Жировой гепатоз печени лечение медикаментозное отзывы: чем и как лечить жировой гепатоз

Содержание

Токсический гепатит / Заболевания / Клиника ЭКСПЕРТ

Одна из основных функций печени — удаление и разрушение большинства химических веществ, поступающих из крови. Переработка и разрушение токсинов создает побочные продукты, которые могут привести к повреждению печени. И хотя печень имеет большой потенциал для регенерации, постоянное воздействие токсичных веществможет привести к серьезным недугам и нанести непоправимый ущерб здоровью.

Токсический гепатит характеризуется поражением печени из-за воздействия на нее какого-либо токсического вещества и проявляется неприятными, болезненными ощущениями в районе правого подреберья, пожелтением склер глаз и кожных покровов, общей слабостью.

Как правило, токсический гепатит развивается в течение нескольких часов или дней после контакта с токсином. Однако в некоторых случаях развитие токсического гепатита может занять долгое время: проходит несколько месяцев, прежде чем проявляются признаки и симптомы токсического гепатита.

Симптомы токсического гепатита часто уходят, когда воздействие токсина на организм прекращается. Однако это вовсе не значит, что больной должен потерять бдительность. Токсический гепатит может приводить к повреждению печени, что, в свою очередь, приводит к необратимому рубцеванию ткани печени (циррозу), а в некоторых случаях — к печеночной недостаточности.  Поэтому любые проявления и симптомы токсического гепатита должны быть тщательно исследованы врачом, а по результатам исследований пациент должен пройти курс лечения. 

Факторы риска

Факторы, которые могут увеличить риск токсического гепатита, заключаются:

  • в неправильном или неуместном использовании обезболивающих и других медицинских препаратов: принимая лекарства, которые не прописаны вам врачом, вы должны понимать, что можете нанести вред здоровью: риск повреждений печени и риск токсического гепатита возрастает в разы. Это особенно актуально, если вы употребляете несколько препаратов или принимаете больше рекомендуемой дозы
  • в существующих заболеваниях печени: имея серьезные расстройства печени, такие как цирроз или жировая болезнь печени,  вы становитесь гораздо более восприимчивыми к воздействию токсинов
  • в уже имеющемся гепатите: люди, которым поставлен диагноз гепатита В или С, гораздо чаще подвержены развитию токсического гепатита
  • в старении: с возрастом ваша печень расщепляет вредные вещества медленнее. Это означает, что токсины и их продукты могут оставаться в вашем организме намного дольше
  • в употреблении алкоголя: алкоголь, как известно, увеличивает токсическое действие большинства лекарств, а также сам по себе является мощным токсином для печени.

Кроме того, токсическому гепатиту гораздо чаще подвержены женщины. У женщин метаболизм проходит медленнее, чем у мужчин, поэтому их печень подвергается воздействию более высокой концентрации вредных веществ в течение длительного периода времени. Это увеличивает риск развития токсического гепатита. 

Способствовать развитию этого неприятного недуга могут и некоторые генетические заболевания. Наследование определенных генетических мутаций, которые влияют на производство ферментов печени, расщепляющих токсины, может сделать вас более восприимчивым к токсическому гепатиту.

Работа с промышленными токсинами является мощнейшим испытанием для организма и также может спровоцировать токсический гепатит.

 

 

Признаки и симптомы

Основными симптомами токсического гепатита являются неприятные ощущения в области правого подреберья, тошнота, горечь во рту, вздутие живота, зуд кожи. При пальпации неприятные ощущения становятся резкими и болезненными.

Различают две формы течения токсического гепатита. Острая форма выражается повышением температуры тела, слабостью, болью в правом боку, суставах, желтушностью кожных покровов и слизистых оболочек. Другая форма течения заболевания – латентная (мало проявляющаяся клинически). Болезнь проявляется обычно в повышенной утомляемости человека, раздражительности, субфебрильном повышении температуры тела, отсутствии аппетита. Увеличение печени можно ощутить только при пальпации.

Причины

Токсический гепатит, или острое токсическое воспаление печени, может быть вызвано лекарственными, наркотическими препаратами, алкоголем и его суррогатами. Отравляющие вещества могут попасть в организм с воздухом, содержащим примеси химикатов, ядов, растворителей. Возможно поражение печени вследствие острых пищевых отравлений.

Медикаментозное поражение может быть вызвано тысячами различных, доступных широкому потребителю, лекарственных препаратов. В группу риска попадают антигистаминные препараты и антибиотики, жаропонижающие, антиревматические, гормональные препараты, антидепрессанты, нейро- и психотропные вещества, многие антидиабетические средства. Токсическое поражение печени может вызвать как передозировка лекарства, так и длительный приём одного или нескольких препаратов.

Алкоголь может вызвать токсический гепатит, как при одноразовом неумеренном возлиянии, так и при систематическом употреблении различных видов алкогольных напитков.

В последние годы участились случаи заболевания токсическим гепатитом вследствие употребления наркотических веществ.

Из пищевых продуктов наиболее частым провокатором токсического поражения печени являются грибы.

Диагностика

К сожалению, по клиническим проявлениям очень сложно отличить токсический гепатит от других заболеваний печени. Обязательными и необходимыми анализами при диагностике являются: биохимический анализ крови, коагулограмма, общий анализ крови и общий анализ мочи. Вторым необходимым условием диагностики является проведение подробного и серьёзного исследования анамнеза заболевания (история развития болезни) с целью установления факторов, повлекших нарушение функции данного жизненно важного органа.

При описанных симптомах рекомендуется консультация специалиста – гепатолога. Врач подберёт и назначит необходимые лабораторные и инструментальные обследования.

Для уточнения диагноза в помощь врачу сегодня доступны ультразвуковая диагностика с дополнительной функцией эластографии, компьютерная и магниторезонансная томография, сцинтиграфия печени. При необходимости выявить или уточнить источник отравления назначают пункционную или ларароскопическую краевую биопсию.

Лечение

Для лечения токсического гепатита нужно, прежде всего, исключить дальнейшее поступление яда, вызвавшего отравление организма и воспаление тканей печени.

Заболевшему рекомендуется постельный режим, а в ряде случаев — госпитализация. Назначаются препараты, способствующие выведению ядов из организма, рекомендуются препараты, защищающие и восстанавливающие клетки печени – гепатопротекторы.

При тяжелом поражении печени проводится внутривенная детоксикационная и гепатопротективная терапия, а также процедуры, позволяющие вывести токсичное вещество и продукты его обмена из организма – методы экстракорпоральной гемокоррекции (плазмаферез и др.)

Следует помнить, что печень является главным фильтром организма. И неисправность этого фильтра может довольно быстро проявиться нарушением функций многих других органов.

Для составления эффективного плана лечения токсического гепатита необходимо обязательно обратиться к специалисту, способному учесть особенности взаимодействия друг с другом назначенных лекарственных средств, а также особенности организма пострадавшего пациента.

Осложнения 

Воспаления, причиной которых становится токсический гепатит, могут привести к повреждению печени и образованию рубцов. Со временем эти рубцы делают работу органа затруднительной. В конечном счете это приводит к циррозу печени. Единственным способом лечения хронической печеночной недостаточности является пересадка печени от донора. Поэтому лечение токсического гепатита откладывать не стоит ни в коем случае. 

Профилактика

Никто не знает заранее, как организм будет реагировать на конкретный препарат. А потому токсический гепатит не всегда можно предотвратить. Но можно снизить риск развития проблемы с печенью и избежать лечения токсического гепатита, если:

  • Принимать лекарства только по назначению. Используйте медикаментозные препараты только тогда, когда это абсолютно необходимо. Следуйте инструкциям, не превышайте рекомендуемую дозировку, даже если ваше состояние не улучшается.
  • Быть осторожным с травами и добавками. Не думайте, что это натуральный продукт, который не причинит вреда. Обсудите преимущества и риски с врачом, прежде чем принимать травы и добавки.
  • Не смешивать алкоголь и лекарственные препараты. Алкоголь и лекарства — плохая комбинация. Спросите у врача или фармацевта о взаимодействии алкоголя и рецептурных и безрецептурных лекарственных препаратов, которые вы используете.
  • Принять меры предосторожности, работая с химическими веществами. Если вы используете в повседневной жизни опасные химические вещества, примите все необходимые меры предосторожности, чтобы защитить себя от воздействия. Если вы вступаете в контакт с вредными веществами по работе, следуйте инструкциям на вашем рабочем месте.
  • Хранить лекарства и химикаты в недоступном для детей месте.

Полезные продукты для восстановления печени | MAJOR CLINIC

Содержание:

Печень – один из самых важных органов человеческого организма. Она регулирует обмен белков, липидов и углеводов, выделяет желчь, необходимую для пищеварения, очищает кровь, выводя из организма шлаки и чужеродные химические вещества.

Печень ежедневно подвергается воздействию токсинов, которые атакуют наш организм на фоне ухудшающейся экологии, нездорового питания, плохих привычек, токсической бытовой химии и лекарств.

Со временем печени становится все труднее справляться с накопленными загрязнениями, и организм начинает страдать от интоксикации. Это проявляется в повышенной утомляемости, проблемах с пищеварением, аллергиях, головных болях, снижении иммунитета, нарушениях сна.

