Болезни печени психосоматика: причины заболеваний рак, цирроз, гепатит

Содержание

причины заболеваний, как избавиться от болей

Психосоматика печени и желчного пузыря объясняет природу их заболеваний и предлагает простые пути решения проблем. Приверженцы этой теории уверены, что заболевания внутренних органов являются отражением психологического состояния человека, его взглядов на действительность и внутренние трудности. Каждый орган имеет собственное значение. Кроме биологических процессов в организме, печень отвечает в том числе за накопление и распределение энергии. Если изменить свое отношение к действительности, можно избавиться от заболеваний внутренних органов и систем и продлить молодость.

Что представляет собой печень с точки зрения психосоматики?

Печень – это самая крупная железа в организме и ее основной фильтр. Ее сложное строение позволяет выполнять ей ряд жизненно важных функций. Она участвует в образовании желчи и пищеварительном процессе, а также в обмене жиров, белков и углеводов. Болезни печени отражаются на состоянии всего организма.

С точки зрения психосоматики печень является органом, который может преобразовывать животный белок и использовать его для потребностей человеческого организма. Схожие процессы происходят и с потоками энергии. Наибольшее значение для состояния печени имеют гневные эмоции. В характеристике темпераментов человека выделяют холерический (желчный) тип. У таких людей часто болит печень, поскольку они не могут контролировать свой гнев либо же направляют его внутрь себя.

Метафизические причины основных заболеваний печени

Существует несколько диагнозов, которые могут объяснить причину боли в печени. Это может быть как хроническая печеночная недостаточность или воспаление органа (гепатит), так и более серьезные болезни. К ним относятся новообразования, в том числе злокачественные, и цирроз печени. Также в желчном пузыре и в желчевыводящих путях могут образовываться камни. При нарушениях психоэмоционального состояния человек становится более подвержен вирусным инфекциям, которые могут повреждать печень и становиться причиной гепатита.

Психоэмоциональные причины заболеваний любого органа, в том числе печени, связаны с блоками. Это значит, что определенный вид энергии не имеет свободного выхода и накапливается в организме. Печень особенно страдает от подобных ситуаций, поскольку является основным фильтром и должна защищать организм от ядов и токсинов.

Специалисты разделяют причины болезненности в области печени на 3 основные группы:

эмоциональная блокировка — связана с накоплением или подавлением эмоций;
ментальная блокировка — нарушение энергетического потока;
духовная блокировка — несоответствие действительности внутренним потребностям.

ВАЖНО! Причину любого недомогания можно выяснить. Для этого потребуется провести полноценную диагностику, определить психологическое и эмоциональное состояние человека, обнаружить его внутренние блоки. Это и будет являться первым шагом к успешному лечению.

Эмоциональная блокировка

Основная причина болезней печени – это неспособность справиться с гневом. Эта эмоция оказывает разрушительное воздействие на организм и, в частности, на печень. Особенно ярко это проявляется в ситуациях, когда человеку необходимо приспособиться к действительности. Для человека с холерическим типом темперамента это составляет трудность, и гнев преобразуется в депрессию (депрессию специалисты обозначают как гнев, направленный на самого себя). Самое точное определение подобного состояния — исходить желчью, что прямо связано с функцией печени и желчевыводящих путей.

Все болезни внутренних органов напрямую связаны с психо-эмоциональным состоянием человека

Ментальная блокировка

Ментальные блоки связаны с еще одной жизненно важной функцией печени – координацией обменных процессов в организме. Человек часто не справляется с планированием и координацией собственной жизни и не может смириться с тем, что не может оказать влияние на определенную ситуацию. Разрушительным для печени являются следующие эмоции и действия:

тщетные попытки изменить мнение окружающих или ситуацию в свою пользу;

злость и обиды;
неумение сопереживать и ставить себя на место других людей перед принятием решений.

Боли в области печени также могут оказаться признаком того, что пациент не справляется со своими функциями и обязанностями, в том числе продиктованными самому себе. Вследствие этого негативная энергия и неприятие ситуации оказываются направленными на разрушение собственного организма.

Духовная блокировка

Духовный смысл заболеваний печени схож с причинами болезней глаз. Он выражается в несоответствии окружающей действительности внутренним требованиям и пожеланиям человека, а также с неспособностью смириться с ситуацией или исправить ее. Часто это связано с наличием устаревших убеждений о смысле жизни и деятельности, которые не находят отклика в настоящем. Человеку необходимо осмыслить свои представления и определить, какие из них вызывают у него ощущение дискомфорта. Далее есть два пути решения ситуации:

изменить свои представления о действительности и наладить гармонию с окружением;

остаться при собственном мнении.

ВАЖНО! Нежелание изменить свои убеждение – это нормальная реакция человека на перемены. Если внутренние убеждения все же имеют значение, но не могут быть воплощены в реальности, они также имеют право на существование. Однако положительные изменения, в том числе в состоянии здоровья, не будут осуществлены.

Другие мнения специалистов

Печень – это орган, в котором сложные вещества перерабатываются в простые соединения. Их использует организм для собственного метаболизма, выработки энергии и поддержания процессов жизнедеятельности. По статистике, болезни печени чаще всего проявляются в регионах, где население имеет проблемы с питанием. При недостатке пищи орган вынужден работать в усиленном режиме, чтобы обеспечить достаточное количество питательных веществ. Этот же принцип касается и недостатка других факторов, в том числе эмоциональных. В таком случае в печеночной паренхиме появляются атипичные клетки в большом количестве. Организм их синтезирует для более продуктивной работы органа, но они становятся причиной онкологии. Из таких клеток образуются опухоли.

Основная причина боли в печени – накопление гнева и неприятие действительности

Как избавиться от боли в печени?

Психосоматические причины боли в печени могут быть связаны с различными нарушениями эмоционального состояния в настоящем или в прошлом. Орган страдает и от неправильного питания, но этот фактор также связан с эмоциональным состоянием. Печень повреждается от обилия вредной пищи в рационе, что может свидетельствовать о внутреннем неприятии себя и склонности к саморазрушению.

Для того чтобы определить причину болезней печени и справиться с ними, необходимо развернуто ответить на несколько вопросов:

Почему вы не можете оправдать свои пожелания о том, как должна выглядеть ваша жизнь на данный момент?
Есть ли какие-либо факторы, от которых вы вынуждены скрываться?
Если у вас есть пагубные привычки, что они замещают?

Если перестать оправдывать свое положение, какие останутся факты и аргументы?

Основное принцип лечения в психосоматике – это гармонизирующие мысли и убеждения. Они направлены на воссоздание ощущения спокойствия и правильности ситуации. Основные факторы, от которых необходимо избавиться при проблемах с печенью, – это гнев, оправдание себя и своей придирчивости к жизни и окружающим.

Желтуха

Желтушный синдром – это окрашивание кожи и слизистых оболочек билирубином, желчным пигментом. Ее причиной является излишняя предвзятость и неправильные убеждения, которые не имеют под собой основания. Для того чтоб избавиться от этого симптома, стоит пересмотреть свое отношение к окружающим, проявить терпимость к недостаткам и сострадание по отношению к тем, кто в ней нуждается.

Гепатиты

Воспаление печени – это признак того, что у человека скапливается большое количество негативных мыслей и отрицательной энергии. Она не имеет выхода и начинает отравлять организм. Решение проблемы – освободить мысли и перестать сопротивляться переменам. Стоит пересмотреть устаревшие концепции и принять необходимые изменения в жизни.

Цирроз

Цирроз печени – это необратимые изменения в ее строении и нарушение всех ее функций. Такое состояние возникает, если менее серьезные болезни были запущены, а определению их причины не было уделено должного внимания. В этот момент стоит радикально пересмотреть свои взгляды на жизнь и избавиться от отрицательной энергетики. Необходимо перестать обвинять окружение в несправедливости и адаптироваться к ситуации.

Желчнокаменная болезнь

Камни в печени и желчном пузыре появляются, если человек длительное время не может отпустить боль, горечь, обиды или разочарование. Отрицательная энергия не имеет выхода и накапливается. В некоторых случаях человек не оправдывает собственные ожидания, а его поступки не соответствуют его убеждениям. Вместо действия он позволяет себе находить причины бездействовать, что вызывает у него приступы агрессии. Решение ситуации – принять окружающую действительность и очистить мысли от негатива.

Психосоматика – это наука, которая позволила огромному количеству людей избавиться от серьезных хронических заболеваний и изменить свое отношение к миру. Болезни печени, в том числе, зависят от психологического состояния человека и могут проходить после необходимых изменений. Диагностика проходит индивидуально, при этом лучше обратиться к специалисту.

ПЕЧЕНЬ — Возлюби болезнь свою (Валерий Синельников)

Это вместилище вспыльчивости, гнева и ярости. Еще со времен Гиппократа и Аристотеля выделяют четыре ионических темперамента: холерический, меланхолический, флегматический и сангвинический. Вспыльчивый человек, или холерик, — это человек с желчным темпераментом.

Люди с заболеваниями печени и желчного пузыря подавляют в себе гнев, раздражение и злость на кого-либо. Подавленные эмоции сначала вызывают воспаление желчного пузыря и застой желчи, дискинезию желчных путей, а со временем эти невыраженные горькие чувства откладываются в виде камней. Ведь, как правило, люди считают дурным тоном выражать свои агрессивные эмоции. Лучше они их будут сдерживать в себе.

Такие люди склонны критиковать себя и других. Люди с больной печенью часто имеют больные суставы, которые ответственны за приведение агрессивных чувств в действие. А это приводит к их воспалению. Они также бывают переполнены горькими мыслями (от этого бывает горечь во рту, особенно утром). Но их гордость мешает им избавиться от старых гневных и горьких мыслей. Они постоянно жалуются и оправдывают собственную придирчивость.

Желчекаменная болезнь
Камни в желчном пузыре символизируют накопленные горькие и гневные мысли, а также гордость, которая мешает вам избавиться от них. Камни — это горечь, тяжелые мысли, проклятия, гнев и гордость, накопленные в течение нескольких лет. А колики — это раздражение, нетерпение и недовольство окружающим, достигшие пика. Ведь мы знаем, что мысли материализуются. Вот это и есть материальный субстрат всех этих пагубных мыслей.

Одна моя пациентка, у которой недавно были приступы желчной колики, рассказывала со злостью о своей племяннице:

— Вы представляете? Ей еще и семнадцати не исполнилось, а она со мной грубит, хамит, ведет себя отвратительно. Была бы моя воля, придушила бы.

— А она с вами живет? — спросил я ее.

— Нет, она живет с бабушкой, матерью мужа. Она учится у нас в университете, а родители ее в Хабаровском крае. И она должна присматривать за бабушкой, уже старенькой, ухаживать за ней, чтобы получить квартиру по наследству. Но ничего не делает. И мне приходится идти после работы к матери мужа и все делать самой. А у племянницы только гульки на уме.

— Вы хотите, чтобы ваша племянница изменила свое поведение? — спрашиваю я ее.

— Конечно хочу.

— Но разве она изменится, если вы будете на нее злиться?

— Я знаю, что не изменится. Но я не могу по-другому.

— Не можете или не умеете?

— Скорее не умею.

— А как вы думаете, — спрашиваю я женщину, -что ваша племянница показывает вам своим поведением?

— Только свою невоспитанность, что же еще!

— Скажите, а как вы сами относитесь к своей свекрови?

— Нормально. А как еще я могу к ней относиться?
Старый, больной человек.

— А ведь в прошлом, — говорю я, — у вас с ней было много конфликтов.

— Да, мы много ссорились и ругались. А откуда вы это знаете? — спрашивает она удивленно.

_ Я также знаю, что у вас в душе по-прежнему есть обиды на свою свекровь. И теперь вы вынуждены к ней ходить и ухаживать за ней, но делаете это мз чувства долга. Вы как бы «отрабатываете» свою агрессию к ней. А племянница своим поведением показывает вам, как вы сами относитесь к свекрови. Так что не злиться нужно на нее, а благодарить. Она прекрасный урок преподносит вам.

— Да, доктор, пожалуй, вы правы.
Пациентка о чем-то задумывается.

— Я думаю, — продолжаю я, — что, как только вы измените свое отношение к свекрови, у вас тут же на ладятся отношения и с племянницей.

В настоящее время существует множество способов активной очистки печени и кишечника с помощью голодания, диет, клизм. Они действительно эффективны, но действие их кратковременно, так как не устраняется причина. Ведь клизмой не изменишь характер.

Я знаю из своей практики, что применение гомеопатических средств и освобождение от старых мыслей растворяют камни и очищают печень и желчный пузырь навсегда. Я был свидетелем, как после чистки подсознания от агрессивных мыслей у людей исчезали бесследно довольно крупные камни.

Психосоматика — настоящая болезнь или «выдуманное» расстройство? | «ПРАКСИС»

Что такое психосоматика – настоящая болезнь или «выдуманное» расстройство? Чем психосоматика отличается от ипохондрии? Правда ли, что все болезни «от нервов»? Как лечить психосоматические расстройства и существует ли профилактика?

Что правильно называть психосоматикой?

Слово «психосоматика» часто воспринимается как сокращение словосочетания «психосоматическая болезнь». Когда речь идет о психосоматике, то как будто автоматически подразумевается что-то болезненное, свидетельствующее о нарушении. Мало того, что это нарушение, так еще и с приставкой «психо-», привносящей дополнительный негативный оттенок. Так сложилось, что есть принимаемые всерьез симптомы — соматические, при них людям можно посочувствовать, и есть психические — усталость, плохое настроение, подавленность, раздражительность, невозможность сосредоточиться, — которые без явной физиологической причины якобы свидетельствуют о слабости и лени, какие-то «ненастоящие», «надуманные», какое-то лукавство.

Возможно, отношение было другим, если бы широкое признание получил тот факт, что «психосоматика» — это то, как мы все устроены. Человек психосоматический. Homo psychosomaticus. Наше телесное неразрывно связано с нашим психическим: то какое у нас настроение, на что у нас есть силы и желания во многом зависит от соматического состояния. При деструктивных, атрофических процессах головного мозга психика человека меняется — его настроение, его интересы, познавательные способности, эмоциональные реакции, поведение. Но справедливо и обратное влияние. Субъективно переживаемый дискомфорт, напряжение, уныние, или, напротив, радость, вдохновение, эмоциональный подъем, отражаются на функционировании тела. Эти связи существуют всегда, а не появляются только при каких-то особых «психосоматических болезнях». У каждого человека его психика и тело не раздельные, а составляют единую «психосоматику», что подразумевает взаимообусловленность и взаимное влияние психического и физиологического в человеке.

В узком, специальном смысле, психосоматикой в медицине и психологии называют область изучения влияния психических расстройств на возникновение и развитие диагностируемой телесной патологии, а также на связь и влияние на возникновение и протекание психических расстройств соматических заболеваний. История психотерапии — это история понимания психосоматических расстройств. В статье 1890 года, озаглавленной «Психическое лечение», З.Фрейд так описывает людей, страдающих от соматических недугов:

Группа этих больных обращает на себя внимание богатством и многообразием картины болезни; они не могут работать умственно из-за головной боли или нарушения внимания, у них болят глаза при чтении, их ноги устают при ходьбе <…> их пищеварение расстроено неприятными ощущениями <…> Они могут иметь все эти недуги одновременно, или поочередно, или только некоторую их подборку <…> При этом признаки болезни зачастую изменчивы, они сменяют и замещают друг друга <…> Также внезапно недуги покидают его при кардинальном изменении условий жизни.

Как часто это встречается?

Можно смело утверждать, что нет ни одного человека, который бы не сталкивался с психосоматическими явлениями. Состояние перед важным событием – собеседованием, экзаменом — у многих людей сопровождается тревогой, волнением и рядом проявлений со стороны тела: «живот крутит», тошнит, потливость, сердцебиение и тому подобными феноменами, объединяемыми обычно в группу психовегетативной симптоматики. Первым и главным отличием «психосоматических расстройств» от «нормальной психосоматики» в приведенном примере, является то, что неприятные ощущения в организме, нарушение функции органов человеком не связываются с чем-то происходящим в его жизни, с каким-то волнением или переживанием. Симптомы воспринимаются как что-то само по себе существующее, ни из-за чего возникшее, какие-то неполадки в организме. А если это ощущается в теле, то значит и причина этому какая-то телесная, биологическая, такая, которую можно найти и устранить.

Часты ли случаи, когда люди обращаются к врачу с жалобами на ощущение сердцебиения, перебои в работе сердца, давящие или прокалывающие боли, чувство утомляемости, истощения, потемнение в глазах, головокружение, ощущение нехватки воздуха, внутреннюю дрожь, чувство холода, потливость, головные боли? По статистике каждый пятый обратившийся в поликлинику пациент страдает психосоматическим расстройством и до обращения к психотерапевту эти «больные, у которых ничего нет», «ходоки по врачам» обследуются и лечатся у врачей разных специальностей от 1 года до 3 лет. Чувство, которое практически всегда сопровождает симптомы, подталкивает к новым обследованиям и поиску причины — это тревога, беспокойство за свое здоровье, переходящее в страх не диагностированного угрожающего жизни заболевания.

Согласны ли вы с утверждением, что все болезни от нервов?

Нет, не согласен. Это очень органоцентрическое утверждение, то есть из такого подхода, который если и связывает телесные симптомы с психикой, то только в том смысле, что психика — это прежде всего мозг, нервная система, и ее главные характеристики — возбудимость и проводимость. Перевозбуждается нервная система — человек «на нервах».

Надо остудить, снять возбуждение, и все будет в порядке. Такое понимание порождает представление о психотерапии как о каких-то релаксирующих техниках: смотреть на море в телевизоре, слушать приятную этно-музыку. Психика — это все же не нервы. В статье З.Фрейда, к которой я уже обращался, напомню, статья 1890 года, есть и такие интересные строки:

Врачебное исследование в конце концов пришло к выводу, что таких лиц нельзя рассматривать и лечить как страдающих болезнью желудка или глазной болезнью и т. п., а что в их случае речь, должно быть , идет о страдании всей нервной системы. Однако исследование мозга и нервов таких больных до сих пор не позволило выявить никакого явного изменения, а некоторые особенности картины болезни не дают даже основания ожидать, что когда-нибудь с помощью более тонких методов исследования удастся выявить такие изменения, которые могли бы объяснить болезнь. Эти состояния назвали нервозностью (неврастенией, истерией) и охарактеризовали их как просто «функциональный» недуг нервной системы.

И теперь, спустя столько лет, мы как будто, по-прежнему верим в органическую природу болезней, или в какие-то специфические органные неврозы: «кардионевроз», «невроз желудка» и т. д., то есть пытаемся выстроить какие-то линейные зависимости на структурном и биохимическом уровне. Конечно, целостность мозговых структур и электро-химическая активность являются условиями для существования психики, но нельзя сказать, что именно эти показатели и определяют содержание психики (представления, мысли, чувства). Действуя на нервы можно добиться того, чтобы какие-то представления сопровождались меньшей тревогой, появилась возможность отвлечься от навязчивых, поглощающих мыслей, добиться того, что на профессиональном языке называется «дезактуализация переживаний», но не изменить их содержания.

В чем отличие психосоматики от ипохондрии?

Психосоматика — это и холистический (целостный) подход о связи психических и телесных феноменов, и специальное направление исследований в медицине и психологии, изучающее влияние психических факторов на возникновение и течение соматических расстройств. Ипохондрия — это название состояния, в котором содержание психики составляют мысли и чувства, связанные с поиском у себя симптомов соматического заболевания, трактовкой телесных ощущений как знаков болезни, когда человек живет тем, что лечится. Кстати, интересно отметить, что кроме поиска болезней и лечения от них, существуют еще и такие состояния, которые можно назвать «ипохондрией здоровья», когда человек подчинять всю свою деятельность интересам сохранения здоровья, его укрепления, а также предупреждения развития возможных болезненных состояний.

Такой, можно сказать, сверхценный ЗОЖ. Хотя речь, конечно, об одном. Чем, к примеру, занят человек, озабоченный чистотой? Поиском и устранением малейших признаков грязи.

Какие болезни можно себе «надумать»? Что из этого встречается чаще всего – исходя из вашего опыта?

Чаще всего люди начинают думать о сердечно-сосудистой патологии, нарушениях мозгового кровообращения, новообразованиях во внутренних органах. Чем дольше обследуются, чем больше врачебных специальностей сменяются на их диагностическом пути, тем больше подозрений возникает о сложно распознаваемых, редких заболеваниях, которые, возможно, не удается обнаружить из-за недостаточной квалификации местных специалистов. И обследования продолжаются в региональных центрах, столицах, за рубежом.

Всегда ли врач (не психолог) может определить, что проблема, с которой обратился к нему пациент, носит психосоматический характер? Врачи каких специализаций наиболее плотно работают с психологами?

Хотелось, чтобы именно так и было, потому что именно врач может провести дифференциальную диагностику, назначить дополнительные методы обследования. Однако, получается, что психологи и врачи, как будто находятся в разных системах координат, одни пребывают в органоцентрицеской системе, где нет психики, другие в психоцентрической, где телесным феноменам дают психологизирующие объяснения в виде установления жестких и однозначных связей между душой и телом. Печень болит от злости, живот от жадности, голова от зависти и тому подобные. Врачи часто оказываются заложниками требований найти болезнь со стороны обратившегося к ним человека, с одной стороны, и медицинской системы в целом, с другой, которая уже в момент обращения наделяет жалующегося человека названием «больной». Если есть врач, есть больной, то, конечно, должен быть и диагноз. Среди врачебных специальностей, конечно, последним звеном перед обращением к профессионалам с приставкой «психо-» в названии специальности часто оказываются неврологи. Если в череде бесцельных поисков реальной болезни кто-то вспоминает, что все болезни от нервов, то к кому, как не к неврологу отправить человека. До сих пор существуют стереотипные представления о том, что такое психическое расстройство. Психическое расстройство в представлении большинства людей синоним безумия. Это такой утрированный образ человека, считающего себя Наполеоном, говорящего явный вздор с безумными вытаращенными глазами. И тут на прием приходит молодой человек или девушка, совершенно не похожие на сумасшедших. Конечно, ни у кого не возникнет мысли о психиатре или психотерапевте для «нормального» человека. И тогда остается невролог.

Что имеют в виду, когда говорят про вторичные выгоды болезни? Какие это вторичные выгоды могут быть?

Это интересный вопрос. Тем более, что возникает сразу и другой: если есть какие-то вторичные выгоды, то, наверное, есть и первичные? Почему тогда начинать со вторых? Попробую объяснить. Со вторых начинают и говорят в основном о вторичных выгодах, так как эти «выгоды» (слово в кавычках, учитывая условность выигрыша) более понятны, их легче психологизировать, то есть объяснить в парадигме сознательного намерения, которое предполагают в том, чтобы освободиться от неприятных ситуаций, обязанностей, ответственности.

Первичная выгода — это, по сути, бессознательный смысл симптомов, это тот бессознательный компромисс между противоречивыми, разнонаправленными представлениями, и связанными с ними переживаниями, который достигается за счет симптомов. Например, у есть мысли: «женское счастье — это быть хорошей мамой и любить своих детей» и «мой ребенок мешает мне, из-за него я лишена чего-то важного». По отдельности ни то, ни другое утверждение не содержат в себе ничего страшного. Страшной может стать невозможность их одновременного существования.

Мысль о том, что «мой ребенок мне мешает» может быть для человека невыносимой, неправильной, плохой, вызывать ужасное чувство вины. В этом случае болезнь может стать компромиссом. Он мне не мешает. Просто я болею и поэтому раздражительная, вот поправлюсь, и все будет нормально. Первичная выгода заключается в устранении базового противоречия, замена душевных терзаний на физическую боль.

Как можно описать вторичную выгоду? «Когда я болею и лечусь, меня оставляют в покое, я могу поехать в санаторий, одна. Когда я болею, заботятся обо мне, а не я забочусь». Такой своеобразный способ получить желаемое, но не в полной мере, а как будто бы уже сразу с наказанием. Важно отметить, что озвученные мной утверждения, не формулируются таким образом, они сохраняются в бессознательном, удерживаются на расстоянии от сознания в таком виде, в котором их нельзя помыслить. Конфликт есть, но не осознается, он заменяется на что-то другое, более приемлемое, более дозволенное. При болезни конфликт не исчезает. Проблема есть, но какая не видно. Сильные переживания есть, но, и злость и вина за эту злость трансформируются в страх. Вы только не подумайте, что описанное встречается только у молодых мам. Нет. Участники могут быть другими, не только мама и ребенок. И их всегда больше, чем двое. Это так, зарисовка, чтобы понять, почему ни в первичных, ни во вторичных выгодах не так уж и много выгодного. В возникновении и проявлениях психосоматических расстройств сознательное намерение не играет той роли, которую им приписывают, говоря о «надуманности» и «выгодности» этих расстройств. Даже финансово это точно не выгодно. О выгодах, скорее, можно говорить, в случае намеренной симуляции симптомов, утяжеления своего состояния с целью получения каких-то льгот.

Существует ли тип людей, наиболее подверженный психосоматическим расстройствам (группа риска)?

На этот вопрос можно ответить формулой: «чем меньше психики, тем больше соматики». Чем меньше понимания мотивов собственных поступков и выборов, чем меньше понимания того, что на меня влияет, каких чувств я пытаюсь избежать, каким я не хочу себя ощутить, тем более вероятны соматические симптомы.

Интересно, что многие детские и подростковые заболевания — психосоматические, то есть с выраженным, заметным влиянием психического состояния на их возникновение и течение. Так, выборочные исследования детей и подростков соматического стационара показали, что в 53% случаев соматические нарушения обусловлены психическими (депрессивными) расстройствами. Родители часто сами замечают связь между конфликтными, напряженными отношениями в семье и частотой возникновения заболеваний у ребенка. Ребенок еще меньше чем взрослый представляет, что им движет, какие представления и чье мнение определяет его чувства, его хорошее или плохое настроение. Когда ребенок говорит «мне плохо», первый встречный вопрос родителей скорее всего будет ориентировать его на «соматический ответ»: «А что у тебя болит, где у тебя болит?». Хотя, может быть, то, о чем пытается сказать ребенок, касается общего, смутного чувства неудовольствия, может быть, это какое-то психическое «плохо», а не симптом физического недуга.

Можно ли вылечить психосоматическое расстройство только решением психологических проблем, которые стали его причиной?

Все зависит от того, когда человек обращается за помощью к специалисту, что им движет, и какую цель он перед собой ставит. Поясню. Если от начала симптомов до обращения к специалисту, психотерапевту, психиатру, психологу, проходит достаточно немного времени, когда функциональные нарушения еще не просуществовали столько, что вызвали органные нарушения, то да. Это один из факторов. Второй фактор касается того, что человек сам думает про свои симптомы, готов ли он допустить мысль, что они как-то связаны с его жизнью, с его восприятием своего положения в тех условиях и отношениях, в которых он находится. Если да, это тоже значительный плюс к возможности психотерапевтического лечения. И еще один важный момент, хочет ли человек узнать, что представляет его психика, о каких собственных мыслях и установках он не подозревает, что из этого влияет на возникновение и исчезновение симптомов. Ведь может быть, что человек о такой работе и не думает, а хочет, чтобы кто-то его просто избавил от симптоматики.

Вообще, психосоматические симптомы — благодатная почва для психотерапии и психофармакотерапии, эти проявления исчезают достаточно быстро, но, когда они проходят, теряют свою «маскирующую» роль, за ними может обнаружиться что-то, скрываемое соматической симптоматикой. Вопрос, готов ли человек с этим встретиться.

Можно ли вылечить психосоматическое расстройство без устранения причины? Или нерешённая проблема «вылезет» в другом органе так или иначе?

Нерешенная проблема, скорее всего, проявится, так как симптомы — это то, что уже однажды сработало. Тем не менее даже если человек не готов по тем или иным причинам к психотерапии, исследованию собственной психики, психофармакотерапия является хорошим вариантом. Мне известен не один случай, когда при правильно подобранных препаратах у людей проходили гипертонические кризы, снижался сахар в крови, проходили гастриты, колиты, синдромы раздраженного кишечника, нейродермиты, псориаз, температура и зуд неясного происхождения.

Можем ли мы говорить о профилактике психосоматических заболеваний?

Я думаю, да, с одной оговоркой, что это будет не «вакцинация», а процесс. Как модель для сравнения можно использовать знакомые нам физические тренировки. Вряд ли можно считать полезным, если пойти в спортзал и за один раз надорваться, выполняя упражнения на пределе своих сил. Скорее, полезный и стойкий результат будет при постепенном, регулярном наращивании нагрузки. В обществе положительно относятся к физическим тренировкам. А как относятся к тренировкам психики? Часто опыт физических упражнений переносится на психику, и тогда появляются «тренировки для мозга», «мозг на 100%», снова какая-то органная тренировка с количественными измерениями.

Психотерапия, особенно психоанализ, является чем-то отличным от подходов, тренирующих органы, развивающих способности много запоминать и быстро воспроизводить информацию, то есть от количественных подходов. Психоанализ — это про качество, не про то, сколько, а про то как? Это процесс, когда в течение продолжительного времени, регулярно человек «тренирует» свою психику, исследует что, как и почему он думает, чувствует, как это влияет на его самочувствие, отношения, восприятие себя и других.

Об авторе
Публикации

Максим Степаньков

Психотерапевт

Психотерапевтическая практика с 2011 года. Практикует психоаналитическую психотерапию. Оказывает психологическую помощь нескольких видов. Краткосрочная помощь при психологических сложностях, связанных с определенными жизненными ситуациями. Длительная психотерапия при стойких повторяющихся психологических проблемах, вызванных особенностями характера или имеющимся заболеванием. Работает со взрослыми и подростками в формате индивидуальных встреч.

Максим Степаньков

Психотерапевт

Печень. Психосоматика и пептиды. — Психосоматика и пептиды — Каталог статей

Печень, симптомы больной печени, психосоматика. Применение пептидных биорегуляторов печени.

Вступление

Печень является весьма сложным органом, выполняющим огромное количество функций (около 500). Поэтому, в рамках данной статьи мы рассмотрим только те несколько функций, для которых психосоматика более, или менее понятна.

Фильтрация крови. От пищеварительной системы по специальным сосудам в печень поступает кровь насыщенная и питательными веществами, и вредоносными факторами такими, как вирусы, бактерии, грибки, токсины и т.п. Печень фильтрует кровь, так что вредоносные факторы, затем выводятся из организма.

Выработка желчи. Клетки печени синтезируют желчь, которая затем накапливается в желчном пузыре. Эта желчь, затем нужна для пищеварительной системы.

Симптомы

Ниже приводятся симптомы характерные для нарушений работы печени вообще, а не для какой-либо специфической болезни. При появлении таких симптомов рекомендуется обратиться к врачу, чтобы провели обследование. Еще полезно помнить, что в печени очень мало болевых рецепторов. Человек может думать: «у меня ничего не болит, к врачу не пойду». В этом кроется опасность.

Итак, при нарушениях работы печени:

Отеки ног и лодыжек

Набор веса. Токсины в печени не дают организму освободиться от лишнего жира и похудеть.

Потеря аппетита. Сниженный интерес к еде, отвращение к пище и даже тошнота, могут служить сигналом к тому, что печень засорена. Если в печени скопилось слишком много токсинов, то и желудок тоже начинает давать сбои.

Плохой запах изо рта хронический.

Аллергия может возникать из-за перегрузки печени. Часто это зуд на ладонях и стопах.

Желтая кожа и белки глаз. В организме накапливается избыток билирубина из-за больной печени, что и приводит к пожелтению.

Темная моча (постоянно). Это тоже признак того, что в организме избыток билирубина. Потемнение мочи может доходить до коричневого.

Боль в верхней правой области живота

Постоянная усталость.

Психосоматика

Поскольку печень — очень сложный орган, естественно, что и психосоматика такого органа тоже сложна. Но если говорить очень коротко, то главный удар по печени наносят раздражение и гнев. Эти состояния переживаются в области солнечного сплетения.

Интересно, что указанная психосоматика печени известна уже с древнейших времен.

Раздражительность

Человек пытается управлять окружающими людьми и миром. Он хочет чтобы все происходило ровно так, как он задумал, как он решил внутри себя. Но окружающий мир ведет себя не точно так, как ему приказано и это раздражает, выводит из себя, бесит. Все это вспышки ядовитых эмоций, которые отравляют печень.

Вот некоторые типичные внутренние состояния: «я тебе сказал это сюда поставить, а ты куда поставил!? Идиот!»; «Мы договаривались на 16:00, а ты во сколько приперся!?»; «я же все объяснил, передал видение! Какого черта ты сделал по-своему!?». Таким людям кажется, что свободная воля должна быть только у них, а другие — роботы. Подобная точка зрения и такая эмоциональная реакция бьет по печени. В частности, постоянное раздражение может приводить к дискинезии желчевыводящих путей.

Если снизить контроль, позволить Богу, миру и людям вносить коррективы в свою жизнь, то указанная психическая причина болезней печени исчезнет.

Сдержанный гнев

Какие-либо жизненные ситуации постоянно приводят человека к раздражению и гневу, которые он никак не выражает и не выводит из своего внутреннего мира. Можно сказать, что энергия гнева накапливается и начиная с какого-то момента заболевает печень.

Кроме того, вспышки гнева отправляют энергию в ноги и руки, человеку хочется пнуть, ударить объект своего гнева. По этой причине, у гневливых людей, помимо проблем с печенью часто встречаются и болезни суставов.

Выводить раздражение и гнев не означает, что нужно кричать или бить того, кто раздражает. Можно простить этого человека, можно в уединении произнести: «я обнуляю все негативные переживания, связанные с этой ситуацией». Наконец, можно взять лист бумаги и написать все что чувствуешь, затем простить и выкинуть этот лист. Существует множество психотренингов, которые позволяют уменьшить неконтролируемый гнев. Здесь уместно вспомнить, что одной из главных функций печени является вывод ядовитых веществ. Следовательно, если человек выводит ядовитые эмоции из своего внутреннего мира он, тем самым, помогает своей печени очиститься.

Злые намерения

Одна из крайне важных функций печени — это фильтрация крови, которая приходит от пищеварительной системы. Организм человека устроен так, что от пищеварительного тракта по сосудам движется кровь, обогащенная питательными веществами, но и огромным количеством вредных факторов. Это и вирусы, и бактерии, и вредные вещества и многое другое. Такая кровь не разносится по всему организму а отправляется в печень на фильтрацию. Из печени кровь выходит очищенная и только после этого она направляется по всему организму.

А теперь о психической стороне. Если человек одинаково готов реализовывать, как злые намерения, так и добрые, то он снижает свою фильтрационную функцию. Печень со временем будет поступать так же, как ее хозяин, оставляя в крови как полезные, так и вредные вещества.

Злость, гнев и ярость, которые человек переживает в области солнечного сплетения — это, по сути готовность нанести удар, отомстить, причинить боль и т.п… Гневливый характер, со временем, снижает фильтрационную функцию печени.

Мстительность

По сути, это почти то же самое, что и гневливый характер, с той только разницей, что человек припасает на будущее (иногда на далекое будущее) свои злые намерения. Для такого человека характерны мысли типа: «я тебе это припомню», «тебе все вернется, я еще и поспособствую тому, чтобы все вернулось», «ах ты так со мной, я тебе еще хуже сделаю, когда будет возможность»… Можно сказать, что это гнев, припасенный на будущее. Такие черты способны разрушить не только фильтрационные функции печени, но и привести к проблемам с желчью и желчным пузырем.

Особо сильный удар по печени наносят не сами мысли, описанные выше, а эмоции, которые человек переживает в это время в области солнечного сплетения. Эти эмоции могут стимулировать голову, чтобы продумывать, как отомстить; либо, они могут рваться в руки и ноги, чтобы просто нанести удар. Как видно, такие эмоции опасны не только для печени, но и для жизни в целом.

От мстительности можно избавиться, если научиться базировать свою жизнь не на собственном эгоизме, а на любви Бога, на прощении и заботе. В любом случае, энергию гнева и мести лучше погасить, избавиться от нее. В этом может оказать помощь профессиональный психолог, либо можно самому использовать методики позитивной психологии. Самое простое, что можно сделать — выразить свой гнев на бумаге, написав о своих чувствах, затем заявить о прощении и сжечь этот лист.

Пептиды печени

Даже если болезнь печени вызвана психическими причинами, процесс восстановления, как правило, затрагивает и физическую и психическую стороны. Особенно если болезнь уже находится не на ранней стадии. Это означает, что участие врача крайне рекомендуется и применение физических средств тоже.

Ряд проблем с печенью приводят к уменьшению количества функциональных клеток. Например, вместо клеток печени, там образовались жировые ткани. В подобных случаях одной только психосоматикой не обойтись, нужно и физическое воздействие.

Зачем нужны пептиды?

Пептиды — это биологически активные вещества, которые способны стимулировать, ускорять обновление клеток. В частности пептиды печени приводят к тому, что ткани этого органа быстрее обновляются.

Пептиды — не являются лекарством. Но, пептиды печени питают только клетки печени и не затрагивают ни какие другие органы. Можно сказать, что принимая пептиды печени человек кормит особо качественной пищей свою печень, что приводит к укреплению этого органа и обновлению его клеток.

Комплекс при циррозе печени

Специалисты НПЦРИЗ разработали специальный пептидный комплекс, рекомендуемый при циррозе печени. Комплекс рассчитан на 4-е месяца приема и состоит из целого набора препаратов, которые подобраны так, чтобы добиться максимального эффекта. Подробности…

Светинорм

Натуральный пептидный биорегулятор печени. Защищает от риска возникновения гепатитов различной этиологии, сахарного диабета и всевозможных интоксикаций. Рекомендован, как вспомогательное средство при лечении заболеваний печени.

В продаже имеются две формы выпуска:

Оваген

Синтезированный пептидный биорегулятор печени. Способствует восстановлению функций клеток печени, снижает воспалительные процессы, нормализует работу желудочно-кишечного тракта.

В продаже имеются две формы выпуска:

Заболевания печени. Как бороться с недугом? Психосоматика

Видеомаркетинг —
мощный инструмент продвижения

Заболевания печени. Как бороться с недугом со стороны психосоматики?

Люди не придают особого значения взаимосвязи психики и тела до тех пор, пока им не станет действительно плохо, когда перепробовав традиционные способы избавиться от заболеваний, им так и не удалось получить нужного результата, вот тогда люди начинают постепенно вникать в основы психосоматики. Лекарства блокируют симптомы, но не устраняют причины болезней, помните об этом. Сегодня женский портал Women’ s Time предлагает поговорить про заболевания печени.

Распространенные причины

Этой проблеме наиболее всего подвержены люди, которые вечно всем недовольны, которые привыкли накапливать негатив внутри самого себя, не давая ему выйти на волю. Такой человек видит окружающий его мир в черно-белом цвете, всё мрачно, ничего не радует. Но это его выбор, то есть человек самостоятельно решает как смотреть на ситуацию.

Известно, что печень выделяет желчь, которая принимает активное участие в процессе пищеварения. Выражение исходить желчью наглядно объясняет метафизический смысл этого недуга. Люди с заболеваниями этого органа постоянно сдерживают эмоции внутри, не давая себе психоэмоциональной разгрузки, которая, время от времени, нужна абсолютно всем.

Вместо того, чтобы приспособиться к новой ситуации и попытаться найти выход из нее, человек начинает критиковать происходящее и видеть в нем исключительно недостатки. Если попытаться обидеть или задеть таких людей, то со стороны они будут казаться весьма спокойными, может показаться, что ваши слова для них пустой звук, но вот глубоко внутри им будет больно и досадно.

Психосоматика заболеваний печени: цирроз, гемангиома, рак

Доброе время суток! Меня зовут Халисат Сулейманова — я фитотерапевт. В 28 лет себя вылечила от рака матки травами (больше про мой опыт выздоровления и почему я стала фитотерапевтом читайте здесь: Моя история). Перед тем как лечиться по народным методам описанным в интернете, просьба, консультируйтесь со специалистом и лечащим врачом! Это сэкономит ваше время и деньги, поскольку заболевания разные, травы и методы лечения разные, а есть еще сопутствующие заболевания, противопоказания, осложнения и так далее. Пока добавить нечего, но если Вам нужна помощь в подборе трав и методик лечения, можете меня найти вот по контактам:
Халисат Сулейманова
Страничка Instagram: instagram.com/fitoterapevt1
Телефон: 8 918 843 47 72
Почта: [email protected]
Консультирую бесплатно.

Если у человека возникают заболевания печени, врачи обычно определяют их причины в нездоровом питании, вредных привычках, нехватки витаминов и пр. Не так давно специалисты начали исследовать психосоматику проблем с печенью и действительно нашли доказательства прямого влияния психологического состояния человека на здоровье и полноценное функционирование этого органа.

Психосоматические причины болезней печени

На самом деле существует множество неблагоприятных психосоматических факторов, что могут стимулировать проблемы в работе печени. Среди наиболее частых специалисты называют:

страх перед болезнью или смертью;
неудовлетворенность желаний;
чувство гнева, ненависти, агрессии;
нервные срывы, стрессы на работе и дома;
чувство вины;
ощущение бессилия;
проблемы с самооценкой;
негативные установки;
осуждение друзей, коллег, родственников;
предвзятое отношение к окружающим.

Это далеко не все возможные причины психологического характера, что могут привести к болезням печени и желчного пузыря. У каждого они свои, и перед началом лечения больной должен проанализировать свои эмоции, свое отношение к жизни, к себе и близким за последнее время. Только тогда получиться определить настоящие причины болезни и устранить их разрушительное воздействие на организм.

Причины рака

На самом деле психологическое состояние имеет большое значение для здоровья всех внутренних органов человека. Если что-то не в порядке в психологическом аспекте, организм может реагировать на это состояние различными заболеваниями.

Что касается печени, то часто на основании негативных мыслей, подсознательного страха смерти и голода может развиваться психосоматический рак печени. Иногда даже таким образом психика реагирует на нехватку денег, подсознание воспринимает такие мысли как реальную угрозу голода и это приводит к появлению опухолей.

Причины гемангиомы и цирроза

Психосоматика гемангиомы печени также давно доказана врачами. В половине случаев этого заболевания истинная его причина кроется в стрессах, нервном перенапряжении, негативных эмоциях.

Простые способы лечения сложных заболеваний:

Если говорить о циррозе печени психосоматические причины могут скрываться в невозможности удовлетворить свои потребности, наличии чего-то в духовном плане, что в буквальном смысле грызет изнутри, отравляет ядом душу, а вместе с ней и тело. В таком случае необходимо срочно избавиться от этого гнетущего фактора, в противном случае заболевание будет вылечить практически невозможно.

Что говорят о болезнях печени Лиз Бурбо и Луиза Хей

Известная исследовательница в области психосоматики Луиза Хей в своей таблице заболеваний показывает, что наиболее частыми факторами психосоматических заболеваний печени являются:

излишняя придирчивость к себе и окружающим;
постоянные жалобы;
плохое психическое самочувствие;
частый гнев, невысказанная агрессия;
примитивные эмоции.

Луиза Хей психосоматику печени рекомендует начинать лечить с внутренней психологической установки на дружелюбность, мир, любовь к себе и окружающим. Негативные эмоции только усугубляют ситуацию, а любовь по-настоящему лечит и душу и тело.

Лиз Бурбо психосоматику печени объясняет так: когда человек начинает злиться, излучать негативные эмоции, обменные процессы в печени начинают происходить медленнее, что при частом гневе приводит к блокировке процессов и застоев в печени. Это и приводит со временем к развитию разнообразных проблем с железой.

Чтобы этого не происходило, Бурбо рекомендует при возникновении негативных реакций, гнева по отношению к другим попробовать ставить себя на место этого человека. Не нужно стремится всегда быть правым и, во что бы то не было, доказывать свою правоту, не действовать безрассудно, а всегда обдумывать свои решения, научится контролировать эмоции.

Лечение любого заболевание печени необходимо начинать с устранения неблагоприятных психологических и психосоматических факторов, но без методов традиционной или народной медицины (это уже личное предпочтение каждого больного) здесь не обойтись. Нужен комплексный подход лечения души и тела.

Здоровья Вам!

Полезные статьи:

Ромасенко Любовь Владимировна

Ромасенко Любовь Владимировна

доктор медицинских наук, профессор

в 1974 году окончила 2-й Московский медицинский институт им.Н.И.Пирогова

Младший научный сотрудник, старший научный сотрудник, с 1998 года — руководитель отделения ФГБУ «ГНЦ ССП им.В.П.Сербского» Минздрава России

Руководитель отделения психосоматических расстройств ФГБУ «ГНЦ ССП им.В.П.Сербского» Минздрава России
доктор медицинских наук, профессор

Основные направления научных исследований

Пограничная психиатрия, психосоматическая медицина

Монографии за последние 10 лет

Психиатрия. Национальное руководство – М – 2009 (соавтор)
Психосоматические расстройства в общей медицинской практике (диагностика, терапия) – М. — 2014.

