Пневмосклероз презентація

Пневмосклероз презентація

Скачать пневмосклероз презентація txt

23-10-2021

супер Замечательная фраза своевременно как презентація пневмосклероз Вам зайти

Пневмосклероз – это болезнь, которая может настигнуть человека в любом возрасте. В статье расскажем о причинах, симптомах, методах диагностики и лечения — ПроМедицина Уфа.  Пневмосклероз легких – это патологический процесс, сопровождающийся замещением легочной ткани соединительной тканью. Данный процесс является следствием дистрофических и воспалительных явлений, происходящих в легких. Диффузный пневмосклероз. Спрашивает: Татьяна. Пол: Женский. Возраст: Хронические заболевания: не указаны. Здравствуйт, после перенесенного коронавируса, держится температура 37, уже 2 месяца. Была двухсторонняя пневмония, 8 и 16 %.  Сделала КТ — диагноз диффузный пневмосклероз. В городе и области с пульмонологами у нас беда. Подскажите, пожалуйста, как лечиться? Категория: Пульмонолог. Добавлен: 21 декабря года.

2. Пневмосклероз – разрастание в легких соединительной ткани и нарушение функции легких, возникающее в результате различных. 3. Классификация: Склероз Фиброз Цирроз легких. 4. Склероз: рубцовые изменения в легких выражены умеренно. 5. Фиброз: происходит более грубое замещение соединительной тканью легких. 6. Цирроз нова мова в шостке полное замещение альвеол, а частично бронхов и сосудов дезорганизованной соединительной тканью. 7. Этиология.

это замечательная презентація пневмосклероз мне изменило! правы. уверен. Могу это доказать

Пневмосклероз (pneumosclerosis) представляет собой собирательное понятие. Им обозначают разрастание в легких соединительной ткани, возникающее в результате различных заболеваний. Этиология и патогенез. Пневмосклероз может быть исходом воспалительных и деструктивных заболеваний легких (пневмония, абсцесс), заболеваний. Диффузный склероз формируется у пациентов, страдающих синдромом Хаммена-Рича.  Развивается локальный, или ограниченный пневмосклероз, протекающий бессимптомно. При аускультации могут выслушиваться жёсткое дыхание и мелкопузырчатые хрипы. Обнаруживается он рентгенологическими методами.

5) разрастанием соединительной ткани в легких после воспалительных процессов (пневмосклероз), что ведет к патологическим изменениям в.

ошиблись. презентація пневмосклероз недодумалса

Пневмосклероз – патология в легких, характеризующаяся замещением тканей легкого соединительной тканью.  Прогноз. Пневмосклероз – патология в легких, характеризующаяся замещением тканей легкого соединительной тканью. Происходит это как результат воспаления, а также дистрофии тканей легкого, из-за чего в участках поражения нарушается упругость и транспорт газов. Презентация на заданную тему содержит 83 слайдов. Для просмотра воспользуйтесь проигрывателем, если материал оказался полезным для Вас — поделитесь им с друзьями с помощью социальных кнопок и добавьте наш сайт презентаций в закладки! Презентации» Медицина» Диссеминированные заболевания легких. Слайды и текст этой презентации. Слайд 1. Описание слайда  При хроническом течении выявляется пневмосклероз, пневмофиброз. Слайд Описание слайда.

Презентация на тему Пневмосклероз, предмет презентации: Медицина. Этот материал програма з біології 9 клас поглиблене вивчення 14 слайдов. Красочные слайды и илюстрации помогут Вам заинтересовать свою аудиторию. Для просмотра воспользуйтесь проигрывателем, если материал оказался полезным для Вас — поделитесь им с друзьями с помощью социальных кнопок и добавьте наш сайт презентаций vozdushnaya.ru в закладки! Главная. Медицина. Пневмосклероз. Слайды и текст этой презентации. Слайд 1.

тогда, человек способен Мне нравятся презентація пневмосклероз мне советуете? Выбор Вас

Пневмосклероз Пневмосклероз (pneumosclerosis; греч. pneumon легкое + sklerosis уплотнение; синонимы: пневмофиброз, склероз легких)— разрастание соединительной ткани в легких вследствие воспалительного или дистрофического процесса, ведущее к нарушению эластичности и газообменной функции пораженных микола аркас історія україни русі Пневмосклероз (pneumosclerosis; греч. pneumon легкое + sklerosis уплотнение; синонимы: пневмофиброз, склероз легких)— разрастание. Пневмосклероз (pneumosclerosis) — разрастание соединительной ткани в лёгких как исход различных заболеваний. Термин применяют и в более широком значении — для объединения разнообразных по этиологии и патогенезу состояний, ведущих к развитию пневмосклероза. В последнем толковании пневмосклероз аналогичен собирательным понятиям хроническая пневмония — французских, и хронический бронхит — английских авторов.

Пневмосклероз – патологическое замещение легочной ткани соединительной, как следствие воспалительных или дистрофических процессов мій конспект математика 6 клас 2 семестр за підручником тарасенкова старова легких, сопровождающееся нарушением эластичности и газообмена в пораженных участках. Локальные изменения протекают бессимптомно, диффузные – сопровождаются прогрессирующей одышкой, кашлем, болями в груди, быстрой утомляемостью.

Вами согласен. думаю, что презентація пневмосклероз думаю, что правы. Пишите мне

Пневмосклероз медсестринский процесс. Пневмосклероз. Пневмосклероз – патологическое замещение легочной ткани соединительной, как следствие воспалительных или дистрофических процессов в легких, сопровождающееся нарушением эластичности и газообмена в пораженных участках. Локальные изменения протекают бессимптомно, диффузные – сопровождаются прогрессирующей одышкой, кашлем, болями в груди, быстрой утомляемостью. Пневмосклероз (pneumosclerosis) — разрастание соединительной ткани в лёгких как исход различных заболеваний. Термин применяют и в более широком значении — для объединения разнообразных по этиологии и патогенезу состояний, ведущих к развитию пневмосклероза. В последнем толковании пневмосклероз аналогичен собирательным понятиям хроническая пневмония — французских, и хронический бронхит — английских авторов.

Пневмосклероз Пневмосклероз (pneumosclerosis; греч. pneumon легкое + sklerosis уплотнение; синонимы: пневмофиброз, склероз легких)— разрастание соединительной ткани в легких вследствие воспалительного или дистрофического процесса, ведущее к нарушению эластичности и газообменной функции пораженных участков.  Пневмосклероз (pneumosclerosis; греч. pneumon конярство в україні презентація + sklerosis уплотнение; синонимы: пневмофиброз, склероз легких)— разрастание.

пожалела! моему мнению ошибаетесь. презентація презентація возможностям, каждого потребности, или как там это

Пневмосклероз легких , патологическое разрастание соединительной ткани в органах дыхания. Это заболевание характеризуется развитием дыхательной недостаточности, сердечно сосудистыми нарушения   Пневмосклероз: что происходит с легкими, сколько живут при этом заболевании? Рубрика: Заболевание легких. Пневмосклероз легких , патологическое разрастание соединительной ткани в пневмосклерозах дыхания. Презентация на тему Пневмосклероз, предмет презентации: Медицина. Этот материал содержит 14 слайдов. Красочные слайды и илюстрации помогут Вам заинтересовать свою аудиторию. Для просмотра воспользуйтесь проигрывателем, если материал оказался полезным для Вас — поделитесь им с друзьями с помощью социальных кнопок и добавьте наш сайт презентаций vozdushnaya.ru в закладки! Главная. Медицина. Пневмосклероз. Слайды и текст этой презентации. Слайд 1.

Пневмосклероз (pneumosclerosis) — разрастание соединительной ткани в лёгких как исход различных заболеваний. Термин применяют и в более широком значении — для объединения разнообразных по этиологии и патогенезу видозміни пагонів презентація, ведущих к развитию пневмосклероза. В последнем толковании пневмосклероз аналогичен собирательным понятиям хроническая пневмония — французских, и хронический бронхит — английских авторов.

цель считаю, что это презентація пневмосклероз вас часто возникают философские вопросы, которые

Пневмосклероз – патологический процесс, характеризующийся замещением легочной ткани соединительной, что сопровождается нарушением эластичности и газообмена в пораженных участках. Процесс носит необратимый характер, постепенно состояние усугубляется за счет разрастания соединительной ткани, которая не способна выполнять функции, возложенные на легочную ткань. Презентация: ХРОНИЧЕСКИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ ЛЕКЦИЯ Гдз контурна карта з географії 8 клас картографія. Л.В. Волкова 20 ✅ Посмотрите онлайн или скачайте бесплатно в формате PowerPoint. ➤Найдите презентации похожие на «ХРОНИЧЕСКИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ ЛЕКЦИЯ Проф. Л.В. Волкова 20 13».  Презентация добавлена и проходит модерацию. Пришлем ссылку на неё после проверки. Что-то пошло не. Попробуйте загрузить презентацию ещё раз.

Скачать презентацию. Мы предполагаем, что вам понравилась эта презентация. Чтобы скачать ее, порекомендуйте, пожалуйста, эту презентацию своим друзьям в любой соц. сети. Кнопочки находятся чуть ниже. Спасибо. Кнопки: Назад. Скачать презентацию. Идет загрузка презентации.  Скачать бесплатно презентацию на тему «Пылевые болезни легких. Силикоз к.м.н., ассистент Цыганкова Ольга Александровна.» в vozdushnaya.ru (PowerPoint). Похожие презентации.

Диффузный пневмосклероз

Уплотнение паренхимы легких обусловленное развитием соединительной ткани и обширным сокращением дыхательной поверхности легких. У пациента отмечаются выраженные нарушения вентиляции, дыхательная недостаточность, одышка, болевые ощущения в зоне грудной клетки, кашель, синюшный окрас кожи, недомогание и быстрая утомляемость. Для установления и подтверждения диагноза врач анализирует симптомы, изучает историю болезни, проводит физикальный осмотр и назначает дополнительные обследования. Как правило, выполняется рентгенография, компьютерная или магнитно-резонансная томография легких, исследование функций внешнего дыхания. Для лечения больному назначают прием глюкокортикоидов, бронхолитиков и сердечных глюкозидов. Немедикаментозная поддержка может включать оксигенотерапию, курсы массажа, лечебную физкультуру. На фоне недуга могут развиваться: легочное сердце, артериальная гипоксемия, хроническая дыхательная недостаточность и другие осложнения.

Причины диффузного пневмосклероза

Заболевание могут спровоцировать такие инфекционные воспалительные заболевания: бактериальная, аспирационная или абсцедирующая пневмония; бронхоэктатическая болезнь; вторичный воспалительный процесс при попадании в бронхи инородного тела, травме легкого, инфаркте легкого, массивном гемопневмотораксе. Также к развитию недуга могут привести продолжительные грибковые пневмонии, сифилис, паразитарные инвазии, токосплазмоз, туберкулез. Поражение легочной ткани может быть следствием токсического воздействия на организм. Опасными токсинами считают: боевые газы, промышленные поллютанты, высокие концентрации оксигена и озона, смог, сигаретный дым. В группу риска также входят люди, страдающие аллергическим фиброзирующим альвеолитом, гемосидерозом легких, интерстициальной пневмонией, синдромом Гудпасчера, саркоидозом Бека, а также гранулематозом Вегенера. Кроме того, болезнь может развиваться при пороках сердца, легочной гипертензии, ангиитах и тромбоэмболии легочной артерии.

Симптомы диффузного пневмосклероза

На ранних этапах недуг имеет скрытое течение. Первыми признаками считают одышку, которая появляется при физических нагрузках, и утренний сухой кашель. По мере прогрессирования одышка наблюдается независимо от физического напряжения, а кашель становится упорным и постоянным. Если заболевание усложняется инфекционным процессом симптоматика похожа на гнойный бронхит. Затем у пациентов возникают болевые ощущения в грудной клетке ноющего характера. Больные быстро теряют вес, скоро устают и жалуются на ничем не вызванную слабость. Артериальная гипоксемия приводит к цианозу, а хроническая дыхательная недостаточность – к колбовидному утолщению концевых фаланг пальцев. Цирроз легкого проявляется выраженной деформацией грудной клетки и западением промежутков между ребрами. При продолжительном течении болезнь прогрессирует и объем дыхательной поверхности легких сокращается.

Диагностика диффузного пневмосклероза

Диагностику проводит специалист пульмонологического профиля. Для установления и подтверждения диагноза врач анализирует симптомы, изучает историю болезни, проводит физикальный осмотр и назначает дополнительные обследования. Как правило, выполняется рентгенография, компьютерная или магнитно-резонансная томография легких, исследование функций внешнего дыхания, бронхография, ангиопульмонография, бронхоскопия, трансбронхиальная биопсия. Заболевание дифференцируют с хроническим бронхитом, бронхиальной астмой, сердечной недостаточностью, системными васкулитами.

Лечение диффузного пневмосклероза

В первую очередь врачи определяют терапевтическую тактику первичного недуга, который вызывает паталогическое изменение легочной ткани. Инфекционные воспалительные процессы лечат антибактериальными, муколитическими и отхаркивающими препаратами. Возможного применение бронхоальвеолярного лаважа и ингаляций. Для устранения одышки назначают бронхолитики. Также выписывают глюкокортикостероиды, Пеницилламин и витамины (В6,Е). Дополнительно рекомендуют физиотерапию, лечебную и дыхательную гимнастику, а также курсы массажа груди.

Профилактика диффузного пневмосклероза

Специфические меры профилактики не разработаны. Необходимо своевременно лечить первичные заболевания, исключить аллергены, избегать токсического воздействия.

Диффузный Склероз – Telegraph

⚡ 👉🏻👉🏻👉🏻 ИНФОРМАЦИЯ ДОСТУПНА ЗДЕСЬ ЖМИТЕ 👈🏻👈🏻👈🏻

Диффузный Склероз
КТ органов грудной клетки. Диффузный пневмосклероз с обеих сторон с формированием «сотового легкого»
1. Пропедевтика внутренних болезней/ Василенко В.Х. Гребенев А.Л. – 2001.
2. Учебное пособие по врачебно-трудовой экспертизе/ НОВИКОВ А.А. и др. -1975.
3. Пневмофиброзы и эмфизема легких/ Гастева З. А., Нешель Е. В., Успенская В. Г. – 1965.