Продукты для печени

Чтобы улучшить состояние организма и избежать подобных проблем в дальнейшем, необходимо скорректировать рацион питания, добавив в меню продукты, полезные для печени и поджелудочной железы. Постоянное употребление продуктов для восстановления печени, содержащих необходимые витамины и микроэлементы – медленный, но безопасный и мягкий способ оздоровления.

Какие продукты улучшают работу печени? Чтобы рацион стал полезным для печени, он должен состоять из следующих продуктов:

Овощи и фрукты

огурцы, помидоры, сладкий перец, морковь, свекла, сельдерей, зелень, абрикосы, яблоки

в сыром, печеном или вареном виде

Супы

крупяные, молочные, некрепкие мясные бульоны, борщ, щи

протертые или с мелко нарезанными ингредиентами

Цельнозерновые крупы и макаронные изделия

овсяная, гречневая, пшенная и рисовая каша, вермишель

отварные на воде или молоке

Мясо

говядина, телятина, курица

нежирное, приготовленное на пару, вареное или запеченное

Молочные продукты

кефир, йогурт, творог, свежие пресные сыры (рикотта, страчателла, сулугуни, моцарелла), масло сливочное

нежирные

Яйца

вареные или омлет

Хлеб

ржаной, пшеничный

подсохший

Печенье сухое

Оливковое масло

в небольшом количестве

Много жидкости

вода, зеленый чай, фруктовые и овощные соки, смузи

Табл.1. Какие продукты любит печень

Наша печень любит, чтобы порции были небольшими, количество соли и специй — минимальное, а еда и питье — теплыми, во избежание спазмов желчевыводящих путей. Питание при болезнях печени должно быть регулярным, разнообразным и не реже 5 раз в день. Результаты будут видны уже через месяц.

Что не любит печень из еды? В соответствии с рекомендациями врачей, диета при болях в печени подразумевает отказ от следующих продуктов:

  • фаст-фуд, блюда быстрого приготовления;
  • маргарин, твердые жиры, спреды, трансжиры;
  • бобовые;
  • грибы, редька, редис, консервированные овощи;
  • жирные сыры и сметана;
  • жирная рыба;
  • жареные пирожки, чебуреки;
  • кислые фрукты и ягоды, цитрусовые;
  • алкогольные напитки;
  • торты, мороженое, шоколад;
  • продукты, содержащие рафинированный сахар, нитраты, нитриты, антибиотики, гормоны, усилители вкуса и красители.

Таким образом, мы поможем печени очиститься самостоятельно, естественным способом, не прибегая к медикаментам. В дальнейшем следует и дальше придерживаться данного рациона, а также желательно избавиться от вредных привычек и вести активный образ жизни, чтобы сохранить здоровье печени на долгие годы.

Диета при болезнях печени

Основные задачи лечебной диеты при болезни печени – снизить нагрузку на печень, улучшить выделение желчи, восстановить нормальное функционирование органа. Принцип питания при заболевании печени – ограничить жиры, исключить тяжелую, грубую, холодную, жирную пищу, снизить потребление соли, жареных, острых и копченых продуктов.

Диета при гепатозе печени

Гепатоз – заболевание, которое сопровождается ожирением печеночных клеток вследствие нарушения обмена веществ. Причина чаще всего кроется в несбалансированном питании, воздействии на печень токсических и химически активных веществ, в том числе лекарств или алкоголя.

При жировом гепатозе печени назначается специальная лечебная диета, способствующая восстановлению печени, при необходимости – медикаментозное лечение. Питание при жировом гепатозе печени подразумевает сбалансированное сочетание белков и углеводов, но с ограничением жиров. Также важно не переедать, чтобы не допускать дополнительных нагрузок на печень.

Введение в рацион продуктов, полезных для печени и следование рекомендациям правильного питания приводит к выздоровлению, а если болезнь запустить, гепатоз может привести к циррозу.

Диета при циррозе печени

Цирроз – это хроническое заболевание, которое характеризуется разрастанием плотной соединительной ткани, нарушающее функции печени. Самые распространенные причины этой болезни – алкоголизм и вирусный гепатит. Принцип питания при циррозе печени такой же, как и при гепатозе. Желательно, чтобы пища была большей частью в измельченном виде, приготовленная на пару или отварная, с минимумом соли. Еда для печени – это продукты, богатые минералами и витаминами, которые помогут снизить нагрузку на орган, улучшить обменные процессы, повысить сопротивляемость организма, активизировать печеночные ферменты и нейтрализовать токсины.

Еда, полезная для печени и организма в целом

В наше время при выборе продуктов необходимо руководствоваться не только вкусовыми качествами. Важно, как и где изготовлен продукт, какие технологии и компоненты применялись при производстве или выращивании.

Отдавайте предпочтение натуральной еде с коротким сроком хранения, с минимальным содержанием искусственных компонентов. Максимум пользы в органической пище – натуральных и здоровых продуктах, произведенных в соответствии со строгими международными стандартами. Знак органической сертификации на продукте – гарант безвредности и пользы. Подробнее об органических продуктах можно прочесть в этой статье.

Органическая подмосковная Ферма М2 – первое в России экохозяйство полного цикла, где производят натуральное мясо, овощи, молоко, яйца, сыр, хлеб, напитки, какими они были до развития химической индустрии – полезные, богатые питательными веществами, с ярким вкусом и насыщенным ароматом, без пестицидов, консервантов, антибиотиков и прочих вредоносных компонентов.

Другие статьи о пользе продуктов для организма:

Записаться на прием к врачу

Лечение жирового гепатоза печени лекарствами, медикаментами, препаратами.

Жировой гепатоз — опасное заболевание печени, которое со временем, прогрессируя, неизбежно перетекает в фиброз, а затем цирроз. Особая опасность жирового гепатоза — в его практически бессимптомном течении. Больной порой даже не подозревает наличия у него нарушений в нормальной работе печени, а скудные проявления, которые могли бы насторожить приписывает другим хроническим заболеваниям. Учитывая то, что жировой гепатоз является прямым следствием глубоких нарушений обмена веществ, ему всегда сопутствуют те или иные обменные патологии — метаболический синдром вплоть до выраженного ожирения, инсулинорезистентность или сахарный диабет, симптоматика таких заболеваний ярко выражена и неизбежно привлекает внимание больного в большей степени чем печень. При этом в ткани печени протекают тяжелые изменения, несоизмеримо большие, чем их проявления. Следует помнить: лечение гепатоза жирового печени медикаментами следует начинать как можно раньше. А это значит, что к своему здоровью нужно быть очень внимательным.

Симптомы гепатоза: что должно насторожить?

Несмотря на стертость клинических проявлений патологии, существует перечень признаков, которые могут указывать на нарушения работы печени. Все они неспецифические, то есть, могут свидетельствовать как о нарушениях работы печени, так и о проблемах со стороны других органов и систем. Тем не менее, если такие признаки имеют место быть, следует обратиться к врачу и пройти обследование. Только имея четкое понимание о состоянии органа, можно определиться, какие лекарства принимать при жировом гепатозе печени.

Вероятные признаки жировой печени следуюшие:

  • общая слабость, разбитость, утрата интереса к жизни, пониженная работоспособность;
  • боли в правой части живота сверху;
  • неприятный привкус во рту, тошнота;
  • кожные проявления: желтушность, проступающие капилляры, сухость и шелушение, зуд.

Кроме того, обследование печени обязательно при метаболическом синдроме или уже имеющем место ожирении, инсулинорезистентности или сахарном диабете. Печень тесно вовлечена в процессы обмена веществ, в особенности в жировой и глюкозный обмены. Любые обменные нарушения в организме приводят к сбоям в работе печени, равно как и наоборот, проблемы с печенью влекут за собой нарушения обмена веществ. 

Лечение жирового гепатоза печени лекарствами

При подтверждении диагноза возникает вопрос: какие препараты принимать при жировом гепатозе печени? Основа лечения гепатоза — прием гепатопротекторов. Гепатопротекторами называются лекарства, разные по своему происхождению, но оказывающие общее благотворное действие на ткань печени, стимулирующие функционирование печеночных клеток и их регенерацию.

Какие бывают гепатопротекторы? Существует несколько основных групп таких препаратов в зависимости от основного действующего вещества в них, исходя из их состава врач принимает решение о том, какими препаратами лечить жировой гепатоз печени.

Гепатопротекторы на основе глицирризиновой кислоты. Глицириззиновая кислота представляет собой активное вещество из корня лекарственного растения солодки. Оказывает антиоксидантное действие, способствует подавлению процессов фиброза (замещения клеток печени соединительной тканью).

Лекарства при гепатозе печени на основе фосфолипидов. Фосфолипиды — уникальные вещества, входящие в состав клеточных оболочек здоровых гепатоцитов. Поступая в организм в составе гепатопротекторов, фосфолипиды из них встраиваются в оболочки печеночных клеток, восстанавливая их. Однако следует помнить, что «чужеродные» фосфолипиды не усваиваются организмом на 100%, для восстановления печени таким образом требуется длительный курс лечения.

