Болезнь паркинсона 4 стадия: Болезнь Паркинсона

Содержание

Тазовская ЦРБ

    

 

 

     Боле́знь Паркинсо́на (синонимы: идиопатический синдром паркинсонизма, дрожательный паралич) — медленно прогрессирующее хроническое неврологическое заболевание, характерное для лиц старшей возрастной групп.

 

  Причины, симптомы и стадии болезни Паркинсона.

      Болезнь Паркинсона — одно из самых грозных и загадочных заболеваний нервной системы. У современной медицины до сих пор нет ответа на вопрос, почему развивается болезнь Паркинсона и можно ли разработать эффективную систему профилактики. Все, что касается причин паркинсонизма, для ученых пока является загадкой, однако течение болезни изучено хорошо и в настоящее время ведется активная работа по поиску лекарств, а также средств, способных продлить больным жизнь и улучшить ее качество.

 

Болезнь Паркинсона: что означает диагноз

      Речь идет о заболевании нервной системы, при котором постепенно разрушаются нейроны, вырабатывающие один из важнейших нейромедиаторов — дофамин.

Чаще всего болезнь Паркинсона поражает людей в возрасте — в 55–65 лет. Однако известны случаи, когда болезнь диагностировалась у молодых людей в возрасте 30–40 лет. Существует и так называемая ювенильная форма, при которой заболевание поражает подростков в возрасте до 20 лет.

        Стоит сказать, что мужчины страдают от болезни Паркинсона чаще, чем женщины, хотя объективных причин этого факта наука еще не выявила.

 

Интересный факт !

      По статистике сегодня во всем мире болезнью Паркинсона страдает около 4 миллионов человек.

 

 Причины развития заболевания

      Как уже было сказано, причины болезни Паркинсона неясны. Все, что есть у науки, — это догадки и теории. К причинам развития этого заболевания относят в первую очередь генетику. Если у вас в семье были случаи паркинсонизма, особенно среди близких родственников, то ваши шансы заболеть несколько выше. Примерно у 15% всех больных есть родня, которая также страдала болезнью Паркинсона.

       Играет свою роль и экологическая обстановка — известно, что некоторые гербициды, пестициды и соли тяжелых металлов могут усугубить симптомы болезни Паркинсона или спровоцировать ее развитие.

 

Интересный факт!

      Болезнь Паркинсона — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание. Первое место занимает болезнь Альцгеймера.

 

     В 80% случаев болезнь Паркинсона развивается без каких-либо предпосылок, но в оставшихся 20% паркинсонизм является осложнением других заболеваний, таких как энцефалит, опухоли мозга, инсульт, черепно-мозговые травмы и некоторые другие. Иногда к паркинсонизму приводит отравление некоторыми токсичными веществами (угарным газом, этанолом), а также прием наркотических веществ и некоторых медикаментов, в частности нейролептиков.

 

 Симптомы и признаки болезни Паркинсона

      Одним из первых признаков болезни Паркинсона является тремор одной руки в состоянии покоя. По мере развития заболевания дрожать начинают обе руки и голова. Если человек взволнован или обеспокоен, тремор усиливается, но при сознательных действиях, например при завязывании шнурков или работе с клавиатурой компьютера, он уменьшается. Иногда, на поздних стадиях болезни, к тремору рук и головы добавляется дрожание век или нижней челюсти и языка.

      Основные же признаки болезни Паркинсона — скованность и замедленность движений. Больные с таким диагнозом могут надолго замирать в одной позе, даже если она кажется неудобной. Развивается характерная шаркающая походка — человек ходит мелкими шажками, как будто передвигается по скользкому льду. Гипокинезия затрагивает и лицо — оно становится застывшим и безучастным, возникает «эффект маски». Страдает также и речь, теряющая эмоциональную наполненность. Больные паркинсонизмом говорят монотонно и тихо.

      Еще один симптом болезни Паркинсона — мышечная ригидность, или повышение тонуса мышц. Постоянное напряжение побуждает человека принимать определенную позу — руки сгибаются в локтях, появляется сутулость, голова наклонена вперед, ноги слегка согнуты.

      На поздних стадиях болезни развивается так называемая постуральная неустойчивость. Человеку трудно начать двигаться, а потом очень трудно остановиться. Больной постепенно теряет контроль над своим телом, ему становится сложно удерживать равновесие.

      Двигательные нарушения — не единственный признак болезни Паркинсона. Параллельно, а порой и до проявления тремора, наблюдаются нарушения в работе вегетативной нервной системы. Кожа становится жирной, наблюдается обильное слюноотделение и потливость, которая никак не зависит от окружающей температуры и физических усилий. Обоняние может снизиться до полного исчезновения. Больные жалуются на запоры и проблемы с мочеиспусканием.

 

Справочная информация

      Болезнь Паркинсона названа по имени британского доктора Джеймса Паркинсона, который описал ее симптомы в своей статье «Эссе о дрожательном параличе» в 1817 году. Сегодня термин «дрожательный паралич» устарел. Тем более что тремор конечностей далеко не единственный симптом болезни Паркинсона.

 

     Болезнь Паркинсона редко затрагивает интеллектуальную сферу — большинство больных на ранних и средних стадиях развития заболевания сохраняют остроту ума. Однако болезнь Паркинсона часто сопровождается замедлением всех мыслительных процессов, ухудшением памяти и проблемой с формулированием мыслей, равнодушием к миру и к себе, пониженным настроением и депрессией.

      Обычно для постановки диагноза достаточно визуального осмотра, сбора анамнеза и проверки симптомов. При подозрении на болезнь Паркинсона используют такие методы обследования, как ультразвуковое исследование черной субстанции, КТ или МРТ головного мозга.

 

 Формы заболевания

      На сегодняшний день врачи выделяют три формы болезни Паркинсона, которые различаются проявлением той или иной симптоматики:

 — акинетико-ригидная. При этой форме наиболее ярко проявляется повышение тонуса мышц, движения больного замедляются, возможна полная обездвиженность;

 — дрожательная. Эта форма проявляется дрожью рук, языка, нижней челюсти;

 

— смешанная. Обычно эта форма проявляется дрожью рук, но позднее к ней присоединяется и скованность движений.

 

 Стадии болезни

      Существует 5 стадий болезни Паркинсона. Эта классификация была разработана в 1960 годах и используется до сих пор:

 — 0 стадия — отсутствие двигательных нарушений;

 — I стадия — двигательные нарушения с одной стороны тела;

 — II стадия — двусторонние двигательные нарушения, при которых пациент ходит без ограничений, поддерживает равновесие;

 — III стадия — появляется умеренная постуральная неустойчивость, но пациент еще не нуждается в посторонней помощи;

 — IV стадия — существенные нарушения в двигательной активности, больной не может совершать сложных движений, но не нуждается в поддержке для того, чтобы стоять и ходить;

 — V стадия — больной не может передвигаться без посторонней помощи.

 Несмотря на то, что болезнь Паркинсона нельзя полностью вылечить, можно свести к минимуму проявления ее симптомов.

Это поможет облегчить жизнь пациента, а возможно, и продлить ее. Как и при любых заболеваниях, поддерживающую терапию лучше начинать на самых ранних стадиях. К ней относится не только регулярный прием лекарств, но и профессиональный уход, предоставить который могут современные гериатрические центры.

 

      В Тазовском районе, состоят на диспансерном учёте, с болезнью Паркинсона 4 человека. Принимают МАДОПАР и МИРАПЕКС. На фоне проводимой терапии, у пациентов наблюдается положительная динамика — стабилизация неврологического статуса.

 

Врач невролог Н.Н.Важенина

Страница статьи : Неврологический журнал

Martinez-Martin P., Rodrigues-Blazquez C., Kurtis M., Chaudhuri K.R. The impact of non-motor symptoms on health-related quality of life of patients with Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2011; 26(3): 399-406.

Barone P., Antonini A., Colosimo C., Marconi R., Morgante L., Avarello T.P. et al. The PRIAMO study: a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson’s disease.

Mov. Disord. 2009; 24(11): 1641-9.

Gallagher D.A., Lees A.J., Schrag A. What are the most important nonmotor symptoms in patients with Parkinson’s disease and are we missing them? Mov. Disord. 2010; 25(15): 2493-500.

Herlofson K., Larsen J.P. The influence fatigue on health-related quality of life in patients with Parkinson’s disease. Acta Neurol. Scand. 2003; 107(1): 1-6.

Нодель М.Р. Влияние нервно-психических нарушений на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона. Неврологический журнал. 2015; 20(1): 20-7. http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2015-20-1-20-27

Нодель М.Р. Утомляемость при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 109(9): 23-6.

Brown R.G., Dittner A., Findley L., Wessely S.C. The Parkinson fatigue scale. Parkinsonism Relat. Disord. 2005; 11(1): 49-55.

Herlofson K., Ongre S.O., Enger L.K., Tysnes O.B., Larsen J.P. Fatigue in early Parkinson’s disease. Minor inconvience or major distress? Eur. J. Neurol. 2012; 19(7): 963-8.

Chaudhuri A., Behan P.O. Fatigue and basal ganglia. J. Neurol. Sci. 2000; 179(Suppl. 1-2): 34-42.

Chou K.L., Kotagal V., Bohnen N.I. Neuroimaging and clinical predictors of fatigue in Parkinson disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2016; 23: 45-49.

Pavese N., Metta V., Bose S.K., Chaudhuri K.R., Brooks D.J. Fatigue in Parkinson’s disease is linked to striatal and limbic serotoninergic dysfunction. Brain. 2010; 133(11): 3434-43.

Lou J.S., Kearns G., Oken B., Sexton G., Nutt J. Exacerbated physical and mental fatigue in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2001; 16(2): 190-6.

Fahn S., Elton R.L., UPDRS Development Committee. Unified Parkinson’s disease rating scale. In: Fahn S., Marsden C.D., Jenner P., Teychenne P. eds. Recent developments in Parkinson’s disease. Raven Press; 1986: 153-63.

Eichhorn T.E., Schrag A., Trenkwalder C., Selzer R., Kohnen R., Oertel W.H. et. al. Effectiveness of slow release L-DOPA/ benserazide in treatment of end-of-dose akinesia in Parkinson disease. Nevrvenarzt. 1995; 66(12): 933-41.

Spielberger C.D. Manual for the State-Trait Anxiety Inventory (form Y) («self-evaluation questionnaire»). Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press; 1983.

Beck A., Streer R., Brown G. Manual for the Beck Depression Inventory-II. San Antonio, TX: Psychological Corporation; 1996.

Chaudhuri K.R., Pal S., Marco Di A., Whately-Smith C., Bridgman K., Mathew Ret. et al. The Parkinson’s disease sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002; 73(6): 629-35.

Johns M.W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep. 1991; 14(6): 540-5.

Marinus J., Visser M., Verwey N.A., Verhey F.R., Middelkoop H.A., Stiggelbout A.M. et al. Assessment of cognition in Parkinson’s disease. Neurology. 2003; 61(9): 1222-8.

Van der Elst W., Van Boxtel M.P., Van Breukelen G.J., Jolles J. The Stroop color-word test: influence of age, sex, and education; and normative data for a large sample across the adult age range. Assessment. 2006; 13(1): 62-79.

Sockeel P., Dujardin K., Devos D., Denève C., Destée A., Defebvre L. et al. The Lille apathy rating scale (LARS): a new instrument for detecting and quantifying apathy: validation in Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006; 77(5): 579-4.

Peto V., Jenkinson C., Fitzpatrick R. PDQ-39: a review of the development, validation and application of a Parkinson’s disease quality of life questionnaire and its associated measures. J. Neurol. 1998; 245(Suppl. 1): S10-4.

Metta V., Logishetty K. P. Martinez-Martin P., Gage H.M., Schartau P.E., Kaluarachchi T.K. et al. The possible clinical predictors of fatigue in Parkinson’s disease: a study of 135 patients as part of International nonmotor scale validation project. Parkinsons Dis. 2011; 2011: 125271.

Sáez-Francàs N., Hernández-Vara J., Corominas Roso M., Alegre Martín J., Casas Brugué M. The association of apathy with central fatigue perception in patients with Parkinson’s disease. Behav. Neurosci. 2013; 127(2): 237-44.

Stocchi F., Abbruzzese G., Ceravolo R., Cortelli P., D’Amelio M., De Pandis M.F. et al. Prevalence of fatigue in Parkinson disease and its clinical correlates. Neurology. 2014; 83(3): 215-20.

Solla P., Cannas A., Mulas C.S., Perra S., Corona A., Bassareo P.P. et al. Association between fatigue and other motor and nonmotor symptoms in Parkinson’s disease patients. J. Neurol. 2014; 261(2): 382-91.

Havlikova E., van Dijk J.P., Rosenberger J., Nagyova I., Middel B., Dubayova T. et al. Fatigue in Parkinson’s disease is not related to excessive sleepiness or quality of sleep. J. Neurol. Sci. 2008; 270(1-2): 107-13.

Schifitto G., Friedman J.H., Oakes D., Shulman L., Comella C.L., Marek K. et al. Fatigue in levodopa-naive subjects with Parkinson disease. Neurology. 2008; 71(7): 481-5.

Kang S.Y., Ma H.I., Lim Y.M., Hwang S.H., Kim Y.J. Fatigue in drug-naïve Parkinson’s disease. Eur. Neurol. 2013; 70(1-2): 59-64.

Alves G. , Wentzel-Larsen T., Larsen J.P. Is fatigue an independent and persistent symptom in patients with Parkinson disease. Neurology. 2004; 63(10): 1908-11.

Valko P.O., Waldvogel D., Weller M., Bassetti С.L., Held U., Baumann C.R. et al. Fatigue and excessive daytime sleepiness in idiopathic Parkinson’s disease differently correlate with motor symptoms, depression and dopaminergic treatment. Eur. J. Neurol. 2010; 17(12): 1428-36.

Lou J.S., Kearns G., Benice T., Oken B., Sexton G., Nutt J. Levodopa improves physical fatigue in Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mov. Disord. 2003; 18(10): 1108-14.

Narabayashi H. Akinesia in parkinsonism. In: Joseph A.B., Young R.R., eds. Movement disorders in neurology and neuropsychiatry. 2nd ed. Wiley-Blackwell; 1999: 185-8.

Abe K., Takanashi M., Yanagihara T. Fatigue in patients with Parkinson’s disease. Behav. Neurol. 2000; 12(3): 103-6.

Левин О.C., Смоленцева И.Г., Иванов А.К. Недвигательные флюктуации при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 110(3): 90-6

Friedman J.H., Friedman H. Fatigue in Parkinson’s disease: a nine-year follow-up. Mov. Disord. 2001; 16(6): 1120-2.

Shulman L.M., Taback R.L., Bean J., Weiner W.J. Comorbidity of the nonmotor symtoms of Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2001; 16(3): 507-10.

van Hilten J.J., Hoogland G., Velde E.A., Middelkoop H.A., Kerkhof G.A., Roos R.A. et al. Diurnal effects of motor activity and fatigue in Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993; 56(8): 874-7.

Hagell P., Brundin L. Towards an understanding of fatigue in Parkinson disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2009; 80(5): 489-92.

Cochrane G.D., Rizvi S., Abrantes A.M., Crabtree B., Cahill J., Friedman J.H. The association between fatigue and apathy in patients with either Parkinson’s disease or multiple sclerosis. Parkinsonism Relat. Disord. 2015; 21(9): 1093-5.

van Dijk J.P., Havlikova E., Rosenberger J., Nagyova I. , Skorvanek M., Gdovinova Z. et al. Influence of disease severity on fatigue in patients with Parkinson’s disease is mainly mediated by symptoms of depression. Eur. Neurol. 2013; 70(3-4): 201-9.

Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Апатия при болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2014; 19(1): 9-15

Okuma Y., Kamei S., Morita A., Yoshii F., Yamamoto T., Hashimoto S. et al. Fatigue in Japanese patients with Parkinson’s disease: a study using Parkinson fatigue scale. Mov. Disord. 2009; 24(13): 1977-83

Датиева В.К., Росинская А.В., Левин О.С. Применение мелатонина в коррекции синдрома хронической усталости и нарушения циркадного ритма при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013; 113(7-2): 77-81.

Нодель М.Р. Утомляемость и инсомния при болезни Паркинсона: общие механизмы и пути коррекции. Нервные болезни. 2015; 1: 23-6.

Winward C., Sackley C., Meek C., Izadi H., Barker K., Wade D. et al. Weekly exercise does not improve fatigue levels in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2012; 27(1): 143-6

сравнительная характеристика цикла бодрствование–сон у пациентов и у модельных животных

ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА том 41 № 6 2015

РАННИЕ СТАДИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА 115

представлены инсомниями, парасомниями, ги

персомниями и другими нарушениями сна и

бодрствования [5, 6]. Наиболее важными являют

ся гиперсомнические симптомы (избыточная

дневная сонливость,

excessive

daytime

sleepiness

,

EDS

, и так называемые “атаки сна”), а также на

рушения поведения в фазе быстрого сна

2

(

REM

behavior

disorders

,

RBD

).

EDS

и

RBD

наряду с про

явлениями аносмии (резкое ослабление обоня

тельных функций, см. [10]) являются ранними

предикторами БП, возникая порой за несколько

лет, а иногда даже за десятки лет до появления

двигательных нарушений. До половины больных

с БП испытывают избыточную дневную сонли

вость; также примерно у трети больных выяв

ляются нарушения поведения в фазе быстрого

сна [11].

Прогресс в изучении патогенеза нейродегене

ративных заболеваний зависит в первую очередь

от разработки адекватных экспериментальных

моделей. Одной из общепризнанных является

МФТПмодель паркинсонизма (МФТП, англ.

сокр.

MPTP

: 1метил4фенил1,2,3,7тетрагид

ропиридин). Появление этой модели было обяза

но семи калифорнийским наркоманам с выра

женными симптомами паркинсонизма, обнару

женным в 1983 году. Оказалось, что эти молодые

люди практиковали внутривенные инъекции не

очищенного мепередина – синтетического ана

лога героина, содержавшего большие концентра

ции побочного продукта синтеза – МФТП. Про

веденные в последующие годы тщательные

исследования показали, что молекула МФТП в

силу высокой липофильности легко проходит че

рез гематоэнцефалический барьер, проникает в

астроциты и там под воздействием фермента мо

ноаминоксидазы типа Б (

МАО=В

) превращается в

2

Фаза быстрого (парадоксального,

REM

) сна – особое со

стояние организма теплокровных животных, периодиче

ски возникающее во время сна (у взрослого человека –

каждые полтора часа) и характеризующееся чрезвычайно

высокой активностью головного мозга, полным подавле

нием тонического мышечного тонуса (прерываемым эпи

зодическими фазическими подергиваниями) и нерегуляр

ностью ритма сердечных сокращений и дыхания. Именно

в этом состоянии снятся сны. Его эволюционное проис

хождение, функциональное назначение и молекулярные

механизмы остаются загадочными, несмотря на более чем

полувековую историю весьма интенсивного изучения [7–

9]. При этом термины “медленный” и “быстрый” сон име

ют около десятка пар синонимов (медленноволновый –

быстроволновый; обычный, ортодоксальный – парадок

сальный; сон без быстрых движений глаз – сон с быстры

ми движениями глаз; теленцефалический – ромбэнцефа

лический; спокойный – активированный и т.д.). Единой

общепринятой англоязычной терминологии пока не выра

ботано. Здесь мы используем парные русскоязычные тер

мины, рекомендованные основателем отечественной “ме

дицины сна” и физиологии сна человека, академиком

РАМН А.М. Вейном (1928–2003).

ион

MPP

+

(1метил4фенилпиридин ион). Этот

ион связывается с высокоаффинным мембран

ным белкомпереносчиком дофамина (

DAT

) и та

ким путем попадает в дофаминергические нейро

ны и, в конечном счете, в митохондрии. Проник

нув туда, он ингибирует комплекс1 (связанный с

ферментом

NADH

убихиноноксидоредуктазой)

митохондриальной цепочки передачи электрона

и, таким образом, разобщает окислительное фос

форилирование. Это, в свою очередь, приводит к

нарушению продукции АТФ, повышению уровня

внеклеточного кальция, образованию свободных

радикалов/активных форм кислорода, которые,

взаимодействуя с клеточными белками, нуклеи

новыми кислотами, липидами и другими молеку

лами, вызывают клеточные повреждения и, в ко

нечном счете, гибель нейронов – т.е. проявления

дофаминовой нейротоксичности [12].

Токсичность МФТП по отношению к разным

видам млекопитающих значительно различается

и зависит, главным образом, от уровня

МАО=В

в

головном мозге. Уровень этот высок у хищных и

приматов, и низок у грызунов, причем у крыс этот

фермент почти полностью отсутствует (что обу

словливают их высокую устойчивость к процеду

рам дератизации). Поэтому дозы пронейротокси

на, необходимые для формирования паркинсо

нического фенотипа у кошек и обезьян, раз в 15

ниже, чем у мышей. У крыс же вызвать признаки

паркинсонизма в хронических опытах при си

стемном введении МФТП практически невоз

можно [13].

Тем не менее, на мышах линии

С57BL

/

6

разра

ботана модель паркинсонизма, которая в настоя

щее время является общепризнанной и валиди

рованной Международным обществом психо

фармакологов. В соответствии с этой моделью,

мышам линии

С57BL

/

6

системно вводят проней

ротоксин МФТП, как уже говорилось, избира

тельно разрушающий дофаминергическую систе

му. Эффект МФТП зависит от дозировки и режи

ма введения. Недавно было показано, что

двукратное введение 12 мг/кг МФТП (с 2часо

вым интервалом) имитирует доклиническую, а

четырехкратное – раннюю клиническую стадии

паркинсонизма [14, 15].

Мы провели изучение цикла сон–бодрствова

ние на этих моделях [16]. У мышей с предвари

тельно вживленными (под авертиновым нарко

зом) электродами для регистрации кортикальной

электроэнцефалограммы проводили круглосу

точную фоновую видеополисомнографию при

световом цикле

12L

/

12D

, после чего подкожно

вводили 12

×

2 или 12

×

4 мг/кг МФТП, либо фи

зиологический раствор (контроль), и продолжали

регистрацию на 7е и 14е сутки после введения.

8*

Классификация поздних стадий болезни Паркинсона: перевод на стратифицированные методы лечения

J Neural Transm (Вена). 2017; 124 (8): 1015–1027.

, 1, 2 , 3 , 4 , 5 , 1, 2 , 6 , 7 , 8 , 9000

Рейко Крюгер

1 Люксембургский центр системной биомедицины (LCSB), Университет Люксембурга, Эш-сюр-Альзетт, Люксембург

2 Centre Hospitalier de Luxembourg (CHL), Люксембург, Люксембург

Jochen Klucken

3 Молекулярная неврология, Университет Эрлангена, Эрланген, Германия

Даниэль Вайс

4 Отделение нейродегенеративных заболеваний и Институт клинических исследований мозга Херти, Центр неврологии Тюбингенского университета, Тюбинген, Германия

Ларс Tönges

5 Отделение неврологии Рурского университета Бохума в больнице Св. Йозефа, Gudrunstrasse 56, 44791 Бохум, Германия

Pierre Kolber

90 002 1 Люксембургский центр системной биомедицины (LCSB), Люксембургский университет, Эш-сюр-Альзетт, Люксембург

2 Centre Hospitalier de Luxembourg (CHL), Люксембург, Люксембург

Stefan Unterecker

6 Center психического здоровья, Клиника и поликлиника психиатрии, психосоматики и психотерапии, Университетская больница, Вюрцбург, Германия

Михаэль Лоррейн

7 Nervenarztpraxis Gerresheim, Дюссельдорф, Германия

Hanst Baas

1

GmbH, Ханау, Германия

Thomas Müller

9 Отделение неврологии, St.Joseph Hospital Berlin-Weissensee, Берлин, Германия

Peter Riederer

6 Центр психического здоровья, Клиника и поликлиника психиатрии, психосоматики и психотерапии, Университетская больница, Вюрцбург, Германия

1 Люксембургский центр системной биомедицины LCSB), Люксембургский университет, Эш-сюр-Альзетт, Люксембург

2 Госпитальный центр Люксембурга (CHL), Люксембург, Люксембург

3 Молекулярная неврология, Университет Эрлангена, Эрланген, Германия

4 Отделение нейродегенеративных заболеваний и Институт клинических исследований мозга Херти, Центр неврологии Тюбингенского университета, Тюбинген, Германия

5 Отделение неврологии Рурского университета Бохума в больнице Святого Иосифа, Гудрунштрассе 56, 44791 Бохум, Германия

6 Центр психического здоровья, Клиника и поликлиника психиатрии, психосоматики и Психотерапия, Университетская клиника, Вюрцбург, Германия

7 Nervenarztpraxis Gerresheim, Дюссельдорф, Германия

8 Отделение неврологии, Klinikum Hanau GmbH, Ханау, Германия

9 Отделение неврологии Санкт-ПетербургаБольница Йозефа Берлин-Вайсензее, Берлин, Германия

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 23.01.2017; Принято 11 марта 2017 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии вы должным образом указываете первоначального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Продвинутые стадии болезни Паркинсона (AdvPD) по-прежнему представляют собой проблему с точки зрения классификации и соответствующих рекомендаций по лечению, адаптированных к стадиям. Предыдущие концепции, которые определяют ADVPD по определенным этапам двигательной инвалидности, по-видимому, не учитывают все более признаваемую сложность моторных и немоторных симптомов и не позволяют учитывать клиническую неоднородность, которая требует более персонализированных подходов. Следовательно, необходимы подходы глубокого фенотипирования для характеристики широкомасштабного, непрерывного и многомерного спектра моторных и немоторных симптомов, связанных с заболеванием, и их прогрессирования в реальных условиях. Это также облегчит обоснование клинической помощи и терапевтических решений, поскольку неврологи в настоящее время должны ссылаться на клинические испытания, которые предоставляют рекомендации на групповом уровне; однако это не всегда учитывает индивидуальные потребности пациентов. Здесь мы представляем обзор различных классификаций адПБД, которые трансформируются в критические фенотипические паттерны, требующие дифференциальной терапевтической корректировки.Новые концепции относятся к подходам точной медицины также при БП, и первые исследования генетической стратификации терапевтических результатов предоставляют возможность для более объективных рекомендаций по лечению. Мы определяем новые цели лечения, которые согласуются с этой концепцией, и используем новые устройства для оценки реальной информации о симптомах болезни Паркинсона. Поскольку эти подходы требуют расширения прав и возможностей пациентов и интеграции в решения о лечении, мы представляем коммуникационные стратегии и поддержку принятия решений, основанные на новых технологиях, чтобы скорректировать лечение ADVPD в соответствии с требованиями пациента и безопасностью.

Ключевые слова: Болезнь Паркинсона на поздних стадиях, Стратификация, Персонализированная медицина, Инвазивные методы лечения

Что такое болезнь Паркинсона на поздних стадиях?

Традиционная классификация и прогрессирование болезни Паркинсона (БП) ориентированы на основные этапы заболевания, которые наиболее очевидно можно проследить в двигательных областях. В этом смысле топография и тяжесть сегментарных моторных симптомов, за которыми следует более двустороннее сегментарное поражение, наконец, появление нарушения походки, нарушения осанки и неподвижного состояния прикованности к постели, обеспечивают четко определенные, но также в некоторой степени широко масштабируемые категории стадий заболевания. Хотя эта и аналогичные классификации полезны для приблизительного определения и описания моторной тяжести с течением времени, классификации не позволяют всесторонне описать и охарактеризовать полный, непрерывный и многомерный спектр моторных и немоторных симптомов, связанных с заболеванием. В последние годы большое внимание уделяется различным немоторным аспектам, качеству жизни, психосоциальному бремени и стигматизации как детерминантам течения болезни Паркинсона и параметрам результатов клинических испытаний (Deuschl et al.2006; Schuepbach et al. 2013). Разнообразие паттернов нейродегенерации и участие нескольких нейротрансмиттеров и их вклад в моторные и немоторные симптомы параллельны фенотипической изменчивости (Sauerbier et al., 2016a; Titova et al., 2016).

Характеристика пациентов с БП в таких широких масштабах имеет важное значение, поскольку фенотип отдельных пациентов существенно различается. Это разнообразие ведет к окончательным различиям в терапевтических потребностях пациентов и будет очень по-разному влиять на субъективное благополучие пациентов, самооценку нарушений, связанных с заболеванием, и качество жизни, связанное со здоровьем.

Таким образом, остаются вопросы: когда говорить с продвинутого PD (advPD)? Будет ли это наличие особенно серьезного симптома? Будет ли это сочетание различных симптомов как красные флажки? Было бы более быстрое продвижение? Каков соответствующий порог для рассмотрения возможности эскалации лечения? И кто, наконец, решит, что наступила стадия AdvPD? Врач общей практики, специалист-невролог? Или самооценка пациента должна даже подсказывать категоризацию серьезности?