Диффузный пневмосклероз — лечение в Москве

При вентиляции образования трахеальным бронхом могут возникать симптомы бронхиальной обструкции. Ребёнка беспокоит приступообразный кашель, дыхание учащается, становится стридорозным. У младенцев во время приступа синеет носогубный треугольник. Воспалительные процессы в аномальном органе сопровождаются повышением температуры тела до фебрильных и ги далее…
При наличии небольшого количества воздуха клиническая симптоматика не развивается, а ограниченный пневмоторакс выявляется при плановом прохождении флюорографии. В случае среднего или тотального закрытого пневмоторакса появляются резкие колющие боли в груди, иррадиирующие в шею и руку. Возникает одышка, сухой кашель, ощущение нехватки воздуха, тахик далее…
Я прошёл флюрографию, И мне поставили диагноз Дифузный пневносклероз. И из — за этого не могу устроиться на работу, и как его лечить, подскажите?
Выставили диагноз диффузный пневмосклероз. Единичные очаги левого лёгкого фиброзного характера. Какое нужно лечение!
Берем ноги в охапку и на кладбище. Врачи не назначают лечение, а может мне такие врачи встретились?
Красота и Медицина не публикует комментарии, которые содержат оскорбления и ненормативную лексику. Нажимая «Отправить», я принимаю условия пользовательского соглашения и даю согласие на обработку персональных данных .
J84.1  Другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзе
Информация, опубликованная на сайте, предназначена только для ознакомления и не заменяет квалифицированную медицинскую помощь. Обязательно проконсультируйтесь с врачом!
Диффузный пневмосклероз – это вторичные изменения легочной паренхимы, характеризующиеся ее уплотнением за счет развития соединительной ткани и значительным уменьшением дыхательной поверхности одного или обоих легких. Диффузный пневмосклероз сопровождается выраженными нарушениями вентиляции и дыхательной недостаточностью: одышкой, болью в грудной клетке, кашлем, цианотичной окраской кожных покровов, утомляемостью. Диагностика включает рентгенографию и томографию легких, а также исследование ФВД. Терапия диффузного пневмосклероза складывается из медикаментозной (глюкокортикоиды, бронхолитики, сердечные гликозиды) и немедикаментозной поддержки (оксигенотерапия, массаж, ЛФК).
Диффузный пневмосклероз – исход различных патологических процессов, в результате которых в легких происходит разрастание соединительнотканных элементов, вытесняющих нормальную функционирующую легочную ткань, и нарушается газообмен. В структуре пневмосклероза диффузная и очаговая форма встречаются примерно в равных долях. Вместе с тем, если очаговый пневмосклероз не вызывает клинически значимого нарушения функции легких, то диффузный может привести к развитию артериальной гипоксемии, хронической дыхательной недостаточности, легочного сердца и других инвалидизирующих осложнений. Важнейшая задача пульмонологии состоит в сдерживании прогрессирования патологических процессов в легких, предотвращении утраты трудоспособности и ощутимом улучшении качества жизни пациентов с диффузным пневмосклерозом.
В зависимости от причинно значимого фактора выделяют следующие виды диффузного пневмосклероза: инфекционный (неспецифический, специфический и посттравматический), токсический, пневмокониотический, аллергический (экзогенный и эндогенный), диспластический, дистрофический и кардиоваскулярный. Рассмотрим основные причины каждой из форм:
При диффузном пневмосклерозе легкие становятся безвоздушными, уплотняются и уменьшаются в объеме. Их нормальная структура утрачивается, альвеолярная паренхима на значительной площади замещается коллагеновыми волокнами. Участки пневмосклероза нередко чередуются с участками эмфиземы. Склеротические изменения стенок бронхов нарушают их эластичность и секреторную функцию желез, что способствует развитию и поддержанию воспалительного процесса. Следствием склеротических процессов в сосудах легких становится гипертензия малого круга кровообращения. Ригидность легких обусловливает значительное снижение легочной вентиляции и перфузии, развитие артериальной гипоксемии.
Пневмосклероз принято классифицировать на основании этиологических, патогенетических и патоморфологических критериев. С учетом патогенетического звена различают диффузный пневмосклероз:
Патоморфологическая классификация диффузного пневмосклероза предполагает выделение следующих типов: диффузного альвеолярного (пневмофиброз), сетчатого лимфогенного и миофиброза артериол и бронхиол. Пневмосклероз может протекать с нарушением вентиляционной функции легких по обструктивному или рестриктивному типу; с наличием или отсутствием легочной гипертензии, с одно- или двусторонним поражением легких.
Начальные стадии диффузного пневмосклероза протекают малосимптомно. Одышка вначале возникает только в условиях физического напряжения, сухой кашель беспокоит, как правило, по утрам. В дальнейшем одышка прогрессирует и определяется уже в состоянии покоя, кашель приобретает упорный, постоянный характер, усиливается при форсированном дыхании. При инфекционных процессах может возникать клиника гнойного бронхита .
Больные отмечают ноющие боли в груди, жалуются на потерю веса, головокружение, быструю утомляемость и беспричинную слабость. Вследствие артериальной гипоксемии кожа приобретает цианотичный оттенок, а в результате хронической дыхательной недостаточности формируются «пальцы Гиппократа» (симптом «барабанных палочек»). Выраженная деформация грудной клетки, западение межреберных промежутков, смещение средостения в сторону поражения свидетельствуют о развитии цирроза легкого.
Длительное течение или обострения основного заболевания способствуют прогрессированию диффузного пневмосклероза, а последний, в свою очередь, утяжеляет основную патологию. Чем больше объем нефункционирующей легочной ткани, тем тяжелее проявления пневмосклероза.
Первостепенное значение в диагностике диффузного пневмосклероза имеют результаты рентгенологического, функционального и морфологического исследования легких. Тем не менее, уже на первичной консультации пульмонолога могут быть выявлены факторы риска склеротических изменений в легких (ХНЗЛ, профессиональные вредности, коллагенозы и т. п.), а также характерные признаки дыхательной недостаточности (одышка, булавовидная деформация пальцев, цианоз). Аускультативные сведения (жесткое дыхание, сухие или мелкопузырчатые хрипы) малоинформативны.
Данные рентгенографии или КТ легких вариативны; они отражают картину основного заболевания, дополненную собственно признаками диффузного пневмосклероза: уменьшением размеров легкого, деформацией легочного рисунка, эмфиземой, иногда — изменениями по типу «сотового легкого». Детализировать характер изменений бронхов и сосудов, а также уточнить степень их распространенности позволяет бронхография и ангиопульмонография . По данным вентиляционной сцинтиграфии легких определяется нарушение вентиляционно-перфузионных отношений.
Методы исследования функции внешнего дыхания (спирометрия, пневмотахография, плетизмография) определяет уменьшение ЖЁЛ, индекса Тиффно, нарушение бронхиальной проходимости. В трудно диагностируемых случаях решающее значение придается бронхоскопии с трансбронхиальной биопсией легкого. Дифференцировать диффузный пневмосклероз от других сходных по симптоматике бронхолегочных заболеваний (бронхиальной астмы, хронического бронхита), сердечной недостаточности, системных васкулитов помогает морфологическое исследование биоптата.
Терапия диффузного пневмосклероза начинается с уточнения характера первичного заболевания, вызывающего прогрессирующие изменения в легких, максимального устранения или ослабления действия экзогенных факторов (аллергических, токсических и др.). При обострении инфекционно-воспалительных процессов в легких проводится противомикробная, муколитическая и отхаркивающая терапия, бронхоальвеолярный лаваж , ингаляции. При одышке назначаются бронхолитические средства.
В отсутствии специфического лечения диффузного пневмосклероза пациентам показан прием невысоких доз глюкокортикостероидов и пеницилламина в комплексе с ангиопротекторами, витаминами В6 и Е. В случае развития сердечной недостаточности назначаются сердечные глюкозиды и препараты калия. В дополнение к медикаментозной терапии используются методы физиотерапии (ультразвук, УВЧ, диатермия на грудную клетку), оксигенотерапия. Больным рекомендуется дыхательная гимнастика, занятия ЛФК, массаж грудной клетки.
На данном этапе излечение от диффузного пневмосклероза невозможно, а морфологические изменения, возникающие в легких, необратимы. Все лечебно-профилактические мероприятия могут лишь замедлить прогрессирование склеротических изменений, способствовать достижению приемлемого качества жизни и продлению активности на 10-15 лет. Исход диффузного пневмосклероза зависит от тяжести течения основного заболевания и скорости прогрессирования склеротических изменений в легких. Неблагоприятным прогностическим признаком служит формирование легочного сердца. Гибель пациентов часто наступает вследствие присоединения бактериальной инфекции, пневмомикоза, туберкулеза.
С целью предупреждения диффузного пневмосклероза рекомендуется исключить контакт с пневмотоксическими веществами и аллергизирующими факторами, осуществлять своевременное и рациональное лечение легочных инфекций и неинфекционных поражений легких, соблюдать правила производственной безопасности, с осторожностью применять лекарственные средства.

Диффузный пневмосклероз — причины, симптомы, диагностика…
Болезнь Шилдера ( диффузный миелинокластический склероз …)
G37.0 Диффузный склероз
Диффузный пневмосклероз | Симптомы и лечение диффузного …
Рассеянный склероз у молодых людей: причины, первые признаки…
Лекарство От Подагрического Артрита
Международный Стандарт Лечения Ревматоидного Артрита Малышева
Официальный Сайт Анти Артрит Нано
Артрит Правого Тазобедренного Сустава
Ювенильный Артрит Коленного Сустава

Интерстициальная болезнь легких при системном склерозе: где мы находимся?

Abstract

Интерстициальное заболевание легких (ILD) часто встречается у пациентов с системным склерозом (SSc) и, несмотря на недавние достижения в лечении, в настоящее время является основной причиной смерти. Сегодня ранняя диагностика ILD возможна и является обязательной для улучшения прогноза заболевания.

Функциональные тесты легких и компьютерная томография высокого разрешения остаются основой диагностики ССЗ-ВЗЛ, но интерес к УЗИ легких растет.Недавно была описана корреляция между тяжестью фиброза и некоторыми биомаркерами периферической крови.

Неселективные иммуносупрессоры по-прежнему являются основным средством лечения ILD, при этом для достижения ремиссии наиболее широко используется циклофосфамид (CYC). Были предложены новые методы лечения конкретных молекулярных и клеточных мишеней; в частности, многообещающие результаты показал ритуксимаб (RTX), но необходимы дальнейшие исследования. Чрезвычайно важно определить тяжесть заболевания и риск прогрессирования, чтобы определить необходимость лечения и его интенсивность.Мы предлагаем разделить имеющиеся в нашем распоряжении стратегии лечения для достижения ремиссии на три категории: высокая интенсивность (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток), средняя интенсивность (CYC и RTX) и низкая интенсивность (азатиоприн (AZA) и микофенолятмофетил (MMF)). После достижения ремиссии следует начать поддерживающее лечение АЗА или ММФ.

В этом обзоре мы исследуем новые достижения в патогенезе, диагностике и лечении SSc-ILD.

Реферат

Ранняя диагностика ILD возможна и является обязательной для улучшения прогноза болезни http: // ow.ly / P28JH

Релевантность интерстициального заболевания легких при системном склерозе

Заболевание легких при системном склерозе (SSc) в основном включает интерстициальное заболевание легких (ILD) и легочную артериальную гипертензию (PAH). За последние 40 лет уровень смертности от ССЗ существенно не изменился [1]. Тем не менее, в то время как частота смертей из-за почечного криза значительно снизилась с 42% до 6%, доля смертей из-за ILD и PAH увеличилась [2]. Фактически, ILD и PAH являются двумя основными причинами смерти при SSc, на которые приходится 33% и 28% смертей соответственно [2].Анализ Европейской группы испытаний и исследований склеродермии (EUSTAR) выявил в когорте из 3656 пациентов с ССД, что ILD присутствует в 53% случаев с диффузным кожным SSc и в 35% случаев с ограниченным кожным SSc [3]. Кумулятивная выживаемость пациентов с ССД с момента постановки диагноза составляет 84,1% через 5 лет и 74,9% через 10 лет [4]. Сообщаемая выживаемость пациентов с SSc-ILD аналогична выживаемости пациентов без ILD через 5 лет, тогда как через 10 лет она значительно ниже. Фактически, выживаемость пациентов с SSc-ILD составляет 29–69% через 10 лет [5].В ранних исследованиях аутопсии до 100% пациентов имели поражение паренхимы [4], у 90% пациентов обнаруживались интерстициальные аномалии на компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT) [6], а у 40–75% наблюдались изменения в легочной артерии. функциональные тесты (PFT) [7]. Учитывая частоту вовлечения легких в ССД и ее влияние на прогноз, важно на ранней стадии распознавать пациентов с ВЗЛ и лечить их соответствующим образом.

Патогенез

Патогенез SSc-ILD еще полностью не изучен.Считается, что задействованы три этапа: 1) стойкие и повторяющиеся приступы повреждения эндотелиальных клеток, 2) активация врожденного и адаптивного иммунитета и 3) рекрутирование / активация фибробластов, которая приводит к накоплению внеклеточного матрикса и рубцеванию [8]. Тем не менее, точные пути и механизмы не ясны и были предметом недавних исследований. Решающую роль, по-видимому, играет трансформирующий фактор роста (TGF) -β, который секретируется тромбоцитами, моноцитами / макрофагами, Т-клетками и фибробластами.Связывание TGF-β с его рецептором активирует Smad-зависимые и Smad-независимые пути, включая митоген-активируемые протеинкиназы p38 и N-концевую киназу c-Jun, липидкиназу, фосфоинозитол-3-киназу, тирозинкиназу c- ABL и Rho-ассоциированная спиральная спираль, содержащая протеинкиназу [9]. Гены-мишени Smad-зависимой передачи сигналов TGF-β представляют собой коллаген I типа, ингибитор активатора плазминогена, α-актин гладких мышц и фактор роста соединительной ткани. Toll-подобный рецептор (TLR) 4 широко известен как центральный элемент врожденного иммунного ответа на грамотрицательные бактерии, но он также может активироваться эндогенными лигандами, генерируемыми клеточным повреждением, аутоиммунным ответом и окислительным стрессом.В биопсиях кожи и легких пациентов с ССД была продемонстрирована повышенная экспрессия TLR4. Активация TLR4 усиливает передачу сигналов TGF-β и подавляет антифибротическую микроРНК [10].

Телоциты представляют собой особый тип стромальных клеток, которые могут играть роль в регуляции гомеостаза тканей. Недавнее исследование показало потерю телоцитов в стенке желудка, миокарде и легких у пациентов с СС, предполагая, что эта потеря может быть причастна к патогенезу фиброза [11]. В последнее время повышенные уровни интерлейкина (ИЛ) -33 коррелируют с тяжестью фиброза кожи и легких [12].Другой белок, который может участвовать в патогенезе SSc-ILD, — это кавеолин-1. Он препятствует пути TGF-β, поскольку ингибирует фосфорилирование Smad 3 и увеличивает эндоцитоз и деградацию комплексов TGF-β лиганд-рецептор. У пациентов с СС были обнаружены низкие уровни поверхностного кавеолина-1 [13]. Тимозин β-4 представляет собой небольшой белок убиквитин, который действует, стимулируя подвижность и адгезию клеток, подавляя апоптоз и подавляя воспаление. Более низкие уровни тимозина β-4 в бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с SSc-ILD коррелировали с прогрессированием заболевания [14].В последние годы некоторые генетические исследования показали повышенную экспрессию ответа TGF-β, включая гены, связанные с фиброзом, и маркеры миофибробластов [15, 16]. Анализ экспрессии генов в биоптатах кожи выявил некоторые транскрипты, которые коррелируют с тяжестью SSc-ILD. Уровни в плазме двух белков, кодируемых этими генами, CCL2 и растворимого лиганда 1 гликопротеина P-селектина, коррелируют с форсированной жизненной емкостью (FVC) в PFT, что предполагает их возможное использование в качестве биомаркеров [17].

Эпигенетические механизмы также могут играть роль в патогенезе SSc-ILD.Изменения метилирования ДНК и модификации гистонов были описаны у пациентов с SSc-ILD [18]. Роль эпигенетических изменений широко не исследовалась и представляет собой сложную область исследований.

Выявление и наблюдение за пациентами с SSc-ILD

Анамнез пациентов с SSc-ILD обычно выявляет незаметное начало одышки при физической нагрузке и непродуктивного кашля. Двусторонние базилярные сухие инспираторные хрипы обычно присутствуют при аускультации легких.Практически все пациенты с SSc-ILD положительны на антинуклеарные антитела, которые часто сопровождаются SSc-специфическими антителами, антителами к топоизомеразе I (анти-Topo I) и анти-Th / To и, реже, анти-центромерными антителами [19]. . ПФВ демонстрируют ограничительный паттерн, в основном из-за вовлечения паренхимы, с уменьшенным объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ ₁ ) и ФЖЕЛ, а также нормальным или слегка повышенным соотношением ОФВ ₁ / ФЖЕЛ. Сообщалось о рестриктивных заболеваниях легких в результате тяжелого поражения кожных покровов грудной клетки.Заболевания дыхательных путей, хотя и описаны, но редко встречаются при СС по сравнению с другими заболеваниями соединительной ткани [20]. Способность легких к диффузии монооксида углерода ( D _LCO ) является наиболее важным функциональным тестом из-за его способности исследовать интерстициальное пространство между альвеолярной и эндотелиальной поверхностями, а также целостность сосудистого русла легких. У пациентов с СС он может быть уменьшен либо при паренхиматозном фиброзе, либо при сосудистых аномалиях легочной гипертензии.Недавно быстрое снижение D _LCO было определено как единственный наиболее значимый маркер неблагоприятного исхода [5]. Кроме того, было показано, что D _LCO обеспечивает наилучшую оценку степени ILD на HRCT [21]. Что касается методов визуализации, рентгенография грудной клетки имеет низкую чувствительность и специфичность для выявления поражения паренхимы. Напротив, хорошая специфичность была продемонстрирована при легочной гипертензии, где типичными находками являются увеличение правой легочной артерии, потеря периферической сосудистой сети и заполнение загрудинного пространства гипертрофированным правым желудочком [22].Для диагностики SSc-ILD обязательно HRCT. Наиболее частым паттерном КТВР является неспецифическая интерстициальная пневмония (NSIP) [23] с большей долей матового стекла (GGO) и меньшей долей грубой ретикуляции. Однако также может наблюдаться обычная интерстициальная пневмония (UIP), характеризующаяся ячеистыми и тракционными бронхоэктазами. Поскольку картина HRCT хорошо предсказывает лежащую в основе гистопатологию, биопсия легкого обычно не требуется. Отмена модификаций HRCT достигается редко.GGO обычно ассоциируется с необратимым заболеванием. Фактически, только 5% пациентов с GGO и нефибротическими интерстициальными помутнениями показывают улучшение результатов HRCT. Таким образом, при SSc GGO во многих случаях может представлять собой фиброз [24]. Со временем радиографическое прогрессирование включает замену GGO с сотовыми / тракционными бронхоэктазами и / или бронхиолэктазами [25].

В последнее время поднимается вопрос о рентгеновском облучении пациентов с ССД [26, 27]. По этой причине было оценено использование протокола КТВР с 9 срезами для снижения дозы облучения и было показано, что точность более 90% по сравнению со стандартной КТВР [27].Количественная КТ-денситометрия была предложена как метод обеспечения чувствительной оценки структуры легких для мониторинга повреждения паренхимы [28], и была показана хорошая корреляция с PFT [28–30]. В последние годы растет интерес к УЗИ легких (УЗИ) как к быстрому и неинвазивному методу без риска радиационного воздействия [26, 31]. Ультразвуковая функция ILD включает обнаружение и количественную оценку признаков легкого «хвоста кометы» (B-линии), которые происходят от утолщенных межлобулярных перегородок.Количество B-линий показало хорошую корреляцию с поражением легких на КТВР [32]. Тем не менее, роль LUS в сокращении количества HRCT при последующем наблюдении за пациентами требует дальнейшего подтверждения [33]. LUS не может заменить HRCT для диагностики и полной оценки поражения легких. Мы предлагаем алгоритм, отражающий наш опыт, для диагностики и последующего наблюдения ССЗ-ВЗЛ, который может включать использование ЛУЗИ (рис. 1). Этот алгоритм предполагает, что пациенты с SSc должны выполнять PFT, HRCT и LUS для постановки диагноза.Пациенты без поражения легких должны затем наблюдаться каждые 1-2 года (в зависимости от наличия факторов риска) с использованием PFT с D _LCO , которые просты в исполнении, воспроизводимы, воспроизводимы, неинвазивны и недороги, и, если доступно, используя LUS. Если в результате этих обследований есть подозрение на ИЛЗ, пациенты должны перейти на КТВР. Пациенты с признаками ILD-SSc должны выполнять PFT с D _LCO каждые 6 месяцев и, если возможно, LUS; При подозрении на прогрессирование заболевания легких следует проводить КТВР.

РИСУНОК 1

Алгоритм диагностики и последующего наблюдения системного склероза-интерстициального заболевания легких (SSc-ILD). PFT: исследование функции легких; D _LCO : диффузионная способность легких по монооксиду углерода; КТВР: компьютерная томография высокого разрешения.

Результат и его предикторы

В отличие от идиопатической интерстициальной пневмонии, выживаемость пациентов с NSIP не отличается от таковой пациентов с UIP [5]. Сообщается, что тяжелое рестриктивное заболевание легких (определяемое FVC ≤50% от прогнозируемого) встречается у 13% пациентов [7].У пациентов с тяжелой формой интерстициальной болезни легких, как правило, наблюдается прогрессирующее снижение функции легких в течение первых 2 лет болезни [7]. Чрезвычайно важно выявить тех пациентов, у которых разовьется тяжелая форма интерстициальной болезни легких. Описаны многие демографические, клинические и серологические особенности, связанные с прогрессированием заболевания: мужской пол, этническая / расовая принадлежность чернокожих, пожилой возраст, раннее заболевание и наличие антител против Topo I [5, 34–37].