Гепатопротекторы на основе урсодезоксихолевой кислоты. Урсодезоксихолевая кислота стимулирует отток желчи, оказывает литическое воздействие на холестериновые камни в желчном пузыре, поэтому применение гепатопротекторов такого рода целесообразно в первую очередь при состояниях связанных с застоем желчи и при желчнокаменной болезни.

Гепатопротекторы на основе аминокислот. Могут содержать производные метионина, орнитина. Оказывают в первую очередь детоксикационное действие, способствуя очищению печени от токсичных продуктов обмена.

Гепатопротекторы на основе альфа-липоевой кислоты. Альфа-липоевая (или тиоктовая) кислота — один из известных антиоксидантов, соответственно, такие лекарства при жировом гепатозе печени оказывают на ткань печени антиокислительное и детоксикационное действие.

Гепатопротекторы на основе силимарина. Силимарином называют активное вещество, получаемое из экстракта лекарственного растения расторопши пятнистой. Один их самых универсальных лекарств при жировой дистрофии печени. Силимарин оказывает выраженное детоксикационное, регенераторное и антиокислительное действие на клетки печени, стимулирует их восстановление и функционирование. Но выбирая гепатопротекторы данной группы следует учитывать степень биодоступности препарата, которая напрямую зависит от степени очистки силимарина. Чем выше очистка — тем выше биодоступность, тем более действенный препарат. Среди гепатопротекторов на основе силимарина следует выделить Легалон — он отличается максимальной по сравнению с аналогами степенью очистки и, соответственно биодоступностью для клеток печени.

Разумеется, следует дополнять прием лекарств от жирной печени рациональной диетой (рекомендуется стол №5 или средиземноморская диета) с умеренным снижением калорийности для нормализации массы тела и физической активностью, которая не только благотворно влияет на вес, но также стимулирует кровообращение.

Как лечить жировой гепатоз печени? Медикаментами, диетой, рациональным образом жизни! Лучшее лечение — комплексное, и начинать его нужно как можно раньше.

Приобрести Легалон® можно в аптеке

Купить Легалон®

Гепатология

Гепатология — это область медицины, специализирующаяся на диагностике и лечение различных заболеваний печени. Гепатология является разделом гастроэнтерологии, ориентированным на изучение печени, желчного пузыря, желчных путей.

Когда нужно обратиться к гепатологу?

  • Снижение аппетита
  • Боль в животе или правом подреберье
  • Резкая потеря веса
  • Высыпания или зуд на коже
  • Общее недомогание, слабость, сонливость
  • Ощущение горечи во рту
  • Потемнение мочи
  • Осветление кала (приобретение зеленоватого оттенка)
  • Пожелтение глазных яблок и желтого оттенка кожи

Какие заболевания мы лечим?

  • Гепатит В и С
  • Аутоиммунный гепатит
  • Токсический гепатит
  • Цирроз
  • Печеночная недостаточность
  • Токсоплазмоз
  • Холецистит
  • Опухолевые образования
  • Лептоспироз
  • Лямблиоз
  • Неалкогольный стеатогепатит
  • Желчнокаменная болезнь
  • Гемохрамотоз
  • Холангит
  • Пигментный и жировой гепатоз

Современные методы диагностики

  • УЗИ внутр. органов — ультразвуковое исследование поможет врачу точно определить, нет ли у вас заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки, кишечника. Кроме того, только с помощью этого метода можно выявить камни в желчном пузыре, воспаления органов пищеварения и анатомические нарушения.
  • Эластография печени

Эластография сдвиговой волны — это современная альтерантива биопсии, однако, неинвазивная. Этот метод имеет преимущества — для пациентов он является более щадящим и безболезненным.

Эластографию применяют с целью изучения степени выраженности фиброза (так называется замещение нормальной печеночной ткани соединительной тканью). Применение обычного УЗ-исследования в данном случае не даст врачу полной картины: начальные стадии жировой дистрофии, гепатоза, цирроза или гепатита могут выглядеть одинаково. Для уточнения диагноза потребуется дополнительное исследование — биопсия печени. Пункция является инвазивным методом, болезненна, требует реабилитации на срок до 14дней. Напротив, эластография позволяет специалисту без пункции поставить достоверный диагноз с точностью до 85% — 95%, что является в настоящее время одним из самых высоких индексов в диагностике.

Более того, если пациенту все же показана пункция, эластография укажет участок печени, с которого требуется взять биопсийный материал.

Эластографию печени можно применять неоднократно с целью выявления минимальных изменений в состоянии органа и оценки эффективности проводимого лечения в динамике.

Лабораторные исследование

Эффективные подходы в лечении и профилактике

Медикаментозное лечение

После постановки диагноза врач, учитывая особенности вашего организма, составит индивидуальный набор эффективных лекарств, лечебные препараты, подходящие именно вам, которые помогут устранить причину заболевания и вернут хорошее самочувствие

Нихон кэйдзай (Япония): профилактика «жирной печени» при помощи упражнений и питания

Жировой гепатоз – это патологический синдром, при котором в печени накапливается избыточное количество липидов (жиров) и происходят дистрофические изменения ее функциональных клеток (гепатоцитов). В результате перерождения гепатоциты замещаются фиброзной тканью. Развитие заболевания может быть связано с сахарным диабетом 2-го типа, абдоминальным ожирением, метаболическими нарушениями в организме, хронической алкогольной интоксикацией, нерациональным питанием, инфекциями и т. д. Для лечения данной патологии применяются гепатопротекторные препараты.

При каких симптомах нужно начинать медикаментозное лечение

Жировой гепатоз на ранних стадиях может протекать практически бессимптомно. Нарушения функции органа прогрессируют по мере накопления избытка жиров, развития воспаления и фиброза. Обратиться к врачу необходимо при появлении следующих симптомов:

  • тянущих болей и дискомфорта в области правого подреберья;
  • тошноты;
  • горечи во рту;
  • отрыжки и изжоги;
  • общей слабости.

Поставить точный диагноз и при необходимости подобрать лекарства от жирового гепатоза может только врач после комплексной диагностики.

Неалкогольный стеатогепатит вызывает гепатит даже, если вы не употребляете большое количество алкоголя. Предполагается, что от него страдает примерно два миллиона человек, и любой, кто ведет неправильный образ жизни, подвергается риску. Если его не лечить, это может привести к раку и циррозу печени, поэтому необходимо улучшать физическое состояние как можно скорее. Я —журналист, которому поставили такой диагноз в конце 2021 года, попытался исправить ситуацию за счет диеты и лечебной физкультуры.

В результате корпоративного медицинского обследования меня признали «нуждающимся в лечении» в связи c «функциями печени». Повторное обследование в клинике «Тораномон Накамура» (район Минато, Токио) выявило неалкогольный стеатогепатит. Меня смутило название незнакомой болезни. Мой лечащий врач Ясухиро Накамура (Yasuhiro Nakamura) пояснил: «Жир накапливается в печени из-за ожирения и других факторов. В результате постепенно начинает развиваться гепатит».

Примерно год назад я начал ощущать дискомфорт на следующий день после употребления алкоголя. Мне сказали, что, если показатели не улучшатся, необходимо будет пройти обследование с возможным хирургическим вмешательством, и посоветовали немедленно приступить к похудению и улучшению физического состояния. Для меня настал период посещения фитнес-клуба два раза в неделю и пересмотра питания.

Раньше я пропускал завтрак, а на обед и ужин ел гюдон (рис с говядиной), рамэн или лапшу соба. До распространения новой коронавирусной инфекции наш ужин практически ежедневно сопровождался выпивкой. Мой вес составлял около 77 килограмм при росте 175 сантиметров. То есть я входил в категорию людей с избыточным весом.


Asahi Shimbun 14.11.2020 Der Spiegel 13.09.2020 Nihon Keizai 01.08.2020

В спортзале для меня ввели такие правила: есть три раза в день, ограничить дневное потребление калорий примерно до 1600 и сахар до 50 граммов. Принимаемые жиры ограничили 120 граммами, а белки — 90 граммами. Это представляет собой диету, при которой уменьшается количество сахара.

Утром я старался получать много белков, например, с тофу и натто, а также отварного шпината и свежего салата-латук. Хороший завтрак снижает аппетит во время обеда и ужина.

Я часто обедаю и ужинаю готовой продукцией, которая продается в минимаркетах. Поэтому я взял за правило выбирать товары, уточняя количество калорий и сахара, которые указаны на этикетке.

По ходу диеты уровень мочевой кислоты вышел за рамки нормального значения. Говорят, что, если ты резко сбрасываешь вес, уровень мочевой кислоты стремительно возрастает. Одним из факторов было употребление большого количества протеина. Поэтому я снизил его объемы до 70 граммов в день.

Три месяца спустя мой вес составлял около 68 килограммов. GPT, используемый при обследовании функций печени, вышел из опасной зоны, снизившись с 80 до 40, а через два месяца стал почти нормальным. Тем не менее пока нельзя сказать, что я полностью выздоровел. Как мне проводить повседневную жизнь в будущем?

По словам профессора Хирокадзу Такахаси (Hirokazu Takahashi), эксперта в области неалкогольного стеатогепатита и директора Центра заболеваний печени при клинике Университета Сага, лучше всего зафиксировать состояние на уровне 10% потери веса от прежнего состояния и укреплять мышцы. Поскольку мышцы метаболизируют сахар, это положительно влияет на функцию печени.