Действительно, для этой цели не существует однозначно принятой практической реализации, и, таким образом, дополнительные усилия оправданы для удовлетворения этой, но неудовлетворенной потребности (Антонини и др.2015; Luquin et al. 2017). Приближение к уникальному определению ADVPD было решительно провозглашено недавно — в частности, чтобы гарантировать направление нужного пациента на адекватный терапевтический режим в нужное время. Это должно помочь направить пациентов в специализированные центры для внедрения передовых методов лечения, таких как нейростимуляция или непрерывная терапия дофаминергической помпой, в соответствии с рекомендациями рандомизированных контролируемых исследований (Odin et al. , 2015; Olanow et al., 2014; Deuschl et al., 2006).Благодаря этой перспективе, классификация пациента с БП как «продвинутого» повысит чувствительность пациентов, лиц, осуществляющих уход, и неспециализированных врачей общей практики, а также специализированных опытных неврологов, чтобы они могли вовремя направить пациента к терапевту — в конечном итоге прямо перед тем, как пациент будет страдать в течение многих лет. из-за нерешенного терапевтического пробела из-за отсутствия адекватной и эффективной терапии, что подвергнет пациента риску необратимых и затрудняющих работу последствий (Odin et al. 2015). Это должно включать как моторные, так и немоторные области и предполагает более целостный взгляд на БП (Sauerbier et al.2016а). Другие признаки поздней стадии заболевания явно перевешивают акцент на моторных и немоторных осложнениях по мере прогрессирования болезни. Это в основном включает когнитивную некомпетентность, неконтролируемые психиатрические проблемы, такие как психоз, или резистентные осевые двигательные симптомы, такие как дисбаланс или нарушение походки, которые, в конечном итоге, означают потерю самостоятельности и усиление зависимости от ухода (Krüger et al. 2015; Weiss et al. 2013).

Еще одна важная и нерешенная проблема при выборе терапии на основе доказательной медицины — это потенциальная систематическая ошибка классических клинических испытаний, поскольку когорты исследования, которые обычно основываются на строгих критериях включения и исключения и, следовательно, не могут в достаточной степени представлять общую популяцию БП как группу все.Другими словами, в таких исследованиях обычно недостаточно представлены «общие» пациенты с БП с множественными сопутствующими заболеваниями. Однако эти пациенты составляют наиболее актуальную и требовательную группу лечения в повседневной практике (Sprenger et al. 2014). Следовательно, доказательная медицина, выведенная из классических исследований, может не применяться в повседневной клинической практике у соответствующей части пациентов, несмотря на важные достоинства таких высококачественных исследований.

Текущее лечение БП характеризуется полипрагмазией и, следовательно, предполагает возможные осложнения из-за взаимодействия между различными лекарствами. Кроме того, необходимо учитывать различные фармакокинетические аспекты. Во-первых, опорожнение желудка у пациентов с болезнью Паркинсона замедляется на поздних стадиях заболевания, что существенно влияет на абсорбцию (Nyholm 2006). Что касается биотрансформации, большинство антипаркинсонических препаратов метаболизируются в печени, и только амантадин в основном выводится в неизмененном виде через почки (Hiemke et al. 2011). Практические аспекты терапии адПБД направлены на оптимизацию лечения при изменении фармакокинетических и фармакодинамических условий (Müller 2012).

Что касается риска побочных эффектов при лекарственном взаимодействии, необходимо учитывать, что БП является преимущественно заболеванием пожилых людей (Wright Willis et al. 2010). Следовательно, большинство этих пациентов страдают разными заболеваниями и, как следствие, достаточно часто получают лечение целым рядом различных лекарств (Csoti et al., 2016). Полифармация у пожилых людей обычно выполняется с увеличением количества лекарств параллельно с возрастом пациента (Cascorbi 2012). Помимо бромокриптина в качестве ингибитора CYP3A4, лекарства от паркинсона сами по себе не обладают свойствами фармакокинетической индукции или ингибирования (Hiemke et al.2011). Хотя противопаркинсонические препараты, как правило, не играют существенной роли в лекарственном взаимодействии, описанном в неврологических отделениях (Namazi et al., 2014), исследования лекарственного взаимодействия при БП дают рекомендации по лечению пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как артериальная гипертензия (Bitner et al. al. 2015) или сахарный диабет и другие внутренние болезни (Csoti et al. 2016). Эти сложные взаимодействия у пациентов с множественными патологиями ADVPD оправдывают и повышают ценность наблюдательных исследований, связанных с новыми вариантами лечения, которые могут предоставить реальную информацию о полезности новых терапевтических возможностей (Pålhagen et al.2016). Здесь реестры и сбор реальных данных поощряются для получения более крупных и неизбираемых пулов данных и для дополнения доказательной медицины.

В совокупности потребности пациентов и рассуждения невролога о клинической помощи и терапевтическом решении очень сложны и многогранны. Из-за сложности клинических решений классические клинические испытания, которые являются руководящими элементами доказательной медицины, могут оправдать принятие клинических решений на групповом уровне в соответствии с конкретно определенными критериями, но могут не соответствовать требованиям отдельного пациента, учитывая сложность и индивидуальную вариабельность фенотип и потребности пациента.Это соображение привело к появлению концепции так называемой «точной медицины» (Robinson 2012), т.е. ожидается, что глубокое точное фенотипирование, наконец, приведет врача к лучшему индивидуальному уходу за отдельным пациентом и его / ее личными потребностями и требования. Интеграция как объективных, так и субъективных суррогатов — в соответствии с так называемой «перспективой партнерства пациента и врача» как части сети Паркинсона в Нидерландах (Gray et al. , 2016) — может, наконец, означать иную операционализацию термина « advPD ».В этом смысле ADVPD не будет слишком строго придерживаться основных этапов заболевания и прогрессирования, а скорее может отражать различные сценарии фенотипа в очень широкомасштабном и многомерном фенотипе БП (включая моторные, немоторные, качество жизни, психосоциальные, контекстные аспекты). . Если так, то advPD скорее укажет на критические фенотипические проявления, требующие терапевтической корректировки (в отличие от чисто «подхода на стадии заболевания»). В такой идеальной и высокодифференцированной структуре глубокое фенотипирование могло бы побудить и дифференцировать клинические решения по мультимодальным особенностям, чтобы направить терапию к ее максимальной точности и безопасности.

Стратегии определения стадий заболевания

Как уже говорилось во вводной части, существует много возможностей для классификации или подтипа PD: возраст начала, клинические фенотипы (моторные и немоторные), тяжесть заболевания или нейропатологические изменения. Здесь мы представляем текущие научные знания о часто используемых классификациях и, таким образом, хотим обеспечить основу для последующей стратификации пациентов, которая необходима для определения оптимального лечения для отдельного пациента.Мы признаем, что классификация или стадирование БП как гетерогенного нейродегенеративного заболевания является в некоторой степени искусственным, но все же считаем это важным, особенно с учетом появляющихся высокоспецифичных концепций лечения причинно-следственных связей.

Начало болезни: ювенильные, ранние и типичные формы

Часто применяемая классификация PD зависит от времени начала болезни. Ювенильный PD развивается до 20 лет, PD с ранним началом до 40 лет (некоторые авторы увеличивают временные рамки до 45 лет).После этого развитие болезни считается нормальным началом. В случае ювенильной или ранней БП в возрасте до 35 лет целесообразен дальнейший генетический анализ, даже при отсутствии положительного семейного анамнеза, который обычно связан с аутосомно-рецессивным наследованием с незатронутыми родителями (Sheerin et al. 2014). Пациенты с ранним началом обычно имеют более доброкачественное течение болезни и реже подвержены когнитивным нарушениям; однако моторные колебания обычно наблюдаются и могут служить основанием для интервенционного лечения в рамках концепции ADVPD (Hassan et al.2015). Как правило, эти формы болезни Паркинсона встречаются редко, и как хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание у большинства пациентов диагностируется в довольно пожилом возрасте. Таким образом, в возрасте 65 лет заболеваемость составляет примерно 50 на 100 000, в возрасте 75–150 лет на 100 000 и в возрасте 85–400 лет на 100 000 (de Lau et al. 2006; Pringsheim et al. 2014). В тщательно разработанном подходе к приблизительной оценке распространенности продромальной БП, которая может присутствовать уже примерно за 10 лет до клинического диагноза, Berg et al. рассчитали продромальную распространенность 0.5% в возрасте 55 лет, 1,5% в возрасте 65 лет и 4% в возрасте 75 лет (Berg et al. 2015). Это означает, что в возрасте 75 лет примерно у 1% населения будет диагностирована БП, но еще у 4% уже будет продромальная БП, и у них могут развиться классические двигательные симптомы в течение следующих 10 лет. С этими числами становится очевидным сильное влияние болезни Паркинсона на наше стареющее общество.

Общая клиническая классификация болезни и моторные шкалы: стадия HY и шкала UPDRS

В раннем исследовании пациентов с БП между 1949 и 1964 годами Маргарет М.Hoehn и Melvin D. Yahr классифицировали пациентов в зависимости от степени их инвалидности по пяти категориям, широко используемым HY стадиям I – V. Среди всех пациентов, классифицированных соответственно, доля тех, кто стал инвалидом или умер в течение 5 лет от начала заболевания, составляла около 25 процентов. После наблюдения в течение 5–9 лет этот процент увеличился до 67, а через 10–14 лет — до 80%. Лишь небольшая группа пациентов показала более медленное прогрессирование заболевания и сохраняла равновесие и стабильность позы более 10 лет, а у некоторых даже не было тяжелой инвалидности более чем через 20 лет (Hoehn and Yahr 1967).В более недавнем исследовании 142 пациентов с БП, которые находились под длительным наблюдением с 2000 по 2012 год, около 77% имели благоприятный исход через 10 лет после постановки диагноза, что в основном было связано с деменцией или постуральной нестабильностью. Большинство причин смерти не были напрямую связаны с БП, а заключались в пневмонии, раке, сердечных заболеваниях и других причинах (Williams-Gray et al. 2013). Важно отметить, что переход от стадии HY II к стадии III знаменует собой веху в развитии болезни Паркинсона, поскольку нарушение походки и нарушения равновесия приводит к явной инвалидности и ограничивает активность, зависящую от походки.

Хотя сильными сторонами шкалы HY являются ее широкое использование и признание, а также соответствие стандартизированным шкалам двигательных нарушений, инвалидности и некоторых аспектов качества жизни, у нее есть и недостатки. Из них наиболее важным является смешение шкалы нарушений и инвалидности и нелинейность шкалы (Goetz et al. 2004). Поэтому были разработаны более дифференцированные шкалы с акцентом на двигательные нарушения, включая основные симптомы БП (гипо- / брадикинезия, ригидность, тремор покоя, постуральная нестабильность), которые могут применяться дополнительно.Здесь доступна унифицированная рейтинговая шкала болезни Паркинсона (UPDRS) или модифицированная форма, предложенная MDS ( MDS UPDRS ) (Целевая группа Общества двигательных расстройств по рейтинговым шкалам для болезни Паркинсона. 2003; Goetz et al. др. 2004, 2008). По сути, шкала содержит четыре области, состоящие из познания и настроения (часть I: немоторные переживания повседневной жизни), повседневной активности (часть II: двигательные переживания повседневной жизни), двигательного экзамена (часть III) и двигательных осложнений. (часть IV).Она имеет высокую достоверность для оценки БП, как было показано после тщательного клинического тестирования шкалы (Goetz et al. 2008). Основываясь на показателях MDS-UPDRS, недавно были предложены точки отсечения для подклассификации пациентов с БП. Здесь пороговые значения в каждой из четырех частей шкалы были определены для легкой, средней или тяжелой стадии (точки отсечки между легким / умеренным и средним / тяжелым уровнями следующим образом: Часть 1: 10/11 и 21/22; Часть 2: 13.12 и 29.30; Часть 3: 32/33 и 58/59; и Часть 4: 4/5 и 12/13).Это может помочь лучше стратифицировать тяжесть болезни БП, выявить клинические красные флажки для лечения БП и назначить стратегии лечения в отношении общего прогрессирования болезни и с акцентом на двигательные симптомы (Martinez-Martin et al. , 2015).

Немоторные симптомы и подтипы БП

Болезнь Паркинсона (БП) традиционно считалась расстройством двигательной системы, но теперь она широко рассматривается как комплексное расстройство с отчетливыми клиническими признаками, которые также включают психоневрологические и немоторные проявления (Chaudhuri and Sauerbier 2016).Наиболее важные немоторные признаки включают когнитивную дисфункцию и деменцию, психоз и галлюцинации, расстройства настроения, включая депрессию, тревогу и апатию / абулию, нарушения сна, утомляемость, вегетативную дисфункцию, обонятельную дисфункцию, желудочно-кишечную дисфункцию, боль и сенсорные расстройства, а также дерматологические признаки (себорея). Хотя эти симптомы частично включены в шкалу MDS-UPDRS, существуют более специфические шкалы, которые оценивают исключительно немоторные функции, такие как анкетный опрос пациента NMS-Quest (Chaudhuri et al.2006) или шкалы NMS с помощью врача (Chaudhuri et al. 2007). Эти шкалы отражают немоторное бремя болезни и позволяют получить более целостный взгляд на БП, поскольку было показано, что немоторные симптомы сильно влияют на общую тяжесть заболевания у пациентов с БП (Chaudhuri et al. 2013, 2015). Более того, недавняя классификация ADVPD явно относится к немоторным симптомам, например, симптоматической дизавтономии (включая ортостатическую симптоматическую гипотензию), чрезмерной дневной сонливости, галлюцинациям и когнитивным нарушениям (Luquin et al., 2017).

Хотя уже предпринимались попытки классифицировать БП в соответствии с двигательными симптомами на различные преобладающие фенотипы, такие как подтипы с доминированием по тремору и без доминантного тремора (нарушение постуральной нестабильности походки / акинетическая ригидность), такая классификация недавно была перенесена в внимание также уделяется немоторным фенотипам. Здесь выделяются следующие немоторные подтипы: когнитивный, нейропсихиатрический (апатия, депрессия / тревога), сон (расстройство поведения во время быстрого сна), (центральная) боль, утомляемость, вегетативный (дисфункция желудочно-кишечного тракта, генитально-мочевые расстройства, симптоматическая гипотензия). ) и подтипа «вес Парка» (в сочетании с обонятельной дисфункцией и дискинезией) (Marras and Chaudhuri, 2016; Sauerbier et al. 2016b). Интересно, что паттерны немоторных симптомов отражают фенотипы, которые могут характеризоваться доминирующим вовлечением либо неокортикальных, обонятельных / лимбических областей или областей ствола головного мозга, и, таким образом, демонстрируют сильную связь с лежащими в основе нейропатологическими и биохимическими (например, холинергическими, серотонинергическими, опиоидергическими, адренергическими). ) нарушения (Маррас и Чаудхури, 2016).

Конечно, моторные и немоторные симптомы часто в некоторой степени частично совпадают, и клинически определенные подтипы БП вряд ли могут быть отдельными неперекрывающимися сущностями.Гораздо более вероятно, что они представляют типичные фенотипы в многомерном спектре, являющиеся результатом переменного вклада нескольких одновременных патологических процессов. В этом контексте наблюдалась частая ассоциация аксиальных двигательных симптомов (то есть нарушения походки и падений) с когнитивными нарушениями, что свидетельствует о перекрытии функциональных цепей мозга (Amboni et al. 2013; Hausdorff et al. 2006). Это совместное возникновение затрагивает различные нейронные структуры в стволе мозга, мозжечке и коре головного мозга и, следовательно, переводится в патофизиологическую концепцию, представленную в следующем разделе.

Нейропатологическая стадия

С помощью точного описания моторных и немоторных фенотипов становится возможной корреляция с нейроанатомическими структурами и последующими невропатологическими изменениями. В целом идиопатический БП рассматривается как медленно прогрессирующее заболевание, распространяющееся в нервной системе, что объясняет, что первые симптомы часто очень трудно определить у отдельного пациента. Путем очень подробного невропатологического анализа патологоанатомического материала пациентов с БП Braak et al.(2003) и Beach et al. (2009) описали различные пути дегенерации нейронов, патологии с тельцами Леви и распространения болезни в ЦНС (Braak et al. 2003; Beach et al. 2009). Браак предположил, что болезненный процесс, включая синуклеинопатию с отложением тельцов Леви, может начинаться в недофаминергических структурах на периферии, а затем распространяться восходящим путем к обонятельной луковице и нижнему стволу мозга, что может объяснить ранние вегетативные нарушения и гипосмию (стадии Браака I / II. ). Затем было обнаружено, что синуклеинопатия ствола головного мозга мигрирует рострально в компактную часть черной субстанции и другие нейрональные кластеры среднего и базального переднего мозга, и появляются классические моторные симптомы (Стадии III / IV).В конечном итоге было показано, что участвует телэнцефальная кора височных и лобных долей (стадии V / VI) (Braak et al. 2003). Согласно этой концепции, ADVPD коррелирует с вовлечением неокортикальных структур, предполагающих когнитивные нарушения. Интересно, что в соответствии с концепцией патофизиологического процесса, влияющего на дофаминергические и недофаминергические структуры, пациенты с более быстрым прогрессированием заболевания в сторону адПБД имеют более ранние когнитивные нарушения и постуральную нестабильность (Van Der Heeden et al.2016).

Недавно валидность и прогностическая ценность определения стадии по Брааку были поставлены под сомнение, поскольку степень синуклеинопатии не коррелирует с тяжестью клинического заболевания и может также присутствовать у здоровых людей (Parkkinen et al. 2005). Кроме того, очень распространенная асимметрия клинических симптомов не отражается на патологии заболевания (Riederer and Sian-Hülsmann, 2012), не говоря уже о преимущественно когнитивных заболеваниях, таких как деменция с тельцами Леви, которая очень рано проявляется корковым поражением (Halliday et al.2011; Jellinger 2012). Таким образом, возникли новые этиопатогенные гипотезы БП, в том числе так называемая «пороговая теория». Это предполагает, что функциональный порог ниже для появления ранних периферических и автономных симптомов до появления классических моторных симптомов БП, потому что функциональный резерв дофамина среднего мозга и интегрированных моторных систем базальных ганглиев для управления движением намного больше, чем, например, , для кишечной нервной системы (Engelender and Isacson 2017).Посредством дальнейшего текущего анализа будет показано, какая концепция более надежна или эти две концепции следует в некоторой степени согласовать.

Проблемы с классификацией стадий заболевания на границе адПБП и атипичного паркинсонизма

Во время прогрессирования заболевания и на основании преобладающих моторных и немоторных особенностей, связанных с адПБП, отделение от атипичного паркинсонизма (АП) может быть затруднено и перекрывать такие синдромы, как Описаны множественная системная атрофия с минимальным изменением (MSA) или прогрессирующий надъядерный паралич с преобладающим паркинсонизмом (PSP-P) (Petrovic et al. 2012; Respondek and Höglinger 2016). AP включает гетерогенный набор синдромов, каждый из которых характеризуется клинически выраженным паркинсонизмом в сочетании с другими клиническими признаками и плохой терапевтической реакцией на дофаминергические препараты. Только посмертный анализ может четко отличить от ADVPD, поскольку их невропатология характерно отличается: при MSA обнаруживается накопление альфа-синуклеина и определяет альфа-синклеинопатию как PD, но в основном в глиальных клетках как цитоплазматические включения (спиральные тельца).Напротив, PSP и кортикобазальная дегенерация (CBD) называются таупатиями из-за характерной внутринейрональной агрегации тау-белка, и некоторые протеинопатии TDP-43 могут также развить клинический паркинсонизм (Dickson 2012; Siuda et al. 2014; Stamelou et al. 2013).

При всех синдромах паркинсонизма правильная диагностическая классификация важна для определения вариантов лечения и точности любого прогноза. Однако даже в опытных центрах диагноз БП и его диагностическое отличие от АП имеют низкую надежность и часто неверны, если основаны исключительно на клинических критериях. По данным ряда клинических исследований, в таких случаях частота ошибок составляет не менее 10–30%. Точность диагностики можно повысить за счет последовательного использования стандартизированных диагностических инструментов, таких как критерии Queens-Square-Brain-Bank (QSBB), включая его поддерживающие признаки. Критерии QSBB включают в себя в основном моторные симптомы, и поэтому немоторные симптомы недостаточно представлены в этих критериях. Тем не менее, все еще существует значительная разница в диагностической точности между экспертами и неспециалистами, даже если используются такие стандартизованные критерии, а также среди экспертов наблюдается значительный процент ошибочных диагнозов при продольных наблюдениях (Hughes et al.1992; Postuma et al. 2015; Rizzo et al. 2016).

Таким образом, дифференциация ADVPD от AP по-прежнему остается диагностической проблемой, особенно для медленно прогрессирующих форм AP, которые могут существенно перекрываться с продвинутыми стадиями БП, например, с точки зрения падений, дисфагии и когнитивных нарушений (Luquin et al. , 2017 ). При этих редких формах у пациентов с МСА может наблюдаться даже дискинезия, выходящая за рамки фазической дистонии. Они могут проявляться как хореатиформная и генерализованная дискинезия, вызванная дофамином, и, следовательно, затруднять правильную диагностику ОП (Petrovic et al.2012). Различие между advPD и AP имеет решающее значение, поскольку advPD обычно определяет порог для применения интенсивных, обычно интервенционных методов лечения, таких как помповые системы или DBS. Однако пациенты с ОП не имеют устойчивого ответа на лечение дофаминергической или нейромодуляционной терапией, и, следовательно, периоперационный риск не оправдан. Это было недавно подчеркнуто в серии невропатологически подтвержденных случаев доброкачественного, медленно прогрессирующего МСА, которым была проведена STN-DBS. Только часть этих пациентов показала краткосрочное улучшение от DBS, которое быстро нейтрализовалось серьезными инвалидизирующими симптомами, связанными с MSA (Meissner et al.2016).

В этом контексте технические тесты могут еще больше повысить качество дифференциальной диагностики. Автономные тесты, такие как тесты на сердечно-сосудистую, мочевую, терморегуляторную или желудочно-кишечную дисфункцию, могут быть полезны для диагностической дифференциации PD и AP. Из-за значительного совпадения комбинация нескольких тестов, таких как уродинамическое исследование, тесты на ортостатическую дисрегуляцию, RR-интервалы и симпатический кожный ответ, может способствовать правильному диагнозу.

При MSA обонятельная дисфункция также обнаружена в ряде исследований, но привела к противоречивым результатам в отношении ее частоты и степени тяжести. Тем не менее, с точки зрения специфичности, при PSP и CBD, а также при сосудистом паркинсонизме обонятельная функция, по-видимому, гораздо менее скомпрометирована и может служить для дифференциальной диагностики болезни Паркинсона, но результат обонятельных тестов может быть искажен из-за того, что от легкой до умеренной. потеря обоняния также обнаруживается у 20–50% здоровых пожилых людей (Haehner et al.2014; Takeda et al. 2014).

Наконец, визуализация, вероятно, является наиболее часто используемым дополнительным обследованием для дифференциации БП от ПД. Помимо структурной визуализации для визуализации типичных признаков MSA-p (например, атрофии моста и скорлупы, гиперинтенсивного ободка скорлупы, гиперинтенсивного среднего стебля мозжечка или признака горячей перекрестной булочки), PSP (атрофия среднего мозга и увеличенный третий желудочек) и CBD (асимметричный корковая атрофия) применялась функциональная томография головного мозга. Однофотонная эмиссионная томография (ОФЭКТ) с различными лигандами может помочь отличить ПД от ПД, например.g. IBZM-SPECT все еще иногда используется для дифференциации PD от MSA-p, но не оправдал предварительных ожиданий, поскольку клиническая практика показала, что результаты недостаточно надежны. Однако кардиологическая МИГБ-ОФЭКТ оказалась более надежным инструментом для выявления ОП на ранних стадиях паркинсонизма (Chun et al. 2009).

Таким образом, еще не существует теста, который имел бы достаточную чувствительность / специфичность для точного клинического диагностического разделения AdvPD иAP, когда он используется исключительно как изолированная процедура. Однако точность диагностики можно повысить за счет комбинации вышеупомянутых дополнительных методов в дополнение к физическому обследованию. Точная диагностическая классификация важна для индивидуального прогноза и консультирования пациента по поводу интервенционной терапии, даже если диагноз ОП имеет ограниченные терапевтические последствия, поскольку лечение ограничивается симптоматическими процедурами, которые идентичны при различных формах состояний ОП (Garcia-Ruiz et al. .2014; Reichmann et al. 2016).

Будущие подходы к глубокому фенотипированию в продольных когортах могут помочь в дальнейшей дифференциации между ADVPD и AP и определить терапевтические подходы, основанные на механизмах, которые могут быть применены к различным клиническим проявлениям, например, PD и MSA как синуклеинопатиям, как в настоящее время исследуются для компонента зеленого чая Эпигаллокатехин- галлат (EGCG), который препятствует агрегации альфа-синуклеина in vitro и in vivo (Levin et al., 2016).

Новые цели лечения болезни Паркинсона на поздних стадиях

Двигательные и немоторные симптомы приобретают различные характеристики на поздних стадиях БП, которые отличаются от ранних стадий (Olanow et al. 2009 г.). Важно отметить, что по мере прогрессирования болезни не только схемы симптомов становятся более сложными, но и более индивидуализированными. Кроме того, терапевтические возможности для AdvPD становятся более сложными, поскольку существуют хирургические методы лечения, насосы, пластыри или индивидуальные комбинации различных вариантов лечения. Таким образом, популяции пациентов становятся более сложными как для стандартизированной оценки, так и для клинической помощи. Таргетная терапия требует тщательного предварительного отбора пациентов на основе их симптомов, а параметр результата требует узкоспециализированных анкет и стратегий обследования.Патомеханическая независимость или смешение этих симптомов, а также их сравнительная чувствительность, например, к дофаминергическому лечению, понятны лишь частично. Кроме того, предварительный отбор, основанный только на ограниченном количестве симптомов, может привести к высококонсервативным когортам пациентов в рамках клинических испытаний, которые не позволяют перейти в другую группу пациентов с другими типами симптомов. Таким образом, простой переход от клинических исследований с наивысшим уровнем доказательности к пациентам на той же (запущенной) стадии заболевания в рамках стандартного клинического ведения становится все более ограниченным.Несмотря на то, что сфокусированные и стандартизированные клинические диагностические запросы и протоколы обследований могут оценить отдельные симптомы, их вклад в повседневную жизнь и ориентированные на пациента результаты, связанные с качеством жизни, понят только частично. Огромные когорты пациентов и объективные цели требуются для понимания этой сложности между индивидуальными паттернами симптомов, высокофокусированными стратегиями оценки, патомеханическими причинно-следственными связями и вытекающими из этого последствиями для общего качества жизни в концепциях клинического ведения и ухода, ориентированных на пациента.

В рамках развивающейся области медицинских технологий, стратегии объективной оценки БП становятся все более развитыми и изучаемыми, уделяя особое внимание разнообразию моторных и немоторных симптомов БП (Klucken et al. , 2013; Maetzler et al., 2016). В отличие от новых стратегий визуализации, которые становятся более чувствительными к структурным и функциональным нейродегенеративным изменениям, носимые технологии становятся все более дешевыми и позволяют объективно оценивать отдельные симптомы БП (Espay et al.2016). Несмотря на то, что большинству новых технологий все еще не хватает необходимого уровня технологической готовности (Sánchez-Ferro et al., 2016), они явно открывают путь к существенному изменению парадигм диагностики и лечения. Следует различать две разные концепции того, как технология поддерживает как клиническую помощь, так и исследования: в то время как несколько систем нацелены на повышение точности и сопоставимости стандартизированных клинических оценочных тестов, которые уже используются, особенно в клинических исследованиях (например, улучшение оценки тремора связанных пунктов UPDRS ), другие нацелены на оценку новых клинически значимых целей от повседневной жизни пациента до индивидуальных концепций непрерывного мониторинга. В идеале новая технология должна представлять датчик или группу датчиков, которые непрерывно оценивают все соответствующие симптомы отдельного пациента, что приводит к индивидуализированному паттерну и объективной оценке, точно предсказывающим качество жизни, связанное со здоровьем. Очевидно, что этот прогнозируемый сценарий, вероятно, будет значительно более сложным, чем вышеупомянутые варианты стратификации в продвинутой PD. Тем не менее, эти все более простые в использовании стратегии оценки позволяют справиться с этой сложностью, используя современные стратегии интеллектуального анализа больших данных и поддержку машинного обучения.

