуц, 1966). Это положило начало доктору Перуцу на пути, который привел к выяснению структуры гемоглобина (1).За эту работу он был удостоен Нобелевской премии по химии в 1962 году.

В 1957 году Ингрэм продемонстрировал, что серповидноклеточная анемия вызывается заменой одного из 287 аминокислотных остатков в половинной молекуле гемоглобина (2). Это открытие облегчило понимание болезни на молекулярном уровне, поскольку впервые было показано, что точечная мутация в структурном гене вызывает замену одной аминокислоты в белке, контролируемом этим геном. Более того, накопление гена серповидных клеток в малярийных регионах мира стало убедительной иллюстрацией эволюции путем естественного отбора (3).Люди с серповидно-клеточной характеристикой (HbA / S) имеют избирательное преимущество перед нормальными людьми, когда они заражаются малярией falciparum, потому что количество паразитов остается низким и предотвращается смертельная церебральная малярия.

На сегодняшний день описано более 200 вариантов гемоглобина. Термин «вариант», а не «аномальный» является предпочтительным, потому что большинство гемоглобинов не связаны с заболеванием. Покойный профессор Херман Леманн из Кембриджского университета в Англии и его «мушкетеры» в разных частях света были ответственны за открытие многих из этих вариантов.Кроме того, по мере накопления знаний стало очевидно, что взаимосвязь структур-функций различных гемоглобинов в стереохимических терминах может быть связана с клинической симптоматикой (4, 5).

СТРУКТУРА ГЕМОГЛОБИНА

Гемоглобин состоит из четырех субъединиц, каждая из которых имеет одну полипептидную цепь и одну группу гема (рисунок) . Все гемоглобины несут один и тот же протопорфирин IX группы простетического гема, связанный с полипептидной цепью из 141 (альфа) и 146 (бета) аминокислотных остатков.Ион двухвалентного железа гема связан с N гистидина. Порфириновое кольцо вклинивается в карман фенилаланином его полипептидной цепи. Сами полипептидные цепи взрослого гемоглобина бывают двух видов, известных как альфа- и бета-цепи, одинаковых по длине, но различающихся по аминокислотной последовательности. Альфа-цепь всех гемоглобинов человека, эмбриональных и взрослых, одинакова. Не-альфа-цепи включают бета-цепь нормального взрослого гемоглобина (α ₂ β ₂), гамма-цепь гемоглобина плода (α ₂ ^β ₂) и дельта-цепь HbA _{. 2.} В некоторых вариантах гамма-гены дублируются, давая начало двум видам гамма-цепей.

Модель молекулы гемоглобина. Две идентичные белые (альфа) полипептидные цепи и две идентичные черные (бета) полипептидные цепи образуют полную молекулу. Козы показаны в виде дисков. O ₂ отмечает место связывания кислорода. Перепечатано любезно доктором Максом Перуцем.

Кислород обратимо связывается с атомом двухвалентного железа в каждой гемовой группе. Группа гема, которая стала связанной с кислородом, изменяется в зависимости от парциального давления кислорода.Сигмовидная форма кривой кислородного равновесия показывает, что существует кооперативное взаимодействие между сайтами связывания кислорода. Следовательно, по мере оксигенации облегчается комбинация с другими молекулами кислорода. Кривая кислородного равновесия (или диссоциации) не является линейной, а имеет S-образную форму и варьируется в зависимости от окружающей среды и видов (рисунок) . При парциальном давлении кислорода 100 мм рт. Ст. Гемоглобин в эритроците полностью насыщается кислородом. Кривая диссоциации строится как процент насыщения кислородом от парциального давления.

Другие соединения, кроме кислорода, такие как оксид азота и оксид углерода, также могут соединяться с атомом железа гемоглобина.Окись углерода прикрепляется к атому двухвалентного железа прочнее, чем кислород. Когда образуется карбоксигемоглобин, кислород не может ни в какой степени замещать монооксид углерода. Это составляет молекулярную основу отравления угольным газом.

Серповидный гемоглобин

ГЕМОГЛОБИНЫ С ИЗМЕНЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КИСЛОРОДА

Повышенное сродство к кислороду

Таблица 1

Примеры гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду

48 Hb10148 Bethesda 9010 (Tyr → His) и другие Jensen

Гемоглобин	Замена	Затронутый сайт в молекуле	p50	Ссылка
Chesape	α ₁ β ₂ контакт	19.0	Charache et al, 1966 (32)
Hb J Capetown	α92 (Arg → Gln)	α ₁ β ₂ контакт	↓	Botha et al, 1966 (33)
Hb Yakima	β99 (Asp → His)	α ₁ β ₂ контакт	12.0	Jones et al, 1967 (34)
Hb Brigham (Pro	) Leu)	α ₁ β ₂ контакт	19.6	Lokich et al, 1973 (35)
Hb Rainer	β145 (Tyr → Cys)	C-конец 12,9	Adamson et al, 1969 (36)
C-концевой	12,8	Bunn et al, 1972 (37)
Hb Syracuse	β143 (His → Pro)	BPG β контакт	11,0	, 1975 (38)

Пониженное сродство к кислороду

Таблица 2

Примеры гемоглобинов с пониженным сродством к кислороду

Гемоглобин	Замещение	p50	Ссылка
Hb108 Kansas 9010r2		9010r2		и др., 1961 (39)
Hb Yoshizuka	β108 (Asn → Asp)	↑	Имамура и др., 1969 (40)
Hb Agenogi	β1090 (	β1090) ↑	Imai et al, 1970 (41)

НЕСТАБИЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ

Таблица 3

Примеры нестабильных гемоглобинов

Гемоглобин	Замена	Ссылка
Hb Köln	β9810 (et al.
Hb Hammersmith	β42 (Phe → Ser)	Dacie et al, 1967 (43)
Hb Bristol	β67 (Val → Asp)	Sakuragawa et al, 1984 (44)	Hb Gun Hill	β91 → 95 удален	Murari et al, 1977 (45)
Hb Montreal	β73 → 75 делеция, вставка	Plaseska et al, 1991 (46)

ГЕМОГЛОБИН M И МЕТЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Таблица 4

Примеры вариантов гемоглобина M

Boston и др.