Недавно был предложен алгоритм, основанный на комбинированной оценке HRCT и PFT, для дифференциации пациентов с обширным и ограниченным заболеванием легких.Считается, что пациенты с отклонениями HRCT> 20% имеют обширное заболевание легких, а пациенты с <20% - ограниченным заболеванием. Если оценка HRCT не дает результатов, пациенты считаются пораженными обширным заболеванием легких, если прогнозируемый FVC <70%, и ограниченным заболеванием легких, если прогнозируемый FVC ≥70%. Пациенты с обширным заболеванием легких имеют значительно более высокую смертность и более быстрое ухудшение функции легких [38]. Мета-анализ 26 исследований выявил мужской пол, степень заболевания на КТВР, наличие сот, повышенные значения Кребса фон ден Лунгена (KL-6) и повышенную проницаемость альвеолярного эпителия как предикторы как смертности, так и прогрессирования ИЛЗ в нескорректированном анализе, в то время как заболевание степень на сканировании HRCT была единственной переменной, которая независимо предсказывала как смертность, так и прогрессирование ILD [39].Недавно было показано, что потеря плотности при капилляроскопии связана с ухудшением ФЖЕЛ и D _LCO [40], и были предложены биомаркеры, которые коррелируют с тяжестью фиброза: повышенные уровни хитиназы [41], тенасцина С [ 42], белок дифференцировки роста 15 [43], белок олигомерного матрикса хряща, антиген альвеолярных эпителиальных клеток, KL-6 [44] и хемокин CXCL4 [45]. Уровень IL-6 в сыворотке предсказывал раннее прогрессирование заболевания, а значения IL-6> 767 пг · мл ^-1 предсказывали риск смерти в течение первых 30 месяцев у пациентов с легкой формой ССЗ-ВЗЛ [46].

Лечение

Поскольку воспаление предшествует фиброзу и приводит к нему, и считается, что только воспаление является обратимым, раннее лечение является обязательным. Тем не менее фиброз, как правило, является преобладающей аномалией при СС-ВЗЛ. В большом гистопатологическом исследовании воспалительные аномалии присутствовали менее чем в 20% случаев [5]. В настоящее время никакое лечение не может обратить вспять фиброз легких, и поэтому предотвращение прогрессирования заболевания по-прежнему является более реалистичной целью, чем его регресс.

Столкнувшись с пациентом с СС-ВЗЛ, чрезвычайно важно понимать риск прогрессирования, чтобы решить, следует ли начинать терапию и уровень интенсивности лечения. Поэтому врач должен составить профиль пациента, который включает стадию, активность и тяжесть заболевания. Даже если нет исследований, показывающих, что обширное заболевание, как определено Goh et al. [38], является критерием для начала лечения, специалисты будут лечить пациентов с обширным заболеванием, в то время как подход «подождать и посмотреть» нередко выбирается при ведении пациентов с легким заболеванием.Пациенты с ССД с признаками продолжающегося прогрессирования заболевания на основании снижения легочной функции или рентгенологического ухудшения нуждаются в лечении независимо от степени заболевания. Признаки, которые могут прогнозировать прогрессирование ( например, раннее заболевание, трение сухожилий, положительный эффект антитела к Topo I и высокий уровень IL-6), в будущем могут быть учтены при принятии решения о начале иммуносупрессивной терапии.

Неселективные иммунодепрессоры

Неселективные иммунодепрессоры по-прежнему являются наиболее широко используемым средством лечения SSc-ILD.Терапия ILD состоит из индукционной и поддерживающей фаз (рис. 2).

РИСУНОК 2

Алгоритм для индукции ремиссии при системном склерозе-интерстициальном заболевании легких (SSc-ILD). ТГСК: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; CYC: циклофосфамид; RTX: ритуксимаб; АЗА: азатиоприн; ММФ: микофенолят мофетил.

После двух двойных слепых [47, 48] и одного неслепого [49] рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), в которых пациенты, получавшие циклофосфамид (CYC), показали либо значительное увеличение, либо тенденцию к увеличению FVC [47– 49], CYC является препаратом, наиболее часто используемым в качестве индукционного режима.Результаты исследования Scleroderma Lung Study I показали, что положительные эффекты перорального CYC сохраняются или усиливаются в течение нескольких месяцев после прекращения терапии, но больше не проявляются через 12 месяцев; предполагая, что после терапии CYC необходима поддерживающая терапия [47]. При использовании CYC токсичность является проблемой; в краткосрочной перспективе это включает лейкопению и инфекции, в то время как долгосрочные эффекты включают бесплодие, токсичность для костного мозга и канцерогенез. Использование прерывистых внутривенных импульсов снижает токсичность [50].До сих пор нет согласия по дозе, продолжительности и частоте импульсов CYC [48, 51–53]. Мы предлагаем использовать ежемесячные импульсы в дозе 1 г · м

–2 в течение 6–12 месяцев. Доза каждой инфузии и продолжительность терапии могут быть уменьшены в зависимости от возраста и сопутствующей патологии.

В последнее время большой интерес вызвало использование микофенолятмофетила (MMF) для лечения SSc-ILD. На сегодняшний день проведены только обсервационные исследования эффективности ММФ. Недавний метаанализ, включающий одно проспективное [54] и четыре ретроспективных исследования [55–58], оценил безопасность и эффективность ММФ и микофенолата натрия [59].Результаты этого метаанализа показывают, что микофенолат является безопасным терапевтическим средством, и его введение связано со стабилизацией функциональных параметров легких. Проспективное исследование, в котором пациенты, получавшие MMF, сравнивались 1: 1 с пациентами, получавшими CYC, показало ухудшение HRCT легких через 2 года после лечения MMF, но не после CYC, несмотря на тот факт, что пациенты, получавшие CYC, имели более обширные ILD в исходный уровень [60]. В ожидании результатов многоцентрового рандомизированного клинического исследования Scleroderma Lung Study II, целью которого является сравнение функционального эффекта MMF с пероральным CYC у пациентов с SSc-ILD, MMF обычно используется в качестве поддерживающего лечения после CYC и только изредка. используется в качестве индукционного лечения [61].

В рандомизированном контролируемом исследовании азатиоприн (AZA) сравнивался с CYC в качестве терапии первой линии. В отличие от пациентов, получавших CYC, у которых наблюдалась тенденция к улучшению FVC, у пациентов, получавших AZA, через 10 месяцев наблюдения наблюдалось значительное ухудшение как FVC, так и D _LCO [49]. Результаты наблюдательных исследований обнадеживают в отношении использования AZA в качестве поддерживающего агента, поскольку AZA стабилизировал функцию легких у большинства пациентов [51, 62, 63]. Ввиду этих результатов мы обычно не рекомендуем использовать AZA в качестве средства первой линии, а в основном в качестве поддерживающего лечения после CYC.В настоящее время нет параметров, по которым можно было бы сделать выбор между АЗА и ММФ в качестве поддерживающего лечения. В недавнем исследовании пациенты с ухудшением функции легких после CYC получали MMF, а пациенты с улучшением или стабилизацией получали AZA. У большинства пациентов, не реагирующих на CYC, также наблюдалось ухудшение под действием MMF [51].

Кортикостероиды часто используются у пациентов с ССД, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами, поскольку монотерапия кортикостероидами, как правило, неэффективна.Импульсы кортикостероидов использовались в сочетании с CYC в лечении ILD-SSc с благоприятными результатами [64, 65]. Важно помнить, что хроническое использование кортикостероидов в средне-высоких дозах (> 15 мг · день ^-1 ) было связано с более высоким риском развития почечного криза (SRC), особенно у пациентов с ранним диффузное заболевание [66, 67].

Биологическая иммунотерапия

Что касается биологического лечения, были опубликованы интересные результаты по использованию ритуксимаба (RTX).Несколько лет назад в пилотном исследовании было рандомизировано 14 пациентов с диффузным кожным ССД, которые получали либо RTX в сочетании со стандартной терапией, либо только стандартную терапию. Было проведено два цикла RTX (исходный уровень и 24 недели). Каждый цикл состоял из четырех еженедельных инфузий RTX (375 мг · м ⁻² · неделя ⁻¹ ). После 1 года наблюдения у пациентов, получавших RTX, было отмечено значительное улучшение FVC, D _LCO и модифицированной кожной шкалы Роднана (mRss) [68]. Затем пациентам в группе RTX вводили два дополнительных цикла RTX с интервалом в 6 месяцев.Через 2 года наблюдения наблюдалось значительное улучшение функции легких (ФЖЕЛ: + 9%, p <0,0001; D _LCO : + 10,88%, p <0,001) и поражения кожи (mRss: -8,63). , p <0,0001) [69]. В 2014 году был опубликован анализ случай – контроль, проведенный группой EUSTAR. 63 пациента, получавших RTX, были сопоставлены с контрольными пациентами из базы данных EUSTAR, не получавшими RTX. У пациентов с SSc-ILD RTX значительно предотвращал дальнейшее снижение FVC по сравнению с подобранной контрольной группой (p = 0.02) [70]. Хотя эффективность RTX ожидает подтверждения в рандомизированном контролируемом исследовании, эти результаты обнадеживают, и мы рассматриваем RTX как действительный вариант лечения для пациентов, которые не переносят CYC или у которых есть противопоказания для него. RTX также можно использовать после CYC вместо начала обслуживания с MMF или AZA, особенно если пациент не реагирует на CYC.

Что касается других биологических методов лечения (абатацепт, тоцилизумаб и фактор некроза опухолей (TNF) -α), существует лишь несколько исследований, оценивающих их эффективность при SSc-ILD.В частности, мы не рекомендуем использовать анти-TNF-α, поскольку его влияние на фиброз неясно [71].

Антифибротическое лечение

В SSc ни один антифибротический препарат не показал реальной эффективности в профилактике и лечении фиброза. Ингибитор тирозинкиназы, мезилат иматиниба, блокирует профибротическую c-Abl киназу, важную нижестоящую сигнальную молекулу TGF-β [72]. В двух открытых клинических испытаниях фазы I / IIa и IIa, проводимых в одной группе, пациенты, получавшие иматиниб, показали значительное снижение mRss.Статистически значимое улучшение функции легких было показано только в одном из исследований. В обоих исследованиях часто встречались нежелательные явления (отек лица / нижних конечностей, утомляемость, желудочно-кишечные и скелетно-мышечные жалобы) [73, 74]. В рамках проверочного двойного слепого РКИ иматиниб был прерван через 6 месяцев из-за его плохой переносимости [75]. Только четыре из 10 включенных пациентов с активным диффузным кожным ССД смогли завершить 6 месяцев лечения. В этом исследовании иматиниб использовался в дозе 400 мг два раза в день; однако, когда доза была уменьшена до 200 мг в день, она также плохо переносилась.Напротив, в недавнем исследовании, в котором пациенты получали 200 мг в день, иматиниб хорошо переносился [76]. Иматиниб оценивался в рандомизированном контролируемом исследовании пациентов с идиопатическим фиброзом легких. В этом исследовании иматиниб в дозе 600 мг в день не влиял ни на выживаемость, ни на функцию легких. Серьезные нежелательные явления в группе иматиниба встречались не чаще, чем в группе плацебо [77]. Учитывая отсутствие четких доказательств эффективности и довольно частые побочные эффекты, иматиниб редко используется в клинической практике.

Талидомид продемонстрировал антифибротические свойства при интерстициальном фиброзе легких в исследованиях in vitro, исследованиях фибробластов легких плода человека и исследованиях in vivo, исследованиях модели ILD на мышах, вызванной инъекцией блеомицина [78]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли он представлять собой вариант лечения пациентов с SSc-ILD.

Иммуноглобулины

Использование внутривенных иммуноглобулинов оценивалось в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании и в некоторых открытых исследованиях, в которых наблюдалось улучшение поражения кожи [79–82].В этих исследованиях влияние на ILD не оценивалось. Недавно был описан случай пациента ССД с миозитом и ранней стадией ВЗЛ, у которого после в / в. иммуноглобулинов, произошла регрессия GGO, утолщение перегородки и полное восстановление функции легких [83].

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

В последнее десятилетие интенсивная иммуносупрессия с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) стала новой терапевтической процедурой для пациентов, страдающих тяжелой диффузной кожной ССР, которая не поддается традиционному лечению [84].Недавно были опубликованы результаты международного исследования склеродермии по аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASTIS), фазы III, многоцентрового рандомизированного исследования. В этом испытании ТГСК сравнивали с точки зрения эффективности и безопасности с 12 последовательными ежемесячными в / в. импульсов CYC. Что касается влияния на функцию легких, пациенты, перенесшие ТГСК, показали значительное улучшение как ФЖЕЛ, так и общей емкости легких, в то время как не наблюдалось значительных различий в отношении D _LCO .Количество событий, определяемых как смерть или стойкая недостаточность основного органа, было зарегистрировано в двух группах. Пациенты, перенесшие ТГСК, показали большее количество событий в первый год: 13 (16,5%) событий, включая восемь смертей, связанных с лечением, в группе ТГСК против восьми (10,4%) событий, без связанных с лечением смертей в контрольная группа. Но общее количество событий, наблюдавшихся в течение среднего периода наблюдения в течение 5,8 лет, было выше в группе, получавшей CYC: 22 события в группе HSCT (19 смертей и три необратимых отказа органов) и 31 событие в группе CYC ( 23 случая смерти и 8 необратимых отказов органов).Таким образом, ТГСК ассоциировалась с повышенной смертностью, связанной с лечением, в первый год после лечения, но давала значительный долгосрочный выигрыш в выживаемости без событий и могла улучшать функцию легких [85]. Тем не менее, прежде чем принимать решение о трансплантации, всегда следует учитывать высокий связанный с лечением риск смерти.

Трансплантация легкого

Трансплантация легкого — это вариант спасения жизни для пациентов с ССЗ-МВЗ, которые не реагируют на медикаментозное лечение. К сожалению, трансплантация легких не всегда возможна из-за поражения других органов.

Краткосрочная и среднесрочная выживаемость пациентов с SSc-ILD после трансплантации легких аналогична таковой при идиопатическом фиброзе легких [86]. С учетом основных исследований трансплантации легких и трансплантации сердце – легкие сообщается, что общая выживаемость через 2 года составляет 52–80% [87–90]. Согласно недавнему ретроспективному анализу, выживаемость через 3 года составляет 59% [91]. Исследование с лучшими результатами по выживаемости имело более строгие критерии исключения [89]. Официальных конкретных противопоказаний для трансплантации легких или сердца – легких при ССД не существует.Независимо от заболевания, которое приводит к трансплантации, абсолютными противопоказаниями являются: неизлечимая органная недостаточность, отличная от легких (особенно клиренс креатинина <50 мл · мин ^-1 / 1,73 м ^-2 ), неизлечимые хронические внелегочные инфекции, активные или недавняя неоплазия (менее 2 лет), активное курение или добавление активных веществ, неконтролируемые психические расстройства, большие деформации позвоночника / грудной клетки и дегенеративные нервно-мышечные заболевания, документально подтвержденное несоблюдение лечебного режима и индекс массы тела <15 кг · м ⁻² .Недавно были предложены специфические противопоказания SSc. К ним относятся: неконтролируемая активная воспалительная миопатия, активные язвы пальцев, тяжелые поражения желудочно-кишечного тракта, сердечные аритмии, нестабильная функция почек в течение последних 3 месяцев (за исключением случаев острой функциональной почечной недостаточности, связанной с дисфункцией правого желудочка), интервал <3 лет. между SRC и трансплантацией, а также повышенный риск SRC (значительное разрушение кожи из-за тяжелого кожного заболевания, диффузный SSc, развивающийся в течение <3 лет с момента появления первых симптомов, не связанных с синдромом Рейно) [91].

Выводы

Ранняя диагностика ILD возможна и должна выполняться каждым специалистом. Необходимо не только поставить ранний диагноз, но и определить степень тяжести заболевания и попытаться предсказать прогноз пациента. При этом необходимо проверять факторы риска развития у каждого пациента. В зависимости от тяжести заболевания врач должен определить, насколько агрессивной должна быть терапия. Раннее лечение обязательно для достижения лучшего прогноза.Достижение ремиссии, то есть прекращение прогрессирования заболевания и, если возможно, обращение вспять некоторых связанных с заболеванием изменений, является целью любой стратегии лечения. Пациентов следует регулярно обследовать, чтобы определить, достигнута ли ремиссия, и при необходимости изменить терапию. Мы предлагаем разделить имеющиеся в нашем распоряжении стратегии лечения для достижения ремиссии на три класса: высокая интенсивность (HSCT), средняя интенсивность (CYC и RTX) и низкая интенсивность (AZA и MMF). После достижения ремиссии следует начать поддерживающее лечение АЗА или ММФ (рис.2).

К сожалению, несмотря на недавние достижения, в некоторых случаях все методы лечения, имеющиеся в нашем распоряжении, не могут существенно изменить естественное течение этого заболевания.

Сноски

• Конфликт интересов: не заявлен.

• Происхождение: Публикация этой рецензируемой статьи спонсировалась F. Hoffman-La Roche Ltd, Базель, Швейцария (главный спонсор, European Respiratory Review , выпуск 137).

• Поступила 28.03.2015.
• Принято 27 апреля 2015 г.

Статьи ERR имеют открытый доступ и распространяются в соответствии с условиями Некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution 4.0.

Патогенез фиброза легких: движущаяся мишень

Реферат

Легочный фиброз — это конечная стадия многих диффузных паренхиматозных заболеваний легких. Он характеризуется чрезмерным образованием матрикса, ведущим к разрушению нормальной архитектуры легких и, в конечном итоге, к смерти. Несмотря на экспоненциальный рост нашего понимания потенциально важных медиаторов и механизмов, определение основных путей оказалось неуловимым.

В этом обзоре будут обсуждаться восприимчивость и вредные агенты, такие как вирусы и гастроэзофагеальный рефлюкс, а также их вероятная роль в инициировании заболевания. Также разрабатываются темы-кандидаты на дополнительные пути, включая иммунные механизмы, окислительный и эндоплазматический ретикулумный стресс, активацию каскада коагуляции и потенциальную роль стволовых клеток. Этот обзор попытается предоставить читателю комплексное представление о текущих знаниях и попытаться предоставить дорожную карту для будущих исследований.

Важно изучить надежные модели общего патогенеза, согласовав большое количество клинических и научных наблюдений. Мы считаем, что интеграция текущих данных в общую картину фиброгенеза имеет важное значение для разработки эффективных антифибротических стратегий. Последний, вероятно, будет состоять из комбинации агентов, нацеленных на ряд ключевых путей.