Список работ дмн, профессора Л.В.РОМАСЕНКО

1. Применение препарата пиразидол при лечении депрессивных расстройств у пациентов соматического стационара // Психиатрия и психофармакотерапия. М., № 3 — 2004. — с.133-134. (в соавт.).
2. Пиразидол в практике лечения пациентов соматического стационара // Пиразидол., М., 2004. — с.37-41. (в соавт.).
3. Подходы к лечению больных с доброкачественными очаговыми образованиями печени // Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологии, калопроктологии. Приложение № 23. М., 2004. – С. 90. (в соавт.).
4. Доброкачественные очаговые заболевания печени – возрастные и психосоматические аспекты // Клиническая геронтология. – Т. 10. — № 9. – 2004. – С.28. (в соавт.).
5. Пиразидол при лечении депрессий у больных с ишемической болезнью сердца // Пиразидол., М., 2004. — с.42-47.
6. Лечение сигнопамом инсомнии у пациентов с соматической патологией // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова — 2004., № 5. – С60-63.
7. Клиника и терапия вегетососудистой дистонии // Психические р-ва в общемед. практике и их лечение. — М., 2004. С.84-90.
8. Терапия депрессий, протекающих с соматовегетативными расстройствами: перспективы применения Милпаципрана // Психиатрия и психофармакотерапия. № 1, 2004. – С.10-13. (в соавт.).
9. Депрессии и заболевания сердечно-сосудистой системы: особенности психосоматических соотношений // Социальная психиатрия. Вып. 1., — М., — 2004. — С.237-245.
10. Социально-стрессовые факторы в генезе некоторых психосоматических заболеваний // Психическое здоровье и безопасность в обществе. М., 2004. — с.104-105
11. Психосоматический подход в лечении больных с метаболическим синдромом // Материалы Всеросс. научно-практ. конференции. М., — 2004. — С.155-159.
12. Прогностическое значение возрастного фактора у больных сердечно-сосудистыми
13. заболеваниями // Материалы 1 научной конференции психиатров и наркологов ЮФО — Ростов на Дону. — 2004. — С.70-72.
14. Депрессивные расстройства у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы // Российский психиатрический журнал.- 2005. № 3. – с. 24-28. (в соавт.).
15. Применение препарата Нота при лечении невротических расстройств у пациентов с ГБ // Медицина. – 2005. — с.55-60
16. Психосоматические аспекты больных с непаразитарными кистами печени // Гастроэнтерология С-Петербурга. — № 1-2. 2005. – С.120. (в соавт.).
17. Возрастные и психосоматические аспекты терапии билиарной патологии // Ш С-П. медицинская ассамблея. – 2005. – С. 34-36
18. Доброкачественные очаговые образования печени: возрастные психосоматические аспекты // Лечащий врач. — № 2. — 2005. — С.24-30. (в соавт.).
19. Clinico-epidemiological program of study of depression in cardiological practice inpatients with hypertension and coronary heart disease (coordinate): first results of a multicenter study // Cardiology, 2005. — T. 45. — P.4(в соавт.).
20. Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в кардиологической практике: у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (КООРДИНАТА): первые результаты многоцентрового исследования // Кардиология . – 2005. — № 11. – с.1-10. (в соавт.).
21. Депрессивные расстройства в общей медицинской практике // Терапевтический архив. – 2006. — № 10. – с. 5-8. (в соавт.).
22. Программа Координата (клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в кардиологической практике у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца): результаты терапевтической части многоцентрового исследования // Терапевтический архив. – 2006. — № 4. – с.38-44.
23. Организационные аспекты психиатрической помощи в общемедицинской практике // Социальные преобразования и психическое здоровье. М. – 2006. – с.57-58. (в соавт.).
24. Клинико-динамические закономерности НЦД как психосоматического синдрома у пациентов терапевтического стационара // Актуальные аспекты психосоматических исследований. -Томск. – 2005. – с.158-162.
25. Клиническая характеристика атипичных (маскированных) депрессивных расстройств у больных в общей медицинской практике // ХХУ съезд психиатров России- 2005. – с.145. (в соавт.).
26. Психосоматический компонент при заболеваниях билиарной системы // Тез. У1 съезда науч. общества гастроэнтерологов России. – 2006. – М. – С.132.
27. Тактика терапевта при доброкачественных очаговых заболеваниях печени // Гастроэнтерология С-Петербурга. — №1-2. – 2006. – С.374. (в соавт.).
28. Лечение депрессивных и панических расстройств у пациентов с синдромом раздраженного кишечника // Врач. — 2006. — № 14. – С.44-46(в соавт.).
29. Диагностика и терапия психических расстройств у пациентов общемедицинской практики // Пособие для врачей — М., — 2006. -32 с. (в соавт.).
30. Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь — сателлитное заболевание пожилого возраста // Клиническая геронтология. – Т. 12. — № 9. -2006. – С. 34. (в соавт.).
31. Психосоматический компонент при заболеваниях билиарной системы// Мат ХХХШ сессии ЦНИИ гастроэнтерологии. -М., — 2006.
32. Синдром раздраженного кишечника в структуре депрессивного состояния (клиническое наблюдение) // Фарматека. — 2006. — № 7- с. 93-95.
33. Диагностика и терапия депрессий у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (результаты многоцентрового проспективного исследования КООРДИНАТА) // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2006. -№1. — с.15-20 (в соавт.).
34. Опыт использования препарата Пиразидол при лечении депрессии у пациентов кардиологического стационара // Российский психиатрический журнал- 2006. — №3 — с.109-112. (в соавт.).
35. НЦД в структуре депрессии у пациентов общей медицинской практики // Качество жизни. Медицина- 2006. — № 1. с.33-36.
36. Патоморфоз истерических расстройств // Х клинические Павловские чтения. Вып. десятый. – С-П. – 2006. – С.20-25.
37. Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в кардиологической практике у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (КООРДИНАТА): результаты многоцентрового исследования // Кардиология . – 2007. — № 3. – с.28-37. (в соавт.).
38. Депрессивная симптоматика ухудшает прогноз у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца: первые результаты проспективного этапа российского мноцентрового исследования Координата // Кардиология. – 2007. — № 10. – С. 24-30(в соавт.).
39. Коморбидность дисфункциональных расстройств органов пищеварения // Болезни органов пищеварения.- М. – 2007. — Том 9. — №2. — С.37-40.
40. Тревожно-депрессивные расстройства у пациентов с сердечно-сосудистой патологией // Справочник поликлинического врача. – 2007. — №4.- С.75-78.
41. Психосоматический подход в тактике терапевта при доброкачественных очаговых
42. заболеваниях печени // Тезисы НII съезда Научного общества гастроэнтерологов России. М. – 2007. – с. 145.
43. Комплексная терапия двигательных расстройств желудочно-кишечного тракта // Гастроэнтерология С.-Петербурга. – 2007. – с 23-25.
44. Роль психосоматического анализа в лечении СРК // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, калопроктологии. М., 2007. – С. 21.
45. Коморбидность дисфункциональных расстройств органов пищеварения // Российский медицинский журнал. — № 1. 2007. — С. 32-36.
46. Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в кардиологической практике: у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (КООРДИНАТА): первые результаты многоцентрового исследования // Кардиология . – 2007. — №2. – с.14-18. (в соавт.).
47. Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в кардиологической практике у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (Координата): результаты терапевтической части многоцентрового исследования // Сердце: журнал для практикующих врачей. -2007 — № 1. С.44-48. (в соавт.).
48. Clinical-epidemiological program of thestudy of depression in cardiological practice inpatients with hypertension and ischemic heart disease (Coordinatf) [in Russian] // Cardiology, 2007 — #3. – P29. (в соавт.).
49. Опыт использования препарата пиразидол при лечении депрессии у пациентов кардиологического стационара // Новости науки и техники. Серия: Медицина. Психиатрия. – 2007. — № 2. – С. 92.
50. Применение препарата Тенотен при лечении невротических расстройств у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы // Российский психиатрический журнал. –2007 – №2. – с. 81–84. (в соавт.).
51. Клинико-эпидемиологические характеристики пациентов пожилого возраста, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, коморбидными с депрессивными расстройствами (по результатам многоцентрового проспективного исследования КООРДИНАТА) // Терапевтический архив. 2007. — №10. – с. 79-82. (в соавт.).
52. Применение Коаксила при лечении депрессивных расстройств в общей медицинской практике // Российский психиатрический журнал. –2008 – №4. – с. 85–89. (в соавт.).
53. Психотерапия больных ревматоидным артритом в условиях стационара // Московский психотерапевтический журнал. М – 2008. — №2. — с. 131-138.
54. Некоторые актуальные проблемы психосоматической медицины // Социальная психиатрия будущего. – 2008. – с.116.
55. Диагностика и терапия психических расстройств у больных кардиальным Х-синдромом // Пособие для врачей., М. – 2008. – 20 с. (в соавт.).
56. Применение коаксила при лечении депрессивных расстройств в общей медицинской практике // Обозр. психиатр. и мед. психологии им.В.М.Бехтерева — 2008 — № 4. — с.47-51.
57. Лечение расстройств сна при депрессии у пациентов с соматическими заболеваниями // Справочник поликлинического врача- 2008. — № 13. с. 58-63.
58. Психосоматический аспект дисфункциональных расстройств органов пищеварения // Врач. – 2008. — № 10. – С.31-35. (в соавт.).
59. Новый анксиолитик Стрезам // Участковый терапевт – 2008. — №13. – с. 19.
60. Депрессия и сердечно-сосудистые заболевания // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2009. — № 3. – с.8-10
61. Психосоматические расстройства в гастроэнтерологической практике: функциональная диспепсия // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2009. — № 1. – с. 35-38.
62. Психические заболевания в практике терапевта поликлиники: невротические и
63. соматоформные расстройства // Справочник поликлинического врача. – 2009. — № 4. с.3-6.
64. Концепция психосоматических расстройств в общей медицинской практике // Справочник поликлинического врача. – 2009. — № 1, — С.23-34.
65. Невротические и соматоформные расстройства в общей медицинской практике // Справочник поликлинического врача. – 2009. -№ 2. – С.14-17.
66. Современные возможности терапии тревожных расстройств в общетерапевтической практике // Фарматека. – 2009. — № 1. – с.43-46. (в соавт.).
67. Функциональная диспепсия (психосоматические соотношения, типология, терапия) // Психические расстройства в общеврачебной практике. – Томск. – 2009. – С.173-175.
68. Peculiarities and treatment of delirium in geriatrics patients with traumatic injuries // 9th World Congress of Biological Psychiatry.- Abstracts. — 2009. — P.273
69. Актуальные проблемы и перспективы терапии депрессий в общей медицинской практике // Современные медицинские технологии. М. – 2009. — № 3. – С.80-82(в соавт.).
70. Психические расстройства, коморбидные синдрому функциональной диспепсии // Ученые записки СПбГМУим.акад.И.П.Павлова. – СПб., 2009. — С.99-101.
71. Приоритетные задачи междисциплинарного сотрудничества при оказании психиатрической помощи // Материалы общероссийской конференции, М., 2009. – С.48-49.
72. Психосоматические расстройства в клинической кардиологии (принципы диагностики и терапии). Аналитический обзор.// М. – 2010. – 24 с.
73. Особенности психосоматических соотношений при функциональных соматических синдромах Материалы ХУ съезда психиатров России. – М., 2010. — С.118.
74. Психические расстройства при синдроме раздраженного кишечника. Пособие для врачей. М. – 2010. – 27 с. (в соавт.).
75. Клинические и психовегетативные аспекты функциональной диспепсии // Врач. – 2010. – № 2. – С. 77-78. (в соавт.).
76. Психиатрический и гастроэнтерологический аспекты синдрома функциональной диспепсии // Российский психиатрический журнал. –2010. — №1. – С.42-46. (в соавт.).
77. Распознавание депрессий в амбулаторной неврологической практике // Справочник поликлинического врача. – 2010. — № 1. — С.48-52.
78. Эффективность этифоксина в сравнении с феназепамом при лечении пациентов с расстройствами адаптации (открытое рандомизированное контролируемое исследование) // Российский психиатрический журнал, № 1, 2010.. — С. 80-85. (в соавт.).
79. Этифоксин (стрезам) эффективный анксиолитик в широкой медицинской практике // Вестник семейной медицины. — № 4, 2010. — № 4. – С.16-19.
80. Депрессивная симптоматика ухудшает прогноз сердечно-сосудистых заболеваний и снижает продолжительность жизни больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 2011. — № 2. – С.59-66. (в соавт.).
81. Лечение гипертонической болезни, осложненной тревожными состояниями // Эффективная фармакотерапия, 2011, № 1.- С. 98-102.
82. Психические расстройства при синдроме функциональной диспепсии // Мат-лы Всерос. конфер. Повышение эффективности лечебно-реабилитационной помощи психически больным. – СПб: Айсинг, 2011. — С.29.
83. Сравнительный анализ вклада различных факторов риска в прогноз развития спутанности сознания у гериатрических больных с различной соматической патологией // Мат-лы Всерос. конфер. Повышение эффективности лечебно-реабилитационной помощи психически больным. – СПб: Айсинг, 2011. — С.157. (в соавт.).
84. Общие закономерности психосоматических соотношений при функциональных синдромах // Мат-лы Всерос. конфер. Повышение эффективности лечебно-реабилитационной помощи психически больным. – СПб: Айсинг, 2011. — С.40.
85. Общие закономерности психосоматических соотношений в общей медицинской практике // Вопросы психотерапии и психосоматических расстройств. Пенза. – 2012. – С.65-66.
86. Клинико-психопатологические закономерности психических расстройств, коморбидных функциональным заболеваниям в гастроэнтерологии // Вопросы психотерапии и психосоматических расстройств. Пенза. – 2012. – С.66-68.
87. Бронхиальная астма при шизофрении: особенности диагностики и течения (предварительное сообщение) // Пульмонология. 2012. — № 5. – с.23-27. (в соавт.).
88. Психосоматическая патология и особенности бронхиальной астмы и язвенной болезни при шизофрении (учебно-методическое пособие)- Белгород, 2012. – 86 с. (в соавт.).
89. Синдром раздраженного кишечника – коморбидное соматопсихическое заболевание // Российский медицинский журнал. — 2012. — № 12. — С. 610-614. (в соавт.).
90. Мультифакторность клинической картины функциональной диспепсии // Российский медицинский журнал. — 2012. — № 15. — С. 778-781. (в соавт.).
91. Терапия расстройств тревожно-депрессивного спектра у пациентов с артериальной гипертензией // Фарматека. – 2012.- №19. – с. 32-35.
92. Применение глицина в лечении пациентов, страдающих расстройством адаптации // Практическая медицина. 2012. – № 57. – с. 178-182
93. Эффективность терапии тревоги у пациентов, страдающих расстройством адаптации, на модели терапии глицином с учетом плацебо-реактивности // Российский психиатрический журнал. – 2012. — № 4. — С.45-52. (в соавт.).
94. Клинико-динамическая характеристика соматизированных депрессивных расстройств у больных терапевтического стационара // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. – 2013. — № 5. – С. 15-19. (в соавт.).
95. Междисциплинарный подход к синдрому раздраженного кишечника // Российский медицинский журнал. — 2013. — № 13. – С.702-705. (в соавт.).
96. Распространенность и особенности бронхиальной астмы и аллергических заболеваний при шизофрении // Вестник новых медицинских технологий. — 2013. — № 1. – С.39-41(в соавт.).
97. Состояние мукоцилиарной системы бронхов в процессе психофармакологической терапии у больных шизофренией // Вестник новых медицинских технологий. — 2013. — № 1. – С.36-38. (в соавт.).
98. Новые возможности терапии генерализованного тревожного расстройства // Лечащий врач — 2013. — № 9. — С. 14-18.
99. Дифференциальный диагноз при психосоматических расстройствах // Психосоматическая медицина в профилактике и лечении заболеваний, связанных с взрослением и старением. – М., 2013. – С.37-38.
100. Терапевтическая эффективность и безопасность применения препарата Гомеострес® в качестве анксиолитического средства у больных с генерализованным тревожным расстройством // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2014. — № 2. – С.62-69. (в соавт.).
101. Дифференциальный диагноз при психосоматических расстройствах // Справочник врача общей практики. М., 2014, № 9. – С.23-28.
102. Синдром функциональной диспепсии и коморбидные психические расстройства // Фарматека. – 2014. — № 6. С.49-54. (в соавт.).

Существуют ли общие базовые механизмы?

Front Mol Neurosci. 2017; 10: 134.

Xiaoqin Huang

¹ Отделение психиатрии, Первая дочерняя больница Аньхойского медицинского университета, Хэфэй, Китай

Xiaoyun Liu

¹ Отделение психиатрии, Первая дочерняя больница Аньхойского медицинского университета , Хэфэй, Китай

Юнцян Юй

² Отделение радиологии, Первая дочерняя больница Аньхойского медицинского университета, Хэфэй, Китай

¹ Отделение психиатрии, Первая дочерняя больница Аньхойского медицинского университета, Хэфэй, Китай

² Отделение радиологии, Первая больница Аньхойского медицинского университета, Хэфэй, Китай

Отредактировано: Хермона Сорек, Еврейский университет Иерусалима, Израиль

Рецензировано: Анни Андриё, Комиссариат à l ‘ Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Франция; Ари Меерсон, Мигаль — Технологический центр Галилеи, Израиль; Чанан Мейдан, Тель-Авивский медицинский центр Сураски, Израиль

Поступило 22 января 2017 г .; Принята в печать 20 апреля 2017 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) или лицензиара и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Распространенность депрессии выше у пациентов с хроническим заболеванием печени (ХЗП), чем у населения в целом. Механизм, описанный в предыдущих исследованиях, в основном сосредоточен на воспалении и стрессе, которые не только существуют при ХЗП, но также возникают при обычных хронических заболеваниях, оставляя конкретный механизм неизвестным. Этот обзор должен был обобщить распространенность и факторы риска депрессии при ХЗЛ, включая хронический гепатит В, хронический гепатит, алкогольную болезнь печени и неалкогольную жировую болезнь печени, а также указать на возможный механизм, лежащий в основе этой потенциальной связи.Выяснение причин этой общей коморбидности (депрессии и ХЗП) может предоставить больше информации для понимания обоих заболеваний.

Ключевые слова: хроническая болезнь печени (ХЗП), депрессия, гепатит, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), алкогольная болезнь печени (АБП)

Введение

Хроническая болезнь печени — это прогрессирующее разрушение и регенерация печени. паренхима, приводящая к фиброзу и циррозу печени (обычно длится 6 месяцев). Этиологические агенты CLD включают гепатотропные вирусы (HBV и HCV), ожирение печени, алкоголь, аутоиммунный гепатит и т. Д.Смертность пациентов с ХЗП остается высокой не только из-за необратимого цирроза печени, но и из-за множества осложнений, таких как ГЦК и психических заболеваний, особенно депрессии.

Депрессия, также называемая MDD, MDE или клинической депрессией, представляет собой психическое расстройство, характеризующееся повсеместным и стойким плохим настроением, которое сопровождается низкой самооценкой и потерей интереса или удовольствия от обычно приятных занятий. ХЗЛ давно признан и связан с депрессией (Gutteling et al., 2006; Паттен и др., 2008). Клинические исследования показали, что некоторые пациенты с ХЗП имеют более тяжелые депрессивные тенденции (Mullish et al., 2014), чем здоровые. Однако основные механизмы этой связи остаются в значительной степени неизвестными, поскольку в предыдущих исследованиях использовались различные диагностические критерии для оценки депрессии при хронических заболеваниях. Например, Исмаил и др. (2007) использовали стандартное психиатрическое интервью (Schedules of Clinical Assessment in Neuropsychiatry) для диагностики MDD у пациентов с диабетом и их первой язвой стопы.В поперечном исследовании Popović et al. (2015) использовали шкалу оценки депрессии Гамильтона (HDRS) у пациентов с ХЗЛ и обнаружили, что депрессия присутствовала у 62,9% из них. Кроме того, в ряде исследований ХЗЛ вместо этого использовались анкеты самооценки (Bellentani et al., 1994; Dwight et al., 2000; Dan et al., 2006).

Здесь мы суммируем исследования, в которых использовались как стандартные диагностические критерии, так и анкеты для выявления депрессии при ХЗП [особенно при вирусном гепатите, БАП и НАЖБП], чтобы указать на потенциальную связь между двумя заболеваниями, что может дать больше информации для понимания обоих болезни.

Связь между депрессией и Cld

Хронический гепатит B

Хроническая инфекция HBV определяется как сохранение HBsAg и уровней ДНК HBV в сыворотке крови, определяемых в течение как минимум 6 месяцев. В глобальном масштабе CH-B поражает около 400 миллионов человек во всем мире и ежегодно является причиной более одного миллиона случаев смерти от болезней печени (Lavanchy, 2004). CH-B стал одной из основных причин хронического гепатита, цирроза и ГЦК во всем мире. У пациентов с активной репликацией вируса цирроз будет наблюдаться у 15–20% пациентов в течение 5 лет.У пациентов с циррозом болезнь может прогрессировать, и частота ГЦК значительно повышается. 70–90% пациентов с ГЦК страдают циррозом печени (Karayiannis and Thomas, 2005). Было обнаружено, что гепатит B оказывает заметно негативное влияние на качество жизни человека, как с точки зрения физических функций, так и с точки зрения психического здоровья.

В 1984 году Лок и его коллеги впервые изучили психосоциальный эффект хронической инфекции HBV у 40 британских носителей, используя свой собственный вопросник. Тридцать шесть из этих пациентов (90%) считали, что их физическое и психологическое здоровье, в том числе сексуальное, рабочее, социальное и семейное, подверглось негативному воздействию.Тридцать четыре из них испытывали депрессию, 22 чувствовали себя изолированными, особенно поначалу, а 15 испытывали чувство вины. Кроме того, 3 человека обращались за помощью, а 4 рассматривали возможность обращения за помощью к психиатру (Lok et al., 1985). Хотя размер выборки был небольшим, это исследование указывает на потенциальную связь между ХЗЛ и депрессией. Основываясь на этом открытии, пару лет спустя Kunkel et al. (2000) оценили 50 корейских иммигрантов, которые имели CH-B или были здоровыми носителями HBV, с точки зрения взаимосвязи между их показателями депрессии, психосоциальными стрессорами, социальной поддержкой и биологическими маркерами дисфункции.Все пациенты прошли BDI-sf (Hojat et al., 1986), скрининговый тест BDI с самоотчетом на депрессию, который оценивается как индекс тяжести депрессивного настроения. Средний общий балл по шкале BDI-sf для них составил 5,4 (баллы по шкале BDI-sf> 5 означают депрессию от легкой до тяжелой). Двадцать три пациента (46%) подтвердили депрессивную симптоматику. Интересно, что более высокие показатели депрессии были в значительной степени связаны с повышением уровня трансаминаз как до, так и после введения BDI-sf, что раскрывает более конкретную связь между депрессией и ХЗЛ, чем в исследовании Лока, независимо от аналогичного размера выборки и отсутствия контроля.Это ограничение было значительно улучшено в более крупном исследовании Weinstein et al. (2011), в которых распространенность депрессии сравнивалась среди пациентов с ХГВ, ХГ-С и НАЖБП на основе самоотчета пациента и подтверждена изучением истории приема рецептурных лекарств. В этом исследовании участвовало всего 190 CH-B, и только 7 (3,7%) имели диагноз депрессии (Weinstein et al., 2011). Низкая заболеваемость депрессией в этом исследовании может быть объяснена отсутствием самооценки пациентов, у которых была легкая или умеренная депрессия.

На самом деле не только пациенты с ХГВ, но и носители HBsAg нуждаются в психологической терапии ( Таблица ). Atesci et al. (2005) изучали психическую заболеваемость в однородной группе бессимптомных носителей HBV с помощью BDI, DSM IV Axis I (психические расстройства) и Axis V (глобальная оценка функционирования). Они обнаружили, что носители HBV чаще страдают психическими расстройствами, чем здоровые люди (30,2% против 11,6%). Кроме того, у носителей были значительно более высокие баллы депрессии и более низкие баллы GAF, чем у субъектов сравнения.Высокая частота психических расстройств у носителей HBV может быть связана с пугающей и потенциально стигматизирующей природой гепатита B (Atesci et al., 2005). Тем не менее, турецкое исследование, посвященное изучению влияния инфекции HBV на психологическое состояние детей, не показало значительных различий между пациентами с бессимптомным носителем и детьми контрольной группы в отношении показателей депрессии. Другой результат можно объяснить: (i) отсутствием симптомов и недостаточной информацией о статусе детей; (ii) общество, защищающее детей от стигматизации (Arslan et al., 2003). Эти возможные объяснения предполагают, что дети представляют собой особую группу и не подходят для сравнения со взрослыми. Тем не менее, другое исследование показало, что распространенность депрессии значительно увеличилась среди пациентов с ХГВ в Иране (29,3%) после исключения неактивных носителей HBsAg (10,0%), тогда как она была аналогичной между неактивными носителями HBsAg и здоровыми участниками (10,0% против 11,3%). %) (Mirabdolhagh Hazaveh et al., 2015). Напротив, Altindag et al. (2009) сообщили, что 20% пациентов с ХГВ страдали тяжелой депрессией (балл ≥ 17), и это число упало до 13.3 и 3,3% у носителей HBsAg и здоровых людей из контрольной группы соответственно. Кроме того, показатели HRQOL у бессимптомных носителей были такими же, как у пациентов без цирроза печени, но хуже, чем у здоровых людей (Altindag et al., 2009).

Таблица 1

Распространенность депрессии у пациентов с ХГ-В.

Пациенты	Методы	Результаты	Ссылка
40 Британские носители HBV	Анкета	34 пациента испытали депрессию 22 чувствовали себя изолированными 15 чувствовали себя виноватыми 3 искали и 4 считали ищущими психиатрическая помощь	Lok et al., 1985
50 корейских CH-B здоровых носителей HBV	Клиническое интервью BDI-sf	23 пациента (46%) подтвердили депрессивную симптоматику	Kunkel et al., 2000
20 пациентов с CH-B 20 бессимптомных носителей 43 здоровых контрольных	CDI	Нет разницы между бессимптомными носителями и детьми контрольной группы в отношении баллов депрессии	Arslan et al., 2003
43 бессимптомных носителей 43 здоровых контроля	BDI- sf Структурированное клиническое интервью для шкалы DSM-IV GAF	Носители HBV чаще страдали психическими расстройствами, чем участники сравнения (30.2% против 11,6%) Носители имели значительно более высокие баллы депрессии и более низкие баллы GAF, чем субъекты сравнения	Atesci et al., 2005
30 пациентов с CH-B 30 неактивных носителей HBsAg 30 здоровых людей из контрольной группы	BDI- sf	20% пациентов с CH-B страдали тяжелой депрессией, 13,3% — носителями HBsAg и 3,3% — здоровыми людьми в контрольной группе	Altindag et al., 2009
190 пациентов с CH-B	Самостоятельный отчет Изучите историю рецептов на лекарства	3.7% пациентов с CH-B имели диагноз депрессии	Weinstein et al., 2011
81 Иран CH-B пациентов 80 здоровых людей из контрольной группы	HAMD-17	Неактивные носители HBsAg и пациенты с CH-B, исключая неактивные носители HBsAg — значительно различались по распространенности депрессии (10,0% против 29,3%).	Mirabdolhagh Hazaveh et al., 2015

Хронический гепатит C

Хронический гепатит C — глобальная проблема здравоохранения, поражающая примерно 170 человек. миллионов человек во всем мире (3%) (Lavanchy, 2011; Mohd Hanafiah et al., 2013). CH-C в настоящее время является наиболее частой причиной терминальной стадии печеночной недостаточности и основным показанием для трансплантации печени в развитых странах. Новые данные свидетельствуют о том, что психические проблемы, особенно депрессия, часто возникают при хронической инфекции ВГС и во время противовирусного лечения. Как и при других хронических заболеваниях, наличие симптомов депрессии при CH-C имеет решающее значение, поскольку они оказывают неблагоприятное влияние на течение болезни, с усилением физических симптомов, функциональными нарушениями и снижением приверженности лечению и снижению качества жизни (Дуайт и другие., 2000).

У большой доли пациентов с ХГС была диагностирована депрессия (Schaefer et al., 2012) ( Таблица ). Например, Дуайт и др. (2000) оценили 50 пациентов с CH-C, используя структурированные психиатрические интервью и стандартизированные инструменты оценки, и обнаружили, что 14 (28%) пациентов имели текущие депрессивные расстройства, а их инвалидность и утомляемость были более тесно связаны с тяжестью депрессии, чем с тяжестью заболевания печени. . В другом крупном исследовании с участием 22341 ветерана, инфицированного ВГС, и 43267 здоровых людей из контрольной группы, el-Serag et al.(2002) сообщили, что пациенты с большей вероятностью страдают депрессивными расстройствами, чем контрольная группа (49,5% против 39,1%). Недавнее исследование, посвященное оценке связи между различными типами ХЗП и депрессией в популяционной когорте, показало, что депрессия тесно связана с ХГ-С (Lee et al., 2013). Кроме того, Golden et al. (2005) изучали 90 участников CH-C и продемонстрировали 28% -ную распространенность депрессии в течение 1 месяца, причем 72% из них были ранее не идентифицированы. Carta et al. (2007) представили доказательства того, что CH-C был связан с БДР, независимо от лечения IFN-α (32.6%).

Таблица 2

Распространенность депрессии у пациентов с ХГС.

Пациенты	Методы	Результаты	Справочная информация
50 пациентов с ХГС	Структурированное психиатрическое интервью DSM IV BDI-sf21	14 (28%) пациентов имели текущие депрессивные расстройства	Dwight et al., 2000
22341 Ветераны CH-C 43267 контрольной группы	МКБ-9 CM	Пациенты с CH-C чаще страдали депрессивными расстройствами, чем здоровые люди в контрольной группе (49.5% против 39,1%)	el-Serag et al., 2002
90 пациентов с ХГС	Структурированное клиническое интервью для расстройств оси I DSM-IV	Распространенность заболевания в течение 1 месяца составила 28%. депрессивные расстройства, 72% из которых ранее не диагностировались.	Golden et al., 2005
135 пациентов с ХГС, 540 здоровых людей в контрольной группе	DSM-IV	Значительно большее количество диагнозов БДР на протяжении всей жизни среди пациентов с ХГС по сравнению с контрольной группой (32.6% против 12,8%), независимо от лечения IFN-α.	Carta et al., 2007
162 CH-C на исходном уровне и лечение IFN	SDS из 20 пунктов	По сравнению с исходным уровнем средние значения индекса SDS были значительно увеличены к 4-й неделе и оставались повышенными на протяжении всего исследования . 39% пациентов испытывали депрессивные симптомы от умеренной до тяжелой в какой-то момент во время терапии.	Schaefer et al., 2002
325 пациентов с ХГС	Критерии MDI / DSM-IV	19 пациентов (6%) имели большую депрессию на исходном уровне, и еще 114 (37%) пациентов развивали депрессию во время лечения. Комбинированная терапия ВГС.Только у 36 (32%) из 114 пациентов развилась большая депрессия.	Leutscher et al., 2010

Алкогольная болезнь печени

Хроническое чрезмерное употребление алкоголя является общей проблемой здравоохранения во всем мире и связано со значительными высокими показателями заболеваемости и смертности. Приблизительно от 20 до 30% первичных LT выполняются пациентам с ALD (Erim et al., 2007; Adam et al., 2012; Stepanova et al., 2014). Расстройства, связанные с употреблением алкоголя, являются вторым распространенным показанием для LT в США и Европе (Burra et al., 2010; Райс и др., 2013; Singal et al., 2013). Термин «ALD» включает спектр патологических характеристик, включая изолированный стеатоз, алкогольный стеатогепатит и установленный цирроз печени. В этом спектре могут встречаться различные степени воспаления, раздувающейся дегенерации и некроза гепатоцитов, холестаза и фиброза (Sakhuja, 2014).

Некоторые исследователи предположили, что употребление алкоголя может вызывать симптомы депрессии, а также повышать риск парасуицида и самоубийства (Gilman and Abraham, 2001; Cargiulo, 2007).Напротив, другие обнаружили, что депрессия может усиливать употребление алкоголя (Gilman and Abraham, 2001; Crum et al., 2005). Интересно, что недавнее исследование показало, что депрессия увеличивает риск алкогольной зависимости только у мужчин (Bulloch et al., 2012). Эти данные предполагают, что ALD также может быть связана с психическими заболеваниями. Неудивительно, что дальнейшие исследования показали, что ALD ассоциирована с депрессивными симптомами, особенно у пожилых людей (Cargiulo, 2007; Seitz and Stickel, 2007; O’Shea et al., 2010). Учитывая старение населения США, становится все более важным оценить взаимосвязь между ALD и депрессией. В когорте пациентов с ALD, включая как цирроз, так и нецирротический, Ewusi-Mensah et al. (1983) показали, что 40% пациентов страдали психическими расстройствами, хотя прямой корреляции между степенью ALD и вероятностью депрессии не было. У реципиентов LT с ALD психологический стресс от терминальной стадии заболевания печени (Singh et al., 1997; DiMartini et al., 2011), хирургическая оценка и кандидатура на LT (Dew et al., 1998) и последующее хирургическое вмешательство являются факторами риска развития депрессии (Corruble et al., 2011; DiMartini et al., 2011). Что касается связи между ALD и депрессией, дальнейшие исследования должны изучить двунаправленную связь между ними.

Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени является печеночно-независимым проявлением метаболического синдрома. Спектр НАЖБП варьируется от простого стеатоза через НАСГ и фиброза до «криптогенного» цирроза, ГЦК и других осложнений (печеночная недостаточность и варикозное расширение вен пищевода) (Clark et al., 2002; Юсеф и Маккалоу, 2002; Hui et al., 2003). НАЖБП тесно связана с ожирением и метаболическими особенностями, связанными с инсулинорезистентностью, такими как сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия и системная гипертензия (Wanless and Lentz, 1990; Bellentani et al., 1994; Clark et al., 2002; Charlton et al. , 2011). В связи со стареющим и все более ожирением и диабетом среди населения (Wild et al., 2004) распространенность НАЖБП значительно возрастает, оставляя проблему общественного здравоохранения среди промышленно развитых стран.Текущие оценки показывают, что распространенность среди населения в целом составляет около одной трети (Browning et al., 2004; Chitturi et al., 2004), а в группах высокого риска достигает 70% (Angulo, 2002; Targher et al., 2004). др., 2007). Как основная причина, НАЖБП стала третьей по частоте причиной LT в США (8,5%) (Charlton et al., 2011).

Появляется все больше свидетельств связи между НАЖБП и депрессией. Несколько популяционных исследований выявили высокую распространенность депрессии у пациентов с НАЖБП.Например, исследование с использованием большой популяции ХЗЛ показало, что распространенность депрессии была значительно выше у пациентов с НАЖБП по сравнению с пациентами с ХГВ (27,2% против 3,7%). Они также обнаружили, что независимыми предикторами депрессии в этой когорте были наличие гипертонии, курение, наличие в анамнезе заболеваний легких, женского пола и не афроамериканского происхождения. Однако его клинические особенности не были явно указаны (Weinstein et al., 2011). Еще одно небольшое исследование методом случай-контроль, проведенное Elwing et al.(2006) показали, что распространенность БДР на протяжении всей жизни была выше в популяции НАСГ, чем у контрольных субъектов, сопоставимых по возрасту, полу, ИМТ и соотношению талии и бедер. Важно отметить, что они обнаружили, что диагноз БДР имел тенденцию быть связан со степенью стеатоза после поправки на другие клинические факторы. В соответствии с этим Youssef et al. (2013) также представили доказательства того, что психические расстройства были связаны с гистологической тяжестью заболеваний печени. Они оценили когорту из 567 североамериканских пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП и продемонстрировали, что субклиническая и клиническая депрессия отмечалась у 53 и 14% пациентов с НАЖБП соответственно. Интересно, что депрессия была связана с более тяжелым увеличением объема гепатоцитов, а пациенты с субклинической депрессией имели более высокая вероятность развития более тяжелого портального фиброза после поправки на вмешивающиеся факторы (Youssef et al., 2013). Эти результаты согласуются с другим недавним исследованием Tomeno et al. (2015), в которых пациенты с НАЖБП в сочетании с БДР характеризовались более тяжелым гистологическим стеатозом и более высокими показателями активности НАЖБП. Более того, сывороточные аминотрансферазы, GGT, ферритин и hs-CRP были значительно выше у пациентов с НАЖБП с БДР, чем у пациентов без БДР.

Влияние противовирусных препаратов на печень и депрессию

Депрессия — это состояние, связанное не только с инфекцией ВГС, но и с лечением пегилированным IFN-α у пациентов с CH-C.Депрессия, связанная с IFN-α, развивается в общей сложности у 30–70% пациентов, инфицированных ВГС, во время лечения, при этом депрессия от легкой до умеренной составляет 45–60%, депрессия от умеренной до тяжелой, 15–40% и большая депрессия, 15–45% (Raison et al., 2005a, b; Schaefer et al., 2002, 2003, 2007, 2012). Распространенность IFN-α-ассоциированной депрессии зависит от дозировки и продолжительности лечения, а также от предшествующей истории психических расстройств (Schaefer et al., 2007; Leutscher et al., 2010). Распространенность зависит от различных методов оценки, таких как диагностическое интервью, самоотчеты, клиническая оценка и шкалы, оцененные наблюдателями, а также от тяжести депрессии и времени оценки (Schaefer et al., 2012). Тем не менее, тип IFN (пегилированный или стандартный IFN) и комбинированная терапия (IFN и RBV) не оказывают значительного влияния на распространенность IFN-α-ассоциированной депрессии. Недавнее исследование Leutscher et al. (2010) показали, что 10% пациентов с ХГС, получавших пегилированный ИФН и рибавирин, должны были преждевременно прекратить лечение, потому что 65% из них (большинство из них не получали антидепрессивную терапию) заболели большой депрессией, которая могла отрицательно повлиять на исход лечения. Лечение ВГС. В ряде более ранних исследований сообщалось, что антидепрессивное лечение может оптимизировать исход противовирусной терапии ВГС, особенно за счет снижения риска преждевременного прекращения лечения (Kraus et al., 2001; Мэддок и др., 2004; Raison et al., 2005a). Распознавание и лечение ранее существовавшего психического заболевания до начала терапии ВГС улучшает переносимость и эффективность лечения (Schaefer et al., 2007). Следовательно, прогнозирование психических побочных эффектов антивирусных препаратов имеет решающее значение для клинических исследований.

Факторы риска депрессии у пациентов с Ch-C

Учитывая, что некоторые пациенты более склонны к депрессии во время лечения IFN-α, исследователи все больше сосредотачиваются на выявлении различных социальных, клинических и биологических факторов, которые могут привести к симптомам депрессии. ( Таблица ).Возможно, существенные культурные различия, существующие между обществами, в которых проводились различные цитируемые исследования, могут повлиять на риск депрессии. Более того, стигматизация и тот факт, что пациенты с хроническим инфекционным заболеванием должны бороться с хроническим инфекционным заболеванием в течение длительного времени, увеличивают вероятность депрессии (Golden et al., 2005; Schafer et al., 2005). Было также продемонстрировано, что предыдущая история депрессии является фактором риска развития депрессии во время противовирусной терапии (Hauser et al., 2002; Gohier et al., 2003; Raison et al., 2005a), в то время как в исследовании Leutscher этого не наблюдалось (Leutscher et al., 2010). Другие клинические факторы риска, такие как утомляемость и нарушение сна, явным образом предвещали появление депрессии (Gohier et al., 2003; Leutscher et al., 2010). Кроме того, Horikawa et al. (2003) обнаружили, что еще одним очевидным фактором риска является возраст, хотя ранее Hauser et al. Сообщали о различных наблюдениях в этом отношении. (2002). Они показали, что не было никакой разницы в возрасте пациентов с ХГС между теми, у кого ИФН-индуцированный БДР, и теми, кто этого не сделал.Точно так же некоторые исследования дали противоречивые данные в отношении женщин как фактора риска развития IFN-ассоциированной депрессии. Используя многомерный регрессионный анализ, Leutscher et al. (2010) определили, что женщина является важным независимым предиктором последующего развития большой депрессии. Этот результат аналогичен предыдущему исследованию, показывающему большую вероятность развития депрессии у пациентов женского пола во время лечения ХГ-С интерфероном-альфа-2В и рибавирином (Fontana et al., 2002). Однако Bonaccorso et al.(2002) не обнаружили существенных гендерных различий во влиянии IFN-α на развитие депрессии.

Таблица 3

Потенциальные факторы риска депрессии у пациентов с ХГС.

Социальные факторы	Социально-демографические факторы	Клинические факторы	Генетические факторы (полиморфизмы)
Культурные различия Стигматизация Длительный стресс	Возраст Женский Этническая принадлежность	Предыдущая история депрессии Усталость Нарушение сна	5-HTTLPR (s-аллель короткого / длинного полиморфизма) 5-HTR1A (C-1019G) IDO (rs9657182) IFNAR1 Иммунные гены (IL-6, TNF-α) Другие (PLA2 , COX2, epsilon4)

Доказательства влияния генома на модулирование депрессии

Было показано, что полиморфизмы в конкретных генах, кодирующих несколько ключевых игроков серотонинергической системы, создают повышенный риск депрессии у пациентов с HCV во время терапии IFN (Capuron et al. al., 2003; Валентин и Мейерс, 2005). Во-первых, некоторые исследования обнаружили классический генетический фактор риска депрессии, аллель s короткого / длинного полиморфизма в 5-HTTLPR (Bull et al., 2009; Lotrich et al., 2009). Интересно, что Pierucci-Lagha et al. (2010) исследовали функциональную роль этих аллелей (например, L _G L _G, L _G S, и носители SS были обозначены как S’S ‘и обнаружили низкие уровни экспрессии) и продемонстрировали, что у испаноязычных пациентов с HCV с IFN -α гомозиготы по аллелю S ‘показали заметно более высокие баллы симптомов депрессии.Напротив, среди неиспаноязычных европеоидов гомозиготы по L ’аллелю проявляли больше симптомов депрессии, чем носители аллеля S’ (Pierucci-Lagha et al., 2010). Эти данные предполагают, что этническая принадлежность может быть связана с этим классическим генетическим фактором риска во время терапии IFN. Во-вторых, 5-HTR1A является одним из наиболее распространенных рецепторов в гиппокампе, о котором ранее сообщалось при некоторых аффективных расстройствах (Naughton et al., 2000; Hensler, 2003; Navines et al., 2003; Lopez-Figueroa et al. , 2004).Kraus et al. (2007) обнаружили, что гомозиготность по аллелю G полиморфизма 5-HTR1A (C1019G) в промоторной области гена рецептора 5-HT1A представляет более высокий риск развития IFN-индуцированной депрессии по сравнению с носителями по крайней мере с одним C аллель. В соответствии с предыдущим исследованием Cozzolongo et al. (2015) продемонстрировали, что этот полиморфизм C-1019G в области контроля транскрипции гена 5-HTR1A независимо предсказывает частоту IFN-индуцированной депрессии у пациентов с CH-C.В-третьих, что касается метаболизма серотонина, гораздо больше внимания уделяется IDO, который расщепляет TRP, первичный аминокислотный предшественник серотонина. Хотя фермент IDO, по-видимому, участвует в патофизиологии IFN-индуцированной депрессии, Galvao-de Almeida et al. (2011) предположили, что варианты гена IDO не влияли на диагноз IFN-связанной депрессии в популяции Бразилии. Интересно, что Smith et al. (2012) обнаружили, что у 800 европеоидов с CH-C полиморфизм (rs9657182) в промоторной области гена, кодирующего IDO, был явно связан с умеренными или тяжелыми симптомами депрессии, индуцированной IFN-α, тогда как он не предсказывал депрессию в африканских странах. Американцы, у которых частота аллеля риска в этом локусе была значительно ниже (Smith et al., 2012). Эти наблюдения подтверждают, что этническая принадлежность может снова модулировать риск депрессии при CH-C во время терапии IFN. Помимо серотонинергической системы, полиморфизм в промоторной области рецептора IFN-α / β (IFNAR1) может повышать риск развития депрессии у пациентов с HCV, получающих противовирусное лечение (Rifai and Sabouni, 2012). Кроме того, во все большем числе исследований также сообщается о связи между полиморфизмом иммунных генов и частотой депрессии (Gochee et al., 2004; Bull et al., 2009; Lotrich et al., 2010; Су и др., 2010).

Общие патологические пути

Хотя причины высокой распространенности депрессии у пациентов с ХГ-С не очень ясны, новые данные подтверждают гипотезу о том, что ВГС прямо или косвенно вызывает биологические изменения в ЦНС, что может привести к психиатрическим заболеваниям. симптомы. В предыдущем исследовании с использованием протонной магнитно-резонансной спектроскопии Forton et al. (2001) продемонстрировали повышение соотношения холин / креатин в базальных ганглиях и белом веществе у пациентов с ХГС.Кроме того, наблюдение Weissenborn et al. (2006) указали на пониженное изменение связывания переносчиков серотонина и дофамина у пациентов с хронической усталостью и когнитивными нарушениями, которые могут быть связаны с депрессией. Следует отметить, что Grover et al. (2012) предоставили еще in vivo доказательств нейротропной роли ВГС. Используя ПЭТ с лигандом для активации микроглии / макрофагов головного мозга, ¹¹ C- (R) -PK11195 (PK11195) и церебральную протонную магнитно-резонансную спектроскопию, они продемонстрировали, что активация микроглии положительно коррелировала с вирусемией ВГС и измененным церебральным метаболизмом в головном мозге. пациентов с ХГС (Grover et al., 2012). Следовательно, HCV может играть особую биологическую роль в развитии депрессии.

Активированный врожденный иммунитет и острая фаза воспалительной реакции обычно участвуют в патогенезе ХЗП. Воспаление печени способствует развитию фиброза печени (ФП), цирроза и ГЦК, ключевую роль в которых могут играть инфламмасомы. Инфламмасомы представляют собой мультибелковые комплексы, которые могут улавливать эндогенные и экзогенные сигналы опасности, в конечном итоге активируя воспалительный процесс.Накапливающиеся данные подтверждают важную роль пиринового домена семейства NOD-подобных рецепторов (NLRs), содержащего 3 (NLRP3) инфламмасому, в инициации и прогрессировании CLD (Henao-Mejia et al., 2012; Szabo and Petrasek, 2015). Недавнее исследование показало, что вовлечение РНК HCV в инфламмасому NLRP3 стимулировало секрецию IL-1β в KCs (Negash et al., 2013). Помимо вирусного гепатита Wree et al. (2014b) продемонстрировали, что инфламмасома NLRP3 вносит существенный вклад в LF во время развития НАСГ у мышей.Более того, активация воспаления NLRP3 приводит к пироптозу гепатоцитов, тяжелому воспалению печени и активации HSC, сопровождающейся отложением коллагена в печени (Wree et al., 2014a). Интересно, что также сообщалось об актуальности инфламмасомы NLRP3 в патогенезе депрессии (Alcocer-Gómez et al., 2014; Choi and Ryter, 2014; Zhang et al., 2015). Алкоцер-Гомес наблюдал повышенную экспрессию генов NLRP3 и каспазы-1 в клетках крови, а также повышение сывороточных уровней IL-1β и IL-18 у пациентов с БДР (Alcocer-Gómez et al., 2014). Более того, NLRP3 инфламмасома активируется у мышей с депрессивным поведением, индуцированным липополисахаридами (Zhang et al., 2014). Важно отметить, что некоторые препараты оказывали антидепрессивный эффект в модели депрессии, ингибируя активацию инфламмасом NLRP3 (Lu et al., 2014; Liu et al., 2015; Xue et al., 2015; Li et al., 2016). Хотя связь депрессии с ХЗЛ сложна, общие биологические механизмы могут лежать в основе связи между депрессией и ХЗЛ у некоторых людей.Исследование, посвященное этой основной ассоциации, предоставит больше информации для понимания обоих заболеваний. В целом, эти данные указывают на то, что инфламмасома NLRP3 участвует в патогенезе депрессии и CLD, понимание ее роли в обоих заболеваниях может установить связь между ними.

Молекулярные механизмы и мишени, лежащие в основе возможной связи

Все вышеупомянутые исследования в основном были сосредоточены на распространенности депрессии у пациентов с ХЗП, в то время как несколько исследований изучали лежащий в основе биологический механизм, особенно потенциальное влияние HBV на мозг и периферическую кровь.Важно отметить, что в ранних исследованиях есть много ограничений: (i) размер выборки невелик и нет контроля; (ii) отсутствие самоотчета пациентов с легкой или умеренной депрессией; (iii) распространение инфекции HBV во всем мире варьируется в зависимости от географической зоны (Parkins et al., 2009). Воздействие носительства HBV в регионах с высокой эпидемией (> 8%), таких как Юго-Восточная Азия и Африка, сильно отличается от регионов с низкой эпидемией (<2%).

Недавние успехи были также достигнуты в понимании потенциальных механизмов, ведущих к нейропсихиатрической токсичности у пациентов с CH-C, получавших IFN-α.Многочисленные исследования показали, что значительные изменения в метаболизме нейромедиаторов серотонина, дофамина и норэпинефрина и активация сети провоспалительных цитокинов участвуют в психических расстройствах, связанных с IFN-α (Widner et al., 2000; Raison et al., 2005b; Neurauter et al., 2008; Capuron et al., 2011). Более того, другой механизм, лежащий в основе психиатрических эффектов IFN-α, может включать изменения нейроэндокринной функции. Raison et al. (2010). продемонстрировали, что хроническое воздействие IFN-α в течение 12 недель у пациентов с CH-C было связано со сглаживанием суточных наклонов АКТГ и кортизола, что могло способствовать изменению суточной активности оси HPA и поведения, обнаруженных при CH-C.Однако в предыдущем исследовании Wichers et al. (2007), не было никакой связи между среднесуточной концентрацией кортизола в слюне или реакцией пробуждения кортизола и депрессией у пациентов с HCV, получавших IFN-α. Помимо нейроэндокринной функции, Fábregas et al. (2016) исследовали, могут ли быть какие-либо специфические изменения биомаркеров плазмы, связанные с БМ, у пациентов с ХГС. Они наблюдали за 50 пациентами, инфицированными HCV (14 из них лечились IFN), и обнаружили, что частота MD значительно увеличивалась у пациентов во время лечения IFN.Важно отметить, что более низкие исходные уровни адипонектина и использование IFN были связаны с развитием MD, что указывает на то, что адипонектин может быть биомаркером устойчивости к MD у пациентов с CH-C (Fábregas et al., 2016). Накапливающиеся данные также подтверждают важную роль снижения активности BDNF в развитии депрессии во время лечения IFN-α (Lotrich et al., 2013). Таким образом, эти данные показали, что изменения в метаболизме моноаминов, нарушение нейроэндокринной функции и биомаркеры плазмы являются основными этиологическими путями возникновения нейропсихиатрических симптомов, вызванных IFN, у пациентов с CH-C, что может быть полезно для улучшения ведения пациентов с HCV, получающих противовирусное лечение и пролить свет на IFN-индуцированную депрессию.

Механизм, лежащий в основе НАЖБП и депрессии, остается неизвестным. Однако продукция провоспалительных цитокинов и повышенный уровень кортизола и адреналина у пациентов с депрессией может быть одним из возможных объяснений связи между депрессией и НАЖБП (Maes et al., 1998; Miller et al., 2003; Penninx et al. др., 2003). Другое возможное объяснение — тесная корреляция НАЖБП с ожирением и сахарным диабетом, оба из которых тесно связаны с симптомами депрессии (Lustman et al., 2000; Nouwen et al., 2010; Preiss et al., 2013; van Dooren et al., 2013; Muhlig et al., 2016). Тем не менее, эту связь нельзя полностью объяснить статусом избыточного веса или плохой приверженностью к терапии только по поводу диабета, потому что антидепрессивное лечение может улучшить инсулинорезистентность и гликемический контроль (Lustman et al., 2000, 2005), который не зависит от потери веса или соблюдение режима лечения диабета (Lustman et al., 1997, 1998; Okamura et al., 2000).

Значение для клинического ведения пациентов с Cld

Учитывая связь депрессии с тяжестью гистологических особенностей ХЗЛ, некоторые исследователи сосредоточили внимание на влиянии депрессии на терапевтический эффект ХЗЛ.Например, Tomeno et al. (2015) сравнили клинический ответ НАЖБП на разных стадиях БДР и предположили, что пациенты с НАЖБП, сочетающиеся с БДР, плохо реагируют на 48-недельное стандартное лечение НАЖБП. В частности, пациенты с НАЖБП с нестабильным БДР (не в полной / частичной ремиссии) имели тяжелую резистентность к лечению (Tomeno et al., 2015). Помимо терапевтического эффекта, Russ et al. (2015) провели метаанализ большой выборки, чтобы исследовать взаимосвязь между психологическим дистрессом (т.е., депрессия и тревога) и смертность от болезней печени (то есть НАЖБП и АБП) с использованием 12-пунктового GHQ. Они обнаружили значительное увеличение смертности от заболеваний печени с увеличением показателя GHQ, что указывает на то, что психологический стресс связан со смертностью при ХЗП (Russ et al., 2015). Необходимы дальнейшие исследования для установления оптимального лечения депрессии у пациентов с НАЖБП.