Хорошим примером является концепция, поддерживаемая mPower: относительно простое приложение для смартфона оценивает с помощью коротких вопросов или легких двигательных задач сложный набор функций для каждого пациента. Поскольку его легко загрузить и установить, уже более 9500 пациентов зарегистрировались и добавили свои данные (Bot et al., 2016). Внедрение новых технологий в конечном итоге может предоставить образцы симптомов, извлеченных из сценариев реальной жизни пациентов, и позволяет более прямое и активное участие пациентов в исследовательских программах, что может улучшить их качество жизни (Van Uem et al.2016). Сегодня существует огромное количество различных технологий для домашнего мониторинга двигательных симптомов, начиная от носимых датчиков и заканчивая неносными устройствами или лабораториями по изучению ходьбы (Godinho et al., 2016). Немоторные симптомы, такие как качество сна, влажность кожи или сердечно-сосудистая функция, также можно отслеживать, но они все еще нуждаются в развитии, чтобы улучшить практичность и, следовательно, приверженность пациента к оценке на основе устройства (Espay et al., 2016).

Тем не менее, требуется значительный объем работы по валидации, в частности потому, что критерии включения пациентов не ограничиваются и не контролируются обученными специалистами по двигательным расстройствам. Кроме того, неясно, какой из этих «новых» целевых параметров может измерять терапевтический эффект в каждом измерении. Кроме того, необходимо разработать и соблюдать нормативные аспекты медицинских технологий, а также вопросы безопасности и конфиденциальности данных. Это также требует новых коммуникационных стратегий на основе ИТ, которые объединяют и гармонизируют команду междисциплинарной помощи, и модульных стратегий выбора для различных технологий, оценивающих характер симптомов каждого отдельного пациента. Если эти цели будут достигнуты, можно будет предоставить пациентам наилучшую концепцию ухода в рамках стандартизированного клинического ведения и в то же время предоставить стратифицированные реальные цели для клинических исследований.Ближайшие годы должны доказать клиническую обоснованность и применимость этой новой области технологии в БП (Pasluosta et al. 2015).

Стратификация терапевтических результатов

На основе все более признанной гетерогенности БП — не только с точки зрения основных генетических и / или экологических причин, но и с точки зрения клинических проявлений — возникает потребность в более точных определениях подтипов БП. которые позволяют назначать лечение и формировать терапевтические подходы в соответствии с наилучшим ответом.Поскольку до сих пор не существует установленного варианта нейрозащитного лечения, способного вмешаться в хронический нейродегенеративный процесс, наибольшая польза для пациентов с точки зрения качества жизни в настоящее время может быть достигнута путем предоставления доступа к лучшему симптоматическому лечению. Это также отражается в том факте, что клинические испытания сосредоточены на более значимых параметрах с точки зрения первичных и вторичных результатов (Mestre et al. 2015; Schuepbach et al. 2013). Осложнения симптоматического фармакологического лечения БП, такие как дискинезия, остаются серьезной проблемой, и в нескольких недавних исследованиях не удалось эффективно воздействовать на дискинезию на уровне III фазы (Mestre et al.2014; Орлов и др. 2009 г.). Следовательно, перевод новых лекарств в успешные испытания требует определения «клинически важного изменения», которое выходит за рамки применения клинических оценочных шкал и согласуется с наблюдениями пациента, например, ремиссией и восприятием дискинезии.

Точно так же качество жизни является важным параметром клинического исхода и в исследованиях, изучающих роль глубокой стимуляции головного мозга (DBS) в AdvPD (Deuschl et al. 2006). Результаты исследования EARLYSTIM подтвердили эту концепцию и показали, что DBS превосходит лучшее фармакологическое лечение у молодых пациентов с БП с ранними двигательными колебаниями (Schuepbach et al.2013). Следовательно, возраст или стадия заболевания пациентов могут представлять собой первые клинические стратификаторы для более адаптированных подходов к симптоматическому лечению. Однако эти критерии применяются только на групповом уровне, и более продвинутые стратегии прогнозирования терапевтических результатов, которые включают дополнительные объективные характеристики для персонализированных рекомендаций по лечению, в высшей степени оправданы.

Здесь генетическая стратификация уже доказала свою эффективность в лечении различных форм рака, либо путем определения подтипов опухолей, более или менее чувствительных к терапии (например,g. , при раке яичников путем генотипирования вариантов BRCA1 / 2) или путем определения профиля индивидуальных метаболизирующих возможностей с точки зрения фармакогеномики (Relling and Evans 2015). Недавно были опубликованы первые пилотные исследования для пациентов с БП, в которых положительные результаты лечения симптоматической фармакологической или интервенционной терапии коррелировали с конкретными генотипами в генах-кандидатах.

В первом исследовании образцы ДНК 692 участников исследования ADAGIO, представлявшего крупнейшее клиническое испытание пациентов с ранней стадией БП, получавших монотерапию разагилином, были генетически стратифицированы на 197 генетических полиморфизмов из 20 генов-кандидатов (Masellis et al.2016). Гены-кандидаты были выбраны на основании их участия в механизме действия или метаболизма разагилина или на основании ранее сообщенных генетических ассоциаций с БП в исследованиях общегеномных ассоциаций (GWAS). Авторы обнаружили полиморфизм в гене рецептора дофамина D2 как прогностический фактор значимого клинического ответа на лечение разагилином (Masellis et al. , 2016). Этот эффект не был связан со скоростью прогрессирования симптомов в течение испытательного периода. Поскольку полезный генотип гена рецептора DRD2 был связан со структурными изменениями, ведущими к «короткой изоформе» рецептора DRD2, авторы предположили, что повышенный уровень дофамина из-за ингибирования моноаминоксидазы B разагилином приведет к большему увеличению кортикостероидов. стриато-таламо-кортикальная двигательная активность, приводящая к улучшению симптомов болезни Паркинсона.

В другом исследовании изучалось влияние генов на положительный терапевтический результат у пациентов с БП, получавших DBS. Таким образом, полиморфизмы в гене альфа-синуклеина и гене LRRK2 были исследованы в когорте из 85 пациентов с БП, получавших DBS в субталамическом ядре (STN), и наблюдались в течение более 2 лет после имплантации. Гены-кандидаты были выбраны на основании того факта, что оба последовательно обнаруживаемых связанных с БП в крупных исследованиях GWAS из разных популяций по всему миру (Simon-Sanchez et al. 2009; Nalls et al. 2014). Интересно, что определенный аллель полиморфизма альфа-синуклеина предсказывал положительный результат DBS дозозависимым образом с гомозиготными носителями, показывающими наиболее выраженное преимущество (Weiss et al., 2016). Один и тот же генетический вариант был связан со сниженной экспрессией белка альфа-синуклеина, ассоциированного с PD, в различных областях мозга, по оценке различных патологоанатомических исследований (Linnertz et al. 2009; Fuchs et al. 2008). Это может указывать на то, что бремя накопления альфа-синуклеина может быть связано с целостностью петель базальных ганглиев, которые имеют решающее значение для эффективной нейромодуляции.В поддержку этой гипотезы тот же полиморфизм альфа-синуклеина, который был связан со сниженной экспрессией альфа-синуклеина в мозге человека, был связан с БП без когнитивных нарушений в недавнем исследовании ассоциации пациентов с БП с деменцией и без нее (Guella et al., 2016 ). Это также подтверждает концепцию генетических вариантов в гене альфа-синуклеина как потенциальных инструментов для стратификации в клинических испытаниях.

Предыдущие результаты фармакологической или нейромодуляционной терапии все еще требуют подтверждения в независимых когортах, которые трудно найти из-за клинически хорошо охарактеризованных когорт, которые послужили отправными точками для пилотных исследований и, следовательно, должны стимулировать усилия для пациентов с глубоким фенотипом. когорты для трансляционных исследований.Эти когорты также будут иметь решающее значение для разработки клинических испытаний, в которых основное внимание уделяется индивидуальному, а не среднему терапевтическому ответу.

Современные лекарства обеспечивают эффективность только у части пациентов, например, только 1 из 50 пациентов получает пользу от статинов, используемых для снижения холестерина (Mukherjee and Topol 2002). Основные клинические испытания собрали несколько параметров от большого числа участников исследования. Будущие испытания более точных подходов к лечению будут разработаны с учетом большого количества различных параметров, но только с ограниченным числом участников, чтобы можно было оценить индивидуальную реакцию пациента на терапию. Растущий интерес к «омиксным» тестам, которые определяют индивидуальные характеристики на молекулярном уровне, а также включают генетические профили и метаболомику, поможет избежать побочных эффектов и более точно предсказать лекарственные взаимодействия. Последние часто наблюдаются при БП на поздних стадиях у пациентов с типично пожилым возрастом, что в настоящее время требует применения полифармацевтических подходов.

Практические аспекты внедрения передовых методов лечения

В последние несколько лет лечение БП становится все более сложным, и ожидается, что в будущем оно станет более индивидуализированным, что подразумевает новые стратегии для передовых практик для определения и передачи наилучшего варианты лечения пациентов с ADVPD.Текущие руководства являются полезным инструментом в диагностике и принятии терапевтических решений на ранних стадиях заболевания; однако недостаточно надежной информации о том, как применять предлагаемые стратегии в повседневной неврологической практике. Кроме того, имеется мало конкретной информации о возможностях влияния на течение болезни. В дополнение к пероральному лечению на ранних стадиях заболевания увеличилось количество интервенционных методов лечения, таких как глубокая стимуляция мозга и помповая терапия.Эти узкоспециализированные варианты лечения чаще всего реализуются в специализированных клиниках или практиках для лечения двигательных расстройств. Здесь оптимальное время для начала передовых методов лечения для улучшения качества жизни и предотвращения осложнений имеет решающее значение и требует заблаговременного информирования пациентов и лиц, осуществляющих уход, о более поздних стадиях заболевания с его осложнениями.

Чтобы избежать и / или уменьшить тревогу и отторжение, достаточное и регулярное объяснение возможных методов лечения на ранних стадиях болезни может расширить возможности для общих терапевтических стратегий.Практикующие неврологи должны участвовать в обходах при двигательных расстройствах в рамках расширенной терапевтической концепции (Krüger et al. 2015). Фармацевты и медицинские ассоциации также служат важным источником информации для пациентов, в меньшей степени для групп сверстников и страховых компаний. Неясно, в какой степени это относится к пациентам с БП. Поскольку терапевтические решения для пациентов с БП редко основываются на научных исследованиях, важно предоставить информацию всем вовлеченным лицам.

Очень важно адаптировать информацию о методах лечения к конкретным потребностям пациента, и это обеспечит уверенность в участии пациента. Передача информации имеет решающее значение и требует соответствующего решения, чтобы обеспечить адекватное соблюдение режима терапии и эффективно бороться с возможными осложнениями. Здесь разные типы пациентов могут потребовать особых подходов. Молодой информированный пациент часто бывает шокирован постановкой диагноза и, следовательно, нуждается в расширенной информации.Ведение таких пациентов обычно не вызывает проблем; однако избыток цифровой информации может создавать препятствия и вызывать беспокойство. Поэтому очень важно проводить частые и низкопороговые разъяснительные брифинги. Это основной принцип терапии БП: необходимо часто повторять и объяснять обширную информацию о самом заболевании (моторные / немоторные симптомы), течении заболевания и его терапии. Как и при многих хронических заболеваниях, подавление — обычная психологическая стратегия примирения с болезнью.Партнер пациента часто общается с врачом. Очень важно вовлечь пациента в разговор. На более поздних стадиях заболевания симптомы могут быть неверно истолкованы, а побочные эффекты и осложнения могут увеличиваться из-за саморегулирования дозировки лекарств. Ведение пациента в таких случаях может занять много времени. Здесь есть специализированные медсестры, которые ответят на вопросы, связанные с заболеванием или уходом, и решат административные вопросы.

Последние технологические разработки позволяют интегрировать интерактивные информационные платформы в систему информации и обратной связи для пациентов. Должны быть доступны соответствующие механизмы обратной связи и система оценки на соответствующих онлайн-порталах. Внедрение интерактивных платформ в условиях практики обеспечит большую прозрачность и упростит обратную связь и оценку для более эффективного расширения возможностей пациентов и позволит реализовать интерактивное общение в амбулаторной помощи пациентам в ближайшем будущем (Chiauzzi et al.2016).

Перспективы

Поскольку БП все чаще признается гетерогенным заболеванием, и особенно поздние стадии заболевания со сложным взаимодействием моторных и немоторных симптомов требуют более индивидуальной адаптации, тщательного титрования лекарств и комбинации методов лечения. Поскольку пациенты с ADVPD, как правило, старше и подвержены множественным сопутствующим заболеваниям, классические стратегии нацеливания на лекарственные препараты, разработанные в результате крупных клинических испытаний на неотобранных пациентах, не находят прямого применения в клинической практике.Поэтому неудивительно, что в этих рамках концепция модификации болезни более или менее потерпела неудачу с точки зрения клиницистов. Следовательно, требуются новые подходы, учитывающие гетерогенность ADVPD и воплощающие в жизнь новые концепции клинических исследований.

На сегодняшний день этиология спорадической БП до сих пор неизвестна. Например, далеко не ясно, является ли увеличение встречаемости тельцов Леви (LB) в черном и полосатом теле специфическим процессом, ответственным за возникновение БП, или это результат вторичного патологического процесса.Собственно, термин PD описывает понятие сущности разных подтипов. Между каждым из них есть определенное совпадение, и не все разделяют одну и ту же невропатологически обусловленную концепцию увеличения присутствия LB как существенного признака БП (Braak et al. 2003; Beach et al. 2009). В этом отношении текущие исследования в области генетики помогли определить редкие формы моногенной БП и редкие генетические варианты со значительными эффектами, такими как мутации в гене глюкоцереброзидазы (GBA); тем не менее, полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) еще не позволяют классифицировать все различные, еще недостаточно охарактеризованные клинические подтипы спорадической БП. Более того, влияние окружающей среды, хронического воздействия токсинов, таких как пестициды, на развитие синдромов БП у предрасположенных людей до сих пор неизвестно. Это особенно касается пациентов с ADVPD, поскольку прогрессирование, определяющее точку, когда пациенты достигают этой так называемой продвинутой стадии заболевания, основано на индивидуальных различиях в выражении болезни, например, при БП, связанной с GBA, проявляющейся более выраженными когнитивными нарушениями и осевыми нарушениями. симптомы, связанные с ADVPD (Brockmann et al.2015).

Во время нейродегенерации при БП возникают различные механизмы гибели нейронов. Почти все они заканчиваются каскадом гибели клеток, сопровождающимся повышенным окислительным стрессом, а глутаматная токсичность — заключительным этапом апоптоза. Клинические исследования регенеративных методов лечения должны учитывать разнообразие подтипов БП и дальнейшее возможное влияние эпигенетических, экологических, токсикологических и инфекционных стрессоров на начало и прогрессирование БП. Тем не менее, нейрорегенеративные подходы были успешными только в экспериментальных исследованиях, основанных на одном патологическом процессе, например.g. с помощью моделей токсинов на грызунах, например, с применением 6-ОН-допамина, ротенона или 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР), которые редко моделируют хроническую гибель нейронных клеток, особенно при недофаминергические системы, а иногда и переоценка способности моделей БП in vitro и in vivo превращаться в методы лечения, которые задерживают или предотвращают стадии адПБД.

Таким образом, срочно необходима терапевтическая стимуляция механизмов эндогенной репарации пораженных глиальных и нейрональных клеток, а не только замещение дофамина в нигростриатальной системе.Такой подход будет приемлем для пациентов (даже на ранних стадиях), лиц, осуществляющих уход, и врачей, поскольку он может предотвратить или обратить вспять адПБП. Одним из кандидатов на использование такого более общего подхода является модуляция отталкивающей молекулы A наведения (RGMa). Этот белок участвует в физиологических механизмах восстановления нейронов. Терапевтическое снижение RGMa поддерживает регенерацию поврежденных нейронов в соответствии с экспериментальными данными в различных острых и хронических экспериментальных моделях заболеваний нервной системы независимо от воспалительного, дегенеративного или ишемического происхождения (Tao et al.2013; Демичева и соавт. 2015).

Как правило, эффективное лечение ADVPD подразумевает риск, связанный с вмешательством (например, хирургическая процедура по поводу DBS), и может вызывать, по крайней мере, временные побочные эффекты. Таким образом, врачи вместе со своими все более и более информированными пациентами или лицами, осуществляющими уход, обсуждают индивидуальный коэффициент терапевтического риска. Это необходимое предварительное условие для начала и проведения более индивидуализированной терапии.

В настоящее время врачи используют определенный портфель лекарств для облегчения симптомов болезни Паркинсона, создавая индивидуально сбалансированный и комбинированный коктейль лекарств. Тщательное и медленное титрование с постоянным учетом переносимости, безопасности и потребностей пациентов и лиц, ухаживающих за ними, является предварительным условием для успешного лечения БП в долгосрочной перспективе, особенно при адвПБ. Однако стандартизованные подходы к лечению с руководящими принципами, разработанными на основе классических клинических испытаний с тщательно отобранными пациентами, могут быть ограничены, когда в клинической практике лечат гетерогенные подтипы ADVPD (Weiner et al. 2009). Клиницисты признают, что все пациенты с БП индивидуальны; тем не менее, это требует нового дизайна клинических испытаний и дальнейшей практической реализации критериев стратификации, чтобы воплотить эту концепцию в руководящие принципы.Это требует более индивидуальных исследований как части комплексного и важного наблюдения за отдельными пациентами.

Уже в прошлом врачи и их пациенты внесли значительный вклад в развитие медикаментозного лечения пациентов с БП благодаря тщательному наблюдению за клиническими симптомами и терапевтическими эффектами. Типичными примерами являются введение терапии леводопой Биркмайером и Хорникевичем (1961) или клиническое открытие эффективности амантадина на двигательное поведение у одного пациента с БП во время лечения гриппа (Schwab et al.1969). Последний случай указывает на то, что наблюдения у отдельных людей могут быть значимыми, например, с точки зрения генерации гипотез, и впоследствии могут быть преобразованы в более крупные испытания. В отличие от предыдущих отчетов об отдельных случаях, технический прогресс позволяет сегодня выполнять несколько одновременных измерений различных биологических параметров у одного человека при разумных затратах. Это соответствует недавним инициативам финансовых организаций и правительств в области медико-биологических наук, которые все больше поддерживают более целенаправленные подходы к лечению и расширение прав и возможностей пациентов.

Таким образом, на основе новых возможностей глубокого фенотипирования пациенты с адПБД с использованием (1) молекулярных стратегий (оценка метаболома, генома, транскриптома, протеома на основе omics), (2) мобильных устройств для получения более объективных данных о состоянии здоровья (например, акселерометров). , приложения для смартфонов) и (3) вовлечение пациентов в медицинские исследования, появляются новые дизайны клинических испытаний (рис.). Это позволяет адаптировать дозировки к индивидуальным метаболическим профилям и избегать тестирования лекарств у большого количества невыбранных пациентов, обычно включая значительное количество не отвечающих на лечение пациентов, чтобы установить прецизионную медицину (Schork 2015).Основные так называемые испытания с участием одного человека сосредоточены на индивидуальном, а не на среднем терапевтическом ответе и, следовательно, учитывают всю сложность различных подтипов адПБД. Учитывая такое видение, мы должны быть в состоянии реализовать с гораздо более простыми протоколами, то есть избегать межлекарственных взаимодействий, вводя индивидуальный мониторинг лекарств, особенно (но не исключительно) в AdvPD. Эти пациенты, как правило, не включаются в стандартные клинические испытания и лечатся различными лекарствами, например, для лечения психической, вегетативной и сенсорной дисфункции, и, таким образом, сочетают несколько лекарств с очень разными фармакологическими механизмами, которые могут мешать и вызывать (серьезные) побочные реакции на лекарства. (Hiemke et al.2011). Таким образом, будущие испытания докажут эффективность новой терапии для отдельных пациентов, и, следовательно, польза от лечения будет определяться для фактического участника и учитывать возможные взаимодействия, позволяющие избежать побочных эффектов.

Прецизионная медицина — новые разработки для клинических испытаний. advPD запущенная болезнь Паркинсона, AP атипичный паркинсонизм, HY Hoehn & Yahr

Благодарности

RK и PK поддерживаются грантами Люксембургского национального исследовательского фонда (FNR; NCER-PD и PEARL13 / 6 Крюгер]), а также за счет финансирования исследовательской и инновационной программы Европейского Союза Horizon 2020 в рамках Грантового соглашения № 6 (TWINNING; Center-PD) в РК.