Легочный фиброз — это конечная стадия нескольких диффузных паренхиматозных заболеваний легких (DPLD), характеризующаяся чрезмерным отложением матрикса и разрушением архитектуры легких, что в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности.Наиболее распространенная форма легочного фиброза, идиопатический легочный фиброз (IPF), является прогрессирующим заболеванием с 5-летней выживаемостью всего 20%, что отражает отсутствие эффективных методов лечения. В Великобритании более 3000 человек умирают каждый год от ИЛФ, и заболеваемость ежегодно увеличивается на 11% [1]. Этиология IPF остается плохо изученной, хотя было предложено несколько факторов риска и предрасполагающих факторов, включая курение сигарет, вирусные инфекции и полиморфизм белков сурфактанта.

Гистологически легкие IPF имеют чередующиеся области нормальной паренхимы легких, интерстициального воспаления, фиброза и сот. Патофизиологическая основа IPF была предметом многочисленных дискуссий в течение последних нескольких десятилетий. В настоящее время появляется все больше доказательств того, что IPF может представлять собой отдельное заболевание, при котором фиброгенез является, по крайней мере частично, результатом многоочаговых эпителиальных микротравм. Повторное повреждение альвеолярных эпителиальных клеток (AEC) приводит к апоптозу, который может приводить к нарушению эпителиально-фибробластных взаимодействий и аберрантным процессам восстановления, что в конечном итоге приводит к фиброзу [2].

В этом обзоре мы сосредоточимся на факторах, которые делают людей восприимчивыми к процессу прогрессирующего фиброза, возможных агентах, участвующих в повторных повреждениях, и важных элементах, ведущих к аберрантному восстановлению и легочному фиброзу. Кроме того, будут обсуждаться появляющиеся новые открытия, такие как иммунологические процессы, окислительный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума (ER), активация каскада коагуляции и, возможно, изменения в лимфатических сосудах, и, наконец, роль стволовых клеток.

ВОЗНИКНОВЕНИЕ ФИБРОЗА: ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ И ПРИЧИНЫ ПРИЧИНЫ

Агенты, ответственные за инициирование фиброзного процесса, остаются плохо определенными. Принято считать, что повторные травмы вызваны взаимодействием между генетической предрасположенностью и вредными факторами окружающей среды.

Генетическая предрасположенность

Хотя большинство DPLD являются спорадическими заболеваниями, существуют примеры семейного возникновения. Семейная кластеризация взрослых идиопатических интерстициальных пневмоний (IIP) предполагает, что генетические факторы могут играть важную роль в развитии болезни.Интересные новые открытия включают характеристику гена ELMOD2 и роль сурфактантного белка (SP) -C. Интересно, что генетические изменения также были отмечены при спорадических IPF. Экспрессия мРНК ELMOD2 значительно снижена в легких IPF по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Было показано, что ELMOD2 участвует в регуляции антивирусных реакций, связанных с интерфероном [3].

мутации SP-C часто выявлялись у детей с тяжелой идиопатической пневмонией [4].Интересно, что они были выявлены у 50% этих детей, а у остальных 50% были спорадические заболевания. Как у детей, так и у взрослых мутации SP-C связаны с клиническими проявлениями неспецифической интерстициальной пневмонии (NSIP), десквамативной интерстициальной пневмонии (DIP) и легочного альвеолярного протеиноза. В недавней статье Van Moorsel et al. [5] показали, что пять из 20 неродственных пациентов с семейным фиброзом легких имели мутацию в SP-C, причем эта конкретная мутация не обнаруживается при спорадическом заболевании.

Экспрессия мутаций, таких как SP-A и SP-C, в альвеолярном эпителии и идентификация мутаций, влияющих на стабильность клеток, таких как мутации теломеразы (hTERT и hTER), приводят к аномальному гомеостазу альвеолярного эпителия. Мутации в SP-C и SP-A приводят к дисфункции альвеолярных клеток типа II (ATII); вероятно, в результате неправильно свернутых белков, удержания ER и активации ответов развернутых белков [6]. Недавнее исследование также показало, что генетические аномалии, затрагивающие дыхательные пути, могут способствовать развитию легочного фиброза, как недавно было описано для MUC5 [7].Был идентифицирован общий вариант предполагаемого промотора MUC5B, который связан с развитием семейной интерстициальной пневмонии и IPF. Субъекты с IPF имели значительно более высокую экспрессию MUC5B в легких, чем контрольные субъекты, и MUC5B экспрессировался в гистологических поражениях IPF. Однако точная связь между гиперсекрецией MUC5B в дыхательных путях и наличием нарушенного гомеостаза альвеолярного эпителия при фиброзе легких еще не ясна.

Повреждающие агенты

В настоящее время считается, что IPF является результатом ассоциации генетической предрасположенности к аномальной регуляции эпителиальных клеток с триггерами окружающей среды, что привело к формулировке «гипотезы множественных ударов».При фиброзных заболеваниях с известной этиологией фиброз вызывается стойким повреждением, которое может быть опосредовано иммунными комплексами, вдыхаемыми агентами, такими как асбест, или прямым токсическим поражением, таким как радиация или лекарства. В МИП было предложено много потенциальных возбудителей болезни; Наиболее известными факторами окружающей среды являются вирусы и гастроэзофагеальный рефлюкс (ГФ).

Вирусы

Вирусные инфекции были постулированы как инициаторы фиброза, но их чрезвычайно трудно изучать из-за различной чувствительности культур респираторных образцов.С развитием ПЦР и других методов молекулярной детекции знания в этой области значительно расширились. Вирусы, участвующие в патогенезе IPF, включают вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирусы герпеса человека 7 и 8, цитомегаловирус, вирус гепатита C, вирус простого герпеса, парвовирус B19 и вирус тено-тено. Другой вопрос здесь заключается в том, может ли присутствие EBV и других вирусов просто отражать повреждение альвеолярного эпителия с повышенной уязвимостью к инфекции, хотя появляется все больше доказательств причинной роли вирусов в инициации фиброза.

EBV является инфекцией, наиболее широко идентифицированной при IPF, обеспечивая потенциальный источник повторяющегося повреждения клеток, что является центральным компонентом текущей патогенетической гипотезы [8]. Тан и др. [9] сообщил о наличии EBV, обнаруженного с помощью ПЦР в реальном времени, в пяти (62,5%) из восьми семейных случаев и в 16 (64%) из 25 спорадических случаев IPF. Хотя ВЭБ обычно поражает верхние дыхательные пути, также было показано, что он заражает и размножается в нижних дыхательных путях [10].Экспрессия как белка EBV, так и ДНК была идентифицирована в легочной ткани пациентов с IPF [11, 12]. В образцах биопсии IPF gp340 / 220 EBV и вирусные белки, экспрессируемые во время литической фазы EBV-инфекции, были локализованы в AEC [11]. Предполагаемая роль EBV в развитии IPF подтверждается другими наблюдениями. Плохой прогноз у пациентов с IPF был связан с экспрессией латентного мембранного протеина-1 EBV в AEC [13] и с репликативной фазой EBV-инфекции. Сообщалось о клинической стабильности у двух пациентов с IPF после пероральной противовирусной терапии [9].Трансформирующий фактор роста (TGF) -β1, ключевой профибротический цитокин, участвующий в IPF, является мощным ингибитором роста в большинстве клеток эпителиального происхождения [14]. EBV-инфицированные клетки, подвергшиеся действию TGF-β1, демонстрируют активацию литической фазы вируса и устойчивость к ингибированию роста клеток [15]. Также было показано, что взаимодействия EBV-AEC могут быть вовлечены в образование фиброзных рубцов, патологических признаков IPF. Более того, возможно, что биоактивность EBV может вызывать эпителиальный мезенхимальный переход (EMT).

Как генетические факторы, так и взаимодействия вирус-хозяин могут быть связаны, как показано для гена ELMOD2. ELMOD2 экспрессируется эпителиальными клетками легких и альвеолярными макрофагами. Он регулирует антивирусные реакции, связанные с интерфероном, и его экспрессия снижается в ответ на вирусную инфекцию [3]. Интересно, что эпителиальные клетки и альвеолярные макрофаги являются основными типами клеток, инфицированных респираторными вирусами. Эти данные подтверждают наличие сильной корреляции между взаимодействиями вирус-хозяин и факторами генетической предрасположенности.

Гастроэзофагеальный рефлюкс

Начиная с 1970-х годов, была выявлена ​​связь между GOR и грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и DPLD [16]. В IPF распространенность GOR оценивается до 90% [17]. Новые данные указывают на потенциальную роль хронической микроабсорбции из-за субклинической аспирации мелких капель, для которой газовый фактор является фактором риска. ГФ и «тихая» микроабсорбция связаны с несколькими заболеваниями легких, в том числе с посттрансплантационным отторжением [18].Другое интересное исследование Tcherakian et al. [19] предоставил доказательства роли GOR в патогенезе как IPF, так и обострений. Эти исследователи изучили группу пациентов с асимметричным IPF. Они обнаружили, что GOR присутствовал у 20 (62,5%) пациентов с асимметричным IPF, а в более симметричных случаях он присутствовал только у 31,3% пациентов. Сообщалось также, что у пациентов с асимметричным IPF было гораздо больше обострений (46,9%), чем у симметричных случаев (17.2%). Авторы приходят к выводу, что асимметрия может подчеркивать роль этиологического фактора, такого как GOR или специфические региональные условия, в развитии и / или прогрессировании легочного фиброза и обострения.

В других недавних исследованиях сообщалось о связи между обострениями IPF и GOR. Острые обострения характеризуются гистопатологической картиной диффузного альвеолярного повреждения, наложенной на основную картину обычной интерстициальной пневмонии (ПВП).Считается, что пепсин играет важную роль при обострениях, поскольку он был обнаружен в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) пациентов с обострениями [20]. Было даже обнаружено, что повышенный уровень пепсина в БАЛ является предиктором состояния обострения, в основном за счет наличия подгруппы случаев (33%) с заметно повышенным уровнем пепсина.

Несмотря на убедительные данные, подтверждающие корреляцию между GOR и IPF, это можно альтернативно объяснить тем фактом, что GOR чаще возникает в фиброзных легких или даже является результатом фиброзных изменений IPF, хотя в настоящее время это кажется менее вероятным.

ПРОГРЕССИЯ ФИБРОЗА

Основные типы ячеек

В настоящее время фиброз легких рассматривается как заболевание, вызванное повторным субклиническим повреждением, приводящим к повреждению эпителия и последующему разрушению базальной мембраны альвеолярно-капиллярных сосудов. Этот процесс инициирует инфильтрацию фиброзных клеток и активацию (мио) фибробластов. При фиброзе легких нарушается регуляция нормального разрешения воспалительных и мезенхимальных клеток посредством апоптоза и фагоцитоза.Это приводит к разрушению нормальной архитектуры легких и потере функции. При IPF этот процесс приводит к смерти в среднем через 3 года после постановки диагноза. Эти процессы представлены на рисунке 1.

Рисунок 1-

Основные элементы, участвующие в индукции и прогрессировании фиброза. а) Начало фиброза характеризуется как травмой, так и склонностью к образованию прогрессирующего фиброза. Было идентифицировано множество различных повреждающих агентов, которые приводят к повреждению эпителия и эндотелия, утечке сосудов и образованию фибринового сгустка.б) За этим следует аномальный процесс восстановления, характеризующийся аномальной реэпителизацией, обилием миофибробластов и образованием коллагенового матрикса. в) Процесс переходит к чрезмерному формированию матрицы, что приводит к архитектурным искажениям и, в конце концов, к смерти. ECM: внеклеточный матрикс; AEC: альвеолярная эпителиальная клетка.

Клетки альвеолярного эпителия

Текущие данные in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что повреждение AEC является ключевым процессом в патогенезе IPF.Важное наблюдение в тканях пациентов с IPF, впервые опубликованное Katzenstein et al. [8], это гиперплазия ATII и денудация альвеолярного эпителия в пределах фибробластических очагов [21]. Более того, как обсуждалось ранее, мутации в генах, которые влияют на регенеративную способность или вызывают повреждение / апоптоз клеток ATII, были идентифицированы при семейных формах легочного фиброза. [22]. В этом процессе повреждение ATII является решающим, поскольку было показано, что в легких пациентов с IPF 70–80% ATII окрашиваются положительно на маркеры апоптоза [23].Как было показано совсем недавно, целенаправленное истощение ATII на мышиной модели легочного фиброза специфически связывает повреждение ATII с развитием фиброза легких [24, 25]. Повышенная дифференцировка фибробластов и выработка коллагена были показаны в совместных культурах эпителиальных клеток / фибробластов при наличии повреждения компонента эпителиальных клеток [24]. Более того, выживаемость мезенхимальных клеток повышается за счет повышенной чувствительности к факторам роста и устойчивости к апоптозу.

Согласно классическому описанию, повреждение ATII приводит к неэффективному восстановлению нормального эпителия и вызывает фиброз, заставляя резидентные интерстициальные фибробласты дифференцироваться в миофибробласты [25, 26].Они являются ключевыми эффекторными клетками при фиброзе легких и характеризуются экспрессией de novo α-гладкомышечного актина, который организован в функциональные стрессовые волокна и придает сократительные свойства [27]. Они локализуются в фиброзных очагах и других участках активного фиброза и ответственны за синтез и отложение внеклеточного матрикса (ВКМ) и результирующее структурное ремоделирование, которое приводит к потере альвеолярной функции. Текущее мнение предполагает, что миофибробласты имеют по крайней мере три возможных происхождения, хотя относительный вклад каждого из этих путей в IPF в настоящее время неизвестен.Наиболее прямое предположение состоит в том, что резидентные фибробласты легких дифференцируются непосредственно под влиянием профибротического микроокружения с образованием миофибробластов. Вторая возможность заключается в том, что эпителиальные клетки подвергаются трансдифференцировке с образованием фибробластов / миофибробластов посредством EMT. Эпителиальные клетки теряют свои характерные маркеры, такие как E-cadherin и zona occludens-1, и приобретают мезенхимальные маркеры, такие как фибробласт-специфический белок-1 и α-актин гладких мышц [28]. Третья гипотеза предполагает, что миофибробласты могут происходить из циркулирующих фиброцитов (коллаген I + / CD34 + / CD45RO +) или других клеток-предшественников костного мозга [29].Ослабление движения фиброцитов на моделях мышей напрямую коррелирует со снижением легочного фиброза. Недавно было показано, что количество циркулирующих фиброцитов коррелирует с активностью и прогрессированием заболевания [30]. Усиленная трансформация и пролиферация миофибробластов наряду с замедленным апоптозом мезенхимальных клеток являются основным элементом неуклонного прогрессирования фиброза [31]. Кроме того, устойчивое отложение матрикса или отсутствие деградации матрикса дополнительно способствует разрушению и замене нормальной альвеолярной ткани плотными фиброзными поражениями.

Ключевые цитокины

Рекрутирование фибробластов, пролиферация фибробластов и гиперпродукция ECM обусловлены сложной сетью воспалительных цитокинов, хемокинов и типов клеток. Ключевые цитокины и хемокины, которые индуцируют профибротическую среду, включают фактор некроза опухоли (TNF) -α, TGF-β, хемотаксический белок моноцитов (MCP) 1 / CCL2, белок, ингибирующий макрофаги (MIP) 1α / CCL3 и Т-хелпер (Th) 2. -хемокины, такие как CCL17, CCL18 и CCL22 [32, 33]. TNF-α играет центральную роль в стимуляции воспалительных реакций, межклеточной адгезии и трансэндотелиальной миграции, а также в ранних событиях, ведущих к каскаду продукции цитокинов и хемокинов [34].У TNF-α-трансгенных мышей развивается Т-клеточный альвеолит и последующий фиброз, тогда как у мышей с нокаутом TNF-α фиброз не развивается после лечения блеомицином [35]. Несмотря на эти обнадеживающие результаты, исследование этанерцепта у пациентов с ИЛФ не показало значительных различий в конечных точках эффективности после лечения в течение 48 недель [36].

TGF-β является наиболее мощным профибротическим медиатором, охарактеризованным на сегодняшний день, и модулирует фиброз легких за счет привлечения и активации моноцитов и фибробластов, а также индукции продукции ECM.Пролиферация фибробластов легких является косвенным эффектом TGF-β1 через индукцию фактора роста фибробластов-2 и последующую активацию пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) [37]. Кроме того, TGF-β индуцирует дифференцировку фибробластов в миофибробласты. TGF-β способствует продукции ECM, способствуя транскрипции генов ECM, включая коллаген, фибронектин и протеогликаны, и подавляя активность матриксных металлопротеиназ, активаторов плазминогена и эластаз, что приводит к ингибированию деградации коллагена [38].

MCP1 / CCL2 и MIP1α / CCL3 являются провоспалительными хемокинами, ответственными за рекрутирование моноцитов. CCL2 и CCL3 значительно усиливаются как в БАЛ у пациентов с ИЛФ, так и в фиброзных легких мышей, получавших блеомицин [39]. Мыши с дефицитом рецептора MCP1 CCR2 защищены от индуцированного блеомицином легочного фиброза из-за нарушения рекрутирования и функции макрофагов [40], экспрессии фиброгенных цитокинов и чувствительности фибробластов к TGF-β [41].

Геномика — еще одна область, которая в последние годы внесла большой вклад в наши знания о фиброгенезе.Исследования экспрессии генов с использованием ткани легких пациентов с интерстициальной пневмонией показали, что молекулярный фенотип IPF / UIP отличается от фенотипа NSIP, причем последний больше напоминает гиперчувствительный пневмонит [42]. Многие гены, значительно увеличенные в фиброзных легких, кодируют белки, связанные с образованием и деградацией ECM, и белки, экспрессируемые гладкомышечными клетками, включая матрилизин, матриксную металлопротеиназу (MMP) 7 [43], которая является медиатором металлопротеиназы легочного фиброза.Стало ясно, что ММП проявляют плейотропные эффекты, включая протеолитическую деградацию ЕСМ и процессинг хемокинов, цитокинов и факторов роста [44]. Возможно даже, что повышенная активность ММП является механистической движущей силой прогрессирующего фиброза при IPF. Сигнатура молекулярной экспрессии, отличающая прогрессирующую IPF от относительно стабильной IPF, включает участников пути MAPK-ответа раннего роста 1-белка теплового шока 70, которые регулируют индуцированное дымом воспаление.Однако молекулярные и клеточные функции, такие как пролиферация, миграция, инвазия и морфология клеток, наиболее широко представлены в IPF и в тканях пациентов с острыми обострениями IPF [45], с анализом экспрессии генов, определяющим повреждение и пролиферацию эпителия. как ключевые молекулярные события [46]. В совокупности эти подходы показывают, что в легких IPF активируются гены и механизмы, которые связаны с развитием легких (включая путь Wnt / β-catenin, пластичность эпителиальных клеток и EMT) с ограниченной ролью классического воспаления.

НОВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Иммунологические механизмы

Взаимосвязь между воспалением и фиброзом можно рассматривать с различных точек зрения. Исторические данные IPF предполагают, что повышенный процент лимфоцитов в ЖБАЛ был связан с большей реактивностью на терапию кортикостероидами и лучшей выживаемостью [47]. Было обнаружено, что лимфоцитоз БАЛ связан с умеренным и тяжелым воспалением альвеолярной перегородки и относительным отсутствием сот [48].Позже, с появлением NSIP как отдельного объекта [49], возникло подозрение, что многие пациенты с лимфоцитозом BAL, ранее диагностированным с IPF, действительно имели NSIP. Это подтверждается тем фактом, что три крупных исследования в Восточной Азии показали действительно поразительные уровни лимфоцитов в NSIP [50–52]. На основании наблюдений за компьютерной томографией с высоким разрешением предполагается, что у этих пациентов возможно наложение организуемой пневмонии и NSIP.

Теперь ясно, что наличие лимфоцитоза в ЖБАЛ не позволяет надежно различать NSIP и UIP у отдельных пациентов [53], но есть данные, показывающие, что повышенное количество лимфоцитов в BAL может помочь отличить IPF от других DPLD.В этой связи важно упомянуть исследование Ohshimo et al. [54], который сообщил, что пороговый уровень лимфоцитов 30% в БАЛ продемонстрировал благоприятную дискриминационную способность для диагностики ИЛФ. У шести (8%) из 74 пациентов с ИЛФ на основании клинических данных и изображений выявлен лимфоцитоз ≥30% в БАЛ. Их окончательный диагноз: идиопатический NSIP (n = 3) и гиперчувствительный пневмонит (n = 3).

Интерстициальные пневмонии, кроме IPF

Несколько исследований реклассификации пациентов с ранее диагностированным ИЛФ с использованием текущих критериев продемонстрировали влияние гистопатологической картины на долгосрочную выживаемость пациентов с ИПП.Идиопатическая NSIP, DIP и криптогенная организующая пневмония (COP) имеют гораздо лучший результат, чем IPF [55, 56]. Поскольку COP резко реагирует на пероральные кортикостероиды, 5-летняя выживаемость при NSIP составляет ~ 80% [57]. Можно сделать вывод, что воспаление, когда оно свидетельствует о КС, явно связано с лучшей обратимостью и выживаемостью. КС не считается фиброзным заболеванием, хотя в настоящее время классифицируется как IIP.

Наиболее частые гистологические паттерны при идиопатическом заболевании, UIP и NSIP часто встречаются при интерстициальном заболевании легких, связанном с заболеванием соединительной ткани (CTD-ILD).За последние годы в CTD-ILD были сделаны два важных достижения. Во-первых, стало ясно, что выживаемость при CTD-ILD лучше, чем при IPF [58], за исключением заболевания легких при ревматоидном артрите. Во-вторых, ряд гистопатологических особенностей чаще наблюдается при CTD, чем при IIP, включая характер NSIP и наличие лимфоидных агрегатов и зародышевых центров при UIP (а также большего количества плазматических клеток), с маргинальным отношением к выживаемости [59 ]. О более плотном отложениях коллагена в периваскулярной области также сообщалось при CTD.

Однако неясно, имеют ли пациенты с клиническим диагнозом IIP, у которых обнаружены аутоантитела, прогноз, отличный от прогнозов пациентов без антител. Song et al. [59] недавно показали, что на выживаемость пациентов с IPF / UIP не влияет присутствие аутоантител. Более ранние исследования показали, что антинуклеарные антитела могут быть обнаружены у 10–20% пациентов с так называемой IPF [60], а некоторые впоследствии были классифицированы как NSIP [55, 56].Антинуклеарные антитела и, реже, антинейтрофильные цитоплазматические антитела [61] могут быть обнаружены у пациентов с IPF, хотя их значение неясно. Наиболее частым патологическим паттерном при CTD-ILD является NSIP, за исключением ревматоидного артрита, который характеризуется более высокой частотой UIP [62]. Более того, очевидно, что UIP, связанный с ревматоидным артритом, представляет собой возможное исключение из улучшенной выживаемости, наблюдаемой при CTD-UIP по сравнению с IPF / UIP [63]. Park et al. [58] сообщил, что UIP, ассоциированный с ревматоидным артритом, имел тенденцию к худшей выживаемости, чем NSIP или UIP, ассоциированный с CTD неревматоидным артритом.В более крупном исследовании 82 пациентов с ревматоидным артритом-ILD сообщалось о худшей выживаемости для пациентов с паттерном UIP при компьютерной томографии высокого разрешения. Более того, они обнаружили, что предполагаемая выживаемость при ревматоидном артрите-UIP существенно не отличалась от таковой при IPF [64].

Идиопатический фиброз легких

Много информации было получено на животных моделях фиброза легких; однако важно иметь в виду, что эти модели характеризуются острым повреждением с воспалительной реакцией и не воспроизводят на самом деле все особенности, важные для патогенеза IPF.Перенос в эпителий легких грызунов различных воспалительных цитокинов и хемокинов с использованием аденовирусных векторов с дефицитом репликации привел к заметному увеличению воспалительных клеток ЖБАЛ и тканевого пневмонита, но без остаточного ремоделирования легких и фиброза [65], за заметным исключением TGF- β1 и цитокины, такие как интерлейкин (IL) -1β, которые приводят к сверхэкспрессии активного TGF-β1. Однако, несмотря на то, что они плохо отражают фиброз легких человека, исследования на животных в совокупности продемонстрировали центральную роль TGF-β1 как ключевого медиатора профиброза, а также показали, что индукция фиброза легких не всегда зависит от степени воспалительной реакции [ 65].

Хотя явное воспаление отсутствует в легких у пациентов с ИЛФ, воспалительные цитокины и хемокины (вместе с каскадом коагуляции и эйкозаноидными липидными медиаторами) способствуют взаимодействию между эпителием легкого и фибробластами, поляризуя в сторону помощника типа 2 T -клеточный фенотип и лимфоидный неогенез [66, 67], а также ангиогенез через дисбаланс между ангиогенными и ангиостатическими хемокинами CXC [66], что будет обсуждаться далее в этом обзоре.Недавно были описаны фенотипы макрофагов M1 и M2, которые поддерживают ответы Th2 и Th3 соответственно.

Th3-ответов характерны для ряда легочных заболеваний, многие из которых заканчиваются ремоделированием тканей и фиброзом. Сдвиг в сторону иммунных ответов Th3, по-видимому, преобладает при IPF и способствует фиброзу, прежде всего, через секрецию профибротических цитокинов поврежденным эпителием. В моделях заболевания легких на мышах животные с ответом на повреждение ткани преимущественно Th3-типа более склонны к фиброзу легких после повреждения легких, чем животные с преимущественно ответом Th2 [67, 68].

Было показано, что CCL18, CC-хемокин, который регулируется цитокинами Th3, связан с легочным фиброзом [33]. Было обнаружено, что CCL17 и CCL22 и их рецептор CCR4 повышены в областях фиброзной легочной ткани по сравнению с нормальной легочной паренхимой [38, 69, 70]. В частности, было обнаружено, что CCR4 экспрессируется в основном макрофагами, присутствующими в фиброзных областях. Более того, было показано, что нейтрализация CCL17 и CCL22 приводит к значительному уменьшению повреждения легких [71].Иммунный ответ Th3 способствует нарушению реэндотелизации и реэпителизации и приводит к высвобождению факторов профибротического роста в область повреждения. Эти профибротические цитокины инициируют миграцию фибробластов к месту повреждения и способствуют их пролиферации и дифференцировке в миофибробласты. Воспаление и ремоделирование тканей с патологическим фиброзом — частые последствия Th3-ответов в легких и других органах. IL-13 и TGF-β1 часто совместно экспрессируются в этих ответах и, как полагают, играют важную роль в патогенезе Th3-индуцированных патологий.Эта гипотеза Th2 / Th3 на протяжении десятилетий доминировала в нашем понимании иммунной регуляции, иммунного патогенеза и защиты хозяина, несмотря на ее недостатки и неспособность объяснить определенные данные, касающиеся опосредованного Т-клетками повреждения тканей.

Интересным открытием является тот факт, что сывороточные концентрации CCL18 имеют прогностическую ценность при IPF [72]. CCL18 представляет собой CC-хемокин, продуцируемый миелоидными клетками человека, и был описан как маркер альтернативной активации макрофагов. Активация макрофагов цитокинами Th3 вызывает особый фенотип, так называемую «альтернативную активацию».С другой стороны, активированные макрофаги играют роль в процессах восстановления тканей, таких как заживление ран и фиброз. Prasse et al. [72] показал значительно более высокую смертность у пациентов с сывороточной концентрацией CCL18> 150 нг · мл ^-1 . Эти результаты являются многообещающими и должны быть учтены при разработке новых клинических испытаний.

Недавно были описаны два новых подмножества Т-лимфоцитов CD4, которые революционизировали наше понимание иммунной функции: подмножество Th27, которое развивает посредством сигналов цитокинов, отличных от сигналов генов Th2 и Th3, и Т-регуляторные клетки (Tregs ).Подмножество Th27 характеризуется выработкой IL-17 и участвует в патогенезе аутоиммунного повреждения ткани, включая ревматоидный артрит и аллерген-специфические реакции. Центральными медиаторами, генерирующими подгруппу эффекторных CD4 + Th27, являются TGF-β, IL-23 и IL-17. Хотя клетки Th27 важны для защиты слизистой оболочки хозяина, они могут опосредовать иммунопатологические события. Рецептор IL-17 активируется в легких пациентов с гиперчувствительным пневмонитом [73]. Было обнаружено, что ключевой профибротический цитокин при фиброзе легких, TGF-β, необходим для дифференцировки наивных CD4 ⁺ Т-лимфоцитов в клетки Th27 у мышей [74, 75], что может быть другим способом, которым TGF-β способствует фиброз.Во всестороннем обзоре механизмов фиброза Винн и Рамалингам [76] предполагают роль оси IL-1β-IL-17-TGF-β.

Treg (CD4 + CD25 + foxp3 +) представляют собой первое четко определенное расширение функционального диапазона CD4 + Т-клеток. Tregs подавляют активацию иммунной системы и помогают поддерживать иммунный гомеостаз и толерантность к аутоантигенам [77]. В случае нехватки Treg потенциальная амплитуда ответов Th2 и Th3 увеличивается, что приводит к чрезмерному Т-клеточному иммунитету, связанному с аутоиммунным заболеванием, астмой и аллергией.Однако обилие Treg снижает потенциальную амплитуду ответов Th2 и Th3 и может препятствовать адекватному иммунитету к опухолям и инфекционным заболеваниям [77, 78]. Значительное нарушение функции супрессора Treg очевидно как в периферической крови, так и в БАЛ у пациентов с ИЛФ. Идентичные результаты были получены при биопсии легочной ткани. Наконец, была продемонстрирована почти линейная корреляция глобального нарушения Treg, как на функциональном, так и на численном уровне, с параметрами тяжести заболевания, включая тесты функции легких, что позволяет предположить, что дисфункция Treg может служить надежным прогностическим фактором прогрессирования заболевания и реакции на лечение и может обеспечить клиницисты с новым инструментом для стратификации риска пациентов с ИЛФ [79].Можно предположить, что низкие числа, а также системная и местная дисфункция Treg, обнаруживаемая у пациентов с IPF, может приводить к неэффективному контролю ранее существовавшего чрезмерно обильного ответа Th3 или способствовать перекосу Th3 [74].

Окислительный стресс

Окислительный стресс определяется как дисбаланс образования активных форм кислорода (АФК), превышающий способность их нейтрализовать. Избыточное производство АФК может привести к окислительному стрессу, который вызывает повреждение тканей. Окислительный стресс может способствовать формированию тканевого микроокружения, которое способствует фиброзу, а не регенерации.Это может играть роль в развитии устойчивости фибробластов к апоптозу в IPF [77]. Было показано, что миофибробласты легких секретируют перекись водорода, которая может опосредовать фиброгенные эффекты и вызывать апоптоз эпителия [78]. Более того, нейтрофилы являются основным источником ферментов, разрушающих матрикс, включая эластазу нейтрофилов, и способствуют окислительному стрессу. Модуляция окислительного стресса может быть интересным способом предотвращения дальнейших травм в попытке остановить процесс легочного фиброза.Интересные новые данные показывают, что сивестат, ингибитор нейтрофильной эластазы, способен облегчить вызванный блеомицином фиброз легких [79]. Более того, считается, что дефицит антиоксидантного глутатиона (GSH) в жидкости эпителиальной выстилки играет роль в инициации и прогрессировании фиброза [80]. Установленная связь между окислительным стрессом и IPF послужила убедительным обоснованием для клинических испытаний, включая оценку N -ацетилцистеина (NAC), антиоксиданта, который действует как предшественник синтеза GSH через основной метаболит цистеин .В исследовании IFIGENIA (Международная группа по изучению идиопатического фиброза легких, ежегодно исследующему NAC I) изучалось влияние высоких доз NAC в дополнение к кортикостероидам и азатиоприну. В этом испытании было показано, что добавление NAC могло замедлить развитие форсированной жизненной емкости легких и диффузионной способности легких при снижении содержания монооксида углерода при IPF [81]. Однако недавнее исследование PANTHER (преднизолон, азатиоприн и NAC: исследование, оценивающее ответ при IPF) показало, что комбинация NAC с кортикостероидами и азатиоприном была связана с повышенным риском смерти и госпитализации по сравнению с плацебо [82].Это считается новым доказательством против начала этой комбинированной терапии для пациентов с ИЛФ. Один из вопросов здесь заключается в том, можно ли сравнить индивидуальные характеристики пациентов с IPF в этом исследовании с популяциями предыдущих исследований [83], поскольку уровень смертности в группе плацебо в исследовании PANTHER составлял всего 2%, что ниже, чем в других исследованиях. плацебо-контролируемые исследования IPF. Эти результаты, безусловно, требуют дальнейшего подробного анализа. Кроме того, очевидно, что с нетерпением ожидаются результаты продолжающегося исследования PANTHER IPF, посвященного монотерапии NAC по сравнению с плацебо .

Стресс эндоплазматического ретикулума

Стресс

ER определяется как вызываемый условиями, которые нарушают процессинг и укладку белков, что приводит к накоплению неправильно свернутых белков в ER и активации так называемого ответа развернутого белка (UPR) [84]. В последние несколько лет было предоставлено огромное количество доказательств, указывающих на роль ER стресса в IPF [23, 76, 85]. Первоначальные наблюдения были идентифицированы в AEC из семей с мутацией SP-C, но они также наблюдались в семейных IPF, не связанных с SP-C, и даже при спорадических IPF [4, 23].Секретируемые белки первоначально доставляются в ER в виде развернутых полипептидных цепей. После этого они должным образом складываются в функциональные трехмерные конформации, собираются и гликозилируются. Когда клетка подвергается стрессу, может произойти активация UPR, отказ UPR-ответа или слишком тяжелый ER-стресс может привести к гибели клеток AEC через апоптоз [85]. Другие исследования показывают, что стресс ER может приводить к фенотипу фиброзных AEC через механизм EMT, поскольку этот процесс может участвовать в регуляции клеточных фенотипов [86].Кроме того, вирусная инфекция инициирует производство большого количества вирусных белков, которые могут активировать стресс ER. Интересно, что было показано, что белки вируса герпеса, которые экспрессируются в AECs, выстилающих области фиброза в IPF, локализованы совместно с маркерами стресса ER [85].

Очевидно, что аберрантный процессинг белка является потенциальной целью для будущей терапии, но необходимы дополнительные исследования в этой интригующей области. В частности, неясно, какая связь между воздействием окружающей среды и стрессом ER, или могут ли типы клеток, отличные от AEC, также участвовать в оси ER стресс-UPR.Более того, может существовать связь между сурфактантными белками и стрессом ER. У пациентов с синдромом Германского – Пудлака, редким аутосомно-рецессивным заболеванием, связанным с окулокожным альбинизмом и геморрагическим диатезом, иногда развивается интерстициальная пневмония. Недавно было показано, что стрессовая реакция ER, наблюдаемая при этом заболевании, может быть связана с увеличением количества накопления SP-B / -C. Этот дополнительный стресс ER вносит дополнительный вклад в апоптоз AEC [87].

Сосудистый компонент и каскад коагуляции

Аберрантное ремоделирование сосудов имеет решающее значение для развития и прогрессирования IPF.Ряд данных указывает на важность измененного баланса между про (CXCL8, CXCL5 и CXCL12) и анти- (CXCL9, CXCL10 и CXCL11) ангиогенными хемокинами CXC в стимулировании аберрантного неоангиогенеза и рекрутирования циркулирующих фиброцитов в легкие с участием TGF- β.

Активация каскада коагуляции — одно из самых ранних событий, инициированных после повреждения ткани. Основная функция каскада коагуляции — закупорка поврежденных кровеносных сосудов и предотвращение кровопотери.Однако все чаще признается, что функции каскада коагуляции выходят за рамки гемостаза и что этот каскад играет центральную роль в влиянии на воспалительные программы и программы восстановления тканей. Клеточные ответы каскада свертывания крови в основном выполняются несколькими протеиназами свертывания, действующими через специфических рецепторов на поверхности клетки, рецепторов, активируемых протеиназой (PAR). Это семейство состоит из четырех членов (от PAR ₁ до PAR ₄ ), но имеющиеся данные свидетельствуют о главной роли высокоаффинного рецептора тромбина, PAR ₁ , в влиянии на клеточные реакции в контексте повреждения легких.Активация PAR ₁ на многих типах клеток легких, включая эпителиальные клетки легких, фибробласты и макрофаги, приводит к высвобождению и активации мощных провоспалительных и профибротических медиаторов [88–90]. Более того, передача сигналов PAR ₁ в ответ на тромбин или фактор Ха на фибробластах также способствует их пролиферации и дифференцировке в матрикс, синтезирующий миофибробласты [91–93].