Помимо НАЖБП, пациенты с циррозом печени и депрессией имеют худшие результаты для здоровья по сравнению с подобранными пациентами без депрессии.В предыдущем исследовании Singh et al. (1997) провели оценку ортотопической ЛТ у пациентов с депрессией и декомпенсированным заболеванием печени различной этиологии и обнаружили, что у этих пациентов была повышенная смертность через 100 дней после оценки по сравнению с пациентами без депрессии. Одним из возможных объяснений этого результата являются биологические теории, которые фокусируются на влиянии депрессии на иммунную систему (нарушение секреции иммуномодулирующих цитокинов и нарушение функции лимфоцитов), что в конечном итоге может повысить склонность пациентов с заболеванием печени к декомпенсации (Koff et al., 1986; Ирвин и др., 1987). Другое объяснение — психологические теории, основанные на выводе о том, что пациенты с депрессией часто не соблюдают лечебные схемы (DiMatteo et al., 2000).

Кроме того, как указывалось выше, развитие депрессии является наиболее частой причиной прекращения лечения у пациентов с ХГС (Leutscher et al., 2010). Взятые вместе, пациенты с ХЗЛ или ортотопической ЛТ с депрессией испытывают худшие клинические исходы, включая снижение качества жизни и повышенную смертность, чем пациенты без них.

Заключение

В этом обзоре обобщена информация о распространенности и различных факторах риска депрессии у пациентов с ХЗП и общих биологических путях, а также о потенциально молекулярных механизмах их ассоциации. У пациентов, страдающих ХЗП, включая ХГВ-В, СН-С, НАЖБП и АБП, проявляются симптомы депрессии разной степени, что может отрицательно повлиять на клиническую помощь и исходы пациентов. Кроме того, пациенты с циррозом печени имели признаки психологического дистресса и депрессии в зависимости от тяжести заболевания печени (Bianchi et al., 2005). Большинство случаев остаются недиагностированными, что указывает на необходимость проведения более разработанных исследований для изучения влияния скрининга депрессии на лечение ХЗЛ в этой популяции. В предыдущих исследованиях противоречивые результаты относительно распространенности и исходов лечения депрессии у пациентов с ХЗЛ, по-видимому, частично объясняются некоторыми ограничениями, включая несоответствия в определении и измерении депрессии, невозможность выборки и отсутствие группового сопоставления.Необходимы дальнейшие исследования для выявления депрессии в больших популяционных проспективных когортах пациентов с ХЗЛ, сравнивая их со здоровыми людьми из контрольной группы, с пациентами с другими длительными расстройствами на протяжении всей жизни.

По сравнению со многими исследованиями распространенности депрессии у пациентов с ХЗП, механистических исследований депрессии было мало. Как правило, основные причины включают следующие аспекты: (i) сама болезнь: длительная боль, вызванная болезнью и лечением, сексуальная дисфункция и чувство вины, беспокойство о прогрессировании болезни и страх заразить семью и друзей и т. Д.(ii) социальное и экономическое давление, включая фундаментальные условия для учебы и работы, социальную дискриминацию и высокую стоимость лечения. (iii) Медикаментозная терапия: ИФН широко используется для лечения вирусного гепатита, в то же время депрессия гораздо более распространена у пациентов с ХЗЛ, получающих лечение ИФН, чем у пациентов без него. Однако это общие характеристики всех хронических заболеваний, которые не могут объяснить, почему пациенты с ХЗЛ имеют высокую распространенность депрессии. Например, консенсус предполагает, что у пациентов с ХГ-С отмечается ухудшение симптомов депрессии, но до сих пор полностью не выяснено, коррелируют ли эти симптомы с плохой функцией печени, а знания о механизмах депрессии у пациентов с ХГ-С ограничены.Кроме того, до сих пор неизвестно, может ли депрессия изменить ткань печени структурно и функционально. Дальнейшие исследования необходимы для выявления некоторых биомаркеров в обоих биологических процессах, чтобы выяснить потенциальные биологические корреляции между депрессией и ХЗП. Необходимы большие, хорошо охарактеризованные когорты, чтобы проверить, существуют ли общие причины депрессии и ХЗЛ на уровне значимости общегеномной ассоциации.

Вклад авторов

XH разработал тему и написал рукопись.XL помог искать ссылки. YY помог отредактировать рукопись. Все авторы одобрили окончательную рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (81571308) и Проектом исследований науки и технологий Аньхой (07020103142).

Аббревиатуры

9037 8 трансплантация печени

5-HTR1A	рецептор серотонина 1А
5-HTTLPR	ген-связанная полиморфная область переносчика серотонина
ACTH	гормон гормона адренокортикостероида	болезнь
BDI-sf	Краткая форма описи депрессии Бека
BDNF	нейротрофический фактор головного мозга
ИМТ	индекс массы тела
CH-B	хронический гепатит
CH-C	хронический гепатит C
CLD	хроническое заболевание печени
ЦНС	центральная нервная система
DSM	Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам
GAF	Глобальная оценка функций установка
GGT	γ-глутамилтранспептидаза
GHQ	Опросник общего состояния здоровья
HBsAg	Поверхностный антиген гепатита B
HBV		HBV		HBV	вирус гепатита гепатоцеллюлярная карцинома
HCV	вирус гепатита C
HPA	гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый
HRQOL	качество жизни, связанное со здоровьем
HSC	hs-CRP	высокочувствительный C-реактивный белок
IDO	индоламин-2,3-диоксигеназа
IFN	Интерферон
IL	интерлейкин
KCs ячейки Купфера
LT
MDD	большое депрессивное расстройство
MDE	большой депрессивный эпизод
NAFLD	неалкогольная жировая болезнь печени
NASH	безалкогольный90	NLRs	NOD-подобных рецепторов
NLRP3	Пириновый домен семейства NLR, содержащий 3
NOD	нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации
37 PET
PET	позитронно-эмиссионная томография76 рибавирин
TRP	триптофан

Ссылки

Adam R., Карам В., Делварт В., О’Грейди Дж., Мирза Д., Клемпнауэр Дж. И др. (2012). Эволюция показаний и результатов трансплантации печени в Европе. Отчет Европейского реестра трансплантатов печени (ELTR). J Hepatol. 57 год 675–688. 10.1016 / j.jhep.2012.04.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Алькосер-Гомес Э., де Мигель М., Касас-Баркеро Н., Нуньес-Васко Х., Санчес-Алькасар Х.А., Фернандес -Rodriguez A., et al. (2014). Инфламмасома NLRP3 активируется в мононуклеарных клетках крови пациентов с большим депрессивным расстройством. Brain Behav. Иммун. 36 111–117. 10.1016 / j.bbi.2013.10.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Алтиндаг А., Кадирчи Д., Сирмател Ф. (2009). Депрессия и качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с хроническим гепатитом B без цирроза печени и носителей гепатита B. Неврология 14 56–59. [PubMed] [Google Scholar]
Ангуло П. (2002). Безалкогольная жировая болезнь печени. N. Engl. J. Med. 346 1221–1231. 10.1056 / NEJMra011775 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Арслан Н., Буюкгебиз Б., Озтюрк Ю., Акай А. П. (2003). Депрессия и тревога при хроническом гепатите В: влияние вирусной инфекции гепатита В на психологическое состояние в детстве. Turk J. Pediatr. 45 26–28. [PubMed] [Google Scholar]
Атески Ф. К., Цетин Б. С., Огужаноглу Н. К., Карадаг Ф., Тургут Х. (2005). Психиатрические расстройства и функционирование у носителей вируса гепатита В. Психосоматика 46 142–147. 10.1176 / appi.psy.46.2.142 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Беллентани С., Тирибелли К., Саккоччио Г., Содде М., Фратти Н., Де Мартин К. и др. (1994). Распространенность хронических заболеваний печени среди населения северной Италии в целом: исследование Диониса. Гепатология 20 1442–1449. 10.1002 / hep.1840200611 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Бьянки Г., Марчезини Г., Николино Ф., Грациани Р., Сгарби Д., Логуэрчио С. и др. (2005). Психологический статус и депрессия у больных циррозом печени. Dig. Liver Dis. 37 593–600. 10.1016 / j.dld.2005.01.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Бонаккорсо С., Марино В., Бионди М., Гримальди Ф., Ипполити Ф., Маес М. (2002). Депрессия, вызванная лечением интерфероном-альфа у пациентов, пораженных вирусом гепатита С. J. Affect. Disord. 72 237–241. 10.1016 / S0165-0327 (02) 00264-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Браунинг Дж. Д., Щепаниак Л. С., Доббинс Р., Нюрнберг П., Хортон Дж. Д., Коэн Дж. С. и др. (2004). Распространенность стеатоза печени среди городского населения США: влияние этнической принадлежности. Гепатология 40 1387–1395. 10.1002 / hep.20466 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Bull S. J., Huezo-Diaz P., Binder E. B., Cubells J. F., Ranjith G., Maddock C., et al. (2009). Функциональные полиморфизмы генов переносчиков интерлейкина-6 и серотонина, а также депрессия и усталость, вызванные лечением интерфероном-альфа и рибавирином. Мол. Психиатрия 14 1095–1104. 10.1038 / mp.2008.48 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Bulloch A., Лаворато Д., Уильямс Дж., Паттен С. (2012). Потребление алкоголя и большая депрессия среди населения в целом: критическое значение зависимости. Депресс. Беспокойство 29 1058–1064. 10.1002 / da.22001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Burra P., Senzolo M., Adam R., Delvart V., Karam V., Germani G., et al. (2010). Трансплантация печени при алкогольной болезни печени в Европе: исследование ELTR (Европейский регистр трансплантатов печени). Am. J. Transplant. 10 138–148.10.1111 / j.1600-6143.2009.02869.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Capuron L., Neurauter G., Musselman D. L., Lawson D. H., Nemeroff C. B., Fuchs D., et al. (2003). Изменения метаболизма триптофана, вызванные интерфероном-альфа. отношение к депрессии и лечению пароксетином. Biol. Психиатрия 54 906–914. 10.1016 / S0006-3223 (03) 00173-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Capuron L., Schroecksnadel S., Feart C., Aubert A., Higueret D., Barberger-Gateau P., и другие. (2011). Хроническое воспаление слабой степени у пожилых людей связано с измененным метаболизмом триптофана и тирозина: роль в нейропсихиатрических симптомах. Biol. Психиатрия 70 175–182. 10.1016 / j.biopsych.2010.12.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Cargiulo T. (2007). Понимание воздействия алкогольной зависимости на здоровье. Am. J. Health Syst. Pharm. 64 S5 – S11. 10.2146 / ajhp060647 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Carta M. G., Hardoy M.К., Гарофало А., Пизано Э., Нонной В., Интилла Г. и др. (2007). Связь хронического гепатита С с большими депрессивными расстройствами: независимо от терапии интерфероном-альфа. Clin. Практик. Эпидемиол. Ment. Здоровье 3:22 10.1186 / 1745-0179-3-22 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Чарльтон М. Р., Бернс Дж. М., Педерсен Р. А., Ватт К. Д., Хаймбах Дж. К., Дирхизинг Р. А. (2011). Частота и исходы трансплантации печени при неалкогольном стеатогепатите в США. Гастроэнтерология 141 1249–1253. 10.1053 / j.gastro.2011.06.061 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Читтури С., Фаррелл Г. К., Джордж Дж. (2004). Неалкогольный стеатогепатит в Азиатско-Тихоокеанском регионе: шок будущего? J. Gastroenterol. Гепатол. 19 368–374. 10.1111 / j.1440-1746.2003.03252.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Choi A. J., Ryter S. W. (2014). Инфламмасомы: молекулярная регуляция и последствия для метаболических и когнитивных заболеваний. Мол. Ячейки 37 441–448. 10.14348 / molcells.2014.0104 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Кларк Дж. М., Бранкати Ф. Л., Дил А. М. (2002). Безалкогольная жировая болезнь печени. Гастроэнтерология 122 1649–1657. 10.1053 / gast.2002.33573 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Коррубл Э., Барри К., Варекон И., Фалиссард Б., Кастен Д., Сэмюэл Д. (2011). Депрессивные симптомы предсказывают долгосрочную смертность после трансплантации печени. Дж.Психосом. Res. 71 32–37. 10.1016 / j.jpsychores.2010.12.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Cozzolongo R., Porcelli P., Cariola F., Giannuzzi V., Lanzilotta E., Gentile M., et al. (2015). Полиморфизм гена серотонина и нарушения настроения на протяжении всей жизни в прогнозировании индуцированной интерфероном депрессии при хроническом гепатите С. J. Affect. Disord. 183 90–97. 10.1016 / j.jad.2015.04.056 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Крам Р. М., Сторр К. Л., Чан Ю. Ф. (2005).Синдромы депрессии с риском алкогольной зависимости в зрелом возрасте: латентный классовый анализ. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 79 71–81. 10.1016 / j.drugalcdep.2005.01.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Дэн А. А., Мартин Л. М., Крон К., Онг Дж. П., Фармер Д. В., Уайз Т. и др. (2006). Депрессия, анемия и качество жизни, связанное со здоровьем, при хроническом гепатите С. J. Hepatol. 44 год 491–498. 10.1016 / j.jhep.2005.11.046 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Дью М.А., Свитцер Г. Э., ДиМартини А. Ф. (1998). Психиатрическая заболеваемость и трансплантация органов. Curr. Opin. Психиатрия 11 621–626. 10.1097 / 00001504-199811000-00005 [CrossRef] [Google Scholar]
ДиМартини А., Дью М. А., Чайффетц Д., Фицджеральд М. Г., Девера М. Э., Фонтес П. (2011). Ранние траектории депрессивных симптомов после трансплантации печени при алкогольной болезни печени позволяют прогнозировать долгосрочную выживаемость. Am. J. Transplant. 11 1287–1295. 10.1111 / j.1600-6143.2011.03496.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
ДиМаттео М. Р., Леппер Х. С., Кроган Т. У. (2000). Депрессия является фактором риска несоблюдения режима лечения: метаанализ влияния тревоги и депрессии на приверженность пациента лечению. Arch. Междунар. Med. 160 2101–2107. 10.1001 / archinte.160.14.2101 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Дуайт М. М., Каудли К. В., Руссо Дж. Э., Цехановски П. С., Ларсон А. М., Катон В. Дж. (2000). Депрессия, утомляемость и функциональная инвалидность у пациентов с хроническим гепатитом С. J. Psychosom. Res. 49 311–317. 10.1016 / S0022-3999 (00) 00155-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
эль-Сераг Х. Б., Куник М., Ричардсон П., Рабенек Л. (2002). Психиатрические расстройства у ветеранов, инфицированных гепатитом С. Гастроэнтерология 123 476–482. 10.1053 / gast.2002.34750 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Элвинг Дж. Э., Люстман П. Дж., Ван Х. Л., Клауз Р. Э. (2006). Депрессия, беспокойство и неалкогольный стеатогепатит. Психосом.Med. 68 563–569. 10.1097 / 01.psy.0000221276.17823.df [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Эрим Й., Ботчер М., Дахмен У., Бек О., Броелш К. Э., Хеландер А. (2007). Тестирование мочи на этилглюкуронид позволяет выявить употребление алкоголя у пациентов с алкогольной болезнью печени, ожидающих трансплантации печени. Транспл. Печени. 13 757–761. 10.1002 / lt.21163 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Эвуси-Менса И., Сондерс Дж. Б., Водак А. Д., Мюррей Р. М., Уильямс Р. (1983).Психиатрическая заболеваемость у больных алкогольной болезнью печени. руб. Med. J. 287 1417–1419. 10.1136 / bmj.287.6403.1417 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Фабрегас Б. К., Виейра Э. Л., Моура А. С., Кармо Р. А., Авила Р. Э., Абреу М. Н. и др. (2016). Последующее исследование 50 пациентов с хроническим гепатитом С: адипонектин как биомаркер устойчивости к большой депрессии. Нейроиммуномодуляция 23 88–97. 10.1159 / 000444531 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Фонтана Р.Дж., Шварц С. М., Гебремариам А., Лок А. С., Мойер К. А. (2002). Эмоциональный стресс во время лечения хронического гепатита С интерфероном-альфа-2В и рибавирином. Психосоматика 43 год 378–385. 10.1176 / appi.psy.43.5.378 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Фортон Д. М., Оллсоп Дж. М., Мейн Дж., Фостер Г. Р., Томас Х. С., Тейлор-Робинсон С. Д. (2001). Доказательства церебрального действия вируса гепатита С. Ланцет 358 38–39. 10.1016 / S0140-6736 (00) 05270-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Гальвао-де Алмейда А., Карантини Л. С., Сампайо А. С., Лира А. С., Париз К. Л., Парана Р. и др. (2011). Отсутствие ассоциации полиморфизмов индоламин-2,3-диоксигеназы с интерферон-альфа-связанной депрессией при гепатите С. Brain Behav. Иммун. 25 1491–1497. 10.1016 / j.bbi.2011.06.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Гилман С. Э., Абрахам Х. Д. (2001). Продольное исследование порядка возникновения алкогольной зависимости и большой депрессии. Наркотик, алкоголь. Зависеть. 63 277–286.10.1016 / S0376-8716 (00) 00216-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Гочи П. А., Пауэлл Э. Э., Пурди Д. М., Пандейя Н., Келемен Л., Шортхаус С. и др. (2004). Связь между аполипопротеином E epsilon4 и психоневрологическими симптомами во время лечения хроническим гепатитом С интерфероном альфа. Психосоматика 45 49–57. 10.1176 / appi.psy.45.1.49 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Gohier B., Goeb J. L., Rannou-Dubas K., Fouchard I., Cales P., Garre J. B.(2003). Гепатит C, альфа-интерферон, тревожные и депрессивные расстройства: проспективное исследование 71 пациента. World J. Biol. Психиатрия 4 115–118. 10.1080 / 15622970310029904 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Голден Дж., О’Дуайер А. М., Конрой Р. М. (2005). Депрессия и тревога у пациентов с гепатитом С: распространенность, частота выявления и факторы риска. Gen. Hosp. Психиатрия 27 431–438. 10.1016 / j.genhosppsych.2005.06.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Grover V.П., Павезе Н., Кох С. Б., Вылезинска М., Саксби Б. К., Герхард А. и др. (2012). Активация церебральной микроглии у пациентов с гепатитом С: доказательства нейровоспаления in vivo. J. Viral. Hepat. 19 e89 – e96. 10.1111 / j.1365-2893.2011.01510.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Гуттелинг Дж. Дж., Де Ман Р. А., ван дер Плас С. М., Шальм С. В., Бушбах Дж. Дж., Дарлингтон А. С. (2006). Детерминанты качества жизни пациентов с хроническими заболеваниями печени. Алимент. Pharmacol.Ther. 23 1629–1635. 10.1111 / j.1365-2036.2006.02934.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Hauser P., Khosla J., Aurora H., Laurin J., Kling M.A., Hill J., et al. (2002). Проспективное исследование заболеваемости и открытого лечения интерферон-индуцированного большого депрессивного расстройства у пациентов с гепатитом С. Мол. Психиатрия 7 942–947. 10.1038 / sj.mp.4001119 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Henao-Mejia J., Elinav E., Jin C., Hao L., Mehal W. Z., Strowig T., и другие. (2012). Инфламмасомный дисбиоз регулирует прогрессирование НАЖБП и ожирения. Природа 482 179–185. 10.1038 / nature10809 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Хенслер Дж. Г. (2003). Регулирование функции рецептора 5-HT1A в головном мозге после введения агониста или антидепрессанта. Life Sci. 72 1665–1682. 10.1016 / S0024-3205 (02) 02482-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ходжат М., Шапуриан Р., Мериар А. Х. (1986).Размерность краткой формы описи депрессии Бека: исследование с иранскими студентами колледжа. Psychol. Репутация 59 1069–1070. 10.2466 / pr0.1986.59.3.1069 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Хорикава Н., Ямазаки Т., Идзуми Н., Учихара М. (2003). Заболеваемость и клиническое течение большой депрессии у пациентов с хроническим гепатитом C, получающих терапию интерфероном-альфа: проспективное исследование. Gen. Hosp. Психиатрия 25 34–38. 10.1016 / S0163-8343 (02) 00239-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Hui J.М., Кенч Дж. Г., Читтури С., Суд А., Фаррелл Г. К., Байт К. и др. (2003). Отдаленные исходы цирроза печени при неалкогольном стеатогепатите по сравнению с гепатитом С. Гепатология 38 420–427. 10.1053 / jhep.2003.50320 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ирвин М., Дэниэлс М., Блум Э. Т., Смит Т. Л., Вайнер Х. (1987). Жизненные события, депрессивные симптомы и иммунная функция. Am. J. Психиатрия 144 437–441. 10.1176 / ajp.144.4.437 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Исмаил К., Винкли К., Шталь Д., Чалдер Т., Эдмондс М. (2007). Когортное исследование людей с диабетом и их первой язвой стопы: роль депрессии в смертности. Уход за диабетом 30 1473–1479. 10.2337 / dc06-2313 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Караяннис П., Томас Х. С. (2005). Является ли ламивудин безопасной и эффективной терапией для пациентов с хроническим гепатитом В и прогрессирующим заболеванием печени? Nat. Clin. Практик. Гастроэнтерол. Гепатол. 2 138–139. 10.1038 / ncpgasthep0118 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Кофф У.К., Фанн А. В., Дунеган М. А., Лахман Л. Б. (1986). Катехоламин-индуцированное подавление продукции интерлейкина-1. Lymphokine Res. 5 239–247. [PubMed] [Google Scholar]
Краус М. Р., Аль-Тайе О., Шафер А., Пферсдорф М., Леш К. П., Шерлен М. (2007). Вариация гена рецептора серотонина-1A HTR1A предсказывает индуцированную интерфероном депрессию при хроническом гепатите C. Гастроэнтерология 132 1279–1286. 10.1053 / j.gastro.2007.02.053 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Краус М.Р., Шафер А., Чеф Х., Фаллер Х., Морк Х., Шеурлен М. (2001). Соблюдение режима терапии у пациентов с хроническим гепатитом С: ассоциации с психиатрическими симптомами, межличностными проблемами и способом приобретения. Dig. Дис. Sci. 46 2060–2065. 10.1023 / A: 1011973823032 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Кункель Э. Дж., Ким Дж. С., Ханн Х. У., Ойесанми О., Менефи Л. А., Филд Х. Л. и др. (2000). Депрессия у корейских иммигрантов с гепатитом B и связанными с ним заболеваниями печени. Психосоматика 41 год 472–480. 10.1176 / appi.psy.41.6.472 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Лаванчи Д. (2004). Эпидемиология вируса гепатита B, бремя болезней, лечение, а также текущие и новые меры профилактики и контроля. J. Viral. Hepat. 11 97–107. 10.1046 / j.1365-2893.2003.00487.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Lavanchy D. (2011). Эволюция эпидемиологии вируса гепатита С. Clin. Microbiol. Заразить. 17 107–115. 10.1111 / j.1469-0691.2010.03432.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ли К., Отгонсурен М., Юносзай З., Мир Х. М., Юноси З. М. (2013). Связь хронического заболевания печени с депрессией: популяционное исследование. Психосоматика 54 52–59. 10.1016 / j.psym.2012.09.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Leutscher P. D., Lagging M., Buhl M. R., Pedersen C., Norkrans G., Langeland N., et al. (2010). Оценка депрессии как фактора риска неэффективности лечения хронического гепатита С. Гепатология 52 430–435. 10.1002 / hep.23699 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ли Р., Ван X., Цинь Т., Цюй Р., Ма С. (2016). Апигенин улучшает хроническое депрессивное поведение, вызванное умеренным стрессом, путем ингибирования продукции интерлейкина-1бета и активации воспаления NLRP3 в головном мозге крыс. Behav. Brain Res. 296 318–325. 10.1016 / j.bbr.2015.09.031 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Лю Б., Сюй К., Ву Х., Лю Ф., Ду Й., Сунь Дж. И др. (2015). Икариин оказывает антидепрессивный эффект в непредсказуемой модели депрессии с хроническим умеренным стрессом у крыс и связан с регуляцией нейровоспаления гиппокампа. Неврология 294 193–205. 10.1016 / j.neuroscience.2015.02.053 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Лок А. С., ван Лиувен Д. Дж., Томас Х. С., Шерлок С. (1985). Психосоциальное воздействие хронической инфекции вирусом гепатита В на британских пациентов. Генитурин. Med. 61 279–282. 10.1136 / sti.61.4.279 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Лопес-Фигероа А. Л., Нортон С. С., Лопес-Фигероа М. О., Армеллини-Додель Д., Берк С., Акил Х., и другие. (2004). Экспрессия мРНК серотониновых рецепторов 5-HT1A, 5-HT1B и 5-HT2A у субъектов с большой депрессией, биполярным расстройством и шизофренией. Biol. Психиатрия 55 225–233. 10.1016 / j.biopsych.2003.09.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Лотрих Ф. Э., Альбусайси С., Феррелл Р. Э. (2013). Уровни нейротрофического фактора головного мозга в сыворотке и генотип: связь с депрессией во время лечения интерфероном-альфа. Нейропсихофармакология 38 985–995. 10.1038 / npp.2012.263 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Лотрих Ф. Э., Феррелл Р. Э., Рабиновиц М., Поллок Б. Г. (2009). На риск депрессии во время лечения интерфероном-альфа влияет полиморфизм переносчика серотонина. Biol. Психиатрия 65 344–348. 10.1016 / j.biopsych.2008.08.009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Лотрих Ф. Э., Феррелл Р. Э., Рабиновиц М., Поллок Б. Г. (2010). Лабильный гнев во время лечения интерфероном альфа связан с полиморфизмом фактора некроза опухоли альфа. Clin. Neuropharmacol. 33 191–197. 10.1097 / WNF.0b013e3181de8966 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Лу М., Ян Дж. З., Гэн Ф., Дин Дж. Х., Ху Г. (2014). Иптакалим оказывает антидепрессивный эффект в модели депрессии с умеренным хроническим стрессом, регулируя нейровоспаление и нейрогенез. Внутр. J. Neuropsychopharmacol. 17 1501–1510. 10.1017 / S1461145714000285 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Люстман П. Дж., Андерсон Р.Дж., Фридленд К. Э., де Гроот М., Карни Р. М., Клауз Р. Э. (2000). Депрессия и плохой гликемический контроль: метааналитический обзор литературы. Уход за диабетом 23 934–942. 10.2337 / diacare.23.7.934 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Люстман П. Дж., Клаус Р. Э., Цехановски П. С., Хирш И. Б., Фридленд К. Э. (2005). Связанная с депрессией гипергликемия при диабете 1 типа: опосредованный подход. Психосом. Med. 67 195–199. 10.1097 / 01.psy.0000155670.88919.ad [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Люстман П. Дж., Гриффит Л. С., Клауз Р. Э., Фридленд К. Э., Эйзен С. А., Рубин Э. Х. и др. (1997). Влияние нортриптилина на депрессию и гликемический контроль при диабете: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Психосом. Med. 59 241–250. 10.1097 / 00006842-199705000-00007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Люстман П. Дж., Гриффит Л. С., Фридленд К. Э., Киссель С. С., Клауз Р. Э. (1998). Когнитивно-поведенческая терапия депрессии при сахарном диабете 2 типа.Рандомизированное контролируемое исследование. Ann. Междунар. Med. 129 613–621. 10.7326 / 0003-4819-129-8-199810150-00005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Maddock C., Baita A., Orru MG, Sitzia R., Costa A., Muntoni E., et al. . (2004). Психофармакологическое лечение депрессии, беспокойства, раздражительности и бессонницы у пациентов, получающих интерферон-альфа: серия проспективных случаев и обсуждение биологических механизмов. J. Psychopharmacol. 18 41–46. 10.1177 / 0269881104040230 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Maes M., Сонг К., Лин А., Де Йонг Р., Ван Гастел А., Кенис Г. и др. (1998). Влияние психологического стресса на людей: повышенная выработка провоспалительных цитокинов и Th2-подобный ответ при тревожном состоянии, вызванном стрессом. Цитокин 10 313–318. 10.1006 / cyto.1997.0290 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Миллер Г. Э., Фридленд К. Э., Карни Р. М., Стетлер К. А., Бэнкс В. А. (2003). Пути, связывающие депрессию, ожирение и воспалительные маркеры у здоровых молодых людей. Brain Behav.Иммун. 17 276–285. 10.1016 / S0889-1591 (03) 00057-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Mirabdolhagh Hazaveh M., Dormohammadi Toosi T., Nasiri Toosi M., Tavakoli A., Shahbazi F. (2015). Распространенность и тяжесть депрессии при хроническом вирусном гепатите в Иране. Гастроэнтерол. Репутация 3 234–237. 10.1093 / gastro / gou091 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Mohd Hanafiah K., Groeger J., Flaxman A. D., Wiersma S. T. (2013). Глобальная эпидемиология вирусной инфекции гепатита С: новые оценки возрастных антител к серологической распространенности ВГС. Гепатология 57 год 1333–1342. 10.1002 / hep.26141 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Мюлиг Ю., Антел Дж., Фокер М., Хебебранд Дж. (2016). Выявлены ли двунаправленные ассоциации ожирения и депрессии уже в детстве и подростковом возрасте на основании высококачественных исследований? Систематический обзор. Obes. Сборка 17 235–249. 10.1111 / obr.12357 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Маллиш Б. Х., Кабир М. С., Терс М. Р., Дхар А. (2014). Обзорная статья: депрессия и использование антидепрессантов у пациентов с хроническим заболеванием печени или с трансплантацией печени. Алимент. Pharmacol. Ther. 40 880–892. 10.1111 / apt.12925 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Нотон М., Малруни Дж. Б., Леонард Б. Э. (2000). Обзор роли рецепторов серотонина в психических расстройствах. Гум. Psychopharmacol. 15 397–415. 10.1002 / 1099-1077 (200008) 15: 6 <397 :: AID-HUP212 <3.0.CO; 2-L [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Navines R., Gomez E., Gasto C. ( 2003 г.). [Рецепторы 5-HT1A: от молекулярной биологии до психоневрологических симптомов]. Actas Esp. Psiquiatr. 31 год 272–283. [PubMed] [Google Scholar]
Негаш А. А., Рамос Х. Дж., Кроше Н., Лау Д. Т., Дёле Б., Папик Н. и др. (2013). Продукция IL-1beta через инфламмасому NLRP3 печеночными макрофагами связывает инфицирование вирусом гепатита С с воспалением и заболеванием печени. PLoS Pathog. 9: e1003330 10.1371 / journal.ppat.1003330 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Neurauter G., Schrocksnadel K., Scholl-Burgi S., Спернер-Унтервегер Б., Шуберт К., Ледоховски М. и др. (2008). Хроническая иммунная стимуляция коррелирует со снижением оборота фенилаланина. Curr. Drug Metab. 9 622–627. 10.2174 / 138
Ноувен А., Винкли К., Твиск Дж., Ллойд К. Э., Пейрот М., Исмаил К. и др. (2010). Сахарный диабет 2 типа как фактор риска развития депрессии: систематический обзор и метаанализ. Диабетология 53 2480–2486. 10.1007 / s00125-010-1874-x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Окамура Ф., Таширо А., Утуми А., Имаи Т., Сучи Т., Тамура Д., и другие. (2000). Инсулинорезистентность у пациентов с депрессией и ее изменения во время клинического течения депрессии: минимальный модельный анализ. Метаболизм 49 1255–1260. 10.1053 / meta.2000.9515 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
О’Ши Р. С., Дасарати С., Маккалоу А. Дж. (2010). Алкогольная болезнь печени. Гепатология 51 307–328.10.1002 / hep.23258 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Паркинс М. Д., Макнейл С. А., Лаупланд К. Б. (2009). Регулярная иммунизация взрослых в Канаде: Обзор эпидемиологии болезней, предупреждаемых с помощью вакцин, и текущие рекомендации по первичной профилактике. Кан. J. Infect. Дис. Med. Microbiol. 20 e81 – e90. 10.1155 / 2009/474035 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Паттен С. Б., Уильямс Дж. В., Лаворато Д. Х., Модгилл Г., Джетт Н., Элиашив М.(2008). Большая депрессия как фактор риска возникновения хронических заболеваний: продольный анализ в общей когорте населения. Gen. Hosp. Психиатрия 30 407–413. 10.1016 / j.genhosppsych.2008.05.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Penninx B. W., Kritchevsky S. B., Yaffe K., Newman A. B., Simonsick E. M., Rubin S., et al. (2003). Маркеры воспаления и депрессивное настроение у пожилых людей: результаты исследования здоровья, старения и состава тела. Biol. Психиатрия 54 566–572.10.1016 / S0006-3223 (02) 01811-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Пиеруччи-Лага А., Ково Дж., Бонковски Х. Л., Фейнн Р., Абреу К., Стерлинг Р. К. и др. (2010). Полиморфизм функционального гена-переносчика серотонина и депрессивные эффекты, связанные с лечением интерфероном-альфа. Психосоматика 51 137–148. 10.1176 / appi.psy.51.2.137 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Попович Д., Жулафич Д. М., Тепавчевич Д. Б., Ковачевич Н. В., Шпуран М.М., Джуранович С. П. и др. (2015). Оценка депрессии и тревоги у пациентов с хроническим заболеванием печени. Vojnosanit. Прегл. 72 414–420. 10.2298 / VSP1307P [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Прейсс К., Бреннан Л., Кларк Д. (2013). Систематический обзор переменных, связанных с взаимосвязью между ожирением и депрессией. Obes. Сборка 14 906–918. 10.1111 / obr.12052 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Raison C. L., Borisov A.С., Бродвелл С. Д., Капурон Л., Вулвайн Б. Дж., Якобсон И. М. и др. (2005a). Депрессия во время терапии пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином: распространенность и прогноз. J. Clin. Психиатрия 66 41–48. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Рейсон С. Л., Борисов А. С., Вулвин Б. Дж., Массунг Б., Фогт Г., Миллер А. Х. (2010). Влияние интерферона-альфа на суточную активность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники: взаимосвязь с провоспалительными цитокинами и поведением. Мол. Психиатрия 15 535–547. 10.1038 / mp.2008.58 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рейсон К. Л., Деметрашвили М., Капурон Л., Миллер А. Х. (2005b). Нейропсихиатрические побочные эффекты интерферона-альфа: распознавание и управление. Препараты для ЦНС 19 105–123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Райс Дж. П., Эйкхофф Дж., Агни Р., Гуфран А., Брамбхатт Р., Люси М. Р. (2013). Злоупотребление алкоголем после трансплантации печени связано с потерей аллотрансплантата и выраженным фиброзом аллотрансплантата. Транспл. Печени. 19 1377–1386. 10.1002 / lt.23762 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рифаи М. А., Сабуни М. А. (2012). Использование геномного полиморфизма для персонализации лечения гепатита С. Curr. Opin. Орган. Пересадка. 17 198–203. 10.1097 / MOT.0b013e328351093b [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Расс Т. К., Кивимаки М., Морлинг Дж. Р., Старр Дж. М., Стаматакис Э., Бэтти Г. Д. (2015). Связь между психологическим дистрессом и смертностью от болезней печени: метаанализ отдельных участников исследования. Гастроэнтерология 148 958–966.e4. 10.1053 / j.gastro.2015.02.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Sakhuja P. (2014). Патология алкогольной болезни печени, можно ли отличить ее от неалкогольного стеатогепатита? World J. Gastroenterol. 20 16474–16479. 10.3748 / wjg.v20.i44.16474 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Schaefer M., Capuron L., Friebe A., Diez-Quevedo C., Robaeys G., Neri S ., и другие. (2012). Инфекция гепатита С, противовирусное лечение и психическое здоровье: консенсусное заявление европейских экспертов. J. Hepatol. 57 год 1379–1390. 10.1016 / j.jhep.2012.07.037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Шефер М., Энгельбрехт М. А., Гут О., Фибих Б. Л., Бауэр Дж., Шмидт Ф. и др. (2002). Интерферон-альфа (IFN-альфа) и психиатрические синдромы: обзор. Прог. Neuropsychopharmacol. Биол. Психиатрия 26 год 731–746. [PubMed] [Google Scholar]
Шефер М., Хинцпетер А., Моманд А., Янссен Г., Пич М., Швайгер М. и др. (2007). Лечение гепатита С у «трудно поддающихся лечению» психиатрических пациентов пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином: ответ и психические побочные эффекты. Гепатология 46 991–998. 10.1002 / hep.21791 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Schaefer M., Schmidt F., Folwaczny C., Lorenz R., Martin G., Schindlbeck N., et al. (2003). Приверженность и психические побочные эффекты при лечении гепатита С альфа-интерфероном и рибавирином в группах психиатрического риска. Гепатология 37 443–451. 10.1053 / jhep.2003.50031 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Шафер А., Шерлен М., Фелтен М., Краус М. Р. (2005). Отношения между врачом и пациентом и поведение раскрытия информации при хроническом гепатите С в группе немецких амбулаторных пациентов. Eur. J. Gastroenterol. Гепатол. 17 1387–1394. 10.1097 / 00042737-200512000-00019 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Зейтц Х. К., Стикель Ф. (2007). Алкогольная болезнь печени у пожилых людей. Clin. Гериатр. Med. 23 905–921, viii 10.1016 / j.cger.2007.06.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Сингал А. К., Гутуру П., Хмуд Б., Куо Ю. Ф., Саламе Х., Виснер Р. Х. (2013). Частота и результаты трансплантации печени в зависимости от этиологии заболевания печени. Трансплантация 95 755–760. 10.1097 / TP.0b013e31827afb3a [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Сингх Н., Гайовски Т., Вагенер М. М., Марино И. Р. (1997). Депрессия у больных циррозом печени. Влияние на результат. Dig. Дис. Sci. 42 1421–1427. 10.1023 / A: 1018898106656 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Смит А. К., Саймон Дж. С., Густафсон Э. Л., Новиелло С., Кубеллс Дж. Ф., Эпштейн М. П. и др. (2012). Ассоциация полиморфизма гена индоламин-2,3-диоксигеназы и интерферон-альфа-индуцированной депрессии у пациентов с хроническим гепатитом С. Мол. Психиатрия 17 781–789. 10.1038 / mp.2011.67 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Степанова М., Вай Х., Сааб С., Мишра А., Венкатесан К., Юноси З. М. (2014). Портрет взрослого реципиента трансплантата печени в США с 1987 по 2013 год. JAMA Intern. Med. 174 1407–1409. 10.1001 / jamainternmed.2014.2903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Su K. P., Huang S. Y., Peng C. Y., Lai H. C., Huang C. L., Chen Y. C., и другие. (2010). Гены фосфолипазы А2 и циклооксигеназы 2 влияют на риск депрессии, вызванной интерфероном-альфа, регулируя уровни полиненасыщенных жирных кислот. Biol. Психиатрия 67 550–557. 10.1016 / j.biopsych.2009.11.005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Сабо Г., Петрасек Дж. (2015). Активация и функция инфламмасом при заболеваниях печени. Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 12 387–400. 10.1038 / nrgastro.2015.94 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Targher G., Бертолини Л., Падовани Р., Роделла С., Тессари Р., Зенари Л. и др. (2007). Распространенность неалкогольной жировой болезни печени и ее связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями среди пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом 30 1212–1218. 10.2337 / dc06-2247 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Томено В., Кавасима К., Йонеда М., Сайто С., Огава Ю., Хонда Ю. и др. (2015). Неалкогольная жировая болезнь печени, коморбидная с большим депрессивным расстройством: патологические особенности и низкая терапевтическая эффективность. J. Gastroenterol. Гепатол. 30 1009–1014. 10.1111 / jgh.12897 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Валентин А. Д., Мейерс К. А. (2005). Нейроповеденческие эффекты терапии интерфероном. Curr. Психиатрическая республика 7 391–395. 10.1007 / s11920-005-0042-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
van Dooren F. E., Nefs G., Schram M. T., Verhey F. R., Denollet J., Pouwer F. (2013). Депрессия и риск смерти у людей с сахарным диабетом: систематический обзор и метаанализ. PLoS ONE 8: e57058 10.1371 / journal.pone.0057058 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ванлесс И. Р., Ленц Дж. С. (1990). Гепатит с ожирением печени (стеатогепатит) и ожирение: вскрытие с анализом факторов риска. Гепатология 12 1106–1110. 10.1002 / hep.1840120505 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Weinstein A. A., Kallman Price J., Stepanova M., Poms L. W., Fang Y., Moon J., et al. (2011). Депрессия у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и хроническими вирусными гепатитами B и C. Психосоматика 52 127–132. 10.1016 / j.psym.2010.12.019 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Weissenborn K., Ennen J. C., Bokemeyer M., Ahl B., Wurster U., Tillmann H., et al. (2006). Моноаминергическая нейротрансмиссия нарушена у инфицированных вирусом гепатита С пациентов с хронической усталостью и когнитивными нарушениями. Кишка 55 1624–1630. 10.1136 / gut.2005.080267 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wichers M. C., Kenis G., Koek G. H., Robaeys G., Николсон Н. А., Маес М. (2007). Депрессивные симптомы, вызванные интерфероном-альфа, связаны с изменениями в сети цитокинов, но не с кортизолом. J. Psychosom. Res. 62 207–214. 10.1016 / j.jpsychores.2006.09.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Виднер Б., Ледоховски М., Фукс Д. (2000). Интерферон-гамма-индуцированная деградация триптофана: нейропсихиатрические и иммунологические последствия. Curr. Drug Metab. 1 193–204. 10.2174 / 138
Wild S., Роглик Г., Грин А., Сикри Р., Кинг Х. (2004). Глобальная распространенность диабета: оценки на 2000 год и прогнозы на 2030 год. Уход за диабетом 27 1047–1053. 10.2337 / diacare.27.5.1047 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wree A., Eguchi A., McGeough M. D., Pena C. A., Johnson C. D., Canbay A., et al. (2014a). Активация инфламмасомы NLRP3 приводит к пироптозу гепатоцитов, воспалению печени и фиброзу у мышей. Гепатология 59 898–910. 10.1002 / hep.26592 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Wree A., McGeough M. D., Pena C. A., Schlattjan M., Li H., Inzaugarat M. E. и др. (2014b). Активация инфламмасомы NLRP3 необходима для развития фиброза при НАЖБП. J. Mol. Med. 92 1069–1082. 10.1007 / s00109-014-1170-1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Xue J., Li H., Deng X., Ma Z., Fu Q., Ma S. ( 2015). L-ментон оказывает антидепрессантоподобные эффекты в непредсказуемой модели мышей с хроническим легким стрессом через воспалительные цитокины и центральные нейротрансмиттеры, опосредованные воспалением NLRP3. Pharmacol. Biochem. Behav. 134 42–48. 10.1016 / j.pbb.2015.04.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Юссеф Н. А., Абдельмалек М. Ф., Бинкс М., Гай К. Д., Оменетти А., Смит А. Д. и др. (2013). Связь депрессии, тревоги и антидепрессантов с гистологической тяжестью неалкогольной жировой болезни печени. Liver Int. 33 1062–1070. 10.1111 / liv.12165 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Youssef W., McCullough A. J. (2002). Сахарный диабет, ожирение и стеатоз печени. Семин Гастроинтест Дис 13 17–30. [PubMed] [Google Scholar]
Zhang Y., Liu L., Liu Y. Z., Shen X. L., Wu T. Y., Zhang T., et al. (2015). Инфламмасома NLRP3 опосредует хроническую умеренную стресс-индуцированную депрессию у мышей через нейровоспаление. Внутр. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv006 10.1093 / ijnp / pyv006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Zhang Y., Liu L., Peng Y. L., Liu Y. Z., Wu T. Y., Shen X. L. и др. (2014). Участие активации инфламмасом в депрессивном поведении мышей, индуцированном липополисахаридами. CNS Neurosci. Ther. 20 119–124. 10.1111 / cns.12170 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Болезнь печени, связанная с алкоголем: клинические практические рекомендации Латиноамериканской ассоциации изучения печени (ALEH)

1Введение

Алкоголь связанное с заболеванием печени (ALD) является основной причиной хронических заболеваний печени в Латинской Америке [1]. Хотя данных о распространенности в Латинской Америке мало, сообщается, что алкоголь является основной причиной цирроза печени в Аргентине, Бразилии, Чили, Мексике и Перу [2–4].Согласно Глобальному отчету ВОЗ о состоянии алкоголя и здоровья за 2018 г., люди старше 15 лет выпивают 8 литров чистого алкоголя в год в Американском регионе ВОЗ и более 6,4 литра во всем мире [5]. Исследователи в значительной степени пренебрегли этим заболеванием, и в результате лечение оставалось неизменным в течение многих лет [6]. В последнее время возобновился интерес к пониманию патофизиологии и естественной истории ALD, что привело к открытию новых мишеней. Текущие концепции и последние достижения в области ALD были обобщены в руководствах по клинической практике (CPG) важных международных научных обществ [7–9].

Текущий CPG является результатом усилий Латиноамериканской группы специальных интересов по изучению заболеваний печени, связанных с алкоголем (ALEH-GLEHA), при спонсорской поддержке Латиноамериканской ассоциации изучения печени ( АЛЕХ) (http://alehlatam.org/). Цели этой CPG — предоставить врачам научно обоснованные клинические рекомендации, адаптированные для латиноамериканских пациентов, определить области для улучшения, сотрудничества и исследований. Доказательства и рекомендации экспертной группы оценивались в соответствии с системой оценки и оценки (GRADE) [10].

Сила рекомендаций отражает качество основных доказательств. Качество доказательств в этих CPG классифицируется на один из четырех уровней: высокое, умеренное, низкое или очень низкое, с учетом достоверности оценки эффекта, основанной на текущей литературе. Система GRADE предлагает два уровня рекомендаций: сильные и слабые (таблица 1). Таким образом, эти CPG учитывают качество доказательств: чем выше качество доказательств, тем более вероятно, что сильная рекомендация будет обоснованной; чем больше вариативность ценностей и предпочтений или чем больше неопределенность, тем более вероятно, что более слабая рекомендация будет оправданной.

2Определение и естественное течение

Болезни печени, связанные с алкоголем, включают клинико-патологический спектр, который варьируется от стеатоза, связанного с алкоголем стеатогепатита (ASH) и прогрессирующего фиброза. Пациенты с запущенными формами, которые связаны с печеночной недостаточностью и осложнениями портальной гипертензии, включают алкогольный гепатит (АГ), связанный с алкоголем цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [11]. У большинства пьющих (почти 90%) развивается стеатоз, который является самым ранним гистопатологическим проявлением употребления алкоголя в печени.Стеатоз может развиться уже через 3–7 дней после сильного употребления алкоголя. Стеатоз в большинстве случаев протекает бессимптомно и может быть связан с умеренным повышением уровня гамма-глутамилтрансферазы (GGT). Гистологически он характеризуется скоплением макровезикулярного жира, обычно локализованным в центрилобулярных областях. Изолированный стеатоз не следует рассматривать как доброкачественное заболевание, поскольку он может перейти в более тяжелые формы. Постоянное и чрезмерное употребление алкоголя может в 10–35% случаев привести к развитию АСГ, который характеризуется стеатозом, гепатоцеллюлярным повреждением (т.е. баллонирование, тельца Мэллори-Денка — MDB), воспалительные инфильтраты — в основном нейтрофилы — и различные стадии фиброза, которые имеют перицеллюлярный характер [11]. Примерно у 20-40% пациентов с АСГ разовьется прогрессирующий фиброз, из которых у 8-20% разовьется цирроз. У некоторых пациентов может быть АГ, которая обычно возникает в контексте АСГ с выраженным фиброзом или у пациентов с установленным циррозом печени. В настоящее время АГ считается формой острой хронической печеночной недостаточности (ACLF), которая характеризуется гепатоцеллюлярным повреждением, тяжелым фиброзом (в основном циррозом), интенсивным системным воспалительным ответом, полиорганной недостаточностью и высокой краткосрочной смертностью (18–2). 50% через 3 месяца) [12,13].К сожалению, у большинства пациентов с ALD диагностируется запущенная стадия, когда у них развивается желтуха или другие осложнения цирроза печени [14]. Аргентинское исследование показало 32,2% случаев АГ по клиническим и гистологическим критериям у пациентов с АБП [15], но заболеваемость в Латинской Америке неизвестна. В вышеупомянутом исследовании, проведенном в Аргентине, в этом регионе кратковременная смертность составила 40%. Исследования из Мексики показывают смертность 63% и 89% через 30 и 90 дней соответственно [15,16]. Это подчеркивает важность характеристики этого заболевания в Латинской Америке, поскольку смертность, по-видимому, выше, чем в других регионах.У латиноамериканцев также может быть более высокий процент цирроза печени у пациентов, госпитализированных с АГ [16]. Большое наблюдательное исследование для характеристики АГ в этой области находится в стадии реализации.

Рекомендации / ключевые концепции

Предложения для будущих исследований в Латинской Америке

1.
Исследования естественной истории, оценивающие характеристики болезни в регионе, в идеале с включением нескольких центров и стран.
2.
Исследования, оценивающие естественное течение болезни, с особым акцентом на ранних стадиях ALD и AH из-за более высокой смертности, наблюдаемой в латиноамериканских популяциях.