Ссылки

  • Амбони М., Бароне П., Хаусдорф Дж. М.. Познавательный вклад в походку и падения: доказательства и значение. Mov Disord. 2013. 28 (11): 1520–1533. DOI: 10.1002 / mds. 25674. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Антонини А. и др. Внедрение панели Delphi для улучшения понимания характеристик пациентов с запущенной болезнью Паркинсона. Mov Disord. 2015; 30 (Приложение 1): S1 – S676. [Google Scholar]
  • Beach TG, et al. Единая система стадирования расстройств с тельцами Леви: корреляция с нигростриатальной дегенерацией, когнитивными нарушениями и двигательной дисфункцией.Acta Neuropathol. 2009. 117 (6): 613–634. DOI: 10.1007 / s00401-009-0538-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Berg D, et al. Критерии исследования MDS для продромальной болезни Паркинсона. Mov Disord. 2015; 30 (12): 1600–1611. DOI: 10.1002 / mds.26431. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Birkmayer W, Hornykiewicz O. Эффект l-3,4-диоксифенилаланина (DOPA) при акинезии Паркинсона. Wien Klin Wochenschr. 1961; 73: 787–788. [PubMed] [Google Scholar]
  • Битнер А. и др.Лекарственные взаимодействия при болезни Паркинсона: безопасность фармакотерапии артериальной гипертензии. Наркотики Результаты реального мира. 2015; 2 (1): 1–12. DOI: 10.1007 / s40801-015-0008-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bot BM, et al. Исследование mPower, мобильные данные о болезни Паркинсона, собранные с помощью ResearchKit. Научные данные. 2016; 3: 160011. DOI: 10.1038 / sdata.2016.11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Браак Х и др. Стадия патологии головного мозга, связанной со спорадической болезнью Паркинсона.Neurobiol Aging. 2003. 24 (2): 197–211. DOI: 10.1016 / S0197-4580 (02) 00065-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Brockmann K, et al. Болезнь Паркинсона, связанная с GBA: снижение выживаемости и более быстрое прогрессирование в проспективном продольном исследовании. Mov Disord. 2015; 30 (3): 407–411. DOI: 10.1002 / mds.26071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Cascorbi I. Взаимодействие с наркотиками — принципы, примеры и клинические последствия. Deutsches Arzteblatt Int. 2012. 109 (33–34): 546–556. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Чаудхури К. Р., Зауэрбьер А.Болезнь Паркинсона: разгадывая немоторные загадки болезни Паркинсона. Nat Rev Neurol. 2016; 12 (1): 10–11. DOI: 10.1038 / nrneurol.2015.236. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Чаудхури К.Р. и др. Международное многоцентровое пилотное исследование первого комплексного самостоятельного заполнения опросника по немоторным симптомам болезни Паркинсона: исследование NMSQuest. Mov Disord. 2006. 21 (7): 916–923. DOI: 10.1002 / mds.20844. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Чаудхури К.Р. и др. Метрические свойства новой шкалы немоторных симптомов болезни Паркинсона: результаты международного пилотного исследования.Mov Disord. 2007. 22 (13): 1901–1911. DOI: 10.1002 / mds.21596. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Чаудхури К.Р. и др. Предложение по комплексной оценке степени тяжести болезни Паркинсона, сочетающей моторные и немоторные оценки: удовлетворение неудовлетворенной потребности. PLoS One. 2013; 8 (2): e57221. DOI: 10.1371 / journal.pone.0057221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Чаудхури К.Р. и др. Бремя немоторных симптомов при болезни Паркинсона с использованием самостоятельного заполнения немоторного опросника: простая система оценок.Паркинсонизм, связанный с расстройством. 2015; 21 (3): 287–291. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2014.12.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chiauzzi E, et al. Факторы расширения прав и возможностей пациентов: обзор сети исследования пациентов онлайн. Пациент. 2016; 9 (6): 511–523. DOI: 10.1007 / s40271-016-0171-2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chun EJ, et al. Сцинтиграфия MIBG для дифференциации болезни Паркинсона с вегетативной дисфункцией от множественной системной атрофии с преобладанием паркинсонизма.Mov Disord. 2009. 24 (11): 1650–1655. DOI: 10.1002 / mds.22649. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Csoti I, Jost WH, Рейхманн Х. Болезнь Паркинсона между внутренней медициной и неврологией. J Neural Trans. 2016; 123 (1): 3–17. DOI: 10.1007 / s00702-015-1443-z. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • de Lau LML, et al. Эпидемиология болезни Паркинсона. Lancet Neurol. 2006. 5 (6): 525–535. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (06) 70471-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Демичева Э. и др.Нацеленная на отталкивающую направляющую молекулу А для стимуляции регенерации и нейрозащиты при рассеянном склерозе. Отчеты по ячейкам. 2015; 10 (11): 1887–1898. DOI: 10.1016 / j.celrep.2015.02.048. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Deuschl G, et al. Рандомизированное исследование глубокой стимуляции мозга при болезни Паркинсона. N Engl J Med. 2006. 355 (9): 896–908. DOI: 10.1056 / NEJMoa060281. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Dickson DW. Болезнь Паркинсона и паркинсонизм: невропатология. Cold Spring Harb Perspec Med.2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Энгелендер С. , Исаксон О. Теория порога болезни Паркинсона. Trends Neurosci. 2017; 40 (1): 4–14. DOI: 10.1016 / j.tins.2016.10.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Espay AJ, et al. Технологии при болезни Паркинсона: проблемы и возможности. Mov Disord. 2016; 31 (9): 1272–1282. DOI: 10.1002 / mds.26642. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Fuchs J, et al. Генетическая изменчивость гена SNCA влияет на уровни α-синуклеина в крови и головном мозге.FASEB J. 2008; 22 (5): 1327–1334. DOI: 10.1096 / fj.07-9348com. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гарсия-Руис П.Дж., Чаудхури К.Р., Мартинес-Мартин П. Немоторные симптомы болезни Паркинсона Обзор… из прошлого. J Neurol Sci. 2014; 338 (1–2): 30–33. DOI: 10.1016 / j.jns.2014.01.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Godinho C, et al. Систематический обзор характеристик и достоверности технологий мониторинга для оценки болезни Паркинсона. J NeuroEng Rehabil. 2016; 13 (1): 24.DOI: 10.1186 / s12984-016-0136-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Goetz CG, et al. Отчет целевой группы общества по двигательным расстройствам по ступенчатой ​​шкале Хоэна и Яра: статус и рекомендации целевой группы по двигательным расстройствам по шкалам оценки болезни Паркинсона. Mov Disord. 2004. 19 (9): 1020–1028. DOI: 10.1002 / mds.20213. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Goetz CG, et al. Пересмотр единой рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (MDS-UPDRS), спонсируемый обществом при двигательных расстройствах: представление шкалы и результаты клинических испытаний.Mov Disord. 2008. 23 (15): 2129–2170. DOI: 10.1002 / mds.22340. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Gray BH, Sarnak DO, Tanke M (2016) ParkinsonNet: инновационный голландский подход к ориентированной на пациента помощи при дегенеративных заболеваниях. ОБЗОР ПРОГРАММЫ. Фонд Содружества, 44 (декабрь), стр. 1921
  • Guella I, et al. Генетическая изменчивость α-синуклеина: биомаркер деменции при болезни Паркинсона. Энн Нейрол. 2016; 79 (6): 991–999. DOI: 10.1002 / ana.24664. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Haehner A, Hummel T., Reichmann H.Клинический подход к потере запаха при болезни Паркинсона. Дж. Паркинсона Dis. 2014. 4 (2): 189–195. [PubMed] [Google Scholar]
  • Халлидей Г., Лис А., Стерн М. Основные этапы развития болезни Паркинсона — клинические и патологические особенности. Mov Disord. 2011. 26 (6): 1015–1021. DOI: 10.1002 / mds.23669. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hassan A, et al. Профиль длительно переживших болезнь Паркинсона с длительностью болезни 20 лет и более. Дж. Паркинсона Dis. 2015; 5 (2): 313–319.DOI: 10.3233 / JPD-140515. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hausdorff JM, et al. Общий когнитивный профиль у пожилых падающих людей и пациентов с болезнью Паркинсона: выраженность нарушения исполнительной функции и внимания. Exp Aging Res. 2006. 32 (4): 411–429. DOI: 10.1080 / 03610730600875817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hiemke C, et al. Консенсусное руководство AGNP по терапевтическому мониторингу лекарственных средств в психиатрии: обновление 2011 г. Фармакопсихиатрия.2011. 44 (6): 195–235. DOI: 10.1055 / с-0031-1286287. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hoehn MM, Yahr MD. Паркинсонизм: начало, прогрессирование и смертность. Неврология. 1967. 17 (5): 427–442. DOI: 10.1212 / WNL.17.5.427. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Hughes AJ, et al. Точность клинической диагностики идиопатической болезни Паркинсона: клинико-патологическое исследование 100 случаев. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992; 55 (3): 181–184. DOI: 10.1136 / jnnp.55.3.181. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Jellinger KA.Невропатология спорадической болезни Паркинсона: оценка и изменение представлений. Mov Disord. 2012; 27 (1): 8–30. DOI: 10.1002 / mds.23795. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Klucken J, et al. Беспристрастный и мобильный анализ походки выявляет двигательные нарушения при болезни Паркинсона. PLoS One. 2013; 8 (2): e56956. DOI: 10.1371 / journal.pone.0056956. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Krüger R, et al. Продвинутые стадии БП: интервенционные методы лечения и соответствующая помощь, ориентированная на пациента.J Neural Trans. 2015; 123 (1): 31–43. DOI: 10.1007 / s00702-015-1418-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Levin J, et al. Протокол PROMESA: скорость прогрессирования множественной системной атрофии при добавлении EGCG в качестве антиагрегационного подхода. J Neural Transm. 2016; 123 (4): 439–445. DOI: 10.1007 / s00702-016-1507-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Linnertz C, et al. Генетическая регуляция экспрессии мРНК α-синуклеина в различных тканях мозга человека. PLoS One. 2009; 4 (10): e7480.DOI: 10.1371 / journal.pone.0007480. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Люкин М.-Р. и др. (2017) Консенсус по определению поздней стадии болезни Паркинсона: исследование дельфи, проведенное неврологами (исследование CEPA). Болезнь Паркинсона. 2017 (4047392) [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Maetzler W, Klucken J, Horne M. Клинический взгляд на разработку технологических инструментов для лечения болезни Паркинсона. Mov Disord. 2016; 31 (9): 1263–1271. DOI: 10.1002 / mds.26673. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Marras C, Chaudhuri KR.Немоторные особенности подтипов болезни Паркинсона. Mov Disord. 2016; 31 (8): 1095–1102. DOI: 10.1002 / mds.26510. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Мартинес-Мартин П. и др. Уровни тяжести болезни Паркинсона и унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона. Паркинсонизм Rel Disord. 2015; 21 (1): 50–54. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2014.10.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Masellis M, et al. Варианты гена рецептора дофамина D2 и ответ на разагилин при ранней стадии болезни Паркинсона: фармакогенетическое исследование.Головной мозг. 2016; 139 (7): 2050–2062. DOI: 10,1093 / мозг / aww109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Mestre TA, et al. Фамотидин, антагонист гистаминовых рецепторов h3, не снижает вызванную леводопой дискинезию при болезни Паркинсона: исследование, подтверждающее правильность концепции. Клиническая практика двигательных расстройств. 2014; 1 (3): 219–224. DOI: 10.1002 / mdc3.12061. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Meissner WG, et al. Результат глубокой стимуляции головного мозга при медленно прогрессирующей множественной системной атрофии: серия клинико-патологических исследований и обзор литературы.Паркинсонизм, связанный с расстройством. 2016; 24: 69–75. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2016.01.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Mestre TA, et al. Что является клинически важным изменением единой шкалы оценки дискинезии при болезни Паркинсона? Паркинсонизм Rel Disord. 2015; 21 (11): 1349–1354. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2015.09.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Целевая группа Общества по двигательным расстройствам по шкалам оценки болезни Паркинсона Единая шкала оценки болезни Паркинсона (UPDRS): статус и рекомендации. Mov Disord. 2003. 18 (7): 738–750. DOI: 10.1002 / mds.10473. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Mukherjee D, Topol EJ. Фармакогеномика сердечно-сосудистых заболеваний. Prog Cardiovasc Dis. 2002. 44 (6): 479–498. DOI: 10.1053 / pcad.2002.123467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Nalls MA, et al. Масштабный мета-анализ данных ассоциации по всему геному выявил шесть новых локусов риска болезни Паркинсона. Нат Жене. 2014; 46 (9): 989–993. DOI: 10,1038 / нг.3043. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Namazi S, et al.Частота потенциального лекарственного взаимодействия и связанных факторов у госпитализированных неврологических пациентов в двух иранских учебных больницах. Иранский J Med Sci. 2014. 39 (6): 515–521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Нихольм Д. Оптимизация фармакокинетики при лечении болезни Паркинсона: обновленная информация. Клин Фармакокинет. 2006. 45 (2): 109–136. DOI: 10.2165 / 00003088-200645020-00001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Odin P, et al. Коллективные взгляды врачей на не пероральные подходы к лечению клинически значимых нерешенных вопросов при болезни Паркинсона: консенсус по результатам международного опроса и дискуссионной программы.Паркинсонизм Rel Disord. 2015; 21 (10): 1133–1144. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2015.07.020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Olanow CW, Stern MB, Sethi K. Научные и клинические основы лечения болезни Паркинсона (2009) Неврология. 2009; 72 (21 приложение 4): S1 – S136. DOI: 10.1212 / WNL.0b013e3181a1d44c. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Olanow CW, et al. Непрерывная интраджунальная инфузия кишечного геля леводопа-карбидопа для пациентов с продвинутой стадией болезни Паркинсона: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с двойным слепым методом.Lancet Neurol. 2014; 13 (2): 141–149. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (13) 70293-X. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Orloff J, et al. Будущее разработки лекарств: продвижение дизайна клинических испытаний. Nat Rev Drug Discovery. 2009. 8 (12): 949–957. [PubMed] [Google Scholar]
  • Pålhagen SE, et al. Лечение кишечным гелем леводопа-карбидопа (LCIG) в рутинном уходе за пациентами с запущенной болезнью Паркинсона: открытое проспективное обсервационное исследование эффективности, переносимости и затрат на здравоохранение.Паркинсонизм Rel Disord. 2016; 29: 17–23. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2016.06.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Parkkinen L, et al. Широко распространенная и обильная патология α-синуклеина у неврологически здорового субъекта. Невропатология. 2005. 25 (4): 304–314. DOI: 10.1111 / j.1440-1789.2005.00644.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pasluosta CF, et al. Наступающая эра в лечении болезни Паркинсона: носимые технологии и Интернет вещей. IEEE J Biomed Health Inf.2015; 19 (6): 1873–1881. DOI: 10.1109 / JBHI.2015.2461555. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Петрович И. Н. и др. Множественная системная атрофия – паркинсонизм с медленным прогрессированием и длительным выживанием: диагностический улов. Mov Disord. 2012. 27 (9): 1186–1190. DOI: 10.1002 / mds.25115. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Postuma RB, et al. Клинические диагностические критерии МДС болезни Паркинсона. Mov Disord. 2015; 30 (12): 1531–8257. DOI: 10.1002 / mds.26424. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Pringsheim T, et al.Распространенность болезни Паркинсона: систематический обзор и метаанализ. Mov Disord. 2014. 29 (13): 1583–1590. DOI: 10.1002 / mds.25945. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Райхманн Х., Брандт, доктор медицины, Клингельхофер Л. Немоторные особенности болезни Паркинсона: патофизиология и достижения в области лечения. Curr Opin Neurol. 2016; 29 (4): 467–473. DOI: 10.1097 / WCO.0000000000000348. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Реллинг М.В., Эванс В.Е. Фармакогеномика в клинике. Природа.2015. 526 (7573): 343–350. DOI: 10,1038 / природа15817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Respondek G, Höglinger GU. Фенотипический спектр прогрессирующего надъядерного паралича. Паркинсонизм Rel Disord. 2016; 22 (Приложение): S34 – S36. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2015.09.041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ридерер П., Сиан-Хюльсманн Дж. Значение латерализации нейронов при болезни Паркинсона. J Neural Transm. 2012. 119 (8): 953–962. DOI: 10.1007 / s00702-012-0775-1.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Rizzo G, et al. Точность клинической диагностики болезни Паркинсона: систематический обзор и метаанализ. Неврология. 2016; 86 (6): 566–576. DOI: 10.1212 / WNL.0000000000002350. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Робинсон П.Н. Глубокое фенотипирование для точной медицины. Hum Mutat. 2012; 33 (5): 777–780. DOI: 10.1002 / humu.22080. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Санчес-Ферро Á и др. Новые методы оценки болезни Паркинсона (2005–2015 гг.): Систематический обзор. Mov Disord. 2016; 31 (9): 1283–1292. DOI: 10.1002 / mds.26723. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sauerbier A, Qamar MA, et al. Новые концепции патогенеза и проявления болезни Паркинсона. Clin Med. 2016; 16 (4): 365–370. DOI: 10.7861 / Clinmedicine.16-4-365. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sauerbier A, Jenner P, et al. Немоторные подтипы и болезнь Паркинсона. Паркинсонизм Rel Disord. 2016; 22 (Приложение 1): S41 – S46. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2015.09.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Schork NJ. Персонализированная медицина: время для испытаний с участием одного человека. Природа. 2015; 520 (7549): 609–611. DOI: 10.1038 / 520609a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Schuepbach WMM, et al. Нейростимуляция при болезни Паркинсона с ранним двигательным осложнением. N Engl J Med. 2013. 368 (7): 610–622. DOI: 10.1056 / NEJMoa1205158. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Schwab RS, et al. Амантадин в лечении болезни Паркинсона. JAMA J Am Med Assoc. 1969. 208 (7): 1168–1170. DOI: 10.1001 / jama.1969.03160070046011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sheerin U-M, Houlden H, Wood NW. Достижения в области генетики болезни Паркинсона: руководство для клинициста. Mov Disord Clin Pract. 2014; 1 (1): 3–13. DOI: 10.1002 / mdc3.12000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Simon-Sanchez J, et al. Полногеномное ассоциативное исследование выявляет генетический риск, лежащий в основе болезни Паркинсона. Нат Жене. 2009. 41 (12): 1308–1312.DOI: 10,1038 / нг.487. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Siuda J, Fujioka S, Wszolek ZK. Паркинсонический синдром при семейной лобно-височной деменции. Паркинсонизм Rel Disord. 2014. 20 (9): 957–964. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2014.06.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sprenger FS, et al. Актуальность EARLYSTIM в центре третичных двигательных расстройств. Mov Disord. 2014. 29 (9): 1220–1221. DOI: 10.1002 / mds.25631. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Stamelou M, Quinn NP, Bhatia KP.«Атипичный» атипичный паркинсонизм: новые генетические состояния с признаками прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации или множественной системной атрофии — диагностическое руководство. Mov Disord. 2013. 28 (9): 1184–1199. DOI: 10.1002 / mds.25509. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Takeda A, et al. Обонятельная дисфункция и деменция при болезни Паркинсона. Дж. Паркинсона Дис. 2014. 4 (2): 181–187. [PubMed] [Google Scholar]
  • Титова Н. и др. Болезнь Паркинсона: синдром, а не болезнь? J Neural Transm.2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Tao T, et al. Миноциклин способствует регенерации аксонов за счет подавления RGMa в модели MCAO / реперфузии крыс. Синапс. 2013. 67 (4): 189–198. DOI: 10.1002 / syn.21629. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Van Der Heeden JF, et al. Постуральная нестабильность и походка связаны с тяжестью и прогнозом болезни Паркинсона. Неврология. 2016; 86 (24): 2243–2250. DOI: 10.1212 / WNL.0000000000002768. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Van Uem JMT, et al.Точка зрения на измерение благополучия и связанного со здоровьем качества жизни при болезни Паркинсона с помощью носимых технологий. Дж. Паркинсона Dis. 2016; 6 (2): 279–287. DOI: 10.3233 / JPD-150740. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Weiner W, Holloway R, Marek K, Biglan K, Dick A, Fahn S, Julian-Baros E, Kamp C, Kieburtz K, Lang A, McDermott M, Seibyl J, Shinaman A, Shoulson I, Pahwa R, Grimes DA, Miyasaki J, Johnston L, Panisset M, Factor SA, Evans S, Shill H, Harrigan M, Hammerstad JP, Rajput AH, Jennin WC.Долгосрочный эффект назначения прамипексола по сравнению с леводопой на ранних стадиях болезни Паркинсона. Arch Neurol. 2009. 66 (5): 563–570. DOI: 10.1001 / archneurol.2009.32. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Weiss D, et al. Негральная стимуляция при резистентном нарушении осевой моторики при болезни Паркинсона? Рандомизированное контролируемое исследование. Головной мозг. 2013. 136 (7): 2098–2108. DOI: 10,1093 / мозг / awt122. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Weiss D, et al. Варианты гена альфа-синуклеина могут предсказывать исход нейростимуляции.Mov Disord. 2016; 31 (4): 601–603. DOI: 10.1002 / mds.26558. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Williams-Gray CH, et al. Исследование болезни Паркинсона CamPaIGN: 10-летняя перспектива в когорте заболеваемости среди населения. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 84: 1258–1264. DOI: 10.1136 / jnnp-2013-305277. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Райт Уиллис А. и др. Географические и этнические различия в болезни Паркинсона: популяционное исследование получателей медицинских услуг в США. Нейроэпидемиология.2010. 34 (3): 143–151. DOI: 10,1159 / 000275491. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Лечение поздних стадий болезни Паркинсона — фармакологические подходы сейчас и в будущем | Трансляционная нейродегенерация

  • 1.

    Aquino CC, Fox SH: Клинический спектр осложнений, вызванных леводопой. Mov Disord 2015, 30: 80–89. 10.1002 / mds.26125

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 2.

    Connolly BS, Lang AE: Фармакологическое лечение болезни Паркинсона: обзор. JAMA 2014, 311: 1670–83. 10.1001 / jama.2014.3654

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 3.

    Sharma JC, Ross IN, Rascol O, Brooks D: Взаимосвязь между весом, леводопой и дискинезией: значение дозы леводопы на килограмм веса тела. Eur J Neurol 2008, 15: 493–6.10.1111 / j.1468-1331.2008.02106.x

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 4.

    Warren Olanow C, Kieburtz K, Rascol O, Poewe W., Schapira AH, Emre M, et al .: Факторы, предсказывающие развитие дискинезии, вызванной леводопой, и исчезновение болезни Паркинсона. Mov Disord 2013, 28: 1064–71. 10.1002 / mds.25364

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 5.

    Мартинес-Мартин П., Родригес-Бласкес С., Куртис М.М., Чаудхури К.Р., Group NV: Влияние немоторных симптомов на качество жизни, связанное со здоровьем пациентов с болезнью Паркинсона. Mov Disord 2011, 26: 399–406. 10.1002 / mds.23462

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 6.

    Холлидей Г., Лис А., Стерн М: Основные этапы развития болезни Паркинсона — клинические и патологические особенности. Mov Disord 2011, 26: 1015–21.10.1002 / mds.23669

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 7.

    Браак Х., Бол Дж. Р., Мюллер С. М., Руб У, де Вос Р. А., Дель Тредичи K: Лекция Стэнли Фана 2005 г .: Процедура определения стадии патологии тельца включения, связанной со спорадической болезнью Паркинсона, пересмотрена. Mov Disord 2006, 21: 2042–51. 10.1002 / mds.21065

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 8.

    AlDakheel A, Kalia LV, Lang AE: Направленные на патогенез, модифицирующие болезнь методы лечения болезни Паркинсона. Neurotherapeutics 2014, 11: 6–23. 10.1007 / с13311-013-0218-1

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 9.

    Fox SH: Недофаминергические методы лечения моторного контроля при болезни Паркинсона. Наркотики 2013, 73: 1405–15. 10.1007 / s40265-013-0105-4

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 10.

    Fox SH, Brotchie JM, Lang AE: Разрабатываемые недофаминергические методы лечения болезни Паркинсона. Lancet Neurol 2008, 7: 927–38. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70214-X

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 11.

    Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Stamelou M, Bhatia KP, Burn DJ: Расширяющаяся вселенная нарушений базальных ганглиев. Lancet 2014, 384: 523–31.10.1016 / S0140-6736 (13) 62418-6

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 12.

    Schrag A, Quinn N: Дискинезии и двигательные колебания при болезни Паркинсона. Исследование на уровне сообщества. Мозг 2000, 123 (Pt 11) : 2297–305.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 13.

    Jenner P: Примат, получавший МРТР, как модель двигательных осложнений при БП: модель двигательных осложнений приматов. Неврология 2003, 61: S4–11. 10.1212 / WNL.61.6_suppl_3.S4

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 14.

    Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, Jon Stoessl A, Watts RL, Poewe W, et al . : Десятилетнее наблюдение за пациентами с болезнью Паркинсона, рандомизированными для начальной терапии ропиниролом или леводопой . Mov Disord 2007, 22: 2409–17. 10.1002 / mds.21743

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 15.

    Cilia R, Akpalu A, Sarfo FS, Cham M, Amboni M, Cereda E, et al .: Современная до-леводопная эра болезни Паркинсона: понимание двигательных осложнений в странах Африки к югу от Сахары . Мозг 2014, 137: 2731–42. 10.1093 / brain / awu195

    Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 16.

    Fox SH, Lang AE: «Не откладывайте, начинайте сегодня»: отсрочка приема леводопы не задерживает двигательные осложнения. Мозг 2014, 137: 2628–30. 10.1093 / brain / awu212

    Статья PubMed Google Scholar

  • 17.

    Katzenschlager R, Head J, Schrag A, Ben-Shlomo Y, Evans A, Lees AJ, et al .: Четырнадцатилетний заключительный отчет рандомизированного исследования PDRG-UK, сравнивающий три начальных лечения в PD. Неврология 2008, 71: 474–80. 10.1212 / 01.wnl.0000310812.43352.66

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 18.

    Group PDMC, Gray R, Ives N, Rick C, Patel S, Gray A, et al .: Долгосрочная эффективность агонистов дофамина и ингибиторов моноаминоксидазы B по сравнению с леводопой в качестве начального лечения Болезнь Паркинсона (PD MED): большое открытое прагматичное рандомизированное исследование. Ланцет 2014, 384: 1196–205. 10.1016 / S0140-6736 (14) 60683-8

    Артикул Google Scholar

  • 19.

    Jenner P: Молекулярные механизмы L-DOPA-индуцированной дискинезии. Nat Rev Neurosci 2008, 9: 665–77. 10.1038 / nrn2471

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 20.

    Обер И., Гуигони К., Хаканссон К., Ли К., Доверо С., Барте Н., и др. .: Повышенная передача сигналов дофаминового рецептора D1 при дискинезии, вызванной леводопой. Ann Neurol 2005, 57: 17–26. 10.1002 / ana.20296

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 21.

    Blanchet P, Bedard PJ, Britton DR, Kebabian JW: Дифференциальный эффект селективных агонистов дофаминовых рецепторов D-1 и D-2 на вызванную леводопой дискинезию в 1-метил-4-фенил-1,2 , Обезьяны, подвергшиеся воздействию 3,6-тетрагидропиридина. J Pharmacol Exp Ther 1993, 267: 275–9.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 22.

    Cenci MA: Пресинаптические механизмы дискинезии, вызванной l-ДОФА: результаты, дебаты и терапевтические последствия. Передний Neurol 2014, 5: 242.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23.

    Brotchie J, Jenner P: Новые подходы к терапии. Int Rev Neurobiol 2011, 98: 123–50.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 24.

    Fahn S: Как лечить двигательные осложнения при болезни Паркинсона: медицина, хирургия или и то, и другое? Ann Neurol 2008, 64 (Suppl 2) : S56–64.

    PubMed Google Scholar

  • 25.

    Jankovic J, Stacy M: Медицинское лечение моторных осложнений, связанных с леводопой, у пациентов с болезнью Паркинсона. Наркотики для ЦНС 2007, 21: 677–92. 10.2165 / 00023210-200721080-00005

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 26.

    Ory-Magne F, Corvol JC, Azulay JP, Bonnet AM, Brefel-Courbon C, Damier P, et al .: Отмена амантадина у пациентов с дискинетикой и болезнью Паркинсона: испытание AMANDYSK. Неврология 2014, 82: 300–7. 10.1212 / WNL.0000000000000050

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 27.

    Aoki FY, Sitar DS: Клиническая фармакокинетика гидрохлорида амантадина. Clin Pharmacokinet 1988, 14: 35–51. 10.2165 / 00003088-198814010-00003

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 28.

    Morin N, Di Paolo T: Фармакологические методы лечения, ингибирующие вызванные леводопой дискинезии у обезьян с поражением MPTP: биохимические корреляты глутамата мозга. Передний Neurol 2014, 5: 144.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 29.

    Loschmann PA, De Groote C, Smith L, Wullner U, Fischer G, Kemp JA, et al .: Антипаркинсоническая активность Ro 25–6981, антагониста рецептора NMDA, специфичного к субъединице NR2B, у животных модели болезни Паркинсона. Exp Neurol 2004, 187: 86–93. 10.1016 / j.expneurol.2004.01.018

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 30.

    Wessell RH, Ahmed SM, Menniti FS, Dunbar GL, Chase TN, Oh JD: Селективный антагонист рецептора NMDA NR2B CP-101,606 предотвращает вызванные леводопой изменения моторного ответа у гемипаркинсонических крыс. Нейрофармакология 2004, 47: 184–94. 10.1016 / j.нейрофарм.2004.03.011

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 31.

    Lees A, Fahn S, Eggert KM, Jankovic J, Lang A, Micheli F, et al .: Перампанель, антагонист AMPA, не имеет никакого преимущества в сокращении времени простоя при болезни Паркинсона. болезнь. Mov Disord 2012, 27: 284–8. 10.1002 / mds.23983

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 32.

    Rascol O, Barone P, Behari M, Emre M, Giladi N, Olanow CW, et al .: Perampanel в колебаниях болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное исследование с плацебо и энтакапоном. Clin Neuropharmacol 2012, 35: 15–20. 10.1097 / WNF.0b013e318241520b

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 33.

    Eggert K, Squillacote D, Barone P, Dodel R, Katzenschlager R, Emre M, et al .: Безопасность и эффективность перампанела при запущенной болезни Паркинсона: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Mov Disord 2010, 25: 896–905. 10.1002 / mds.22974

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 34.

    Berg D, Godau J, Trenkwalder C, Eggert K, Csoti I, Storch A, et al .: AFQ056 лечение дискинезий, вызванных леводопой: результаты 2 рандомизированных контролируемых испытаний. Mov Disord 2011, 26: 1243–50. 10.1002 / mds.23616

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 35.

    Stocchi F, Rascol O, Destee A, Hattori N, Hauser RA, Lang AE, et al .: AFQ056 у пациентов с болезнью Паркинсона с дискинезией, вызванной леводопой: 13 недель, рандомизировано, определение дозы учиться. Mov Disord 2013, 28: 1838–46. 10.1002 / mds.25561

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 36.

    Rascol O, Fox S, Gasparini F, Kenney C, Di Paolo T, Gomez-Mancilla B: Использование антагонистов метаботропных рецепторов глутамата 5 для лечения дискинезий, вызванных леводопой. Паркинсонизм, связанный с расстройством 2014, 20: 947–56. 10.1016 / j.parkreldis.2014.05.003

    Статья PubMed Google Scholar

  • 37.

    Zaccara G, Giovannelli F, Cincotta M, Verrotti A, Grillo E: Профиль нежелательных явлений перампанела: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Eur J Neurol 2013, 20: 1204–11. 10.1111 / ene.12170

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 38.

    Johnston TH, Brotchie JM: Лекарства от болезни Паркинсона в разработке: обновленная информация. Curr Opin Investigations Drugs 2006, 7: 25–32.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39.

    Kalia LV, Brotchie JM, Fox SH: Новые недопаминергические мишени для двигательных особенностей болезни Паркинсона: обзор недавних исследований. Mov Disord 2013, 28: 131–44. 10.1002 / mds.25273

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 40.

    Munoz A, Li Q, Gardoni F, Marcello E, Qin C, Carlsson T, et al .: Комбинированные агонисты рецепторов 5-HT1A и 5-HT1B для лечения L-DOPA-индуцированного дискинезия. Мозг 2008, 131: 3380–94. 10.1093 / brain / awn235

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 41.

    Carta M, Carlsson T, Kirik D, Bjorklund A: Дофамин, высвобождаемый из терминалов 5-HT, является причиной L-DOPA-индуцированной дискинезии у паркинсонических крыс. Brain 2007, 130: 1819–33. 10.1093 / brain / awm082

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 42.

    Verhagen ML: Распознавание и лечение колебаний ответа при болезни Паркинсона: обзорная статья. аминокислоты 2002, 23: 141–5.10.1007 / s00726-001-0119-1

    Артикул Google Scholar

  • 43.

    Стокки Ф., Антонини А., Бароне П., Тинацци М., Заппиа М., Онофрдж М., и др. .: Раннее обнаружение ослабления при болезни Паркинсона: исследование DEEP. Паркинсонизм, связанный с расстройством 2014, 20: 204–11. 10.1016 / j.parkreldis.2013.10.027

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 44.

    Stocchi F, Jenner P, Obeso JA: Когда моторные колебания леводопы впервые появляются при болезни Паркинсона? евро Neurol 2010, 63: 257–66. 10.1159 / 000300647

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 45.

    Obeso JA, Grandas F, Vaamonde J, Luquin MR, Artieda J, Lera G, et al .: Двигательные осложнения, связанные с хронической терапией леводопой при болезни Паркинсона. Неврология 1989, 39: 11–9.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 46.

    Папа С.М., Энгбер Т.М., Каск А.М., Чейз Т.Н.: Двигательные колебания у паркинсонических крыс, леченных леводопой: зависимость от степени поражения и продолжительности лечения. Brain Res 1994, 662: 69–74. 10.1016 / 0006-8993 (94)

  • -X

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 47.

    Thomas A, Bonanni L, Di Iorio A, Varanese S, Anzellotti F, D’Andreagiovanni A, et al. .: Ухудшение в конце дозы при монотерапии болезни Паркинсона неэрголиновыми агонистами дофамина. J Neurol 2006, 253: 1633–9. 10.1007 / s00415-006-0320-z

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 48.

    Ramirez-Zamora A, Molho E: Лечение двигательных колебаний при болезни Паркинсона: последние разработки и направления на будущее. Expert Rev Neurother 2014, 14: 93–103. 10.1586 / 14737175.2014.868306

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 49.

    Poewe W, Antonini A: Новые рецептуры и способы доставки леводопы. Mov Disord 2015, 30: 114–120. 10.1002 / mds.26078

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 50.

    Pahwa R, Lyons KE, Hauser RA, Fahn S, Jankovic J, Pourcher E, et al .: Рандомизированное испытание IPX066, карбидопа / леводопа с пролонгированным высвобождением, при ранней стадии болезни Паркинсона. Паркинсонизм, связанный с расстройством 2014, 20: 142–8. 10.1016 / j.parkreldis.2013.08.017

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 51.

    Стокки Ф., Хсу А., Кханна С., Элленбоген А., Малер А., Лян Г., и др. .: Сравнение IPX066 с карбидопа-леводопа плюс энтакапон у пациентов с прогрессирующей БП. Расстройство отношения паркинсонизма 2014, 20: 1335–40. 10.1016 / j.parkreldis.2014.08.004

    Статья PubMed Google Scholar

  • 52.

    Palfi S, Gurruchaga JM, Ralph GS, Lepetit H, Lavisse S, Buttery PC, et al .: Долгосрочная безопасность и переносимость ProSavin, генной терапии болезни Паркинсона на основе лентивирусных векторов : открытое испытание фазы 1/2 с увеличением дозы. Lancet 2014, 383: 1138–46. 10.1016 / S0140-6736 (13) 61939-X

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 53.

    Hauser RA, Schapira AH, Barone P, Mizuno Y, Rascol O, Busse M, et al .: Долгосрочная безопасность и устойчивая эффективность прамипексола с пролонгированным высвобождением при ранней и поздней стадии болезни Паркинсона. Eur J Neurol 2014, 21: 736–43. 10.1111 / ene.12375

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54.

    Nomoto M, Mizuno Y, Kondo T, Hasegawa K, Murata M, Takeuchi M, et al .: Трансдермальный ротиготин на поздних стадиях болезни Паркинсона: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Neurol 2014, 261: 1887–93. 10.1007 / s00415-014-7427-3

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 55.

    Hattori N, Nomoto M, Study G: Устойчивая эффективность апоморфина у японских пациентов с запущенной болезнью Паркинсона. Паркинсонизм, связанный с расстройством 2014, 20: 819–23. 10.1016 / j.parkreldis.2014.04.008

    Статья PubMed Google Scholar

  • 56.

    Rajput AH, Martin W, Saint-Hilaire MH, Dorflinger E, Pedder S: Толкапон улучшает двигательную функцию у пациентов с паркинсонизмом с феноменом «истощения»: двойной слепой, плацебо-контролируемый, многоцентровый пробный. Неврология 1998, 50: S54–9. 10.1212 / WNL.50.5_Suppl_5.S54

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 57.