Задача также заключается в возврате к нормальному потреблению сахара. Представитель Powerfit Studio Zero Оминэ Ёсида (Omine Yoshida), который научил многих людей правильному питанию, отмечает, что желательно отказаться от сахарных ограничений через несколько месяцев. Если долгое время не употреблять сахар, мышцы начинают быстро уменьшаться и ослабевает функция терморегуляции.

Требуются постепенные усилия, чтобы вернуться к нормальной диете. Первые две недели после снятия ограничений ешьте онигири только до и после тренировки. После этого в течение одного месяца ешьте продукты, содержащие сахар, только один раз в день. Затем частоту можно увеличить до трех раз в день, но взамен необходимо снизить количество получаемых жиров так, чтобы общая калорийность не изменилась.

По словам профессора Такахаси, 30% мужчин полностью выздоравливают. Я продолжу свою ежедневную диету и тренировки.

Ключ в балансе между работой и уходом за здоровьем

По словам профессора Хирокадзу Такахаси, в Японии более 20 миллионов пациентов с ожирением печени. Из них у 10-20% прогрессирует неалкогольный стеатогепатит. Считается, что ожирение печени — это влияние алкоголя. Между тем число пациентов растет. Если возникает неалкогольный стеатогепатит, то у 1 из 10 человек это приводит к циррозу. Также есть риск сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркт миокарда и инфаркт мозга.

У мужчин это заболевание может возникнуть после 30 лет, а у женщин — после 60. Нельзя полагаться только на лекарства, поэтому диета и постоянные упражнения очень важны.

В моем случае коллеги поддержали меня и разрешили один раз в неделю уходить с работы в спортзал или клинику на час или два. Без понимания начальства улучшить ситуацию трудно. Министерству здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии также необходимо рассмотреть вопрос об улучшении условий труда, чтобы можно было работать и одновременно бороться со связанными с образом жизни болезнями.

Материалы ИноСМИ содержат оценки исключительно зарубежных СМИ и не отражают позицию редакции ИноСМИ.

Гепатопротекторы в лечении жирового гепатоза

Гепатопротекторы – это широкий класс препаратов для лечения жирового гепатоза и других заболеваний печени. Средства, входящие в данную группу, могут использоваться на разных стадиях поражениях органа, но преимущественно до развития цирроза. Гепатопротекторы действуют комплексно:

  • стимулируют регенерацию клеток печени;
  • восстанавливают гомеостаз;
  • нормализуют функциональную активность печени;
  • повышают устойчивость гепатоцитов к неблагоприятным факторам.

У кого появляется ожирение печени?

Вы в группе риска, если:

  • Вы — женщина, возраст 40-60 лет
  • Ваш индекс массы тела превышает 28 кг на м2 (ИМТ это рост в см2/вес в кг)
  • Вы страдаете сахарным диабетом 2 типа
  • Вы принимали или принимаете лекарства — гормоны, в том числе противозачаточные (эстроген), противоаритмические — амиодарон, препараты для снижения давления — дилтиазем и нифедипин, иммунодепрессанты — метотрексат, НПВС — аспирин и подобные
  • у Вас резко изменился вес (как потеря, так и набор веса), сидите на диете, у вас в питании недостаточно белка (менее чем 1 г на кг массы тела)
  • у Вас нарушен жировой обмен
  • Вы перенесли операцию на тонком кишечнике или страдаете заболеваниями кишечника
  • у Вас — дисбактериоз
  • у Вас в семье кто-либо страдал от сахарного диабета, ожирения, тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний.

Если есть хотя бы 2 фактора из перечисленных, стоит быть особенно внимательными к состоянию печени.

Группы гепатопротекторов

Средства животного происхождения.

Лекарства из данной группы обладают репаративным (восстанавливающим) и детоксикационным действием, способствуют регенерации паренхимы печени.

Препараты растительного происхождения.

Такие препараты от жирового гепатоза печени стабилизируют клеточные мембраны гепатоцитов, обладают антиоксидантным и метаболическим действием. Средства из данной группы содержат извлечения из лекарственных растений, например глицирризиновую кислоту, которая является одним из активных компонентов препарата Фосфоглив®.

Препараты на основе аминокислот.

Такие гепатопротекторы обладают восстанавливающими и детоксикационными свойствами. Действие препаратов связано со способностью незаменимых аминокислот и их производных (орнитина, метионина и т. д.) принимать активное участие в процессе обмена веществ.

Препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты.

Средства из данной группы оказывают гепатопротекторное, желчегонное, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие. Урсодезоксихолевая кислота принимает участие в процессе обмена веществ.

Препараты на основе эссенциальных фосфолипидов.

Такие препараты для лечения жирового гепатоза печени восстанавливают структуру и функции гепатоцитов, встраиваясь в клеточные мембраны. При всех преимуществах регенеративного действия эссенциальные фосфолипиды не способны самостоятельно устранить воспаление, т. е. причину повреждения клеток печени. Поэтому оптимальным решением является комбинация таких препаратов от жирового гепатоза печени с глицирризиновой кислотой.

Симптомы гепатоза: что должно насторожить?

Несмотря на стертость клинических проявлений патологии, существует перечень признаков, которые могут указывать на нарушения работы печени. Все они неспецифические, то есть, могут свидетельствовать как о нарушениях работы печени, так и о проблемах со стороны других органов и систем. Тем не менее, если такие признаки имеют место быть, следует обратиться к врачу и пройти обследование. Только имея четкое понимание о состоянии органа, можно определиться, какие лекарства принимать при жировом гепатозе печени.

Вероятные признаки жировой печени следуюшие:

  • общая слабость, разбитость, утрата интереса к жизни, пониженная работоспособность;
  • боли в правой части живота сверху;
  • неприятный привкус во рту, тошнота;
  • кожные проявления: желтушность, проступающие капилляры, сухость и шелушение, зуд.

Кроме того, обследование печени обязательно при метаболическом синдроме или уже имеющем место ожирении, инсулинорезистентности или сахарном диабете. Печень тесно вовлечена в процессы обмена веществ, в особенности в жировой и глюкозный обмены. Любые обменные нарушения в организме приводят к сбоям в работе печени, равно как и наоборот, проблемы с печенью влекут за собой нарушения обмена веществ.

Препарат Фосфоглив® в лечении жирового гепатоза

Фосфоглив® может применяться в терапии жировой дегенерации (гепатоза) печени1. Это гепатопротектор, который, помимо эссенциальных фосфолипидов, содержит глицирризиновую кислоту. Благодаря этому препарат не просто локально восстанавливает поврежденные клетки печени, но и устраняет основную внутреннюю причину их поражения – воспаление. Комплексное действие средства способствует нормализации функций органа. Лекарство при жировом гепатозе печени применяется курсом, длительность которого в среднем составляет 3 месяца. Для достижения терапевтического эффекта необходимо принимать по 2 капсулы препарата 3 раза в день1.

1В соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата Фосфоглив®.

Как ваша печень накапливает жир?

Это происходит не без причины. Уже после 30 лет обмен веществ замедляется, а количество пищи — остается неизменным, и накапливаются лишние килограммы. Если у вас в семье есть те, кто страдает ожирением и диабетом 2 типа, риски увеличиваются.

В рационе бОльшую часть занимают углеводы. Это заставляет поджелудочную железу вырабатывать больше инсулина, чтобы их утилизировать и «загнать» глюкозу в клетки. В результате клетки теряют чувствительность к инсулину и накапливают жир.

В кишечнике снижается количество «полезных» бактерий, развивается дисбактериоз. Из жировых клеток высвобождаются наиболее вредные компоненты — свободные жирные кислоты и триглицериды, это приводит уже к перегрузке, повреждению и воспалению в клетках печени. А затем — к перерождению их в фиброз и цирроз печени.

Как заподозрить ожирение печени, и чем это грозит?

Коварство ожирения печени или стеатоза в том, что до самых поздних стадий он ничем себя не проявляет, а если симптомы и появляются, то с печенью их не связывают. Замечают стеатоз случайно — делают УЗИ или анализы по совершенно другому поводу и находят изменения в печени, часто в далеко зашедшей стадии.

Поэтому, если у вас есть факторы риска, и вы заметили, что стали быстрее уставать, вас беспокоит слабость, сонливость, появился дискомфорт в правом подреберье — обследуйте печень. Потому что если появилась желтуха, сосудистые звездочки, зуд кожи, пропал аппетит, вы похудели, появились поносы, кал стал светлым, а моча — темной, увеличилась печень и селезенка — процесс в ускоренном темпе идет к циррозу.

Каковы последствия нелеченого ожирения печени?

  • атеросклероз сосудов и его следствие – инфаркты и инсульты
  • фиброз печени
  • цирроз печени
  • рак печени

Помните: печень терпит «до последнего». Не стоит ждать последней стадии, примите меры вовремя.