3 Факторы риска

Количество потребляемого алкоголя является наиболее важным фактором риска развития ALD [17]. Однако существует обширная индивидуальная вариабельность, поскольку только у 10–20% лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается цирроз. Другие модификаторы заболевания, которые влияют на развитие и прогрессирование ALD, включают факторы, связанные с алкоголем (например, характер употребления алкоголя, преобладающий тип потребляемого алкогольного напитка), факторы окружающей среды (наличие недостаточного питания / ожирения, сосуществование хронического гепатита B или C и курение сигарет), а также генетические / эпигенетические факторы.

В определении стандартного напитка были большие разногласия относительно граммов алкоголя, варьирующихся от 8 до 16 г. Согласно диетическим рекомендациям для американцев, один стандартный напиток «чистого» алкоголя составляет 14 г [18], что эквивалентно примерно 350 мл пива (5% веса / объема), 150 мл вина (12–13% веса / объема). объем) или 45–50 мл щелока (40–45% вес / объем) [19] (рис. 1). Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD), определяется как потребление более 3 стандартных напитков в день для мужчин и более 2 напитков в день для женщин или запоя (определяется как более 5 стандартных напитков для мужчин и более 4 для мужчин). женщины в течение 2 часов) [9].Это подразумевает больший риск развития проблем со здоровьем, связанных с алкоголем.

Характер употребления алкоголя, особенно эпизодическое употребление алкоголя в больших количествах / запой, является еще одним фактором, который был предложен в пользу ALD. Однако явная роль у человека не доказана, и требуются новые исследования [20]. Роль типа потребляемого алкогольного напитка (например, ликер, пиво или вино) на развитие тяжелых форм ALD не очень хорошо известна [21]. Женщины более чувствительны к опосредованной алкоголем гепатотоксичности.Они склонны к развитию тяжелой формы АБП при более низких дозах и более короткой продолжительности употребления алкоголя, чем мужчины [22]. Это можно объяснить более высоким жировым составом и более низкой активностью алкогольдегидрогеназы желудочного сока [23]. Избыточный вес и ожирение также были связаны с повышенным риском ALD. Сочетание злоупотребления алкоголем и ожирения / избыточного веса (особенно ИМТ> 30) синергетически вызывает заболевание печени [24,25]. По этой причине рекомендуется снизить пороговые уровни опасного употребления алкоголя у лиц с ожирением (рис.2). Крупные эпидемиологические исследования показали, что потребление алкоголя от легкого до умеренного даже у пациентов с ожирением может снизить риск неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [26]. Кроме того, было замечено, что у пациентов с НАЖБП тяжесть воспаления и фиброза может уменьшаться при низком потреблении алкоголя [27,28]. Однако недавнее крупное исследование показало, что даже одна порция напитка в день увеличивает смертность от всех причин, вероятно, связанных с раком [29]. В клинических условиях пациентам с заболеванием печени, связанным с ожирением, рекомендуется ограничить потребление алкоголя.Кроме того, мы должны учитывать другие факторы риска, такие как тип напитка и генетические факторы [30]. Присутствие белково-калорийной недостаточности играет важную роль в определении исхода пациентов с ALD. Смертность увеличивается прямо пропорционально степени недоедания, приближаясь к 80% у пациентов с тяжелым недоеданием (т. Е. [31].

Было также показано, что чрезмерное употребление алкоголя увеличивает риск прогрессирующего заболевания печени и ГЦК у пациентов с хроническим гепатитом В. и инфекция вирусом С [32,33].Кроме того, алкоголь обладает синергическим гепатотоксическим действием с НАЖБП, перегрузкой железом и другими нарушениями обмена веществ [11]. Интересно, что кофе, по-видимому, имеет защитный эффект от повреждения печени у людей, употребляющих алкоголь, однако имеющиеся в настоящее время данные противоречивы [34].

Генетические факторы участвуют в возникновении, прогрессировании и клиническом исходе ALD. Эпидемиологические исследования, проведенные среди членов семьи и между близнецами, убедительно подтверждают генетический компонент [35–37]. Более того, этническая принадлежность влияет на восприимчивость к ALD, а Латинская Америка очень неоднородна.Исследования, проведенные в Мексике, выявили генетические полиморфизмы среди популяций американских индейцев, которые увеличивают предрасположенность и тяжесть ALD [38,39]. Аналогичным образом, исследования, проведенные в Соединенных Штатах Америки, показали, что лица латиноамериканского происхождения имеют более высокую заболеваемость и более агрессивный характер заболевания печени, чем лица других этнических групп [40,41]. В последние годы большой интерес вызвали полиморфизмы гена, кодирующего пататин-подобный домен фосфолипазы 3 (PNPLA3), который может сыграть ключевую роль в развитии цирроза, связанного с алкоголем.Генетический вариант PNPLA3 I148M, который функционально включает потерю функции белка с последующим увеличением внутрипеченочного жира и прогрессированием заболевания печени, был обнаружен в основном у пациентов с НАЖБП [39]. Исследования, проведенные в этом регионе, в Южной Америке, а также в Мексике, показали, что этот полиморфизм значительно чаще встречается у индейцев коренного происхождения и является фактором риска развития далеко зашедшего заболевания печени [42–44]. Впоследствии было продемонстрировано, что люди, несущие этот полиморфизм, составляют генетическую субпопуляцию с повышенным риском ALD и прогрессирования до цирроза и HCC [45,46].Метаанализ показал, что генотип GG имел примерно четырехкратный риск развития связанного с алкоголем цирроза печени по сравнению с генотипом CC [47]. Тот факт, что вариант PNPLA3 чаще встречается у людей коренного происхождения, частично объясняет высокую распространенность цирроза печени в Латинской Америке [48]. В недавнем исследовании ассоциации генома (GWAS) было подтверждено, что PNPLA3 является основным локусом риска цирроза, связанного с алкоголем. Вариации двух других генов (например, TM6SF2 и MBOAT7) также создают риск тяжелой формы ALD.Эти два гена, наряду с PNPLA3, связаны с процессами липидного обмена [49,50]. Варианты полиморфизма TM6SF2 и PNPLA3, по-видимому, играют роль в модуляции накопления жира в печени, фиброза и развития HCC. Полиморфизм MBOAT7 был связан в основном с фиброзом [51–53]. Недавно был также описан вариант сплайсинга HSD17B13, кодирующий липидный капельный белок гидроксистероид 17-бета-дегидрогеназу 17, который, по-видимому, защищает от связанного с алкоголем и не связанного с алкоголем стеатогепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [54].

Рекомендации / ключевые концепции

2.
Количество потребляемого алкоголя является наиболее важным фактором риска для развития ALD (Ключевые концепции / мнение эксперта).
3.
Субъекты, потребляющие более 3 стандартных порций в день у мужчин и более 2 порций в день у женщин или повторяющиеся запои (определяется как более 5 порций у мужчин и более 4 у женщин в течение 2 часов). период) подвержены риску развития заболевания печени и должны получить консультацию (степень доказательности: низкое качество; степень рекомендации: сильная).
4.
Влияние типа потребляемого алкогольного напитка (например, ликер, пиво или вино) и характера употребления алкоголя на риск развития АБП недостаточно хорошо известно (основная концепция / мнение эксперта).
5.
Пациентам с любым хроническим заболеванием печени и белково-калорийной недостаточностью следует рекомендовать избегать регулярного употребления алкоголя (степень доказательности: низкое качество; степень рекомендации: сильная).

Предложения для будущих исследований в Латинской Америке

3.
Исследования, оценивающие влияние типа алкоголя, потребляемого при ALD.
4.
Крупные полногеномные исследования ассоциаций у различных этнических групп Латинской Америки с целью выявления генетических детерминант, влияющих на индивидуальную восприимчивость к ALD.
5.
Исследования, оценивающие роль факторов окружающей среды, влияющих на предрасположенность к развитию тяжелой формы ALD.

4Эпидемиология и бремя болезни

Алкоголь является одним из пяти основных факторов, вызывающих болезни, смерть и инвалидность во всем мире.В 2016 году 3 миллиона человек умерли по причинам, связанным с алкоголем, что составляет 5,3% всех смертей [5]. ALD является одним из наиболее важных последствий хронического употребления алкоголя и представляет собой главную причину цирроза печени во всем мире. В глобальном масштабе алкогольная фракция цирроза печени составляет до 50%. В Латинской Америке чрезмерное употребление алкоголя и его последствия представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Несмотря на то, что исследований в этом регионе мало, а страны Латинской Америки сильно различаются, масштабы проблемы можно оценить с помощью Глобальной базы данных ВОЗ по алкоголю [5].Латинская Америка состоит из 20 стран, в которых проживает 58% населения Американского региона. По потреблению алкоголя Американский регион занимает второе место после Европейского региона. Общее потребление чистого алкоголя на душу населения в 2016 году в Американском регионе составило 8,0 литра по сравнению с 6,2 литра во всем мире.

Около 43% взрослых в мире в настоящее время употребляют алкоголь, определяемые как люди, употреблявшие алкоголь в течение последних 12 месяцев. Среди латиноамериканских стран, таких как Аргентина, Чили, Парагвай, Перу и Колумбия, употребляющие алкоголь в настоящее время составляют более 80%, а в Аргентине, Чили и Перу более 60% в настоящее время употребляют алкоголь, причем в обоих случаях это касается мужчин и женщин.В Аргентине, Чили и Уругвае в среднем женщины выпивают 2–3 порции в день. Между тем, мужчины из Парагвая, Эквадора, Колумбии, Венесуэлы и Мексики получают 3–4 стандартных напитка в день [55]. Страны Латинской Америки с самым высоким потреблением алкоголя (л / на душу населения) — это Уругвай, Аргентина и Чили, а страны с более низким потреблением — Гватемала, Сальвадор и Гондурас (таблица 2). Следует отметить, что потребление домашних алкогольных напитков, что очень типично для сельских районов Латинской Америки, неизвестно и может составлять важную и неучтенную долю потребления алкоголя.

AAF для лет жизни с поправкой на инвалидность по всем причинам (DALY) и для смертей от всех причин в 2016 г. в Латинской Америке составляли 6,7% и 5,5% соответственно [5]. Бремя цирроза, которое в нашем регионе вызвано в основном алкоголем, вызывает особую тревогу в Латинской Америке. В 2012 г. цирроз печени стал причиной 60 600 случаев смерти и 1 787 000 DALY [56]. В Латинской Америке, и особенно в Центральном регионе Латинской Америки, цирроз печени вызывает высокую смертность. На его долю приходится около 2,7% всех смертей, что является одним из самых высоких показателей в мире, только больше в странах Ближнего Востока и Северной Африки [55] (рис.3).

В некоторых странах Латинской Америки потребление увеличилось, и ожидается, что эта тенденция сохранится в течение следующих 25 лет, если не будут приняты решительные меры общественного здравоохранения для сокращения потребления [57,58]. Распространенность AUD, алкогольной зависимости и вредного употребления алкоголя представляет собой серьезную проблему в регионе. Перу — страна с самым высоким уровнем распространения AUD (8,9%). Стоит отметить, что этот процент выше только в некоторых странах Европы. Кроме того, Латинская Америка имеет один из самых высоких показателей распространенности AUD среди женщин в мире, особенно в Колумбии, Гаити, Перу и Венесуэле [5] (Таблица 2).

Что касается моделей потребления, то в Америке также высока распространенность эпизодического употребления алкоголя в больших количествах / запоя. Распространенность составляет 21,3% среди всего населения (в возрасте 15 лет и старше) и 40,5% среди пьющих. Перу является страной с самым высоким уровнем распространения алкоголя / запоя, составляя 26,4% среди населения в целом [5] (Таблица 2). Что касается типа потребляемого напитка, то регионы Южной Америки, Чили, Аргентины и Уругвая являются высокими потребителями вина. Другие латиноамериканские страны, например, Гватемала, Никарагуа, Коста-Рика и Перу, в основном потребляют спиртные напитки, а затем пиво.В целом пиво является наиболее часто употребляемым напитком в Центральной и Южной Америке, составляя около 50% от общего зарегистрированного потребляемого алкоголя [5].

В Латинской Америке мы призываем усилить государственную политику по сокращению чрезмерного употребления алкоголя. Это особенно важно в странах региона, где еще не разработаны законы для решения этой проблемы. Фактически, в настоящее время только восемь из двадцати латиноамериканских стран разработали национальную политику в отношении алкоголя [5].Государственная политика, такая как повышение налогообложения, доказала свою эффективность в других странах. Кроме того, налогообложение, пропорциональное процентному содержанию алкоголя, например, введение минимальной цены за единицу, показало, что снижает количество связанных с алкоголем заболеваний [59].

Рекомендации / ключевые концепции

6.
Латинская Америка является одним из регионов с высокой распространенностью чрезмерного употребления алкоголя, и связанные с этим последствия для здоровья представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Срочно необходимо осуществление политики общественного здравоохранения, направленной на снижение бремени цирроза, связанного с алкоголем (Ключевая концепция / мнение эксперта).

Предложения для будущих исследований в Латинской Америке

6.
Эпидемиологические исследования по оценке распространенности ALD в Латинской Америке.
7.
Исследования по оценке экономической эффективности государственной политики и мер по снижению потребления алкоголя и бремени ALD.

5Диагностика алкогольного расстройства и связанного с алкоголем заболевания печени

Наличие AUD следует оценивать у всех пациентов с аномальными функциональными тестами печени или с осложнениями, связанными с печенью.Важно помнить, что опасное употребление алкоголя относится к режиму употребления алкоголя, который увеличивает риск физического вреда или психологических проблем. AUD означает злоупотребление алкоголем и алкогольную зависимость. Вредное употребление алкоголя соответствует схеме потребления, которая может причинить физический или психический вред. Алкогольная зависимость определяется ВОЗ как совокупность поведенческих, когнитивных и физиологических явлений, которые развиваются после употребления алкоголя. Обычно он включает сильное желание употреблять алкоголь, трудности с контролем за его употреблением, постоянное употребление, несмотря на вредные последствия, более высокий приоритет, отданный употреблению алкоголя, чем другим видам деятельности, повышенную толерантность и иногда физиологическое состояние отмены [60].

Некоторые анкеты могут помочь нам отличить пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Тест на выявление расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT), состоит из десяти вопросов с определенной системой баллов [61]. Оценка AUDIT> 8 считается положительным результатом скринингового теста, который указывает на наличие AUD. Оценка> 20 указывает на наличие алкогольной зависимости [62]. AUDIT-C — это сокращенная версия AUDIT (таблица 3), состоящая из трех вопросов с определенной системой баллов от 0 до 12.Положительный результат скрининга составляет 3 и более для женщин и 4 и более для мужчин. Оценка от 7 до 10 связана с повышенным риском алкогольной зависимости. AUDIT-C имеет чувствительность 73% и специфичность 91% для AUD, чувствительность 85% и специфичность 89% для выявления алкогольной зависимости [63]. Анкета CAGE также является полезным и легко применяемым инструментом (Таблица 4). Два или более из четырех возможных ответов «да» указывают на то, что возможность AUD следует изучить дополнительно [64].Метаанализ, оценивающий вопросник CAGE с использованием порогового значения более чем двух положительных ответов, обнаружил общую чувствительность 71% и специфичность 90% [65].

Диагноз ALD основывается на анамнезе значительного употребления алкоголя, клинических характеристиках, лабораторных отклонениях и исключении других причин заболевания печени. Аминотрансферазы могут быть слегка или умеренно повышенными, но обычно сывороточные значения составляют менее 300–400 МЕ / л. Отношение уровня аспартатаминотрансферазы (AST) к уровню аланинаминотрансферазы (ALT) обычно превышает 2.Это соотношение связано со снижением активности АЛТ в печени, вызванным алкоголем истощением печеночного пиридоксаль-5’-фосфата и повышением митохондриальной аспартатаминотрансферазы печени [65]. Другими типичными лабораторными отклонениями являются повышение GGT и среднего корпускулярного объема. Визуализирующие исследования, такие как УЗИ, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография (МРТ), неспецифичны для диагностики ALD. Однако они полезны для поиска характерных признаков ожирения печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы, а также для дифференциальной диагностики заболеваний желчевыводящих путей.Дифференциальный диагноз между АБП и НАЖБП у пациентов с обоими факторами риска является сложной задачей. Поперечное когортное исследование, проведенное в клинике Майо, определило средний корпускулярный объем, соотношение АСТ / АЛТ, индекс массы тела и пол как наиболее важные переменные, которые отличают пациентов с АБП от пациентов с НАЖБП. Эти переменные были использованы для расчета индекса ALD / NAFLD (ANI) [66]. Однако у многих пациентов АБП и НАЖБП сосуществуют. Следует разработать новую номенклатуру, определяющую комбинированную этиологию.

Хотя диагноз ALD является клинико-патологическим, биопсия печени помогает установить диагноз и исключить сопутствующие заболевания. Однако в клинической практике диагноз часто ставится без биопсии. Гистологические особенности ALD могут варьироваться в зависимости от степени и стадии повреждения и не являются патогномоничными для ALD. Макровезикулярный стеатоз — самая ранняя и наиболее часто встречающаяся картина. Цирроз может развиться в среднем через 10,5 лет у 10% пациентов со стеатозом.У пациентов с АСГ основными проявлениями являются стеатоз, гепатоцеллюлярное повреждение, характеризующееся раздуванием гепатоцитов, которые часто содержат аморфные эозинофильные включения, называемые MDB, окруженные нейтрофилами, внутрисинусоидальный фиброз, а также перивенулярный и / или перивенулярный фиброз и цирроз. Помимо этих признаков, АГ характеризуется внутрипаренхиматозным холестазом или билирубиностазом [59]. Другие гистологические находки, связанные с АГ, могут включать мегамитохондрии, пенистую дегенерацию гепатоцитов и острый склерозирующий гиалиновый некроз [63,67].

Фиброз является одним из основных прогностических факторов, и в отсутствие биопсии были разработаны неинвазивные методы оценки фиброза при ALD [68]. Некоторыми альтернативами являются коммерчески доступные биомаркеры сыворотки, такие как Fibrotest®, Fibrometer® и Hepascore®. Диагностическая точность этих тестов выше, чем у других биомаркеров, разработанных для вирусного гепатита (например, APRI, Forn’s Index, FIB4) [59]. Комбинация любого из этих тестов не помогала в улучшении диагностической эффективности [69].Другой неинвазивный подход — использование транзиторной эластографии, которая позволяет оценить жесткость печени. Измерение жесткости печени (LSM) тесно коррелирует со степенью фиброза и отлично подходит для исключения значительного фиброза или цирроза у пациентов, впервые диагностированных на ALD [70,71]. Пороговые значения для F3 и F4 были значительно выше по сравнению с пациентами с вирусным гепатитом. Сопутствующие факторы, которые могут повлиять на LSM, включают AST> 200 UI / L [72], недавний прием алкоголя, несоблюдение рекомендаций голодания перед обследованием и наличие холестаза [73].Недавно было показано, что магнитно-резонансная эластография (MRE) является отличным инструментом для оценки эластичности ткани печени, с точностью, равной или превосходящей TE для диагностики прогрессирующего фиброза и цирроза, независимо от того. этиологии. Его преимущество состоит в том, что он выполняет оценку всей ткани печени и может быть выполнен в двухмерном и даже трехмерном виде [74]. Однако это дорогостоящий тест, что является проблемой для использования в странах Латинской Америки.

Рекомендации / ключевые концепции

7.
Расстройство, связанное с употреблением алкоголя, следует оценивать у всех пациентов с недавно выявленной дисфункцией печени путем применения специальных вопросников (например, AUDIT или CAGE), которые можно легко применять в повседневной клинической практике (Key концепция / Мнение эксперта).
8.
У пациентов с AUD клиническое, биохимическое и радиологическое обследование является обязательным для раннего выявления основного ALD (степень доказательности: низкое качество; степень рекомендации: сильная).
9.
Биопсия печени может быть рассмотрена, когда диагноз АБП неясен из-за наличия других потенциальных этиологических факторов (степень доказательности: низкое качество; степень рекомендации: слабая).
10.
У пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и метаболическим синдромом, связанным с ожирением, индекс алкогольной болезни печени / неалкогольной жировой болезни печени (ANI) может быть полезен для дифференциации БАП и НАЖБП (степень доказательности: среднее качество; степень достоверности рекомендация: сильная).
11.
Измерение жесткости печени или запатентованные биомаркеры сыворотки могут быть полезны для оценки фиброза печени у пациентов с ALD, однако при определенных состояниях, таких как наличие ASH, холестаза и активного потребления алкоголя, степень фиброза может быть завышена ( Степень доказательности: среднее качество; степень рекомендации: сильная).

Предложения для будущих исследований в Латинской Америке

8.
Исследования по выявлению надежных неинвазивных биомаркеров для дифференциации стеатоза, стеатогепатита и фиброза в условиях ALD.
9.
Популяционные исследования для оценки распространенности AUD и ALD в Латинской Америке.

6Алкогольный гепатит: диагностика и прогноз

Алкогольный гепатит (АГ) — это клиническое заболевание, характеризующееся резким началом желтухи и печеночной декомпенсацией у пациентов с чрезмерным и длительным употреблением алкоголя. Его не следует путать с ранней стадией АСГ, которая определяется гистологически у пациентов с бессимптомной болезнью. АГ проявляется быстрым развитием прогрессирующей желтухи, лейкоцитоза и дискомфорта в правом верхнем квадранте живота.Это может перейти в более тяжелое повреждение печени, включая острую хроническую печеночную недостаточность (ACLF) и полиорганную недостаточность, которые несут риск смерти 18–50% через 1 месяц в зависимости от количества пораженных внепеченочных органов. [11].

Что касается лабораторных тестов, то уровни AST обычно повышены (в 2–6 раз выше ULN) при соотношении AST / ALT> 2. Также часто наблюдаются гипербилирубинемия и лейкоцитоз. В тяжелых случаях может снижаться уровень сывороточного альбумина и повышаться МНО. Пациенты с тяжелыми формами АГ склонны к развитию бактериальных инфекций и острого повреждения почек [67].Консенсусное совещание исследователей, спонсируемое Национальным институтом здравоохранения, недавно предложило следующие критерии для клинического диагноза: (1) сильное употребление алкоголя в течение> 6 месяцев (обычно> 5 лет), (2) активное употребление алкоголя до

> 1,5: 1 с уровнями

. Гистологически АГ ассоциирована с баллонными гепатоцитами, MDB, долевыми полиморфноядерными нейтрофилами и перицеллюлярными, билирубиностазом и синусоидальным фиброзом (вид «проволочной сетки») (

). Поражения, определяющие АСГ, по сути не отличаются от описанных в неалкогольном стеатогепатите

.Пациентам с подозрением на АГ рекомендуется трансъюгулярная биопсия печени, если клинический диагноз противоречит другой этиологии заболевания печени, при наличии сопутствующих факторов или когда анамнез употребления алкоголя сомнителен.

Для прогнозирования краткосрочного прогноза у пациентов с АГ были разработаны множественные системы оценки. Одной из первых и наиболее подтвержденных является дискриминантная функция Мэддри (MDF), которая включает протромбиновое время (PT) и общий билирубин, и где тяжелая АГ определяется по шкале ≥32 [76].Этот показатель использовался в первоначальном исследовании по оценке лечения АГ кортикостероидами. Показатель MDF ≥32 указывает на 30-дневную смертность примерно на уровне 20–50% [77]. Также были утверждены многие другие системы подсчета очков. К ним относятся оценка модели терминальной стадии заболевания печени (MELD), оценка алкогольного гепатита в Глазго (GAHS) и возраст, билирубин в сыворотке, INR и креатинин в сыворотке (ABIC) [77]. Шкала MELD все чаще используется для оценки тяжести АГ, учитывая ее лучшую точность, всемирное использование при распределении органов и использование МНО в качестве стандарта для отчетности о протромбиновом времени.Он также включает почечную функцию / креатинин сыворотки, который является основным фактором, определяющим исходы у пациентов с АГ. Оценка MELD> 20 была предложена как определение тяжелой АГ [78]. По шкале ABIC пациенты классифицируются по низкому, среднему и высокому риску смерти [79]. Другим важным прогностическим инструментом является шкала Лилля, которая представляет собой непрерывную шкалу от 0 до 1, оцениваемую через 4–7 дней терапии кортикостероидами. Оценка Лилля [80]. Было показано, что подавляющее большинство этих оценок точно предсказывают прогноз через 30 дней, но не позволяют предсказать выживаемость после 90 дней.Самый надежный предиктор выживаемости через 90 дней — это способность воздерживаться от алкоголя [81]. Очень интересное недавнее исследование показало, что сочетание оценки MELD на исходном уровне и оценки Lille на 7-й день лучше всего подходит для прогнозирования 2-месячной и 6-месячной смертности [82]. Другое недавнее исследование показало, что MELD, ABIC и GAHS превосходят DF при АГ. Кроме того, в сочетании с оценкой Лилля это позволяет сократить количество пациентов, которых лечили кортикостероидами без необходимости, что приводит к увеличению выживаемости через 90 дней [83].Недавно было предложено множество других критериев и биомаркеров, которые нуждаются в дальнейшей проверке, включая уровни липополисахаридов в сыворотке крови, критерии SIRS и прокальцитонин [84]. Дальнейшие исследования должны оценить эффективность существующих прогностических систем оценки в Латинской Америке.

7 Цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома

Алкоголь является основной этиологией цирроза печени во всем мире, включая Латинскую Америку [1]. Цирроз — важнейший фактор риска развития ГЦК. Многоцентровое проспективное исследование, проведенное в Латинской Америке, показало, что у 85% пациентов с ГЦК был цирроз печени [85].Связь ГЦК с циррозом, вторичным по отношению к хроническим инфекциям гепатита B и C, и гемохроматозом сильнее, чем с циррозом, связанным с ALD, где связь менее выражена [86]. Наибольшие фракции, относимые на популяцию, связаны с метаболическими нарушениями (32%), за ними следуют вирус гепатита С (HCV) (20,5%) и алкоголь (13,4%) [87]. Многочисленные исследования показали, что совокупный риск ГЦК превышает 1,5% в год, что представляет собой порог, предложенный для надзора за ГЦК, поэтому скрининг на ГЦК рекомендуется всем пациентам с циррозом, связанным с алкоголем [88,89].На сегодняшний день не опубликовано ни одного латиноамериканского исследования, направленного на оценку этого вопроса.

Было показано, что количество употребляемого алкоголя влияет, хотя и не линейно, на развитие цирроза печени и ГЦК. Чем выше потребление, тем выше риск ГЦК, но нет установленного порога [90]. Нет данных о роли продолжительности или характера употребления алкоголя (непрерывного по сравнению с перееданием) на развитие ГЦК. Что касается других факторов риска, у женщин выше частота цирроза печени и ГЦК при более низком уровне употребления алкоголя [90].Генетический полиморфизм также влияет на предрасположенность к ГЦК при ALD. Полиморфизм гена PNPLA3 (C> G) увеличивает риск ГЦК с OR 2,20 (1,80–2,67) для аллеля G [91]. Эти результаты могут иметь большое влияние на Латинскую Америку, где часто наблюдается полиморфизм GG [92]. Наконец, курение сигарет значительно увеличивает риск развития ГЦК [93].

Многочисленные исследования показали, что хронические инфекции гепатита В и С действуют синергетически с алкоголем в отношении прогрессирования, риска и частоты возникновения ГЦК [94].В Латинской Америке распространенность HBsAg ниже, чем в других развивающихся регионах, и в последнее время она снизилась, вероятно, из-за программ вакцинации. Тем не менее, в Амазонии все еще есть регионы с высокой распространенностью (> 8%). Между тем распространенность хронического гепатита С в регионе аналогична Европе или США [95].

Эпиднадзор за ГЦК при циррозе, связанном с ALD, в Латинской Америке не должен отличаться от эпиднадзора за пациентами другой этиологии. Руководства ALEH рекомендуют проводить УЗИ печени каждые 6 месяцев и рассматривать сывороточный альфа-фетопротеин (АФП) в качестве биомаркера [96].Пациенты с ALD реже проходят скрининг и имеют меньшую приверженность. Как следствие, у этой популяции пациентов ГЦК диагностируется на поздних стадиях и имеет более низкие показатели выживаемости. Однако после поправки на стадию заболевания естественное течение и выживаемость аналогичны другим причинам ГЦК [97].

Рекомендации / ключевые концепции

14.
Цирроз печени, вызванный алкоголем, является одной из основных причин ГЦК в Латинской Америке (основная концепция / мнение эксперта).
15.
Риск ГЦК при циррозе, связанном с ALD, аналогичен другим этиологиям, поэтому каждые 6 месяцев следует проводить ультразвуковое исследование с или без уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови (степень доказательности: умеренное качество; степень рекомендации: сильная).

Предложения для будущих исследований в Латинской Америке

13.
Эпидемиологические исследования, посвященные факторам риска гепатоцеллюлярной карциномы и их влиянию на ее развитие в Латинской Америке, с особым акцентом на ALD.
14.
Исследования, оценивающие роль генетических / эпигенетических факторов в предрасположенности к развитию ГЦК при циррозе, вызванном алкоголем.

8.2 Лечение алкогольного гепатита 8.2.1 Общие и поддерживающие меры

Пациенты с тяжелой формой АГ должны быть госпитализированы для лечения. Нутритивная поддержка включает обеспечение адекватного потребления калорий и белков, а также восполнение запасов витаминов (например, тиамина, фолиевой кислоты и пиридоксина) и минералов (например, калия, фосфата, магния).Добавка витамина B1 рекомендуется из-за высокого риска энцефалопатии Вернике (перед приемом любых углеводов, 200 мг три раза в день, предпочтительно внутривенно в течение 3-5 дней, если есть подозрение на Вернике, и 100 мг ежедневно перорально для длительного приема). Также оцените или добавьте сульфат магния, так как они могут не реагировать на парентеральный тиамин при гипомагниемии. Пероральный прием следует начать как можно скорее и обеспечить ежедневное потребление белка в размере 1,5 г / кг идеальной массы тела.Пациентам в критическом состоянии (пациентам с септическим шоком, энцефалопатией III – IV степени, острым кровотечением из варикозно расширенных вен или тяжелым абстинентным синдромом) обычно рекомендуется госпитализация в отделение интенсивной терапии [28]. У пациентов с печеночной энцефалопатией высокой степени или тяжелым абстинентным синдромом может потребоваться защита дыхательных путей с помощью оротрахеальной интубации. Наконец, хотя бензодиазепины не рекомендуются пациентам с декомпенсированным циррозом печени, их использование может быть необходимо для лечения тяжелой алкогольной абстиненции.Следует использовать бензодиазепины короткого действия (например, лоразепам).

Пациенты с АГ склонны к развитию осложнений цирроза, которые следует лечить в соответствии с действующими рекомендациями [109–113]. Бактериальные инфекции часто встречаются среди пациентов с АГ и предрасполагают их к полиорганной недостаточности и смерти [84]. Поскольку инфекция является основным прогностическим фактором краткосрочной и долгосрочной смертности у пациентов с АГ [114], при поступлении в обязательном порядке проводится полное обследование на инфекционное заболевание. Необходимо провести диагностический парацентез, посев крови, мочи и мокроты.Пациентам с высоким подозрением на инфекцию следует назначать эмпирические антибиотики широкого спектра действия. Недавнее исследование показало, что риск развития инфекции был ниже у пациентов с АГ, получающих антибиотики после желудочно-кишечного кровотечения [115]. Клинические испытания, оценивающие особую роль антибиотикопрофилактики у пациентов с АГ, продолжаются.

8.2.2 Специфическая терапия 8.2.2.1 Кортикостероиды

Использование кортикостероидов при АГ объясняется их иммуномодулирующим и противовоспалительным действием.Несмотря на противоречивые данные [116–121], кортикостероиды являются терапией первой линии при тяжелой АГ (DF> 32 балла или MELD> 20) [7,122]. Данные недавнего сетевого метаанализа, включая 22 рандомизированных контролируемых исследования, подтверждают использование кортикостероидов отдельно или в комбинации с N-ацетилцистеином (NAC) для снижения краткосрочной смертности у пациентов с АГ [123]. В большом двойном слепом многоцентровом исследовании (исследование STOPAH) сообщалось о OR смертности через 28 дней для преднизолона 0,72 (95% ДИ, 0.52–1.01; P = 0,06). После поправки на исходную тяжесть и прогностические факторы OR в группе, получавшей преднизолон, составил 0,61 (95% ДИ 0,41–0,91; P = 0,02). Важно отметить, что преднизолон не был связан со снижением смертности после 28 дней [124]. Противопоказания к применению кортикостероидов включают наличие сепсиса, который часто встречается у пациентов с тяжелой формой АГ. Важно помнить, что стероиды увеличивают риск как бактериальных, так и грибковых инфекций. Другие относительные противопоказания включают активное желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, активный туберкулез, неконтролируемый диабет и психоз.Таким образом, кортикостероиды могут использоваться у отдельных пациентов, а ответ / осложнения следует оценивать во время лечения, например, с помощью шкалы Лилля.

8.2.3 Другие методы лечения

Пентоксифиллин является ингибитором фосфодиэстеразы с активностью против фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Первоначальное исследование терапии пентоксифиллином при АГ показало 25% улучшение смертности, связанной со снижением гепаторенального синдрома [125]. Однако данные исследования STOPAH не подтвердили преимущества пентоксифиллина на выживаемость [124].Комбинация пентоксифиллина с кортикостероидами также оценивалась без признаков улучшения выживаемости через 6 месяцев [126]. Наконец, лечение путем перехода на пентоксифиллин у пациентов, не ответивших на кортикостероиды через 7 дней, не показало улучшения в отношении 2-месячной выживаемости [127].

Комбинированная терапия преднизолоном и NAC, мощным антиоксидантом, показала улучшение 1-месячной выживаемости и снижение частоты инфекций. Однако при анализе выживаемости через 6 месяцев различий обнаружено не было (P = 0.07) [128]. Необходимы дополнительные подтверждающие исследования с использованием этой стратегии.

Инфликсимаб (химерное мышино-человеческое антитело против TNF) и этанерцепт (конкурентный ингибитор TNF-α рецепторов на его клеточной поверхности) были протестированы на пациентах с АГ. Обе молекулы увеличивают смертность из-за увеличения частоты тяжелых инфекций. Как следствие, биологическая терапия против TNF-α в настоящее время не играет роли в лечении АГ [129, 130].

Неэффективная регенерация печени была постулирована как одна из потенциальных причин прогрессирующей печеночной недостаточности при АГ [131].Недавно проведенное пилотное открытое рандомизированное исследование, сравнивающее гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (G-CSF) плюс стандартная медикаментозная терапия и только стандартная медикаментозная терапия у пациентов с тяжелой АГ, показало значительное увеличение циркулирующих стволовых клеток CD34 + после терапии G-CSF. сопровождается заметным снижением оценки MELD и DF Мэддри через 1, 2 и 3 месяца наблюдения в группе G-CSF. Через 3 месяца было обнаружено улучшение выживаемости в группе G-CSF по сравнению с группой стандартной медикаментозной терапии (78 vs.30%; P = 0,001). Кроме того, развитие бактериальных инфекций происходило реже [132]. Оксандролон (анаболический андрогенный стероид), пропилтиоурацил, метадоксин (препарат с антиоксидантными свойствами) и другие антиоксиданты, такие как витамин Е и силимарин, не показали улучшения выживаемости у пациентов с АГ [133–137].

Недоедание из-за недостаточного потребления калорий и повышенного катаболизма часто встречается у пациентов с АГ [138]. Два недавних рандомизированных контролируемых исследования, оценивающих эффект интенсивного энтерального питания, не показали каких-либо различий в краткосрочной смертности пациентов с тяжелой АГ [139, 140].Однако пациенты с низким потреблением калорий (менее 21,5 ккал / кг / день) имели значительно более низкую выживаемость через 6 месяцев по сравнению с пациентами с более высоким потреблением калорий [140]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить преимущества нутритивной поддержки при этом опасном для жизни состоянии.

Недавно были проведены исследования по оценке роли модификации кишечной микробиоты у пациентов с АГ. Было показано, что пробиотики уменьшают воспаление, улучшают функцию печени и уменьшают частоту повторных госпитализаций [141, 142].В другом недавнем пилотном исследовании трансплантация фекальной микробиоты (FMT) была связана с более низкой смертностью (по сравнению с исторической контрольной группой) у пациентов с тяжелой АГ [143]. В настоящее время проводятся клинические испытания, изучающие роль пробиотиков, рифаксимина и FMT у пациентов с АГ.

Искусственные и биоискусственные системы поддержки печени, такие как система рециркуляции молекулярного адсорбента (MARS) и устройства Prometheus, были протестированы на пациентах с ACLF (некоторые из них запускаются наложенной АГ).Устройство MARS, но не устройство Prometheus, показало значительное ослабление гипердинамической циркуляции в ACLF, предположительно из-за разницы в скорости удаления некоторых вазоактивных веществ [144]. Кроме того, лечение MARS также приводит к резкому снижению портального давления и улучшает энцефалопатию у пациентов с АГ [145, 146]. Однако влияние на соответствующие клинические исходы неизвестно.

Рис. 6 суммирует предлагаемый алгоритм диагностики и лечения АГ.

Рекомендации / ключевые концепции

22.
Кортикостероиды являются терапией первой линии у пациентов с тяжелой АГ (степень доказательности: высокое качество; степень рекомендации: сильная).
23.
Лечение пентоксифиллином оказывает ограниченное влияние на краткосрочную и долгосрочную выживаемость пациентов с тяжелой АГ и в настоящее время не рекомендуется (степень доказательности: высокое качество; степень рекомендации: сильная).
24.
Использование биологических препаратов против TNF-α не играет роли в лечении тяжелой АГ.Их использование не рекомендуется из-за их пагубного воздействия на увеличение частоты тяжелых инфекций и смерти у этих пациентов (степень доказательности: высокое качество; степень рекомендации: сильная).
25.
Антиоксиданты, такие как метадоксин и НАК, могут быть полезны для снижения краткосрочной смертности пациентов с тяжелой АГ, получающих кортикостероиды (степень доказательности: среднее качество; степень рекомендации: слабая).
26.
Системы поддержки искусственной печени не улучшают краткосрочную и долгосрочную выживаемость у пациентов с тяжелой АГ (степень доказательности: среднее качество; степень рекомендации: сильная).
27.
G-CSF не следует использовать вне клинических исследований, пока не будут получены дополнительные подтверждающие доказательства (степень доказательности: низкое качество; степень рекомендации: слабая).
28.
Интенсивное энтеральное питание у пациентов с АГ не показало улучшения кратковременной выживаемости при добавлении к кортикостероидному лечению. Однако пациенты с более высоким потреблением калорий действительно имеют лучшую выживаемость через 6 месяцев (степень доказательности: среднее качество; степень рекомендации: слабая).

Предложения для будущих исследований в Латинской Америке

18.
Крупные клинические испытания, анализирующие потенциальную пользу антиоксидантов в комбинации с преднизолоном для краткосрочной и долгосрочной выживаемости пациентов с АГ.
19.
Клинические испытания, направленные на тестирование и подтверждение эффективности регенерации печени с помощью терапии G-CSF.
20.
Потенциальный эффект антибиотикопрофилактики на выживаемость пациентов и частоту осложнений должен быть определен в будущих исследованиях.

9 Трансплантация печени

ALD представляет собой второе по частоте показание для трансплантации печени в США и Европе. Посттрансплантационная выживаемость пациентов с ALD сопоставима или даже выше, чем у пациентов без ALD [147–149]. Из Латинской Америки информации мало; тем не менее, перспективные базы данных находятся в стадии разработки. Исследования, проведенные в некоторых странах региона, показывают, что ALD входит в тройку основных причин трансплантации печени [150–153].

Когда функция печени не улучшается после стойкого воздержания от алкоголя или когда тяжесть заболевания не позволяет продлить период воздержания, трансплантация печени представляет собой потенциальное лечебное средство для пациентов с опасным для жизни заболеванием печени, связанным с употреблением алкоголя [154]. Критерии отбора и минимальная продолжительность воздержания перед трансплантацией являются предметом интенсивных дискуссий. В большинстве центров от пациентов с ALD требуется воздержание не менее 6 месяцев.Эта мера все чаще ставится под сомнение, особенно у пациентов, у которых нет других зависимостей [155, 156]. Нет хорошо проведенных исследований, которые поддерживали бы правило 6-месячного воздержания как предиктора более низкой вероятности рецидива алкоголя [156]. Помимо продолжительности воздержания, психосоциальные факторы, вероятно, будут более важными в качестве предикторов воздержания после трансплантации. Положительные прогностические факторы включают осознание пациентом проблемы алкоголя, наличие хорошей социальной поддержки и посещение терапии зависимости.К негативным прогностическим факторам относятся наличие других психических расстройств и злоупотребление наркотиками, предыдущие неудачные попытки лечения алкоголем и плохая поддержка со стороны семьи [157, 158]. В латиноамериканском исследовании у 16,7% пациентов, перенесших трансплантацию по поводу ALD, был рецидив и только у 5,6% тяжелый рецидив, который привел к дисфункции трансплантата печени [153].

У отдельных пациентов с тяжелой формой АГ, не отвечающих на медикаментозное лечение, недавние исследования показали, что ранняя трансплантация печени (не требующая минимального периода воздержания) заметно улучшает выживаемость [159–162].В этих предварительных исследованиях пациенты должны иметь разумную поддержку со стороны семьи и отсутствие других серьезных психических расстройств [163]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше определить показания, отбор пациентов и применимость ранней трансплантации у этих пациентов.

В связи с вышеупомянутыми причинами, этим пациентам перед трансплантацией необходимо пройти комплексное психосоциальное обследование. Кроме того, важно оценить другие повреждения органов, вызванные алкоголем, включая сердечную недостаточность, хронический панкреатит и любое поражение центральной и периферической нервной системы [158].Важно отметить, что, поскольку эти пациенты часто курят сигареты, и это связано с посттрансплантационным раком и сердечно-сосудистыми осложнениями, настоятельно рекомендуется, чтобы пациенты бросили курить до ТП. Поэтому этим пациентам рекомендуется посещать программы по отказу от курения [148, 149].

Пациенты с трансплантацией АБК имеют меньшую частоту острого и хронического отторжения по сравнению с пациентами с неалкогольной болезнью печени [164]. У пациентов, перенесших трансплантацию по поводу ALD, основными причинами смерти являются злокачественные новообразования, инфекции и сердечно-сосудистые заболевания, в основном связанные с факторами окружающей среды — табаком, ожирением и рецидивом алкоголя, а также хронической иммуносупрессией.Настоятельно рекомендуется воздерживаться от курения сигарет. В результате в настоящее время предпринимаются попытки адаптировать иммуносупрессию у пациентов с ALD путем минимизации воздействия ингибиторов кальциневрина. Хотя некоторые недавние ретроспективные исследования подтверждают эту стратегию у пациентов с ALD [165], необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных режимов иммуносупрессии у реципиентов LT из-за ALD.

Рекомендации / ключевые концепции

29.
Трансплантация печени должна рассматриваться при ведении пациентов с терминальной стадией АБП (основная концепция / мнение эксперта).
30.
У пациентов с терминальной стадией ALD критерии кандидатуры на трансплантацию должны быть исчерпывающими, а не только на основе 6-месячного правила воздержания, поскольку это может быть невозможно для пациентов с тяжелой АГ или тяжелой декомпенсированной ALD, если выживаемость ограничена (степень доказательности: среднее качество; степень рекомендации: слабая).
31.
Пациенты, проходящие оценку трансплантации печени на предмет ALD, должны быть обследованы мультидисциплинарными группами, включая специалистов по наркозависимости, и должны быть проверены на употребление алкоголя и других веществ (основная концепция / мнение эксперта).
32.
Иммуносупрессия должна быть назначена в минимально возможной дозе, и следует посоветовать отказаться от курения и помочь снизить риск рака в этой группе пациентов. Также рекомендуется провести полное сердечно-сосудистое обследование (основная концепция / мнение эксперта).

Предложения для будущих исследований в Латинской Америке

21.
Эпидемиологические исследования по оценке результатов трансплантации печени при ALD в Латинской Америке.
22.
Исследования, оценивающие критерии и исходы пациентов, перенесших трансплантацию по поводу тяжелой АГ.
23.
Исследования иммуносупрессии у пациентов, перенесших трансплантацию по поводу ALD.
24.
Протоколы скрининга рака и сердечно-сосудистой системы у пациентов с трансплантацией на ALD.

Сокращения AAF

фракция, определяемая алкоголем

ABIC

возраст, билирубин сыворотки, МНО и креатинин сыворотки

ACLF

острая хроническая печеночная недостаточность

AFP

альфа-фетопротеин

гепатит, связанный с алкоголем

болезнь печени

ALEH

Латиноамериканская ассоциация по изучению печени

ALT

аланинаминотрансфераза

ANI

Индекс ALD / NAFLD

ASDR

стандартизированный по возрасту коэффициент смертности

ASH

стеатогепатит, связанный с алкоголем

AST

as расстройство, связанное с употреблением алкоголя

AUDIT

Тест на выявление расстройств, связанных с употреблением алкоголя

ИМТ

индекс массы тела

CBT

когнитивно-поведенческая терапия

CPG

клинические практические рекомендации

DALY

лет жизни с поправкой на инвалидность

FMT

трансплантат фекальной микробиоты

GAHS

G-CSF

гранулоцитарный колониестимулятор g-факторы

GGT

гамма-глутамилтрансфераза

Разработка оценки по шкале GRADE

и оценка Джоэля

GWAS

исследования ассоциаций по всему геному

HCC

гепатоцеллюлярная карцинома

HCV

вирус гепатита C

HED

0003 молекулярная выпивка MDB

Тела Маллори-Денка

MDF

Дискриминантная функция Мэддри

Модель MELD

для терминальной стадии заболевания печени

MET

терапия для повышения мотивации

МРТ

Магнитно-резонансная томография

NAC

N-ацетил-цистеин

NAFLD жирная

болезнь

LSM

измерение жесткости печени

PNPLA3

пататиноподобный белок 3 домена фосфолипазы

протромбиновое время

TNF-α

фактор некроза опухоли α

ВОЗ

Всемирная организация здравоохранения

Связь между статусом витамина D и депрессией у детей с хроническим заболеванием печени | Egypt Liver Journal

Настоящее исследование показывает, что между исследуемыми группами была статистически значимая разница в отношении уровня сывороточного 25-ОН-витамина D, поскольку он был статистически ниже в группе печени.Семьдесят пять процентов контрольной группы имели достаточное количество, а 25% имели недостаточность 25-ОН-витамина D. В то время как в группе печени 38,3% имели достаточное количество 25-ОН-витамина D, 41,7% — недостаточность и 20% имели дефицит. 25-ОН-витамин D. Такие результаты согласуются с данными Lee et al. [15], которые обнаружили, что дефицит витамина D преобладает у детей с ХЗП, несмотря на добавление витамина D. В целом 28% испытуемых имели дефицит витамина D или его недостаточность. Также Jamil et al. [16] обнаружили, что у 88% либо недостаточность была недостаточной (пациенты, 52.8% по сравнению с контрольной группой, 27%) или с недостаточным уровнем (пациенты, 34,4% по сравнению с контролем, 26%) витамина D, в то время как только 12% имели достаточный уровень витамина D (пациенты, 12% по сравнению с контролем, 47%) . Аналогичным образом, Arteh et al. [17] сообщили, что глобальная распространенность дефицита витамина D (ДВД) среди населения в целом влияет на все возрастные группы в диапазоне от 20 до 100% при концентрациях витамина D в сыворотке 25 (ОН) <20 нг / мл. Сообщалось, что распространенность уровней витамина D <20 нг / мл при ХЗЛ составляет от 64 до 92% и, как правило, обратно пропорциональна прогрессированию заболевания.

Существует множество возможных причин обратной связи между тяжестью заболевания печени и снижением уровня витамина D. Основные механизмы почти определенно многофакторны по своей природе и могут варьироваться в зависимости от различных патологий печени. Важными возможными механизмами, которые следует учитывать, являются следующие: снижение экзогенного воздействия на пациентов источников витамина D (например, диета, солнечный свет), дефицит солей желчных кислот, необходимых для всасывания витамина D в желудочно-кишечном тракте, снижение эндогенной продукции витамина D и альбумина, нарушенное циррозом. , нарушение гидроксилирования витамина D в печени до 25 (OH) D и повышенное катаболическое удаление 25 (OH) D [18].

В текущем исследовании наблюдалась статистически значимая разница между исследуемыми группами в отношении оценки депрессии, поскольку 30% контрольной группы имели легкую депрессию, в то время как 36% печеночной группы имели легкую депрессию, 16,7% — умеренную депрессию и 10% страдали тяжелой депрессией. Такие результаты следуют Akram et al. [19], которые зафиксировали, что пациенты, страдающие депрессией, составляли 59,3%, тревожность — 17,4%, а тревога и депрессия — 30,7%. Также Kerkar et al. [20] обнаружили, что у детей с НАЖБП уровень депрессии выше, чем у детей контрольной группы с ожирением, в то время как Arslan et al.[21] обнаружили, что средние показатели депрессии и тревоги между детьми с хроническим гепатитом В и контрольной группой существенно не различались ( p > 0,05).