Доказательства того, что каскад коагуляции может иметь патофизиологическое значение, были получены на in vivo моделях легочного фиброза, индуцированного блеомицином.Нацеливание на каскад коагуляции в этих моделях (с использованием различных стратегий, включая прямое ингибирование тромбина, ингибирование пути тканевого фактора, интратрахеальное введение активированного протеина C и аэрозольного гепарина) привело к снижению накопления коллагена в легких и развитию фиброзных поражений [94 ]. Центральная роль клеточно-опосредованных ответов каскада свертывания в этой модели была обеспечена свидетельством того, что мыши с дефицитом PAR ₁ защищены от экспериментального отека легких, рекрутирования воспалительных клеток и фиброза [88, 95].

Текущая догма предполагает, что зимогены коагуляции происходят из кровотока и локально активируются в ответ на повреждение через внешний путь свертывания (тканевой фактор). Однако недавно было показано, что фактор свертывания X локально активируется у пациентов с IPF и на мышиной модели вызванного блеомицином повреждения легких, причем как бронхиальный, так и альвеолярный эпителий представляют собой важные клеточные источники этого зимогена свертывания [96].

Эти находки знаменуют собой сдвиг парадигмы в нашем понимании тканевого происхождения избыточной прокоагулянтной передачи сигналов при заболеваниях легких и предполагают, что эпителий является основным местом инициации таких ответов.В отличие от многообещающих доклинических исследований с различными антикоагулянтными стратегиями, недавнее клиническое исследование предполагает, что системная антикоагулянтная терапия с использованием варфарина не показала какой-либо пользы у пациентов с прогрессирующей IPF. Напротив, лечение варфарином было связано с повышенным риском смертности в популяции IPF, у которой не было других показаний для антикоагуляции [97]. Пока не ясно, были ли эффекты варфарина полностью опосредованы через его антикоагулянтное действие или другими витамин К-зависимыми ферментами.Также неизвестно, был ли варфарин эффективен при блокировании коагуляции внутриальвеолярного компартмента. Однако это исследование повышает вероятность того, что каскад коагуляции может также играть защитную роль при фиброзе легких. Следовательно, системные антикоагулянты могут оказаться бесполезными, и будущие антикоагулянтные стратегии могут потребоваться для избирательного нацеливания на вредные сигнальные реакции свертывания крови во внутриальвеолярном компартменте IPF. Новые антагонисты PAR ₁ в настоящее время проходят III фазу испытаний в контексте сердечно-сосудистых заболеваний и могут потребовать дальнейшего исследования IPF [98].

Лимфатические заболевания и фиброз легких

В нормальной ткани легких лимфатические сосуды находятся в непосредственной близости от дыхательных путей и крупных кровеносных сосудов. Из-за их тонкостенной структуры и отсутствия надежных маркеров данные о лимфатических узлах в нормальном легком человека скудны. Pusztaszeri et al. [99] обнаружил, что D2-40, маркер лимфатических эндотелиальных клеток, следует бронховаскулярному распределению, а в одном исследовании сообщалось об отсутствии лимфатических сосудов в альвеолярном пространстве [100].Недавно Sozio et al. [101] показали, что лимфатические сосуды в пределах дольки выходят за пределы респираторных бронхиол. Более того, они свидетельствуют о неоднородности лимфатических сосудов внутри дольки по сравнению с лимфатическими сосудами из других отделов легких [101]. У свиньи легочные лимфатические сосуды в паренхиме не обнаружены [102]. Об интересном открытии сообщалось об индуцированном гипоксией повреждении альвеол на модели крыс [103]. Авторы обнаружили периальвеолярные лимфатические сосуды, которые рассосались в течение 14 дней.

В IPF данные по лимфангиогенезу немногочисленны. Хорошо известно, что лимфаденопатия средостения присутствует у значительного количества пациентов с ИЛФ [104, 105]. В исследовании El-Chemaly et al. [106], лимфатические сосуды в легких IPF находились в непосредственной близости от альвеолярных пространств, даже в тех областях с хорошо сохранившейся архитектурой. Более того, лимфатические сосуды присутствовали по всей фиброзной ткани и в непосредственной близости от главного бронховаскулярного дерева. Внутри фибробластических очагов лимфатические сосуды не наблюдались, а лимфатические сосуды можно было увидеть на их периферии.При диффузном поражении альвеол внутриальвеолярный лимфангиогенез является ключевым элементом фиброзного процесса [100].

Однако есть также данные, свидетельствующие о том, что как субплевральные, так и междольковые лимфатические узлы в легких IPF значительно уменьшены при тяжелых фиброконнективных поражениях с редким лимфангиогенезом [107]. Более того, у пациентов с ИЛФ наблюдались разрушение субплевральных лимфатических сосудов и апоптоз лимфатических эндотелиальных клеток. Исчезновение субплевральных и междольковых лимфатических сосудов в легких IPF, наряду с плохим лимфангиогенезом, может значительно ухудшить альвеолярный клиренс и продлить воздействие повреждающих медиаторов в интерстиции, усиливая их влияние на фиброгенез.Это особенно привлекательная модель для острых обострений, при которых каскад коагуляции и нарушение лимфатической системы могут взаимодействовать друг с другом самым разрушительным образом.

Стволовые клетки при фиброзе легких

Было показано, что широкий спектр клеток проявляет способность дифференцироваться в клетки легких. Они варьируются от клеток-предшественников легких, циркулирующих клеток, мезенхимальных стволовых клеток (МСК), индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, плацентарных стволовых клеток и эмбриональных стволовых клеток человека (HUES).Обычная стратегия лечения фиброзных заболеваний легких заключается в замене поврежденных эпителиальных и эндотелиальных клеток и восстановлении нормального восстановления. Было показано, что и МСК, и плацентарные стволовые клетки экспрессируют маркеры эпителия легких после инъекции животным моделям заболеваний легких [108], а эмбриональные стволовые клетки обнаруживают особенности эпителия легкого in vitro [109].

Недавно исследование Spitalieri et al. [110] показал, что HUES-3 может дифференцировать in vitro и в клетках ATII.Кроме того, трансплантация HUES-3-ATII мышам, поврежденным кремнеземом, значительно снижает маркеры воспаления и фиброза. Кроме того, было показано, что приживление МСК в легких сразу после повреждения, вызванного блеомицином, имеет положительные эффекты, связанные со снижением отложения коллагена, фиброза и уровней ММП [111].

В настоящее время почти нет клинических испытаний, посвященных этой сложной проблеме стволовых клеток при фиброзе легких. Ясно, что это захватывающий новый потенциал терапии, который срочно требует дальнейшего исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

После многих лет относительной остановки фиброза легких, когда лечение ограничивалось противовоспалительными средствами, объем знаний за последнее десятилетие увеличился в геометрической прогрессии. Новые концепции привели к серьезным изменениям в понимании этой интригующей болезни. В современной парадигме фиброз легких считается результатом многофакторных патологических процессов. Обычно считается, что у генетически восприимчивого хозяина воздействие повреждающих агентов может привести к фенотипическим изменениям структурных клеток.Это приводит к аберрантным клеточным взаимодействиям и, наконец, к фиброзу. Несмотря на раскрытие нескольких основных механизмов фиброза, новые данные породили новые области интереса.

Одним из самых сложных направлений является генетика. Есть лучшее понимание факторов, влияющих на предрасположенность к развитию фиброза легких. Интересными новыми открытиями являются ELMOD2, мутации SP-C, hTER и hTERT, а также MUC5B, хотя точная связь между гиперсекрецией MUC5B в дыхательных путях и процессом фиброза еще не ясна.Также большой интерес представляет дальнейшее изучение связи между генетическими аномалиями и структурой и тяжестью фиброза у отдельного пациента. Кроме того, появляются новые доказательства роли повреждающих агентов. Были опубликованы многообещающие новые данные о роли вирусов в инициации и распространении фиброзного процесса, особенно для EBV. EBV действительно был обнаружен в легких IPF, и хотя есть некоторые идеи о механизме фиброза, вызванного EBV, многие вопросы все еще остаются без ответа.GOR, по-видимому, является еще одним повреждающим агентом, хотя до сих пор влияние лечения GOR на формирование фиброза было совершенно неясным. Присутствует ли некислотный рефлюкс и в какой степени его можно лечить, пока в значительной степени неизвестно. Кроме того, очевидно, что связь между повреждающими агентами и генетической восприимчивостью требует дальнейшего уточнения.

Основные механизмы фиброза стали намного яснее, такие как важная роль клеток ATII и миофибробластов, а также были дополнительно исследованы многие элементы сети цитокинов.Другие новые области — это роль иммунологических механизмов в инициации и модуляции фиброзного процесса. В последнее время иммунология была усилена новыми открытиями. Одним из наиболее интересных новых открытий является тот факт, что сывороточный CCL18, маркер альтернативных активированных макрофагов, имеет прогностическое значение при IPF. Это указывает на возможную роль макрофагов в IPF. До сих пор в IPF этим клеткам не уделялось должного внимания. Хотя функциональное развитие CD4 + Т-клеток определялось парадигмой Th2 – Th3, открытие пути Th27 и его взаимосвязи с Treg (рис.1) открывает новую захватывающую эру в нашем понимании адаптивной иммунной регуляции. Это, безусловно, приведет к новым и более эффективным терапевтическим подходам при IPF, а также при ряде аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Окислительный стресс остается сложной областью, поскольку роль антиоксидантных агентов в лечении IPF до сих пор не выяснена. Область стресса ER намного новее, и за последние несколько лет было опубликовано много интересных открытий. Связь между стрессом ER и другими иммунологически активными и структурными клетками, особенно ATII, требует дальнейшего изучения.Знания о роли сосудистого компартмента довольно скудны, но они будут становиться все более важными с учетом того, что роль различных путей коагуляции в настоящее время хорошо установлена. Следующим шагом будет попытка прийти к комплексному видению роли этих путей и фиброзного процесса и того, как можно разработать новые терапевтические методы на основе этих новых открытий.

Совершенно новая область — это легочная лимфатическая система. Дальнейшее развитие этой интригующей области, вероятно, приведет к открытию новых путей в процессе фиброза.И последнее, но не менее важное: создание стволовых клеток из разных источников, несомненно, связано с широким спектром новых возможностей. In vitro , есть много многообещающих наблюдений, но еще предстоит изучить полезность различных типов стволовых клеток для остановки безжалостного процесса фиброза и восстановления надлежащего восстановления.

Хотя, казалось бы, основные этапы и ключевые игроки в формировании фиброза были идентифицированы, тем не менее, остается важным исследовать надежные модели общего патогенеза, согласовывая большое количество клинических и научных наблюдений.Мы считаем, что интеграция текущих данных в общую картину фиброгенеза имеет важное значение для разработки эффективных антифиброзных стратегий.

Благодарности

Информация об авторах указана ниже. Вим А. Вуйтс: Лаборатория пульмонологии, Отделение респираторной медицины, Католический университет Левена, Левен, и Отделение респираторной медицины, Университетские больницы Левена, Левен, Бельгия. Карло Агостини: Отдел клинической и экспериментальной медицины, клинической иммунологии, Падуанский университет, Падуя, Италия.Катерина М. Антониу: Кафедра торакальной медицины, Университет Крита, Ираклион, Греция. Демосфен Бурос: кафедра пневмонологии, медицинский факультет, Фракийский университет Демокрита, Александруполис, Греция. Рэйчел К. Чемберс: Центр воспаления и восстановления тканей, Университетский колледж Лондона, Лондон, Великобритания. Винсент Коттин: Гражданские хосписы Лиона, Больница Луи Прадель, Служба пневмологии, Центр лечения редких болезней легких, Лионский университет I, Лион, Франция. Джим Дж. Иган: Университетская больница Mater Misericordiae и Университетская больница Святого Винсента, Университетский колледж, Дублин, Ирландия.Барт Н. Ламбрехт: Отдел молекулярно-биомедицинских исследований, VIB, Гент, Бельгия. Рик Лорис: Лаборатория развития скелета и заболеваний суставов, отделение ревматологии, отделение скелетно-мышечных наук, Католикский университет, Лёвен, Бельгия. Хелен Парфри: Отделение респираторной медицины, Медицинский факультет, Кембриджский университет и больница Папворта, Кембридж, Великобритания. Антье Прассе: Отделение пульмонологии, Университетский медицинский центр Фрайбурга, Фрайбург, Германия. Карлос Робало-Кордейро: отделение пульмонологии, университетская больница Коимбры, Коимбра, Португалия.Эрик Вербекен: Отделение патологии, UZ Leuven, Leuven, Бельгия. Johny A. Verschakelen: Отделение радиологии, UZ Leuven, Leuven, Бельгия. Атол Уэллс: Отделение интерстициальных болезней легких, Королевская больница Бромптона, Лондон, Великобритания. Герт М. Верледен: Отделение трансплантации легких, Университетская клиника Гастуисберг, Лёвен, Бельгия.

• Получено 8 мая 2012 г.
• Принято 24 августа 2012 г.

Что такое фиброз легких? | Британский фонд легких

Легочный фиброз — это конечный результат множества различных состояний, которые вызывают образование рубцовой ткани в легких и затрудняют дыхание.Все виды фиброза легких считаются редкими.

Легочный фиброз — интерстициальное заболевание легких (ВЗЛ). Существует более 200 различных международных линий связи.

• легочные : поражает легкие
• фиброз : скопление рубцовой ткани, которое делает ваши легкие жесткими
• интерстициальный : влияет на интерстиций, сеть тканей, поддерживающих воздушные мешочки в легких

Что такое интерстициальные заболевания легких?

Интерстициальные заболевания легких вызывают рубцы в легких, воспаление легких или их сочетание.Некоторые в основном вызывают рубцы. Некоторые в основном вызывают воспаление. Часто наблюдается сочетание рубцов и воспалений. Важно знать, какая основная причина ваших симптомов, чтобы выбрать лучшее лечение для вас.

Причины и связанные с ними состояния

У некоторых типов фиброза легких есть идентифицируемая причина. Но для многих типов невозможно найти определенную причину, например, идиопатический легочный фиброз.

Хотя мы не всегда знаем, что вызывает фиброз легких, мы знаем, что это не форма рака или муковисцидоза, и это не заразно.Муковисцидоз также не относится к типу ILD или легочного фиброза.

Эта информация относится к наиболее часто наблюдаемым условиям:

Вопросы по диагностике и лечению?

Лечение и перспективы лечения различных типов легочного фиброза значительно различаются, поэтому, если вы не уверены в своем диагнозе, уточните у врача или медсестры точное название вашего заболевания легких.

Не знаете, что спросить?

Если вы не знаете, что спросить у медицинского работника, если у вас есть или может быть фиброз легких, попробуйте прочитать этот полезный список.Он предлагает вопросы, которые нужно задать для диагностики, лечения и многого другого.

Загрузить эту информацию (PDF, 183 КБ)>

Диффузная болезнь легких

% PDF-1.4 % 1 0 объект > эндобдж 2 0 obj > поток

добрин

Диффузная болезнь легких

конечный поток эндобдж 3 0 obj >>> / Повернуть 0 / StructParents 1 / Тип / Страница >> эндобдж 4 0 obj [10 0 R 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R 15 0 R 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R 20 0 R] эндобдж 5 0 obj > поток HWrH + p $ & DaKtO {pXA @ 6I0Hn} g

Диффузное фибротическое заболевание легких — Просмотр полного текста

ФОН:

Фиброзные заболевания легких составляют от 15 до 20 процентов неинфекционных заболеваний легких.Идиопатический фиброз легких, одна из 10 основных групп фиброзных заболеваний легких, является хроническим и разрушительным заболеванием, приводящим к смерти в среднем в течение 4–5 лет с момента появления симптомов. Хотя от 5 до 10 процентов этих пациентов реагируют на кортикостероиды, для остальных нет известного лечения.

Саркоидоз, генерализованное заболевание, характеризующееся образованием эпителиоидно-клеточной гранулемы в пораженных органах, особенно в легких и лимфоидной ткани, имеет клиническое течение, которое значительно варьируется от пациента к пациенту и, в некоторых случаях, разрешается спонтанно.В других случаях развивается перемежающийся пневмонит, который может привести к необратимой потере функции легких. Большие прерывистые дозы кортикостероидов могут быть лучше обычных высоких доз кортикостероидов у пациентов с легочным саркоидозом, который не разрешился спонтанно.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

В рандомизированном неслепом исследовании сравнения циклофосфамида и преднизона от 25 до 50 пациентов с идиопатическим фиброзом легких были назначены на лечение преднизоном или циклофосфамидом.По истечении 52 недель медикаментозной терапии обе группы лечились с использованием обычных медицинских методов лечения. В нерандомизированном исследовании дапсона 10 пациентов с фиброзом получали дапсон и преднизон в течение одного года. В двойном слепом рандомизированном исследовании метилпреднизолона от 25 до 50 пациентов получали низкие дозы метилпреднизолона, и, кроме того, все пациенты были рандомизированы либо на лечение высокими дозами метилпреднизолона, либо на плацебо с недельными интервалами в течение одного года. В рандомизированном двойном слепом исследовании высоких доз кортикостероидов от 25 до 50 пациентов с легочным саркоидозом дали короткий интенсивный курс высоких доз метилпреднизолона или плацебо в течение 6 недель.

Дата завершения исследования, указанная в этой записи, была выведена из последней публикации, указанной в разделе «Цитаты» этой записи исследования.