Лечение печени в санатории — Санаторий «Городецкий»

Гепатоз – это ряд заболеваний печени, характеризующихся развитием дистрофических изменений особых клеток –  гепатоцитов. Причин может быть много:

  • нарушение метаболизма,
  • отравления фосфорсодержащими веществами на производствах,
  • злоупотребление лекарствами,
  • сахарный диабет,
  • ожирение,
  • эндокринные нарушения,
  • наследственные факторы.

Симптоматика заболевания будет определяться типом гепатоза. При токсических гепатозах – это тошнота, высокая температура, желтуха, рвота, диарея, сильные болевые ощущения в области правого подреберья. При жировом гепатозе наблюдаются расстройства обмена веществ и пищеварения, кожный зуд, тошнота по утрам. Диагноз ставится на основании жалоб пациента, осмотра, а также анализов и специальных исследований.

Лечение токсических гепатозов производится в условиях стационара. При прочих видах назначается диета, строгое ограничение алкоголя, а также гормональная и противовоспалительная лекарственная терапия.

 

Есть и народные средства лечения гепатоза: травяные сборы и диеты. К примеру, рекомендуется в сутки выпивать по два стакана настоя из следующего сбора:

  • измельченные корни одуванчика -2 ст.л.;
  • измельченные плоды расторопши – 2ст.л.
  • листья крапивы – 1ст.л.
  • золотарник1ст.л.
  • лист  березы1ст.л.

На 1 столовую ложку полученного сбора необходим стакан кипятка, настаивать 15 минут. Курс – 1 месяц.

Также хорошо помогает сбор из следующих трав: семена тмина и фенхеля, тысячелистник,  полынь горькая и мята. Ингредиенты взять в равных частях и смешать. Столовую ложку сбора залить стаканом кипятка и настоять 15 минут на водяной бане, в течении 40 минут постепенно охладить.. Принимать по полстакана перед едой 3 раза в день.

Еще одно средство – морковный сок с парным молоком, доведенным до 70 градусов по Цельсию, взятые в равных количествах. В течении месяца рекомендуется на голодный желудок выпивать по стакану такого коктейля.

Народные средства хороши, однако лучшее и эффективное решение при диагнозе гепатоз печени – лечение в санатории.

Эластография печени в Самаре. Цены на услуги

Эластография печени – это современная методика исследования тканей печени. В отличие от диагностики заболеваний печени ультразвуком, метод эластографии основывается на сканировании паренхимы печени с установлением степени ее плотности (эластичности).

С помощью ультразвука можно оценить, насколько далеко зашло повреждение печени, а как мы знаем, повреждение печени ведет со временем к формированию фиброза и цирроза. При данных состояниях здоровая печеночная ткань заменяется на рубцы из соединительной ткани. С помощью  простого УЗИ можно оценить только размеры печени или наличие в ней больших соединительнотканных узлов. А вот какое количество фиброзных рубцов есть в печени, можно с помощью эластометрии печени или еще этот метод называется «фиброскан». Это исследование проводится с помощью аппарата УЗИ со специальным датчиком. Как и при обычном УЗИ датчик ставится на область печени и запускает в нее специальную ультразвуковую волну. В зависимости от того, какая у печени плотность, волна отражаясь возвращается в датчик, а специалист УЗИ  соответственно может оценить ее степень.         При фиброзе и циррозе за счет множества рубцов плотность печени повышается.

За одно обследование проводится сразу несколько замеров плотности на разных участках органа. Итогом обследования становится описание результатов всех проб и их анализ, а в заключение выносится степень фиброза по определенной шкале: F0 – нет фиброза, F1 – начинающийся фиброз, F2 – выраженный фиброз, F3 – сильный фиброз, F 4 – цирроз печени.

Эластография печени в раде случаев может сыграть ключевую роль в постановке окончательного диагноза, назначается совокупно со стандартными анализами – крови, мочи. Она особо удобна тем, что ее можно проводить множество раз, что позволяет своевременно выявлять даже минимальные изменения в состоянии здоровья пациента.

Кому же назначается данное обследование?

В профилактических целях эластометрию печени рекомендуется проводить всем людям в возрасте старше 40 лет.

Обязательно это обследование проводить пациентам с такими состояниями, как:  вирусный гепатит; жировой гепатоз; алкогольное поражение печени; аутоиммунные заболевания печени;

Кроме того пациентам из группы риска по развитию поражения печеночной ткани: сахарный диабет; атеросклероз; нарушения кроветворения; ожирение; лечение гепатотоксичными препаратами;

Преимущества метода эластографии печени в том, исследование не оказывает негативного влияния на здоровье, не имеет осложнений, не требует восстановительного периода. Процедура занимает от 5 до 15 минут и не причиняет никакого дискомфорта. Обследование проводится без седации и наркоза (в отличии от биопсии печени). Проводится в амбулаторных условиях.

Следует также заметить, что если фиброз печени установлен, то дополнительно потребуется выполнить анализы крови, чтобы определить какова функция печени    для правильного подбора  лечения.

В КЛИНИКЕ СИТИЛАБ вы можете уточнить функцию печени, провести все необходимые лабораторные исследования.  На аппарате Аффинити 70 по специальной методике можной провести эластографию как печени, так и других органов и тканей. В дальнейшем за рекомендациями по медикаментозному лечению и лечебному питанию нужно записаться на прием к опытнейшему врачу гастроэнтерологу (гепатологу) Новиковой Екатерине Николаевне, имеющей опыт лечения таких Запись производится в рабочее время по телефону 8(846)211-00-81 или через наш сайт в любое время суток.

Автор: Врач-гастроэнтеролог Новикова Екатерина Николаевна

 

Обзор текущих и будущих методов лечения безалкогольных

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала наиболее частой причиной хронических заболеваний печени на Западе, поражая до 30% населения в целом. 1,2 НАЖБП — это спектр заболеваний, от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). НАСГ — более прогрессивная форма НАЖБП, связанная с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний печени.НАСГ имеет повышенный риск прогрессирования цирроза, терминальной стадии заболевания печени и развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). 3,4

Ранее предполагалось, что патогенез НАЖБП связан с гипотезой «двух ударов», при которой первое поражение представляет собой накопление липидов в печени от факторов риска, связанных с метаболическим синдромом, в результате чего печень становится восприимчивой ко второму поражению, что приводит к активации воспаления. и фиброз. 5 Недавние открытия подтверждают гипотезу «множественного попадания», согласно которой ряд параллельных процессов способствуют развитию НАЖБП, включая дисбактериоз кишечного микробиома, инсулинорезистентность, секрецию гормонов жировой тканью, ожирение, окислительный стресс и дисбаланс воспалительных процессов. цитокины. 5–7 Эти одновременные «попадания» были переведены на потенциальные терапевтические цели, которые сейчас изучаются.

В настоящее время возможности лечения НАСГ ограничены. Изменение образа жизни с потерей веса является основной целью лечения, но этого трудно добиться и поддерживать, и зачастую этого недостаточно для пациентов с патологическим ожирением. В настоящее время нет одобренных FDA вариантов фармакологического лечения НАСГ, что подчеркивает необходимость разработки эффективных терапевтических вариантов.Однако по мере дальнейшего изучения патогенеза НАСГ варианты целевого лечения изучаются. Здесь мы стремимся рассмотреть текущие и предстоящие методы лечения НАЖБП, включая прогрессирование НАСГ.

Немедикаментозная терапия

Диета и похудание

Ожирение — важный фактор риска развития НАЖБП и НАСГ; Таким образом, потеря веса является вариантом лечения первой линии этого болезненного процесса. 8 Множественные исследования показали положительный эффект снижения веса на улучшение НАЖБП. 9–12 Эти исследования продемонстрировали улучшение показателей активности НАЖБП (NAS), гистологии печени и / или визуализации при снижении веса. Величина потери веса, необходимая для лечения НАЖБП, еще не установлена, но данные свидетельствуют о том, что потеря веса на 5% при НАЖБП или 7–10% при НАСГ необходима для улучшения гистологии с еще большей потерей веса (> 10%). требуется у пациентов с патологическим ожирением. 13–15 Было обнаружено, что сочетание диеты и физических упражнений является наиболее эффективным в улучшении лечения НАЖБП. 14 Однако долгосрочная эффективность диеты и управления образом жизни для снижения веса была низкой из-за трудностей с соблюдением режима лечения. 16–18

Имеются ограниченные данные о влиянии определенных диет на НАЖБП / НАСГ. Одно рандомизированное контрольное исследование (РКИ), оценивающее влияние средиземноморской диеты по сравнению с диетой с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у пациентов с НАЖБП, не подтвержденных биопсией, продемонстрировало снижение стеатоза печени и улучшение чувствительности к инсулину при использовании средиземноморской диеты, несмотря на отсутствие различий в показателях. потеря веса между диетами. 19 Однако более недавнее РКИ, сравнивающее средиземноморскую диету и диету с низким содержанием жиров, показало, что стеатоз печени и ферменты печени значительно улучшились в обеих группах без разницы в снижении жира в печени между группами. Как и в предыдущем исследовании, потеря веса не различалась между группами. В отличие от диеты с низким содержанием жиров, средиземноморская диета действительно улучшила общий холестерин, триглицериды в сыворотке (ТГ) и гликированный гемоглобин (HbA1c), а также имела более высокий уровень приверженности. 20 В другом рандомизированном исследовании пациентов с диабетом 2 типа сравнивалось влияние диеты с мононенасыщенными жирными кислотами (МНЖК) и диеты с высоким содержанием углеводов / высоким содержанием клетчатки / низким гликемическим индексом (СНО / клетчатка) на содержание жира в печени. 21 Результаты этого исследования продемонстрировали значительно более низкое содержание жира в печени в диете MUFA по сравнению с диетой CHO / клетчаткой независимо от потери веса. Результаты этих исследований не достигли консенсуса, они ограничены небольшими размерами выборки, а также отсутствием стандартизации продолжительности исследования. Учитывая исторически высокий уровень длительного несоблюдения изменений образа жизни, необходимы более долгосрочные исследования с большим размером выборки.