По сравнению со многими исследованиями распространенности депрессии у пациентов с ХЗЛ, исследования механистической депрессии были неполными. Как правило, основные причины этого включают следующие аспекты: (i) сама болезнь: длительный дискомфорт, вызванный болезнью и лечением, чувство вины и беспокойство по поводу прогрессирования болезни и т. Д.и (ii) социальная и экономическая напряженность, включая фундаментальные исследования и условия труда, социальную дискриминацию и высокую стоимость лечения. Новые данные подтверждают снижение связывания переносчиков серотонина и дофамина у пациентов с хроническим гепатитом с когнитивными нарушениями, что может быть связано с депрессией [1].

В настоящем исследовании была выявлена статистически значимая положительная корреляция между степенью депрессии и уровнем АЛТ, АСТ, FI и HAI; есть много исследований, которые согласуются с нашими результатами и сообщают, что депрессия была связана с более тяжелым фиброзом и HAI [22,23,24].

В этом исследовании наблюдались статистически значимые различия между нормальной и различной степенью депрессии в отношении уровня 25-ОН-витамина D в сыворотке крови, поскольку он снижался с увеличением тяжести депрессии; кроме того, наблюдалась статистически значимая отрицательная корреляция между 25-ОН-витамином D и АЛТ, АСТ, FI, HAI и оценкой депрессии. Эти данные подтверждаются Skaaby et al. [25], которые сообщили о статистически значимой обратной связи между статусом витамина D и заболеваемостью печени с отношением рисков = 0.88 (95% доверительный интервал 0,79–0,99) на 10 нмоль / л более высокого уровня витамина D на исходном уровне. Риск высокого уровня АЛТ, АСТ или ГГТ оказался выше при более низком уровне витамина D, но не статистически значим, и они заявили, что статус витамина D обратно пропорционален случайному заболеванию печени. Кроме того, во многих исследованиях сообщалось об обратной связи между статусом витамина D и степенью фиброза печени [26, 27], в то время как Yodoshi et al. [28] обнаружили, что у большинства из них был либо недостаток витамина D (50%), либо дефицит (32%) в течение 3 месяцев после биопсии печени, и не было зарегистрировано никакой связи между концентрацией 25 (OH) -витамина D в сыворотке крови и аминотрансферазами сыворотки или гистологическими показателями. и они утверждали, что дефицит и недостаточность витамина D часто встречаются у детей с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), но не всегда связаны с тяжестью гистологического заболевания.

Что касается влияния витамина D на фиброз печени, то витамин D оказывает антифиброзное действие на звездчатые клетки печени через различные пути передачи сигнала, опосредованные рецептором витамина D, который, в свою очередь, подавляет экспрессию про-фиброгенных генов. Кроме того, некоторые исследования показали значительную корреляцию между низким уровнем витамина D и повышенным риском фиброза печени. Кроме того, высокая распространенность дефицита витамина D наблюдалась у пациентов с фиброзом печени, что позволяет предположить использование статуса витамина D в качестве биохимического маркера, отражающего прогрессирование фиброза печени [29].

Что касается обратной корреляции между витамином D и оценкой депрессии, эти результаты согласуются с Smith et al. [30], которые обнаружили, что уровень 25 (ОН) витамина D в сыворотке отрицательно связан с показателями Детской депрессии (CDI) ( r = — 0,55, p <0,001), а группа пациентов с недостаточным уровнем 25 (OH ) уровень витамина D действительно вызывал значительно более выраженные депрессивные симптомы ( p <0,001). Кроме того, многие исследователи, сообщившие о значительном улучшении депрессии и самочувствия при приеме добавок витамина D, предполагают связь между статусом витамина D и депрессией [31, 32].Аналогичным образом Sarris et al. [33] подтвердили, что витамин D рекомендуется использовать с антидепрессантами для успешного лечения депрессии.

Регион-специфическая экспрессия рецепторов витамина D (VDR) в поясной коре, таламусе, мозжечке, черной субстанции, миндалевидном теле и гиппокампе предполагает возможность функции витамина D при психических расстройствах. Многие из этих областей также экспрессируют ферменты 1α-гидроксилазы, способные метаболизировать 25 (OH) D до 1,25 (OH) 2D3, что позволяет предположить, что витамин D может играть аутокринное или паракринное действие в головном мозге [34].Действительно, витамин D может играть ключевую роль в патофизиологии депрессии, и несколько исследований показали существование витамина D, его рецепторов (VDR) и связанных ферментов (CYP 24A1, CYP 27B1) в нескольких областях мозга, указывая на важность витамин D как нейроактивный / нейростероидный гормон, участвующий в ключевых функциях, таких как нейропротекция, нейроиммуномодуляция, нормальное функционирование мозга и развитие мозга [34, 35]. Кроме того, появляются доказательства возможной нейропротекторной роли витамина D в отношении воспаления.Конечно, все больше данных предполагают, что повышенная регуляция провоспалительных цитокинов в головном мозге может быть связана с депрессией [36], а витамин D может быть одним из модуляторов связи между депрессией и воспалительной реакцией, воздействуя на иммунную систему [37]. .

Сила и ограничения

25-ОН-витамин D представляет собой первый шаг к доказательству ключевой роли 25-ОН-витамина D как маркера депрессии при хронических заболеваниях печени.

Ограничения в нашем исследовании

Включите небольшое количество случаев, из-за которых мы не можем перезапустить регрессионную модель с помощью достаточного количества предикторов, и это со статистической точки зрения.

Заключение

Дети с хроническим заболеванием печени, у которых были симптомы депрессии, показали значительно более низкий уровень 25-ОН-витамина D по сравнению с детьми без симптомов депрессии; Кроме того, 25-ОН-витамин D имел обратную корреляцию с оценкой депрессии у этих детей.

Поперечная связь между продолжительным рабочим днем и функцией печени: исследование Kangbuk Samsung Health Study

Предпосылки

Продолжительное рабочее время в последнее время стало серьезной проблемой в Южной Корее.В 2018 году средняя продолжительность рабочего времени корейских рабочих была третьей по продолжительности среди стран-членов Организации экономического сотрудничества и развития.1 Предыдущие исследования показали, что длительный рабочий день может быть связан с различными клиническими заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, депрессия, 2 сахарный диабет, 3 4 неалкогольная жировая болезнь печени, 5 фибрилляция предсердий, 6 гипертония7 8 и инсульт.9

Хотя влияние продолжительного рабочего дня на функцию печени остается неясным, в Южной Корее существует общественное восприятие что долгий рабочий день связан с плохой функцией печени.Интересно, что в Южной Корее растет беспокойство по поводу возможности нарушения функции печени из-за долгого рабочего дня. Министерство занятости и труда не признало большинство этих требований. Однако Верховный суд постановил, что большая продолжительность рабочего дня была основной причиной смерти работника, который умер после обострения инфекции вируса гепатита В (ВГВ) в июле 2001 года. С тех пор среди работодателей сложилось общее мнение, что носители ВГВ более уязвимы к воздействию продолжительного рабочего дня, чем другие работники, что приводит к дискриминации при приеме на работу в отношении носителей HBV.10

Более того, некоторые исследования показали, что длительный рабочий день связан с связанным с работой психосоциальным стрессом 11, 12, который может привести к неблагоприятным последствиям для функции печени из-за иммуно-опосредованного воспаления.13-17 Таким образом, можно рассматривать продолжительный рабочий день. отрицательно влиять на функцию печени, увеличивая подверженность психологическому стрессу, связанному с работой.

Однако до настоящего времени мало исследований изучали влияние продолжительного рабочего дня на функцию печени. Таким образом, это исследование было направлено на определение связи между продолжительным рабочим днем и функцией печени, на что указывают уровни аланинтрансаминазы (АЛТ), в группах с положительным и отрицательным по поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) и HBsAg.

Методы

Этические соображения

Требование информированного согласия было отменено из-за использования деидентифицированных данных.

Дизайн исследования и участники

Мы провели кросс-секционное исследование с участием участников исследования здоровья Кангбук Самсунг, которые прошли комплексное медицинское обследование в клиниках Общего медицинского центра больницы Кангбук Самсунг в Сеуле и Сувоне, Южная Корея, в период с января 2011 по Декабрь 2018 г. (n = 386 488).Критерии исключения были следующими: работа <35 часов в неделю; недостающие данные о рабочем времени; история рака; прием гепатотоников или противовирусных препаратов против вирусного гепатита; соотношение аспартаттрансаминаза (АСТ) / АЛТ> 2, что является одним из конкретных результатов запущенного алкогольного заболевания печени, связанного с чрезмерным употреблением алкоголя18; и отсутствующие данные по любым ковариатам. Всего в анализ были включены 212 421 человек, занятый полный рабочий день (диаграмма 1).

Рисунок 1

Блок-схема выбора участника.АЛТ, аланинтрансаминаза; AST, аспартаттрансаминаза.

Измерение переменных

Данные о возрасте, поле, статусе курения, употреблении алкоголя, физических упражнениях, лекарствах, семейном положении, уровне образования и профессиональной информации были получены с помощью анкеты, которую заполняли самостоятельно. Клинические факторы, такие как рост, масса тела и окружность талии, измерялись обученными медсестрами, а параметры крови измерялись с использованием образцов венозной крови, взятых из антекубитальной вены после ≥10 часов голодания.

Статус HBsAg и уровни инсулина в сыворотке определялись с помощью электрохемилюминесцентных иммуноанализов (Modular E170; Roche Diagnostics) в период с 2011 по 2015 гг., А затем с помощью анализатора Cobas Integra 8000 (Roche Diagnostics). Уровни общего холестерина в сыворотке крови, холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C), холестерина липопротеидов низкой плотности (LDL-C) и триглицеридов измеряли с помощью ферментативного колориметрического анализа. Уровни глюкозы в сыворотке крови измеряли гексокиназным методом на системе Cobas Integra 800 (Roche Diagnostics).Точно так же уровни гемоглобина A1c (HbA1c) измеряли с помощью иммунотурбидиметрического анализа с автоматическим анализатором Cobas Integra 800 (Roche Diagnostics). Инсулинорезистентность оценивалась с использованием модели оценки гомеостаза для инсулинорезистентности (HOMA-IR) в соответствии со следующим уравнением: инсулин крови натощак (мкЕ / мл) × глюкоза в сыворотке натощак (ммоль / л) / 22.5.19

Кроме того, ALT уровни также были измерены с помощью анализатора Cobas Integra 800 (Roche Diagnostics). Повышение АЛТ было определено как> 40 или> 80 МЕ / л (в два раза больше верхнего нормального предела).

Все лабораторные исследования были проведены в отделении лабораторной медицины больницы Кангбук Самсунг в Сеуле, Южная Корея, которая была аккредитована Корейским обществом лабораторной медицины и Корейской ассоциацией обеспечения качества клинических лабораторий. Лаборатория участвует в проверке квалификации, проводимой Колледжем американских патологов.

Определение рабочего времени

Рабочее время было классифицировано на основании Закона о нормах труда Кореи, который определяет 40 часов как законное количество рабочих часов в неделю и 52 часа как максимальный предел, включая сверхурочные.20 Классификация была также основана на Постановлении Кореи о применении Закона о страховании от несчастных случаев на производстве и публичном уведомлении Министерства занятости и труда Кореи, которые рассматривают цереброваскулярные и сердечно-сосудистые заболевания, вызванные хронической продолжительной продолжительностью рабочего дня, как профессиональные заболевания, когда среднее количество работающих часов в неделю в течение 12-недельного периода, непосредственно предшествующего событию заболевания, составляет> 60 часов.21 22 Соответственно, рабочие часы в этом исследовании были разделены на 35–40, 41–52, 53–60 и> 60 часов в неделю, с длительным рабочее время определяется как> 60 часов в неделю.

Первичный критерий оценки функции печени

Мы приняли уровни АЛТ в качестве индикатора функции печени, потому что они широко используются и четко связаны со статусом и прогнозом заболевания печени. Мы установили следующие два пороговых значения для повышения АЛТ:> 40 и> 80 МЕ / л, что соответствует легкому и умеренному повышению соответственно.

Статистический анализ

Был проведен тест нормальности Колмогорова-Смирнова. Непрерывные переменные с ненормальным распределением были выражены как медианы и IQR и проанализированы с использованием U-критерия Манна-Уитни.Категориальные переменные были выражены в виде чисел и процентов (%) и проанализированы с использованием критерия χ ². Для определения связи между рабочим временем и повышением уровня АЛТ (> 40 или> 80 МЕ / л) по статусу HBsAg использовалась бинарная логистическая регрессия, и результаты были выражены в виде OR с 95% доверительным интервалом. Мы провели двумерный логистический регрессионный анализ с последующей корректировкой по возрасту и полу и дальнейшей многомерной корректировкой таких факторов, как статус курения, потребление алкоголя, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, уровни триглицеридов, семейное положение. статус, уровень образования и работа в ночную смену.Мы дополнительно оценили комбинированные эффекты длительного рабочего дня и HBsAg-положительного статуса в отношении повышения АЛТ (> 40 или> 80 МЕ / л) путем расчета относительного избыточного риска из-за взаимодействия (RERI) и отношения OR. RERI рассчитывались по следующей формуле:

RERI = OR _{(комбинированное воздействие на длительный рабочий день и HBsAg-положительный статус)} — OR _{(только на длительное рабочее время)} — OR _{(воздействие на HBsAg-положительный статус) только)} +1.23

Значение RERI> 0 указывает на положительное взаимодействие по аддитивной шкале. Отношения OR были рассчитаны по следующей формуле:

отношение OR = OR _{(комбинированное воздействие продолжительного рабочего дня и HBsAg-положительный статус)} / (OR _{[воздействие только продолжительного рабочего дня]} × OR _{[воздействие только на HBsAg-положительный статус]}).

Отношение OR> 1 указывает на положительное взаимодействие по мультипликативной шкале. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SPSS (В.24,0). Значение p <0,05 считалось статистически значимым.

Участие пациентов и общественности

Пациенты и / или общественность не участвовали в разработке, проведении, составлении отчетов или планах распространения этого исследования.

Результаты

Характеристики участников

Средний возраст составлял 36 (IQR 31–42) лет, и большинство (69,3%) участников составляли мужчины. Большинство из них были женаты (73,7%), хорошо образованы (86,1%) и служащие (90,0%).Всего у 13,4% участников был повышенный уровень АЛТ (> 40 МЕ / л). Наблюдались значительные различия в возрасте, поле, курении, потреблении алкоголя, семейном положении, уровне образования, работе в ночную смену, HOMA-IR, ИМТ, окружности талии, статусе HBsAg, приеме лекарств и рабочих часах, а также в общем холестерине, HDL-C. , Уровни LDL-C, триглицеридов, глюкозы и HbA1c между группами с повышенным и нормальным уровнем АЛТ (таблица 1).

Таблица 1

Общие характеристики участников исследования

Связь между рабочим временем и повышением АЛТ по статусу HBsAg

В полностью скорректированной модели логистической регрессии не было значимой связи между рабочим временем и повышением АЛТ (> 40 или> 80 МЕ / л) в общей популяции и в HBsAg-отрицательной группе.Напротив, в HBsAg-позитивной группе работа> 60 часов по сравнению с 35-40 часами в неделю была значительно связана с повышением уровня АЛТ. Связь была более выражена у пациентов с уровнем АЛТ> 80 МЕ / л (ОШ: 1,94, 95% ДИ от 1,24 до 3,01), чем у пациентов с уровнем АЛТ> 40 МЕ / л (ОШ: 1,45, 95% ДИ от 1,20 до 1,75). . Интересно, что оба значения p для тренда были <0,05 (таблица 2).

Таблица 2

Связь между рабочим временем и повышением АЛТ по статусу HBsAg

Изменение влияния продолжительного рабочего дня на повышение АЛТ с помощью HBsAg-положительного статуса

HBsAg-положительный статус показал положительное изменение влияния на повышение АЛТ от воздействия работать> 60 часов в неделю.Для уровней АЛТ> 40 МЕ / л RERI составлял 0,67, а отношение OR составляло 1,28. Для уровней ALT> 80 МЕ / л RERI составлял 1,65, а соотношение OR — 1,65. Таким образом, модификация эффекта была положительной по аддитивной и мультипликативной шкалам, а модификация положительного эффекта была более выраженной, когда уровни ALT были> 80 МЕ / л, чем> 40 МЕ / л (таблица 3).

Таблица 3

Изменение влияния продолжительного рабочего дня (> 60 часов в неделю) на повышение уровня АЛТ за счет HBsAg-положительного статуса

Обсуждение

Основные выводы

Хотя считается, что длительный рабочий день оказывает неблагоприятное воздействие на функцию печени , есть ограниченные исследования, посвященные этой ассоциации.В этом исследовании мы обнаружили, что длительный рабочий день отрицательно влияет на функцию печени, о чем свидетельствует повышенный уровень АЛТ, но только в HBsAg-положительной группе. Кроме того, влияние продолжительного рабочего дня на повышение уровня АЛТ было положительно изменено статусом HBsAg. Связь и модификация эффекта были более выраженными, когда уровни АЛТ были> 80 МЕ / л, чем> 40 МЕ / л.

Уровень АЛТ как биомаркер функции печени

Функцию печени могут отражать несколько биомаркеров, таких как АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансфераза, уровни тромбоцитов и альбумина.Хотя сам по себе уровень АЛТ не следует использовать для строгого определения функции печени, он является наиболее часто используемым индикатором и явно связан с состоянием и прогнозом заболевания печени. Kim et al 24 показали сильную положительную корреляцию между уровнем АЛТ и риском смерти, связанной с печенью. Также известно, что повторяющиеся обострения АЛТ повышают риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы из-за клеточного иммунного ответа у носителей HBV.25

Психосоциальный стресс и здоровье печени

Психосоциальный стресс может повышать уровень АЛТ за счет иммуноопосредованного воспаления путем активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и вегетативной нервной системы.Таким образом, секретируемые глюкокортикоиды и цитокины играют важную роль в повышении уровня АЛТ.13-17 Продолжительность рабочего дня может быть частично задействована в этом механизме, увеличивая подверженность психологическому стрессу, связанному с работой.11 12 Соответственно, наши результаты могут частично отражать эффекты психосоциальный стресс, вызванный продолжительным рабочим днем. Это предположение должно быть подтверждено дальнейшими исследованиями в будущих исследованиях.

Релевантные факторы личного поведения, связанные со здоровьем, и другие важные факторы, влияющие на здоровье.

Мы скорректировали несколько факторов, мешающих анализу логистической регрессии, чтобы сосредоточить внимание на последствиях продолжительного рабочего дня.Многочасовая работа может привести к изменениям в поведении, связанном со здоровьем, таким как увеличение потребления алкоголя и курения, хотя эта взаимосвязь остается спорной26. 27 Таким образом, статус курения и потребление алкоголя считались серьезными искажающими факторами; таким образом, они были включены в модель регрессии с многофакторной корректировкой. Независимо от личного поведения в отношении здоровья, низкий социально-экономический статус, как известно, был связан с заболеваниями печени через каскад, начиная с психических расстройств и заканчивая злоупотреблением психоактивными веществами и членовредительством.28 Работа в ночную смену также была положительно связана с нарушением функции печени из-за нарушения циркадного ритма.29 Было обнаружено, что липидные метаболиты тесно связаны с ожирением и, поскольку они метаболизируются в печени, они связаны с функцией печени.30 Поэтому сосредоточить внимание на Эффект от многочасовой работы мы скорректировали с учетом всех важных факторов, таких как личные поведенческие, социальные, профессиональные и клинические факторы.

Влияние связанного с работой психосоциального стресса в группе HBsAg-позитивных

Психосоциальный стресс также влияет на клиническое течение вирусного гепатита.Несколько исследований показали, что психосоциальный стресс отрицательно влияет на иммунную систему и тяжесть вирусного гепатита.31–34 Таким образом, можно ожидать, что длительный рабочий день может вызвать связанный с работой психосоциальный стресс и повышение уровня АЛТ в группе HBsAg-позитивных. Кроме того, мы обнаружили положительную модификацию HBsAg-положительного статуса. Однако такие же результаты не были получены в общей популяции. Вероятно, это связано с тем, что многочасовая работа может оказать существенное влияние только на тех, кто испытывает положительный эффект модификации HBsAg-положительного статуса.

Предыдущие исследования по оценке продолжительности рабочего дня и функции печени

Есть ограниченные исследования, в которых основное внимание уделялось связи между продолжительным рабочим днем и функцией печени. Ochiai и др. 35 показали, что продолжительность рабочего времени не связана с повышенным уровнем АЛТ у японских служащих. Однако они не учитывали влияние таких важных факторов, как потребление алкоголя, статус курения и лекарства. Напротив, мы включили эти факторы в наш анализ, чтобы уменьшить искажающую систематическую ошибку.Виртанен и др. 36 показали, что продолжительный рабочий день связан с повышенным уровнем АЛТ у мужчин. Они специально приписали эти результаты неблагоприятным метаболическим изменениям, поскольку ИМТ является медиатором связи между продолжительным рабочим днем и АЛТ. Однако мы получили стабильные результаты даже после дополнительной корректировки ИМТ и других метаболических факторов, таких как окружность талии, уровни ЛПВП, ХС ЛПНП и триглицеридов (таблица 2). Действительно, связь между продолжительным рабочим днем и метаболическими изменениями остается спорной.37

Сильные стороны и ограничения

Наше исследование имело несколько ограничений. Во-первых, его поперечный дизайн затрудняет определение причинно-следственной связи. Для подтверждения причинной природы взаимосвязи требуются когортные или продольные исследования. Во-вторых, даже в одно и то же рабочее время влияние рабочего времени на функцию печени может быть различным, поскольку профессиональные факторы, такие как тип работы, интенсивность работы и воздействие опасных веществ, не учитывались должным образом.Необходимы дальнейшие исследования для рассмотрения конкретных и конкретных профессиональных факторов и анализа последствий многочасовой работы. В-третьих, данные о рабочем времени были собраны с помощью анкеты, заполненной самими участниками, что могло привести к искажению информации. В-четвертых, исследовалась только работа в ночную смену, а часы сна в анализ не включались. Несколько исследований показали, что работа в ночную смену и часы сна влияют на функцию печени.29 38 39 Таким образом, в будущих исследованиях следует включить и то, и другое в многомерную модель.Наконец, в наше исследование были включены относительно хорошо образованные корейские мужчины и женщины, которые в основном были «белыми воротничками» на официальной работе. Таким образом, наши результаты могут не быть репрезентативными для работающего населения в целом. Это могло ограничить результаты нашего анализа относительно влияния профессии и социально-экономического статуса на функцию печени. Последствия продолжительного рабочего дня могут быть сильнее у более бедной рабочей силы и, следовательно, могут быть недооценены в нашем исследовании. Возможность обобщения наших результатов на другие группы населения все еще нуждается в проверке.Несмотря на эти ограничения, мы считаем, что наше исследование остается ценным, поскольку, насколько нам известно, это было первое крупномасштабное исследование, проведенное в Южной Корее, в котором оценивалась связь между продолжительным рабочим днем и функцией печени с использованием анализа взаимодействия.

Последствия

Наши выводы не следует интерпретировать неправильно, поскольку они указывают на то, что часы работы носителей HBV должны быть ограничены. Хотя функция печени ухудшалась, когда продолжительность рабочего времени превышала 60 часов в неделю в HBsAg-положительной группе, не было никакого влияния на функцию печени в течение установленного законом рабочего времени.Многие исследования посвящены другим неблагоприятным последствиям для здоровья; однако очевидной связи между продолжительным рабочим днем и функцией печени у населения в целом не было.

Выводы

Продолжительный рабочий день не был связан с функцией печени у населения в целом. Однако работа> 60 часов в неделю была связана с повышенным уровнем АЛТ у носителей HBV. Также наблюдали положительный эффект модификации долгого рабочего дня на функцию печени за счет HBsAg-положительного статуса.При условии соблюдения установленных законом рабочих часов нет необходимости дополнительно ограничивать рабочее время для здоровья печени, независимо от статуса HBsAg. Кроме того, носители HBV не должны подвергаться дискриминации на рабочем месте, потому что нет очевидной связи между законным рабочим временем и функцией печени, даже у носителей HBV.

Проблемы диагностики болезни Вильсона — Poujois

Более чем через столетие после первого описания болезни Вильсона (WD) сэром К.Wilson (1,2) понимание и лечение болезни значительно улучшились, но проблемы в диагностике этого расстройства, связанного с перегрузкой медью, остаются, поскольку для врачей и медицинских работников на любом уровне оказания медицинской помощи чрезвычайно важно распознать и диагностировать это излечимое заболевание на ранней стадии. .

Самая важная задача — распознать атипичные или редкие симптомы WD, которые позволят поставить диагноз. Вторая задача — быстрее подтвердить диагноз, не откладывать начало лечения и расширить семейный скрининг, поскольку генетическая распространенность выше, чем ожидалось ранее.

Чаще считайте диагностику WD

Долгая задержка между первыми симптомами и диагнозом

Теоретически диагноз WD обычно не вызывает затруднений у ребенка с печеночными проявлениями или у подростка с изменениями личности и нарушениями движений, когда это связано с классической биологической триадой [низкий церулоплазмин (Cp), низкий уровень меди в сыворотке и повышенный 24-часовая экскреция меди с мочой.Но данные из разных когорт WD показывают, что диагностика этого редкого заболевания остается сложной задачей, поскольку среднее время между появлением первых симптомов и постановкой диагноза обычно превышает 2 года (3-5). В немецкой когорте из 137 симптоматических пациентов с WD, диагностированных между 1957 и 2005 годами, средний промежуток времени между появлением первых симптомов и постановкой диагноза составил 25,3 месяца. У 60,3% пациентов диагноз был поставлен в течение 1 года, у 68,2% — в течение 2 лет и у 22,5% всех пациентов диагноз был установлен через 3 года после появления начальных симптомов (3).В каждой когорте WD неврологические проявления связаны со значительно более длительным периодом времени от появления симптомов до постановки диагноза, чем печеночные проявления, и составляют от 2,5 до 6 лет (3,5,6). Несмотря на современные медицинские достижения, сокращение времени до постановки диагноза за последние десятилетия представляется минимальным (6). Различные исследования показали, что чаще всего такую длительную задержку объясняют отсутствие диагноза и неправильный диагноз (7-9). Prashanth et al. выявила диагностические ошибки при первоначальной оценке пациентов с WD, проанализировав медицинские записи 307 пациентов с WD, зарегистрированных за 30 лет [1970–2003] и наблюдаемых в отделении неврологии университетской больницы на юге Индии.Они рассмотрели проявление проявлений, начальные упущения в диагностике и интервал между появлением симптомов до диагностики и лечения. Диагностические ошибки по направлению врачей разных специальностей здравоохранения (терапевтов, терапевтов, педиатров, нефрологов, психиатров и неврологов) выявлены у 192 пациентов (62,5%). Они включали более 100 различных заболеваний, включая шизофрению, ювенильный полиартрит, ревматическую хорею, нефротический синдром, метахроматическую лейкодистрофию, врожденные миопатии, подострый склерозирующий панэнцефалит, нейродегенеративные заболевания и другие.Средняя задержка составила 2 года (SD 3, диапазон 0,08–30 лет), и некоторым пациентам были выполнены тяжелые вмешательства до установления правильного диагноза (электросудорожная терапия, таламотомия, нейролептики и хирургическая коррекция деформации кости) (7). Десять лет назад Уолш и Йелланд пришли к аналогичным результатам после анализа 136 пациентов с WD и пришли к выводу, что «нет двух одинаковых пациентов, даже если они находятся в браке, и не существует такой вещи, как типичная картина болезни Вильсона» (8). Безусловно, редкость заболевания — основная причина незнания врачей, а значит и неправильного диагноза и задержки с постановкой диагноза.Клиническая распространенность WD низка и составляет от 1,2 / 100,000 до 2,0 / 100,000 в европейских странах (10). Например, среди населения Франции, насчитывающего 66 миллионов жителей, общее число случаев WD составляет около 900 (11). Таким образом, терапевт, педиатр или невролог может никогда не встретить пациента с WD за свою карьеру и, следовательно, никогда об этом не подумать. Более того, нетипичные представления могут также усугубить недооценку диагноза и недостаточную осведомленность направляющих врачей.

Редкие клинические проявления при постановке диагноза

Существует большая вариабельность возраста начала и клинических проявлений WD, что отражает наши ограниченные знания о естественной истории WD.

Атипичный возраст начала

Печеночные симптомы являются наиболее частым проявлением первых проявлений у детей со средним возрастом 11 лет (3,12,13), но существуют некоторые примеры заболеваний печени из-за WD у очень маленьких пациентов, включая трех маленьких детей в возрасте 8, 9 и 10 лет. 13 месяцев, которые были обследованы на трансаминит (14-16), 3-летний ребенок с циррозом (17) и острая печеночная недостаточность (ОПН) у 5-летнего пациента (18).Средний возраст появления неврологических симптомов в больших сериях случаев (19) варьируется от 15 до 21 года, через десять лет после начала заболевания печени, но у некоторых пациентов начальное неврологическое начало было диагностировано в возрасте до 10 лет (20). . Напротив, в литературе также описаны поздние проявления ББ у детей старше 40 лет, и на данный момент зарегистрировано 94 случая: 20 сообщений (21-33), 4 серии случаев (28 пациентов) (34-37) и 1 крупный случай. Европейское исследование 46 пациентов (38). Эти поздние формы могут быть ограничены строгим фенотипом печени, иногда с легкими и неспецифическими клиническими жалобами (21,24,25,28,29,31,32,34,36), до изолированного кольца Кайзера-Флейшера (KFR) (22 ) или неврологическое заболевание с клиническими признаками поражения печени или без них (23,26,27,30,33,35,36).Например, Ala et al. сообщил о диагностических особенностях двух семидесятилетних братьев и сестер. У 72-летней женщины, страдающей индексным заболеванием, наблюдалась прогрессирующая неврологическая инвалидность, затем развилась субфульминантная печеночная недостаточность. У ее 70-летнего брата с 45 лет слабый тремор рук и легкое депрессивное расстройство. Биопсия печени выявила стеатоз, минимальный фиброз и повышенное содержание меди в печени. У обоих пациентов были сложные гетерозиготные мутации ATP7B (E1064A и h2069Q).Двойная терапия триентином и солью цинка с последующей поддерживающей терапией солью цинка позволила улучшить их клиническое течение (27). В целом предполагается, что у всех нелеченных пациентов с WD разовьется заболевание печени и особенно цирроз (17,27), но Wang et al. наблюдали случай только с некоторыми фиброзными изменениями и жировыми вакуолями в печени у недавно диагностированного пациента в возрасте 49 лет (35). Таким образом, возраст начала и фенотип WD, вероятно, зависят от индивидуальной устойчивости печени к токсичности меди и от генетических факторов.Если рассматривать крупное европейское многоцентровое исследование, в котором изучались 1223 пациентов с WD с 46 пациентами с WD (3,8%), которые были старше 40 лет на момент появления симптомов, неврологические проявления были наиболее частой формой начала. Действительно, две трети пациентов имели неврологические симптомы (средний возраст 44,5 года; диапазон от 40 до 52 лет; мужчины / женщины 14/17), тогда как одна треть поступила с заболеваниями печени (средний возраст 47,1 года; диапазон значений). , 40–58 лет, мужчины / женщины, 6/9). У одного пациента с печеночной картиной был «молниеносный» WD, у остальных 14 аномальных функциональных тестов печени и / или гепатомегалии.27 из 46 случаев имели мутации на обеих хромосомах (включая 13 h2069Q / h2069Q), 13 — только на 1 хромосоме (38). На данный момент самым старым пациентом, у которого началась неврологическая форма WD, является 77-летняя турчанка, симптомы которой проявились за десять лет до постановки диагноза — легкий тремор головы и легкая забывчивость. В возрасте 75 лет у нее развилась невнятная речь и тремор в обеих руках, за которыми последовала серьезная нестабильность осанки. ЦП и медь в сыворотке были нормальными. Тем не менее, двусторонний Т2-гиперсигнал на МРТ головного мозга в базальных ганглиях наряду с высоким уровнем экскреции меди с мочой и высоким уровнем меди в биопсии печени позволяет предположить, что болезнь заболела, в то время как генетические данные были недоступны.Ее состояние заметно ухудшилось после начала терапии D-пеницилламином (30). Поздние неврологические формы заболевания может быть трудно диагностировать, как у 57-летнего мужчины, описанного Ko et al. , который обратился с 2-летней историей прогрессирующей атаксии походки, связанной с легким паркинсонизмом и атрофией мозжечка на МРТ головного мозга. В этом случае обычно сначала рассматривается дегенеративная мозжечковая атаксия, такая как спорадическая мозжечковая атаксия с началом у взрослых или множественная системная атрофия. Ухудшение симптомов с появлением точечного гиперсигнала в мосту наряду с отрицательным генетическим анализом, включая спиноцеребеллярную атаксию, привело к дальнейшим поискам, а затем и к диагностике ББ (33).

Пожилой возраст и разные клинические проявления субъектов с идентичными мутациями ATP7B, как в статье Ala, поднимают вопрос о степени пенетрантности этих и других мутаций ATP7B (27). Факторы окружающей среды и экстрагенные факторы являются ключевыми детерминантами фенотипа заболевания. Таким образом, WD следует рассматривать в любом возрасте у пациентов с заболеванием печени, неврологическим заболеванием или психиатрическими симптомами.

Атипичные признаки печени при диагностике

Печеночные проявления WD при поступлении могут быть чрезвычайно разнообразными и варьироваться от бессимптомной гепатомегалии, изолированной спленомегалии, стойкого или периодического повышения сывороточных аминотрансфераз, желтухи, ожирения печени или псевдоаутоиммунного гепатита, острого гепатита, компенсированного или декомпенсированного цирроза ALF (13 ).Некоторые проявления заболевания печени могут вводить в заблуждение, особенно те, которые имитируют неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) у пациентов с ожирением (31,39) или в ситуации ОПН. Диагностика WD при ОПН остается сложной задачей, поскольку уровень ЦП в сыворотке может быть нормальным при ОПН, вторичной по отношению к WD, а содержание меди в суточной моче обычно бывает высоким у всех пациентов с ОПЧ независимо от этиологии. Гемолитическая анемия должна быть тревожным сигналом, поскольку она часто встречается при ОПН, вызванной БД. Это приводит к непропорциональному повышению АСТ по сравнению с АЛТ, поскольку АСТ присутствует в красных кровяных тельцах, а соотношение АСТ / АЛТ> 2.2 обеспечивает чувствительность 94% и специфичность 86% для диагностики WD (40,41). Более того, дополнительное тестирование должно включать тест Кумбса (обычно отрицательный при WD) и исследование мазка периферической крови, чтобы исключить другую этиологию, поскольку такие состояния, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, также могут сопровождаться полиорганной недостаточностью (42). Таким образом, все пациенты с хроническим или острым гепатитом или циррозом печени неясной этиологии должны быть обследованы на возможность WD.

Глаз и мозг при диагностике

Двумя наиболее частыми внепеченочными проявлениями являются KFR и поражение головного мозга.Они могут быть единственными проявлениями болезни.

KFR может быть обнаружен случайно во время обычного офтальмологического обследования, и его следует рассматривать как показатель WD, пока не будет доказано обратное. Кольца редко наблюдаются при других состояниях, таких как обструктивные заболевания печени, моноклональные гаммопатии, множественная миелома, старческая дуга и рак легких (22,43). Поскольку KFR не так просто диагностировать без опыта, датские коллеги предполагают, что визуализация переднего сегмента по Шаймпфлюгу (Pentacam, Oculus) может быть интересным инструментом для диагностики или подтверждения KFR офтальмологами с небольшим опытом у пациентов с WD (44).Когда присутствуют неврологические симптомы, KFR присутствует почти у всех пациентов с WD при постановке диагноза заболевания (20). Некоторые ретроспективные исследования показали, что только у 72–85,2% неврологических пациентов с WD наблюдается KFR (45-48), но эти расхождения могут быть связаны с отсутствием опыта в обнаружении KFR даже с щелевой лампой, поскольку кольца или полумесяцы могут неопытный офтальмолог может не заметить, что радужная оболочка коричневая. В противном случае KFR изначально присутствует почти у 50% пациентов с печеночной картиной и у 20–30% пациентов с предсимптоматическими симптомами (20,49,50).

Что касается неврологических симптомов, то они наблюдаются примерно у 18–68% пациентов (19) и в основном связаны с поражениями базальных ганглиев или ствола мозга. Дизартрия является наиболее частым неврологическим признаком, о котором сообщается в больших когортах (19, 20, 45, 51) (от 57,6 до 79,7%), за ней следуют дистония (42,4–58,7%), тремор (36,2–50,1%), аномальная походка. (37,8%), паркинсонизм (30,4%) и хорея (12,7–15,3%). Дизартрия, дистония, тремор и паркинсонизм могут быть единственными начальными проявлениями заболевания (52,53), но поскольку другие более редкие неврологические состояния также могут развиваться первоначально, неврологи должны быть осторожны в отношении любых проявлений, связанных с поражением центральной или периферической нервной системы.В нескольких отчетах о случаях заболевания задокументирована полинейропатия или вегетативная дисфункция (симпатические, парасимпатические волокна) как начальное проявление БВ (54-56). Например, Jung et al. опубликовал случай 17-летнего мужчины, у которого появились периодические парестезии и слабость в обеих руках и ногах по крайней мере за 6 месяцев до развития более типичных симптомов WD. Электрофизиологические и патологические исследования позволили предположить наличие нейропатии смешанного типа. Лечение WD привело к клиническому и электрофизиологическому улучшению (55).Судороги также могут быть единственным признаком WD (57–62), до 5,5% согласно ретроспективному исследованию 490 пациентов с WD, проведенному Prashanth et al. (60). Наиболее распространенный тип приступов — это генерализованные приступы, за которыми следуют частичные простые или сложные приступы. Эпилептический статус также описывается как первое проявление ББ, но встречается реже (58,59). Ингибирование мембранной АТФазы свободной токсичной медью является гипотезой, объясняющей возникновение судорог на ранних стадиях (63).

Все учебники и курсы по WD подчеркивают классические психиатрические представления о болезни, и каждый врач знает, что WD следует подозревать у любого молодого пациента с психическими особенностями. Исследования подтвердили, что до 64,8% пациентов сообщали о психиатрических симптомах (с печеночными или неврологическими симптомами или без них) при первоначальном обращении, и до 20% пациентов обращались к психиатру до постановки диагноза WD (64). Несмотря на эти высокие цифры, диагностика чисто психиатрической формы WD остается чрезвычайно сложной и приводит к длительной диагностической задержке (в среднем 2.4 года, как сообщает метаанализ Zimbrean и Schilsky) (65). Острый или хронический психоз (66-68), мания (69), обсессивно-компульсивное расстройство, депрессивное расстройство с суицидными идеями или без них (70,71), кататония, поведенческие изменения — основные синдромы, описанные в литературе (64). Этот широкий и неспецифический клинический спектр с симптомами, которые обычно усугубляются антипсихотическими препаратами, объясняет сложность диагностики и должен побуждать врачей чаще обращать внимание на медную триаду (Cp, сывороточная медь и 24-часовая экскреция меди с мочой).МРТ также следует проводить чаще, хотя визуализация головного мозга обычно нормальна при чисто психиатрических проявлениях WD (67). Тем не менее, нет исследований, посвященных корреляции между МРТ-исследованиями и конкретными психиатрическими проявлениями при WD.

Расстройства сна, подтвержденные записями сна, являются другими общими признаками WD, сочетающими бессонницу, дневную сонливость, синдром беспокойных ног (RLS), эпизоды, похожие на катаплексию, и расстройство поведения во сне REM (RBD) (72), некоторые из которых являются первыми. представляя симптом WD.Бессонница, обычно связанная с депрессией или тревогой, и, наоборот, гиперсомния были описаны как единственные симптомы БВ (73,74). Например, Firneisz et al. описал 21-летнего пациента мужского пола, у которого в течение 3 месяцев развилась чрезмерная дневная сонливость с увеличенным общим временем сна. Других симптомов не было, кроме усталости и снижения внимания. МРТ головного мозга в норме. Только умеренное повышение уровня ферментов печени привело в конечном итоге к диагнозу WD.24-часовая запись сна подтвердила увеличение общего времени сна (пациент спал более 16 часов) и наличие многих периодов быстрого сна в начале сна, а также увеличение процента быстрого сна на 24-часовой записи, как это видно. при нарколепсии. Симптомы и нарушения записи сна исчезли через 14 месяцев лечения D-пеницилламином (74). Другой редкий и атипичный симптом — это RBD, которая может начаться в раннем возрасте с плохого качества сна и разыгрывания сновидений и может сохраняться, несмотря на лечение WD (75).

Другие редкие внепеченочные проявления при постановке диагноза

Чтобы улучшить наши диагностические возможности, мы должны понимать, что WD может быть мультисистемным заболеванием с самого начала, а не только поражением печени или головного мозга. Как и в случае с печенью и мозгом, медь накапливается в разных органах и может нарушать их функцию (76). Таким образом, другие ранние внепеченочные признаки включают почечные проявления, костно-суставные нарушения и эндокринные нарушения.

Почечная недостаточность часто упускается из виду из-за ее тонких проявлений, которые включают протеинурию, глюкозурию, фосфатурию, урикозурию, генерализованную аминоацидурию, микроскопическую гематурию и снижение скорости клубочковой фильтрации (76). В ретроспективном анализе 276 пациентов с WD Saito et al. сообщил, что 7,6% пациентов с WD в анамнезе имели почечные нарушения, такие как нефрит, гломерулонефрит или нефротический синдром, до установления болезни меди (77).Гиперкальциурия, нефролитиаз и эпизоды почечной колики также описывались другими авторами как общие признаки, предшествующие диагнозу WD (78–82). Ul Abideen et al. Однажды сообщили о сопутствующей нефропатии иммуноглобулина М. у подростка с тошнотой, рвотой, диареей и ухудшением анасарки. У него была обнаружена протеинурия нефротического диапазона, которая не поддавалась лечению традиционными кортикостероидами. Биопсия почек показала диагноз иммуноглобулиновая М нефропатия.Поскольку его функциональные пробы печени были слегка ненормальными, а УЗИ брюшной полости показало грубую нерегулярную печень, был рассмотрен другой диагноз. Обследование показало повышенное выделение меди с мочой и низкий уровень ЦП, совместимый с WD. D-пеницилламин и циклофосфамид для лечения нефротического синдрома, устойчивого к кортикостероидам, позволили добиться полной ремиссии симптомов (81).

Ревматоидные проблемы — еще одно классическое раннее проявление WD, характеризующееся болью в суставах или костях, а также деминерализацией, ведущей к необычным переломам костей (7,83-85).Misra et al. сообщил о 30-летнем пациенте с медленно прогрессирующей болью в мелких и крупных суставах в течение 14 лет (85). Прашант описал девочку, у которой в возрасте семи лет развилась резистентная к обезболивающим препаратам боль в обеих нижних конечностях. После этого последовала деформация нижних конечностей, и в возрасте 10 лет была проведена коррекционная операция по поводу genu valgum без значительного функционального улучшения. В 11,5 лет она сломала ногу, а затем заболела дистонией кисти — неврологическим симптомом, который быстро привел к диагнозу WD (7).

Эндокринные проявления WD обычно включают нарушения роста, гипотиреоз, гипопаратиреоз, гипогликемию, галакторею, нарушение менструального цикла и бесплодие (76). Рецидивирующие аборты распространены, особенно у женщин с нелеченым ББ (86). Эндокринологические симптомы редко упоминаются в качестве начальных проявлений ББ (87), но аменорея может возникать очень рано в ходе ББ. Это может быть первым признаком заболевания и может существовать до цирроза печени.Менструальный цикл возобновляется через несколько месяцев лечения. Патологические механизмы этой аменореи еще предстоит изучить, но она может быть следствием нарушений гипоталамуса, гипофиза или яичников (88).

Изолированные биологические находки на презентации

В некоторых случаях заболевание может начаться только из-за отдельных аномалий в анализе крови, таких как тромбоцитопения (из-за гиперспленизма и портальной гипертензии) или гемолитической анемии (42,89,90).У нас есть опыт подростка, который в течение двух лет страдал изолированной тромбоцитопенией, в течение которых полные гематологические исследования были отрицательными и был поставлен диагноз идиопатической тромбоцитопении. Диагноз WD был поставлен позже, когда у него появился легкий тремор рук. Prella et al. сообщил о 19-летней женщине с двухнедельной историей слабости, менометроррагии и темной мочи, у которой были гемолитическая анемия и тромбоцитопения как начальные проявления WD. Первым упомянутым диагнозом была аутоиммунная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, и начальная терапия включала интенсивный плазмаферез, улучшающий гемолиз.Диагноз ББ был поставлен через три месяца после приступа желчной колики, во время которого был обнаружен холестатический гепатит (42).

Ложная интерпретация проб меди

Ошибочный диагноз WD может быть вызван неправильной интерпретацией баланса меди. Классическая триада, обычно связанная с диагнозом WD (низкий уровень меди в сыворотке, низкий уровень Cp и высокий уровень меди в моче), в некоторых случаях может отсутствовать. Действительно, триада неполна или отсутствует у 3% пациентов с WD, подтвержденным генетическим тестированием, и присутствует у 16% здоровых гетерозиготных носителей.Например, ЦП повышается при приеме эстрогена, беременности и противозачаточных таблеток. Будучи белком острой фазы ответа, он также увеличивается при воспалении, инфекциях, ревматоидном артрите и у пациентов с осложнениями миокарда или раком. Иммунологический анализ тоже переоценивает это. И наоборот, низкие концентрации могут быть обнаружены при остром вирусном гепатите, лекарственном заболевании печени, вызванном алкоголем заболевании печени, приобретенном дефиците меди, болезни Менкеса, мальабсорбции, недоедании, кахексии, заметной потере белка в почках, печеночной недостаточности или ацерулоплазминемии. (91).Интерпретация 24-часовой экскреции меди с мочой может быть затруднена, поскольку она может быть ниже обычного уровня, принимаемого для диагностики нелеченого WD (100 мкг / 24 ч или <1,6 мкмоль / 24 ч) при поступлении у 16–23% пациентов, особенно у детей и бессимптомных братьев и сестер (92). Более того, высокое содержание меди в моче может наблюдаться при других типах заболеваний печени (например, аутоиммунном гепатите, хроническом активном заболевании печени или холестазе, и, в частности, при острой печеночной недостаточности любого происхождения). Гетерозиготы также могут иметь промежуточные уровни.

Атипичные радиологические находки

Классические поражения, присутствующие у пациентов с неврологическим WD, симметричны и локализованы в базальных ганглиях (чечевицеобразное ядро, хвостатое ядро, таламус) и стволе мозга (средний мозг, мост) в сочетании с церебральной атрофией (93,94). Однако, чтобы избежать диагностических ошибок, неврологи и радиологи должны знать об атипичных изображениях головного мозга, таких как гиперсигнал T2 / flair в задней части мозолистого тела (95), в продолговатом мозге (96), в коре или асимметричный белый цвет. изменения вещества в полушариях головного мозга с преобладанием лобных долей (97,98).Более того, неврологи должны помнить, что нормальное УЗИ печени (и даже нормальные ферменты печени) у неврологического пациента не исключает заболевания печени, и особенно ББ. И наоборот, исследование мозга пациента с печеночными симптомами может помочь в диагностике ББ, поскольку МРТ головного мозга может выявить снижение кажущегося коэффициента диффузии скорлупы (99).

Поставьте диагноз быстрее и точнее

Открытость для других диагностических тестов

Если диагноз вызывает серьезные подозрения, возникает еще одна задача — быстро и точно подтвердить диагноз, чтобы без промедления начать лечение.Подтверждением заболевания является молекулярный анализ ATP7B с наличием одной мутации в каждом аллеле, но прямой генетический анализ дорог, сложен и требует времени из-за более чем 600 возможных мутаций. Не все страны имеют к нему легкий доступ. В повседневной практике симптомы поражения печени, мозга или других органов, связанные с медной триадой (низкий Cp, низкий уровень меди в сыворотке и высокое 24-часовое выделение меди с мочой) или комбинация KFR и низкого Cp в сыворотке, обычно дают достаточно аргументов в пользу диагноз и позволяют назначить хелаторы или соли цинка до генетического подтверждения (49 100).Но иногда этого бывает недостаточно. Интересным новым подходом для ускорения диагностики без ошибок является прямое определение лабильной меди (меди, не связанной с Cp), называемой обменной медью (CuEXC). Это позволяет рассчитать «относительную заменяемую медь» (REC), которая относится к отношению CuEXC к общему количеству меди. REC был оценен как подходящий диагностический инструмент для WD с высокой чувствительностью и специфичностью. Демонстрация ценности этого нового биомаркера была проведена в различных ситуациях, таких как семейный скрининг, различные заболевания печени, различие между здоровыми гетерозиготными носителями, нормальными пациентами и пациентами с WD и т. Д.Это помогает избежать биопсии печени для оценки внутрипеченочной меди и ускорить диагностику (101-108). Задача состоит в том, чтобы разработать во всем мире этот быстрый и надежный биологический тест, который уже регулярно практикуется в десятке больниц во Франции. Его легко реализовать и недорого (109). Еще одним подспорьем в диагностике WD может стать более надежное измерение Cp. Поскольку он измеряет как апоСр, так и holoCp, иммунологический анализ переоценивает активность holoCp, поскольку у апоСр нет активности. В будущих исследованиях необходимо разработать дополнительные методы ферментативного анализа ЦП, чтобы точнее диагностировать WD.