Гемоглобин	Замена	Клиническая картина	Ссылка
α58 (His → Tyr)	Цианоз при рождении	Джеральд и Эфрон, 1961 (50)
HbM Saskatoon	β63 (His → Tyr)	Цианоз	Ставем (1972) )
HbM Iwate	α87 (His → Tyr)	Цианоз при рождении	Hayashi et al, 1966 (52)
HbM Hyde Park	β92 (His → Tyr		Cyanosis	Hutt et al, 1998 (53)
HbFM Fort Ripley	α92 (His → Tyr)	Цианоз при рождении	Hain et al, 1994 (54)

PO НЕОБХОДИМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ В ИССЛЕДОВАНИИ ГЕМОГЛОБИНА

Благодарность

Ссылки

Как эволюционировал гемоглобин? | Дайджесты eLife Science

Добавить комментарий + Открытые аннотации. Текущее количество аннотаций на этой странице вычисляется.

Сравнение гемоглобинов животных, включая мышь и слона, показывает, что эти белки развили определенные характеристики, чтобы удовлетворить потребности в кислороде существ различных размеров.Изображение предоставлено: общественное достояние

У людей и других млекопитающих белок в крови, называемый гемоглобином, переносит кислород из легких в другие части тела. Этот белок содержит четыре субъединицы, каждая из которых может связываться с одной молекулой кислорода, поэтому один гемоглобин может нести до четырех молекул кислорода одновременно. Предыдущие исследования показали, что, хотя каждая субъединица потенциально может связывать кислород сама по себе, субъединицы фактически работают вместе, помогая друг другу связываться с кислородом в организме.

Два биохимических свойства гемоглобина влияют на то, как он переносит молекулы кислорода. Во-первых, сродство связывания с кислородом, или насколько прочно белок может связываться с кислородом; и, во-вторых, кооперативность, или степень, в которой субъединицы взаимодействуют друг с другом для более прочного связывания кислорода. Млекопитающие разных форм и размеров имеют разные потребности в транспортировке кислорода из легких в ткани органов, которые в течение эволюционного периода времени формировали свои белки гемоглобина.В то время как вклад аффинности в эволюцию гемоглобина у животных разных размеров рассматривался в прошлом, роль кооперативности в адаптации гемоглобина к размеру тела оставалась неясной.

Здесь Рапп и Ифрах использовали математический подход для анализа существующих данных о 14 различных млекопитающих, включая мышей, овец, людей и слонов, о том, как кислород связывается с гемоглобином. Используя этот подход, они смогли объяснить, почему разные гемоглобины млекопитающих имеют разные значения сродства связывания кислорода и кооперативности.Кроме того, они продемонстрировали, что значения кооперативности были очень близки к максимальным значениям, которые они могли быть для каждой версии гемоглобина.

Эти данные предполагают, что по мере развития млекопитающих генетические мутации, которые изменяли сродство связывания кислорода или способность субъединиц гемоглобина к взаимодействию, могли позволить белкам гемоглобина адаптироваться для удовлетворения потребностей в кислороде млекопитающих разных размеров и форм. В будущем подход, использованный Раппом и Ифрахом, может быть адаптирован для изучения того, как развивались другие белки, связывающие молекулы кооперативным образом.

Оценка гемоглобинопатии — онлайн-тесты

Источники, использованные в текущем обзоре

Обзор

2020 выполнен Сиднеем Уэббом Стриклендом, доктором философии, DABCC, директором LabCorp.

(2020) Первый тест ребенка Доступно на сайте https://www.babysfirsttest.org/newborn-screening/states. Дата обращения 23.04.2020.

(2014) Giardine B, Borg J, Viennas E, Pavlidis C, Moradkhani K, Joly P, Bartsakoulia M, Riemer C, Miller W, Tzimas G, Wajcman H, Hardison RC, Patrinos GP.Обновление базы данных HbVar вариантов гемоглобина человека и мутаций талассемии. Нуклеиновые Кислоты Res . Янв; 42 (проблема с базой данных): D1063-9. Доступно в Интернете по адресу http://globin.cse.psu.edu/hbvar/menu.html. Дата обращения 23.04.2020.

Weatherall, ди-джей (2008). Гемоглобинопатии во всем мире: настоящее и будущее. Curr Mol Med 8 (7): 529-9.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Харменнинг Д. Клиническая гематология и основы гемостаза , пятое издание.F.A. Davis Company, Филадельфия, 2009 г., главы 11 и 12.

Клиническая диагностика и лечение Генри с помощью лабораторных методов . 21-е изд. Макферсон Р., Пинкус М., ред. Филадельфия, Пенсильвания: Saunders Elsevier: 2007, стр. 520-522.

Кларк, В. и Дюфур, Д. Р., редакторы (2006). Современная практика клинической химии . AACC Press, Вашингтон, округ Колумбия, стр. 213-224.

(8 февраля 2012 г.) Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Электрофорез гемоглобина. Доступно в Интернете по адресу http: // www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003639.htm. По состоянию на декабрь 2012 г.

(5 октября 2011 г.) Cheerva A. Alpha Thalassemia. Статья Medscape Review. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/206397-overview. По состоянию на декабрь 2012 г.

(3 января 2012 г.) Маакарон Дж. Серповидноклеточная анемия. Статья Medscape Review. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/205926-overview. По состоянию на декабрь 2012 г.

(16 мая 2012 г.) Болезнь гемоглобина С. Картера С.Справочная статья о Medscape. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/200853-overview. По состоянию на декабрь 2012 г.

(© Рочестерский университет, 2012 г.) Энциклопедия здоровья. Серповидно-клеточная анемия. Доступно в Интернете по адресу http://www.urmc.rochester.edu/Encyclopedia/Content.aspx?ContentTypeID=85&ContentID=P00101. По состоянию на декабрь 2012 г.

(© Рочестерский университет, 2012 г.) Энциклопедия здоровья. Альфа-талассемия. Доступно в Интернете по адресу http://www.urmc.rochester.edu/Encyclopedia/Content.aspx? ContentTypeID = 85 & ContentID = P00074. По состоянию на декабрь 2012 г.