Обзор влияния различных диет на содержание жира в печени и чувствительность к инсулину демонстрирует многофакторные способы, которыми макро- и микронутриенты влияют на содержание жира в печени.Было показано, что короткоцепочечные жирные кислоты (НЖК) увеличивают содержание жира в печени, а их замена на МНЖК или полиненасыщенные жирные кислоты N-6 (ПНЖК) снижает содержание жира в печени. 22 Следует отметить, что средиземноморская диета также богата МНЖК. 22 Клетчатка — еще один важный макроэлемент, который может играть роль в патогенезе НАЖБП. Было показано, что волокна с высоким содержанием ферментации улучшают факторы риска, связанные с НАЖБП, включая массу тела и инсулинорезистентность. 23 Низкоферментируемые волокна также снижают факторы риска, связанные с НАЖБП, включая уровень глюкозы в крови и триглицериды после приема пищи. 23 Кроме того, было доказано, что диета с высоким содержанием клетчатки, такая как средиземноморская диета, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. 23,24 Существует мало исследований о пользе конкретных питательных микроэлементов, за исключением витамина Е, который обсуждается далее в этом обзоре. 25

Аспект потери веса, который еще предстоит широко изучить у пациентов с НАЖБП, — это влияние фармакологических средств для снижения веса на снижение содержания жира в печени. Эти препараты могут помочь пациентам потерять 7–10% общей массы тела, что хорошо согласуется с показанной потерей веса, необходимой для улучшения гистологии печени при НАСГ. 26,27 Один из критериев, который следует установить для фармакологических средств для похудания, включает индекс массы тела более 27, критерий, по которому подходят 85% пациентов с НАСГ. Кроме того, в настоящее время необходимы долгосрочные РКИ с оценкой факторов риска, связанных с этими агентами, у пациентов с НАЖБП.

Бариатрическая хирургия

Бариатрическая хирургия — еще один вариант снижения веса у пациентов с НАЖБП и НАСГ. В отличие от похудания с помощью диеты и физических упражнений, которых бывает трудно достичь и поддерживать, бариатрическая хирургия обеспечивает более длительный вариант потери веса.Бариатрическая хирургия улучшает НАЖБП не только за счет снижения веса, но также за счет метаболического воздействия на липидный обмен и воспалительные пути, связанные с патофизиологией НАЖБП. 28,29 В настоящее время эта процедура показана пациентам с ИМТ ≥40 кг / м 2 без сопутствующих заболеваний или с ИМТ от 35 до 39,9 кг / м 2 по крайней мере с одной серьезной сопутствующей патологией, включая, помимо прочего, тип 2 диабет, гипертония, синдром обструктивного апноэ во сне, НАЖБП и НАСГ. 30,31

Систематический обзор 29 исследований с участием пациентов, перенесших бариатрическую операцию, показал статистически значимое улучшение послеоперационной биохимии печени (АЛТ, АСТ, ГГТ) и гистологии. 32 В другом систематическом обзоре и метаанализе Чавеса-Тапиа и др. Сообщается об улучшении гистологии печени (стеатоз, стеатогепатит и фиброз) с потерей веса после бариатрической операции. 33 Laursen et al. Рассмотрели 13 когортных исследований пациентов с НАЖБП, перенесших бариатрическую операцию, с сообщениями об улучшении гистологии НАСГ; однако в некоторых исследованиях также сообщалось об ухудшении гистологии после бариатрической операции. 34

Как и любые другие инвазивные процедуры, бариатрическая хирургия сопряжена с определенными рисками.Систематический обзор и метаанализ эффективности и рисков бариатрической хирургии, проведенный Chang et al., Сообщил о регулируемом бандажировании желудка (AGB) с более низкой смертностью и частотой осложнений, но более высокой частотой повторных операций, а также менее значительной потерей веса по сравнению с обходным желудочным анастомозом ( ГБ). 35 Рукавная резекция желудка (SG) была более эффективна в снижении веса, чем AGB, и аналогична GB по эффективности. 35 Уровень смертности в течение 30 дней после бариатрической операции был равен 0.08% в РКИ и 0,31% через 30 дней. 35 Показатели смертности в этом обзоре были ниже, чем в предыдущем метаанализе. 35,36 Следует отметить, что общенациональная стационарная выборка (1998–2007 гг.) Показала, что смертность от бариатрической хирургии выше у пациентов с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени. 32

В недавнем Кокрановском обзоре преимуществ и рисков бариатрической хирургии для пациентов с НАСГ не удалось найти убедительных данных из-за отсутствия доступных РКИ. 33 Консорциум Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (LABS) сообщил о редких летальных осложнениях после бариатрической операции, включая сепсис из-за расхождения анастомоза, шок, вызванный кровотечением, и сердечно-легочные события. 37 Установлено, что основной причиной смерти после бариатрической операции является тромбоэмболическая болезнь с частотой 0,34%. 37

Долгосрочные осложнения зависят от типа бариатрической хирургии и подробно описаны в обзоре Ле Ру и Хенегана. 38 ГБ может быть связано с образованием стриктуры в месте анастомоза, приводящей к частичной или полной непроходимости. 38,39 Внутренняя грыжа может осложнить как лапароскопические, так и открытые бариатрические процедуры с частотой 2,5–6,2% для внутренних грыж. 38,40 Пациенты, перенесшие бандажирование желудка, подвержены риску осложнений, связанных с бандажом, включая соскальзывание и / или эрозию бандажа, а также нарушение моторики пищевода, что приводит к повторному вмешательству до 48%. 38,41 Диетические осложнения, связанные с бариатрической хирургией, включают недостаточность питания, демпинг-синдром и постпрандиальную гиперинсулинемическую гипогликемию. 38,42–45

Требуются крупные РКИ с более длительным периодом наблюдения, чтобы лучше оценить риски и преимущества бариатрической хирургии при лечении НАЖБП и НАСГ.

Фармакологическая терапия

Целевые показатели резистентности к инсулину

Инсулинорезистентность вовлечена в патогенез НАЖБП с прогрессированием до НАСГ.Следовательно, сенсибилизаторы инсулина являются естественной мишенью для лечебного вмешательства. См. Таблицу 1 для всестороннего обзора конкретных целевых агентов фармакотерапии, изученных при НАЖБП / НАСГ.

Метформин

Метформин, бигуанид, улучшает инсулинорезистентность за счет усиления передачи сигналов 5-аденозинмонофосфата (АМФ) -активированной протеинкиназы, что, в свою очередь, снижает накопление липидов, выработку глюкозы и передачу сигналов TNF-α. 46,47 Клинические испытания метформина при лечении НАСГ показали улучшение инсулинорезистентности и ферментов печени.Испытание «Лечение НАЖБП у детей» (TONIC) представляло собой РКИ, в котором изучались эффекты витамина E (400 МЕ два раза в день), метформина (500 мг два раза в день) или плацебо (два раза в день) при лечении НАСГ в течение 96 недель. 48 Это исследование продемонстрировало некоторое улучшение гистологии печени при лечении метформином, но гистологическое улучшение было несовместимым между этим и другими опубликованными клиническими испытаниями. 48 Кроме того, метаанализ опубликовал данные четырех высококачественных РКИ относительно влияния метформина на НАСГ и пришел к выводу, что 6–12 месяцев метформина вместе с изменениями образа жизни не улучшили гистологию аминотрансфераз печени по сравнению с одним вмешательством в образ жизни. 49 Хотя свойства метформина в отношении снижения веса и повышения чувствительности к инсулину желательны, нет данных об улучшении гистологии печени при НАЖБП или НАСГ, чтобы предложить это в качестве адекватного варианта лечения в настоящее время. Для получения точных данных требуются продолжающиеся многоцентровые испытания.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2

Другая изученная категория антидиабетических средств включает ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT-2).Ингибиторы SGLT-2 показали многообещающие результаты в снижении содержания жира в печени на моделях грызунов, 148 149 , но данные на людях ограничены.

Влияние эмпаглифлозина на содержание жира в печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (E-LIFT) было рандомизированным контролируемым контрольным испытанием, в котором оценивались эффекты эмпаглифлозина по сравнению со стандартным лечением сахарного диабета 2 типа (СД2) при лечении НАЖБП. Жир в печени, оцененный с помощью фракции жира с протонной плотностью МРТ (MRI-PDFF), был значительно снижен по сравнению с контрольной группой со средней разницей в изменении жира между группами -4%. 50 Уровень АЛТ также значительно снизился. 50 Хотя МРТ является неинвазивным методом, существуют ограничения на ее использование, включая отсутствие информации о воспалении, раздутии гепатоцитов и фиброзе. Кроме того, пациенты принимали другие лекарства в дополнение к лечебным препаратам, что могло привести к искажающей предвзятости в этом исследовании.