    Olanow CW: Толкапон и гепатотоксические эффекты. Консультативная группа Tasmar. Arch Neurol 2000, 57: 263–7. 10.1001 / archneur.57.2.263

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 58.

    Tolosa E, Hernandez B, Linazasoro G, Lopez-Lozano JJ, Mir P, Marey J, et al .: Эффективность леводопы / карбидопы / энтакапона по сравнению с леводопой / карбидопой у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, у которых наблюдается легкое истощение : рандомизированное двойное слепое исследование. J Neural Transm 2014, 121: 357–66. 10.1007 / s00702-013-1114-x

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 59.

    Bonifacio MJ, Torrao L, Loureiro AI, Palma PN, Wright LC, Soares Da Silva P: Фармакологический профиль опикапона, ингибитора нитрокатехол катехол-O-метилтрансферазы третьего поколения, у крыс. Brit J Pharmacol 2015. epub перед публикацией

    Google Scholar

  • 60.

    Исследование Паркинсона G: Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование разагилина у леченных леводопой пациентов с болезнью Паркинсона и двигательными колебаниями: исследование PRESTO. Arch Neurol 2005, 62: 241–8.

    Артикул Google Scholar

  • 61.

    Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, Oertel W, Poewe W, Stocchi F, et al .: Разагилин в качестве дополнения к леводопе у пациентов с болезнью Паркинсона и двигательными колебаниями (LARGO, Длительный эффект в дополнительной терапии с помощью разагилина Принимать один раз в день, исследование): рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах. Lancet 2005, 365: 947–54. 10.1016 / S0140-6736 (05) 71083-7

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 62.

    Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, Meshram C, Bhatt M, Chirilineau D, et al .: Рандомизированное испытание сафинамида, добавленного к леводопе, при болезни Паркинсона с двигательными колебаниями. Mov Disord 2014, 29: 229–37. 10.1002 / mds.25751

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 63.

    Schapira AH, Stocchi F, Borgohain R, Onofrj M, Bhatt M, Lorenzana P, et al .: Долгосрочная эффективность и безопасность сафинамида в качестве дополнительной терапии при ранней стадии болезни Паркинсона. Eur J Neurol 2013, 20: 271–80. 10.1111 / j.1468-1331.2012.03840.x

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 64.

    Jenner P: Обзор антагонистов аденозиновых рецепторов A2A при болезни Паркинсона. Int Rev Neurobiol 2014, 119: 71–86.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 65.

    Jenner P, Mori A, Hauser R, Morelli M, Fredholm BB, Chen JF: Аденозин, антагонисты аденозина A 2A и болезнь Паркинсона. Паркинсонизм, связанный с расстройством 2009, 15: 406–13. 10.1016 / j.parkreldis.2008.12.006

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 66.

    Hauser RA, Shulman LM, Trugman JM, Roberts JW, Mori A, Ballerini R, et al .: Исследование истрадефиллина у пациентов с болезнью Паркинсона на леводопе с двигательными колебаниями. Mov Disord 2008, 23: 2177–85. 10.1002 / mds.22095

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 67.

    Mizuno Y, Hasegawa K, Kondo T., Kuno S, Yamamoto M: Японское исследование истрадефиллина G. Клиническая эффективность истрадефиллина (KW-6002) при болезни Паркинсона: рандомизированное контролируемое исследование. Mov Disord 2010, 25: 1437–43. 10.1002 / mds.23107

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 68.

    Mizuno Y, Kondo T: Японское исследование истрадефиллина G. Антагонист аденозиновых рецепторов A2A истрадефиллин сокращает дневное время бездействия при болезни Паркинсона. Mov Disord 2013, 28: 1138–41. 10.1002 / mds.25418

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 69.

    Factor SA, Wolski K, Togasaki DM, Huyck S, Cantillon M, Ho TW, et al .: Долгосрочная безопасность и эффективность preladenant у субъектов с флуктуирующей болезнью Паркинсона. Mov Disord 2013, 28: 817–20. 10.1002 / mds.25395

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 70.

    Hauser RA, Cantillon M, Pourcher E, Micheli F, Mok V, Onofrj M, et al .: Preladenant у пациентов с болезнью Паркинсона и двигательными колебаниями: фаза 2, двойная слепая, рандомизированная пробный. Lancet Neurol 2011, 10: 221–9. 10.1016 / S1474-4422 (11) 70012-6

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 71.

    Hodgson RA, Bertorelli R, Varty GB, Lachowicz JE, Forlani A, Fredduzzi S, et al .: Характеристика сильнодействующих и высокоселективных антагонистов рецепторов A2A preladenant и SCH 412348 [7- [2- [4–2] , 4-дифторфенил] -1-пиперазинил] этил] -2- (2-фуранил) -7H-пиразоло [4,3-e] [1,2,4] триазоло [1,5-c] пиримидин-5- амин] в моделях двигательных расстройств и депрессии на грызунах. J Pharmacol Exp Ther 2009, 330: 294–303. 10.1124 / jpet.108.149617

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 72.

    Murata M, Hasegawa K, Kanazawa I: Japan Zonisamide на PDSG. Зонисамид улучшает двигательную функцию при болезни Паркинсона: рандомизированное двойное слепое исследование. Неврология 2007, 68: 45–50. 10.1212 / 01.wnl.0000250236.75053.16

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 73.

    Miwa H: Зонисамид для лечения болезни Паркинсона. Expert Rev Neurother 2007, 7: 1077–83.10.1586 / 14737175.7.9.1077

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 74.

    Мурата M: Зонисамид: новое лекарство от болезни Паркинсона. Наркотики сегодня 2010, 46: 251–8. 10.1358 / dot.2010.46.4.14

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 75.

    Мартинес-Мартин П., Редди П., Каценшлагер Р., Антонини А., Тодорова А., Один П., и др. .: EuroInf: Многоцентровое сравнительное обсервационное исследование инфузии апоморфина и леводопы при болезни Паркинсона. Mov Disord 2015. epub перед публикацией

    Google Scholar

  • 76.

    Manson AJ, Turner K, Lees AJ: Монотерапия апоморфином в лечении рефрактерных моторных осложнений болезни Паркинсона: долгосрочное наблюдение с участием 64 пациентов. Mov Disord 2002, 17: 1235–41.10.1002 / mds.10281

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 77.

    Katzenschlager R, Hughes A, Evans A, Manson AJ, Hoffman M, Swinn L, et al .: Непрерывная подкожная терапия апоморфином улучшает дискинезию при болезни Паркинсона: проспективное исследование с использованием однократных доз. Mov Disord 2005, 20: 151–7. 10.1002 / mds.20276

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 78.

    Pilleri M, Antonini A: Терапевтические стратегии для предотвращения и лечения дискинезий при болезни Паркинсона. Expet Opin Drug Saf 2015, 14: 281–294. 10.1517 / 14740338.2015.988137

    CAS Статья Google Scholar

  • 79.

    Abbruzzese G, Barone P, Bonuccelli U, Lopiano L, Antonini A: Непрерывная кишечная инфузия леводопы / карбидопы на поздних стадиях болезни Паркинсона: эффективность, безопасность и выбор пациентов. Funct Neurol 2012, 27: 147–54.

    PubMed Google Scholar

  • 80.

    Nilsson D, Nyholm D, Aquilonius SM: Дуоденальная инфузия леводопы при болезни Паркинсона — многолетний опыт. Acta Neurol Scand 2001, 104: 343–8. 10.1034 / j.1600-0404.2001.00153.x

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 81.

    Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, Espay AJ, Standaert DG, Fernandez HH, и др. .: Непрерывная интраэюнальная инфузия кишечного геля леводопа-карбидопа для пациентов с запущенной болезнью Паркинсона: рандомизированный, контролируемый, двойной слепой , двухкомпонентный этюд. Ланцет Neurol 2014, 13: 141–9. 10.1016 / S1474-4422 (13) 70293-X

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 82.

    Stocchi F, Vacca L, Ruggieri S, Olanow CW: Прерывистое и непрерывное введение леводопы у пациентов с запущенной болезнью Паркинсона: клиническое и фармакокинетическое исследование. Arch Neurol 2005, 62: 905–10.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 83.

    Mancini F, Comi C, Oggioni GD, Pacchetti C, Calandrella D, Coletti Moja M, et al .: Распространенность и особенности периферической невропатии у пациентов с болезнью Паркинсона при различных терапевтических режимах. Паркинсонизм, связанный с расстройством 2014, 20: 27–31. 10.1016 / j.parkreldis.2013.09.007

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 84.

    Чаудхури К.Р., Один П., Антонини А., Мартинес-Мартин П.: Болезнь Паркинсона: немоторные проблемы. Паркинсонизм, связанный с расстройством 2011, 17: 717–23. 10.1016 / j.parkreldis.2011.02.018

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 85.

    Тодорова А., Дженнер П., Рэй СК: Немоторная болезнь Паркинсона: неотъемлемая часть моторной болезни Паркинсона, но часто игнорируется. Pract Neurol 2014, 14: 310–22. 10.1136 / Practneurol-2013-000741

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 86.

    Brown RG, Landau S, Hindle JV, Playfer J, Samuel M, Wilson KC, et al .: Подтипы болезни Паркинсона, связанные с депрессией и тревогой. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011, 82: 803–9. 10.1136 / jnnp.2010.213652

    Статья PubMed Google Scholar

  • 87.

    Чаудхури К.Р., Шапира АХ: Немоторные симптомы болезни Паркинсона: дофаминергическая патофизиология и лечение. Lancet Neurol 2009, 8: 464–74. 10.1016 / S1474-4422 (09) 70068-7

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 88.

    Connolly B, Fox SH: Лечение когнитивных, психиатрических и аффективных расстройств, связанных с болезнью Паркинсона. Neurotherapeutics 2014, 11: 78–91. 10.1007 / s13311-013-0238-x

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 89.

    Cummings J, Isaacson S, Mills R, Williams H, Chi-Burris K, Corbett A, et al .: Пимавансерин для пациентов с психозом от болезни Паркинсона: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 . Ланцет 2014, 383: 533–40. 10.1016 / S0140-6736 (13) 62106-6

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 90.

    Emre M, Tsolaki M, Bonuccelli U, Destee A, Tolosa E, Kutzelnigg A, et al .: Мемантин для пациентов с деменцией при болезни Паркинсона или деменцией с тельцами Леви: рандомизированный, двойной слепой , плацебо-контролируемое исследование. Lancet Neurol 2010, 9: 969–77.10.1016 / S1474-4422 (10) 70194-0

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 91.

    Юдим М.Б., Купершмидт Л., Амит Т., Вайнреб O: Обещания новых многоцелевых нейропротекторных и нейровосстановительных препаратов от болезни Паркинсона. Расстройство, связанное с паркинсонизмом 2014, 20 (Приложение 1) : S132–6.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 92.

    Pavese N, Metta V, Bose SK, Chaudhuri KR, Brooks DJ: Усталость при болезни Паркинсона связана с серотонинергической дисфункцией полосатого тела и лимбической системы. Мозг 2010, 133: 3434–43. 10.1093 / brain / awq268

    Статья PubMed Google Scholar

  • 93.

    Politis M, Wu K, Loane C, Turkheimer FE, Molloy S, Brooks DJ, et al .: Депрессивные симптомы при БП коррелируют с более высоким связыванием 5-HTT в швах и лимбических структурах. Неврология 2010, 75: 1920–7. 10.1212 / WNL.0b013e3181feb2ab

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 94.

    Albanese A, Jenner P, Marsden CD, Stephenson JD: Гиперрефлексия мочевого пузыря, индуцированная у мартышек 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином. Neurosci Lett 1988, 87: 46–50. 10.1016 / 0304-3940 (88)

    -7

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 95.

    Belaid H, Adrien J, Laffrat E, Tande D, Karachi C, Grabli D, et al .: Расстройства сна у паркинсонических макак: эффекты лечения L-допа и поражение педункулопонтинного ядра. J Neurosci 2014, 34: 9124–33. 10.1523 / JNEUROSCI.0181-14.2014

    Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 96.

    Hyacinthe C, Barraud Q, Tison F, Bezard E, Ghorayeb I: Агонист рецептора D1 улучшает параметры сна и бодрствования при экспериментальном паркинсонизме. Neurobiol Dis. 2014, 63: 20–4.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 97.

    Schneider JS: Моделирование когнитивных дефицитов, связанных с паркинсонизмом, у обезьян, получавших хронические низкие дозы MPTP. В моделях когнитивных нарушений на животных . Под редакцией: Левин Э.Д., Буккафуско Дж. Дж. Бока-Ратон (Флорида): CRC Press; 2006.

    Google Scholar

  • 98.

    Hallett PJ, McLean JR, Kartunen A, Langston JW, Isacson O: трансгенные мыши со сверхэкспрессией альфа-синуклеина демонстрируют патологию внутренних органов и вегетативные дефициты. Neurobiol Dis. 2012, 47: 258–67. 10.1016 / j.nbd.2012.04.009

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 99.

    McDowell K, Chesselet MF: Животные модели немоторных признаков болезни Паркинсона. Neurobiol Dis 2012, 46: 597–606. 10.1016 / j.nbd.2011.12.040

    Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Рейтинговые шкалы | Европейская ассоциация болезни Паркинсона

    Что такое шкала оценок?

    Рейтинговая шкала — это средство предоставления информации о конкретной функции путем присвоения ей значения. При болезни Паркинсона оценочные шкалы требуют, чтобы «оценщик» (лицо, определяющее набранные баллы) оценил рассматриваемый признак или симптом в соответствии с установленной шкалой.Оценщиком может быть человек с болезнью Паркинсона или медицинский работник.

    Шкала оценки

    Паркинсона — это средство оценки симптомов заболевания. Они предоставляют информацию о течении заболевания и / или оценивают качество жизни. Они также могут помочь в оценке стратегий лечения и ведения, которые могут быть полезны исследователям, а также людям с болезнью Паркинсона, лицам, осуществляющим уход за ними, и медицинскому персоналу.

    Моторные (движения) шкалы являются наиболее известными и широко используемыми, но шкалы немоторных симптомов не менее важны.В сочетании с моторной шкалой они дают более сбалансированную картину того, как заболевание влияет на человека. Низкий моторный балл может указывать на то, что у человека легкая форма болезни Паркинсона, но в то же время у человека могут быть немоторные инвалидизирующие симптомы, которые влияют на качество жизни.

    Единая рейтинговая шкала болезни Паркинсона (UPDRS)

    UPDRS объединяет элементы нескольких шкал для создания всеобъемлющего и гибкого инструмента для мониторинга течения болезни Паркинсона и степени инвалидности.Шкала была представлена ​​в 1987 году и с тех пор была обновлена ​​специалистами Общества двигательных расстройств (MDS), чтобы включить новые оценки немоторных симптомов.

    Шкала состоит из трех разделов, в которых оцениваются ключевые области инвалидности, а также четвертого раздела, в котором оцениваются любые осложнения лечения. UPDRS часто используется с двумя другими рейтинговыми шкалами Паркинсона: шкалой Хёна и Яра и шкалой повседневной активности Шваба и Англии (ADL).

    Часть I: Оценка умственной деятельности, поведения и настроения:
    • Интеллектуальная недостаточность
    • Расстройство мышления
    • Мотивация / инициатива
    • Депрессия
    • Сон
    • Боль
    • Проблемы с мочевым пузырем и кишечником
    • Усталость
    Часть II: Самооценка повседневной деятельности:
    • Выступление
    • Слюноотделение
    • Глотание
    • Рукописный ввод
    • Нарезка продуктов
    • Туалетный
    • Гигиена
    • Поворот в постели
    • Падение
    • Замораживание
    • Ходьба
    • Тремор
    • Сенсорные трудности
    Часть III: Оценка двигательной функции:
    • Выступление
    • Выражение лица
    • Тремор в покое
    • Активный тремор
    • Жесткость
    • Метчики пальцевые
    • Движение рук
    • Вращение кистей и предплечий ладонями вниз
    • Вращение кистей и предплечий ладонями вверх
    • Метчики носки
    • Ловкость ног
    • Поднимается со стула
    • Осанка
    • Походка
    • Постуральная стабильность
    • Брадикинезия
    Часть IV: Оценка осложнений терапии
    • Дискинезия
    • Раннее утро
    • Ухудшение состояния вне периода, включая продолжительность периодов выключения, предсказуемость, основанную на дозировке, и то, является ли начало внезапным или постепенным
    • Анорексия (включая тошноту и / или рвоту)
    • Нарушение сна
    Часть V: Шкала Хёна и Яра
    Часть VI: Шкала повседневной активности Шваба и Англии
    • Низкое артериальное давление стоя

    Для получения дополнительной информации о UPDRS см. Общество по вопросам двигательного расстройства (MDS).

    UPDRS-тестирование проводится специалистом в области здравоохранения. Баллы присваиваются каждому пункту на основе ответа человека, а также наблюдения и физического осмотра. Общий совокупный балл будет варьироваться от 0 (нет инвалидности) до 199 (полная инвалидность).

    Шкала Хёна и Яра

    Шкала Хоэна и Яра используется для измерения прогрессирования симптомов Паркинсона и степени инвалидности.Первоначально опубликованный в 1967 году в журнале Neurology Мелвином Яром и Маргарет Хоэн, он включал стадии с 1 по 5. С тех пор была добавлена ​​стадия 0, а стадии 1.5 и 2.5 были предложены и широко используются.

    • 0 стадия — признаков заболевания нет
    • Этап 1 — Симптомы только с одной стороны (односторонние)
    • Этап 1.5 — Симптомы односторонние, затрагивающие также шею и позвоночник
    • Этап 2 — Симптомы с обеих сторон, но нет нарушения равновесия
    • 2 этап.5 — Легкие симптомы с обеих сторон, с выздоровлением, когда проводится тест на «вытягивание» (врач стоит позади человека и просит его сохранять равновесие, когда его тянет назад)
    • Стадия 3 — Нарушение равновесия, заболевание от легкой до средней степени, физическая независимость
    • Стадия 4 — тяжелая форма инвалидности, но все еще может ходить или стоять без посторонней помощи
    • Стадия 5 — Потребность в инвалидной коляске или прикованном к постели без посторонней помощи.

    Для получения полной информации об исходной публикации см .: Паркинсонизм: начало, прогрессирование и смертность Маргарет Хоэн и Мелвин Яр — просмотреть статью.

    Шкала Шваба и Англии «Активность повседневной жизни» (ADL)

    Шкала Шваба и Англии ADL — это средство измерения способности человека выполнять повседневные действия с точки зрения скорости и независимости в процентах. Рейтинг может составлять профессионал или тестируемое лицо. Высокие проценты указывают на высокий уровень независимости, а низкие проценты указывают на зависимость:

    • 100% — Полностью независимая.Способен выполнять все действия без замедления, затруднений и нарушений
    • 90% — Полностью независимая. Способен выполнять все действия с некоторой медлительностью, затруднениями или нарушениями. Выполнение действий может занять в два раза больше времени
    • 80% — Самостоятельно в большинстве занятий, но занятия занимают в два раза больше времени. Осознавая трудности и замедляясь
    • 70% — Не полностью независимый. Сложнее с занятиями, которые могут занять в три-четыре раза больше. Может занять большую часть дня по дому
    • 60% — Некоторая зависимость.Может выполнять большинство видов деятельности, но очень медленно и с большими усилиями, но некоторые дела невозможны
    • 50% — Более зависимый. Требуется помощь с половиной работы по дому. Сложность со всем
    • 40% — Очень зависимый. Может помочь со всеми делами, но в одиночку справится с немногими
    • 30% — Прилагая усилия, время от времени выполняет несколько дел в одиночку или начинает в одиночку. Требуется большая помощь
    • 20% — Ничего не может сделать в одиночку. Могу немного помочь с некоторыми делами. Тяжелый инвалид
    • 10% — Полностью зависимый, беспомощный
    • 0% — Вегетативные функции, такие как глотание

    PDQ-39

    Эта анкета для самостоятельного заполнения состоит из 39 вопросов, относящихся к восьми ключевым областям здоровья и повседневной деятельности, включая как моторные, так и немоторные симптомы.Он оценивается по шкале от 0 до 100, причем более низкие баллы указывают на лучшее здоровье, а высокие баллы — на более серьезные симптомы.

    Узнайте больше и просмотрите анкету полностью.

    ПД НМС Анкета

    В этой анкете из 30 пунктов измеряются не двигательные трудности, с которыми сталкиваются люди с болезнью Паркинсона, которые влияют на качество жизни. Охватываемые области включают сон, запор, зрение, обоняние, сексуальные проблемы и память.Включение этих тем в анкету может стимулировать обсуждение тем, которые в противном случае могли бы быть проигнорированы или сочтены неудобными.

    Обзор NMS

    Этот опрос разделен на девять различных областей немоторных симптомов, в общей сложности 30 вопросов. Ответы помогают врачам количественно оценить симптомы по степени тяжести (по шкале от 0 до 3) и частоте (по шкале от 0 до 4).

    Составная шкала болезни Паркинсона

    My PD Journey (многосторонняя общеевропейская коалиция во главе с EPDA) разработала новую простую составную шкалу для измерения тяжести моторных и немоторных симптомов у людей с болезнью Паркинсона — составную шкалу болезни Паркинсона (PDCS). ).Вы можете узнать больше о новой шкале в разделе My PD Journey на этом веб-сайте.

    Весы прочие

    Ряд других шкал может помочь провести оценку в широком диапазоне состояний, включая болезнь Паркинсона:

    • Шкала боли King’s PD — Шкала, оценивающая частоту и тяжесть различных типов боли — шкала просмотра
    • Шкала сна при болезни Паркинсона — PDSS-2 — Шкала, которая оценивает характер и частоту нарушений сна при болезни Паркинсона — шкала просмотра
    • Шкала оценки Паркинсона Линдопа — измерение подвижности при болезни Паркинсона, которое при периодическом использовании помогает физиотерапевту определять, появились ли проблемы
    • Short-Form 36 (SF-36) — Относительно краткая, но исчерпывающая анкета для оценки состояния здоровья
    • Профиль воздействия болезни (SIP) — общая шкала качества жизни, которая измеряет 12 различных факторов, включая ходьбу, движение и подвижность, уход за телом, общение и социальное взаимодействие
    • Краткое обследование психического состояния (MMSE) — простое средство оценки когнитивных функций (умственных способностей) с помощью краткой 30-балльной анкеты — шкала просмотра
    • Монреальская шкала когнитивной оценки (MoCa) — краткий инструмент когнитивного скрининга легких когнитивных нарушений — подробнее
    • Индекс напряжения лиц, осуществляющих уход (CSI) — вопросник из 13 пунктов для лиц, осуществляющих уход, который измеряет бремя различных аспектов ухода и определяет области, вызывающие озабоченность.

    Кроме того, шкалы для конкретных симптомов включают шкалу оценки депрессии Гамильтона, список депрессии Бека, унифицированную шкалу оценки дискинезии (UDysRS), шкалу аномальных непроизвольных движений (AIMS) и шкалу оценки апатии.

    Дата последней проверки: март 2017 г.

    Ссылки по теме

    Статьи из онлайн-журнала Parkinson’s Life

    Сиднейское многоцентровое исследование болезни Паркинсона: прогрессирование и смертность за 10 лет

    Когорта новых пациентов, набранных в течение трех лет для участия в Сиднейском многоцентровом исследовании болезни Паркинсона, сейчас отслеживается как минимум 10 лет.Настало время посмотреть на прогрессирование заболевания, смертность и влияние бромокриптина в этой тщательно наблюдаемой группе пациентов. Пациенты были рандомизированы для получения либо низкой дозы леводопа-карбидопа (≤600 / 150 мг / день), либо низкой дозы бромокриптина (≤30 г / день), хотя немногие пациенты продолжали принимать только бромокриптин более 2 лет.1 Влияние раннего применения Ранее сообщалось о применении бромокриптина при появлении дискинезии и прекращении колебаний дозы.

    Несмотря на леводопу, смертность людей с болезнью Паркинсона остается повышенной по сравнению с общим возрастом населения 2-8 лет, хотя выживаемость может быть увеличена с помощью леводопы примерно на 5 лет, особенно у более молодых пациентов.2 6 8-12 Первоначальные сообщения, когда леводопа впервые стала доступной, предполагали, что ожидаемая продолжительность жизни вернулась почти к норме с этим агентом.13-15 В настоящее время считается, что это отразило пользу леводопы на ранней стадии заболевания у пациентов, чувствительных к лекарствам, которые затем «Догнала» ставки смертности к началу 1980-х годов2. 16

    Целью данного отчета является:

    • Сравните смертность в нашей когорте пациентов, получавших низкие дозы леводопа-карбидопа и / или бромокриптин, с аналогичным по возрасту населением Австралии

    • Оценить предикторы повышенной смертности при болезни Паркинсона

    • Проверить, снижает ли смертность раннее применение бромокриптина

    • Сравнить причины смерти с возрастом населения Австралии

    • Предоставьте данные о прогрессировании заболевания и занятости

    • Учитывайте факторы риска при помещении в дом престарелых.

    Материалы и методы

    Этот отчет основан на данных, полученных от пациентов, участвовавших в Сиднейском многоцентровом исследовании болезни Паркинсона. В период с 1984 по 1987 год было набрано 149 пациентов с болезнью Хоэна и Яра 1–3 стадии. За ними наблюдают уже 13 лет. Поскольку всем имеющимся пациентам исполнилось 10 лет, это время используется для большинства анализов. Однако смертельные случаи включены до 13 лет для сравнения с населением Австралии в целом.

    В таблице 1 показаны различные подгруппы пациентов. Через 10 лет были учтены 122 из 126 пациентов, которые предположительно страдали идиопатической болезнью Паркинсона и завершили более 6 месяцев исследования. Четыре были потеряны для дальнейшего наблюдения. Изначально у нас было 70 мужчин и 56 женщин. Эти 126 пациентов используются для анализа прогрессирования заболевания в течение 10 лет. Из 10 пациентов, которые не завершили первые 6 месяцев исследования (фаза 1), восемь были учтены через 10 лет по телефону или при личном осмотре.Двое были потеряны для дальнейшего наблюдения. Большинство из тех, кто потерял возможность наблюдения через 10 лет, переехали из Сиднея, и информация о смертности отсутствовала. Эти 130 пациентов (122 плюс восемь) являются основой для анализа смертности. Двум пациентам не удалось завершить первые 6 месяцев из-за смерти; исключение пациентов, которые не завершили фазу 1, из анализа смертности дало бы преимущество в 6-месячной выживаемости по сравнению с остальными 126 пациентами. Из 13 пациентов, включенных в исследование, но позже обнаруженных на клинических основаниях без идиопатической болезни Паркинсона, 1 девять умерли и четверо все еще живы (один эссенциальный тремор, одно посттравматическое поражение базальных ганглиев, одно неустановленное врожденное отклонение и одна пинеалома).Эти 13 пациентов далее не обсуждаются.

    Таблица 1

    Смертность на период наблюдения от 10 до 13 лет. Пациенты, которые продолжили лечение после фазы подбора дозы (фаза 1), считаются пациентами полного исследования. Те, кто не выполнили его, перечислены как незавершенные 1 этап. Исключаются еще 13 пациентов с атипичным паркинсонизмом до 5 лет

    Диагноз болезни Паркинсона был основан на наличии двух из следующих признаков: брадикинезии, тремора покоя и ригидности при отсутствии признаков, указывающих на атипичный паркинсонизм.1 В первые 5 лет основное внимание в исследовании уделялось сравнению терапии низкими дозами леводопа-карбидопа (≤600 / 150 мг / день) и низкими дозами бромокриптина (≤30 мг / день). в течение 5 лет, а затем не реже одного раза в год. По возможности пациентов домов престарелых посещали ежегодно. Все базовые и ежегодные визиты проводились одним исследователем (MAH). Четырнадцать пациентов пожертвовали свой мозг для патологических исследований.

    Неврологические оценки включали модифицированную шкалу Columbia Score (максимальный балл 102) 17, модифицированную шкалу инвалидности Северо-Западного университета (NWUDS) 18, стадию Хоэна и Яра 19, а также стандартные анкеты симптомов и побочных эффектов.Пациенты были осмотрены нейропсихологом (РГ) на исходном уровне, 3 года, 5 лет и 10 лет и прошли ряд нейропсихологических тестов. Определения деменции, поздних побочных эффектов, симметрии, скорости прогрессирования и нарушения равновесия были опубликованы ранее. 20 21 год

    Пациенты были обследованы перед началом приема лекарств на двух отдельных визитах, но после этого все обследования проводились на лекарствах, во время фазы «включения», когда наблюдались колебания. Постановка Hoehn и Yahr отражала наиболее подходящую глобальную оценку для каждого пациента.Стадия Хона и Яра необязательно переходила от одной стадии к другой, но часто уменьшалась в процессе лечения и иногда поднималась более чем на одну стадию выше между посещениями. Первое вхождение (если таковое имеется) степени серьезности 1–2 используется для расчета начальной даты этого этапа. Первое появление стадии 3 после этой даты используется для расчета времени от стадии 1–2 до стадии 3. Точно так же первое появление болезни стадии 4 или 5 после стадии 3 используется для расчета времени для перехода от стадии 3 к стадии. 4 или 5 этап.