(© Рочестерский университет, 2012 г.) Энциклопедия здоровья. Бета-талассемия. Доступно в Интернете по адресу http://www.urmc.rochester.edu/Encyclopedia/Content.aspx?ContentTypeID=85&ContentID=P00081. По состоянию на декабрь 2012 г.

(© 2012 Mayo Medical Laboratories) Каталог тестов. Оценка талассемии и гемоглобинопатии. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/84158 до. По состоянию на декабрь 2012 г.

(Опубликовано в Интернете в августе 2011 г.) Коне Э. Гемоглобинопатии. Dtsch Arztebl Int . 2011 август; 108 (31-32): 532–540. Доступно в Интернете по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3163784/. По состоянию на декабрь 2012 г.

(© Детская исследовательская больница Св. Иуды, 2013) Признак гемоглобина С. Доступно в Интернете по адресу http://www.stjude.org/stjude/v/index.jsp?vgnextoid=f1b0db6324d6f110VgnVCM1000001e0215acRCRD. По состоянию на февраль 2013 г.

(16 сентября 2011 г.) Центры по контролю и профилактике заболеваний.Серповидноклеточная болезнь, данные и статистика. Доступно в Интернете по адресу http://www.cdc.gov/NCBDDD/sicklecell/data.html. По состоянию на февраль 2013 г.

Мартин, Л. (31 января 2016 г., обновлено). Электрофорез гемоглобина. Энциклопедия MedlinePlus. Доступно в Интернете по адресу https://medlineplus.gov/ency/article/003639.htm. Проверено 18.02.17.

Agarwal, A. et. al. (Обновлено за февраль 2017 г.). Гемоглобинопатии. ARUP Consult. Доступно на сайте https://arupconsult.com/content/hemoglobinopathies. Проверено 18.02.17.

Maakaron, J. et. al. (Обновлено 24 сентября 2016 г.). Анемия. Спасательные препараты и болезни. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/198475-overview#showall. Проверено 18.02.17.

Inoue, S. et. al. (Обновлено 12 апреля 2016 г.). Детская хроническая анемия. Спасательные препараты и болезни. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/954598-overview. Проверено 18.02.17.

(© 1995–2017). Каскад электрофореза гемоглобина, кровь. Клиника Мэйо Медицинские лаборатории Мэйо.Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/81626 Дата доступа 18.02.17.

Девкота, Б. (обновлено 16 января 2014 г.). Электрофорез гемоглобина. Спасательные препараты и болезни. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/2085637-overview#showall. Проверено 18.02.17.

Гемоглобин | Encyclopedia.com

гемоглобин И красный знак храбрости, и голубая кровь аристократа происходят из-за гемоглобина, пигмента, придающего крови ее цвет.Уберите его, удалив клетки крови, и полученная плазма будет очень бледно-желтой. Гемоглобин соединяется с кислородом, позволяя крови переносить в 70 раз больше, чем если бы кислород был просто растворен. Физически активные животные размером с горошину вряд ли смогли бы выжить без него. «Если бы не существовал гемоглобин, человек, возможно, никогда не достиг бы какой-либо активности, которой не обладает омар, или, если бы он это сделал, это было бы с таким крошечным телом, как у мухи» (Дж. Баркофт).

Гемоглобин, содержащийся в эритроцитах крови и являющийся основным местом содержания железа в организме, присутствует у всех позвоночных.У взрослого человека он синтезируется в развивающихся эритроцитах костного мозга. У многих червей есть гемоглобин, но у других, а также у большинства моллюсков есть другие и более примитивные пигменты, переносящие кислород, которые не дожили до высших форм эволюции.

Гемоглобин не только распределяет кислород в соответствии с требованиями тканей, но также является важным хранилищем газа. У здорового человека около 15 г гемоглобина на литр крови, и он может связываться с 200 мл кислорода на литр.Когда тело находится в состоянии покоя, ткани удаляют только около четверти доступного кислорода, достигающего их в артериальной крови, остальные три четверти остаются в венозной крови, возвращающейся в легкие. Это важный резерв подачи кислорода, который может потребоваться в условиях работы и физических упражнений. В типичном общем объеме крови 5 литров, даже если более половины находится в венах, у нас, таким образом, есть около 0,75 литра кислорода в сочетании с гемоглобином в крови, и у нас примерно столько же, сколько газа в легких.Если мы перестанем дышать, например, задержав дыхание, эти запасы будут поддерживать функции мозга самое большее на несколько минут — но без них функция мозга прекратится почти сразу.

Количество свободного кислорода в растворе в крови не играет важной роли в переносе кислорода к тканям. Количество зависит от давления газа в легких (см. Рисунок). Если мы дышим чистым кислородом, его количество в растворе увеличивается почти в семь раз, и это может стать значительным вкладом в организм.Если бы мы дышали чистым кислородом в камере с давлением в три атмосферы, весь кислород, который нам нужен, можно было бы переносить в растворе, и нам не понадобился бы гемоглобин. Это лечение используется при некоторых состояниях, когда наблюдается серьезный дефицит гемоглобина, но существует значительная опасность вдыхания кислорода под высоким давлением.

Каждая молекула гемоглобина состоит из четырех железосодержащих частей ( гемов ) и четырех белковых цепей ( глобинов ). Тот факт, что кровь содержит железо, был обнаружен в 1747 году Менгини, который показал, что если кровь сжечь дотла, железоподобные частицы можно извлечь с помощью магнита.Химический анализ гемоглобина начался в середине девятнадцатого века и завершился одним из первых великих триумфов молекулярной биологии, когда в 1960-х годах была разработана полная химическая структура гемоглобина.

Каждая молекула гемоглобина может соединяться с четырьмя молекулами кислорода, но не более того. Полная комбинация называется насыщения кислородом . Степень совмещения зависит от давления газа; у здоровых людей давление в альвеолах легких выше, чем необходимо для насыщения.Если альвеолярное давление кислорода повышается, например, при более глубоком дыхании или при вдыхании чистого кислорода, гемоглобин в крови не будет поглощать дополнительный кислород (см. Рисунок). Однако у пациентов с артериальной кровью, не насыщенной кислородом, например, с заболеваниями легких или сердца, стимуляция дыхания или введение кислорода должны увеличивать перенос кислорода в крови и быть полезными или спасать жизнь.