Воспользуйтесь преимуществами генетических методов

Секвенирование следующего поколения (NGS) появилось несколько лет назад и произвело революцию в генетическом подходе. Поскольку большое количество вызывающих заболевание мутаций гена ATP7B может вызвать реальную диагностическую проблему, NGS быстро предоставляет экономичный и экономичный метод полного секвенирования всего гена ATP7B по сравнению с традиционным секвенированием по Сэнгеру (110). Российские авторы оценили стоимость комплексного анализа 1000 образцов гена среднего размера (3155 п.н. кодирующей последовательности) в 6.2 доллара США за образец (111). Текущая задача состоит в том, чтобы сделать NGS доступным во всем мире. Тогда это, вероятно, позволит диагностировать больше бессимптомных пациентов, потому что генетическая распространенность заболевания оказывается выше клинической. Действительно, ранние исследования показали, что клиническая распространенность WD составляет около 30 на миллион (10), а частота гетерозиготного носительства составляет примерно 1:90, исходя из равновесия Харди-Вайнберга. Однако три недавних генетических исследования на основе NGS в Великобритании, Корее и Франции выявили гетерозиготные частоты носителей 1:25, 1:53 и 1:31 соответственно (112–114).Несоответствие между высокой частотой гетерозиготного носительства и низкой клинической распространенностью WD можно объяснить клинической вариабельностью, неполной пенетрантностью и наличием генов-модификаторов.

Семейный скрининг необходимо будет переосмыслить и расширить, поскольку фенотипическое выражение сильно варьирует даже в пределах одной семьи. Также необходимо обновить руководство по семейному скринингу. В настоящее время родственники первой степени родства любого пациента, у которого впервые был диагностирован WD, должны пройти скрининг на WD, потому что вероятность того, что брат или сестра окажется гомозиготной или сложной гетерозиготой, составляет 25%.Среди потомков риск низкий (0,5%), но анализ гена ATP7B на мутации у детей индексного пациента также оправдан, учитывая потенциально разрушительное течение WD (49,100). В будущих руководствах, вероятно, будет рекомендовано проверять также родителей, поскольку сообщалось о «псевдодоминантном» наследовании (115–117), наряду с дядями, тетями и племянниками (102). Еще одна проблема будущего — использование NGS для пренатального тестирования и скрининга новорожденных (118). Кроме того, NGS позволит исследовать другие модуляторы или гены окружающей среды или находить генетические варианты.

В заключение отметим, что разнообразные клинические проявления WD из-за патологического накопления меди в разных органах даже на ранней стадии заболевания часто представляют собой диагностическую проблему. Вариабельность клинических и лабораторных данных может быть связана с множественными мутациями гена WD, связанными с различной степенью функционального нарушения ATP7B. Обращая внимание на самые ранние симптомы, новые биомаркеры и диагностические инструменты, мы надеемся, что эта статья повысит диагностическую осведомленность и сократит задержки, чтобы пациенты могли начать лечение раньше в ходе болезни и, таким образом, иметь лучший прогноз заболевания.

Благодарности

Нет.

Конфликт интересов: Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Список литературы

Уилсон САК. Прогрессирующая линзовидная дегенерация: семейное нервное заболевание, связанное с циррозом печени. Мозг 1912; 34: 295-509. [Crossref]
Wilson SAK.Прогрессивная лентикулярная дегенерация. Maladie nerveuse familiale associée à la cirrhose du foie. Преподобный Неврол (Париж) 1912; 23: 229-34.
Merle U, Schaefer M, Ferenci P и др. Клинические проявления, диагностика и отдаленные результаты болезни Вильсона: когортное исследование. Кишечник 2007; 56: 115-20. [Crossref] [PubMed]
Bruha R, Marecek Z, Pospisilova L, et al. Долгосрочное наблюдение за болезнью Вильсона: естественное течение, лечение, анализ мутаций и фенотипическая корреляция.Liver Int 2011; 31: 83-91. [Crossref] [PubMed]
Litwin T, Gromadzka G, Członkowska A. Гендерные различия при болезни Вильсона. Журнал Neurol Sci 2012; 312: 31-5. [Crossref] [PubMed]
О’Брайен М., Рейли М., Суини Б. и др. Эпидемиология болезни Вильсона в Ирландии. Mov Disord 2014; 29: 1567-68. [Crossref] [PubMed]
Прашант Л.К., Тали А.Б., Синха С. и др. Болезнь Вильсона: диагностические ошибки и клинические последствия.J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 907-9. [Crossref] [PubMed]
Уолше Дж. М., Йелланд М. Болезнь Вильсона: проблема поздней диагностики. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 692-6. [Crossref] [PubMed]
Hu J, Lu D, Wang G. Исследование ошибочного клинического диагноза гепатолентикулярной дегенерации. Чжунхуа И Сюэ За Чжи 2001; 81: 642-4. [PubMed]
Болезнь Хугенрада Т. Вильсона. Амстердам-Роттердам: Intermed Medical Publishers, 2001.
Poujois A, Woimant F, Samson S, et al. Характеристики и распространенность болезни Вильсона: обсервационное популяционное исследование, проведенное в 2013 г. во Франции. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2018; 42: 57-63. [Crossref] [PubMed]
Woimant F, Chaine P, Favrole P и др. Mise au point. Болезнь Вильсона. Rev Neurol (Париж) 2006; 162: 773-81. [Crossref] [PubMed]
Бога С, Ала А, Щильский МЛ. Печеночные особенности болезни Вильсона.Handb Clin Neurol 2017; 142: 91-9. [Crossref] [PubMed]
Abuduxikuer K, Li LT, Qiu YL, et al. Болезнь Вильсона с поражением печени у восьмимесячного мальчика. Всемирный журнал J Gastroenterol 2015; 21: 8981-4. [Crossref] [PubMed]
Ким Дж. У., Ким Дж. Х., Со Дж. К. и др. Генетически подтвержденная болезнь Вильсона у 9-месячного мальчика с повышением аминотрансфераз. Всемирный журнал J Hepatol 2013; 5: 156-9. [Crossref] [PubMed]
Иорио Р., Д’Амбрози М., Маццарелла Дж. И др.Раннее возникновение гипертрансаминаземии у 13-месячного ребенка с болезнью Вильсона. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36: 637-8. [Crossref] [PubMed]
Уилсон, округ Колумбия, Филлипс М.Дж., Кокс Д.В. и др. Тяжелая форма болезни Вильсона печени у детей дошкольного возраста. Журнал Педиатр 2000; 137: 719-22. [Crossref] [PubMed]
Kalach N, Seidman EG, Morin C, et al. Острая печеночная недостаточность в результате болезни Вильсона у пятилетнего ребенка. Can J Gastroenterol 1993; 7: 610-2.[Crossref]
Lorincz MT. Неврологическая болезнь Вильсона. Энн Н. Ю. Акад. Наук 2010; 1184: 173-87. [Crossref] [PubMed]
Członkowska A, Litwin T, Chabik G. Болезнь Вильсона: неврологические особенности. Handb Clin Neurol 2017; 142: 101-19. [Crossref] [PubMed]
Фицджеральд М.А., Гросс Дж. Б., Гольдштейн Н. П. и др. Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) с поздним началом у взрослых: отчет о случае. Mayo Clin Proc 1975; 50: 438-42. [PubMed]
Członkowska A, Rodo M.Позднее начало болезни Вильсона: отчет семьи. Arch Neurol 1981; 38: 729-30. [Crossref] [PubMed]
Росс М.Э., Якобсон И.М., Динстаг Дж. Л. и др. Поздняя болезнь Вильсона с неврологическим поражением при отсутствии колец Кайзера-Флейшера. Энн Нейрол 1985; 17: 411-3. [Crossref] [PubMed]
Hefter H, Weiss P, Wesch H, et al. Поздняя диагностика болезни Вильсона в случае без появления симптомов. Acta Neurol Scand 1995; 91: 302-5. [Crossref] [PubMed]
Campos Franco J, Domínguez Santalla MJ, Tomé Martínez de Rituerto S, et al.Поздняя болезнь Вильсона. An Med Interna 2003; 20: 416-8. [PubMed]
Walshe JM, Waldenström E, Sams V, et al. Злокачественные новообразования брюшной полости у пациентов с болезнью Вильсона. QJM 2003; 96: 657-62. [Crossref] [PubMed]
Ала А., Борджигин Дж., Рохваргер А. и др. Болезнь Вильсона у семидесятилетних братьев и сестер: поднимает планку диагностики. Гепатология 2005; 41: 668-70. [Crossref] [PubMed]
Perri RE, Hahn SH, Ferber MJ и др.Болезнь Вильсона — поднимает планку диагностики. Гепатология 2005; 42: 974. [Crossref] [PubMed]
Dib N, Valsesia E, Malinge MC, et al. Позднее начало болезни Вильсона в семье с генетическим гемохроматозом. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 43-7. [Crossref] [PubMed]
Сохтаоглу М., Эргин Х., Озекмекчи С. и др. Пациент с поздним началом болезни Вильсона: ухудшение после приема пеницилламина. Mov Disord 2007; 22: 290-1. [Crossref] [PubMed]
Weitzman E, Pappo O, Weiss P, et al.Фульминантная болезнь Вильсона с поздним началом: отчет о болезни и обзор литературы. Всемирный журнал J Gastroenterol 2014; 20: 17656-60. [Crossref] [PubMed]
Амано Т., Мацубара Т., Нишида Т. и др. Клинически диагностированная фульминантная болезнь Вильсона с поздним началом без цирроза: отчет о клиническом случае. Всемирный журнал J Gastroenterol 2018; 24: 290-6. [Crossref] [PubMed]
Ко П.В., Канг К., Ли Х.В. Болезнь Вильсона: обратимая причина атаксии. Neurol Sci 2018; 39: 2001-2. [Crossref] [PubMed]
Дэнкс Д.М., Мец Дж., Сьюэлл Р. и др.Болезнь Вильсона у взрослых с циррозом печени, но без неврологических отклонений. BMJ 1990; 301: 331-2. [Crossref] [PubMed]
Ван ХР. Болезнь Вильсона: бессимптомная или с поздним началом? Acta Neurol Scand 1996; 94: 421-2. [Crossref] [PubMed]
Гоу П.Дж., Смоллвуд Р.А., Ангус П.В. и др. Диагностика болезни Вильсона: опыт более трех десятилетий. Gut 2000; 46: 415-9. [Crossref] [PubMed]
Пиллони Л., Лекка С., Кони П. и др.Болезнь Вильсона с поздним началом. Dig Liver Dis 2000; 32: 180. [Crossref] [PubMed]
Ferenci P, Członkowska A, Merle U, et al. Позднее начало болезни Вильсона. Гастроэнтерология 2007; 132: 1294-8. [Crossref] [PubMed]
Сейшима Дж., Сакаи Й., Китахара Н. и др. Случай болезни Вильсона у пожилого пациента с изначально диагностированным НАСГ. Нихон Шокакибё Гаккай Засси 2015; 112: 317-24. [PubMed]
Hanouneh MA, Garber A, Tavill AS, et al.Сказка о двух сестрах с заболеванием печени. Cleve Clin J Med 2016; 83: 109-15. [Crossref] [PubMed]
Корман Дж. Д., Воленберг И., Балко Дж. И др. Группы исследования острой печеночной недостаточности у детей и взрослых. Скрининг на болезнь Вильсона при острой печеночной недостаточности: сравнение доступных в настоящее время диагностических тестов. Гепатология 2008; 48: 1167-74. [Crossref] [PubMed]
Prella M, Baccalà R, Horisberger JD, et al. Гемолитическое начало болезни Вильсона у пациента с гомозиготным укорочением ATP7B по Arg1319.Br J Haematol 2001; 114: 230-2. [Crossref] [PubMed]
Лю М., Коэн Э.Дж., Брюер Г.Дж. и др. Кольцо Кайзера-Флейшера как признак болезни Вильсона. Am J Ophthalmol 2002; 133: 832-4. [Crossref] [PubMed]
Telinius N, Ott P, Hjortdal J. Обнаружение кольца Кайзера-Флейшера с использованием визуализации по Шаймпфлюгу. Acta Ophthalmol 2017; 95: e248-9. [Crossref] [PubMed]
Oder W., Grimm G, Kollegger H, et al. Неврологический и нейропсихиатрический спектр болезни Вильсона: проспективное исследование 45 случаев.J. Neurol 1991; 238: 281-7. [PubMed]
Фену М., Лигги М., Демелия Е. и др. Кольцо Кайзера-Флейшера при болезни Вильсона: когортное исследование. Eur J Intern Med 2012; 23: e150-6. [Crossref] [PubMed]
Bem RS, Muzzillo DA, Deguti MM, et al. Болезнь Вильсона на юге Бразилии: последующее 40-летнее исследование. Клиники (Сан-Паулу) 2011; 66: 411-6. [Crossref] [PubMed]
Юн Дж., Ким Дж. С., Ким Х. Т. и др. Характеристики неврологической болезни Вильсона без кольца Кайзера-Флейшера.Журнал Neurol Sci 2012; 323: 183-6. [Crossref] [PubMed]
Европейская ассоциация изучения печени. Руководство EASL по клинической практике: болезнь Вильсона. J Hepatol 2012; 56: 671-85. [Crossref] [PubMed]
Langwińska-Wośko E, Litwin T, Dzieyc K, et al. Катаракта подсолнечника при болезни Вильсона: патогномоничный признак или редкость? Acta Neurol Belg 2016; 116: 325-8. [Crossref] [PubMed]
Machado A, Chien HF, Deguti MM, et al.Неврологические проявления при болезни Вильсона: отчет о 119 случаях. Mov Disord 2006; 21: 2192-6. [Crossref] [PubMed]
Чоудхари Н., Джоши Л., Дуггал А. и др. Изолированное поражение языка при болезни Вильсона. J Neurosci Rural Practices 2015; 6: 431-3. [Crossref] [PubMed]
Фрухт С., Сан Д., Шифф Н. и др. Тремор рук вторичный по отношению к болезни Вильсона. Mov Disord 1998; 13: 351-3. [Crossref] [PubMed]
Минакши-Сундарам С., Тали А.Б., Камат В. и др.Вегетативная дисфункция при болезни Вильсона — клиническое и электрофизиологическое исследование. Clin Auton Res 2002; 12: 185-9. [Crossref] [PubMed]
Юнг К.Х., Ан Т., Чон Б.С. Болезнь Вильсона с начальным проявлением полинейропатии. Arch Neurol 2005; 62: 1628-31. [Crossref] [PubMed]
Kumar S. Тяжелая вегетативная дисфункция как характерный признак болезни Вильсона. J Postgrad Med 2005; 51: 75-6. [PubMed]
Dening TR, Berrios GE, Walshe JM.Болезнь Вильсона и эпилепсия. Мозг 1988; 111: 1139-55. [Crossref] [PubMed]
Болезнь Кумара С. Вильсона, проявляющаяся как эпилептический статус. Индийский педиатр 2005; 42: 492-3. [PubMed]
Шукла Р., Десаи П., Винод П. Болезнь Вильсона, проявляющаяся как эпилептический статус. J Assoc Physitors India 2006; 54: 887-9. [PubMed]
Прашант Л.К., Синха С., Тали А.Б. и др. Спектр эпилепсии при болезни Вильсона с электроэнцефалографией, МРТ и патологическими коррелятами.Журнал Neurol Sci 2010; 291: 44-51. [Crossref] [PubMed]
Мирджана К., Срджана Т., Санжа Х. и др. Энкопрез и эпилепсия: необычное проявление болезни Вильсона. Эпилептическое поведение 2010; 18: 507-8. [Crossref] [PubMed]
Верма Р., Патил ТБ, Лалла Р.С. Острый экстрапирамидный синдром и судороги как предвестники болезни Вильсона. Neurol India 2012; 60: 363-4. [Crossref] [PubMed]
Петерс Р.А., Шортхаус М., Уолш Дж. М..Влияние Cu2 + на мембранную АТФазу и его связь с возникновением судорог. J. Physiol 1965; 181: 27-8.
Zimbrean P, Seniów J. Когнитивные и психиатрические симптомы при болезни Вильсона. Handb Clin Neurol 2017; 142: 121-40. [Crossref] [PubMed]
Zimbrean PC, Шильский МЛ. Психиатрические аспекты болезни Вильсона: обзор. Gen. Hosp. Психиатрия 2014; 36: 53-62. [Crossref] [PubMed]
Бисвас С., Агарвал С., Сонея М. и др.Острый психоз и болезнь Вильсона. QJM 2019; 112: 129-30. [Crossref] [PubMed]
Раве Ю., Хури Т., Лачиш М. и др. Острый психоз и двигательные расстройства как первые проявления болезни Вильсона. Isr Med Assoc J 2018; 20: 788-9. [PubMed]
Маурья П.К., Кульшрешта Д., Сингх А.К. и др. Хронический психоз, поздний диагноз и болезнь Вильсона. QJM 2016; 109: 339-40. [Crossref] [PubMed]
Machado AC, Deguti MM, Caixeta L, et al.Мания как первое проявление болезни Вильсона. Биполярное расстройство 2008; 10: 447-50. [Crossref] [PubMed]
Миллард Х, Зимбреан П., Мартин А. Задержка в диагностике болезни Вильсона у детей с коварными психиатрическими симптомами: отчет о болезни и обзор литературы. Психосоматика 2015; 56: 700-5. [Crossref] [PubMed]
Кришнакумар П., Рияз А. Болезнь Вильсона, проявляющаяся как депрессивное расстройство. Индийский педиатр 2005; 42: 1172-3. [PubMed]
Cochen De Cock V, Girardot-Tinant N, Woimant F, et al.Нарушения сна при болезни Вильсона. Варианты лечения Curr Neurol 2018; 20:46. [Crossref] [PubMed]
Tribl GG, Trindade MC, Bittencourt T, et al. Болезнь Вильсона с и без нарушения поведения во сне, связанного с быстрым движением глаз, по сравнению со здоровой подобранной контрольной группой. Sleep Med 2016; 17: 179-85. [Crossref] [PubMed]
Firneisz G, Szalay F, Halasz P, et al. Гиперсомния при болезни Вильсона: необычный симптом в необычном случае. Acta Neurol Scand 2000; 101: 286-8.[Crossref] [PubMed]
Tribl GG, Bor-Seng-Shu E, Trindade MC, et al. Болезнь Вильсона, проявляющаяся как нарушение поведения во сне с быстрым движением глаз: возможное окно для раннего лечения. Arq Neuropsiquiatr 2014; 72: 653-8. [Crossref] [PubMed]
Dzieyc K, Litwin T, Członkowska A. Поражение других органов и клинические аспекты болезни Вильсона. Handb Clin Neurol 2017; 142: 157-69. [Crossref] [PubMed]
Сайто Т. Симптомы и естественное течение болезни Вильсона.Eur J Pediatr 1987; 146: 261-5. [Crossref] [PubMed]
Азизи Э., Эшел Г., Аладжем М. Гиперкальциурия и нефролитиаз как признак болезни Вильсона. Eur J Pediatr 1989; 148: 548-9. [Crossref] [PubMed]
Накада С.Ю., Браун М.Р., Болезнь Рабиновица Р. Вильсона, проявляющаяся как симптоматический мочекаменная болезнь: отчет о клиническом случае и обзор литературы. Дж. Урол 1994; 152: 978-9. [Crossref] [PubMed]
Ди Стефано В., Лионетти Е., Ротоло Н. и др.Гиперкальциурия и нефрокальциноз как ранние признаки начала болезни Вильсона: описание педиатрического случая и обзор литературы. Hepat Mon 2012; 12: e6233. [Crossref] [PubMed]
Ul Abideen Z, Sajjad Z, Haroon Khan A, et al. Иммуноглобулин М Нефропатия у пациента с болезнью Вильсона. Cureus 2016; 8: e929. [PubMed]
Ghosh L, Shah M, Pate S, et al. Болезнь Вильсона, проявляющаяся гипокалиемией, гипопаратиреозом и почечной недостаточностью. Дж.Доц. Врачи Индии 2012; 60: 57-9. [PubMed]
Almes M, Fayard C, Gonzales E, et al. Необычные костные проявления болезни Вильсона у ребенка. Arch Pediatr 2017; 24: 1324-7. [Crossref] [PubMed]
Шин Дж. Дж., Ли Дж. П., Ра Дж. Х. Перелом молодого пациента мужского пола, ведущий к диагнозу болезни Вильсона: отчет о болезни. J Bone Metab 2015; 22: 33-7. [Crossref] [PubMed]
Мисра А.К., Бисвас А., Гангули Г. и др. Артропатические проявления болезни Вильсона.J Assoc Physitors India 2004; 52: 246-8. [PubMed]
Sinha S, Taly AB, Prashanth LK, et al. Успешные беременности и аборты при симптоматической и бессимптомной болезни Вильсона. J Neurol Sci 2004; 217: 37-40. [Crossref] [PubMed]
Крысяк Р., Габриэла Х.О., Окопиен Б. Эндокринные симптомы как начальное проявление болезни Вильсона. Йельский институт биологии и медицины 2012; 85: 249-54. [PubMed]
Trocello JM, Leyendecker A, Chaine P и др.Болезнь Вильсона. Аспекты акушерско-гинекологические. Преподобный Прат Gynécol Obstet 2008; 126: 11-2.
Шарма С., Топпо А., Рат Б. и др. Гемолитическая анемия как признак болезни Вильсона: отчет о болезни. Индийский журнал J. Переливание гематоловой крови 2010; 26: 101-2. [Crossref] [PubMed]
Жвания М, Гогберашвили К., Гагошидзе М и др. Болезнь Вильсона с тромбоцитопенией (клинический случай). Новости медицины Грузии 2014. 61-4. [PubMed]
Poujois A, Woimant F.Биохимические маркеры. В: Вайс К.Х., Шильский М. ред. Болезнь Вильсона: патогенез, молекулярные механизмы, диагностика, лечение и мониторинг. Elsevier Inc., май 2019 г. (Под давлением).
Steindl P, Ferenci P, Dienes HP и др. Болезнь Вильсона у пациентов с заболеванием печени: диагностическая проблема. Гастроэнтерология 1997; 113: 212-8. [Crossref] [PubMed]
Чжун В., Хуанг З., Тан X. Исследование характеристик МРТ головного мозга и клинических особенностей 76 случаев болезни Вильсона.Журнал J Clin Neurosci 2019; 59: 167-74. [Crossref] [PubMed]
Синха С., Тали А.Б., Равишанкар С. и др. Болезнь Вильсона: наблюдения МРТ черепа и клиническая корреляция. Нейрорадиология 2006; 48: 613-21. [Crossref] [PubMed]
Trocello JM, Guichard JP, Leyendecker A, et al. Аномалии мозолистого тела при болезни Вильсона. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 1119-21. [Crossref] [PubMed]
Poujois A, Guillonnet A, Woimant F.Исключительное поражение продолговатого мозга при болезни Вильсона. Неврология, 2019. [Crossref] [PubMed]
Mikol J, Vital C, Wassef M, et al. Обширные корково-подкорковые поражения при болезни Вильсона: клинико-патологическое исследование двух случаев. Acta Neuropathol 2005; 110: 451-8. [Crossref] [PubMed]
Poujois A, Mikol J, Woimant F. Болезнь Вильсона: патология головного мозга. Handb Clin Neurol 2017; 142: 77-89. [Crossref] [PubMed]
Favrole P, Chabriat H, Guichard JP, et al.Клинические корреляты диффузии церебральной воды при болезни Вильсона. Неврология 2006; 66: 384-9. [Crossref] [PubMed]
Робертс Э.А., Шильский МЛ. Практическое руководство по болезни Вильсона. Гепатология 2003; 37: 1475-92. [Crossref] [PubMed]
Woimant F, Djebrani-Oussedik N, Collet C и др. Скрытое лицо болезни Вильсона. Rev Neurol (Париж) 2018; 174: 589-96. [Crossref] [PubMed]
Poujois A, Woimant F. Болезнь Вильсона: обновление 2017 г.Clin Res Hepatol Gastroenterol 2018; 42: 512-20. [Crossref] [PubMed]
Poujois A, Poupon J, Woimant F. Прямое определение не связанной с церулоплазмином меди в плазме. В: Kerkar N, Roberts EA. редакторы. Клинические и трансляционные перспективы болезни Вильсона. Elsevier Inc., 2019: 249-55.
Эль Балхи С., Пупон Дж., Трочелло Дж. М. и др. Определение ультрафильтруемой и обменной меди в плазме: стабильность и эталонные значения у здоровых людей.Анал Биоанал Хим. 2009; 394: 1477-84. [Crossref] [PubMed]
Эль Балхи С., Трочелло Дж. М., Поупон Дж. И др. Относительная обменная медь: новый высокочувствительный и высокоспецифичный биомаркер для диагностики болезни Вильсона. Clin Chim Acta 2011; 412: 2254-60. [Crossref] [PubMed]
Trocello JM, El Balkhi S, Woimant F и др. Относительная обменная медь: многообещающий инструмент для семейного скрининга болезни Вильсона. Mov Disord 2014; 29: 558-62. [Crossref] [PubMed]
Poujois A, Trocello JM, Djebrani-Oussedik N, et al.Обменная медь: отражение неврологической тяжести болезни Вильсона. Eur J Neurol 2017; 24: 154-60. [Crossref] [PubMed]
Guillaud O, Brunet AS, Mallet I, et al. Относительная обменная медь: ценный инструмент для диагностики болезни Вильсона. Liver Int 2018; 38: 350-7. [Crossref] [PubMed]
Woimant F, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Новые инструменты для диагностики болезни Вильсона: обменная фракция меди. Энн Транс Мед 2019; 7: S70.
Немет Д., Арвай К., Хорват П. и др. Клиническое использование секвенирования следующего поколения в диагностике болезни Вильсона. Гастроэнтерол Рес Практ 2016; 2016: 4548039. [Crossref] [PubMed]
Кудрявцев А.А., Горностаева Е.В., Воевода М.И. и др. Частота мутаций в гене ATP7B в России. Мета-ген 2017; 13: 173-6. [Crossref]
Коффи А.Дж., Дурки М., Хейг С. и др. Генетическое исследование болезни Вильсона в Соединенном Королевстве.Мозг 2013; 136: 1476-87. [Crossref] [PubMed]
Collet C, Laplanche JL, Page J, et al. Высокая частота генетического носителя болезни Вильсона во Франции: расхождения с клинической распространенностью. BMC Med Genet 2018; 19: 143. [Crossref] [PubMed]
Jang JH, Lee T, Bang S и др. Частота носителя болезни Вильсона среди корейского населения: подход на основе ДНК. Дж. Хум Генет, 2017; 62: 815-8. [Crossref] [PubMed]
Брюне А.С., Маротт С., Гийо О. и др.Семейный скрининг на болезнь Вильсона: подумайте о предыдущем поколении! Журнал Hepatol 2012; 57: 1394-5. [Crossref] [PubMed]
Denoyer Y, Woimant F, Bost M, et al. Неврологическая болезнь Вильсона летальна для сына, бессимптомна у отца. Mov Disord 2013; 28: 402-3. [Crossref] [PubMed]
Dufernez F, Lachaux A, Chappuis P, et al. Болезнь Вильсона у потомков больных: отчет четырех французских семей. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013; 37: 240-5.[Crossref] [PubMed]
Робертс EA. Обновленная информация о диагностике и лечении болезни Вильсона. Curr Gastroenterol Rep 2018; 20:56. [Crossref] [PubMed]

Цитируйте эту статью как: Poujois A, Woimant F. Проблемы в диагностике болезни Вильсона. Ann Transl Med 2019; 7 (Приложение 2): S67. DOI: 10.21037 / атм.2019.02.10

Психосоциальная оценка трансплантации печени: краткое руководство для гастроэнтерологов

Введение

За последние 50 лет ортотопическая трансплантация печени (LT) стала всемирной практикой и в настоящее время является стандартной терапией при острой печеночной недостаточности и терминальной стадии заболевания печени ( ESLD).1 В целом, трансплантацию следует рассматривать у всех пациентов, чья ожидаемая продолжительность жизни была бы короче без трансплантата или когда процедура может улучшить их качество жизни (QoL) .1,2 Благодаря достижениям в хирургических методах, анестезии, инфекции При лечении, интенсивной терапии, иммунодепрессантах, а также раннем и оптимальном лечении осложнений выживаемость LT достигла 96% через один год и 60% через 10 лет3,4

Участие многопрофильной команды на всех этапах процесса улучшил результаты для пациентов с хроническим заболеванием печени или ESLD и включает тесное сотрудничество с пациентами, пока они находятся в списке ожидания, во время трансплантации и во время их раннего послеоперационного ухода, а также их долгосрочного послеоперационного ухода.1,5–7 Психосоциальная оценка является важной частью этого процесса и включает выявление любых потенциальных психосоциальных проблем или сопутствующих психических заболеваний, которые могут повлиять на результаты7. Таким образом, были предприняты усилия по отбору кандидатов, которые, как считается, имеют наилучшие шансы на достижение оптимальных результатов после трансплантации. дополнена оценкой специалистов в области психического здоровья.8,9 Целью данной статьи было предоставить обзор как психосоциальных проблем, о которых гастроэнтерологи / гепатологи должны знать во время предтрансплантационной фазы, так и психосоциальной оценки кандидата на трансплантацию печени.

Психосоциальные проблемы у кандидатов на трансплантацию печени

Основная цель психосоциальной оценки перед трансплантацией — определить, есть ли у пациента психосоциальные характеристики, которые могут негативно повлиять на адаптацию к ESLD, процесс трансплантации или результаты после трансплантации.10 Раннее выявление этих проблем обеспечивает печень команда трансплантологов с возможностью заранее разработать планы лечения, 11,12 и способствует справедливости и равному доступу к трансплантации и уходу.

Кандидаты на трансплантацию печени сталкиваются с проблемами адаптации на каждой фазе заболевания и лечения (например, при хроническом заболевании / органной недостаточности, предтрансплантационной оценке и листе ожидания). Эти фазы могут быть стрессовыми и иметь психиатрические и / или психосоциальные последствия13 (рис. 1).

Адаптация и принятие хронического заболевания / печеночной недостаточности

Траектория функционального снижения у пациентов с ESLD может быть непредсказуемой. Многие пациенты постоянно находятся в плохом или ухудшающемся состоянии здоровья, часто страдают острой печеночной декомпенсацией и нуждаются в госпитализации.14 Многие факторы, связанные с заболеванием печени, взаимодействуют, оказывая глубокое влияние на жизнь пациента, а также на жизнь его / ее семьи. Наиболее важными из этих факторов являются функциональные ограничения, неопределенный прогноз, эмоциональный стресс, финансовые проблемы и длительный курс лечения. Таким образом, психосоциальная оценка должна оценивать стресс, кризисы, тип преодоления потери и горя, влияние на образ тела и качество жизни, а также наличие стигмы.15

Принятие роли пациента является важным фактором в содействии участию пациента. в медицинской помощи, но частота и уровень принятия могут варьироваться в зависимости от характера его / ее состояния.Например, в случае хронических заболеваний принятие может развиваться постепенно, тогда как пациенты с внезапным, неожиданным началом печеночной недостаточности могут быть особенно уязвимы для острого дезадаптивного отрицания, что может привести к несоблюдению передовых практик (т. Е. Несоблюдению медицинских правил). лечения или употребления табака, алкоголя и других веществ) .16

Фаза оценки перед трансплантацией

Пациенту во время оценки LT часто требуется корректировка с учетом различных потерь (например, здоровья, профессиональных / профессиональных, финансовых, физических и социальных).В результате они могут испытывать ряд эмоций: дистресс, тревогу, раздражительность, вину, гнев, отрицание, чувство неуверенности и / или потерю контроля из-за снижения функциональности.17,18 Такая ситуация особенно актуальна для пациенты с психическим расстройством в анамнезе10,19,20, потому что может произойти рецидив или обострение симптомов. Пациент и его семья / сеть социальной поддержки должны помнить, что медицинское обслуживание будет продолжено после трансплантации и что могут возникнуть различные осложнения.Таким образом, для команды трансплантологов крайне важно участвовать в совместных, комплексных усилиях, чтобы представить точное, своевременное и последовательное сообщение пациенту и его / ее семье, обучая их процессу трансплантации, медицинскому уходу и последующим действиям. up.16

Лист ожидания, фаза

Во многих случаях пациентам часто приходится дольше ждать печень из-за нехватки органов, что может привести к серьезному ухудшению здоровья перед трансплантацией или даже появлению абсолютного противопоказания, которое может привести к смерти.Этот этап является наиболее стрессовым этапом процесса трансплантации для большинства кандидатов.21 Коморбидное психическое расстройство, как было описано, проявляется у 40% пациентов в течение периода ожидания в листе ожидания.22 Следовательно, отношения с бригадой трансплантологов могут стать уязвимыми в этом случае. время.

Психические расстройства во время оценки

Расстройства психического здоровья часто встречаются у пациентов с кандидатами на ESLD и LT, 23 но данных, относящихся к другим расстройствам психического здоровья, мало, учитывая, что большая часть существующей литературы посвящена расстройствам настроения, особенно депрессии.9

Расстройство настроения

Депрессия — наиболее распространенное расстройство настроения, обсуждаемое в медицинской литературе. Он характеризуется повсеместным и стойким плохим настроением, которое сопровождается заниженной самооценкой и потерей интереса или удовольствия от обычно приятных занятий в течение как минимум двух недель. Пациенты с ESLD, такие как вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV), неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) и алкогольная болезнь печени (ALD), могут иметь депрессию различной степени, что может неблагоприятно сказаться на оказании медицинской помощи. , приверженность и результаты.24 В прошлом исследовании сообщалось о 60% распространенности депрессии среди пациентов, находящихся в списке ожидания, и отмечалось, что она связана с плохим качеством жизни, более слабой адаптацией, более низким функциональным статусом и повышенным риском смерти в течение периода ожидания, даже после контроля тяжести состояния. болезнь, и несмотря на тот факт, что выживаемость после LT не различалась между депрессивными и недепрессивными пациентами.25 В ретроспективном когортном исследовании 28% выборки страдали депрессией, а 8% — депрессией и тревогой.После сравнения реципиентов трансплантата с депрессией и без депрессии пациенты с депрессией имели более высокую распространенность ALD (37% против 25%), употребления запрещенных наркотиков (35% против 25%) и психиатрической заболеваемости через год после LT (HR 2,28). ; 95% ДИ: 1,27–4,11) .26 Однако в первый год не было различий в показателях повторной госпитализации, несостоятельности трансплантата, инфекций, острого отторжения или смерти между реципиентами с депрессией и без депрессии. Аналогичным образом, другое исследование показало, что наличие депрессии в период ожидания не увеличивает риск смерти в посттрансплантационный период (HR 2.43, 95% ДИ 0,88–6,70, p = 0,09) .27 Тем не менее проспективное когортное исследование с участием 167 пациентов, перенесших трансплантацию по поводу ALD, показало, что для достижения этих результатов необходимо соответствующее лечение. Распространенность депрессии составляла 29%, и реципиенты, которые не лечились от депрессии, имели более низкую выживаемость по сравнению с пациентами с депрессией, которые получали лечение (HR 2,44, 95% ДИ: 1,45-4,11) 28, что позволяет предположить, что эффективное лечение антидепрессантами может улучшить результаты трансплантации.

Мы должны помнить, что депрессия de novo или реактивация депрессии может появиться во время стресса.Известные триггеры включают прохождение процесса LT, длительное время ожидания в очереди, наличие осложнений во время обследования и / или наличие острой или хронической печеночной недостаточности28. Конечно, депрессия сама по себе не является абсолютным противопоказанием для LT, но его раннее распознавание и адекватное лечение важны для оптимизации послеоперационных результатов.

Тревожные расстройства

В различных исследованиях сообщается о распространенности тревожных расстройств или тревожных симптомов у пациентов в период ожидания в списке 21-50%.8,29 Одно исследование показало, что тревога была связана с более низким качеством жизни по сравнению с получателями LT без беспокойства.30 В этом исследовании автор предположил, что более высокий уровень тревоги прямо или косвенно влияет на качество жизни (например, за счет обострения симптомов, как предполагалось ранее). ) .31 Другое возможное объяснение состоит в том, что тревога увеличивает склонность пациентов не придерживаться курса лечения. Такое несоблюдение режима ухудшает качество жизни, поскольку является основным фактором риска отторжения трансплантата и других осложнений.32 В проспективном многоцентровом когортном исследовании с участием 153 реципиентов 33 были описаны траектории симптомов тревоги после LT, и у 23% пациентов было обнаружено стойкое беспокойство. Было связано несколько клинических переменных: побочный эффект иммуносупрессивных препаратов, более низкий уровень личного контроля, неадаптивный стиль совладания и стрессовые жизненные события. Эта группа пациентов также имела более низкую приверженность и ухудшение качества жизни. Эти результаты подчеркивают важность психосоциальной помощи до и после трансплантации.Необходимы дальнейшие исследования для определения ранних и продолжительных лечебных вмешательств, которые могут улучшить качество жизни этих пациентов.

Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, и его важность во время оценки

Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, связаны с пациентами с ESLD.24

Расстройство, связанное с употреблением алкоголя

В первые дни ALD считалось плохим показанием для трансплантации печени, и нескольким пациентам было отказано в этой спасательной терапии. В последнее время знания о последствиях ALD для LT значительно расширились, а вместе с ними и предположение о том, что отдельные пациенты с ALD могут стать очень хорошими кандидатами на LT.В настоящее время ALD сама по себе или в сочетании с инфекцией HCV является одним из наиболее распространенных показаний к LT во всем мире.1,7 Количество потребляемого алкоголя с течением времени считается основным фактором риска ALD.34 Другими выявленными факторами риска являются плохое питание. статус, женский пол, генетическая предрасположенность и наличие дополнительных хронических заболеваний печени35. Американское общество трансплантологии и Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендуют раннее направление пациентов с ALD в центр LT, облегчая психосоциальная оценка и лечение зависимости (если пациент слишком болен, чтобы посещать программу реабилитации, может потребоваться консультирование и лечение после трансплантации) для достижения наилучших результатов.2,7 Несмотря на недавние попытки реализовать эту обновленную точку зрения, 95% пациентов с ALD, по оценкам, не направляются для оценки LT, даже если они соответствуют критериям AASLD. 7,36 Текущее употребление алкоголя является одной из причин для позднего направления к специалисту. . Исторически сложилось так, что минимальный 6-месячный период воздержания обычно соблюдался (хотя это требование может варьироваться в зависимости от программы) .1,35,37

Различные когортные отчеты показали, что показатели выживаемости у пациентов, перенесших LT по поводу ALD, были сопоставимы с таковыми. пациентов, перенесших ЛТ по другим показаниям.38,39 Важно отметить, что только 6 месяцев после достижения абстиненции без соответствующей оценки или лечения не позволяют терапевтически устранить потенциальное аддиктивное расстройство. и «Статистическое руководство по психическим расстройствам», версия 5 (DSM-5), имеет решающее значение. 40 Тест на выявление расстройства, связанного с употреблением алкоголя (AUDIT) и вопросы CAGE для употребления алкоголя, могут использоваться для выявления последствий употребления алкоголя и опасного употребления алкоголя.41 Необходимо получить подробную историю моделей потребления алкоголя и других психоактивных веществ. Для каждого вещества: продолжительность употребления, использованное количество, проблемы, возникшие в результате потребления (индивидуальные, семейные, рабочие, медицинские, юридические и финансовые), периоды и продолжительность трезвости, полученное лечение, факторы, связанные с рецидивами, и поддержка Следует оценить соблюдение трезвости.

Тем не менее, рецидив алкоголя в списке ожидания выявляется примерно в 25% случаев42. Поэтому были рекомендованы различные стратегии для выявления потребления алкоголя у реципиентов LT, такие как косвенные биомаркеры: i) гамма-глутамилтрансфераза, ii) аспартатаминотрансфераза, iii) аланинаминотрансфераза, iv) средний корпускулярный объем и v) процентное содержание трансферрина с дефицитом углеводов и прямые биомаркеры: vi) метанол, этанол, измеренный в сыворотке крови, и даже vii) этилглюкуронид, измеренный в моче и волосах (для обширный обзор, см. Staufer et al.43).

Распространенность употребления алкоголя после LT составляет почти 20%, особенно для количества, которое считается вредным для трансплантата39. Было показано, что 6-месячный период воздержания улучшает исходы LT, и были выявлены несколько факторов риска. К ним относятся более молодой возраст, несоблюдение режима лечения, неспособность воздерживаться до трансплантации, тяжелое расстройство, связанное с употреблением алкоголя, более длительное употребление алкоголя, большее количество напитков в день, неоднократные неудачи лечения алкоголем, социальная нестабильность (работа и домашняя среда), отсутствие социальной поддержки, родственники первой степени родства с алкогольным расстройством, полинаркомания в настоящее время и сопутствующие заболевания с тяжелыми психическими расстройствами (т.е., расстройство личности), 8,44–46, и их следует оценивать у каждого пациента.47 Целью такой оценки является улучшение отбора пациентов до LT и оптимизация надзора и раннего выявления потребления алкоголя во время оценки протокола.43

Важно учитывать высокую распространенность других психических расстройств у этих пациентов (двойные расстройства). В исследовании с участием 71 пациента было обнаружено, что 66% с ALD и 32% с non-ALD также соответствуют критериям расстройств настроения.48 Диагноз депрессии был связан с повышенным риском рецидива употребления алкоголя после трансплантации, но он, по-видимому, не связан с большей заболеваемостью или смертностью.11

Психосоциальные вмешательства, такие как консультирование по вопросам зависимости перед LT, по-видимому, снижают потребление алкоголя в предтрансплантационный период.49 Терапия по усилению мотивации в сочетании с управлением непредвиденными обстоятельствами может ограничить количество и частоту употребления алкоголя во время периода ожидания 50. Интересно, что психосоциальное лечение до и после LT снижает частоту рецидивов по сравнению с лечением только до LT или без него. лечение вообще.35 Более того, были предложены различные прогностические инструменты для оценки риска рецидива алкоголя после LT (Таблица 1).

Были одобрены различные фармакологические методы лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя и профилактики рецидивов, такие как дисульфирам, налтрексон и акампросат (таблица 2). Из них акампросат подвергается минимальному метаболизму в печени, имеет легкие побочные эффекты и может быть безопасным для пациентов с ESLD.35,51

Никотиновая зависимость

До 60% кандидатов в LT имеют в анамнезе курение.52 Эта подгруппа характеризуется различными неблагоприятными исходами в отношении LT53. Они включают повышенную заболеваемость (т. Е. Тромбоз печеночной артерии, 54 орофарингеальные новообразования55 и новообразования желудочно-кишечного тракта56) и смертность. Поэтому некоторые программы LT рассматривают прекращение потребления сигарет как важное условие, прежде чем разрешить кандидатам на зачисление, и могут потребовать отрицательных серийных никотиновых проверок для документирования прекращения курения2. Прекращение курения обязывает человека преодолевать никотиновую зависимость и отказываться от глубоко укоренившегося положительного поведения.Даже краткий совет гастроэнтеролога / гепатолога может повысить вероятность успешного отказа от курения. Основанные на фактических данных методы лечения для прекращения курения включают фармакотерапию (включая никотиновую заместительную терапию, варениклин и бупропион) и поведенческое лечение (например, краткие советы и консультации). И поведенческая терапия, и лекарства помогают людям бросить курить. Существующие исследования показывают, что сочетание двух типов стратегий является наиболее эффективным подходом.57,58

Внутривенная лекарственная зависимость

Использование внутривенных наркотиков во многом связано с хроническими заболеваниями печени, поскольку является важным фактором риска инфицирования ВГС.59 Таким образом, наряду с употреблением алкоголя и табака следует тщательно обследовать расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ. Пациенты с коморбидным ВГС / ВГВ и расстройством, связанным с употреблением алкоголя, как правило, моложе, возможно, потому, что комбинированное действие алкоголя и гепатотропных вирусов ускорило их путь к ESLD.29 Эта ситуация особенно актуальна для женщин, потому что они более восприимчивы к гепатотоксическому эффекту алкоголя. .60 Многие программы LT требуют воздержания от любого незаконного употребления наркотиков и используют случайный скрининг для подтверждения воздержания. В случае употребления опиоидов только 1,6% программ LT считали хроническое употребление опиоидов или заместительную опиоидную терапию абсолютным противопоказанием, тогда как почти 64% и 38% считали одно из двух относительных противопоказаний, соответственно 61, наиболее вероятно, потому что пациенты с ESLD имеют повышенное бремя состояний, связанных с хронической болью. Однако важно отметить, что сообщалось об осложнениях, связанных с опиоидами.Например, Randall и др. 62 обнаружили, что употребление опиоидов в первый год после LT имело прогностические последствия и имело дифференцированную связь с последующей смертью и потерей трансплантата. Пациентов, которые постоянно принимают опиоиды, следует тщательно обследовать перед трансплантацией и попытаться отучить их от приема лекарств. Что касается LT, литература предполагает, что текущее злоупотребление опиоидами является противопоказанием, и пациенты с зависимостью должны быть вовлечены в программу реабилитации.

Употребление марихуаны

Марихуана — самый распространенный запрещенный наркотик во всем мире. В то же время рекреационное употребление и злоупотребление марихуаной становятся все более важной темой в LT из-за ее легализации во все большем числе штатов и стран как для рекреационного, так и для медицинского использования.63,64 В результате, среди психосоциальных проблем. Принимая участие в оценке кандидата LT, употребление марихуаны является одним из самых спорных аспектов. Это стало очевидным в ходе опроса, проведенного в Соединенных Штатах, в ходе которого изучались мнения поставщиков услуг LT в отношении того, каким образом противоречивые психосоциальные характеристики влияют на право кандидата на участие в программе LT.Наиболее спорными вопросами оказались i) заключение под стражу, ii) употребление марихуаны и iii) психиатрические диагнозы.65 Аналогичным образом, исследование программ трансплантации печени в Соединенных Штатах, предназначенное для оценки политики в отношении употребления марихуаны (включая использование в реакциях) в Кандидаты LT обнаружили, что 33 программы (72%) не принимают пациентов, которые употребляли марихуану в рекреационных целях. Еще 13 программ заявили, что будут принимать пациентов, употребляющих рекреационную марихуану, но 5 из них заявили, что разрешат таких пациентов на индивидуальной основе.Одна из программ требовала, чтобы пациенты прекратили употребление марихуаны, по крайней мере, за 3 месяца до LT, и прошли программу из 12 шагов.66

Ранни и др. 67 обнаружили, что потребители марихуаны с большей вероятностью будут употреблять бензодиазепины, амфетамины и другие наркотики. в своих оценочных отчетах. Тем не менее, не было выявлено значимых различий в выживаемости (ОР 1,09; 95% ДИ 0,78–1,54) или расовой и психиатрической коморбидности между группами. Серрано Родригес и др. 68 провели ретроспективный анализ взрослых реципиентов LT, оценивая заболеваемость и смертность после LT у потребителей марихуаны.Они определили, что распространенность потребителей марихуаны (нынешних / бывших) составляет 26%, а распространенность курильщиков табака / марихуаны — 20%. Годовая и трехлетняя выживаемость составила 96% и 91% для бывших потребителей марихуаны, соответственно, и 100% и 85% для нынешних потребителей марихуаны, соответственно. Общая 5-летняя выживаемость составила 75%, и не было замечено значительной разницы в 5-летней выживаемости между никогда не принимавшими, текущими пользователями и бывшими пользователями. Кроме того, не было обнаружено значимого взаимодействия между употреблением марихуаны и табака в отношении 5-летней смертности от всех причин (p = 0.79).

При оценке этих пациентов следует учитывать различные аспекты, такие как тип употребления, сопутствующие психические заболевания, потребление других наркотиков и влияние этих проблем на здравоохранение. Согласно имеющейся литературе, употребление марихуаны, по-видимому, не оказывает отрицательного воздействия на исходы у реципиентов LT.69 Однако важно отметить, что доказательства, касающиеся трансплантации марихуаны и печени, скудны, и поэтому, в отсутствие четких данных, более окончательные необходимы лечение, рекомендации и политика в отношении употребления марихуаны у LT-кандидатов.66,69

Резюме расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами, и их важность во время оценки

Таким образом, выявление расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, у пациентов с заболеванием печени имеет большое значение для пациентов, которые могут стать кандидатами в LT. Рекомендуется информация об истории, текущем использовании и подтвержденные отчеты о воздержании от побочных источников. Это может прояснить природу и серьезность расстройства, позволяя команде вмешиваться в стратегии лечения или предотвращения рецидивов.