    Причина смерти была уведомлена сертифицированными врачами и членами семьи, и во многих случаях MAH было известно о неизлечимой болезни. Причиной смерти считается основное состояние, лежащее в основе терминального события. Сравнение с населением Австралии в целом было проведено с неопубликованными данными, предоставленными Австралийским институтом здравоохранения и социального обеспечения. Использовались коды Международной классификации болезней, девятая редакция22.

    СТАТИСТИКА

    Отношение наблюдаемых смертей к ожидаемым смертям по сравнению с людьми того же возраста в те же календарные годы среди населения Австралии в целом обеспечило стандартизованный коэффициент смертности (SMR).Доверительные интервалы до уровня 95% (95% доверительный интервал) были рассчитаны для определения диапазона допустимых значений истинного SMR. Скорректированная непрерывность χ 2 Статистика использовалась для проверки того, значительно ли отличается наблюдаемое число смертей от ожидаемого. Относительные коэффициенты смертности (ОР) были рассчитаны для сравнения SMR женщин и мужчин с 95% доверительным интервалом. Чтобы проверить, значительно ли отличается RR от 1, использовался тест χ 2 . Графики Каплана-Мейера также использовались для проверки выживаемости.

    Возможные переменные-предикторы смерти в течение 10 лет с момента обращения, размещения в доме престарелых и прогрессирования в Колумбии, набравшего ≥20 баллов, были введены однофакторно в логистический регрессионный анализ. Для проверки различий в прогрессировании по шкале Колумбия и стадиям Хоэна и Яра в зависимости от пола использовался тест Манна-Уитни. Для тестирования данных совпадающих пар, таких как изменение оценки пациента через 10 лет, использовались тесты Вилкоксена.

    Это исследование было одобрено комитетами по этике участвующих больниц Сиднея.Все пациенты дали информированное согласие.

    Результаты

    СМЕРТНОСТЬ

    Пятьдесят пациентов (38%), в том числе 34 мужчины и 16 женщин, из 130 пациентов, доступных для наблюдения, умерли в течение первых 10 лет. Шестьдесят три пациента (48%) умерли к моменту последнего наблюдения (максимум 13 лет). SMR для всей когорты составил 1,58 (95% ДИ 1,21–2,02), что указывает на более высокий уровень смертности, чем в австралийском популяции того же возраста (p <0,001). Как и ожидалось, смерть наступала чаще у пожилых пациентов.SMR также был увеличен для более молодых пациентов с дебютом по сравнению с общей популяцией соответствующего возраста, и не было существенной разницы в SMR между пожилыми и более молодыми пациентами (таблица 2). С 1988 по 1997 год наблюдаемый уровень смертности превышал ожидаемый уровень смертности (SMR> 1), несмотря на терапию низкими дозами леводопы или бромокриптина. Риск был выше у мужчин (SMR = 1,89, 95% ДИ 1,36–2,55), чем в мужской популяции Австралии (p <0,001). SMR для женщин составил 1,19 (95% ДИ 0,76–1,82). Это не сильно отличалось от уровня смертности среди австралийского женского населения в целом.Сравнение SMR для пациентов мужского и женского пола дало относительный показатель 0,63 (95% ДИ 0,35–1,09) и также не было значимым (p = 0,11), поскольку доверительный интервал охватывал единицу.

    Таблица 2

    Соотношение наблюдаемых и ожидаемых смертей до 13 лет наблюдения по возрастным группам на момент смерти и по полу

    Предикторы смертности в течение первых 10 лет наблюдения показаны в таблице 3. Многофакторный анализ показал, что только пожилой возраст начала, рандомизация к бромокриптину и быстрое прогрессирование болезни перед исследованием были прогностическими факторами повышенной смертности.Однако, если пациенты могли продолжать принимать бромокриптин более 1 года после рандомизации к этому препарату (43 пациента), повышения смертности не было.

    Таблица 3

    Одномерный и многомерный анализ предикторов смертности в течение первых 10 лет исследования, за исключением тех, кто умер после их 10-летнего визита или кто был потерян для последующего наблюдения через 10 лет. Бромокриптин> 1 года указывает на тех пациентов, которые были рандомизированы для монотерапии бромокриптином и могли продолжать монотерапию бромокриптином в течение как минимум 1 года

    К 10 годам было зарегистрировано 29 смертей среди 63 пациентов, рандомизированных для лечения бромокриптином, и 33 пациентов, прошедших последующее наблюдение.Двадцать два из этих 33 пациентов прекратили прием бромокриптина задолго до смерти. Среднее время приема бромокриптина составило 22,4 (стандартное отклонение 21,9) месяца. Среднее время от прекращения приема бромоциптина до смерти составляло 63,7 (стандартное отклонение 28,3) месяца. Причины прекращения приема бромокриптина у этих пациентов включали спутанность сознания (11), постуральную гипотензию (шесть), отсутствие эффективности (два), периферические отеки, феномен Рейно и нарушение функции печени (по одному). Только два пациента на момент смерти получали монотерапию бромокриптином. Остальные пациенты получали леводопа-карбидопа отдельно или в комбинации с бромокриптином.

    Из 67 рандомизированных для получения леводопы и 30 смертей в последнем периоде наблюдений (шесть из тех, кто не завершил первые 6 месяцев, не начали лечение в рандомизированном исследовании, но принимали леводопа-карбидопа после выхода из испытания).

    ПРИЧИНА СМЕРТИ

    Причины смерти показаны в таблице 4. Распределение причин смерти было одинаковым для обеих групп рандомизации. Пневмония была наиболее частой причиной смерти (19/63, 30%), и все, кроме четырех из этих пациентов, были тяжелыми физическими недостатками (стадия 5 по Хону и Яру) или слабоумием.Четверо были инвалидами средней степени тяжести (стадия 4), а трое из них имели дополнительное цереброваскулярное заболевание. Коморбидность других возрастных заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, инсульт и карциному, была заметна среди других причин смерти. Считалось, что болезнь Паркинсона способствовала смерти 30 пациентов, исходя из непосредственной причины смерти и степени инвалидности от болезни Паркинсона на момент смерти: пациенты с пневмонией, один утонувший, а некоторые с инсультом и сердечно-сосудистые заболевания, которые уже были прикованы к постели и часто страдали слабоумием и поэтому не подходили для интенсивного терапевтического вмешательства или реабилитации.Вклад паркинсонизма в смерть был наиболее очевиден у лиц в возрасте 50–69 лет на момент поступления (таблица 5).

    Таблица 4

    Причина смерти всех пациентов, умерших до или после 10 лет наблюдения. Другие включают утопление (одно), кровотечение из желудка (одно), герпетический энцефалит (один), перитонит и почечную недостаточность (один)

    Таблица 5

    Доля пациентов, у которых болезнь Паркинсона (PD) вносит значительный вклад в смертность, в зависимости от возраста на момент обращения

    СЕКС

    Семьдесят мужчин и 56 женщин завершили первые 6 месяцев.Исходные характеристики были одинаковыми для обоих полов. Дискинезия у женщин развивалась раньше, 20 но к 10 годам не было значительных различий в ее распространенности. К 10 годам значительно больше женщин, чем мужчин, испытали недостаточную дозу. Однако, когда дозу леводопы контролировали в регрессионном анализе, женский пол не был значимым фактором в появлении неэффективного приема дозы, хотя доза леводопы для мужчин и женщин была пропорциональна их весу. В 10 лет мужчины принимали в среднем 787 (стандартное отклонение 380) мг / день, тогда как женщины принимали в среднем 681 (стандартное отклонение 361) мг / день леводопы.

    Суммарная выживаемость пациентов с болезнью Паркинсона с разбивкой по полу до 10-летнего визита. Регрессия Кокса указывает на отсутствие статистической разницы в продолжительности жизни в зависимости от пола (p = 0,09).

    Скорость увеличения модифицированных шкал инвалидности Колумбийского университета и Северо-Западного университета не различалась для мужчин и женщин до 10 лет. К 10 годам наблюдались расхождения в стадиях Хоэна и Яра: женщины имели более высокий балл, чем мужчины (среднее значение для женщин = 3,55, среднее значение для мужчин = 3,11, Z = -1,9739, p = 0,05).

    Средний возраст смерти для всех пациентов составил 74,5 (стандартное отклонение 8,2) года; 74,5 (СО 7,9) года для мужчин и 74,3 (СО 8,9) года для женщин. Средняя продолжительность заболевания от появления симптомов до смерти для всех пациентов составила 9,1 (стандартное отклонение 3,6) года с диапазоном 2–15 лет. Средняя продолжительность заболевания от проявления до смерти для женщин составила 7,6 (стандартное отклонение 3,3) года, а для мужчин — 8,1 (стандартное отклонение 3,4) года. Хотя женщины, которые умерли на сегодняшний день, умерли необычно рано, общий процент женщин, умерших в исследовании, был меньше, чем среди мужчин (36.2% против 53,8%). Разница не была статистически значимой при рассмотрении SMR (см. Выше раздел о смертности) или когда время выживания с разбивкой по полу было проанализировано с помощью регрессии Кокса (p = 0,09), рисунок.

    ПРОГРЕССИЯ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ОЦЕНКИ КОЛУМБИИ

    Логистическая регрессия была выполнена для пациентов, не принимавших холинолитики на исходном уровне, чтобы выяснить, какие исходные переменные предсказывали увеличение баллов по шкале Колумбия на 20 или более пунктов за 10 лет. Однофакторный анализ показал, что увеличение оценки тремора (p = 0.01), женский пол (p = 0,02) и возраст (p = 0,006) были прогностическими. Многофакторный анализ показал, что только пожилой возраст предсказал ухудшение на 20 или более пунктов по шкале Колумбии (p = 0,008, отношение шансов 2,41 (95% ДИ 1,24–4,66)). Рандомизация к бромокриптину (p = 0,52) или продолжение использования бромокриптина более 1 года (p = 0,68) не повлияли на ухудшение оценки Columbia на 10 или 20 баллов.

    ПРОГРЕССИЯ СТАДИИ ХЭН И ЯХРА

    Исходно у восьми из 126 пациентов была стадия 1, а у 75 из 126 пациентов была стадия 2.К 10 годам 29 из 83 пациентов (34,9%) умерли. Шестьдесят один человек, который изначально находился на стадии 1 или 2, перешел по крайней мере до стадии 3 в течение 10 лет. Медиана составила 3,5 года. Тридцать четыре пациента перешли на стадию 4. Среднее время составляло 7 лет. Одиннадцать пациентов достигли стадии 5 к 10 годам, в среднем за 6 лет.

    На момент поступления 43 из 126 пациентов находились на стадии 3. Семь умерли еще на этой стадии и 14 умерли после достижения стадии 4 или 5, всего 21 смерть за 10 лет (48,8%). Тридцать два пациента достигли стадии 4, среднее значение — 4.5 лет. Девять пациентов достигли стадии 5 в среднем за 6,5 лет. Количество пациентов на каждой стадии показано в таблице 6. Пациенты, которые были зависимы от других (стадия 4 или 5) или умерли, варьировались от 8% через 2 года до 71% через 10 лет. Не было значительных различий между группами рандомизации или применением бромокриптина в течение> 1 года по сравнению с пациентами, принимавшими леводопу для прогрессирования через стадии Хоэна и Яра.

    Таблица 6

    Распределение стадий Хоэна и Яра и количество погибших через каждые 2 года.Расчет процентного соотношения стадий основан на пациентах, обследованных во время этого визита. Процент умерших основан на всех пациентах, которые все еще наблюдались, даже если данные о живых пациентах отсутствуют во время этого визита

    ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ПРОГРЕССИЯ

    Хотя ни один из пациентов не оставался на стадии 1 в течение 10 лет, 13 пациентов завершили 10 лет и не достигли прогресса после стадии 2. У них были незначительные колебания или их отсутствие. Дискинезия, если она присутствовала, не вызывала беспокойства. Ни у одного из этих пациентов не было слабоумия или галлюцинаций, и все они хорошо реагировали на лекарства.Было 10 мужчин и 3 женщины. У шести были только брадикинезия и ригидность, а у семи — тремор, брадикинезия и ригидность при поступлении. Их возраст на момент поступления составлял от 40 до 63 лет, в среднем 50,3 (стандартное отклонение 8,3) года. Четверо мужчин все еще работали, а три женщины были близки к тому, чтобы выполнять свои домашние обязанности. Средняя доза леводопы составляла 604 (стандартное отклонение 314) мг / день. Восемь пациентов принимали бромокриптин (в среднем 18 мг / день) или перголид (в среднем 3,7 мг / день) в дополнение к леводопе. Один пациент принимал селегилин, четверо — бензтропин.

    ЗАНЯТОСТЬ

    Трудоустройство изучалась среди лиц в возрасте до 60 лет при входе в исследование. Эти результаты показаны в таблице 7. Обычным занятием для женщин были домашние обязанности на постоянной основе, а не работа вне дома, особенно для тех, кто старше 50 лет. Все девять пациентов, которым на момент обращения было менее 50 лет, вышли на пенсию из-за болезни Паркинсона. болезнь. Большинство пациентов в возрасте 50–59 лет на момент обращения (25 из 29) вышли на пенсию из-за болезни Паркинсона или деменции.Только один вышел на пенсию по возрасту; трое вышли на пенсию из-за интеркуррентного заболевания.

    Таблица 7

    Занятость. К работе относятся те, кто обычно работает полный рабочий день, и женщины, которые ведут домашнее хозяйство, не нуждаясь в помощи. Женщины, которым требуется помощь по дому, объединены с теми, кто вышел на пенсию с полной занятости

    ПРАЗДНИКИ

    К 10 годам 29 из 126 (23%) пациентов были помещены в дома престарелых. Основными причинами были спутанность сознания и нарастающее слабоумие (20 пациентов), часто связанное с увеличением физической слабости и падениями.У девяти пациентов основными причинами были физическая слабость и неподвижность без деменции. Все эти девять пациентов жили одни, тогда как у 13 из 20 пациентов с деменцией дома были относительно здоровые супруги. Возрастной диапазон госпитализированных в дома престарелых на момент госпитализации составлял 59–84 года (медиана = 77 лет).

    Исходные данные и переменные в рамках исследования, которые прогнозировали госпитализацию в дом престарелых, показаны в таблице 8. Многомерный анализ показал, что только возрастание и состояние замешательства предсказывали госпитализацию в течение первых 10 лет после постановки диагноза болезни Паркинсона.К концу 1997 г. 25 из 29 (86%) пациентов, помещенных в дом престарелых, были мертвы. Средняя продолжительность жизни в домах престарелых составила 34 месяца (стандартное отклонение 20,5).

    Таблица 8

    Одномерные и многомерные предикторы поступления в дома престарелых на 10 лет

    Обсуждение

    Пациенты в этом проспективном исследовании находились под пристальным наблюдением одной группы неврологов с момента начала терапии низкими дозами леводопы или бромокриптина, в течение как минимум 10 лет или до смерти.Тесный контакт поддерживался, и посещения продолжались после поступления в дом престарелых и даже после прекращения испытания препарата, которое официально закончилось через 5 лет. Мы часто знали, что смерть неминуема. Таким образом, причина смерти и вклад болезни Паркинсона в смерть этих пациентов были лучше известны, чем просто из свидетельств о смерти, которые были признаны неточными7. 19 23 Однако в случае внезапной смерти информация из свидетельства о смерти была изъята.

    Мы постарались исключить атипичный паркинсонизм.На момент обследования у группы была болезнь Паркинсона от легкой до умеренной, стадии 1-3 по Хёну и Яру. У большинства был тремор в состоянии покоя, и у всех проявился ответ на леводопу, когда они, в конце концов, получили ее.

    ПРЕДЫДУЩИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СМЕРТНОСТИ

    Основное исследование смертности в эпоху пролеводопы было проведено Хоэном и Яром в 1967 году на основе пациентов, обследованных между 1949 и 1964 годами.19 Они обнаружили, что уровень смертности был в 2,9 раза выше ожидаемого. Первые сообщения после введения леводопы предполагали, что смертность снизилась по сравнению со смертностью населения в целом.(СМР 0,95–1,03) .6 13-15 24 25 Более поздние исследования сообщили об увеличении смертности от болезни Паркинсона, несмотря на более широкое использование леводопы (SMR 1,6–2,6) 5. 16 26-30 Объяснение первоначального улучшения смертности в первые несколько лет эры леводопы было предложено Кларком2, который утверждал, что леводопа отсрочивает смерть в когорте пациентов с болезнью Паркинсона, которые все еще находились в ответной на леводопу фазе своего заболевания. Это подтверждено исследованиями Uitti et al , 8 и Curtis et al . 16, которые отметили SMR равным 1.45 через 6 лет, но SMR 2,59 через 12 лет. Это говорит о том, что польза от хорошего раннего реагирования теряется по мере прогрессирования болезни. Таким образом, период повышенной выживаемости соответствует «периоду медового месяца», когда пациенты наиболее чувствительны к леводопе. В отличие от этого, исследование DATATOP показало, что уровень смертности для всех групп пациентов аналогичен таковому для американского населения соответствующего возраста после в среднем 8,2 года наблюдения.31 Это может быть частично связано с включением только пациентов со стадией 1 и 2 и исключение из исследования DATATOP пациентов с ранее существовавшими серьезными состояниями, отличными от болезни Паркинсона.В общей популяции таких исключений не делалось.

    ТЕКУЩЕЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СМЕРТНОСТИ

    Наше исследование дополняет доказательства повышенной смертности от болезни Паркинсона, несмотря на использование леводопы. Продолжительность болезни и ожидаемую продолжительность жизни невозможно определить, поскольку умерла лишь часть когорты. Однако у нас продолжительность болезни составляет 9,1 года, при этом 46% пациентов мертвы, тогда как Hoehn и Yahr в эпоху пролеводопы19 обнаружили, что продолжительность болезни составляет 9,4 года, при этом 44% их пациентов умерли.Их средний возраст на момент смерти составлял 67 лет, а у нас — 74,5 года. Они отметили, что средний возраст при обращении увеличивался в период с 1949 по 1964 год с 54,3 до 61,9 года при общем среднем значении 55,3 года, несмотря на исключение тех, кто предположительно имел вторичный паркинсонизм. Средний возраст при обращении в Сиднейском исследовании, 62 года, аналогичен некоторым современным исследованиям. 23 31 год 32 Вероятно, что с увеличением возраста населения в целом будет повышаться средний возраст предъявления и впоследствии средний возраст смерти, но продолжительность болезни не может быть изменена.

    Сиднейское многоцентровое исследование было направлено на изучение низких доз лекарств в течение 5 лет (средняя доза леводопы 471 мг / день в 5 лет для леводопы, используемой отдельно, 1 и 738 мг / день в 10 лет). Возможно, наши пациенты не получали должного лечения. Это, однако, кажется маловероятным, поскольку удовлетворенность пациентов определяла наши корректировки доз.20 Все пациенты, умирающие от осложнений болезни Паркинсона, достигли стадии 4 или 5, когда признаки, не отвечающие на леводопа, такие как нарушение походки и равновесия, дизартрия, дисфагия и риск аспирационной пневмонии.Во многих из них дозу леводопы ограничивали спутанность сознания и галлюцинации.

    Наши показатели смертности не увеличивались в первые 3 года исследования по сравнению с населением в целом, а смертность в эти первые годы была вызвана непаркинсоническими причинами. Доля смертей, в которую болезнь Паркинсона внесла основной вклад, была примерно равна нашему превышению смертности в течение последующих 10 лет.

    ПРИЧИНЫ СМЕРТИ

    Как и в предыдущих исследованиях, пневмония была наиболее часто известной причиной смерти пациентов с болезнью Паркинсона7 19 31 год 33 34, вероятно, из-за неподвижности и повышенного риска аспирации.На поздних стадиях заболевания, когда качество жизни крайне низкое, пневмонию часто лучше не лечить.

    Смерть от карциномы существенно не отличалась от смертности среди населения Австралии в целом. Некоторые исследования показали снижение риска смерти от рака у пациентов с паркинсонизмом19. 34 35, но не другие.7 36 Смертность от цереброваскулярных заболеваний увеличилась, как отметили Горрелл и др. .34

    ПРЕДИКТОРЫ РАННЕЙ СМЕРТИ

    Как и следовало ожидать, возраст начала заболевания был наиболее значимым предиктором смерти в течение 10 лет.Болезнь Паркинсона не способствовала смерти ни одного пациента моложе 50 лет на момент обращения в течение этого периода наблюдения. Паркинсонизм и его осложнения стали причиной почти половины смертей. Неожиданным открытием стало то, что наибольшая доля смертей, вызванных болезнью Паркинсона, приходилась на пациентов в возрасте 50–69 лет, но дальнейший анализ причин смерти показал, что ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания стали более заметными причинами смерти у пациентов в возрасте. старше 70 лет.Некоторые исследования показали, что именно молодые пациенты с болезнью Паркинсона выиграли от снижения смертности после введения леводопы10. 11 30

    Более быстро прогрессирующее заболевание при поступлении также предсказывало смерть в течение первых 10 лет. Во многих исследованиях было обнаружено, что более высокие баллы по Хоэну и Яру увеличивают риск смерти. 8 33 37 В этом исследовании пропорционально больше пациентов со стадией 3 умерло к 10 годам. Деменция и дисбаланс были связаны с пожилым возрастом и только однозначно предсказывали смерть через 10 лет, если присутствовали на исходном уровне.20 21 Повышенная смертность, если деменция возникает на фоне болезни Паркинсона, была отмечена ранее. 5 33 38

    БРОМОКРИПТИН

    Нам не удалось продемонстрировать защитный эффект бромокриптина на продолжительность жизни или прогрессирование болезни у новых пациентов с болезнью Паркинсона. Olanow и др. также не обнаружили различий в степени изменения инвалидности у пациентов, рандомизированных для лечения леводопой и бромокриптином. 39 Przuntek и др. сообщили, что «риск смертности, связанный с терапией леводопой, снижался более чем на 50% за счет ее комбинации. с бромокриптином ».40 Однако около половины из 587 пациентов прекратили прием исследуемого препарата к моменту анализа, и у 48% из них жизненный статус был неизвестен.

    Ожидаются результаты исследования в Соединенном Королевстве, в котором монотерапия бромокриптином сравнивается с леводопой и комбинацией леводопа-селегилин. 23 Интересно, что в этом исследовании рандомизация по селегилину была связана с повышенной смертностью. Это не объяснялось учащением сердечно-сосудистых событий, вегетативными проблемами или взаимодействием с лекарствами.Как и в группе комбинированной селегилин-леводопа из Соединенного Королевства, 23 мы отметили усиление проблем с деменцией и дисбалансом в группе бромокриптина даже на исходном уровне, хотя различия не были статистически значимыми (19% против 11% для деменции и 18% v 8% для дисбаланса) .1 Из-за этих проблем бромокриптин был заменен на ранней стадии леводопа-карбидопа, и смерть не наступала в течение многих месяцев или лет после прекращения приема бромокриптина. Таким образом, мы подозреваем, что плохие результаты в нашей группе бромокриптина были искусственными, в результате случайного отбора пациентов с более тяжелым поражением в процессе рандомизации.В подтверждение этого способность оставаться на бромокриптине более 1 года не увеличивала и не снижала смертность. Мы неохотно делаем вывод о том, что бромокриптин увеличивал смертность у пациентов, рандомизированных для приема этого препарата, несмотря на наш многомерный анализ, показывающий, что рандомизация к бромокриптину была связана с увеличением смертности в течение 10 лет после обращения.

    ПРАЗДНИКИ

    Смущение и галлюцинации часто приводили к поступлению в дома престарелых. Сама по себе физическая слабость часто была недостаточной, чтобы вызвать посещение дома престарелых, если только пациент не жил один.Около половины пациентов умерли в течение 3 лет после поступления в дома престарелых. Увеличение возраста было ожидаемым предиктором поступления в дом престарелых. Тяжесть оценки по шкале Колумбия, оценка активности повседневной жизни или стадия Хоэна и Яра не указывали на поступление в дом престарелых. Гетц и Стеббинс обнаружили, что галлюцинации были значительным фактором при помещении в дом престарелых, но не обязательно серьезностью когнитивного снижения.41

    Эбмайер и др. сообщили, что в его общинном исследовании болезни Паркинсона почти 24% проживали в условиях больницы или специализированного общежития для пожилых людей.5 Четверть наших пациентов нуждалась в госпитализации к 10 годам. Учитывая стоимость ухода в доме престарелых, необходимо более эффективное лечение состояний спутанности сознания и галлюцинаций.

    ЗАНЯТОСТЬ

    В исследованиях прогрессирования болезни Паркинсона редко сообщается о занятости. Однако наши результаты дают повод для оптимизма, по крайней мере, в течение первых 5 лет у пациентов с более ранним началом. Информация собиралась перспективно, и часто выдавались справки о выходе на пенсию по медицинским показаниям.В большинстве случаев причиной выхода на пенсию была болезнь Паркинсона, а не возраст или сопутствующее заболевание у этих более молодых пациентов. Предыдущий отчет о более старшей группе пациентов, которые были опрошены ретроспективно, показал, что болезнь Паркинсона была причиной около 40% пациентов, рано уходивших с работы42.

    ПРОГРЕССИЯ ХЭН И ЯХРА

    Подобно опыту Hoehn и Yahr, 19 скорость прогрессирования сильно варьировала, и около 10% пациентов прошли доброкачественный курс лечения.Сравнение наших результатов для пациентов с тяжелыми формами инвалидности (стадия 4 или 5) и умерших пациентов с результатами пролеводопы Хёна и Яра19 показывает значительное сходство с 22% наших пациентов, получивших инвалидность или умерших к 4 годам, по сравнению с их 28% пациентов с до 5 лет. лет наблюдения. Через 10 лет 71% наших пациентов были инвалидами или умерли по сравнению с 61% пациентов Хёна и Яра, которые наблюдались в течение 5–9 лет, и 83%, которые наблюдались в течение 10–15 лет.

    ПРОГРЕССИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОЛУМБИИ

    Возраст был основным фактором повышения баллов Колумбии за 10 лет.Это может быть связано с наличием у пожилых людей большего количества невосприимчивых к леводопе признаков, включая дисбаланс и дизартрию43, а также с меньшим запасом дофаминергических нейронов.44 Более быстрое прогрессирование болезни у пожилых людей было отмечено многими другими.45-49

    СЕКС

    По данным большинства исследований паркинсонизма, мужчин в 1,4–3 раза больше, чем женщин: 11 6 10 13 16 19 26 32 33 35 тем не менее, после отчета Хоэна и Яра19 1967 года неоднократно появлялись сообщения о повышении смертности женщин по сравнению с мужчинами с болезнью Паркинсона.13 16 32 50 Некоторые не находят разницы или находят более низкую смертность среди женщин8. 25 33 51 Мы не обнаружили существенной разницы между мужчинами и женщинами по смертности при сравнении SMR, и наша повышенная женская смертность не достигла статистической значимости по сравнению с общим австралийским женским населением, в отличие от сравнения мужчин. Однако в нашей группе умершие женщины умерли необычно рано и в том же возрасте, что и мужчины. В настоящее время ожидаемая продолжительность жизни австралийского населения составляет 75 лет для мужчин и 81 год для женщин, но включает всех возрастов старше 1 года.52

    Выводы

    Значительное симптоматическое улучшение терапии леводопой при болезни Паркинсона не сопровождалось снижением смертности после первых нескольких лет лечения. Это относилось как к пациентам с дебютом в среднем возрасте, так и к пожилым людям. Бромокриптин не уменьшал смертность при использовании на ранних стадиях заболевания и не улучшал прогрессирование заболевания по сравнению с терапией леводопой. У женщин смертность не выше, чем у мужчин. Четверть пациентов нуждалась в помещении в дом престарелых, где они прожили в среднем почти 3 года.Состояния спутанности сознания и галлюцинации были основными причинами размещения. Около 10% пациентов имели доброкачественную форму болезни Паркинсона. Такой же процент молодых пациентов смог работать полный рабочий день в 10 лет. Мы предполагаем, что сейчас болезнь прогрессирует с той же скоростью, что и до леводопы, с учетом появления относительно не отвечающих на леводопа признаков, таких как дисбаланс, падение, дисфагия, дизартрия и деменция. Как только они появляются, смертность возрастает.

    Благодарности

    Первоначальное исследование препарата финансировалось компанией Sandoz Australia (ныне Novartis).Дальнейшее наблюдение за пациентами финансировалось за счет пожертвований от Hennessey Bequest, находящегося в ведении Австралийского фонда мозга, и от поместья покойной Сары Петерс, находящегося в ведении Королевской больницы Северного побережья.