Комбинация кислорода с гемоглобином не связана линейно с давлением кислорода, и это критически важно для его функции.Когда давление кислорода снижается ниже необходимого для полного насыщения, гемоглобин относительно мало обесцвечивается до тех пор, пока давление кислорода не достигнет уровня, с которым кровь обычно сталкивается в тканях, потребляющих кислород: затем он легко с ним расстается. Таким образом, при задержке дыхания, при болезни или на высоте альвеолярное давление кислорода может приближаться к половине своего нормального значения, прежде чем сатурация гемоглобина резко снизится в крови, покидающей легкие; и насыщение само по себе не уменьшается вдвое, пока давление кислорода не снизится почти на две трети.Таким образом, свойства гемоглобина защищают снабжение кислородом от перебоев дыхания или недостатка кислорода в атмосфере, способствуя его разгрузке по всему телу.

Комбинация гемоглобина и кислорода слабая, и кислород может вытягиваться из крови, если окружающее давление кислорода низкое; действительно, вакуум извлечет весь кислород из пробы крови. Когда кровь течет через капилляры тканей, которые используют кислород для обмена веществ, низкое давление кислорода в тканевых клетках вытягивает кислород из его комбинации с гемоглобином, и газ течет в клетки.Образующаяся венозная кровь содержит меньше, чем ее полное насыщение кислородом, а гемоглобин частично «деоксигенирован». Такой гемоглобин имеет не ярко-красный цвет насыщенного гемоглобина, а более синий. Таким образом, артериальная кровь обычно бывает красной, а венозная — синей. При цианозе ткани имеют синеватый оттенок, потому что в их крови не хватает кислорода.

Гемоглобин может также соединяться с диоксидом углерода с образованием карбаминогемоглобина , и это один из способов, которым этот газ переносится по телу.Эти два газа имеют сложное химическое взаимодействие с гемоглобином. Когда в метаболизирующих тканях углекислый газ попадает в кровь, его комбинация с гемоглобином приводит к более слабому сродству к кислороду, который отщепляется и попадает в клетки. В легких происходит обратное. Аналогичное влияние оказывает и температура: при повышении местной температуры оксигемоглобин легче расщепляется. Оба механизма помогают согласовать газообмен с изменяющейся деятельностью.

Красные клетки также содержат 2,3-дифосфоглицерат (DPG), вещество, повышающее готовность гемоглобина отдавать свой кислород.ДПГ увеличивается при упражнениях и на большой высоте, что облегчает снабжение тканей кислородом. К сожалению, этот процесс занимает несколько часов. Сохраненная кровь теряет свой DPG и поэтому менее эффективна при переливании, чем свежая кровь, хотя есть способы лечения, которые восстанавливают DPG.

Хотя гем является важной частью молекулы гемоглобина, позволяющей ему соединяться с кислородом, именно четыре молекулы глобина определяют степень связывания или сродство к гемоглобину и кислороду.Глобины обозначаются греческими буквами, и было обнаружено очень большое их количество, многие из которых связаны с заболеваниями крови. Здоровые взрослые люди имеют два α-глобина и два β-глобина. Плоды имеют два a- и два g-глобина. В результате гемоглобин плода имеет более сильное сродство к кислороду, чем гемоглобин взрослого человека. Когда материнская кровь проходит через плацентарный кровоток, кислород диффундирует через плацентарный барьер в плод, и из-за разницы между двумя гемоглобинами плод извлекает пропорционально большее количество кислорода.Этот успех в борьбе с паразитизмом явно идет на пользу плоду. После рождения гемоглобин плода постепенно замещается взрослой версией.

У здоровых людей гемоглобин содержится только в эритроцитах , красных кровяных тельцах. Удержание гемоглобина в клетках дает тройное преимущество. Во-первых, если бы гемоглобин был свободен в растворе, он дал бы крови консистенцию патоки, и сердце не смогло бы протолкнуть ее достаточно быстро через капилляры. Во-вторых, химическая среда в красных клетках, включая, например, присутствие DPG, позволяет гемоглобину поглощать и выделять кислород с наибольшей эффективностью.И в-третьих, если бы гемоглобин был свободным в растворе, он бы выводился из организма и терялся в почках. Пациенты с распадом эритроцитов, например при малярии, выделяют гемоглобин с мочой, где он расщепляется до коричневого пигмента метгемоглобина ; отсюда одна форма малярии называется «черной лихорадкой».

У некоторых животных — некоторых из упомянутых ранее червей — действительно есть свободные кислородные пигменты в крови, но их молекулярные размеры в 40 раз больше, чем гемоглобин, поэтому они не выводятся из организма.Говорят, что у одного вида антарктических рыб отсутствуют как эритроциты, так и гемоглобин, но он живет в холодной среде, и его метаболизм и потребность в кислороде должны быть очень низкими.

Человеческие эритроциты живут в среднем около 120 дней в кровотоке, затем они становятся хрупкими и разрушаются, особенно клетками-мусорщиками в селезенке и печени. Гемоглобин не попадает в кровь, а сразу же расщепляется на гем и глобины. Гем, в свою очередь, расщепляется на железо, которое образует химические соединения как часть пула железа в крови, доступного для будущего синтеза гемоглобина, и янтарный пигмент , билирубин , который способствует бледному цвету плазмы.Билирубин соединяется с альбумином в крови, и большой размер этой комбинированной молекулы не позволяет ему выводиться почками. Вместо этого он попадает в печень, где выводится с желчью, что определяет ее цвет. Попадая в кишечник, он подвергается действию бактериальной флоры и образует коричневый пигмент стеркобилиноген . Большая часть стеркобилиногена появляется с фекалиями, придавая им характерный цвет (но не запах), а остальная часть реабсорбируется в кровоток.Здесь часть рециркулирует с желчью, но большая часть, теперь называемая уробилиногеном, выводится с мочой. Таким образом, не только гемоглобин определяет цвет крови, но и продукты его распада в значительной степени ответственны за цвет плазмы, желчи, фекалий и мочи. Желтуха возникает из-за избытка билирубина в крови и тканях.