Социальные, семейные и финансовые вопросы

LT — это стрессовая процедура, и пациенту требуется эмоциональная и финансовая поддержка, а также регулярное наблюдение.70 Следовательно, для общего успеха процедуры требуется социальная и семейная поддержка. В то же время система семейной / социальной поддержки пациента часто сталкивается с множеством проблем и корректировок, которые могут значительно повлиять на функции / роли семьи и отношения членов системы поддержки с пациентом.71 Включая членов семьи и / или опекунов. при оценке рекомендуется консультация (медицинская и психосоциальная) для обучения и поддержки, выявления проблем с психическим здоровьем и, при необходимости, направления пациента в центр психического здоровья для получения специализированной помощи.Было обнаружено, что включение пациентов и их членов в группы обучения и поддержки улучшает приверженность лечению, облегчает процесс обучения, предлагает социальную поддержку и усиливает чувство контроля.16 С экономической точки зрения LT чрезвычайно дорого обходится для людей с низким и средним доходом. страны с доходом, и большинство пациентов не могут позволить себе эту процедуру без медицинской страховки или какой-либо помощи (например, фондов). Поэтому настоятельно рекомендуется финансовая консультация.

Психосоциальная / психиатрическая оценка перед трансплантацией

Психосоциальная оценка часто используется для определения права кандидата на трансплантацию и выявления психиатрических и / или психосоциальных проблем и потребностей, которые необходимо решить для подготовки кандидата и сети семейной / социальной поддержки к LT.2,13,72,73 Всестороннюю оценку потенциальных реципиентов печени лучше всего проводить в рамках мультидисциплинарного подхода.16,20 Критерии и процедуры психосоциальной оценки могут различаться в зависимости от центра / программы, но показаны соответствующие компоненты психосоциальной оценки. в таблице 3.

Из-за сложного характера вопросов, которые необходимо анализировать во время психосоциальной оценки, часто необходимы различные клинические оценки. Эти оценки направлены на прояснение соответствующих вопросов, построение рабочих отношений с пациентом и семьей и решение проблем.13 Дополнительная информация может потребоваться из медицинских карт, других медицинских специалистов (например, хирургов-трансплантологов, гепатологов, диетологов), поставщиков психосоциальных медицинских услуг (например, социальных работников, психологов, психиатров и наркологов) и членов семьи (всегда с пациентом). авторизация). Интервью с членами семьи предоставляют прекрасную возможность оценить характер и качество сети социальной / семейной поддержки пациента и могут способствовать выражению членами семьи опасений и опасений по поводу трансплантации и их предполагаемой роли в процессе.74

Были разработаны различные инструменты для оценки надежности и обоснованности отбора кандидатов на трансплантацию. Тем не менее, ни один из них не предназначен для замены психосоциальной / психиатрической клинической оценки, и они обычно используются вместе с инструментами для оценки психиатрических и психологических характеристик. Наиболее широко используемыми инструментами отбора реципиентов являются 75:

Стэнфордская интегрированная психосоциальная оценка для трансплантации

Стэнфордская интегрированная психосоциальная оценка для трансплантации оценивает 18 психосоциальных факторов риска и дает общую оценку серьезности риска от 0 до 115, причем более высокие баллы указывают на больший риск отрицательный результат.Факторы риска делятся на четыре области: 1) уровень готовности пациента, знание болезни и понимание ведения болезни; 2) уровень готовности системы социальной поддержки; 3) психологическая устойчивость и психопатология; и 4) образ жизни и последствия употребления психоактивных веществ.

В каждом домене критерии конкретно определяются с соответствующей оценкой. Факторы риска, которые в большей степени позволяют прогнозировать клинические исходы, имеют больший вес.76 Этот инструмент помогает бригаде трансплантологов узнать как можно больше о психосоциальных факторах, которые могут повлиять на результат трансплантации.

Психосоциальная оценка кандидатов на трансплантацию

Психосоциальная оценка кандидатов на трансплантацию (PACT) представляет собой полуструктурированную шкалу из 8 пунктов, оцениваемую клиницистами, которая оценивает социальную поддержку, факторы образа жизни, включая употребление психоактивных веществ, соответствие лекарствам, психологическое здоровье и понимание трансплантации и последующего наблюдения, в дополнение к общим впечатлениям оценщика. Каждый элемент оценивается по шкале от 0 (самый низкий балл) до 4 (самый высокий балл). Итоговая глобальная оценка объединяет все предыдущие пункты в одну итоговую оценку и присваивает кандидатам общую оценку 0–4.Оценка 0 означает плохой кандидат, 1 — пограничный кандидат, 2 — приемлемый кандидат, 3 — хороший кандидат и 4 — отличный кандидат. Таким образом, PACT — это субъективное определение того, может ли серьезность одного фактора (например, отсутствие системы поддержки или активная зависимость) или, альтернативно, сочетание нескольких факторов подвергнуть пациента высокому риску.16,77

Оценка трансплантата. Рейтинговая шкала

Рейтинговая шкала оценки трансплантата (TERS) состоит из 10 пунктов, которые индексируют аспекты психосоциального функционирования, которые считаются важными для адаптации к трансплантации.Каждый пункт оценивается врачом по трехбалльной шкале относительной серьезности на основе клинического интервью. Рейтинг каждого элемента умножается на априори присвоенный вес (диапазон 1-4), и взвешенные оценки складываются вместе, чтобы получить общий балл (диапазон 26,5-79,5), причем более высокие баллы указывают на более проблемные презентации.78

In Таким образом, использование инструментов оценки, таких как упомянутые выше, помогает врачам исключить эмоциональные и субъективные факторы из процесса принятия решений, предотвращая их влияние на процесс отбора.

Управление психиатрическими и психосоциальными проблемами

Психиатр / специалист в области психического здоровья играет важную роль в своевременном выявлении и лечении психических расстройств. Многие из этих состояний можно эффективно лечить с помощью фармакологического и / или психологического лечения, и общие рекомендации показаны в таблице 4. Клиницист, назначающий психотропные препараты пациенту с заболеванием печени, должен учитывать тяжесть заболевания, сопутствующие заболевания, функцию почек, уровень электролитов. уровни, осложнения заболевания печени (напр.g., асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен и / или риск гипонатриемии), лекарственные взаимодействия, потенциальные побочные эффекты и риск печеночной энцефалопатии. Самая безопасная рекомендация по лечению на ранней стадии — снизить начальные дозировки, удлинить интервалы между приемами, а затем постепенно титровать дозу, чтобы уровень препарата достигал стабильного состояния медленнее. Во многих случаях пациентам с циррозом потребуется корректировка (в большинстве случаев снижение дозировки), так как их функция печени со временем ухудшается.

Особые / противоречивые ситуации Острая печеночная недостаточность

Пациентам с фульминантной печеночной недостаточностью требуется экстренное обследование.Эти пациенты часто не могут пройти длительный процесс обследования, а в некоторых случаях могут даже не находиться в сознании. В таких условиях невозможно получить информированное согласие, и интервьюирование членов семьи и / или членов социальной поддержки для определения права пациента на трансплантацию имеет решающее значение, особенно если есть опасения по поводу способности пациента справиться с обязанностями стать реципиентом трансплантата16. В случае фульминантной печеночной недостаточности из-за приема парацетамола или других токсичных веществ / передозировки необходимо определить, была ли передозировка случайной или преднамеренной (попытка самоубийства или причинение себе вреда).Необходимо получить подробную информацию о приеме пищи, психическом состоянии здоровья, личностных качествах, предыдущих попытках самоубийства или нанесении себе вреда, употреблении психоактивных веществ, текущих стрессорных факторах, социальной поддержке и других факторах риска будущих попыток самоубийства.21 Одна попытка самоубийства с благоприятный анамнез и другие хорошие прогностические факторы не являются противопоказанием для ЛТ. Особое внимание следует уделять получению информации из прошлых медицинских записей, особенно той, которая касается соблюдения режима лечения, употребления психоактивных веществ, социальной поддержки и психических заболеваний.

Алкогольный гепатит (АГ)

Пациентам с АГ с плохими показателями выздоровления может потребоваться LT как процедура для спасения жизни. В такой ситуации медицинские работники не могут дольше следить за пациентом или оценивать его / ее способность оставаться трезвым. Авторы многоцентрового исследования обнаружили, что ранняя LT улучшила выживаемость пациентов с первым эпизодом тяжелой АГ, которые не ответили на другую медикаментозную терапию.79 С этими данными другие программы трансплантации в Европе и США начинают рассматривать пациентов. с острой АГ (даже с 80). В недавнем метаанализе автор проанализировал рецидив алкоголя и 6-месячную выживаемость реципиентов ТЛ из-за АГ.81 В общем анализе объединенная оценка рецидива алкоголя составила 0,22 (95% ДИ: 0,12-0,36), и риск рецидива алкоголя не отличался между реципиентами АГ и реципиентами ALD. Шестимесячная выживаемость в группе АГ была аналогична выживаемости пациентов с АБП, перенесших плановую ЛТ (OR = 2,00: 95% ДИ: 0,95–4,23, p = 0,07, I2 = 0%).

Эти результаты представляют собой смену парадигмы в лечении тщательно отобранных пациентов с АГ, которые не реагируют на лечение. Тем не менее, необходимы дополнительные проспективные исследования, чтобы разрешить все еще существующие противоречия.

Бариатрическая хирургия и LT

НАЖБП поражает 25% взрослого населения мира. Это связано с различными сопутствующими метаболическими заболеваниями82, которые увеличивают риск прогрессирующего хронического заболевания печени. В настоящее время НАЖБП является одним из наиболее важных показаний к ЛТ во всем мире. НАЖБП / НАСГ также является наиболее быстрорастущим показателем одновременной трансплантации печени и почек. Бариатрическая хирургия (БС) представляется возможной и эффективной в условиях LT, хотя она связана с высокой частотой послеоперационных осложнений.Следовательно, его рекомендация должна основываться на строгих критериях отбора.83 Кроме того, настоятельно рекомендуется мультидисциплинарный подход для разработки плана минимизации риска у этих пациентов.83 Пациенты с НАЖБП, которые рассматривают возможность LT, должны быть обследованы психиатром / психологом. в предтрансплантационных условиях из-за высокой распространенности сопутствующих психических заболеваний у пациентов с ожирением, перенесших БС. Наиболее распространенными психическими расстройствами в этой группе населения являются расстройства настроения, тревожные расстройства и расстройства пищевого поведения.Коморбидность до операции, связанная с этими проблемами, может негативно повлиять на послеоперационные результаты. Важно отметить, что выявление и лечение этих состояний (например, с помощью снижения веса и метаболического контроля) улучшает предоперационные и послеоперационные результаты.84

Психиатрическая оценка кандидатов на BS

Успешный исход для BS в значительной степени зависит от способности пациента к придерживаться послеоперационных изменений поведения / образа жизни.85 Во время оценки протокола часто требуется психиатрическая и психологическая оценка.86 Эффективное предоперационное психиатрическое обследование включает в себя различные клинические и психосоциальные факторы. 87,88 Противопоказаниями для БС являются активный психоз, тяжелая большая депрессия, неконтролируемое расстройство пищевого поведения (например, нервная булимия, компульсивное переедание, расстройство ночного переедания), тяжелое расстройство личности. , текущее расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, включая расстройство, связанное с употреблением алкоголя, расстройство нервного развития (умственная отсталость) при отсутствии адекватной системы социальной поддержки, несоблюдение требований в отношении питания и высокий риск суицида (идеи, поведение и попытки самоубийства в анамнезе).86,87

Настоятельно рекомендуется продолжение психиатрической помощи в послеоперационном периоде. Такая помощь может включать поддерживающую психотерапию, регулярное наблюдение и корректировку психотропных доз (в зависимости от препарата и типа BS) .89–91

Имеются ли психосоциальные противопоказания?

Ведутся серьезные споры о том, следует ли считать психосоциальные факторы критериями абсолютного исключения для LT. Хотя различные психосоциальные состояния рассматривались как возможные критерии исключения для LT (Таблица 5), эти состояния следует интерпретировать с осторожностью, учитывая, что их наличие само по себе не исключает пациента.2,8,41,92,93

Командные обсуждения и консультации с другими коллегами являются правилом в сложных случаях. В таких случаях групповые обсуждения не только помогают разрешить затруднения с кандидатурой, но также могут помочь уменьшить беспокойство и дискомфорт членов команды по поводу отказа от пациента для трансплантации. Кандидатура на трансплантацию всегда должна приниматься командой.13

Паллиативная помощь

Паллиативная помощь (ПК) — это подход, который улучшает качество жизни пациентов и их семей, сталкивающихся с проблемами, связанными с опасным для жизни заболеванием, путем предотвращения и облегчения страданий посредством раннее выявление, оценка и лечение боли и других проблем физического, психосоциального и духовного характера.94 Определенный как таковой, ПК не распространяется только на тех, кому грозит неминуемая смерть. Обсуждение с пациентами и их семьями вопросов, связанных с окончанием жизни и ПК, в идеале должно происходить относительно рано в ходе оценки протокола, и такие обсуждения следует пересматривать так часто, как на это указывают изменения в состоянии пациента, его пожеланиях или варианты ухода. Пациенты должны быть готовы ко всем исходам, прежде чем произойдет потеря способности принимать решения. У пациента с ESLD часто бывают периоды обострения, за которыми следует стабилизация, что затрудняет прогнозирование и планирование лечения, особенно у пациентов, которые все еще надеются на трансплантацию.Переход от стремления к потенциальному спасающему жизнь LT к PC особенно труден.95 Таким образом, пациенты с ESLD являются главными кандидатами на модель одновременной паллиативной помощи. Такая модель позволяет оказывать поддержку пациентам в паллиативной помощи даже в ожидании LT или прохождения активной оценки протокола.96

Выводы

Междисциплинарный подход к оценке кандидатов LT включает согласование различных целей, точек зрения и методов измерения, которые является проблемой для бригады трансплантологов и требует подхода, ориентированного на пациента.Поставщики психиатрических услуг играют важную роль в оказании помощи пациентам и их семьям в понимании всего процесса трансплантации и в решении множества психосоциальных проблем, которые могут возникнуть. Следовательно, психосоциальная оценка перед трансплантацией способствует равному доступу к медицинской помощи, максимизирует оптимальные результаты и позволяет разумно использовать ограниченные ресурсы. В то же время он может предоставить: 1) данные о риске / пользе путем выявления и лечения потенциальных факторов риска, которые могут увеличить заболеваемость и снизить выживаемость, 2) план лечения для лиц с высоким риском и 3) информацию для выбора трансплантата. комитет, который необходим для принятия наилучшего клинического решения на основе имеющихся в настоящее время данных.

Этические соображения

Настоящее исследование не требует информированного согласия пациентов или разрешения комитета по этике, поскольку это обзорная статья с повествованием.

Авторы заявляют, что этот описательный обзор не содержит личной информации, которая может идентифицировать пациентов.

Раскрытие финансовой информации

Финансовая поддержка по данной статье получена не была.

Авторство / соавторы

Все авторы внесли существенный вклад во все следующее: концепция, сбор данных, критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания и окончательное утверждение версии, которая будет представлена.

Мнение, выраженное в этой статье, принадлежит авторам и не обязательно отражает позицию или политику Департамента трансплантологии Национального института медицины и здравоохранения Сальвадора Субиран.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Метаболический синдром, индуцированный атипичными антипсихотиками, и неалкогольный fa

Введение

Появление в 1952 г. хлорпромазина, фенотиазинового антипсихотического средства и ингибитора дофамина, положило начало фармакологическому лечению шизофрении, поэтому считается революционным событием в психиатрии.¹ С тех пор было произведено несколько других нейролептиков, включая флуфеназин, флупентиксол и галоперидол. Эти нейролептики первого поколения были названы типичными нейролептиками (ТАП) из-за их основного воздействия на рецепторы дофамина D2. В то время как рецепторы дофамина D2 блокируются, психотические симптомы, очевидно, могут быть улучшены. Основная проблема с ТАП — ограниченная способность лечить негативные и когнитивные области шизофрении, наряду с риском экстрапирамидных симптомов (ЭПС).²

В отличие от ТАП, которые в основном являются антагонистами дофамина D2, атипичные нейролептики (ААП) действуют на несколько рецепторов нейротрансмиттеров, включая дофамин D1, D2, D3 и D4, адренергические альфа1 и альфа2, серотонин 5HT2A и 5HT2C, гистаминовые и мускариновые рецепторы. Из AAP, клозапин, дибензодиазепин, разработанный в 1961 году, является первым препаратом, одобренным для лечения резистентной шизофрении, ³, но был снят с продажи в США, поскольку он вызывал агранулоцитоз у пациента.Однако в 1980-х годах он был повторно введен для лечения резистентных к лечению пациентов. Вслед за клозапином в 1993 году был представлен рисперидон, в 1996 году — оланзапин, в 1997 году — кветиапин, в 2001 году — зипразидон, в 2002 году — арипипразол, в 2006 году — палиперидон с пролонгированным высвобождением, в 2009 году — азенапин, в 2009 году — илоперидон, а в 2009 году — инъекции палиперидона длительного действия. ⁴

AAP в настоящее время широко используются для лечения психозов (включая бред или галлюцинации, а также расстройства мышления), особенно при шизофрении и биполярном расстройстве.Нейролептики также могут использоваться для противодействия психозу, связанному с широким спектром других расстройств, таких как психотическая депрессия и обсессивно-компульсивное расстройство. В 2008 году они стали самым популярным классом лекарств в США. ⁵ Благодаря новым профилям связывания рецепторов, AAP обладают хорошей эффективностью в отношении негативных симптомов (апатия, гипокинез, бедность мышления, интровертное мышление) и вызывают меньше EPS, которые чаще наблюдаются у пациентов, получающих ТАП, и могут ухудшить способность пациентов выполнять повседневную деятельность.Согласно недавнему крупному метаанализу, средняя распространенность поздней дискинезии (ПД) среди нынешних пользователей ТАП составила примерно 30%. ⁶ Другой метаанализ показал, что ЭПС реже и тяжелее у пациентов, принимавших несколько ААП, чем их компараторы ТАР. Объединенные AAP производили значительно меньше EPS, чем TAP. ⁷

Помимо EPS, метаболический синдром (MetS) у пациентов с шизофренией стал серьезной проблемой, о чем свидетельствуют высокие уровни MetS у пациентов с шизофренией.Согласно предыдущему метаанализу, почти каждый третий из невыбранных пациентов с шизофренией соответствует критериям метаболического синдрома (см. Определение, описанное ниже), каждый второй пациент имеет избыточный вес, каждый пятый имеет значительную гипергликемию и, по крайней мере, два из пяти. имеют липидные аномалии. ⁸ Хотя многие другие факторы могут способствовать повышению уровня распространенности метаболического синдрома у больных шизофренией, несколько обзоров и метаанализов продемонстрировали роль определенных AAP. ^9–13 Они вызывают метаболические побочные эффекты различной степени, такие как увеличение веса, ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность, непереносимость глюкозы, явный диабет, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и, в редких случаях, стеатогепатит.^4,5 В этой статье мы обобщим клинические доказательства метаболических побочных эффектов, вызванных AAP, включим модели на животных, аналогичные клиническим наблюдениям с пациентами, получавшими AAP, и обсудим потенциальные механизмы, участвующие в индуцированных AAP метаболических побочных эффектах.

Mets и NAFLD

MetS был определен как особая комбинация факторов метаболического риска, которая может привести к тому, что совокупный риск превышает сумму индивидуальных рисков. Эти факторы риска включают центральное ожирение или индекс массы тела, липиды сыворотки крови, артериальное давление и уровень глюкозы в сыворотке.⁴ Они были связаны с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и повышенной смертностью. ^14–16 Как распространенное состояние и предиктор сердечно-сосудистых заболеваний, метаболический синдром дает возможность выявлять группы высокого риска и предотвращать прогрессирование некоторых основных причин заболеваемости и смертности. ¹⁷

MetS имеет широкий клинический спектр, при котором НАЖБП является среднетяжелым состоянием. Ожирение, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа (СД2) являются основными причинами развития НАЖБП.Растет осведомленность о факторах риска потенциального лекарственного поражения печени (ЛПП) у пациентов с НАЖБП для растущего числа препаратов ¹⁸, и ЛПП могут проявляться в виде поражений, напоминающих поражения НАЖБП. ¹⁹ Медикаментозная жировая дистрофия печени характеризуется повышением уровня ферментов сыворотки от умеренного до умеренного, как правило, гепатоцеллюлярным типом, как показывает биопсия печени или ультразвуковое исследование. Однако клинические проявления обычно отсутствуют или мягкие и неспецифические. Таким образом, диагноз ожирения печени, вызванного лекарственными препаратами, обычно ставится на основании результатов лабораторных исследований или визуализации.Хотя НАЖБП считается компонентом метаболического синдрома, само по себе ее наличие может составлять сердечно-сосудистый фактор риска, независимый от классических факторов риска, таких как инсулинорезистентность или ожирение. ²⁰

Клинические данные о метастазах, вызванных aaps, и НАЖБП

Распространенность МЕТ у пациентов, получавших ААР

Поперечное исследование в Малайзии показало, что пациенты с шизофренией, получающие нейролептики, имеют очень высокую частоту (46,7%) MetS.²¹ Но распространенность этого синдрома колеблется в широком диапазоне от 14,7% до 69,3% в обществах, отличных от европейских и североамериканских (так называемых неевроамериканских обществах [NEAS]). Заболеваемость даже достигла 20% после 1 года лечения ААП. ²² Профиль развития MetS у пациентов, получавших AAP, в NEAS, казалось, был сопоставим с таковым в европейском и североамериканском обществах. ²³ Распространенность MetS среди итальянского населения в целом составляет около 26%, что является относительно низким показателем.²⁴ Исследование, проведенное в Шанхае, Китай, показало, что распространенность метаболического синдрома у 468 пациентов с шизофренией, принимавших клозапин, составляла около 43%, из них 40,3% у мужчин и 51,2% у женщин. ²⁵ Несмотря на то, что в упомянутых выше исследованиях этот показатель значительно различается, общая распространенность МетС, вызванного ААП, высока. Таким образом, метаболический синдром, индуцированный ААП, считается фактором риска, связанным с развитием ССЗ и повышенной смертностью, как упоминалось выше. ^14–16

Прибавка в весе

Увеличение веса было признано частым побочным эффектом антипсихотической терапии, о котором сообщалось почти у 50% пациентов, получающих длительное лечение шизофрении.²⁶ В начале 1992 года клиническое наблюдение при лечении клозапином в течение 16 недель показало, что 38% пациентов испытали заметное увеличение веса, а 29% — умеренное увеличение веса. Улучшение общего балла по шкале BPRS (краткая психиатрическая рейтинговая шкала) и общего балла отрицательных симптомов было значительно больше у восьми пациентов с заметным увеличением веса, чем у остальных 13 пациентов. ²⁷ После этого исследования многие исследователи изучали увеличение веса, вызванное AAP, и MetS.В 1997 году в тематическом исследовании сообщалось об ожирении, нарушениях ферментов печени и подтверждающих доказательствах ожирения печени у 2 из 13 психотических детей, получавших рисперидон. ²⁸ У этих двух пациентов наблюдалась связь между длительной терапией рисперидоном и развитием ожирения, дисфункции печени и стеатогепатита. В 2002 году исследование 25 детей с повсеместным нарушением развития показало, что оланзапин (10,7 мг / день) вызывал увеличение веса в среднем на 4,7 кг после 12 недель лечения, увеличивая примерно 10% веса тела.²⁹ Аналогичное открытое исследование рисперидона у аутичных детей показало, что после лечения в течение 4 недель средняя прибавка в весе составила 3,2 кг. ³⁰ Однако увеличение веса в выборке пожилых пациентов, получавших оланзапин, было незначительным, ³¹, хотя это исследование было ретроспективным и ограничивалось небольшим размером выборки. У пациентов с болезнью Альцгеймера, страдающих психозом, лечение оланзапином приводило к умеренному увеличению веса (0,8 кг) в течение 6 недель, тогда как пациенты, получавшие плацебо, в исследовании показали потерю веса 0.19 кг. ³²

Из AAP оланзапин показал более высокие показатели клинически значимого (> 7% веса тела) увеличения веса по сравнению с другими. Напротив, зипразидон меньше всего влиял на вес. Клозапин был более эффективен, чем рисперидон, но сравним с оланзапином в отношении увеличения веса. Кветиапин с немедленным высвобождением был сопоставим с рисперидоном, но вызывал большее увеличение веса, чем зипразидон. Не было обнаружено значительных различий между зипразидоном и рисперидоном.Данные для арипипразола были ограничены, и не было обнаружено сравнительных доказательств для палиперидона. ⁴

Гипергликемия и СД2

Задолго до появления антипсихотических препаратов исследователи сообщили о повышенной распространенности гипергликемии и / или СД2 у больных шизофренией. ³³ Затем сообщалось об увеличении распространенности диабета у пациентов, получавших антипсихотические препараты, после появления первых нейролептиков в 1950-х годах, и те же самые тревожные сигналы возникли в 1990-х, когда ААП применялись в клинической практике.³⁴ Постоянные сообщения связывают ААП с нарушением метаболизма глюкозы, обострением существующего диабета 1 и 2 типа, впервые возникшим СД2 и диабетическим кетоацидозом. Сила связи между антипсихотиками и диабетом варьируется в зависимости от лекарств, при этом наибольшее количество сообщений было о хлорпромазине, клозапине и оланзапине. ³⁵ Недавние контролируемые исследования показывают, что нейролептики могут нарушать регуляцию глюкозы, уменьшая действие инсулина. Хотя увеличение веса, вызванное AAP, может помочь объяснить некоторые связанные с лечением изменения метаболизма глюкозы, отчеты о случаях и контролируемые исследования предполагают, что лечение клозапином и оланзапином также может быть связано с побочными эффектами на метаболизм глюкозы независимо от ожирения.В одном из примеров историй болезни описан 31-летний пациент с шизофренией, у которого через 3 месяца после начала терапии клозапином развилась тяжелая гипергликемия и кетоз. После разрешения кетоацидоза прием клозапина был прекращен. Через два месяца уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) нормализовался. Клозапин был возобновлен, и через 72 часа уровень глюкозы натощак снова повысился. Прекращение приема клозапина снова привело к нормализации уровня глюкозы у пациента. ³⁶ В контролируемом исследовании пациенты, принимавшие оланзапин, имели значительные (1.0–1,5 SD) повышения уровня глюкозы по сравнению с пациентами, получавшими ТАП, или здоровыми контрольными субъектами, не получавшими лечения. Пациенты, получавшие клозапин, показали повышение уровня глюкозы натощак и через 75 минут после нагрузки по сравнению с пациентами, получавшими ТАП, или нелеченными контрольными субъектами. ³⁷ Точно так же доля пациентов с повышенным уровнем глюкозы в крови среди пациентов с шизофренией, получавших антипсихотические препараты, была значительно выше, чем доля диабетиков в соответствующих возрастных группах в общей популяции.Сравнение, проведенное в различных группах нейролептиков, показало, что у тех, кто получал ТАП, был более низкий риск развития сахарного диабета, чем у тех, кто получал производные дибензодиазепина, такие как клозапин и оланзапин. ³⁸ В недавнем метаанализе тринадцати исследований, в которых участвовало 185 105 молодых людей, принимавших антипсихотические препараты, был сделан вывод, что воздействие антипсихотиков значительно увеличивает коэффициент заболеваемости СД2 по сравнению со здоровым контролем и психиатрическим контролем. Лечение оланзапином и время воздействия антипсихотиков были основными модифицируемыми факторами риска развития СД2 у молодых людей, подвергавшихся воздействию антипсихотиков.Авторы предположили, что антипсихотические препараты следует применять разумно, а их эффективность и безопасность следует тщательно контролировать. ³⁹

Дислипидемия

Липидный обмен является важным фактором метаболизма метаболизма. Предыдущие исследования неизменно демонстрировали заметное повышение уровней триглицеридов в сыворотке с умеренными изменениями других липидных профилей, связанных с введением ААР. ^40–42 Кроме того, как упоминалось выше, отдельные AAP различаются по своей способности вызывать гипертриглицеридемию.^43–45 Как правило, клозапин и оланзапин имеют наибольшую склонность к повышению уровня триглицеридов; кветиапин и рисперидон связаны с умеренным риском гиперлипидемии; зипразидон и арипипразол имеют минимальный риск.

Повышение уровня липидов, вызванное ААП, имеет серьезные последствия для здоровья, поскольку увеличивает риск метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, НАЖБП и острого панкреатита. Что касается последнего случая, то с 2000 г. было зарегистрировано несколько случаев оланзапин-ассоциированного панкреатита, ^46–50, включая два сообщения об остром некротическом панкреатите.^47,49 В случае, описанном Rizos et al, ⁴⁹, пациентом был 22-летний мужчина, лечившийся оланзапином в течение 6 месяцев в дозировке 10 мг / день из-за шизофрении. У него не было предрасполагающих факторов к панкреатиту, но был обнаружен полиморфизм 759C / T гена HTR2C, обнаруженный вскоре после его выписки из больницы. Предполагалось, что этот полиморфизм увеличивает предрасположенность пациента к чрезмерному повышению уровня триглицеридов после лечения оланзапином и последующего повреждения поджелудочной железы.

Nafld

Несмотря на то, что НАЖБП считается компонентом метаболического синдрома, само по себе ее наличие составляет сердечно-сосудистый фактор риска, независимый от классических факторов риска, таких как инсулинорезистентность или ожирение. ⁵¹ Все эти компоненты MetS были связаны с использованием AAP у пациентов с шизофренией, как описано выше. Однако сообщалось о нескольких клинических исследованиях связи использования НАЖБП и AAP у пациентов с шизофренией. Из недавно опубликованных исследований исследование случай-контроль показало, что пациентов с шизофренией было 4 года.В 42 раза выше вероятность заболевания печени. ⁵² Крупномасштабное ретроспективное исследование показало более высокую распространенность заболеваний печени и цирроза, связанного с алкоголем, у ветеранов с шизофренией. ⁵³ Кроме того, исследование на уровне сообщества пациентов с серьезными психическими заболеваниями показало OR 2,69 при сравнении пациентов с шизофренией с контрольной группой с проблемами печени. ⁵⁴ Аналогичным образом, Hsu et al сообщили, что распространенность и частота хронических заболеваний печени у пациентов с шизофренией были равны 1.В 27 и 1,15 раза выше, чем у населения в целом, соответственно. ⁵⁵ В недавнем клиническом исследовании с большой эпидемиологической когортой не принимавших лекарственные препараты пациентов с первым эпизодом неаффективного психоза было проанализировано возможное развитие НАЖБП в течение первых 3 лет лечения антипсихотиками. Исходно ни у одного из пациентов не было значительного фиброза печени. Однако через 3 года наблюдения 25,1% пациентов показали показатель FLI (индекс жировой дистрофии печени) ≥60, что является предиктором стеатоза.Хотя ни у одного из пациентов, включенных в анализ, не наблюдался значительный фиброз печени, НАЖБП была ранним индикатором стеатоза печени у значительной части пациентов в течение периода наблюдения. ⁵⁶ Учитывая связь между кардиометаболическим риском, НАЖБП и антипсихотическими препаратами, раннее выявление потенциального развития НАЖБП с использованием неинвазивных методов может быть целесообразным в клинической практике. Эти пациенты должны находиться под наблюдением для лечения заболеваний печени и потенциальных основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.⁵⁷

Профиль эффективности и безопасности сертиндола

Сертиндол — это новый AAP. Он был разработан в 1990-х годах и впервые разрешен в Соединенном Королевстве в 1996 году. Но он был приостановлен Лундбеком в ноябре 1998 года ⁵⁸ из-за удлинения интервала Q-T, о котором сообщалось в трех исследованиях. ⁵⁹ Удлинение интервала QT является фактором риска torsade de pointes , аритмии, которая может прогрессировать до фибрилляции желудочков. ⁶⁰ Хотя сертиндол — не единственный антипсихотик, который может приводить к удлинению интервала Q-T, его использование должно быть противопоказано пациентам, страдающим основными сердечными заболеваниями или гипокалиемией, а также пациентам, проходящим сопутствующее лечение другими лекарствами, которые, как известно, удлиняют интервал Q-T.

После продолжительной переоценки его безопасности и профиля риск-польза сертиндол был повторно представлен на рынке в 2006 году. Сравнительные исследования показали, что сертиндол является эффективным AAP, ^61,62, связанным с EPS на уровне плацебо. ⁶³ Кроме того, сертиндол оказывает положительное влияние на когнитивные нарушения, связанные с шизофренией. ^64–66 В обзорной статье Карамацкоса и др. ⁶⁷ было показано, что сертиндол сопоставим с галоперидолом и рисперидоном по положительным симптомам, но превосходит по отрицательным.Обычно он хорошо переносится, но ассоциируется с дозозависимым удлинением интервала QTc.

В литературе данные о возможных метаболических побочных эффектах сертиндола скудны. В проспективном исследовании сертиндола краткосрочная и долгосрочная метаболическая безопасность сертиндола сравнивалась с таковой рисперидона в подгруппе пациентов. От исходного уровня до последней оценки (до 60 недель) наблюдалась сопоставимая прибавка в весе (1,8 и 1,7 кг для сертиндола и рисперидона, соответственно).Оба вида лечения не привели к клинически значимым изменениям триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, уровня глюкозы в плазме и артериального давления. Во время исследования ни у одного пациента ни в одной из групп не развился диабет 2 типа. ⁶⁸ В открытом несравнительном исследовании гибких доз, проведенном в 11 европейских странах, оценивалась безопасность и переносимость сертиндола при длительном лечении шизофрении. Наиболее частыми нежелательными явлениями были утомляемость и прибавка в весе, частота встречаемости которых составила 14%.

Метаболические эффекты и НАЖБП в исследованиях на животных

До сих пор доклинические исследования широко изучали метаболические эффекты AAP. В экспериментах на грызунах были описаны метаболические нарушения, вызванные антипсихотическими препаратами, в частности увеличение веса, нарушение регуляции метаболизма глюкозы и измененный липидный профиль. ⁶⁹ Здесь мы сосредоточили внимание на некоторых индивидуальных факторах риска для индуцированных ААР метаболических побочных эффектов, включая увеличение веса, нарушение регуляции глюкозы, липидные нарушения и НАЖБП.

Прибавка в весе

Более ранние исследования ожирения, вызванного антипсихотиками, на животных в основном включали субхроническое или хроническое введение сульпирида, который является специфическим блокатором D2 – D3 рецепторов. В 2002 г. Баптиста и др. ⁷⁰ сообщили, что однократное введение (12 дней) рисперидона вызывает значительное увеличение массы тела только у самок крыс. Точно так же введение оланзапина, даже в течение одного дня лечения, способствовало увеличению массы тела у самок крыс, и это увеличение веса было быстро обратимым.⁷¹ Последующее исследование той же группы показало, что гиперфагия, вызванная оланзапином, действует как начальный стимул, ведущий к увеличению веса, висцеральному ожирению и последующей инсулинорезистентности. ⁷² Другие авторы также последовательно показали, что оланзапин вызывает увеличение веса у самок крыс и мышей. Такие зависимые от пола эффекты ставят под сомнение, имитируют ли модели на грызунах клиническую ситуацию, поскольку нет доказательств того, что увеличение веса, вызванное антипсихотиками, в клинике наблюдается только у женщин.⁷³ Эта проблема дополнительно подчеркивается обнаружением того факта, что введение клозапина в очень широком диапазоне доз не приводит к увеличению массы тела, что контрастирует с клиническими данными о том, что клозапин вызывает значительное увеличение массы тела у людей. ⁷⁴

Нарушение регуляции глюкозы

Нарушение регуляции глюкозы характеризуется более высоким уровнем глюкозы в крови натощак и непереносимостью глюкозы. Модели in vivo обычно сообщали о более высоких уровнях глюкозы в плазме натощак у крыс после острого или хронического лечения большинством ААР.^69,75,76 Повышенные и устойчивые уровни глюкозы в плазме могут быть связаны либо со снижением инсулино-опосредованного поглощения глюкозы, либо с увеличением производства / продукции эндогенной глюкозы в печени (HGO). Действительно, кветиапин и клозапин, как было показано, вызывают нарушения гомеостаза глюкозы, резко стимулируя секрецию глюкагона и HGO у крыс. ⁷⁷ Оба препарата также резко снижали продукцию глюкагоноподобного пептида- ¹, но увеличивали высвобождение глюкагона у тучных крыс.⁷⁸ Эти результаты подтвердили, что печень является основным местом повышенного выхода глюкозы, как показано в предыдущем исследовании. ⁷⁹ Кроме того, они согласуются с результатами исследования, согласно которому оланзапин быстро индуцирует HGO. ⁸⁰ В последующем исследовании та же группа заявила, что AAP различаются по своей склонности к снижению выработки глюкозы; из них клозапин и оланзапин повышали уровень HGO, тогда как зипразидон снижал уровень HGO. ⁸¹ В другом исследовании AAP оказывали значительное влияние, зависящее от дозы и времени, на глюкозу в плазме натощак, концентрацию инсулина и непереносимость глюкозы.Наибольшее влияние на нарушение регуляции глюкозы отмечали в первую очередь клозапин и оланзапин. ⁶⁹

Ожирение и дислипидемия

Повышенное ожирение является результатом увеличения накопления липидов и / или нарушения мобилизации липидов. В поддержку этой концепции, адипоциты крыс в культурах, обработанных оланзапином и клозапином, показали усиленный липогенез. ^82,83 Аналогичным образом, адипоциты, выделенные от крыс, постоянно получавших оланзапин, демонстрировали увеличение экспрессии синтазы жирных кислот.⁸⁴ Кроме того, липолитическая способность жировой ткани была нарушена в ответ на AAP, что продемонстрировано сниженной экспрессией гормоночувствительной липазы. В культивируемых гепатоцитах человека и в печени крысы острое воздействие клозапина приводило к стимуляции липогенеза за счет активации SREBP (белков, связывающих регуляторные элементы стерола). ^85,86 Кроме того, адипоциты крыс, получавших оланзапин, имели тенденцию быть больше по сравнению с таковыми у необработанных крыс. Это может привести к выбросу содержимого адипоцитов, например триацилглицеридов, в кровоток, тем самым увеличивая риск дислипидемии.⁸⁷ Кроме того, AAP оказывали прямое действие на зрелые адипоциты крысы, вызывая усиление липогенеза (т.е. накопление триацилглицеридов). ^83,84 В других исследованиях клозапин и оланзапин усиливали липогенез в преадипоцитах ^83,88 мышей и адипоцитах, особенно в тех, которые расположены в белой висцеральной жировой ткани. ^84,86

Было показано, что помимо увеличения липогенеза и уменьшения липолиза, AAP стимулируют дифференцировку преадипоцитов в адипоциты, увеличивая таким образом массу жировой ткани.^89,90 Например, оланзапин и клозапин усиливали экспрессию факторов транскрипции, таких как рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-γ), CCAAT-энхансер-связывающий белок β (C / EBPβ) в адипоцитах человека и грызунов, которые необходимы для дифференцировки адипоцитов. Более того, два препарата повышали уровни детерминации адипоцитов и фактора дифференцировки 1 / SREBP1C (ADD1 / SREBP-1C). ^85,86,91 И последнее, но не менее важное: AAP увеличивают продукцию митохондриальных ROS ⁹² и вызывают окислительный стресс в клеточных линиях и тканях, ^93–95, тем самым влияя на баланс между пролиферацией и дифференцировкой клеток-предшественников адипоцитов.

Nafld

Печень и жировая ткань играют важную роль в энергетическом и липидном обмене. Таким образом, было высказано предположение, что липогенные эффекты, опосредованные антипсихотиками, в периферических тканях имеют отношение к риску метаболических побочных эффектов, связанных с некоторыми из этих препаратов. ^85,86 В соответствии с этим предположением, AAP увеличивают синтез фосфолипидов, триацилглицеридов и свободных жирных кислот в первичных гепатоцитах мыши и крысы ^96,97 и клеточных линиях гепатоцитов человека.⁹⁸ Более того, острое воздействие клозапина на крыс увеличивало содержание фосфолипидов и триглицеридов в печени. ⁸⁵ Эти сложные липиды хранятся в липидных каплях и мембранных структурах гепатоцитов и могут секретироваться в кровоток в виде частиц липопротеинов очень низкой плотности. Действительно, крысы, получавшие оланзапин и арипипразол, показали значительно увеличенную жировую инфильтрацию печени (стеатоз) по сравнению с контрольной группой, хотя группа, получавшая арипипразол, показала меньший стеатоз по сравнению с оланзапином.Средняя оценка неалкогольного стеатогепатита и фиброза в группе оланзапина была значительно выше по сравнению с группой арипипразола. Кроме того, в печени из группы оланзапина наблюдались большие жировые капли в околоядерной области, между цистернами грубого эндоплазматического ретикулума и в пространстве Диссе. ⁹⁹ В более недавнем исследовании крысы, которым вводили оланзапин (в течение 2 недель), показали серьезное повреждение печени, о чем свидетельствует потеря нормальной архитектуры, вакуолярная дегенерация гепатоцитов и жировые изменения в печени.¹⁰⁰ В исследовании нашей группы ежедневная внутрибрюшинная инъекция клозапина в течение 6 недель значительно увеличивала уровни триглицеридов в плазме, приводила к стеатозу и фиброзу печени наряду с повышением активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы у самцов крыс Wistar, но не показала никаких эффектов. на уровень глюкозы в крови, уровень инсулина и общий холестерин. ¹⁰¹

Механизмы, участвующие в AAP-индуцированных метаморфозах и НАЖБП

Увеличение веса и ожирение

Хотя молекулярные механизмы увеличения веса и ожирения, вызванного AAP, остаются неясными, считается, что увеличение веса, вызванное антипсихотиками, является результатом индукции или усугубления дисбаланса между потреблением энергии (потребляемые калории) и расходом энергии (упражнения).Один из предложенных механизмов указывает на способность ААР вызывать гиперфагию, действуя как умеренные антагонисты рецепторов моноаминовых нейромедиаторов, включая рецепторы гистамина, серотонина или дофамина, в центральной нервной системе. ¹⁰²

Известно, что аппетит и прием пищи регулируются действием гипоталамических моноаминергических нейромедиаторов и нейропептидов. В частности, нейропептид Y (NPY) и гормон, стимулирующий α-меланоциты, являются орексигенными пептидами, тогда как серотонин (5-HT) усиливает чувство сытости и регулирует прием пищи, а антагонизм рецептора 5-HT2C предотвращает чувство насыщения.¹⁰³ Кроме того, блокада гистаминовых рецепторов h2 увеличивает аппетит; этот рецептор, по-видимому, необходим для действия лептина, пептидного гормона, секретируемого клетками адипоцитов. Этот пептид играет решающую роль в регулировании массы жировой ткани и энергетического баланса. ^104,105 Действие других гормонов в дополнение к лептину также может быть нарушено или, возможно, нарушено лечением антипсихотическими препаратами.

Адипонектин — это орексигенный гормон, секретируемый жировой тканью, с эффектом, противоположным влиянию лептина на пищевое поведение.На его экспрессию могут влиять ожирение, инсулинорезистентность и СД2. ^106,107 У пациентов с шизофренией, получавших ААП, более низкий уровень адипонектина был связан с инсулинорезистентностью, усиление воспаления, определяемое с помощью С-реактивного белка, и повышенное содержание лептина в сыворотке. ¹⁰⁸ В недавнем метаанализе Bartoli et al., ¹⁰⁹ лечение оланзапином или клозапином было связано со снижением уровня адипонектина. Грелин — еще один гормон, выделяемый желудком.Как и адипонектин, грелин противодействует влиянию лептина на гипоталамус. В недавнем исследовании было показано, что оланзапин стимулирует аппетит за счет усиления передачи сигналов рецептора грелина, ¹¹⁰ долгосрочное введение оланзапина ингибирует постпрандиальное восстановление грелина у крыс. ¹¹¹

В некоторых случаях ожирение может развиваться без гиперфагии. ¹¹² Таким образом, вероятно, что другие побочные эффекты, такие как седативный эффект и ригидность мышц, снижение активности (физических упражнений) и расхода энергии, могут быть связаны с увеличением веса, вызванным AAP.¹⁰² Более того, ААР могут оказывать прямое действие на зрелые адипоциты крысы, вызывая, таким образом, усиление липогенеза, то есть накопление триацилглицеридов. ^83,84 Например, клозапин и оланзапин усиливали липогенез в преадипоцитах ^85,87 мышей и адипоцитах ^84,85, особенно в тех, которые расположены в белой висцеральной жировой ткани.

Примечательно, что ожирение, особенно висцерального жира, связано с воспалительным состоянием легкой степени. ¹¹³ Эти воспалительные изменения низкой степени были связаны с повышенным содержанием макрофагов в жировой ткани у людей и грызунов, ¹¹³, которые могут способствовать выработке воспалительных молекул и вызывать развитие сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением.^114,115 Хотя механизм, лежащий в основе ожирения у пациентов с шизофренией, не ясен, антипсихотические препараты, хроническое легкое воспаление, образ жизни и генетическая уязвимость считаются факторами риска избыточного веса и ожирения. ^116,117 В соответствии с этим предположением, уровни провоспалительных цитокинов были повышены у пациентов с шизофренией женского пола, получавших клозапин, ¹¹⁸, тогда как арипипразол ограничивал воспалительные процессы при одновременном снижении риска метаболических нарушений за счет усиления противовоспалительной передачи сигналов ¹¹⁹ Однако в самом последнем исследовании оланзапин повышал уровни IL-6 и IL-27 во время первого эпизода шизофрении, в то же время улучшая психологические симптомы, особенно негативные симптомы у пациентов.¹²⁰ Следовательно, нейролептики могут оказывать противовоспалительное и / или провоспалительное действие, что может объяснять вариабельность ответа и различное возникновение побочных эффектов, таких как MetS. ¹²¹

Нарушение регуляции глюкозы

В начале 1972 года Бейкер и Роджерс продемонстрировали, что хлорпромазин способен блокировать захват глюкозы эритроцитами человека. ¹²² После этого несколько исследований показали, что острое воздействие AAP (клозапин и рисперидон) ингибирует GLUT1- и GLUT3-опосредованный захват глюкозы клетками PC12.^123–126 Клозапин и флуфеназин ингибировали GLUT4-опосредованный транспорт глюкозы в линии клеток L6 мышц крыс. ¹²³ Позже было показано, что клозапин снижает стимулируемый инсулином транспорт глюкозы в адипоциты крысы. ⁷⁵ Точно так же клозапин и оланзапин снижали стимулируемый инсулином транспорт глюкозы в преадипоциты и первичные адипоциты крыс. ⁸⁴ В соответствии с вышеупомянутыми исследованиями, эффективность антипсихотических средств in vitro в отношении ингибирования транспорта глюкозы коррелировала с их эффективностью in vivo в повышении уровня глюкозы в плазме у мышей, которым вводили внутрибрюшинно болюсное введение этих препаратов.¹²⁶ Кроме того, снижение экспрессии мРНК GLUT4 и ее привлечение к клеточной поверхности может способствовать ингибированию транспорта глюкозы в жировой ткани, вызванному лечением антипсихотиками. ¹²⁷

Протеинкиназа B (Akt) может быстро активироваться инсулином и может опосредовать транслокацию GLUT4 на плазматическую мембрану. ¹²⁸ Интересно, что активация семейства рецепторов D2, как было показано, стимулирует сборку комплекса, содержащего β-аррестин 2, протеинфосфатазу 2A и Akt.^129,130 Кроме того, дисфункция митохондрий может играть ключевую роль в развитии инсулинорезистентности и диабета, связанного с использованием нейролептиков, ^131,132, учитывая открытие, что нейролептики отрицательно влияют на функцию митохондрий, изменяют функцию ключевых метаболических ферментов и отрицательно влияет на углеродный метаболизм и / или транспорт электронов во время окислительного фосфорилирования, тем самым снижая метаболизм глюкозы. ^133–135

Дислипидемия и НАЖБП

AAP нарушают метаболизм липидов, воздействуя на SREBP.SREBP существуют в виде двух гомологичных белков: SREBP-1 и SREBP-2. SREBP-1 известен как ключевой регулятор синтеза жирных кислот и молекулярная связь между метаболизмом липидов, действием инсулина и ожирением на уровне регуляции генов; ¹³⁶, тогда как SREBP-2 является основным регулятором метаболизма холестерина. ¹³⁷ Сообщалось, что оланзапин, клозапин и рисперидон вызывали значительную повышающую регуляцию SREBP-1, SREBP-2, и их последующие гены-мишени, таким образом, приводили к увеличению синтеза липидов и холестерина в первичных гепатоцитах крыс и печени мыши.^95,97,138 Даже однократная внутрибрюшинная инъекция клозапина или оланзапина вызвала повышение содержания свободных жирных кислот в сыворотке крови с последующим накоплением липидов в печени. ^85,127 В недавнем исследовании клозапин и рисперидон значительно увеличивали экспрессию SCAP / SREBP в печени и параллельное ингибирование PGRMC1 / INSIG-2, при этом заметно повышали уровни липидов и гормонов в сыворотке крови у крыс. ¹³⁹

Еще одним потенциальным механизмом, способствующим повышенному риску гиперлипидемии, вызванной ААР, является дефицит длинноцепочечных омега-3 (LC n-3) жирных кислот, включая эйкозапентаеновую кислоту (EPA) и докозагексаеновую кислоту (DHA).В частности, повышение статуса ЖК n-3 жирных кислот с помощью пищевых добавок эффективно для снижения повышенных уровней триглицеридов. ¹⁴⁰ Действительно, жирные кислоты LC n-3 были одобрены FDA США для лечения гипертриглицеридемии. Доклинические исследования показали, что низкий статус жирных кислот n-3 LC связан с повышенным содержанием и секрецией триглицеридов в печени на различных моделях грызунов. ^141–144 Клинические исследования показали, что пациенты с ожирением и НАЖБП имеют значительно более низкие уровни жирных кислот n-3 LC в печени и эритроцитах.^{145 146} Эти результаты согласуются с результатами, полученными у пациентов с шизофренией, получавших ААР, и показали значительно более низкие уровни жирных кислот LC n-3 по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. ^147–149 И последнее, но не менее важное: повышение статуса жирных кислот n-3 LC с помощью пищевых добавок смягчало повышение уровня триглицеридов в сыворотке у пациентов, получавших AAP. ^150,151 Вместе эти данные предполагают, что низкий статус жирных кислот n-3 LC может представлять собой модифицируемый фактор риска для индуцированного AAP повышения продукции триглицеридов, увеличения веса и НАЖБП.В поддержку этого предположения, низкий статус жирных кислот n-3 LC усугубляет индуцированный рисперидоном стеатоз печени за счет увеличения экспрессии и активности стеароил-КоА-десатуразы-1, которая играет ключевую роль в биосинтезе триглицеридов. ¹⁵²

Заключительные замечания

AAP представляют собой эффективный вариант лечения широкого спектра психотических расстройств, особенно шизофрении. Их растущее употребление вызывает вопросы об их переносимости по сравнению с метаболическими нарушениями и даже НАЖБП.Объем клинических исследований выявил тенденцию к ожирению, нарушению гликометаболизма, дислипидемии и ожирению печени при лечении ААП. Экспериментальные исследования показывают, что 5-HTR, h2R, GLUT играют важную роль в этом процессе, SREBP может напрямую регулировать биосинтез липидов, вызывая НАЖБП, а уровень жирных кислот n-3 LC положительно коррелирует с этими эффектами. В этом процессе следует учитывать и многие другие факторы.