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файлах cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Прогностические факторы и стратегии снижения риска

Хотя фиброз легких может возникать в отсутствие явного возбуждающего агента и без клинически четкой начальной острой воспалительной фазы, он чаще ассоциируется с тяжелым повреждением легких.Это может быть связано с респираторными инфекциями, хроническими гранулематозными заболеваниями, приемом лекарств и нарушениями соединительной ткани. Легочный фиброз связан с постоянным нарушением легочной архитектуры и необратимой дисфункцией легких. Доступные клинические, рентгенологические данные и данные аутопсии показали, что фиброз легких является центральным элементом тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома (SARS) и патологии MERS, и текущие данные свидетельствуют о том, что фиброз легких также может осложнять заражение SARS-CoV-2.Цель этого обзора — изучить текущую литературу о патогенезе повреждения легких при инфекции COVID-19. Мы оцениваем доказательства в поддержку предполагаемых факторов риска развития фиброза легких при заболевании и предлагаем стратегии снижения риска. Мы пришли к выводу, что из доступной литературы предикторами фиброза легких при инфекции COVID-19 являются пожилой возраст, тяжесть заболевания, продолжительность пребывания в ОИТ и ИВЛ, курение и хронический алкоголизм. При отсутствии доказанной эффективной таргетной терапии против легочного фиброза меры по снижению риска должны быть направлены на ограничение тяжести заболевания и защиту легких от других случайных травм.

1. Введение

Вспышка нового коронавируса nCoV-19 (SARS-CoV-2), ответственного за коронавирусную болезнь-19 (COVID-19), впервые была зарегистрирована 31 декабря в провинции Хубэй, Китай. 2019. Он быстро распространился во всем мире: за первые четыре месяца было зарегистрировано около 3 миллионов подтвержденных инфекций и 200 000 смертей [1]. Подобно этиологическим агентам во время предыдущих вспышек коронавируса человека (тяжелый острый респираторный синдром (SARS) и ближневосточный респираторный синдром (MERS)), SARS-CoV-2 в первую очередь влияет на дыхательную систему.Клинические, рентгенологические и аутопсийные отчеты о фиброзе легких были обычным явлением после SARS и MERS, и текущие данные свидетельствуют о том, что фиброз легких может осложнить заражение SARS-CoV-2 [2]. Легочный фиброз также является известным последствием тяжелого и / или стойкого повреждения легких от других причин, таких как нарушения соединительной ткани, хронические гранулематозные заболевания, лекарства и респираторные инфекции [3].

Фиброз можно рассматривать как следствие нарушения процесса заживления ран и может быть напрямую связан с серьезностью провоцирующего события [4, 5].Описаны различные механизмы повреждения легких при COVID-19, при этом задействованы как вирусные, так и иммуноопосредованные механизмы [6]. Помимо этого, дополнительные факторы могут предрасполагать людей к тяжелому повреждению легких и приводить к повышенному риску смерти или легочного фиброза у выживших. В этом обзоре мы обсуждаем патологические механизмы, участвующие в развитии фиброза, изучаем патогенез повреждения легких при инфекции COVID-19 и рассматриваем отчеты о фиброзе легких после предыдущих и текущих вспышек коронавируса человека.Кроме того, мы рассматриваем доказательства в поддержку факторов риска развития фиброза легких после инфекции COVID-19 и предполагаемые стратегии снижения риска.

2. Методология

Был проведен поиск в литературе для выявления соответствующих статей с использованием PubMed и Кокрановской библиотеки до 27 апреля 2020 года для всех исследований, связанных с COVID-19, SARS и MERS, в отношении острого повреждения легких и легких. фиброз, используя комбинацию стандартизированных поисковых запросов. Когортные исследования, серии случаев, перекрестные исследования и рандомизированные контролируемые испытания были определены и проверены на актуальность.Статьи о механизмах острого повреждения легких, фиброза легких и повреждения легких, вызванного SARS-CoV-2, в дополнение к сообщениям о фиброзе легких после SARS, MERS и COVID-19, а также предикторах фиброза легких, были отобраны для полнотекстовый обзор. Дополнительные исследования, не обнаруженные при поиске в базе данных, были выявлены на основе цитирований в статьях.

3. Патогенез легочного фиброза

Начальная фаза повреждения легкого сопровождается острым воспалением, а также попыткой его восстановления [3].Этот процесс может привести к восстановлению нормальной легочной архитектуры или к легочному фиброзу с архитектурным искажением и необратимой дисфункцией легких. Процесс восстановления включает регенерацию естественными стволовыми клетками и отложение соединительной ткани для замещения участков дефекта [7]. Альвеолярные макрофаги играют центральную роль в этом процессе, фагоцитируя альвеолярный мусор и продуцируя цитокины и факторы роста, участвующие в репарации [8].

Процесс репарации включает ангиогенез, активацию фибробластов и отложение коллагена [9].В присутствии альвеолярного экссудата происходит организация, которая определяется фибробластической инвазией альвеол и трансформацией в миофибробласты, приводящей к отложению организующего фибробластного внеклеточного матрикса (ЕСМ) [9]. Эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста-альфа (TGF- α ) стимулируют пролиферацию стволовых клеток бронхиол, заменяя поврежденный альвеолярный эпителий [10]. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF) стимулируют миграцию и пролиферацию неповрежденных эндотелиальных клеток, что приводит к ангиогенезу легочных капилляров [11].

Деградация организации фибробластической ткани фибринолитической системой или ремоделирование в интерстиций, связанное с пролиферацией эпителия и эндотелия, является достаточным для процесса восстановления, если базальные мембраны не повреждены [4, 12]. Однако при тяжелой или стойкой травме с повреждением базальных мембран фибробластическая активность сохраняется, превращая организацию в фиксированную и / или прогрессирующую фибробластическую ткань [4, 13]. Формирование этой рубцовой ткани, очаговой или диффузной, приводит к дезорганизованной архитектуре альвеол [14].Следовательно, чрезмерное отложение внеклеточного матрикса является центральным элементом процесса фиброза легких. Это проявляется в виде нерегулярного утолщения межлобулярной перегородки и ретикулярного рисунка с тракционными бронхоэктазами на компьютерной томографии грудной клетки [15]. Описанный процесс типичен для легочного фиброза после острого повреждения легких, например, при тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) с диффузным альвеолярным поражением, острой фибринозной и / или организующейся пневмонии [14]. Однако следует отметить, что фиброз легких может возникать в отсутствие явного возбуждающего агента и без клинически очевидной начальной острой воспалительной фазы.Это известно как идиопатический фиброз легких (IPF) или криптогенный фиброзирующий альвеолит.

4. Патогенез поражения легких, связанного с инфекцией SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 представляет собой оболочечный одноцепочечный вирус с положительной смысловой РНК семейства Coronaviridae [16]. Подсемейство Orthocoronavirinae состоит из четырех членов: α , β , δ и γ . Подгруппы α и β ответственны за инфицирование человека.SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV, два других коронавируса, ответственных за предыдущие эпидемии, являются представителями родов β [16, 17]. SARS-CoV-2 имеет 79,5% идентичности последовательности с SARS-CoV и 50% идентичности с MERS-CoV [16, 18]. Подобно SARS-CoV, SARS-CoV-2 связывается с клетками человека, используя в качестве рецептора ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2). Между тем, MERS-CoV использует дипептидилпептидазу 4 (DPP4) для проникновения вируса [19, 20]. Рецептор ACE2 обнаружен во многих тканях, таких как легкие, почки, сердце и кишечник [19, 21].

5. Роль иммунной системы в поражении легких, связанном с COVID-19

После проникновения вируса врожденная иммунная система распознает вирус, используя молекулы, связанные с патогенами, которые взаимодействуют с рецепторами антигенпрезентирующих клеток (APC) для запуска нижестоящая передача сигналов, приводящая к высвобождению противомикробных и воспалительных сил [22]. Toll-подобный рецептор 7 на макрофагах способен распознавать одноцепочечную РНК вирусов, таких как SARS-CoV-2, что приводит к внутриклеточной передаче сигналов за счет использования адаптерного белка фактора миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) [23, 24].Это приводит к активации двух факторов транскрипции: ядерного фактора-kB (NF-kB), который индуцирует экспрессию провоспалительных факторов, и факторов регуляции интерферона (IRF), которые модулируют экспрессию интерферонов (IFN) [24, 25]. IFN ингибируют вирусную пролиферацию, усиливают уничтожение инфицированных вирусом клеток и координируют дальнейшие иммунные ответы вместе с другими цитокинами [26]. Комбинированный эффект вызванного вирусом повреждения клеток и медиаторов воспаления может быть ответственным за повреждение легких, которое возникает при COVID-19 [6].Сообщается, что иммунная гиперреакция, называемая цитокиновым штормом из-за неконтролируемого высвобождения избыточного количества цитокинов, является основным фактором полиорганной дисфункции при инфекции SARS-CoV-2 [27]. Повышенные уровни цитокинов, таких как IL1- β , IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF), IFN-γ , хемоаттрактантный белок моноцитов (MCP1 ) и фактор некроза опухоли- α (TNF- α ) были зарегистрированы в случаях COVID-19, с повышением провоспалительных цитокинов, коррелирующих с тяжестью заболевания [28, 29].Аналогичным образом, повышенные хемокины IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IFN- γ , TGF- β и CCL2, CXCL9, CXCL10 были обнаружены у лиц с тяжелой формой SARS [6].

Одновременно активируется адаптивный иммунный ответ. Презентация антигена APC через главный комплекс гистосовместимости II (MHCII) активирует адаптивный иммунный ответ через взаимодействие с субпопуляцией CD4 + Т-клеток. Это приводит к пролиферации и дифференцировке клеток CD4 + на подклассы Th2, Th3 и Th27 [30].Ответ Th2 вызывает воспаление и активацию макрофагов за счет секреции IL-2, IFN-, γ и TNF. Ответ Th3 продуцирует IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, которые опосредуют продукцию антител, активацию эозинофилов и иммуносупрессию [31]. Th27 продуцирует IL-17, мощный стимулятор секреции провоспалительных цитокинов [32]. Активация B-клеток приводит к выработке IgM, IgA и IgG. При SARS IgM обнаруживается уже через 5-7 дней, достигает пика через 21-30 дней и снижается до неопределяемых уровней к 90 дням [33].IgG, который составляет большую часть вирусного нейтрализующего антитела, выявляется через 7 дней и достигает пика примерно через 90 дней. Однако к 2 годам он снижается до неопределяемого уровня [34]. Лимфопения часто встречается при SARS и COVID-19. Механизм неизвестен; однако считается, что это происходит из-за секвестрации лимфоцитов в тканях [35]. Коронавирусы, как полагают, развили различные механизмы иммунного уклонения, такие как предотвращение воздействия оцРНК на рецепторы распознавания образов, а также ингибирование продукции интерферона 1 типа [36, 37].

6. Патогенез повреждения альвеолярной стенки при коронавирусных инфекциях

Альвеолярная стенка состоит из трех компонентов: альвеолярного эпителия с его базальной мембраной, эндотелия капилляров с базальной мембраной и интерстиция, содержащего сросшиеся базальные мембраны, фибробласты, коллагеновые фибриллы, эластические волокна и макрофаги [14]. Легочный фиброз обычно возникает в результате тяжелого и / или длительного воздействия на легкое. Это происходит в результате нарушения регуляции одной или нескольких фаз заживления ран: травмы, воспаления и заживления [3].К признанным провоцирующим факторам относятся инфекции, вдыхаемые раздражители, химические повреждения и системные расстройства.

Повреждение альвеолярного эпителия следует за применением повреждающего стимула, и это приводит к высвобождению ассоциированных с повреждением молекулярных паттернов (DAMP) из поврежденных клеток. DAMPs, в дополнение к патоген-ассоциированным молекулярным паттернам (PAMP) микробов, распознаются альвеолярными макрофагами, что приводит к серии последующих трансдукций и высвобождению антимикробных и провоспалительных цитокинов, включая IL-1 и TNF [22].TNF, а также IL-1 нацелены на эндотелиальные клетки, что приводит к активации эндотелия с индукцией молекул адгезии эндотелиальных лейкоцитов (ELAM), таких как ICAM-1, E-селектин и VCAM-1, которые взаимодействуют с рецепторами на поверхности лейкоцитов, опосредуя маргинацию лейкоцитов. , перекатывание и возможная экстравазация к месту травмы.

Кроме того, хемокины из альвеолярных макрофагов, такие как IL-8, привлекают больше лейкоцитов к месту повреждения [38]. Повреждение эндотелия альвеолярных капилляров из-за прикрепления нейтрофилов к эндотелиальным клеткам и прямого микробно-опосредованного повреждения в сочетании с химическими медиаторами, такими как гистамин, брадикинин и лейкотриены, увеличивают проницаемость эндотелия.Это приводит к утечке жидкости в интерстиций и альвеолярные пространства [3]. Альвеолярные пространства, заполненные жидкостью, фибрином и клеточным мусором, клинически проявляются респираторным дистресс-синдромом. Наличие экссудата из воздушного пространства, альвеолярного коллапса и интерстициального отека проявляется в виде матового стекла, уплотнения и утолщения перегородки при визуализации грудной клетки [14].

7. Роль фибробластов в легочном фиброзе при коронавирусной болезни

Фибробласты являются «эффекторными» клетками в фибропролиферации.Это мезенхимальные клетки, обнаруженные в каждой ткани тела, играющие жизненно важную роль в структурной поддержке, а также в восстановлении тканей после травм. Они секретируют и регулируют объем внеклеточного матрикса (ЕСМ) [39]. Фибробласты находятся в интерстиции альвеол [14]. После альвеолярного повреждения миграция фибробластов к месту повреждения стимулируется фактором роста фибробластов (FGF), PDGF, TGF- β и хемокинами. Фибробласты пролиферируют и дифференцируются в миофибробласты под влиянием EGF, PDGF, TGF- β и IL-1 [40].Фибробласты синтезируют коллаген, фибронектин и основное вещество ВКМ. Помимо синтеза ECM, миофибробласты играют дополнительную роль в воспалительной реакции, секретируя IL-1, IL-6, IL-8 и хемоаттрактивный белок-1 моноцитов (MCP-1). Кроме того, медиаторы процесса репарации, такие как VEGF и TGF- β , секретируются миофибробластами [41].

Миофибробласты производят более плотный, но более дезорганизованный ВКМ, чем фибробласты, и дольше сохраняются в месте повреждения. Благодаря наличию α -гладкого мышечного актина, они способны необратимо сокращаться, что приводит к пространственной реорганизации коллагеновых фибрилл, что является важным признаком фиброгенеза [15].Другое предполагаемое происхождение миофибробластов включает перициты интерстиция легких, эпителиальный мезенхимальный переход и эндотелиальный мезенхимальный переход [42]. Переход от эпителия / эндотелия к мезенхиме происходит посредством молекулярного перепрограммирования эпителиальных / эндотелиальных клеток с целью приобретения биологических свойств мезенхимальных клеток [43, 44]. В результате этого процесса альвеолярные эпителиальные клетки теряют свои маркеры, такие как сурфактантные белки, муцин, молекулы адгезии (E-кадгерин и клаудин) и белки цитоскелета [44, 45].Эти маркеры заменены маркерами мезенхимальных клеток, такими как α -актин гладких мышц, виментин и фибронектин [45]. Этот процесс может быть индуцирован TGF- β [46, 47].

Помимо нативных альвеолярных фибробластов, есть данные, подтверждающие роль фиброцитов в развитии возникающего фиброза легких [48]. Фиброциты представляют собой циркулирующие гематопоэтические мезенхимальные клетки-предшественники, которые продуцируют ECM и обладают способностью дифференцироваться в миофибробласты [49].Они обладают поверхностными маркерами CD34, CD11b, CD18, CD45 и HLA-DR и экспрессируют хемокиновые рецепторы CCR3, CCR5, CCR7 и CXCR4 [49]. В исследовании индуцированного блеомицином фиброза легких у мышей Phillips et al. продемонстрировали, что фиброциты человека мигрировали в легкие мыши в ответ на хемокиновый лиганд 12 CXC (CXCL 12). Кроме того, введение анти-CXCL 12 снижает популяцию, а также отложение коллагена в легких [50]. Другое исследование Hashimoto et al. также показали, что клетки костного мозга играют роль в легочном фиброгенезе [51].Сообщается о повышенном уровне CXCL12 при IPF, и он коррелирует со степенью функции легких [15].

8. Роль цитокинов

Активация макрофагов во время острого иммунного ответа происходит двумя путями, известными как классический (M1) и альтернативный (M2) пути. Путь M1 инициируется взаимодействием PAMP и DAMP с рецепторами макрофагов при врожденном иммунном ответе и стимуляции интерфероном-γ в результате адаптивного ответа Т-клеток. Этот путь приводит к продукции активных форм кислорода, антимикробных продуктов и провоспалительных цитокинов, ответственных за начальную фазу острого воспаления [52].Путь M2 запускается действием IL-4 и IL-13, продуцируемых Т-лимфоцитами и другими клетками. Этот путь приводит к выработке цитокинов и факторов роста, участвующих в процессе восстановления тканей. Он также подавляет воспалительный процесс за счет уменьшения пути M1 и играет центральную роль в образовании рубцовой ткани [53].

Трансформирующий фактор роста- β (TGF- β ) — это многофункциональный цитокин, играющий ключевую роль в процессе восстановления тканей после повреждения.Важные источники TGF- β включают α -гранулы тромбоцитов и макрофагов альтернативного пути [54]. У млекопитающих обнаружены три изоформы TGF- β : TGF- β 1, 2 и 3. TGF- β стимулирует образование внеклеточного матрикса [55]. TGF- β 1 преимущественно экспрессируется в патогенезе легочного фиброза. TGF- β регулирует образование всех молекул ВКМ: коллагена, фибронектина, эластических волокон и основных веществ [56].Три рецептора TGF- β , I, II и III, обнаруживаются на поверхности всех клеток, опосредуя его действие. Последующий эффект передается через серин-треонинкиназный путь (пути), ведущий к транскрипции генов, участвующих в формировании ECM [54]. TGF- β обладает фиброгенным потенциалом за счет [1] стимуляции миграции и пролиферации фибробластов, [2] индукции отложения коллагена и фибронектина и [3] ингибирования деградации ECM матриксными металлопротеиназами. Стимуляция отложения ECM и ингибирование распада является фундаментальным фактором чрезмерного накопления рубцовой ткани при фиброзе [8, 54].