Существует множество заболеваний, вызываемых аномальными гемоглобинами. Во всех них аномальная часть молекулы — глобин. Мало того, что гемоглобин не может нормально соединяться с кислородом, но поскольку гемоглобин является неотъемлемой частью структуры эритроцитов, эти клетки могут быть деформированы.Примером может служить серповидно-клеточная анемия , при которой эритроциты становятся жесткими, деформируются и легче разрушаются, что приводит к анемии. Другое распространенное заболевание — талассемия , при которой наблюдается дефект синтеза цепей b-глобина. Менее распространенными состояниями являются сохранение гемоглобина плода долгое время после рождения и аномалии ферментов, связанных с гемоглобином (например, DPG), которые влияют на его сродство к кислороду.

Джон Уиддикомб

См. Также анемию; кровь; переливание крови; углекислый газ; цианоз; желтуха; кислород; дыхание.

Гемоглобин как источник питательных веществ для патогенов

Образец цитирования: Пищанский Г., Скаар Е.П. (2012) Вкус крови: гемоглобин как источник питательных веществ для патогенов. PLoS Pathog 8 (3): e1002535. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002535

Редактор: Джозеф Хейтман, Медицинский центр Университета Дьюка, Соединенные Штаты Америки

Опубликовано: 8 марта 2012 г.

Авторские права: © 2012 Пищаны, Скаар.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: EPS поддержано грантами NIH AI0169233, AI073843 и AI0. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Гемоглобин, придающий крови красный цвет, является, пожалуй, наиболее признанным и хорошо изученным белком в природе. Это также важная молекула во время инфекции, так как многие микробы полагаются на гемоглобин для роста в своих хозяевах. Здесь мы рассматриваем важность гемоглобина для физиологии позвоночных и то, как люди пытаются скрыть гемоглобин от вторжения патогенов. Мы также приводим примеры сложных механизмов, используемых микробами для приобретения гемоглобина во время инфекции.Наконец, мы обсуждаем, как генетические вариации внутри гемоглобина влияют на восприимчивость к инфекционным заболеваниям.

Метаболизм гемоглобина у людей

Чтобы понять, как гемоглобин используется вторгающимися патогенами, необходимо понять структуру, функцию и метаболизм этой молекулы. Гемоглобин — тетрамерный глобулярный белок, состоящий из двух альфа- и двух бета-цепей [1]. Альфа- и бета-цепи кодируются разными локусами и по-разному регулируются в процессе развития человека.Каждая из четырех цепей гемоглобина включает в себя железосодержащий гем кофактор, ответственный за связывание кислорода [2]. Основная функция гемоглобина — улавливать атмосферный кислород и доставлять его в ткани хозяина для дыхания. Гемоглобин синтезируется в развивающихся эритроцитах, которые теряют свои ядра и прекращают синтез белка при созревании. У здоровых взрослых гемоглобин составляет одну треть от общей массы эритроцитов и примерно 15% от массы цельной крови [2]. Зрелые эритроциты циркулируют в крови примерно три месяца, после чего они стареют и удаляются из кровотока макрофагами.Гемоглобин из стареющих эритроцитов переваривается, чтобы облегчить переработку гемового железа. В случае лизиса эритроцитов высвободившийся гемоглобин захватывается гаптоглобином плазмы, чтобы предотвратить окислительное повреждение, вызванное гемоглобином. Комплекс гаптоглобин-гемоглобин распознается макрофагами и удаляется из плазмы. Любой свободный гем, который выделяется из гемоглобина внеклеточно, быстро связывается другим белком плазмы, известным как гемопексин. Вышеупомянутые стратегии удаления гемоглобина и гема ограничивают токсичность, связанную с этими молекулами, обеспечивают гомеостаз железа и предотвращают рост микробов.

Гемоглобин как источник железа для вторжения патогенов

Железо является важным питательным веществом практически для всех форм жизни. Гемоглобин, который на сегодняшний день является наиболее богатым резервуаром железа в организме человека, является, таким образом, привлекательным источником железа для вторжения патогенов. В соответствии с этим многие виды бактерий развили системы для извлечения железа из гемоглобина хозяина [3]. Эти системы являются энергетически дорогостоящими и нацелены на иммунную систему; следовательно, они экспрессируются только в условиях ограничения железа.Чтобы высвободить гемоглобин из красных кровяных телец, бактерии выделяют токсины, лизирующие эритроциты. Затем высвобожденный гемоглобин связывается с помощью специфических рецепторов, которые либо секретируются, либо закрепляются на поверхности клеток бактерий. После связывания гемоглобина эти рецепторы удаляют гемоглобин из гемоглобина и передают его транспортным белкам гема на поверхности клетки (рис. 1А и 1В). Для переноса гема через грамотрицательную внешнюю мембрану системы переноса гема используют энергию движущей силы протона.Это достигается за счет системы TonB, которая передает энергию от внутренней мембраны к внешней, обеспечивая транспортировку субстрата. Попав в периплазму, гем связывается с транспортным белком гема, который доставляет гем к транспортеру ABC внутренней мембраны, который перекачивает гем в цитоплазму (рис. 1А) [4]. Грамположительные бактерии, у которых отсутствует внешняя мембрана, но содержат толстую клеточную стенку, связывают и пропускают гем через клеточную стенку в промежуточном процессе без известной потребности в энергии (рис. 1B). При пересечении грамположительной клеточной стенки гем переносится через клеточную мембрану с помощью переносчиков ABC.Попав в цитоплазму грамотрицательных или грамположительных бактерий, гем расщепляется гемоксигеназами с высвобождением железа (рис. 1А и 1В). В качестве альтернативы, интактный гем может быть включен в бактериальные гем-содержащие белки в процессе, известном как молекулярный захват [5]. Бактерии не уникальны в своей способности использовать гемоглобин в качестве источника железа. Эукариотические патогены, включая Leishmania , Entamoeba и Trypanosoma , развили конвергентные механизмы приобретения гемового железа из этой многочисленной молекулы хозяина [6] — [8].Простейшие захватывают гемоглобин либо через специфические поверхностные рецепторы, либо через фагоцитоз. При фагоцитозе белковая часть гемоглобина переваривается с высвобождением гемового железа [7]. Использование гемоглобина в качестве источника железа необходимо для инфекции, что демонстрируется снижением вирулентности патогенов, которые мутировали по переносчикам гемоглобина и железа. Таким образом, рецепторы поверхностного гемоглобина изучались как потенциальные мишени для разработки вакцины и фармакологического ингибирования. Подавление способности патогена усваивать железо подавляет многочисленные физиологические процессы, которые необходимы для жизнеспособности, открывая новый путь для развития противомикробных препаратов.