В отличие от увеличения веса и инсулинорезистентности, дислипидемию и НАЖБП можно легко игнорировать из-за их диагностической сложности, легкой аномалии индекса и скрытых клинических симптомов.Однако наличие стеатоза и баллонной дегенерации, воспаления и различной степени фиброза обычно называют неалкогольным стеатогепатитом и считается более тяжелой частью спектра НАЖБП, потенциально прогрессирующей и ведущей к выраженному фиброзу или циррозу. Что еще хуже, в клинической практике большинство пациентов, начинающих ААП, не получают рекомендованного регулярного скрининга или мониторинга уровня глюкозы или липидов. В настоящее время следует уделять больше внимания не только улучшению симптомов, но и общему качеству жизни пациентов.

Здесь высказываются некоторые мнения. Во-первых, важно следить за прибавкой в весе, но этого недостаточно. Во время антипсихотической терапии может также потребоваться периодический контроль уровня сахара в крови, особенно для препаратов с высокой диабетической зависимостью, таких как оланзапин и клозапин. Рекомендуется мониторинг уровней аланинаминотрансферазы и регулярное ультразвуковое исследование, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография, особенно у лиц из группы риска. Следовательно, необходима тщательная оценка клинического профиля пациента, в дополнение к рутинному мониторингу тестов печени, для выявления лиц из группы риска (основное заболевание печени, употребление алкоголя, полипрагмазия, лекарственные взаимодействия, высокая суточная доза AAP и метаболические нарушения. ).Практикующие врачи должны научить пациентов распознавать проявления поражения печени. К настоящему времени изменения образа жизни, консультации по питанию (особенно рекомендуется диета с высоким содержанием LC n-3 жирных кислот и регулярное добавление витамина D) и полифармакологические вмешательства доказали определенную эффективность против метаболических побочных эффектов, вызванных AAP.

Раскрытие

Доктор Сюй получил гранты от Фонда естественных наук провинции Гуандун (2016A030313067) и Фонда Ли Кашинг (43209502).Авторы не сообщают о других конфликтах интересов в этой работе.

Список литературы

1. Тернер Т. Хлорпромазин: открытие психоза. BMJ . 2007; 334 (Приложение 1): S7. DOI: 10.1136 / bmj.39034.609074.94

2. Марич Н.П., Йовичич М.Дж., Михальевич М., Мильевич С. Совершенствование существующих методов лечения шизофрении. Drug Dev Res . 2016; 77: 357–367. DOI: 10.1002 / ddr.21337

3. Варнез С., Алесси-Северини С. Клозапин: обзор руководств по клинической практике и тенденций в области назначения лекарств. BMC Психиатрия . 2014; 14: 102. DOI: 10.1186 / 1471-244X-14-102

4. МакДонах М., Петерсон К., Карсон С., Фу Р., Такурта С. Обзор класса наркотиков. Типичные антипсихотические препараты: заключительное обновление 3 отчета. Класс лекарств Ред. . 2010.

5. Герман Р.К., Янг Д., Эттнер С.Л., Маркус С.К., Юн С., Абрахам М. Назначение антипсихотических препаратов врачами в офисе в США, 1989–1997. Служба психиатров . 2002; 53: 425–430. DOI: 10.1176 / appi.ps.53.4.425

6.Карбон М, Хси Си-Х, Кейн Дж. М., Коррелл К. Распространенность поздней дискинезии в период использования антипсихотиков второго поколения: метаанализ. Дж. Клиническая Психиатрия . 2017; 78: e264 – e278. DOI: 10.4088 / JCP.16r10832

7. Чжан Дж. П., Гальего Дж. А., Робинсон Д. Г., Малхотра А. К., Кейн Дж. М., Коррелл К. У. Эффективность и безопасность отдельных нейролептиков второго поколения и первого поколения при первом эпизоде психоза: систематический обзор и метаанализ. Int J Neuropsychopharmacol .2013; 16: 1205–1218. DOI: 10.1017 / S1461145712001277

8. Митчелл А.Дж., Ванкампфорт Д., Свиерс К., ван Винкель Р., Ю. В., Де Херт М. Распространенность метаболического синдрома и метаболических нарушений при шизофрении и родственных расстройствах — систематический обзор и метаанализ. Шизофр Бык . 2013; 39: 306–318. DOI: 10.1093 / schbul / sbr148

9. Де Херт М., Ю. В., Детро Дж., Свиерс К., ван Винкель Р., Коррелл К. У. Масса тела и метаболические побочные эффекты азенапина, илоперидона, луразидона и палиперидона в лечении шизофрении и биполярного расстройства: систематический обзор и исследовательский метаанализ. Препараты для ЦНС . 2012; 26: 733–759. DOI: 10.2165 / 11634500-000000000-00000

10. Хаснайн М., Фредриксон С.К., Вьюег В.В., Пандуранги А.К. Метаболический синдром, связанный с шизофренией и атипичными нейролептиками. Карр Диаб Репа . 2010; 10: 209–216. DOI: 10.1007 / s11892-010-0112-8

11. Новичок JW. Антипсихотические препараты второго поколения (атипичные) и метаболические эффекты: всесторонний обзор литературы. Препараты для ЦНС . 2005; 19 (Приложение 1): 1–93. DOI: 10.2165 / 00023210-200519001-00001

12.Новичок JW. Антипсихотические препараты: метаболический и сердечно-сосудистый риск. Дж. Клиническая Психиатрия . 2007; 68 (Приложение 4): 8–13.

13. Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S, et al. Прямые сравнения метаболических побочных эффектов нейролептиков второго поколения при лечении шизофрении: систематический обзор и метаанализ. Schizophr Res . 2010. 123: 225–233. DOI: 10.1016 / j.schres.2010.07.012

14. Галасси А., Рейнольдс К., Хе Дж. Метаболический синдром и риск сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ. Am J Med . 2006; 119: 812–819. DOI: 10.1016 / j.amjmed.2006.02.031

15. Гами А.С., Витт Б.Дж., Ховард Д.Е. и др. Метаболический синдром и риск сердечно-сосудистых событий и смерти: систематический обзор и метаанализ продольных исследований. Джам Колл Кардиол . 2007; 49: 403–414. DOI: 10.1016 / j.jacc.2006.09.032

16. Mottillo S, Filion KB, Genest J, et al. Мета-анализ и систематический обзор метаболического синдрома и сердечно-сосудистого риска. Джам Колл Кардиол .2010; 56: 1113–1132. DOI: 10.1016 / j.jacc.2010.05.034

17. Экель Р.Х., Альберти К.Г., Гранди С.М., Зиммет П.З. Метаболический синдром. Ланцет . 2010; 375: 181–183. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (09) 61794-3

18. Massart J, Begriche K, Moreau C, Fromenty B. Роль неалкогольной жировой болезни печени как фактора риска лекарственной гепатотоксичности. Дж. Клинический перевод, изд. . 2017; 3: 212–232. DOI: 10.18053 / jctres.03.2017S1.006

19. Tarantino G, Conca P, Basile V, et al.Проспективное исследование острого лекарственного поражения печени у пациентов, страдающих неалкогольной жировой болезнью печени. Hepatol Res . 2007; 37: 410–415. DOI: 10.1111 / j.1872-034X.2007.00072.x

20. Slim M, Medina-Caliz I, Gonzalez-Jimenez A, et al. Печеночная безопасность атипичных нейролептиков: текущие данные и направления на будущее. Сейф с наркотиками . 2016; 39: 925–943. DOI: 10.1007 / s40264-016-0436-7

21. Саид М.А., Сулейман А.Х., Хабил М.Н. и др. Метаболический синдром и сердечно-сосудистый риск у пациентов с шизофренией, получающих нейролептики, в Малайзии. Сингапур Мед. J . 2012; 53: 801–807.

22. Bou KR. Атипичные нейролептики, шизофрения и метаболический синдром в неевроамериканских обществах. Clin Neuropharmacol . 2012; 35: 141–147. DOI: 10.1097 / WNF.0b013e31824d5288

23. McEvoy JP, Meyer JM, Goff DC, et al. Распространенность метаболического синдрома у пациентов с шизофренией: исходные результаты клинических испытаний антипсихотической эффективности вмешательства (CATIE) по шизофрении и сравнение с национальными оценками из NHANES III. Schizophr Res . 2005; 80: 19–32. DOI: 10.1016 / j.schres.2005.07.014

24. Vanuzzo D, Lo NC, Pilotto L, et al. Эпидемиологическая обсерватория сердечно-сосудистой системы 2008–2011: предварительные результаты. G Итал Кардиол (Рим) . 2010; 11: 25С – 30С.

25. Zhang Y, Chen M, Chen J, et al. Метаболический синдром у пациентов, принимающих клозапин: распространенность и влияние генотипа катехол-О-метилтрансферазы. Психофармакология (берл) . 2014; 231: 2211–2218. DOI: 10.1007 / s00213-013-3410-4

26.Баптиста Т. Увеличение массы тела, вызванное антипсихотическими препаратами: механизмы и управление. Acta Psychiatr Scand . 1999; 100: 3–16.

27. Лидбеттер Р., Шатти М., Павалонис Д., Вьюег В., Хиггинс П., Даунс М. Увеличение веса, вызванное клозапином: распространенность и клиническое значение. Ам Дж. Психиатрия . 1992. 149: 68–72. DOI: 10.1176 / ajp.149.1.68

28. Кумра С., Герион Д., Якобсен Л.К., Бригулия С., Гроте Д. Пример из практики: гепатотоксичность, вызванная рисперидоном, у педиатрических пациентов. J Am Acad Детская подростковая психиатрия . 1997; 36: 701–705. DOI: 10.1097 / 00004583-199705000-00022

29. Кемнер С., Виллемсен-Свинкельс Ш., де Йонге М., Туйнман-Куа Х., ван Энгеланд Х. Открытое исследование оланзапина у детей с повсеместным нарушением развития. Дж. Клин Психофармакол . 2002; 22: 455–460.

30. Gagliano A, Germanò E, Pustorino G, et al. Лечение рисперидоном детей с аутичным расстройством: эффективность, переносимость и фармакокинетические последствия. J Детский подростковый психофармакол . 2004; 14: 39–47. DOI: 10.1089 / 104454604773840472

31. Мадхусуданан С., Суреш П., Бреннер Р., Пиллай Р. Опыт применения атипичных нейролептиков рисперидона и оланзапина у пожилых людей. Энн Клин Психиатрия . 1999; 11: 113–118.

32. Street JS, Clark WS, Gannon KS, et al. Лечение оланзапином психотических и поведенческих симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера в учреждениях сестринского ухода: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Учебная группа HGEU. Arch Gen Psychiatry . 2000; 57: 968–976.

33. Барахал Х.С., Фриман Н. Внезапное поседение волос, алопеция и сахарный диабет психогенного происхождения. Психиатр Q . 1946; 20: 31–38.

34. Гури К. Шизофрения, сахарный диабет и нейролептики. Энцефала . 2004. 30: 382–391.

35. Haupt DW, новичок JW. Гипергликемия и антипсихотические препараты. Дж. Клиническая Психиатрия . 2001; 62 (Дополнение 27): 15–26; обсуждение 40–41.

36. Colli A, Cocciolo M, Francobandiera F, Rogantin F, Cattalini N. Диабетический кетоацидоз, связанный с лечением клозапином. Уход за диабетом . 1999. 22: 176–177. DOI: 10.2337 / diacare.22.1.176a

37. Новичок JW, Haupt DW, Fucetola R, et al. Нарушения регуляции глюкозы при лечении шизофрении антипсихотическими препаратами. Arch Gen Psychiatry . 2002. 59: 337–345.

38. Веттерлинг Т., Шнайдер Б., Вебер Б. Дислипидемия и шизофрения. Психиатр Пракс .2007. 34: 223–229. DOI: 10,1055 / с-2006-940056

39. Галлинг Б., Ролдан А., Нильсен Р. Э. и др. Сахарный диабет 2 типа у молодежи, получавшей антипсихотические препараты: систематический обзор и метаанализ. Психиатрия JAMA . 2016; 73: 247–259. DOI: 10.1001 / jamapsychiatry.2015.2923

40. Атмака М., Кулоглу М., Тезкан Э., Устундаг Б. Уровни лептина и триглицеридов в сыворотке крови у пациентов, получающих атипичные нейролептики. Дж. Клиническая Психиатрия . 2003. 64: 598–604.

41.Мейер JM, Коро CE. Влияние антипсихотической терапии на липиды сыворотки: всесторонний обзор. Schizophr Res . 2004; 70: 1–17. DOI: 10.1016 / j.schres.2004.01.014

42. Виршинг Д.А., Бойд Дж. А., Мэн Л. Р., Баллон Дж. С., Мардер С. Р., Виршинг В. Влияние новых нейролептиков на уровень глюкозы и липидов. Дж. Клиническая Психиатрия . 2002; 63: 856–865.

43. Meyer JM. Ретроспективное сравнение изменений веса, липидов и глюкозы у стационарных пациентов, получавших рисперидон и оланзапин: метаболические исходы через 1 год. Дж. Клиническая Психиатрия . 2002; 63: 425–433.

44. Олфсон М., Маркус С.К., Кори-Лайл П., Туомари А.В., Хайнс П., L’Italien GJ. Гиперлипидемия после лечения антипсихотическими препаратами. Ам Дж. Психиатрия . 2006; 163: 1821–1825. DOI: 10.1176 / ajp.2006.163.10.1821

45. Вайден П.Дж., Дэниел Д.Г., Симпсон Г., Романо С.Дж. Улучшение показателей состояния здоровья у амбулаторных больных шизофренией, перешедших на зипразидон. Дж. Клин Психофармакол . 2003. 23: 595–600.DOI: 10.1097 / 01.jcp.0000095347.32154.08

46. Doucette DE, Grenier JP, Robertson PS. Острый панкреатит, вызванный оланзапином. Энн Фармакотер . 2000; 34: 1128–1131. DOI: 10.1345 / APH.19390

47. Гупта А., Дадич Г., Ядав Д., Шарма П., Гаутам С. Метаболические проблемы у больных шизофренией, получающих антипсихотическое лечение. Индийский журнал J Clin Biochem . 2014; 29: 196–201. DOI: 10.1007 / s12291-013-0415-z

48. Kerr TA, Jonnalagadda S, Prakash C, Azar R. Панкреатит после терапии оланзапином: отчет о трех случаях. Кейс Реп Гастроэнтерол . 2007; 1: 15–20. DOI: 10.1159 / 000104222

49. Rizos E, Tournikioti K, Alevyzakis E, et al. Острый некротический панкреатит после лечения оланзапином и полиморфизм 759C / T гена HTR2C: отчет о клиническом случае. В естественных условиях . 2015; 29: 529–531.

50. Россор А.М., Пиявка Н., Нили Р.Д. Хиломикронемия, вызванная оланзапином, проявляется как острый панкреатит. Дж. Клин Психофармакол . 2007. 27: 395–396. DOI: 10.1097 / 01.jcp.0000264988.55603.BB

51. Targher G, Bertolini L., Padovani R, et al. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени и ее связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с диабетом 1 типа. Дж. Гепатол . 2010; 53: 713–718. DOI: 10.1016 / j.jhep.2010.04.030

52. Карни С.П., Джонс Л., Вулсон РФ. Коморбидность у женщин и мужчин с шизофренией: популяционное контролируемое исследование. J Gen Intern Med . 2006; 21: 1133–1137. DOI: 10.1111 / j.1525-1497.2006.00563.x

53.Фуллер Б.Е., Родригес В.Л., Линке А., Сикирика М., Дирани Р., Хаузер П. Распространенность заболеваний печени у ветеранов с биполярным расстройством или шизофренией. Генеральная психиатрическая больница . 2011. 33: 232–237. DOI: 10.1016 / j.genhosppsych.2011.03.006

54. Сокал Дж., Мессиас Э., Дикерсон Ф. Б. и др. Коморбидность медицинских заболеваний среди взрослых с серьезными психическими заболеваниями, получающих психиатрические услуги по месту жительства. Дж. Нерв Мент Дис . 2004. 192: 421–427.

55. Hsu JH, Chien IC, Lin CH, Chou YJ, Chou P.Повышенный риск хронического заболевания печени у пациентов с шизофренией: популяционное когортное исследование. Психосоматика . 2014; 55: 163–171. DOI: 10.1016 / j.psym.2013.06.001

56. Морлан-Коараса М.Дж., Ариас-Лосте М.Т., де ла Фос В.О. и др. Частота неалкогольной жировой болезни печени и метаболической дисфункции при первом эпизоде шизофрении и связанных психотических расстройствах: трехлетнее проспективное рандомизированное интервенционное исследование. Психофармакология (Берл) . 2016; 233: 3947–3952.DOI: 10.1007 / s00213-016-4422-7

57. Лю Х., Лю Х. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистые заболевания. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2014; 20: 8407–8415. DOI: 10.3748 / wjg.v20.i26.8407

58. Мур Н., Холл Г., Стуркенбум М., Манн Р., Лагнауи Р., Бегауд Б. Предубеждения, влияющие на пропорциональный коэффициент отчетности (PPR) в базах данных фармаконадзора спонтанных сообщений: пример сертиндола. Защита от фармакоэпидемиологических препаратов . 2003. 12: 271–281. DOI: 10.1002 / pds.848

59.Hale AS. Обзор безопасности и переносимости сертиндола. Int Clin Psychopharmacol . 1998; 13 (Дополнение 3): S65 – S70.

60. Хаддад П.М., Андерсон И.М. Удлинение интервала QT, связанное с антипсихотиками, torsade de pointes и внезапная смерть. Наркотики . 2002; 62: 1649–1671. DOI: 10.2165 / 00003495-200262110-00006

61. Азорин JM, Strub N, Loft H. Двойное слепое контролируемое исследование сертиндола по сравнению с рисперидоном при лечении шизофрении средней и тяжелой степени. Int Clin Psychopharmacol .2006; 21: 49–56.

62. Дэниэл Д.Г., Возняк П., Мак Р.Дж., Маккарти Б.Г. Долгосрочное сравнение эффективности и безопасности сертиндола и галоперидола при лечении шизофрении. Группа изучения сертиндола. Психофармакол Бык . 1998. 34: 61–69.

63. Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, et al. Контролируемое дозозависимое исследование сертиндола и галоперидола в лечении шизофрении. Группа изучения сертиндола. Ам Дж. Психиатрия . 1997; 154: 782–791. DOI: 10.1176 / AJP.154.6.782

64. Gallhofer B, Jaanson P, Mittoux A, Tanghøj P, Lis S, Krieger S. Курс восстановления когнитивных нарушений у пациентов с шизофренией: рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее сертиндол и галоперидол. Фармакопсихиатрия . 2007. 40: 275–286. DOI: 10.1055 / с-2007-9

65. Идрис Н., Нил Дж., Грейсон Б. и др. Сертиндол улучшает субхроническое обратное обучение, вызванное PCP, и эпизодический дефицит памяти у грызунов: вовлечение механизмов рецепторов 5-HT (6) и 5-HT (2A). Психофармакология (Берл) . 2010; 208: 23–36. DOI: 10.1007 / s00213-009-1702-5

66. Родефер Дж. С., Нгуен Т. Н., Карлссон Дж. Дж., Арнт Дж. Обращение субхронического PCP-индуцированного дефицита смены установки внимания у крыс сертиндолом и антагонистом рецептора 5-HT6: сравнение антипсихотических средств. Нейропсихофармакология . 2008. 33: 2657–2666. DOI: 10.1038 / sj.npp.1301654

67. Карамацкос Э., Ламберт М., Мулерт С., Набер Д. Оценка безопасности и эффективности сертиндола при шизофрении. Мнение эксперта по безопасности лекарств . 2012; 11: 1047–1062. DOI: 10.1517 / 14740338.2012.726984

68. Де Герт М., Митту А., Хе Й., Пеускенс Дж. Метаболические параметры при краткосрочном и долгосрочном лечении шизофрении сертиндолом или рисперидоном. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci . 2011; 261: 231–239. DOI: 10.1007 / s00406-010-0142-x

69. Бойда Х.Н., Це Л., Процишин Р.М., Хонер В.Г., Барр А.М. Доклинические модели метаболических побочных эффектов, вызванных антипсихотическими препаратами. Trends Pharmacol Sci .2010. 31: 484–497. DOI: 10.1016 / j.tips.2010.07.002

70. Баптиста Т., де Баптиста Э.А., Инь КНМ и др. Сравнительные эффекты антипсихотических средств сульпирид или рисперидон на крысах. I: масса тела, потребление пищи, состав тела, гормоны и толерантность к глюкозе. Мозг Рес . 2002; 957: 144–151. DOI: 10.1016 / s0006-8993 (02) 03616-8

71. Гоуди А.Дж., Смит Дж. А., Хэлфорд Дж. С.. Характеристика увеличения веса крыс, вызванного оланзапином. Дж Психофармакол . 2002; 16: 291–296.DOI: 10.1177 / 026988110201600402

72. Купер Дж. Д., Пикаванс Л. Д., Уилдинг Дж. П., Харролд Дж. А., Хэлфорд Дж. К., Гоуди А. Дж.. Эффекты оланзапина у самцов крыс: усиление ожирения при отсутствии гиперфагии, увеличения веса или метаболических нарушений. Дж Психофармакол . 2007. 21: 405–413. DOI: 10.1177 / 0269881106069637

73. Pouzet B, Mow T, Kreilgaard M, Velschow S. Хроническое лечение антипсихотиками у крыс в качестве модели увеличения веса человека, вызванного антипсихотиками. Pharmacol Biochem Behav .2003. 75: 133–140. DOI: 10.1016 / S0091-3057 (03) 00042-X

74. Купер Дж. Д., Харролд Дж. А., Хэлфорд Дж. С., Гоуди А. Дж.. Хроническое лечение клозапином у самок крыс не вызывает увеличения веса или метаболических нарушений, но усиливает ожирение: последствия для животных моделей увеличения веса, вызванного антипсихотиками. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 2008. 32: 428–436. DOI: 10.1016 / j.pnpbp.2007.09.012

75. Tulipano G, Rizzetti C, Bianchi I., Fanzani A, Spano P, Cocchi D. Вызванное клозапином изменение гомеостаза глюкозы у крыс: вклад в активацию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Нейроэндокринология . 2007; 85: 61–70. DOI: 10.1159 / 000100981

76. Victoriano M, Hermier D, Even PC, et al. Раннее нарушение пищевого поведения и энергетического гомеостаза у крыс, получавших оланзапин. Психофармакология (Берл) . 2009. 206: 167–176. DOI: 10.1007 / s00213-009-1593-5

77. Смит Г.С., Шоссад С., Викерс М., Дженсен Дж., Шеперд ПР. Атипичные нейролептики вызывают нарушения гомеостаза глюкозы за счет резкого увеличения секреции глюкагона и выработки глюкозы в печени у крыс. Диабетология . 2008. 51: 2309–2317. DOI: 10.1007 / s00125-008-1152-3

78. Смит Г.С., Виккерс М.Х., Коннард Э, Шеперд ПР. Клозапин и кветиапин резко снижают продукцию глюкагоноподобного пептида-1 и увеличивают высвобождение глюкагона у тучных крыс: последствия для метаболизма глюкозы и поведения при выборе пищи. Schizophr Res . 2009; 115: 30–40. DOI: 10.1016 / j.schres.2009.07.011

79. Хаусекнехт К.Л., Робертсон А.С., Завадоски В., Гиббс Е.М., Джонсон Д.Е., Роллема Х. Острые эффекты атипичных нейролептиков на инсулинорезистентность всего тела у крыс: последствия для неблагоприятных метаболических эффектов. Нейропсихофармакология . 2007. 32: 289–297. DOI: 10.1038 / sj.npp.1301209

80. Чинто А.Ф., Манн С.В., Лам Л. и др. Инсулинорезистентность и снижение секреции инсулина, стимулированной глюкозой, после острого введения оланзапина. Дж. Клин Психофармакол . 2008. 28: 494–499. DOI: 10.1097 / JCP.0b013e318184b4c5

81. Чинто А.Ф., Манн С.В., Лам Л. и др. Инсулинорезистентность и секреция in vivo: эффекты различных нейролептиков на модели животных. Schizophr Res .2009. 108: 127–133. DOI: 10.1016 / j.schres.2008.12.012

82. Вестри Х.С., Майану Л., Мёллеринг Д.Р., Гарви В.Т. Атипичные нейролептики напрямую нарушают действие инсулина в адипоцитах: влияют на транспорт глюкозы, липогенез и антилиполиз. Нейропсихофармакология . 2007. 32: 765–772. DOI: 10.1038 / sj.npp.1301142

83. Ян Л.Х., Чен Т.М., Ю. СТ, Чен Ю.Х. Оланзапин индуцирует связанный с SREBP-1 адипогенез в клетках 3T3-L1. Pharmacol Res . 2007; 56: 202–208. DOI: 10.1016 / j.phrs.2007.05.007

84. Минет-Ринге Дж., Эвен ПК, Валлет П. и др. Изменения липидного обмена и экспрессии генов в адипоцитах крыс во время хронического лечения оланзапином. Мол Психиатрия . 2007; 12: 562–571. DOI: 10.1038 / sj.mp.4001948

85. Fernø J, Vik-Mo AO, Jassim G, et al. Острая экспозиция клозапина in vivo вызывает накопление липидов и заметные последовательные изменения экспрессии генов-мишеней SREBP, PPAR и LXR в печени крыс. Психофармакология (Берл) .2009. 203: 73–84. DOI: 10.1007 / s00213-008-1370-x

86. Редер М.Б., Фернё Дж., Вик-Мо А.О., Стин В.М. Активация SREBP нейролептиками и антидепрессантами в культивируемых клетках печени человека: актуальность для метаболических побочных эффектов. Клеточная биохимия . 2006. 289: 167–173. DOI: 10.1007 / s11010-006-9160-4

87. Монтейро С., Диас П., Мадейра С. и др. Метаболический синдром в консультациях по дислипидемии. Рев Порт Кардиол . 2006; 25: 821–831.

88. Yang Z, Yin JY, Gong ZC, et al.Доказательства влияния клозапина на регуляцию факторов, производных от жировых клеток. Клин Чим Акта . 2009; 408: 98–104. DOI: 10.1016 / j.cca.2009.07.021

89. Hemmrich K, Gummersbach C, Pallua N, Luckhaus C, Fehsel K. Клозапин усиливает дифференцировку клеток-предшественников адипоцитов. Мол Психиатрия . 2006; 11: 980–981. DOI: 10.1038 / sj.mp.4001892

90. Hemmrich K, Kappel BA, Paul NE, et al. Антипсихотические препараты увеличивают дифференцировку жировых стволовых клеток — значение для лечения антипсихотическими препаратами. Дж. Клин Психофармакол . 2011; 31: 663–665. DOI: 10.1097 / JCP.0b013e31822bf0a5

91. Сертье А.Л., Сузуки А.М., Сертье Р.А. и др. Влияние антипсихотических препаратов с различными факторами набора веса на человеческие модели дифференцировки и метаболизма жировой ткани in vitro. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 2011; 35: 1884–1890. DOI: 10.1016 / j.pnpbp.2011.07.017

92. Булуа А.С., Саймон А., Маддипати Р. и др. Активные формы кислорода в митохондриях способствуют выработке провоспалительных цитокинов и повышаются при TNFR1-ассоциированном периодическом синдроме (TRAPS). J Exp Med . 2011; 208: 519–533. DOI: 10.1084 / jem.20102049

93. Пиллай А., Парих В., Терри А.В., Махадик С.П. Долгосрочное лечение антипсихотиками и перекрестные исследования на крысах: дифференциальные эффекты типичных и атипичных агентов на экспрессию антиоксидантных ферментов и перекисное окисление липидов мембран в головном мозге крыс. J Psychiatr Res . 2007. 41: 372–386. DOI: 10.1016 / j.jpsychires.2006.01.011

94. Полидоро М., Шредер Н., Лима М.Н. и др. Окислительный стресс, вызванный галоперидолом и клозапином в головном мозге крыс. Pharmacol Biochem Behav . 2004. 78: 751–756. DOI: 10.1016 / j.pbb.2004.05.018

95. Schaffer LF, de Freitas CM, Chiapinotto CAP, et al. Фракция этилацетата Harpagophytum procumbens снижает вызванные флуфеназином вялые жевательные движения и окислительный стресс в головном мозге крыс. Neurochem Res . 2016; 41: 1170–1184. DOI: 10.1007 / s11064-015-1811-y

96. Lauressergues E, Martin F, Helleboid A, et al. Избыточный вес, вызванный хроническим воздействием рисперидона, коррелирует со сверхэкспрессией генов SREBP-1c и FAS в печени мышей. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol . 2011; 383: 423–436. DOI: 10.1007 / s00210-010-0597-3

97. Lauressergues E, Staels B, Valeille K, et al. Действие антипсихотического препарата на липогенез и холестерогенез, связанный с SREBP, в первичных гепатоцитах крыс. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol . 2010; 381: 427–439. DOI: 10.1007 / s00210-010-0499-4

98. Канфран-Дуке А., Касадо М.Э., пастор О. и др. Атипичные нейролептики изменяют метаболизм холестерина и жирных кислот in vitro. Дж. Липид Рез. . 2013; 54: 310–324. DOI: 10.1194 / мл. M026948

99. Солиман Х.М., Вагих Х.М., Алгаиди С.А., Хафиз А.Х. Гистологическая оценка роли атипичных антипсихотических препаратов в индукции неалкогольной жировой болезни печени у взрослых самцов крыс-альбиносов (световое и электронно-микроскопическое исследование). Фолиа Биол (Прага) . 2013; 59: 173–180.

100. Билджик С., Тастемир К.Д., Азирак С., Гувенц А.Н., Коджаман Н., Озер М.К. Защитный эффект тимохинона по сравнению с побочными эффектами, вызванными оланзапином, в печени и метаболическими побочными эффектами. Братисл Лек Листы . 2017; 118: 618–625. DOI: 10.4149 / BLL_2017_119

101. Li Y, Su R, Xu S, Huang Q, Xu H. Артесунат предотвращает у крыс индуцированный клозапином стеатоз печени и повышение уровня триглицеридов в плазме. Нейропсихиатр Dis Treat . 2017; 13: 2477–2487. DOI: 10.2147 / NDT.S145069

102. Coccurello R, Moles A. Возможные механизмы метаболического расстройства, вызванного атипичными антипсихотиками: ключи к пониманию ожирения и разработки новых лекарств. Pharmacol Ther .2010; 127: 210–251. DOI: 10.1016 / j.pharmthera.2010.04.008

103. Balt SL, Galloway GP, Baggott MJ, Schwartz Z, Mendelson J. Механизмы и генетика увеличения веса, связанного с антипсихотиками. Clin Pharmacol Ther . 2011; 90: 179–183. DOI: 10.1038 / clpt.2011.97

104. Correll CU, Malhotra AK. Фармакогенетика увеличения веса, вызванного антипсихотиками. Психофармакология (Берл) . 2004. 174: 477–489. DOI: 10.1007 / s00213-004-1949-9

105. Поле до н. Э., Чаудри OB, Bloom SR.Лечение ожирения: новые периферийные цели. Бр. Дж. Клин Фармакол . 2009; 68: 830–843. DOI: 10.1111 / j.1365-2125.2009.03522.x

106. Gil-Campos M, Cañete RR, Gil A. Адипонектин, недостающее звено в инсулинорезистентности и ожирении. Clin Nutr . 2004; 23: 963–974. DOI: 10.1016 / j.clnu.2004.04.010

107. Ли С., Шин Х.Дж., Динг Э.Л., ван Дам РМ. Уровни адипонектина и риск диабета 2 типа: систематический обзор и метаанализ. ЯМА . 2009. 302: 179–188.DOI: 10.1001 / jama.2009.976

108. Сапра М., Лоусон Д., Иранманеш А., Варма А. Независимая от ожирения гипоадипонектинемия как потенциальный маркер инсулинорезистентности и воспаления у пациентов с шизофренией, получающих антипсихотические препараты второго поколения. Schizophr Res . 2016; 174: 132–136. DOI: 10.1016 / j.schres.2016.04.051

109. Бартоли Ф., Крокамо С., Клеричи М., Карра Г. Антипсихотики второго поколения и уровни адипонектина при шизофрении: сравнительный метаанализ. Eur Neuropsychopharmacol . 2015; 25: 1767–1774. DOI: 10.1016 / j.euroneuro.2015.06.011

110. Tagami K, Kashiwase Y, Yokoyama A, et al. Атипичный антипсихотик оланзапин усиливает грелин-индуцированную передачу сигналов рецептора: исследование in vitro с клетками, экспрессирующими клонированный рецептор, усиливающий секрецию гормона роста человека. Нейропептиды . 2016; 58: 93–101. DOI: 10.1016 / j.npep.2015.12.010

111. Хегедес С., Ковач Д., Кисс Р. и др. Влияние длительного лечения оланзапином на индуцированную приемом пищи сенсибилизацию к инсулину и на пептиды желудочно-кишечного тракта у самок крыс Sprague-Dawley. Дж Психофармакол . 2015; 29: 1271–1279. DOI: 10.1177 / 0269881115602952

112. Вирккунен М., Вальбек К., Риссанен А., Науккаринен Х., Франссила-Каллунки А. Снижение расхода энергии вызывает увеличение веса при лечении оланзапином — тематическое исследование. Фармакопсихиатрия . 2002. 35: 124–126. DOI: 10,1055 / с-2002-31521

113. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани. Дж. Клин Инвест . 2003; 112: 1796–1808. DOI: 10.1172 / JCI19246

114. Ван Гал Л.Ф. Долгосрочные аспекты здоровья при шизофрении: метаболические эффекты и роль абдоминального ожирения. Eur Neuropsychopharmacol . 2006; 16 (Дополнение 3): S142 – S148. DOI: 10.1016 / j.euroneuro.2006.06.005

115. Викториано М., де Борепайр Р., Наур Н. и др. Накопление жировой ткани, вызванное оланзапином, связано с воспалительным состоянием. Мозг Рес . 2010; 1350: 167–175.DOI: 10.1016 / j.brainres.2010.05.060

116. Девлин М.Дж., Яновски С.З., Уилсон Г.Т. Ожирение: что нужно знать специалистам в области психического здоровья. Ам Дж. Психиатрия . 2000; 157: 854–866. DOI: 10.1176 / appi.ajp.157.6.854

117. Монжи А., Като Т., Канба С. Цитокины и шизофрения: гипотеза микроглии шизофрении. Психиатрическая клиника Neurosci . 2009; 63: 257–265.

118. О’Коннелл К.Э., Такор Дж., Дев К.К. Уровни провоспалительных цитокинов повышаются у пациентов с шизофренией, получавших клозапин. Schizophr Res . 2014; 156: 1–8. DOI: 10.1016 / j.schres.2014.03.020

119. Sobiś J, Rykaczewska-Czerwińska M, więtochowska E, Gorczyca P. Лечебный эффект арипипразола при хронической шизофрении сопровождается противовоспалительным действием. Pharmacol Rep . 2015; 67: 353–359. DOI: 10.1016 / j.pharep.2014.09.007

120. Hatziagelaki E, Tsiavou A, Gerasimou C, et al. Влияние оланзапина на профиль цитокинов и нейротрофический фактор головного мозга у не принимавших наркотики субъектов с первым эпизодом психоза. Эксперт Тер Мед . 2019; 17: 3071–3076. DOI: 10.3892 / etm.2019.7285

121. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, Herman ZS. Цитокины при шизофрении и действие антипсихотических препаратов. Иммунное поведение мозга . 2006; 20: 532–545. DOI: 10.1016 / j.bbi.2006.02.002

122. Baker GF, Rogers HJ. Влияние психотропных препаратов на проницаемость эритроцитов для глюкозы и этилиденглюкозы. Биохим Фармакол . 1972; 21: 1871–1878. DOI: 10.1016 / 0006-2952 (72)-9

123.Ардиццоне Т.Д., Брэдли Р.Дж., Фриман А.М., Дуайер Д.С. Ингибирование транспорта глюкозы в клетках PC12 атипичными антипсихотическими препаратами рисперидоном и клозапином, а также структурными аналогами клозапина. Мозг Рес . 2001; 923: 82–90. DOI: 10.1016 / s0006-8993 (01) 03026-8

124. Дуайер Д.С., Лю Й., Брэдли Р.Дж. Антагонисты дофаминовых рецепторов модулируют захват глюкозы клетками феохромоцитомы (PC12) крысы. Neurosci Lett . 1999; 274: 151–154. DOI: 10.1016 / s0304-3940 (99) 00712-0

125.Двайер Д.С., Пинкофски Н.Б., Лю Ю., Брэдли Р.Дж. Антипсихотические препараты влияют на захват глюкозы и экспрессию переносчиков глюкозы в клетках PC12. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 1999; 23: 69–80.

126. Dwyer DS, Donohoe D. Индукция гипергликемии у мышей атипичными антипсихотическими препаратами, которые ингибируют поглощение глюкозы. Pharmacol Biochem Behav . 2003. 75: 255–260.

127. Jassim G, Skrede S, Vázquez MJ, et al. Острые эффекты орексигенных антипсихотических препаратов на липидный и углеводный обмен у крыс. Психофармакология (Берл) . 2012; 219: 783–794. DOI: 10.1007 / s00213-011-2397-y

128. Hou JC, Pessin JE. Входы (эндоцитоз) и выходы (экзоцитоз) трафика GLUT4. Curr Opin Cell Biol . 2007. 19: 466–473. DOI: 10.1016 / j.ceb.2007.04.018

129. Больё Ж.М., Сотникова Т.Д., Марион С., Лефковиц Р.Дж., Гайнетдинов Р.Р., Карон М.Г. Сигнальный комплекс Akt / бета-аррестин 2 / PP2A опосредует дофаминергическую нейротрансмиссию и поведение. Ячейка . 2005. 122: 261–273.DOI: 10.1016 / j.cell.2005.05.012

130. Girault JA, Greengard P. Нейробиология передачи сигналов дофамина. Арка Нейрол . 2004. 61: 641–644. DOI: 10.1001 / archneur.61.5.641

131. Martínez JA. Окислительный стресс и воспаление митохондрий: слабость к ожирению и инсулинорезистентности. Дж. Физиол Биохимия . 2006; 62: 303–306.

132. Олефский Ю.М., Стекло СК. Макрофаги, воспаление и инсулинорезистентность. Анну Рев Физиол . 2010. 72: 219–246.DOI: 10.1146 / annurev-Physiol-021909-135846

133. Baig MR, Navaira E, Escamilla MA, Raventos H, Walss-Bass C. Лечение клозапином вызывает окисление белков, участвующих в энергетическом обмене в лимфобластоидных клетках: возможный механизм метаболических изменений, вызванных антипсихотиками. J Психиатр Практик . 2010. 16: 325–333.

134. Casademont J, Garrabou G, Miró O и др. Влияние нейролептического лечения на митохондриальную цепь переноса электронов: анализ мононуклеарных клеток периферической крови у психотических пациентов. Дж. Клин Психофармакол . 2007. 27: 284–288. DOI: 10.1097 / JCP.0b013e318054753e

135. Ji B, La Y, Gao L, et al. Сравнительный протеомный анализ митохондрий крыс из коры головного мозга и гиппокампа в ответ на антипсихотические препараты. J Протеом Рес . 2009. 8: 3633–3641. DOI: 10.1021 / pr800876z

136. Коцка Дж., Мюллер-Виланд Д. Стерол-регуляторный элемент-связывающий белок (SREBP) -1: генная регуляторная мишень для инсулинорезистентности. Мнение эксперта — цели .2004. 8: 141–149. DOI: 10.1517 / 14728222.8.2.141

137. Shimano H. Белки, связывающие регулирующие элементы стеролов (SREBP): регуляторы транскрипции липидных синтетических генов. Прог Липид Рес . 2001. 40: 439–452.

138. Фернё Дж., Редер МБ, Вик-Мо А.О. и др. Антипсихотические препараты активируют регулируемую SREBP экспрессию генов биосинтеза липидов в культивируемых клетках глиомы человека: новый механизм действия. Фармакогеномика J . 2005; 5: 298–304. DOI: 10.1038 / sj.tpj.6500323

139.Cai HL, Tan QY, Jiang P и др. Возможный механизм, лежащий в основе нарушений липидов, вызванных атипичными антипсихотиками. Перевод психиатрии . 2015; 5: e661. DOI: 10.1038 / TP.2015.161

140. Маккенни Дж. М., Сика Д. Омега-3 жирные кислоты по рецепту для лечения гипертриглицеридемии. Am J Health Syst Pharm . 2007. 64: 595–605. DOI: 10.2146 / ajhp060164

141. Хассанали З., Аметадж Б.Н., Филд С.Дж., Проктор С.Д., Вайн Д.Ф. Пищевая добавка n-3 ПНЖК снижает прибавку в весе и улучшает постпрандиальную липемию и связанный с ней воспалительный ответ у тучных крыс JCR: LA-cp. Диабет, ожирение, метаболизм . 2010. 12: 139–147. DOI: 10.1111 / j.1463-1326.2009.01130.x

142. Пачикян Б.Д., Нейринк А.М., Кани П.Д. и др. Стеатоз печени у мышей, лишенных n-3 жирных кислот: основное внимание уделяется метаболическим изменениям, связанным с составом жирных кислот в тканях. BMC Physiol . 2008; 8:21. DOI: 10.1186 / 1472-6793-8-21

143. Пачикян Б.Д., Эссагир А., Демулин Дж. Б. и др. Истощение запасов n-3 полиненасыщенных жирных кислот в печени способствует стеатозу и инсулинорезистентности у мышей: геномный анализ клеточных мишеней. PLoS Один . 2011; 6: e23365. DOI: 10.1371 / journal.pone.0023365

144. Qi K, Fan C, Jiang J, et al. Диеты, содержащие омега-3 жирные кислоты, снижают концентрацию триглицеридов в плазме у мышей за счет снижения синтеза эндогенных триглицеридов и увеличения клиренса из крови богатых триглицеридами частиц. Clin Nutr . 2008. 27: 424–430. DOI: 10.1016 / j.clnu.2008.02.001

145. Арайя Дж., Родриго Р., Видела Л.А. и др. Увеличение соотношения n — 6 / n — 3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот по отношению к стеатозу печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Clin Sci (Лондон) . 2004. 106: 635–643. DOI: 10.1042 / CS20030326

146. Берроуз Т., Коллинз К.Э., Гарг М.Л. Индекс Омега-3, ожирение и инсулинорезистентность у детей. Int J Педиатр ожирения . 2011; 6: e532 – e539. DOI: 10.3109 / 17477166.2010.549489

147. Эванс Д.Р., Парих В.В., Хан М.М., Куссонс С., Бакли П.Ф., Махадик С.П. Метаболизм незаменимых жирных кислот в мембране красных кровяных телец у пациентов с ранним психозом после лечения антипсихотическими препаратами. Простагландины Leukot Essent жирные кислоты .2003. 69: 393–399.

148. Ranjekar PK, Hinge A, Hegde MV, et al. Снижение антиоксидантных ферментов и незаменимых полиненасыщенных жирных кислот мембран у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством настроения. Психиатрия Res . 2003. 121: 109–122.

149. Редди Р. Д., Кешаван М. С., Яо Дж. К.. Снижение количества незаменимых полиненасыщенных жирных кислот в мембранах эритроцитов при первом эпизоде шизофрении на исходном уровне, не получавшем нейролептиков. Шизофр Бык . 2004; 30: 901–911. DOI: 10.1093 / oxfordjournals.schbul.a007140

150. Caniato RN, Alvarenga ME, Garcia-Alcaraz MA. Влияние омега-3 жирных кислот на липидный профиль пациентов, принимающих клозапин. Aust N Z J Психиатрия . 2006. 40: 691–697. DOI: 10.1080 / j.1440-1614.2006.01869.x

151. Peet M, Horrobin DF. Исследовательское исследование с определением дозировки эффектов этилэйкозапентаеноата у пациентов со стойкими шизофреническими симптомами.

причины заболеваний, как избавиться от болей

Что представляет собой печень с точки зрения психосоматики?

Метафизические причины основных заболеваний печени

Эмоциональная блокировка

Ментальная блокировка

Духовная блокировка

Другие мнения специалистов

Как избавиться от боли в печени?

Желтуха

Гепатиты

Цирроз

Желчнокаменная болезнь

ПЕЧЕНЬ — Возлюби болезнь свою (Валерий Синельников)

Психосоматика — настоящая болезнь или «выдуманное» расстройство? | «ПРАКСИС»

Что правильно называть психосоматикой?

Как часто это встречается?

Согласны ли вы с утверждением, что все болезни от нервов?

В чем отличие психосоматики от ипохондрии?

Какие болезни можно себе «надумать»? Что из этого встречается чаще всего – исходя из вашего опыта?

Что имеют в виду, когда говорят про вторичные выгоды болезни? Какие это вторичные выгоды могут быть?

Существует ли тип людей, наиболее подверженный психосоматическим расстройствам (группа риска)?

Можно ли вылечить психосоматическое расстройство только решением психологических проблем, которые стали его причиной?

Можно ли вылечить психосоматическое расстройство без устранения причины? Или нерешённая проблема «вылезет» в другом органе так или иначе?

Можем ли мы говорить о профилактике психосоматических заболеваний?

Печень. Психосоматика и пептиды. — Психосоматика и пептиды — Каталог статей

Вступление

Симптомы

Психосоматика

Раздражительность

Сдержанный гнев

Злые намерения

Мстительность

Пептиды печени

Зачем нужны пептиды?

Комплекс при циррозе печени

Светинорм

Оваген

Заболевания печени. Как бороться с недугом? Психосоматика

Заболевания печени. Как бороться с недугом со стороны психосоматики?

Распространенные причины

Рекомендации

Психосоматика заболеваний печени: цирроз, гемангиома, рак

Психосоматические причины болезней печени

Причины рака

Причины гемангиомы и цирроза

Что говорят о болезнях печени Лиз Бурбо и Луиза Хей

Ромасенко Любовь Владимировна

Существуют ли общие базовые механизмы?

Xiaoqin Huang

Xiaoyun Liu

Юнцян Юй

Abstract

Введение

Связь между депрессией и Cld

Хронический гепатит B

Таблица 1

Хронический гепатит C

Таблица 2

Алкогольная болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени

Влияние противовирусных препаратов на печень и депрессию

Факторы риска депрессии у пациентов с Ch-C

Таблица 3

Доказательства влияния генома на модулирование депрессии

Общие патологические пути

Молекулярные механизмы и мишени, лежащие в основе возможной связи

Значение для клинического ведения пациентов с Cld

Заключение

Вклад авторов

Заявление о конфликте интересов

Благодарности

Аббревиатуры

Ссылки

Болезнь печени, связанная с алкоголем: клинические практические рекомендации Латиноамериканской ассоциации изучения печени (ALEH)

Связь между статусом витамина D и депрессией у детей с хроническим заболеванием печени | Egypt Liver Journal

Сила и ограничения

Ограничения в нашем исследовании

Заключение

Поперечная связь между продолжительным рабочим днем ​​и функцией печени: исследование Kangbuk Samsung Health Study

Предпосылки

Поперечная связь между продолжительным рабочим днем и функцией печени: исследование Kangbuk Samsung Health Study