Фактор роста тромбоцитов (PDGF) играет ключевую роль в процессе восстановления после повреждения ткани. Семейство PDGF состоит из четырех различных полипептидных цепей; PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C и PDGF-D. Цепи функционируют как димеры, связанные дисульфидной связью [57]. Эффект PDGF опосредуется двумя подобными рецепторами тирозинкиназы PDGF: PDGFR- α и PDGFR- β , которые могут образовывать гомо- или гетеродимеры. Взаимодействие PDGF и PDGFR приводит к димеризации рецептора с аутофосфорилированием остатков тирозина между рецепторами [58].Дальнейший нижестоящий эффект опосредуется различными молекулами, включая адаптерные белки, фосфатидилинозитол-3 киназу и фосфолипазу C- γ [58]. PDGFs являются мощными стимулами для миграции и пролиферации фибробластов, а также гладких мышц [59]. Он подавляет апоптоз фибробластов и других мезенхимальных клеток [60]. Было показано, что PDGF-C и D стимулируют ангиогенез за счет прямой стимуляции сосудистых стволовых клеток и за счет усиления других ангиогенных факторов [61]. PDGF считается одним из факторов роста, играющим ключевую роль в легочном фиброзе [62].Индуцированный блеомицином фиброз легких связан с повышенной экспрессией PDGF в моделях на животных. Повышенная экспрессия PDGF также была зарегистрирована при IPF и прогрессирующем фиброзе легких при ревматоидном артрите [63, 64].

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) играет роль в восстановлении тканей после повреждения. Лиганды для этого рецептора включают TNF- α , EGF, амфирегулин (AREG), гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF), эпирегулин (EREG), бетацеллулин (BTC) и эпиген (EGN) [65] .EGFR представляет собой мембранно-связанный рецептор тирозинкиназы, принадлежащий к подсемействам HER1 / EGFR / ERBB1, HER2 / NEU / ERBB2, HER3 / ERBB3 и HER4 / ERBB4 [26]. Взаимодействие между лигандами и EGFR приводит к димеризации рецептора с аутофосфорилированием остатков тирозина во внутриклеточном домене рецептора [26]. Дальнейшая нижерасположенная сигнальная трансдукция активирует клеточные сигнальные каналы, участвующие в росте, пролиферации и выживании эпителиальных клеток [66]. EGFR участвует в патогенезе фиброза легких.Экспериментальные исследования показывают повышенную экспрессию TNF- α и EGFR при фиброзе легких блеомицина, а также после воздействия на легкие асбестоза [67, 68]. Регулируемые доксициклином трансгенные мыши модели экспрессии TNF- α в легких демонстрируют прогрессирующий фиброз после индукции TNF- α [69]. Кроме того, аналогичная модель показывает, что активация AREG и HB-EGF приводит к легочным патологиям [65].

9. Фиброз легких, связанный со вспышками инфекций SARS-CoV и MERS-CoV

SARS и MERS являются близкими «родственниками» инфекции SARS-CoV-2, ответственной за предыдущие вспышки коронавируса человека.После вспышки атипичной пневмонии в 2003 г. появились сообщения о легочной дисфункции у выздоравливающих пациентов. У пациентов, выздоравливающих от атипичной пневмонии, обычно сообщалось об ограничительной дисфункции легких и аномальной способности к диффузии окиси углерода. В исследовании Muller et al., 5 из 15 пациентов с SARS, у которых было помутнение матового стекла (GGO) на компьютерной томографии высокого разрешения, проявляют комбинацию нерегулярного утолщения межлобулярной перегородки и легкого тракционного бронхоэктаза через 2-17 дней после госпитализации [70]. .

GGO — это область туманного помутнения легких без затемнения бронхов и сосудов [8].GGO может быть обнаружен при многих патологиях легких, от доброкачественных до злокачественных; однако наличие GGO с деформацией межлобулярной перегородки и тракционные бронхоэктазы указывают на легочный фиброз [15]. Wong et al. обнаружил ГГО с ретикуляцией и нерегулярным утолщением межлобулярной перегородки у 64 из 70 (91,4%) пациентов при КТ в течение 48 дней после выписки. В этом исследовании последующее наблюдение через 3 и 6 месяцев показало, что результаты в основном не изменились. Однако у большинства пациентов тесты функции легких были нормальными [70].Аналогичным образом, контрольное исследование 24 пациентов через 5 недель после выписки выявило признаки фиброза легких в 62% случаев [71]. Эти ранние результаты визуализации фиброза легких у пациентов с SARS подтверждаются отчетами о вскрытии [72, 73].

Легочная дисфункция постепенно улучшается в течение нескольких месяцев или лет у пациентов с SARS [74]. Постепенное улучшение функции легких является результатом ремоделирования легких, которое представляет собой динамический процесс восстановления после первоначального повреждения легких. Этот процесс может восстановить архитектуру легких или прогрессировать до фиксированного фиброза [13].В последующем 12-месячном исследовании пациентов с SARS у 85 из 311 пациентов (27,3%) в течение 65 дней после выписки развились диффузные нарушения в легких (прогноз), а у 67 (21,5%) — фиброзные изменения легких. Распространение легких и фиброз прогрессивно улучшались в течение всего периода исследования [75]. Ng et al. обнаружили рестриктивную дисфункцию легких у 16 ​​из 43 пациентов через 6 месяцев после выписки [76]. Долгосрочные исследования показывают, что симптомы сохраняются у пациентов с SARS после раннего периода выздоровления в дополнение к аномалиям визуализации.Wu et al. сообщили, что 8 из 11 пациентов испытали кашель, одышку или выделение мокроты через 7 лет после выписки. GGO с ретикуляцией, свидетельствующей о фиброзе, был обнаружен у 10 из 11 пациентов [76]. Аналогичным образом, 15-летнее последующее исследование показало, что 10 из 46 (21,74%) пациентов имели ограничительную вентиляционную дисфункцию через три года. Однако к 15 годам у одного были обструктивные заболевания легких и ни у одного из них не было нарушений функции рестриктивной вентиляции [77]. Как и в случае с SARS, после MERS сообщалось о легочном фиброзе.Фиброз легких развился в течение 32–240 дней после выписки из стационара у 33% пациентов с MERS [78].

10. Новые клинические доказательства фиброза легких после инфекции SARS-CoV-2

Острое повреждение легких, попытка восстановления путем фибропролиферации и ремоделирование легких происходят при болезни COVID-19, как и при других коронавирусных инфекциях. Это приводит к потенциальному увеличению риска фиброза легких, возникающего как последствия COVID-19 [59]. Фибротические изменения были обнаружены на компьютерной томографии грудной клетки у пациентов с COVID-19.В исследовании 62 пациентов, проведенном Zhou et al., Фиброзные изменения были замечены у 21 (33,9%) пациента, причем это открытие более вероятно при запущенной фазе заболевания (через 8-14 дней после появления симптомов), чем на ранней фазе. заболевания (≤7 дней после появления симптомов) [66]. Аналогичным образом Pan et al. сообщили о фиброзных изменениях на КТ грудной клетки у 11 из 63 пациентов, взятых во время острого заболевания [67]. Эти результаты визуализации подтверждаются отчетами о вскрытии. Сообщения о 4 пациентах, умерших от пневмонии COVID-19, выявляют признаки диффузного альвеолярного повреждения с областями консолидации за счет пролиферации фибробластов и отложением ВКМ и фибрина в альвеолярных пространствах [68].Аналогичным образом, эксплантаты легких от 3 пациентов, перенесших трансплантацию легких по поводу терминальной стадии ОРДС, демонстрируют обширный фиброз легких [79]. Обнаружение фиброзных изменений на ранней стадии заболевания предполагает попытку восстановления после легочного повреждения. Однако еще слишком рано определять, исчезнет ли это открытие со временем или перейдет в фиксированный фиброз легких [80].

11. Факторы риска легочного фиброза после заражения SARS-CoV-2

11.1. Возраст

Фиброз легких чаще встречается у лиц пожилого возраста.Средний возраст постановки диагноза идиопатического фиброза легких составляет 65 лет, и он редко встречается раньше 50 лет [42]. Точно так же обнаружение легочного фиброза коррелирует с возрастом при SARS. В последующем исследовании пожилой возраст коррелировал с риском развития фиброза легких через 6 месяцев после выписки (коэффициент корреляции Пирсона) [70]. Точно так же у пожилых людей более вероятно развитие легочного фиброза после БВРС, согласно результатам 230-дневного последующего наблюдения [78]. Точная причина этой ассоциации неизвестна; однако пожилые люди более восприимчивы как к SARS, так и к MERS, как и к инфекции SARS-CoV-2, и с большей вероятностью имеют тяжелые симптомы [81].Экспериментальные исследования с использованием моделей на мышах сообщили об увеличении фиброза легких у старых животных по сравнению с более молодыми [82]. Кроме того, у старых мышей наблюдается повышенная устойчивость фибробластов и миофибробластов к апоптозу, что связано с ингибитором I с высоким уровнем активатора плазминогена (PAI-I), эффектором TGF- β [7, 82].

11.2. Тяжесть заболевания

По данным Всемирной организации здравоохранения, 80% инфекций SARS-CoV-2 протекают в легкой форме, у 14% развиваются тяжелые симптомы, а у 6% заболевание наступает в критическом состоянии.Факторы, связанные с повышением тяжести заболевания, включают сопутствующие заболевания, такие как гипертония, диабет и ишемическая болезнь сердца [83]. Лабораторные данные о лимфопении, лейкоцитозе и повышении лактатдегидрогеназы (ЛДГ) коррелируют с увеличением тяжести заболевания [84]. Уровень ЛДГ в сыворотке крови использовался в качестве маркера тяжести заболевания после острого повреждения легких. Это индикатор разрушения легочной ткани и коррелирует с риском смерти [70]. Степень повреждения легких и воспалительный ответ коррелируют со степенью фибробластического ответа, необходимого для восстановления повреждения [4, 13].Было обнаружено, что пиковый уровень ЛДГ значительно коррелирует с риском фиброза легких после инфекции БВРС-КоВ [78]. Аналогичным образом, последующее исследование у пациентов с SARS через 6 месяцев после выписки показывает значительную взаимосвязь между повышенным уровнем ЛДГ во время острого заболевания и повышенным риском развития легочного фиброза [70].

11.3. Продолжительность пребывания в ОИТ и искусственная вентиляция легких

ОИТ требуется 5–12% пациентов с COVID-19, при этом критерии госпитализации в ОИТ варьируются от региона к региону [85, 86].Однако пациенты с тяжелыми состояниями, которым, вероятно, будет полезна искусственная вентиляция легких, являются кандидатами в отделение интенсивной терапии. В исследовании 1300 лабораторно подтвержденных пациентов с COVID-19, поступивших в ОИТ в Ломбардии, Италия, 1150 (88,4%) нуждались в интубации с ИВЛ [87]. Хотя тяжесть заболевания тесно связана с продолжительностью пребывания в отделении интенсивной терапии, механическая вентиляция легких создает дополнительный риск повреждения легких, вызванного вентилятором (VILI). VILI — это острое повреждение легких, возникшее в результате искусственной вентиляции легких или усугубленное ею [88].Точная частота неизвестна; однако это связано с повышенной смертностью в ОИТ при ОРДС [89]. Аномалии настроек давления или объема лежат в основе этого повреждения, что приводит к высвобождению провоспалительных модуляторов, ухудшению острого повреждения легких и увеличению смертности или легочного фиброза у выживших [88]. В последующем исследовании 27 пациентов, которым была выполнена искусственная вентиляция легких по поводу ОРДС, через 110–267 дней после экстубации, у 23 (85%) был легочный фиброз, который существенно зависел от продолжительности вентиляции с контролируемым давлением с обратным соотношением () [90 ].

11.4. Курение

Курение связано с патогенезом различных заболеваний легких, таких как эмфизема, хронический бронхит и фиброз легких. Эпидемиологические исследования показывают высокую частоту семейных и спорадических ИЛФ у курильщиков по сравнению с некурящими [91]. Курение связано с хроническим окислительным стрессом, повышенной экспрессией воспалительных цитокинов и интерстициальным фиброзом легких [92]. Травма, связанная с курением, продолжается даже после прекращения курения [93].Систематический обзор, проведенный Вардавасом и Никитарой, показывает, что курильщики в 1,4 раза чаще (95% ДИ: 0,98–2,00) имели тяжелые симптомы COVID-19 и в 2,4 раза чаще нуждались в госпитализации в ОИТ и ИВЛ или умирали по сравнению с некурящими. (, 95% ДИ: 1,43–4,04) [94]. Многопараметрический логистический анализ Liu et al. показывает, что среди факторов, исследованных в COVID-19, поддающимся изменению фактором, определяющим прогрессирование заболевания, является текущее курение (95% ДИ: 1,6–25,0) [95].

11,5. Хронический алкоголизм

Хронический алкоголизм считается предрасполагающим фактором тяжелых респираторных инфекций [96].Злоупотребление алкоголем связано с рецидивирующей пневмонией из-за желудочной аспирации. Также имеются данные о дополнительном повреждении легких при хроническом алкоголизме. Клинические и экспериментальные исследования показывают, что он вызывает истощение глутатиона, хронический окислительный стресс, воспаление и индукцию TGF- β в легких, тем самым увеличивая риск острого повреждения легких и легочного фиброза [97]. Это увеличивает риск ОРДС в 3-4 раза [96]. Точно так же метаанализ 13 исследований с участием 177674 человек показывает, что злоупотребление алкоголем значительно увеличивает риск ОРДС (OR, 1.89; 95% ДИ, 1,45–2,48) [98]. Увеличивая риск повреждения легких и экспрессии TGF- β , сильного фибропролиферативного цитокина, хроническое злоупотребление алкоголем потенциально может увеличить вероятность развития легочного фиброза.

12. Стратегии снижения риска фиброза легких, связанного с инфекцией SARS-CoV-2

Фиброз легких связан со значительным снижением качества жизни. Два препарата, модифицирующих заболевание, нинтеданиб и пирфенидон, показали многообещающие результаты в клинических испытаниях в замедлении снижения легочной функции и были одобрены для лечения идиопатического легочного фиброза (IPF) [99, 100].Нинтеданиб является ингибитором тирозинкиназы, активным в отношении рецепторов факторов роста с внутренней тирозинкиназной активностью, таких как EGFR, VEGFR и PDGFR. Точный механизм действия пирфенидона не известен; однако считается, что он обладает противовоспалительными, антиоксидантными и антифибротическими свойствами [42]. Ни один из этих двух препаратов не продемонстрировал значительного улучшения симптомов или улучшения долгосрочной выживаемости [101]. Трансплантация легких — единственный вариант лечения с очевидным увеличением выживаемости у отдельных пациентов с ИЛФ [30].Однако лишь немногие получают такое вмешательство [42]. Chen et al. сообщили о 3 тяжелобольных пациентах с фиброзом легких, связанных с COVID-19, которым была проведена трансплантация легких. Двое из пациентов пережили процедуру [79]. Учитывая проблемы лечения фиброза легких, следует уделять больше внимания стратегиям, направленным на снижение риска среди пациентов с COVID-19. Эти стратегии должны быть нацелены на ограничение факторов, которые поддерживают цикл повреждения легких, воспалительной реакции и фибропролиферации.

Ингибиторы вирусных протеаз: лопинавир / ритонавир, с ингибиторами РНК-полимеразы: фавипиравир и ремдесивир, являются противовирусными агентами, которые в настоящее время используются во многих клинических испытаниях в попытке найти эффективную терапию против SARS-CoV-2 [102–104]. Точно так же противомалярийные препараты хлорохин / гидроксихлорохин использовались во многих клинических испытаниях из-за противовирусных свойств; однако сообщений, подтверждающих явную пользу от COVID-19, не поступало [105].

Другие рассматриваемые лекарства с противовирусными и иммуномодулирующими свойствами включают нитазоксанид и ивермектин.Хотя эти препараты продемонстрировали активность против SARS-CoV-2 in vitro, необходимы дальнейшие исследования для определения их эффективности при лечении COVID-19 [106]. Поскольку цитокиновый шторм из-за гипервоспаления является основным фактором повреждения легких при инфекции SARS-CoV-2, для лечения COVID-19 широко рекомендуется использование иммунодепрессантов [27]. Иммунодепрессанты, которые в настоящее время находятся на рассмотрении, включают блокатор рецепторов IL-1 анакинра, который продемонстрировал улучшенную выживаемость при цитокиновом шторме из-за сепсиса, и блокатор рецепторов IL-6.В настоящее время тоцилизумаб зарегистрирован для многоцентрового клинического исследования на пациентах с COVID-19 [107, 108]. Несмотря на широкое применение кортикостероидов, данных, подтверждающих их клиническую пользу, мало [27, 109]. Использование плазмы выздоравливающих показало некоторые перспективы в клинических испытаниях [110, 111]. Кроме того, мезенхимальные стволовые клетки, обладающие мультипотентной способностью замещать поврежденный альвеолярный эпителий, секретируют противовоспалительные факторы, а также ингибируют фибропролиферацию [112] и рассматриваются при лечении ОРДС, основной причины смертности при COVID-19.Использование мезенхимальных стволовых клеток в настоящее время проходит клинические испытания [33].

По мере того, как поиск эффективной терапии против COVID-19 продолжается, внимание в равной степени следует сосредоточить на других модифицируемых факторах, которые могут увеличить риск легочного фиброза. Риск повреждения легких, вызванного вентилятором, должен быть минимизирован за счет использования настроек защитной вентиляции легких с низкими дыхательными объемами и низким давлением на вдохе [113]. Было показано, что это снижает относительный риск смерти при ОРДС на 30% [113].Кроме того, продолжительное повреждение легких считается основным фактором развития фиброза легких. Таким образом, пациенты должны быть обучены до выписки об ограничении воздействия факторов окружающей среды, связанных с повышенным повреждением легких. Было показано, что отказ от курения замедляет ускоренное снижение легочной функции при хронической обструктивной болезни легких, предполагая уменьшение воспалительного процесса и процесса ремоделирования легких [114]. При принятии мер по сокращению вдыхания твердых частиц в результате загрязнения воздуха внутри и снаружи помещений следует учитывать фактор, влияющий на развитие легочного фиброза [42].Кроме того, выздоравливающие пациенты должны сопровождаться легочными функциональными тестами и компьютерной томографией высокого разрешения для отслеживания изменений в архитектуре и функции легких.

No related posts.