Рисунок 1. Механизмы утилизации гемоглобина патогенами.

(A) Грамотрицательные бактерии связывают гемоглобин либо секретируемыми, либо поверхностными рецепторами. Рецепторы гемоглобина извлекают гем и передают его транспортным белкам гема на поверхности клетки. Системы транспорта гема внешней мембраны используют энергию движущей силы протонов, генерируемой внутри внутренней мембраны комплексом TonB. Попадая в периплазму, гем связывается с транспортным белком гема, который доставляет гем к транспортеру ABC внутренней мембраны.Переносчики ABC передают гем в цитоплазму, где он расщепляется гемоксигеназами, снабжая бактерии железом. (B) грамположительные бактерии экспрессируют секретируемые и закрепленные за клеточной стенкой рецепторы гемоглобина, которые извлекают гем из гемоглобина. Затем рецепторы гемоглобина переносят гем на переносчики клеточной стенки, которые пропускают гем через слой пептидогликана в процессе ретрансляции. Затем гем переносится через клеточную мембрану транспортерами ABC. В цитоплазме гем разрушается гемоксигеназами с высвобождением железа.(C) Плазмодий потребляет гемоглобин путем эндоцитоза карманов цитоплазмы эритроцитов через цитостомы, которые переносят гемоглобин в пищеварительные вакуоли. Гемоглобин последовательно переваривается протеазами и аминопептидазами в пищеварительной вакуоли и цитоплазме для снабжения Plasmodium аминокислотами. Освободившийся гем полимеризуется в гемозоин.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002535.g001

Гемоглобин как источник аминокислот для вторжения патогенов

В то время как многие микроорганизмы нацелены на гемоглобин для получения гемового железа, другие, такие как Plasmodium , переваривают белок как источник аминокислот. Плазмодий — это род паразитарных простейших и возбудитель малярии. Гемоглобин играет центральную роль на стадии инфицирования Plasmodium в крови. После инвазии эритроцитов эти паразиты потребляют более половины клеточного гемоглобина в течение 24 часов [9]. Это потребление гемоглобина достигается за счет нескольких различных механизмов. На начальной стадии инфекции эритроцитов, известной как стадия кольца, гемоглобин поглощается одной большой вакуолью в актин-независимом процессе, известном как «большой глоток» [10].На более поздней стадии трофозоитов гемоглобин приобретается путем эндоцитоза карманов цитоплазмы эритроцитов в паразитарных структурах, известных как цитостомы. (Рисунок 1C) [9], [11]. Цитосомы затем переносят гемоглобин в кислые пищеварительные вакуоли в актин-зависимом процессе, который регулируется белками Rab5 и PfPI3K [10], [12]. На поздних стадиях паразиты поглощают гемоглобин посредством фаготрофии, которая, как и «большой глоток», не требует актина и включает большие вакуоли [10], [13]. Гемоглобин последовательно переваривается аспарагиновыми протеазами, цистеиновыми протеазами, металлопротеазами и аминопептидазами в пищеварительной вакуоли и цитоплазме плазмодия Plasmodium для снабжения паразита аминокислотами [14].Было предложено инициировать переваривание гемоглобина на пути к пищеварительной вакуоли; однако точная локализация различных стадий этого процесса не является единой [15]. Критическая важность переваривания гемоглобина иллюстрируется тем фактом, что блокирование протеолиза гемоглобина предотвращает развитие паразитов [9]. Ингибиторы протеаз гемоглобина были предложены в качестве потенциальных терапевтических агентов против паразитов, которые используют гемоглобин в качестве источника аминокислот.

Преодоление токсичности гемоглобина

Утилизация гемоглобина приводит к высвобождению реактивного гема-кофактора из глобиновой части белка. В Plasmodium свободный гем детоксифицируется путем полимеризации в кристаллы, известные как гемозоин (рис. 1C). Фактически, образование гемозоина настолько велико, что его присутствие среди комаров Anopheles gambiae дало первоначальный ключ к пониманию того, что комары являются основным переносчиком малярии [9]. Образование гемозоина при хронической инфекции проявляется в почерневании селезенки и печени из-за накопления гемозоина в этих органах.Кроме того, гемозоин, по-видимому, играет роль в модуляции иммунного ответа на плазмодий и токсичен для фагоцитов [9]. Кристаллы гемозоина образуются в результате полимеризации гема путем образования связи между атомом железа одной молекулы гема и карбоксилатом другой молекулы [16]. Далее димеры полимеризуются за счет образования водородных связей между пропионатами [17]. Факторы, которые способствуют образованию гемозоина, были предметом серьезных дискуссий; однако липиды и белки участвуют в облегчении образования гемозоина в пищеварительных вакуолях Plasmodium [18].Противомалярийные препараты, такие как хлорохин и, возможно, артемизинин, ингибируют детоксикацию гемоглобина с помощью плазмодия Plasmodium , что подчеркивает важность этого процесса для жизнеспособности малярии [19], [20].

Бактериальные патогены используют различные стратегии для снижения токсического действия гема. Один механизм в некоторой степени похож на тот, который используется Plasmodium , посредством которого гем активно секвестрируется грамотрицательными бактериями, предотвращая, таким образом, образование активных форм кислорода [21].Другие виды бактерий используют гемоксигеназы, которые снижают внутриклеточную концентрацию гема за счет его деградации [3]. Однако другие бактериальные патогены ощущают либо гем, либо его токсические эффекты и активируют АТФ-зависимые экспортные системы, участвующие в детоксикации гема. Неясно, экспортируется ли сам гем или неизвестный токсичный продукт, образованный гемом; однако очевидно, что и сенсорный, и транспортный компоненты необходимы для детоксикации гема [22].