    границ | Прогрессирование моторики при ранней стадии болезни Паркинсона: модель клинического прогнозирования и роль биомаркеров спинномозговой жидкости

    Введение

    Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся широким спектром постепенных двигательных и немоторных нарушений (Селихова и др., 2009). В клиническом течении БП сообщалось как о линейном (Gottipati et al., 2017; Holden et al., 2018), так и нелинейном (Vu et al., 2012; Reinoso et al., 2015) прогрессировании. моторных и немоторных симптомов. В эпоху, когда все большее внимание уделяется индивидуализированному ведению и терапии, изменяющей болезнь, существует необходимость в разработке инструментов для прогнозирования двигательного прогресса на индивидуальном уровне. Однако значительная неоднородность (Фолтыние и др., 2002; Селихова и др., 2009; Ма и др., 2015; Qian and Huang, 2019) клинических симптомов и отсутствие надежных маркеров прогрессирования представляют собой серьезную проблему для точного прогнозирования прогрессирования и прогнозов.

    Текущая литература по прогрессированию БП состоит в основном из ассоциативного анализа, сосредоточенного на таких предикторах, как пол, возраст, клинический подтип (Aleksovski et al., 2018), гены (Deng et al., 2019), когнитивный статус и исходный моторный балл (Reinoso и др., 2015). Большее прогрессирование моторных показателей было связано с несколькими факторами, такими как мужской пол, пожилой возраст на момент постановки диагноза, акинетически-ригидный подтип, когнитивные нарушения (Reinoso et al., 2015), правостороннее начало (Baumann et al., 2014), ортостатическая гипотензия и нарушение поведения во сне с быстрым движением глаз (Fereshtehnejad et al., 2015). Помимо ассоциативного анализа, было разработано несколько прогностических моделей, которые сосредоточены на прогнозировании различных аспектов БП на индивидуальном уровне, включая модели логистической регрессии и байесовской классификации для прогнозирования когнитивных нарушений (Schrag et al., 2017; Hogue et al., 2018 ; Gramotnev et al., 2019), машинное обучение, случайные леса выживания для прогнозирования времени до начала симптоматического лечения (Simuni et al., 2016) и байесовскими методами машинного обучения для прогнозирования двигательной прогрессии (Latourelle et al., 2017), а также методами интеллектуального анализа данных и классификации для прогнозирования более быстрого ухудшения симптомов при исходной оценке пациентов (Tsiouris et al., 2017). На основе базы данных Инициативы по маркерам прогрессирования болезни Паркинсона (PPMI) Latourelle et al. разработали комплексные многомерные прогностические модели для прогнозирования годовой скорости изменения PD (Latourelle et al., 2017). Авторы включили относительно полные индикаторы, включая исходные молекулярные и клинические переменные, чтобы построить ансамбль моделей, чтобы лучше прояснить и проанализировать предикторы.Однако из-за большой разнородности моторных симптомов и сложности связанных факторов было трудно предсказать моторную прогрессию с высокой точностью. Модели дали перекрестно подтвержденное значение R 2 , равное 41% для когорты PPMI и 9% для когорты LABS-PD.

    Все больше данных указывает на то, что каждый компонент нервно-сосудистой системы и нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) может принимать участие во многих нейродегенеративных заболеваниях (Yamazaki and Kanekiyo, 2017).Поскольку некоторые порции спинномозговой жидкости (CSF) выводятся вдоль сосудисто-нервного узла и через ГЭБ, нарушение проводящих путей может привести к изменению этих веществ. Было высказано предположение, что биомаркеры ЦСЖ при БП, такие как виды α-синуклеина, лизосомальные ферменты, маркеры амилоидной и тау-патологии и легкая цепь нейрофиламентов, обладают потенциальной диагностической и прогностической ценностью при БП (Parnetti et al., 2019). На больших территориях в неразвитых странах дорогостоящие тесты, такие как генетическое тестирование и тестирование CSF, а также обнаружение изображений для PD (ПЭТ и MIBG), могут стать большим бременем для пациентов и систем медицинской безопасности.Более того, соответствующие переменные не являются данными, обычно используемыми для обычных клинических мероприятий, и их трудно получить. Принимая во внимание клинические потребности и полезность, используя методы машинного обучения с данными пациентов с БП из базы данных PPMI, мы стремимся разработать несколько динамических моделей для прогнозирования двигательной прогрессии на основе общей информации и классических клинических шкал, отображаемых в форме Общества двигательных расстройств. -Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона (MDS-UPDRS), часть III.Мы также исследуем влияние спинномозговой жидкости и биомаркеров крови на модель прогноза. Использование исходных оценок (например, возраста, пола, продолжительности заболевания, моторного и немоторного обследования, проверенных опросников самооценки), которые либо уже выполняются в плановом порядке, либо могут быть разумно реализованы во время обычного визита в кабинет невролога, может способствовать широкому распространению реализация этой экономичной модели прогнозирования в реальных приложениях.

    Методы

    Участников

    Данные, использованные при подготовке статьи, были получены из базы данных PPMI.PPMI — это международное многоцентровое проспективное исследование, предназначенное для обнаружения и подтверждения биомаркеров прогрессирования заболевания у впервые диагностированных участников БП (идентификатор национальных клинических испытаний NCT01141023). Каждый пункт приема на работу PPMI получил одобрение институционального наблюдательного совета или этического комитета на эксперименты на людях до начала исследования. Письменное информированное согласие на исследование было получено от всех лиц, участвовавших в исследовании. Доступ к базе данных PPMI был осуществлен 9 декабря 2020 г. для получения данных по базовым визитам ( n = 474) и контрольным визитам (количество контрольных посещений за пять отдельных лет: 380, 323, 257, 259, 230).Актуальную информацию об исследовании можно найти на сайте www.ppmi-info.org.

    Переменные модели

    Основными интересными результатами модели в наступающем году стали двигательные функции. Первичным результатом был балл по шкале MDS-UPDRS Part III. Прогностические переменные включали демографические данные, продолжительность заболевания и показатели моторной (отключенное состояние) и немоторной функции. Оценка моторики включала MDS-UPDRS, части II-IV, стадии Хона и Яра (H&Y), оценки подтипа PD (доминантный тремор (TD), постуральная нестабильность и сложность походки (PIGD) и баллы TD / PIGD).Для немоторной оценки применялись шкала оценки сонливости Эпворта (ESS) и оценка скринингового опроса на расстройства поведения во время быстрого сна (RBDSQ) для измерения качества сна пациента и его нарушений. Опросник для импульсных-компульсивных расстройств при болезни Паркинсона (QUIP) был использован для оценки расстройств импульсного контроля БП. Шкала гериатрической депрессии (GDS) была разработана специально для выявления депрессии у гериатрических пациентов. Общий балл оценки вегетативной дисфункции при болезни Паркинсона (SCOPA-AUT) использовался для оценки вегетативной нервной функции в предыдущем месяце.Для оценки настроения и мышления использовались баллы MDS-UPDRS Часть I и баллы по компонентам.

    Кроме того, мы оценили, влияли ли биомаркеры, включая амилоид CSF, α-синуклеин CSF (и его отношение к амилоиду CSF), мочевую кислоту сыворотки, на модель прогрессирования в исследовании.

    Предварительная обработка данных

    У каждого пациента было проведено не более пяти проб, выполненных с разными интервалами. Во время обработки данных мы исключили отрицательные различия в баллах MDS-UPDRS Part III между наступающим годом и предыдущим годом.Согласно протоколу PPMI, «состояние выключения» оценивалось как более чем 6 ч после последней дозы дофаминергической терапии. Учитывая, что у всех пациентов болезнь всегда прогрессировала, снижение показателя MDS-UPDRS Part III с увеличением продолжительности заболевания считалось нереалистичным; поэтому образцы пациентов, показавшие эту тенденцию, были отброшены. Кроме того, поскольку устранение избыточной информации может улучшить качество модели прогнозирования, мы выполнили анализ ранговой корреляции Спирмена, чтобы убедиться, что никакие переменные не коррелировали с коэффициентом корреляции более 0.5. Перед построением модели все переменные были преобразованы в z-оценку путем вычитания среднего значения из каждого из наблюдаемых значений и деления на стандартное отклонение, поскольку клинические фенотипы измерялись по разным шкалам и с разными диапазонами оценок.

    Построение регрессионной модели

    Сначала предварительно обработанные данные были разделены на обучающий и тестовый наборы. Существовало два принципа разделения: (1) после сортировки по дате диагноза первые 75% пациентов были включены в набор обучающих данных; остальные пациенты были включены в тестовую выборку.(2) Чтобы избежать перекрытия данных, образцы от одного и того же пациента были помещены либо в обучающий, либо в тестовый набор.

    Мы использовали пять алгоритмов регрессии, включая линейную, гребневую, байесовскую, случайный лес и регрессию дерева решений с повышением градиента, чтобы построить модель с обучающим набором. Признаки были выбраны с использованием метода рекурсивного исключения признаков (RFE). Путем оценки производительности модели самые нерелевантные переменные удалялись на каждой итерации регрессии, а затем оценивался вклад оставшихся переменных в модель.Чтобы выбрать лучшую комбинацию функций, была проведена RFE с перекрестной проверкой для расчета ошибки проверки всех подмножеств функций. Подмножество с наименьшей ошибкой считалось окончательной комбинацией признаков. Затем были построены регрессионные модели с настройкой параметров для достижения наилучшей производительности. Наконец, модели были проверены с помощью тестового набора.

    Оценка влияния биомаркеров на прогрессирование болезни Паркинсона Модель

    Из-за большой разницы между отсутствием биомаркеров и другими клиническими переменными первоначальное включение привело бы к меньшему количеству данных.Таким образом, биомаркеры были добавлены после построения модели на основе данных клинических и шкальных оценок, чтобы оценить их влияние на базовую модель. Сначала был проведен корреляционный анализ между биомаркерами и прогрессированием заболевания. Затем были отобраны переменные со значительной корреляцией для улучшения моделей, и мы сравнили разницу между моделями до и после добавления переменных биомаркеров.

    Статистический анализ и показатели эффективности

    Описательная статистика демографических и клинических характеристик пациентов представлена ​​в таблице 1.Тест Колмогорова-Смирнова использовался для проверки нормальности непрерывных данных. Непрерывные переменные описываются средним значением, стандартным отклонением, максимумом и минимумом. Категориальные переменные выражаются в процентах. Тест t использовался для сравнения регрессионных моделей до и после добавления переменных биомаркеров. Двусторонний p <0,05 считали показателем статистической значимости.

    Таблица 1 . Описательная статистика демографических и клинических переменных участников исследования, посвященного маркерам прогрессирования болезни Паркинсона.

    Производительность моделей оценивалась с помощью среднеквадратичной ошибки (RMSE) и скорректированного коэффициента детерминации (скорректированный коэффициент R-квадрат или скорректированный R 2 ). R 2 — статистическая мера в регрессионной модели, равная отношению суммы квадратов регрессии к общей сумме квадратов и отражающая степень соответствия между данными и моделью. Влияние количества переменных на качество исключено в скорректированном R 2 .Поскольку врачи могут оценивать одного и того же пациента с незначительными различиями с точки зрения клинической значимости симптома, мы добавили пороговый диапазон к каждому прогнозируемому значению, которое действовало как середина диапазона, наблюдали, попадает ли истинное значение в этот диапазон, и рассчитывали точность для более удобного применения модели.

    Результаты

    Демографические и клинические характеристики пациентов

    В данном исследовании 474 человека (312 мужчин и 162 женщины; соотношение M: F 1.926: 1; средний возраст 61,473 ± 9,753 года). Средний возраст начала заболевания составлял 59,460 лет, а средняя продолжительность заболевания составляла 6,710 месяцев на исходном уровне. Согласно тесту Колмогорова – Смирнова, ни одна из непрерывных данных не имела нормального распределения. Описательная статистика общих и суммарных переменных оценки показана в таблице 1, а другие подробные переменные оценки показаны в дополнительной таблице 1. Тепловая карта коэффициентов корреляции Спирмена между переменными изображена на рисунке 1.Чтобы уменьшить количество избыточной информации, мы удалили переменные с сильной корреляцией. Таким образом, большинство отдельных элементов было удалено, а общие баллы сохранены. Всего осталось 24 характеристики, которые показаны в таблице 2. Помимо них, мы также рассчитали корреляции между 24 отдельными переменными и исходным событием. Переменные с пятью самыми высокими корреляциями: оценка MDS-UPDRS, часть III (0,882), продолжительность заболевания с момента постановки диагноза (0,269), апатия MDS-UPDRS, часть I (0,197), общий балл SCOPA-AUT (0.196) и MDS-UPDRS Часть I Усталость (0,154). Коэффициенты корреляции и значения вероятности всех 24 переменных показаны в дополнительной таблице 2.

    Рисунок 1 . Тепловая карта корреляции между всеми переменными.

    Таблица 2 . Остальные 24 функции после удаления функций с сильной корреляцией.

    Построение прогнозной модели и показатели эффективности

    После удаления недостающих данных осталось всего 849 случаев, из которых 633 случая были помещены в обучающий набор, а 216 — в тестовый набор в соответствии с вышеупомянутыми принципами разделения.Прогрессирование заболевания, выраженное в баллах MDS-UPDRS Part III в наступающем году, было спрогнозировано на основе информации за предыдущий год. Мы построили регрессионные модели на основе пяти алгоритмов, и их характеристики показаны в таблице 3. Модели можно разделить на три категории: линейные, байесовские и ансамблевые методы. Скорректированный R 2 всех моделей достиг более 0,75. Комбинации признаков, полученные методом RFE для моделей из одной категории, были схожими, а важность или коэффициент признаков каждой модели показаны в таблице 4.Модели из каждой из категорий совместно выбрали одни и те же три характеристики: оценка MDS-UPDRS, часть III, оценка MOCA и оценка RBDSQ. Все коэффициенты регрессионных моделей приведены в таблице 5.

    Таблица 3 . Производительность пяти регрессионных моделей.

    Таблица 4 . Важность признаков или коэффициент признаков, выбранных методом RFE в пяти регрессионных моделях.

    Таблица 5 . Все коэффициенты регрессионных моделей.

    В качестве примера, регрессия случайного леса (RF) имела скорректированное значение R 2 , равное 0,770, и RMSE, равное 5,678. Важность каждой функции в модели вычисляется как общее сокращение критерия, введенного этой функцией, и показано в таблице 4. На рисунке 2 представлена ​​оценка прогнозов на тестовом наборе с прогнозируемым значением в качестве средней точки порога. диапазоны с шириной полудиапазона 5, 6 и 7 для регулировки. Наконец, мы вычислили долю истинного значения, попавшую в диапазон точности.

    Рисунок 2 . Результаты прогнозов и интервалы разной ширины в регрессионной модели RF. Обратите внимание, что полуширина представляет половину ширины диапазона пороговых значений, а acc представляет собой долю истинного значения, которая попадает в диапазон.

    Влияние биомаркеров на прогрессирование болезни Паркинсона Модель

    В конце исследования было проанализировано влияние биомаркеров на модель прогрессирования болезни Паркинсона. Во-первых, мы выполнили корреляционный анализ Спирмена между биомаркерами и прогрессированием заболевания и обнаружили, что амилоид в спинномозговой жидкости и α-синуклеин в спинномозговой жидкости были достоверно связаны с прогрессированием заболевания, коэффициент корреляции которых составлял, соответственно, -0.132, -0,160. Результаты корреляционного анализа других переменных показаны в дополнительной таблице 1. После включения двух переменных в комбинации признаков, выбранных путем выбора признаков на основе клинических признаков и баллов шкал и исключения недостающих данных, в общей сложности остался 441 случай. Модели были реконструированы на основе комбинаций признаков до и после включения переменных биомаркеров, и производительность двух наборов моделей сравнивалась с помощью теста t .Значение P составляло 0,408 и 0,883 соответственно, что не показало значимой разницы и указывало на то, что эти биомаркеры не оказали значительного влияния на модель прогрессирования в рамках данных в исследовании. R 2 и RMSE различных регрессионных моделей показаны в дополнительной таблице 3.

    Обсуждение

    В этом исследовании мы проанализировали продольные данные из базы данных PPMI, чтобы разработать модель прогнозирования двигательной прогрессии у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона.Были разработаны пять алгоритмов, представляющих три категории моделей (линейные, ансамблевые и байесовские); и скорректированные значения R 2 для всех моделей достигли 0,75. Наши результаты показывают, что модели могут практически предсказать результат MDS-UPDRS Part III на следующий год на основе клинически доступных характеристик, полученных в текущем году.

    Наши результаты показывают, что все пять алгоритмов (линейный, гребневой, байесовский, RF и дерево решений с повышением градиента), разделенных на линейные, байесовские и ансамблевые методы, имеют схожую точность и характеристики.Из трех категорий были выбраны три общих предиктора: оценка MDS-UPDRS, часть III, оценка MOCA и RBDSQ. В частности, функциональное состояние в текущем году, измеренное с помощью MDS-UPDRS Part III (коэффициент корреляции 0,882; более подробную информацию см. В дополнительной таблице 2), соответствовало и относительно надежно предсказывало двигательные функции на следующий год. Это понятно, учитывая, что двигательные симптомы прогрессируют на основании предшествующих клинических проявлений. По сути, результаты показывают, что чем хуже исходная двигательная дисфункция, тем выше будет результат MDS-UPDRS Part III в следующем году.

    Нарушения сна, такие как нарушение циркадного ритма, бессонница, чрезмерная дневная сонливость (EDS) и расстройство поведения во сне с быстрым движением глаз (RBD), коррелируют с более быстрым прогрессированием двигательных симптомов и более низким качеством жизни (Arnulf, 2005; Dulovic and Vos, 2018 ; Pagano et al., 2018). В нашем исследовании значения шкал, используемых для оценки RBD и EDS, были важными предикторами прогрессирования двигательных симптомов в модели регрессии RF, при этом оценка RBD являлась общим предиктором среди пяти алгоритмов.Субъективная СЭД при БП была связана с серьезными двигательными нарушениями и прогрессированием заболевания, мужским полом и использованием антипаркинсонических препаратов (Arnulf, 2005; Dulovic and Vos, 2018). RBD является усугубляющим фактором двигательных симптомов (Pagano et al., 2018), вегетативной дисфункции и деменции (Chahine et al., 2016). При продольном анализе ранней БП было обнаружено, что наличие RBD предрасполагает пациента к более агрессивному фенотипу, характеризующемуся быстрым прогрессированием двигательных симптомов (Pagano et al., 2018). Было высказано предположение, что стимулирование нейродегенерации, вызванной дисфункцией сна, приведет к дальнейшим изменениям сна, создавая пагубный самовоспроизводящийся цикл (Musiek and Holtzman, 2016).

    Когнитивные нарушения на исходном уровне также в значительной степени связаны с более быстрым прогрессированием заболевания и более выраженными двигательными нарушениями, что было выявлено в других исследованиях (Velseboer et al., 2013; Fereshtehnejad et al., 2015; Reinoso et al., 2015). Fereshtehnejad et al. (2015) обнаружили, что, помимо значений UPDRS, признаки когнитивных нарушений, ортостатической гипотензии и расстройства поведения во сне с быстрым движением глаз при исходной оценке могут свидетельствовать о более быстром снижении двигательных симптомов у пациентов.Это происходит главным образом из-за увеличения симптомов невосприимчивости к L-dopa, которые предполагают диффузное разрушение экстра-нигростриатных путей параллельно с нигростриатальным путем (Velseboer et al., 2013).

    Есть некоторые различия в предикторах, выбранных среди моделей, которые могут быть связаны с их разными принципами работы. Основная идея, лежащая в основе ансамблевого обучения, состоит в том, чтобы изучить ряд базовых классификаторов на основе данных обучения, а затем объединить эти относительно слабые классификаторы в сильный классификатор.Затем можно полностью задействовать прогностическую способность категориальных переменных, что позволяет модели обучения ансамбля достичь предсказательного эффекта с меньшим количеством переменных. Мы наблюдали такое поведение и среди наших моделей ансамблевого обучения.

    Болезнь Паркинсона — клинически неоднородное заболевание с различными моделями прогрессирования (Qian and Huang, 2019; Beheshti et al., 2020; Haumesser et al., 2020; LeWitt et al., 2020; Shen et al., 2020). Помимо генетических факторов (Gao et al., 2020), наличие объективных биомаркеров жидкости, специфически связанных с моторными или когнитивными траекториями подтипов БП, может позволить надежно прогнозировать клинические исходы (Qian and Huang, 2019; Xie et al., 2019). Что касается биомаркеров крови, исследования олигомерного α-синуклеина в крови показали увеличение количества у пациентов с БП как в сыворотке (Williams et al., 2016), так и в красных кровяных тельцах (RBC) (Wang et al., 2015; Zhao et al. , 2016; Daniele et al., 2018). Точно так же уровень фосфорилированного α-синуклеина в плазме выше у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с контрольной группой (Foulds et al., 2013). Помимо α-синуклеина, есть несколько веществ, играющих важную роль в БП. Более низкие уровни в плазме сыворотки супероксиддисмутазы (СОД), общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и повышенный уровень С-реактивного белка высокой чувствительности (вчСРБ ) были обнаружены при БП, которые могут быть важными маркерами для оценки тяжести БП (Yang et al., 2020). Одно исследование показало значительное снижение активности повсеместно распространенной митохондриальной креатинкиназы (uMtCK) в группе PD и корреляцию между активностью uMtCK в сыворотке и скоростью, продолжительностью и возрастом прогрессирования заболевания у пациентов с PD (Xu et al., 2019). По сравнению со здоровыми субъектами, сывороточные уровни фактора 3 (TFF3) и холинэстеразы были ниже, в то время как гомоцистеин (Hcy) был выше у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона (PDD) и сосудистым паркинсонизмом с деменцией (VPD). Были обнаружены значимые корреляции между уровнем активности TFF3 / ChE / Hcy и тяжестью PDD / VPD, включая двигательную дисфункцию, снижение когнитивных функций и настроение / желудочно-кишечные симптомы (Zou et al., 2018). Чтобы изучить сосудистые, воспалительные, метаболические факторы риска деменции при БП с сахарным диабетом (СД) 2 типа (ПД-СД), более низкие уровни ЛПНП и более высокие уровни фибриногена были наиболее значимыми факторами риска БП-СД с деменцией (Wang et al. ., 2020).

    Данные свидетельствуют о том, что измерения уровней Aβ1-42, T-tau, P-tau181 и α-синуклеина в спинномозговой жидкости имеют прогностический и диагностический потенциал при ранней стадии БП (Kang et al., 2013). Уровни α-синуклеина в спинномозговой жидкости снижены при БП и других синуклеинопатиях и могут служить маркером для помощи в диагностике и прогнозировании прогрессирования (Hong et al., 2010; Mollenhauer et al., 2011). Исследования показали, что пириновый домен семейства NLR, содержащий 3 белка (NLRP3), может способствовать секреции внеклеточных везикул, а также экзосомальной передаче белков, таких как агрегированный α-синуклеин (Si et al., 2020). Однако при продромальном и раннем БП α-синуклеин ЦСЖ не коррелирует с прогрессированием БП и не отражает продолжающуюся дофаминергическую нейродегенерацию (Mollenhauer et al., 2019). В нашем исследовании биомаркеры спинномозговой жидкости и мочевая кислота в сыворотке не оказали значительного влияния на модель прогрессирования, что указывает на то, что легкодоступные клинические оценки обладают достаточной способностью прогнозировать прогрессирование заболевания.

    Ранее, на основе базы данных PPMI, Latourelle et al. разработали комплексные многомерные прогностические модели для прогнозирования годовой скорости изменения БП (Latourelle et al., 2017). Между двумя исследованиями есть несколько различий. Первый касается методологии и целей. Предыдущее исследование в основном было сосредоточено на причинно-следственном анализе, который отличается от нашего исследования прогнозного анализа. Хотя значение R 2 было небольшим в предыдущем исследовании, причинно-следственный анализ также может быть проведен для определения влияния независимых переменных на зависимые переменные (Latourelle et al., 2017). В исследовании Латуреля значение модели R 2 составляло 41% для базы данных PPMI и 9% для когорты Lab-PD.Недостатки маленького R 2 можно компенсировать большим размером выборки. В нашей работе максимальное значение R 2 было критически важным для прогнозирования. Скорректированное значение R 2 для моделей в каждой из трех категорий достигло 0,75, что указывает на то, что выбранные характеристики обладают хорошей прогностической способностью для оценки моторики. В общем, прогнозирование будущего состояния пациента может помочь врачам принять решение о том, когда вмешаться.Во-вторых, выбранные характеристики в двух исследованиях различались. Переменные модели в исследовании Латурелла и др. Включали множество клинических, генетических и лабораторных исследований. Однако переменными в нашем исследовании были все общие данные и показатели клинической оценки, которые мог получить один врач в амбулаторном отделении без необходимости в относительно сложных лабораторных и визуализирующих исследованиях. Таким образом, использование этих переменных может значительно повысить клиническую практичность нашей модели.

    Наше исследование обладает рядом сильных сторон. Во-первых, наша модель прогнозирования была разработана на основе данных за предыдущий год для прогнозирования ежегодных двигательных симптомов — динамического процесса, имеющего высокую степень практического клинического применения. Кроме того, это исследование включало информацию, которую легко получить в процессе интервьюирования пациента, в качестве характеристик модели, что делало модель пригодной для практического применения. Врачи могут встроить процесс создания модели в систему электронных медицинских карт, чтобы автоматически прогнозировать двигательную функцию на следующий год на основе текущих клинических данных пациента.Во-вторых, база данных PPMI содержит данные из разных больниц в разных регионах, что помогает повысить точность прогнозов.

    Однако в нашем исследовании есть несколько ограничений. Во-первых, подтипы PD не рассматривались, и делались только единообразные прогнозы для всех подтипов. Во-вторых, в качестве результата модели был спрогнозирован только общий балл MDS-UPDRS, часть III, и не было сделано никаких прогнозов по отдельным пунктам или категориям симптомов (например, ригидность конечностей, замедление центральной оси, тремор, походка и т. Д.). Возможно, соответствующие тенденции изменчивости не будут отражены в общем балле. В-третьих, наше исследование было сосредоточено на ранней стадии болезни Паркинсона. Таким образом, модель не применима к пациентам с запущенной БП.

    Выводы

    В настоящем исследовании, используя машинное обучение и регулярно собираемые оценки, мы разработали удобные прогностические модели, синтезирующие несколько клинических характеристик, чтобы обеспечить точность 75% при прогнозировании двигательной прогрессии. Биомаркеры спинномозговой жидкости и мочевая кислота сыворотки не оказали значительного влияния на модель прогрессирования, что указывает на то, что легкодоступные клинические оценки обладают достаточной способностью прогнозировать прогрессирование заболевания.Использование этих моделей позволяет прогнозировать моторные оценки на индивидуальном уровне, что позволяет клиницистам адаптировать медицинское лечение для каждого пациента и выявлять пациентов из группы риска для будущих клинических испытаний, изучающих задержку моторного прогрессирования. Для проверки точности наших результатов необходимы будущие модели прогнозирования, основанные на других больших когортах, включенных в обучающие и проверочные наборы.

    Заявление о доступности данных

    Наборы данных, представленные в этом исследовании, можно найти в онлайн-репозиториях.Названия репозитория / репозиториев и номера доступа можно найти на сайте: www.ppmi-info.org.

    Заявление об этике

    Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены отделом исследования болезни Паркинсона и Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (1P20NS0-01). Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

    Авторские взносы

    L-YM и YT участвовали в разработке исследования, составили рукопись и осуществили концептуализацию исследования.C-RP, Z-LC, YL и KR провели анализ данных и подготовили рукопись. TF и J-SL выполнили концептуальную концепцию исследования, рецензирование и критику статьи одновременно. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Это исследование было поддержано Китайским фондом естественных наук (№№ 82071422 и 81771367), Национальной ключевой программой исследований и разработок Китая (№ 2016YFC1306501), Проектом клинической клиники (№Z171100001017041), Пекинская муниципальная комиссия по науке и технологиям (№№ Z1511000037 и Z151100003

    0) и Пекинский фонд естественных наук (№ 7164254). Эта работа также была поддержана грантами Фонда Майкла Дж. Фокса для исследований болезни Паркинсона и Национального института неврологических расстройств и инсульта (грант № 1P20NS0-01). PPMI — государственно-частное партнерство — финансируется Фондом Майкла Дж. Фокса для исследований болезни Паркинсона и партнерами по финансированию, включая Abbvie, Avid, Biogen, BioLegend, Bristol-Myers Squibb, GE Healthcare, Genentech, GlaxoSmithKline, Lilly, Lundbeck, Merck. , Meso Scale Discovery, Pfizer, Piramal, Roche, Sanofi, Servier, Takeda, Teva, UCB и Golub Capital.