В других исследованиях оценивали эффекты эмпаглифлозина и другого ингибитора SGLT-2, канаглифлозина, у пациентов с СД2 и НАСГ и обнаружили значительное улучшение гистологии, AST, индекса FIB-4 или метаболических параметров. 51,52 Однако эффекты этих исследований трудно сравнивать из-за отсутствия стандартизации между исследованиями, включая дозы лекарств, продолжительность лечения, варианты лечения и контроля. Необходимы дальнейшие исследования с РКИ, сравнивающие ингибиторы SGLT-2 со стандартным лечением НАЖБП с более длительными периодами наблюдения.

Тиазолидиндионы (TZD)

TZD представляют собой селективные агонисты рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), которые улучшают инсулинорезистентность и способствуют перераспределению жира из печени и мышц в жировую ткань. 53

Исследование «Улучшение жирной печени с помощью терапии розиглитазоном» (FLIRT) было крупнейшим испытанием по оценке эффектов розиглитазона, TZD, у пациентов с НАСГ. У пациентов отмечалось улучшение со стеатозом и уровни трансаминаз, 54 , но увеличение веса было основным побочным эффектом. Исследование FLIRT 2 было продолжением исследования FLIRT еще на 2 года, но не показало дальнейшего улучшения стеатоза. 55

Пиоглитазон показал себя многообещающим в лечении НАСГ с улучшением стеатоза и воспаления по сравнению с плацебо у пациентов с НАСГ и СД2. 56–59 Долгосрочное трехлетнее исследование 101 пациента с НАСГ и преддиабетом / СД2 подтвердило долгосрочную безопасность и эффективность пиоглитазона. 58 Испытание PIVENS (пиоглитазон, витамин E или плацебо для лечения неалкогольного стеатогепатита (PIVENS) было двойным слепым рандомизированным контролируемым контролем, оценивающим эффективность лечения витамином E, пиоглитазоном или плацебо для лечения НАСГ у взрослых без диабета. 59 Это испытание продемонстрировало значительное улучшение стеатоза печени и лобулярного воспаления при применении пиоглитазона, но не при улучшении показателей фиброза. 59 Кроме того, не было преимуществ использования пиоглитазона по сравнению с плацебо для основного результата улучшения гистологических характеристик НАСГ. Кроме того, ферменты печени ухудшились после прекращения приема этого лекарства, что указывает на необходимость длительного использования. Данные исследований с использованием пиоглитазона показали большую пользу, чем исследования с использованием розиглитазона. 54–56,59

Однако у использования этого класса лекарств были недостатки, в том числе увеличение веса на протяжении всего периода использования, а также риск сердечной недостаточности. 59,60,61 Данные подтверждают использование пиоглитазона по сравнению с розиглитазоном при лечении СД2 и НАСГ. 54–56,58 Пиоглитазон улучшает гистологию печени у пациентов с СД2 и без него с НАСГ, подтвержденным биопсией. Практическое руководство AASLD рекомендует использовать его для лечения таких пациентов. 147 Риски и преимущества следует обсудить с каждым пациентом до начала терапии. Однако, учитывая недостатки и побочные эффекты этого класса лекарств, а также отсутствие улучшения в отношении фиброза, в ожидании дальнейших данных, подтверждающих его безопасность и эффективность, пиоглитазон не следует использовать для лечения НАЖБП без НАСГ, подтвержденного биопсией. 147

Агонисты глюкагоноподобного пептида (GLP) -1

Агонисты GLP-1 представляют собой относительно новый класс противодиабетических препаратов. Это инкретиновые гормоны, полученные из кишечника. Нативный GLP-1 снижает уровень глюкозы в крови, вызывая секрецию инсулина и уменьшая секрецию глюкагона. 62,63 ГПП-1 рецепторов были обнаружены в гепатоцитах, что привело к дальнейшей оценке их роли в печени. Исследования показали, что агонисты GLP-1 уменьшают стеатоз печени, обладают гепатопротекторным действием против смерти, связанной с жирными кислотами, и уменьшают накопление жирных кислот. 64,65 Кроме того, Bernsmeier et al. предположили, что секреция GLP-1 нарушена у пациентов с НАЖБП и НАСГ. 66

Из агонистов GLP-1 наиболее изученным препаратом является лираглутид. В исследовании «Эффективность и действие лираглутида при НАСГ» (LEAN) оценивалось влияние лечения лираглутидом на плацебо у пациентов с НАСГ, подтвержденным биопсией. 67 Результаты этого исследования продемонстрировали статистически значимое разрешение стеатогепатита без ухудшения фиброза, что было основной конечной точкой.В группе лираглутида исследования также было выявлено статистически значимое меньшее количество пациентов с прогрессированием фиброза по сравнению с плацебо. Однако статистически значимых изменений в лобулярном воспалении и НАС не было. Небольшой размер выборки был основным ограничением этого исследования. Feng et al. Оценили лечение лираглутидом, метформином или гликлазидом в течение 24 недель в рамках открытого исследования. 68 Все три группы лечения показали значительное снижение внутрипеченочного жира, причем лираглутид показал наибольшее снижение.Кроме того, функция печени с уровнями AST / ALT также значительно улучшилась в группах лираглутида и метформина. Небольшой размер выборки снова был основным ограничением этого исследования. Дополнительные ограничения включали использование ультразвукового исследования вместо биопсии печени, золотого стандарта, для оценки содержания внутрипеченочного жира.

Другие агонисты GLP-1, оцениваемые при лечении СД2 и НАЖБП / НАСГ, включают экзенатид и семаглутид. Эффективность эксенатида еще не оценивалась по гистологическим исходам у пациентов с НАЖБП и НАСГ, но в 12-недельном исследовании он показал значительное улучшение показателей AST, ALT и GGT по сравнению с интенсивной инсулиновой терапией. 69 Эксенатид также оказался более эффективным, чем метформин, в снижении массы тела и улучшении ферментов печени. 70 Семаглутид проходит плацебо-контролируемое РКИ с участием 372 пациентов, оценивающих эффективность и безопасность трех различных уровней дозировки подкожного семаглутида при лечении НАСГ. 71

Данные по GLP-1 многообещающие, но в настоящее время не прошли проверку. Для оценки эффективности и безопасности GLP-1 при лечении НАЖБП и НАСГ необходимы крупномасштабные плацебо-контролируемые РКИ с оценкой гистологических исходов.Кроме того, их стоимость и парентеральный путь введения ограничивают использование этих лекарств в определенных группах населения.

Целевой показатель окислительного стресса

Окислительный стресс и нарушение антиоксидантной защиты — один из предполагаемых путей в теории множественных ударов в патогенезе и прогрессировании НАЖБП.

Витамин E

Витамин E (α-токоферол) — жирорастворимый витамин, который широко изучался благодаря его хорошо известным антиоксидантным свойствам и роли в перекисном окислении липидов в патогенезе НАСГ. 72 Модели НАСГ на животных продемонстрировали, что витамин Е снижает уровень TGF-β, профиброгенного цитокина, что приводит к улучшению некроза и фиброза печени. 73,74 Терапия витамином Е изучалась в педиатрической популяции в вышеупомянутом исследовании TONIC, в котором гепатоцеллюлярный баллон был единственным гистологическим признаком НАСГ, показывающим значительное улучшение после лечения (метформин и витамин E), но ни одно лечение не продемонстрировало устойчивого снижения АЛТ ( первичный результат) или улучшение стеатоза, лобулярного воспаления или фиброза. 48 Следует отметить, что популяция пациентов, включенных в это исследование, также имела только легкий фиброз по гистологическим данным в начале лечения. Вышеупомянутое испытание PIVENS было аналогично испытанию TONIC на взрослой популяции, продемонстрировав более высокую скорость гистологического разрешения НАСГ на 96 неделе лечения витамином E по сравнению с пиоглитазоном (43% против 19%, p = 0,001). 59 Однако на 96 неделе значительного улучшения фиброза не наблюдалось.

Миллер и др. Провели метаанализ 11 рандомизированных контролируемых испытаний, в которых изучалась взаимосвязь доза-реакция лечения витамином Е с общей смертностью. 75 Это исследование показало увеличение смертности от всех причин при приеме высоких доз витамина Е (≥400 МЕ / день). Следует отметить, что испытания высоких доз были небольшими и включали пациентов с хроническими заболеваниями, что могло способствовать искажающей систематической ошибке. Другой более крупный метаанализ с 57 исследованиями продемонстрировал отсутствие влияния на смертность от всех причин при дозах витамина Е до 5500 МЕ / день. 76 Кроме того, витамин Е показал повышенный риск возникновения геморрагического инсульта. 77 Еще одна проблема, связанная с употреблением витамина Е, — это повышенный риск рака простаты.Однако этот риск неясен, учитывая неоднозначные результаты нескольких исследований. 78,79

В настоящее время Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) и Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рассматривают витамин E как краткосрочный вариант лечения для взрослых недиабетиков с подтвержденным биопсией НАСГ. 80,147 Однако необходимы дальнейшие исследования, выясняющие долгосрочный профиль безопасности и эффективность витамина Е.