Варианты человеческого гемоглобина и инфекция

Вариации последовательностей в генах гемоглобина сильно влияют на восприимчивость к инфекционным заболеваниям.В этом отношении варианты гемоглобина были связаны с измененной восприимчивостью к Plasmodium . Например, люди, гетерозиготные по мутации гемоглобина, которая приводит к серповидно-клеточной анемии (HbS), демонстрируют повышенную устойчивость к малярии. HbS содержит замену глутамина на валин в бета-цепи гемоглобина. У людей, гомозиготных по HbS, молекулы гемоглобина агрегируются в эритроцитах, что приводит к серповидному образованию красных кровяных телец и тяжелой анемии.Гетерозиготные люди не страдают анемией и уничтожают до 90% клеток Plasmodium в своих эритроцитах. Было предложено множество механизмов снижения выживаемости Plasmodium из-за HbS [23]. К ним относятся снижение роста паразита, усиление серповидности и усиленный фагоцитоз инфицированных эритроцитов. Недавние исследования связывают защиту, обеспечиваемую HbS, с уменьшением ремоделирования актина и цитоадгезии инфицированных эритроцитов к капиллярам, а также с уменьшением токсичности гема [24] — [26].Серповидноклеточный гемоглобин преобладает у людей из регионов, эндемичных по малярии, что создает эволюционное давление для сохранения аллеля в популяции [27]. Было обнаружено, что другие мутации, приводящие к гемоглобинопатиям, защищают от Plasmodium [23]. Измененная восприимчивость к малярии из-за мутаций в гемоглобине — это парадигма того, как генетика человека влияет на восприимчивость к инфекционным заболеваниям.

В человеческой популяции обнаружены многочисленные непатологические полиморфизмы гемоглобина, которые могут влиять на приобретение бактериального железа и вирулентность.Это подтверждается открытием, что вариации в аминокислотной последовательности гемоглобина, полученного от разных млекопитающих, влияют на приобретение железа и вирулентность бактериального патогена Staphylococcus aureus [28]. Недавняя сокристаллическая структура гемоглобина со стафилококковым рецептором гемоглобина показала, что область гемоглобина, распознаваемая этим рецептором, очень полиморфна в человеческой популяции. Вариации аминокислот в этой области гемоглобина снижают связывание и утилизацию гемоглобина на S.aureus [29]. Следовательно, на восприимчивость людей к бактериальным инфекциям может влиять полиморфизм гемоглобина. Более того, бактериальная колонизация может быть аналогичным образом затронута из-за того, что гемоглобин играет роль в этом процессе [30]. Будущее выявление полиморфизмов гемоглобина, влияющих на бактериальные инфекции, может позволить разработать индивидуальный подход к профилактике и лечению инфекционных заболеваний.

Ссылки

1. Перуц М.Ф., Россманн М.Г., Куллис А.Ф., Мюрхед Х., Уилл Дж. И др.(1960) Структура гемоглобина: трехмерный синтез Фурье при 5,5-A. разрешение, полученное рентгеноструктурным анализом. Природа 185: 416–422.
2. Мессершмидт A (2001) Справочник по металлопротеинам. Чичестер: Вайли.
3. Корнелис П., Эндрюс С.К. (2010) Поглощение железа и гомеостаз у микроорганизмов. Норфолк: Caister Academic. 291 с.
4. Tong Y, Guo M (2009) Бактериальные гемопереносные белки и их способы координации гема.Arch Biochem Biophys 481: 1–15.
5. Хаммер Н.Д., Скаар Е.П. (2011) Молекулярные механизмы приобретения железа Staphylococcus aureus . Annu Rev Microbiol 65: 129–147.
6. Карвалью С., Круз Т., Сантарен Н., Кастро Н., Коста В. и др. (2009) Гем как источник железа для Leishmania infantum амастигот. Acta Tropica 109: 131–135.
7. Serrano-Luna JJ, Negrete E, Reyes M, de la Garza M (1998) Entamoeba histolytica HM1: IMSS: расщепляющие гемоглобин нейтральные цистеиновые протеазы.Exp Parasitol 89: 71–77.
8. Ванхоллебек Б., Де Мюльдер Г., Нильсен М.Дж., Пайс А., Тебаби П. и др. (2008) Рецептор гаптоглобина-гемоглобина обеспечивает врожденный иммунитет к Trypanosoma brucei у людей. Наука 320: 677–681.
9. Francis SE, Sullivan DJ Jr, Goldberg DE (1997) Метаболизм гемоглобина у малярийного паразита Plasmodium falciparum . Annu Rev Microbiol 51: 97–123.
10. Эллиотт Д.А., Макинтош М.Т., Хосгуд HD 3-й, Чен С., Чжан Г. и др.(2008) Четыре различных пути поглощения гемоглобина у малярийного паразита Plasmodium falciparum . Proc Natl Acad Sci U S A 105: 2463–2468.
11. Langreth SG, Jensen JB, Reese RT, Trager W (1978) Тонкая структура малярии человека in vitro. J Protozool 25: 443–452.
12. Vaid A, Ranjan R, Smythe WA, Hoppe HC, Sharma P (2010) PfPI3K, фосфатидилинозитол-3-киназа из Plasmodium falciparum , экспортируется в эритроцит хозяина и участвует в торговле гемоглобином.Кровь 115: 2500–2507.
13. Рудзинская М.А., Трагер В. (1959) Фаготрофия и две новые структуры у малярийного паразита Plasmodium berghei . J Biophys Biochem Cytol 6: 103–112.
14. Скиннер-Адамс Т.С., Стэк С.М., Тренхольм К.Р., Браун С.Л., Грембека Дж. И др. (2010) Plasmodium falciparum нейтральные аминопептидазы: новые мишени для противомалярийных средств. Тенденции Biochem Sci 35: 53–61.
15. Абу Бакар Н., Клонис Н., Ханссен Э., Чан С., Тилли Л. (2010) Генезис пищеварительной вакуоли и эндоцитарные процессы на ранних внутриэритроцитарных стадиях Plasmodium falciparum .J Cell Sci 123: 441–450.
16. Слейтер А.Ф., Свиггард В.Дж., Ортон Б.Р., Флиттер В.Д., Голдберг Д.Е. и др. (1991) Связь железо-карбоксилат связывает гемовые звенья малярийного пигмента. Proc Natl Acad Sci U S A 88: 325–329.
17. Pagola S, Stephens PW, Bohle DS, Kosar AD, Madsen SK (2000) Структура малярийного пигмента бета-гематина. Природа 404: 307–310.
18. Стиблер Р., Соарес Дж. Б., Тимм Б. Л., Сильва Дж. Р., Мьюри Ф. Б. и др. (2011) О механизмах кристаллизации биологического гема.J Bioenerg Biomembr 43: 93–99.
19. Ziegler J, Linck R, Wright DW (2001) Ингибиторы агрегации гема: противомалярийные препараты, направленные на существенный процесс биоминерализации. Curr Med Chem 8: 171–189.
20. Клонис Н., Креспо-Ортис М.П., Боттова И., Абу-Бакар Н., Кенни С. и др. (2011) Активность артемизинина против Plasmodium falciparum требует поглощения и переваривания гемоглобина. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 11405–11410.
21.Анзалди Л.Л., Скаар Е.П. (2010) Преодоление парадокса гема: токсичность гема и толерантность к бактериальным патогенам. Заражение иммунной 78: 4977–4989.
22. Торрес В.Дж., Штауфф Д.Л., Пищаны Г., Безбрадица Ю.С., Горди Л.Е. и др. (2007) Регуляторная система Staphylococcus aureus , которая реагирует на гем хозяина и модулирует вирулентность. Клеточный микроб-хозяин 1: 109–119.
23. Lopez C, Saravia C, Gomez A, Hoebeke J, Patarroyo MA (2010) Механизмы генетически обусловленной устойчивости к малярии.Gene 467: 1–12.
24. Холера Р., Бриттен Нью-Джерси, Гилри М.Р., Лопера-Меса TM, Диакит С.А. и др. (2008) Нарушение цитоадгезии у инфицированных Plasmodium falciparum эритроцитов, содержащих серповидный гемоглобин. Proc Natl Acad Sci U S A 105: 991–996.
25. Феррейра А., Маргути И., Бехманн И., Джени В., Чора А. и др. (2011) Серповидный гемоглобин придает толерантность к инфекции Plasmodium . Cell 145: 398–409.
26. Cyrklaff M, Sanchez CP, Kilian N, Bisseye C, Simpore J, et al.(2011) Гемоглобины S и C препятствуют ремоделированию актина в эритроцитах, инфицированных Plasmodium falciparum . Наука 334: 1283–1286.
27. Allison AC (1954). Защита, обеспечиваемая серповидно-клеточной характеристикой против субтертийной маляреальной инфекции. BMJ 1: 290–294.
28. Пищанский Г., Маккой А.Л., Торрес В.Дж., Краузе Дж.К., Кроу Дж. Э. мл. И др. (2010) Специфичность человеческого гемоглобина усиливает инфекцию Staphylococcus aureus . Клеточный микроб-хозяин 8: 544–550.
29. Кришна Кумар К., Жак Д.А., Пищани Г., Карадок-Дэвис Т., Спириг Т. и др. (2011) Структурная основа захвата гемоглобина белком поверхности клетки Staphylococcus aureus , IsdH. J Biol Chem 286: 38439–38447.
30. Pynnonen M, Stephenson RE, Schwartz K, Hernandez M, Boles BR (2011) Гемоглобин способствует носовой колонизации Staphylococcus aureus . PLoS Pathog 7: e1002104.