    Конфликт интересов

    Z-LC, YL и KR использовались компанией Gyenno Science Co. Ltd., Шэньчжэнь, Китай.

    Оставшийся автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Дополнительные материалы

    Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2020.627199 / полный # дополнительный материал

    Список литературы

    Алексовски Д., Милькович Д., Брави Д. и Антонини А. (2018). Прогрессирование болезни при подтипах Паркинсона: набор данных PPMI. Neurol. Sci . 39, 1971–1976. DOI: 10.1007 / s10072-018-3522-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бауманн, К. Р., Хельд, У., Валко, П. О., Винеке, М., и Вальдфогель, Д. (2014). Боковые стороны тела и преобладающие двигательные особенности в начале болезни Паркинсона связаны с двигательным и немоторным прогрессированием. Mov. Раздор . 29, 207–213. DOI: 10.1002 / mds.25650

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бехешти, И., Мишра, С., Соне, Д., Кханна, П., и Мацуда, Х. (2020). Т1-взвешенная оценка возраста мозга на основе МРТ при болезни Альцгеймера и Паркинсона. Диск старения . 11, 618–628. DOI: 10.14336 / AD.2019.0617

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чахин, Л. М., Се, С. X., Симуни, Т., Тран, Б., Постума, Р., Амара, А., и др. (2016). Продольные изменения когнитивных функций у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона с расстройством поведения во сне в фазе быстрого сна. Parkinsonism Relat. Раздор . 27, 102–106. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2016.03.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Даниэле, С., Фрозини, Д., Пьетробоно, Д., Петроцци, Л., Ло Герфо, А., Балдаччи, Ф., и др. (2018). Гетерокомплексы α-синуклеина с β-амилоидом увеличиваются в красных кровяных тельцах пациентов с болезнью Паркинсона и коррелируют с тяжестью заболевания. Фронт. Мол. Neurosci . 11:53. DOI: 10.3389 / fnmol.2018.00053

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дэн, X., Сяо, Б., Аллен, Дж. К., Нг, Э., Фу, Дж. Н., Ло, Ю. Л. и др. (2019). Болезнь Паркинсона GWAS-связанные носители park16 демонстрируют более выраженную двигательную прогрессию. J. Med. Genet . 56, 765–768. DOI: 10.1136 / jmedgenet-2018-105661

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дулович М., Вос М.(2018). Дисфункция сна при болезни Паркинсона: новый молекулярный механизм и значение для терапии. Mov. Раздор . 33, 1558–1559. DOI: 10.1002 / mds.27495

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ферештехнеджад, С. М., Роменец, С. Р., Ананг, Дж. Б., Латрей, В., Ганьон, Дж. Ф., и Постума, Р. Б. (2015). Новые клинические подтипы болезни Паркинсона и их продольное прогрессирование: проспективное когортное сравнение с другими фенотипами. JAMA Neurol . 72, 863–873. DOI: 10.1001 / jamaneurol.2015.0703

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фоулдс П. Г., Диггл П., Митчелл Дж. Д., Паркер А., Хасегава М., Масуда-Судзукаке М. и др. (2013). Продольное исследование α-синуклеина в плазме крови как биомаркера болезни Паркинсона. Sci. Репутация . 3: 2540. DOI: 10.1038 / srep02540

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гао, X., Huang, Z., Feng, C., Guan, C., Li, R., Xie, H., et al. (2020). Мультимодальный анализ экспрессии генов из посмертного мозга и крови позволяет определить гены переноса синаптических пузырьков, которые связаны с болезнью Паркинсона. Краткий биоинформ . DOI: 10,1093 / bib / bbaa244. [Epub перед печатью].

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Готтипати, Г., Карлссон, М. О., План, Э. Л. (2017). Моделирование совокупной оценки болезни Паркинсона с использованием теории ответов на вопросы. AAPS J . 19, 837–845. DOI: 10.1208 / s12248-017-0058-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Грамотнев Г., Грамотнев Д. К., Грамотнев А. (2019). Прогностические оценки прогрессирования снижения когнитивных функций при болезни Паркинсона. Sci. Репутация . 9: 17485. DOI: 10.1038 / s41598-019-54029-w

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Haumesser, J. K., Beck, M. H., Pellegrini, F., Kühn, J., Neumann, W.J., Altschüler, J., et al. (2020). Субталамические бета-колебания коррелируют с дофаминергической дегенерацией при экспериментальном паркинсонизме. Exp. Neurol . 335: 113513. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2020.113513

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хог, О., Фернандес, Х. Х., Флоден, Д. П. (2018). Прогнозирование раннего снижения когнитивных функций у пациентов с впервые диагностированной болезнью Паркинсона: практическая модель. Parkinsonism Relat. Раздор . 56, 70–75. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2018.06.031

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Холден, С. К., Финсет, Т., Силлау, С. Х., Берман, Б. Д. (2018). Прогрессирование по шкале MDS-UPDRS в течение пяти лет в группе de novo болезни Паркинсона из когорты инициативы по маркерам прогрессирования паркинсона. Mov. Разногласия. Clin. Практик . 5, 47–53. DOI: 10.1002 / mdc3.12553

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hong, Z., Ши, М., Чанг, К. А., Куинн, Дж. Ф., Пескинд, Э. Р., Галаско, Д. и др. (2010). DJ-1 и альфа-синуклеин в спинномозговой жидкости человека как биомаркеры болезни Паркинсона. Мозг 133, 713–726. DOI: 10.1093 / мозг / awq008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Канг, Дж. Х., Ирвин, Д. Дж., Чен-Плоткин, А. С., Сидеровф, А., Каспелл, К., Коффи, С. С. и др. (2013). Связь уровней β-амилоида 1-42, T-tau, P-tau181 и α-синуклеина в спинномозговой жидкости с клиническими особенностями пациентов с ранней болезнью Паркинсона, не принимавших лекарственные препараты. JAMA Neurol . 70, 1277–1287. DOI: 10.1001 / jamaneurol.2013.3861

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Латурель, Дж. К., Бесте, М. Т., Хадзи, Т. К., Миллер, Р. Э., Оппенгейм, Дж. Н., Валко, М. П. и др. (2017). Крупномасштабная идентификация клинических и генетических предикторов двигательной прогрессии у пациентов с впервые диагностированной болезнью Паркинсона: продольное когортное исследование и проверка. Ланцет Нейрол . 16, 908–916. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (17) 30328-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Левитт П. А., Каймс С. и Хаузер Р. А. (2020). Болезнь Паркинсона и ортостатическая гипотензия у пожилых людей: распознавание факторов риска падений и управление ими. Диск старения . 11, 679–691. DOI: 10.14336 / AD.2019.0805

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ма, Л. Ю., Чан, П., Гу, З. К., Ли, Ф. Ф., и Фэн, Т. (2015). Гетерогенность среди пациентов с болезнью Паркинсона: кластерный анализ и генетическая ассоциация. J. Neurol. Sci . 351, 41–45. DOI: 10.1016 / j.jns.2015.02.029

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Молленхауэр, Б., Каспелл-Гарсия, К. Дж., Коффи, К. С., Тейлор, П., Синглтон, А., Шоу, Л. М. и др. (2019). Продольный анализ α-синуклеина спинномозговой жидкости при продромальной и ранней болезни Паркинсона. Mov. Раздор . 34, 1354–1364. DOI: 10.1002 / mds.27806

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Молленхауэр, Б., Locascio, J. J., Schulz-Schaeffer, W., Sixel-Döring, F., Trenkwalder, C., и Schlossmacher, M. G. (2011). Концентрации α-синуклеина и тау в спинномозговой жидкости у пациентов с паркинсонизмом: когортное исследование. Ланцет Нейрол . 10, 230–240. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (11) 70014-X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пагано, Г., Де Микко, Р., Юсуф, Т., Уилсон, Х., Чандра, А., и Политис, М. (2018). Расстройство быстрого сна предсказывает прогрессирование моторики и снижение когнитивных функций при болезни Паркинсона. Неврология 91, e894-894.e905. DOI: 10.1212 / WNL.0000000000006134

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Парнетти Л., Гаэтани Л., Эусеби П., Пачотти С., Ханссон О., Эль-Агнаф О. и др. (2019). Биомаркеры спинномозговой жидкости и крови для болезни Паркинсона. Ланцет Нейрол . 18, 573–586. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (19) 30024-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Reinoso, G., Allen, J. C. Jr, Au, W.Л., Си, С. Х., Тай, К. Ю., Тан, Л. К. (2015). Клиническая эволюция болезни Паркинсона и прогностические факторы, влияющие на двигательную прогрессию: 9-летнее наблюдение. Eur. J. Neurol . 22, 457–463. DOI: 10.1111 / ene.12476

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шраг А., Сиддики У. Ф., Анастасиу З., Вайнтрауб Д. и Шотт Дж. М. (2017). Клинические переменные и биомаркеры в прогнозировании когнитивных нарушений у пациентов с впервые диагностированной болезнью Паркинсона: когортное исследование. Ланцет Нейрол . 16, 66–75. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30328-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Селихова, М., Уильямс, Д. Р., Кемпстер, П. А., Холтон, Дж. Л., Ревес, Т., и Лис, А. Дж. (2009). Клинико-патологическое исследование подтипов болезни Паркинсона. Мозг 132, 2947–2957. DOI: 10.1093 / мозг / awp234

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шен, Ю. Т., Юань, Ю. С., Ван, М., Zhi, Y., Wang, J. W., Wang, L. N., et al. (2020). Дисфункция верхней лобной извилины, связанная с двухфазной дискинезией при болезни Паркинсона. NPJ Parkinsons. Dis . 6:30. DOI: 10.1038 / s41531-020-00133-y

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Si, X. L., Fang, Y. J., Li, L. F., Gu, L. Y., Yin, X. Z., Yan, YP, et al. (2020). От инфламмасомы до болезни Паркинсона: способствует ли инфламмасома NLRP3 секреции экзосом и передаче экзосомального альфа-синуклеина при болезни Паркинсона. Опыт Нейрол . DOI: 10.1016 / j.expneurol.2020.113525. [Epub перед печатью].

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Simuni, T., Long, J. D., Caspell-Garcia, C., Coffey, C. S., Lasch, S., Tanner, C. M., et al. (2016). Предикторы времени до начала симптоматической терапии при ранней стадии болезни Паркинсона. Ann. Clin. Пер. Neurol . 3, 482–494. DOI: 10.1002 / acn3.317

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Циурис, К.М., Ригас, Г., Гациос, Д., Антонини, А., Конициотис, С., Кутсурис, Д. Д. и др. (2017). Прогнозирование быстрого прогрессирования болезни Паркинсона при исходной оценке пациентов. Annu. Int. Конф. IEEE Eng. Med. Биол. Soc . 2017, 3898–3901. DOI: 10.1109 / EMBC.2017.8037708

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Велсебоер, Д. К., Бродерс, М., Пост, Б., ван Геловен, Н., Спилман, Дж. Д., Шманд, Б. и др. (2013). Факторы прогноза двигательной недостаточности, инвалидности и качества жизни у впервые диагностированной БП. Неврология 80, 627–633. DOI: 10.1212 / WNL.0b013e318281cc99

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ву, Т. К., Натт, Дж. Г., и Холфорд, Н. Х. (2012). Прогрессирование моторных и немоторных особенностей болезни Паркинсона и их ответ на лечение. Br. J. Clin. Pharmacol . 74, 267–283. DOI: 10.1111 / j.1365-2125.2012.04192.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, Т., Юань, Ф., Чен, З., Zhu, S., Chang, Z., Yang, W., et al. (2020). Сосудистые, воспалительные и метаболические факторы риска деменции у пациентов с болезнью Паркинсона и сахарным диабетом 2 типа. Старение 12, 15682–15704. DOI: 10.18632 / старение.103776

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, X., Ю, С., Ли, Ф., и Фэн, Т. (2015). Обнаружение олигомеров α-синуклеина в эритроцитах как потенциального биомаркера болезни Паркинсона. Neurosci. Lett .599, 115–119. DOI: 10.1016 / j.neulet.2015.05.030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Уильямс, С. М., Шульц, П., и Сиркс, М. Р. (2016). Олигомерные варианты α-синуклеина и β-амилоида как потенциальные биомаркеры болезней Паркинсона и Альцгеймера. Eur. Дж. Neurosci . 43, 3–16. DOI: 10.1111 / ejn.13056

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Се, Ф., Гао, X., Ян, В., Чанг, З., Ян, X., Вэй, X., и другие. (2019). Успехи в исследовании факторов риска и продромальных биомаркеров болезни Паркинсона. ACS Chem. Neurosci . 10, 973–990. DOI: 10.1021 / acschemneuro.8b00520

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xu, J., Fu, X., Pan, M., Zhou, X., Chen, Z., Wang, D., et al. (2019). Митохондриальная креатинкиназа снижена в сыворотке пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона. Диск старения . 10, 601–610. DOI: 10.14336 / AD.2018.0615

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ян В., Чанг, З., Цюэ, Р., Вэн, Г., Дэн, Б., Ван, Т. и др. (2020). Противонаправленная экспрессия супероксиддисмутазы плазмы с холестерином липопротеинов и высокочувствительным С-реактивным белком как важные маркеры тяжести болезни Паркинсона. Фронт. Старение Неврологии . 12:53. DOI: 10.3389 / fnagi.2020.00053

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжао, Х.К., Ли, Ф. Ф., Ван, З., Ван, X. М., и Фэн, Т. (2016). Сравнительное исследование количества α-синуклеина при ишемическом инсульте и болезни Паркинсона. Neurol. Sci . 37, 749–754. DOI: 10.1007 / s10072-016-2485-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zou, J., Chen, Z., Liang, C., Fu, Y., Wei, X., Lu, J., et al. (2018). Фактор трилистника 3, холинэстераза и гомоцистеин: потенциальные предикторы деменции при болезни Паркинсона и деменции сосудистого паркинсонизма на поздних стадиях. Диск старения . 9, 51–65. DOI: 10.14336 / AD.2017.0416

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Уход за больным болезнью Паркинсона в конце жизни

    Что такое болезнь Паркинсона?

    Болезнь Паркинсона — прогрессирующее неврологическое заболевание. Это означает, что он вызывает проблемы в мозгу и со временем ухудшается. Проблемы в головном мозге могут вызывать различные признаки и симптомы, включая замедленность движений, скованность и тремор.

    Болезнь Паркинсона иногда называют идиопатической болезнью Паркинсона.Идиопатический означает, что причина неизвестна.

    Болезнь Паркинсона возникает, когда в головном мозге происходит потеря нервных клеток, вырабатывающих химический дофамин. Дофамин играет центральную роль в регулировании движений тела.

    Примерно один человек из 500 страдает идиопатической болезнью Паркинсона. Это около 145 000 человек в Великобритании. Большинство людей, страдающих болезнью Паркинсона, в возрасте 50 лет и старше, но люди более молодого возраста тоже могут заболеть.

    Паркинсонизм — это термин, используемый для описания группы симптомов или признаков, вызывающих замедленность движений, скованность и тремор.Это включает болезнь Паркинсона, а также такие состояния, как множественная системная атрофия (MSA), прогрессирующий надъядерный паралич (PSP) или кортикобазальная дегенерация. Иногда побочные эффекты некоторых лекарств могут вызывать паркинсонизм, например, метоклопрамида и галоперидола.

    Каковы симптомы болезни Паркинсона?

    Основными моторными (двигательными) симптомами болезни Паркинсона являются:

    • тремор
    • ригидность (ригидность мышц)
    • медленность движения
    • проблемы с балансом.

    Однако это состояние влияет не только на движение. Люди, живущие с этим заболеванием, могут испытывать ряд немоторных (неподвижных) симптомов, которые часто могут иметь большее влияние на их жизнь, чем трудности с движением.

    Немоторные симптомы включают:

    • депрессия и тревога
    • проблемы со сном
    • Проблемы с памятью и слабоумие
    • повышенное потоотделение
    • запор
    • позывы к мочеиспусканию, частота
    • боль.

    Эти немоторные симптомы присутствуют на всех стадиях заболевания, но они могут стать более серьезными на более поздних стадиях болезни Паркинсона и существенно повлиять на качество жизни.

    Болезнь Паркинсона со временем ухудшается, и бывает трудно предсказать, насколько быстро будет прогрессировать заболевание. Для большинства людей могут потребоваться годы, чтобы состояние прогрессировало до такой степени, когда оно могло вызвать серьезные проблемы. У других болезнь Паркинсона может прогрессировать быстрее.

    Как лечится болезнь Паркинсона?

    В настоящее время нет лекарства от болезни Паркинсона, но есть лекарства и методы лечения, которые могут помочь справиться с симптомами болезни Паркинсона.

    Лекарства, повышающие уровень дофамина в головном мозге, являются основным средством лечения симптомов болезни Паркинсона. Лекарства разрабатываются с учетом индивидуальных потребностей.

    Симптомы ухудшаются, когда действие лекарств от болезни Паркинсона прекращается, и снова улучшаются после приема лекарств от болезни Паркинсона. Если люди с болезнью Паркинсона не получают лекарства в нужное время, это приводит к тому, что их двигательные симптомы становятся неконтролируемыми. Чтобы снова взять под контроль свои симптомы, может потребоваться некоторое время.Если вы работаете в больнице или доме престарелых, важно знать, что время приема лекарств будет варьироваться от человека к человеку и может отличаться в зависимости от приема лекарств в палату.

    Помимо лекарств, некоторым людям с болезнью Паркинсона доступны хирургические варианты, в зависимости от их симптомов.

    Лечение может помочь справиться с симптомами, но может стать менее эффективным на более поздних стадиях заболевания.

    Parkinson’s UK предоставляет дополнительную информацию о том, как болезнь Паркинсона влияет на людей и как с ней справиться.

    Как болезнь Паркинсона может повлиять на запущенную или паллиативную стадию?

    Болезнь Паркинсона прогрессирует поэтапно: диагностика, поддерживающая, расширенная (также называемая комплексной) и паллиативная. Специалисты должны поговорить с людьми с болезнью Паркинсона о предварительном планировании лечения на ранних стадиях болезни. Это может позволить им выразить свои пожелания и предпочтения в отношении ухода за ними на поздних стадиях болезни и составить планы на будущее.

    Хотя состояние прогрессирует по-разному и с разной скоростью у каждого человека, продвинутая стадия потенциально может охватывать длительный период времени.

    Проблемы, с которыми сталкиваются люди с поздней стадией болезни Паркинсона, могут включать:

    • лекарства, которые менее эффективны при лечении симптомов, чем раньше
    • необходимость принимать много лекарств для лечения симптомов и побочных эффектов
    • больше периодов «выключения» — когда эффекты лекарств уменьшаются, и люди испытывают двигательные (моторные) колебания и непроизвольные движения (дискинезию)
    • Повышенная подвижность, проблемы с подвижностью и падения
    • Проблемы с глотанием
    • тихий голос (гипофония), который может расстраивать и затруднять общение
    • симптомы психического здоровья, такие как депрессия, беспокойство, галлюцинации, бред и слабоумие
    • снижение независимости
    • меньше контроля над симптомами Паркинсона, которые становятся менее предсказуемыми
    • боль.

    Некоторые из более сложных симптомов могут привести к повышенной инвалидности и ухудшению здоровья, что может сделать человека более уязвимым для инфекции, например, пневмонии. Люди с болезнью Паркинсона чаще всего умирают из-за инфекции или другого состояния, обычно вызванного болезнью Паркинсона.

    Есть некоторые лекарства, которые обычно используются для лечения симптомов в паллиативной помощи, но не должны применяться при болезни Паркинсона. Это потому, что они влияют на уровень дофамина и могут усугубить симптомы Паркинсона.Эти лекарства включают некоторые противорвотные (против тошнотворные) лекарства и некоторые антипсихотические лекарства. Сюда входят антипсихотические препараты, которые обычно используются для лечения делирия, такие как метоклопрамид и галоперидол.

    Как я могу поддержать человека с болезнью Паркинсона на поздней стадии или в паллиативной стадии?

    На поздних стадиях болезни Паркинсона потребности вашего пациента в уходе могут быть более сложными и требовать тщательного планирования с участием самого пациента, его семьи и других медицинских и социальных специалистов.

    Паллиативная помощь должна быть целостной, с учетом «всего человека» для поддержки личных, социальных, психологических и духовных потребностей вашего пациента и его семьи. Это должно дать вашему пациенту некоторый контроль и выбор в отношении таких областей, как варианты лечения и где им будет оказана помощь, а также предоставить советы и поддержку всем людям, участвующим в их лечении.

    Паллиативная помощь при болезни Паркинсона может поддерживаться рядом профессионалов, в том числе медсестрой-специалистом по болезни Паркинсона, местным хосписом или группой специалистов по паллиативной помощи, физиотерапевтом, эрготерапевтом, логопедом и языковым терапевтом или диетологом.Многие люди с болезнью Паркинсона также считают полезными дополнительные методы лечения.

    Важно, чтобы вы выяснили, есть ли у этого человека план ухода с учетом его предпочтений в отношении того, как следует решать проблемы, связанные с продвинутой стадией болезни Паркинсона. Сюда может входить юридическая документация, такая как постоянная доверенность (лицо, назначенное для принятия решений за человека, если у него нет дееспособности) и план заблаговременного ухода. Планы заблаговременного ухода включают информацию о желаниях и предпочтениях человека в отношении ухода за ним в будущем.Они могут включать решения о любом лечении, которое человек не хочет получать в будущем — это называется предварительным распоряжением, предварительным решением об отказе от лечения или завещанием о жизни.

    Если у человека нет плана ухода, вы должны помочь ему как можно скорее собрать эту информацию. Об этом следует поговорить с самим человеком, а также с теми, кто для него важен, например, с опекунами и членами семьи.

    Люди с болезнью Паркинсона должны продолжать получать свои лекарства в конце жизни, если их не остановит специалист.Если кто-то испытывает трудности с проглатыванием таблеток, ему может потребоваться другой путь приема лекарств.

    Полезные ресурсы

    Буклеты для пациентов с информацией о болезни Паркинсона в Великобритании: размышления о продвинутых стадиях болезни Паркинсона и подготовка к концу жизни.

    Обзор клинических знаний NICE: болезнь Паркинсона

    UK Parkinson’s Excellence Network предоставляет информацию об образовании, обучении и возможностях сотрудничества для профессионалов.

    Parkinson’s UK проводит кампанию Get It On Time, направленную на повышение осведомленности персонала больниц и домов престарелых о важности того, чтобы люди с болезнью Паркинсона получали лекарства вовремя.

    Каковы 5 стадий болезни Паркинсона?

    5 стадий болезни Паркинсона совершенно уникальны, поскольку побочные эффекты и симптомы могут влиять на людей по-разному. Основные симптомы болезни Паркинсона включают неконтролируемую дрожь или тремор, замедленные движения, трудности с равновесием и скованность в конечностях.

    Симптомы часто различаются у разных людей, при этом переживания каждого пациента различаются по интенсивности в преддверии 5 стадии болезни Паркинсона.Не у всех будут проявляться все симптомы Паркинсона, но это типичные стадии прогрессирования, которые были обозначены экспертами по мере того, как болезнь начинает ухудшаться. Имея это в виду, каковы 5 стадий болезни Паркинсона?

    Каковы 5 стадий болезни Паркинсона?

    5 стадий болезни Паркинсона помогают врачам и другим специалистам оценить, насколько далеко зашла болезнь у их пациентов, чтобы определить соответствующий курс действий.

    Болезнь Паркинсона 1 стадия

    Это самая легкая форма болезни Паркинсона, которую может испытать любой человек. На стадии 1 могут наблюдаться легкие симптомы, но они недостаточно серьезны, чтобы существенно повлиять на повседневные задачи и общий уровень жизни. Во многих случаях симптомы Паркинсона могут быть настолько минимальными, что их легко не заметить.

    Распространенным симптомом болезни Паркинсона 1 стадии является тремор или другие затруднения движений, затрагивающие только одну сторону тела.Некоторые пациенты на этой стадии могут заметить изменения в осанке, ходьбе и мимике. Различные назначаемые лекарства могут помочь уменьшить любые симптомы на этой стадии заболевания.

    Болезнь Паркинсона 2 стадия

    Вторая стадия — это умеренная форма болезни Паркинсона, поскольку симптомы более заметны, чем на предыдущей стадии. Скованность, дрожь и тремор могут быть более серьезными (на одной или обеих сторонах тела), а изменения в выражении лица могут стать более заметными.

    Несмотря на то, что жесткость мышц может увеличивать время, необходимое для выполнения задач, человек, находящийся на стадии 2, по-прежнему сможет жить один. Тем не менее, повседневные задачи и действия станут более сложными и трудоемкими. Переход между стадиями 1 и 2 может занять месяцы или даже годы — и нет никакого способа точно предсказать, сколько времени потребуется человеку, чтобы прогрессировать между этими стадиями болезни Паркинсона.

    Болезнь Паркинсона 3 стадия

    Стадия 3 считается «средней стадией» из 5 стадий болезни Паркинсона, знаменуя собой важный поворотный момент в прогрессировании болезни.Симптомы остаются такими же, как и на стадии 2, однако у пациентов на этой стадии теперь более вероятно снижение рефлексов. потеря равновесия и замедленное круговое движение. Это причина того, что падения становятся более частыми на стадии 3; поскольку общая координация начинает значительно ухудшаться.

    Человек на этой стадии может оставаться полностью независимым, однако симптомы на этой стадии значительно влияют на повседневную деятельность, такую ​​как одевание, мытье и прием пищи. Комбинация лекарств и трудотерапии может помочь уменьшить симптомы.

    Болезнь Паркинсона 4 стадия

    Это стадия, на которой большинство пациентов с болезнью Паркинсона теряют независимость и вынуждены полагаться на уход и помощь, чтобы жить комфортно. На стадии 4 симптомы Паркинсона становятся серьезными и значительно ограничивают общие возможности больного.

    Можно стоять без посторонней помощи, однако для перехода с одного места на другое требуется помощь лица, осуществляющего уход, и / или такого устройства, как ходунки.Теперь пациенту потребуется помощь в выполнении большинства повседневных задач и занятий, что делает опасным жить одному.

    Болезнь Паркинсона 5 стадия

    Болезнь Паркинсона 5 стадия — самая продвинутая из стадий. Ноги могут стать настолько жесткими, что становится невозможно стоять или ходить. Поскольку равновесие и контроль над телом также продолжают ухудшаться, необходима круглосуточная помощь для предотвращения травм при падении. Чтобы бороться с этим, человеку может потребоваться инвалидная коляска для передвижения или, в качестве альтернативы, он может быть прикован к постели.

    До 30% людей испытывают замешательство, бред и галлюцинации при болезни Паркинсона 5 стадии. По мере продвижения стадии может возникать слабоумие, затрудняющее концентрацию, разговор и ясное мышление. На этом этапе требуется постоянная помощь в форме лица, осуществляющего уход на полный рабочий день.

    Уход за паркинсонизмом в компании Trinity Homecare

    Получение наивысшего уровня ухода на дому открывает множество преимуществ для пациентов, независимо от того, где они находятся на 5 стадиях болезни Паркинсона.Наши специально обученные сотрудники TrinityCarers готовы предоставить индивидуальный индивидуальный уход; уделять вам больше заботы и внимания круглосуточно, чем вы получили бы в доме престарелых.

    Кроме того, проживание в знакомой обстановке также может помочь значительно снизить риск споткнуться и упасть, которые могут нанести серьезный ущерб в более позднем возрасте, поскольку скорость восстановления значительно снижается. Незнакомая среда также может вызвать крайнее замешательство у пациентов, приближающихся к 5 стадии болезни Паркинсона, поэтому пребывание дома может повысить умственную осведомленность благодаря знакомым удобствам и окружающей обстановке.

    Наши варианты ежедневного выездного ухода или ухода с проживанием являются полностью гибкими и могут быть адаптированы к стадии болезни Паркинсона, на которой вы находитесь в настоящее время, что позволяет вам сохранять желаемый уровень независимости до тех пор, пока вам не потребуется постоянная помощь.

    Услуги по уходу на дому

    Trinity оценены CQC как «выдающиеся», поэтому вы можете быть спокойны, зная, что вы или ваш любимый человек в надежных руках, пока получаете помощь от нашей команды. У нас есть богатый опыт борьбы с болезнью Паркинсона и ее симптомами, помогая тем, кто страдает этой болезнью, вести полноценный образ жизни независимо от обстоятельств.Мы считаем, что вполне возможно жить счастливо и комфортно с болезнью Паркинсона, и мы стремимся предоставить вам милосердную заботу, чтобы помочь вам на вашем жизненном пути.

    Свяжитесь с нами сегодня по любым вопросам, связанным с уходом, и дружелюбный член нашей команды будет рад обсудить их с вами.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.