Гемоглобин – что это такое?

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ НАСЫЩЕНИЯ КИСЛОРОДОМ ГЕМОГЛОБИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ОФТАЛЬМОЛОГИИ | Петров

— гемоглобин, его типы — Биохимия

Строение гемоглобина

Строение гемоглобина А

Нормальные формы гемоглобина

Патологические формы гемоглобина

Трехмерная научная модель гемоглобина

Строение и работа гемоглобина

Структурно-функциональные отношения гемоглобинов человека

Abstract

СТРУКТУРА ГЕМОГЛОБИНА

Серповидный гемоглобин

ГЕМОГЛОБИНЫ С ИЗМЕНЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КИСЛОРОДА

Повышенное сродство к кислороду

Таблица 1

(Pro

Пониженное сродство к кислороду

Таблица 2

НЕСТАБИЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ

Таблица 3

ГЕМОГЛОБИН M И МЕТЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Таблица 4

PO НЕОБХОДИМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ В ИССЛЕДОВАНИИ ГЕМОГЛОБИНА

Благодарность

Ссылки

Структурно-функциональные отношения гемоглобинов человека

Abstract

СТРУКТУРА ГЕМОГЛОБИНА

Серповидный гемоглобин

ГЕМОГЛОБИНЫ С ИЗМЕНЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КИСЛОРОДА

Повышенное сродство к кислороду

Таблица 1

(Pro

Пониженное сродство к кислороду

Таблица 2

НЕСТАБИЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ

Таблица 3

ГЕМОГЛОБИН M И МЕТЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Таблица 4

PO НЕОБХОДИМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ В ИССЛЕДОВАНИИ ГЕМОГЛОБИНА

Благодарность

Ссылки

Структурно-функциональные отношения гемоглобинов человека

Abstract

СТРУКТУРА ГЕМОГЛОБИНА

Серповидный гемоглобин

ГЕМОГЛОБИНЫ С ИЗМЕНЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КИСЛОРОДА

Повышенное сродство к кислороду

Таблица 1

(Pro

Пониженное сродство к кислороду

Таблица 2

НЕСТАБИЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ

Таблица 3

ГЕМОГЛОБИН M И МЕТЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Таблица 4

PO НЕОБХОДИМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ В ИССЛЕДОВАНИИ ГЕМОГЛОБИНА

Благодарность

Ссылки

Как эволюционировал гемоглобин? | Дайджесты eLife Science

Оценка гемоглобинопатии — онлайн-тесты

Гемоглобин | Encyclopedia.com

Гемоглобин как источник питательных веществ для патогенов

Введение

Метаболизм гемоглобина у людей

Гемоглобин как источник железа для вторжения патогенов

Гемоглобин как источник аминокислот для вторжения патогенов

Преодоление токсичности гемоглобина

Варианты человеческого гемоглобина и инфекция

Ссылки

Добавить комментарий Отменить ответ