Противовоспалительные мишени и гепатопротекторы

Дисбаланс воспалительных путей, вызывающих гепатоцеллюлярное повреждение, является частью патогенеза НАЖБП и НАСГ.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)

УДХК — это желчная кислота, которая была оценена при лечении НАЖБП, учитывая ее противовоспалительные и антиапоптотические свойства, которые, как считается, предотвращают прогрессирование НАЖБП. 81 Систематический обзор 12 РКИ продемонстрировал многообещающие результаты лечения НАСГ с помощью УДХК, особенно в комбинации с другими препаратами, включая витамин Е. 82 Однако качество этих исследований было низким, и наблюдалась значительная неоднородность результатов.Ratziu et al. Провели 12-месячное плацебо-контролируемое РКИ по оценке эффективности и безопасности высоких доз УДХК (28–35 мг / кг / день) при НАСГ, подтвержденном биопсией, с многообещающими результатами. 83 Они сообщили о значительном и устойчивом снижении средней АЛТ и оказались безопасными и хорошо переносимыми. Однако данные по УДХК ограничены, и необходимы дальнейшие хорошо спланированные крупные РКИ с гистологическими результатами, чтобы принять обоснованное решение относительно его использования в лечении НАЖБП и НАСГ.

Пентоксифиллин (PTX)

Дисбаланс воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, может привести к гепатоцеллюлярному повреждению. 84 PTX ингибирует многие провоспалительные цитокины, включая TNF-α, восстанавливает окисленные жирные кислоты и, как полагают, обладает гепатопротекторными свойствами. 85–89 Небольшие опубликованные исследования продемонстрировали значительное улучшение ферментов печени 90– 92 и инсулинорезистентности 90 , а также улучшение гистологии 92–94 с использованием PTX в лечении НАСГ. Гистологические улучшения включали значительное уменьшение стеатоза и лобулярного воспаления. 92–94 Однако между этими исследованиями наблюдались несоответствия между улучшением баллонирования и фиброза. Сингх и др. Завершили метаанализ, оценивающий фармакологические вмешательства при лечении НАСГ, и обнаружили, что PTX продемонстрировал значительное улучшение фиброза по сравнению с плацебо, тогда как витамин E, TZD и обетихолевая кислота (OCA) не превосходили плацебо в улучшении фиброза. 95 PTX хорошо переносился, за исключением побочного эффекта в виде тошноты 91,94 , который улучшался при снижении дозы. 94 Небольшой размер выборки и отсутствие стандартизации в отношении количества дозировки и частоты использования PTX между РКИ и пилотными исследованиями создавали некоторые ограничения. В целом, эти первоначальные исследования PTX предлагают первоначальные надежды на его роль в лечении НАСГ, но не могут быть рекомендованы в качестве монотерапии без дальнейшей оценки.

Элафибранор

PPAR-α увеличивает бета-окисление и уменьшает стеатоз, в то время как PPAR-δ уменьшает стеатоз и воспаление, одновременно повышая чувствительность к инсулину.Элафибранор является двойным агонистом PPAR-α и -δ. Модели на животных продемонстрировали, что PPAR обладает гепатопротекторным действием, уменьшая накопление липидов, воспаление и фиброз. 96 РКИ оценивало эффективность 80 или 120 мг элафибранора по сравнению с плацебо у пациентов с НАСГ в течение 52 недель и обнаружило значительное улучшение воспаления печени у пациентов с НАС ≥ при дозе 120 мг. 97 Однако первичная конечная точка разрешения НАСГ без ухудшения фиброза не была достигнута. Долгосрочное исследование фазы 3 элафибранора в дозе 120 мг в день в течение 72 недель по сравнению с плацебо в настоящее время проводится с целью оценки его эффективности в улучшении гистологических результатов. 98

Цели липидного метаболизма

НАЖБП и НАСГ являются печеночными проявлениями метаболического синдрома. Считается, что дислипидемия и аномальный липидный обмен являются частью патогенеза развития НАСГ.

Гиполипидемические средства

Статины используются для лечения дислипидемии и, как считается, обладают антиоксидантным и противовоспалительным действием. 99,100 Пилотное исследование лечения аторвастатином продемонстрировало значительное снижение сывороточных уровней аминотрансферазы и липидов у пациентов с НАЖБП. 101 Однако это исследование не оценивало гистологические результаты. Открытое исследование аторвастатина у пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ сообщило о значительном улучшении НАС, но у 24% пациентов отмечалось ухудшение фиброза. 102 РКИ по оценке аторвастатина в комбинации с антиоксидантами, такими как витамин С и Е, эффективно снизило риск стеатоза на 71% после 4 лет лечения у пациентов с НАЖБП. 103 Многие пациенты с НАЖБП и НАСГ обычно получают статины независимо от их сердечно-сосудистых факторов риска.Несмотря на то, что были опасения относительно безопасности применения статинов у пациентов с заболеванием печени, учитывая риск гепатотоксичности, недавние исследования продемонстрировали, что статины относительно безопасны для пациентов с НАЖБП. 104–106

Эзетимиб — еще один препарат, применяемый для лечения гиперхолестеринемии. Было обнаружено, что он предотвращает стеатоз печени и снижает резистентность к инсулину печени у мышей, моделирующих стеатоз печени. 107 Nakade et al. Завершили метаанализ, включающий 6 исследований, и сообщили об улучшении показателей аминотрансфераз в сыворотке и увеличении объема гепатоцитов у пациентов с НАЖБП, получавших лечение эзетимибом. 108 Магнитно-резонансная томография и эластография в сравнении эзетимиба с плацебо для оценки ответа на лечение в исследовании НАСГ (МОЦАРТ), однако, не показали значительного снижения стеатоза печени при лечении эзетимибом. 109 Однако биопсия печени не проводилась, а стеатоз измерялся с помощью полученной на МРТ фракции жира с протонной плотностью (MRI-PDFF).

Эти гиполипидемические средства не рекомендуются в качестве монотерапии НАЖБП и НАСГ в настоящее время без дальнейшей оценки с помощью крупных РКИ, оценивающих гистологические результаты.

Агонисты рецептора Фарнезоида X (FXR)

FXR был идентифицирован как рецептор желчных кислот и, как было установлено, регулирует метаболизм липидов и модулирует глюкорегуляторные пути. 110,111 Это относительно новый класс лекарственных мишеней, изучаемый при лечении НАЖБП и НАСГ. Обетихолевая кислота (OCA) является агонистом FXR и аналогом желчной кислоты со 100-кратно большей эффективностью в отношении FXR. 112 Исследование фарнезоид-X рецепторного лиганда обетихолевой кислоты при лечении по Нэшу (FLINT) было многоцентровым РКИ, в котором оценивалось гистологическое улучшение при ежедневном лечении OCA 25 мг у пациентов с НАСГ без цирроза печени в течение 72 недель. 113 Результаты этого исследования продемонстрировали улучшение фиброза без ухудшения стеатогепатита при ОСА (43% против 21% в группе плацебо, p <0,001), а также улучшение всех компонентов НАС, а также фиброза. Однако в группе OCA наблюдалось повышение общего холестерина и ЛПНП наряду со снижением уровня ЛПВП по сравнению с плацебо. Требуются дальнейшие исследования для оценки долгосрочной безопасности этого лекарства. Одно из таких исследований, Рандомизированное глобальное исследование фазы 3 для оценки влияния лечения обетихолевой кислотой (REGENERATE) на НАСГ с фиброзом, представляет собой текущее долгосрочное 6-летнее исследование, в котором оценивается эффект лечения 10 мг ОСК по сравнению с 25 мг. по сравнению с плацебо при фиброзе печени. 114 В целом, ГКА представляется еще одним многообещающим агентом в лечении НАСГ.

Мишени для фиброза

Нацеливание на прогрессирование фиброза — еще один фармакологический вариант предотвращения прогрессирования НАЖБП и НАСГ.

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)

БРА — это класс лекарств, часто используемых при лечении гипертонии, особенно при диабете. Считается, что ангиотензин II способствует фиброзу печени, активируя передачу сигналов трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) и Toll-подобного рецептора-4 (TLR-4). 115,116 Неконтролируемые испытания Лозартана, БРА, продемонстрировали значительное улучшение сывороточных аминотрансфераз, а также гистологических результатов. 117,118 Однако открытое испытание, оценивающее одновременное лечение розиглитазоном и лозартаном, не показало улучшения гистопатологии по сравнению с лечением только розиглитазоном. 119 Другой БРА, телмисартан, значительно снижает уровень АЛТ в сыворотке и улучшает чувствительность к инсулину, а также стеатоз, некровоспаление и фиброз с большей эффективностью, чем валсартан. 120 Исследование на крысах с СД2 продемонстрировало снижение фиброза и стеатоза печени, а также снижение тканевой экспрессии TNF-α при введении БРА, валсартана (15 мг / кг / день) в течение четырех месяцев. 121 В настоящее время необходимы дальнейшие плацебо-контролируемые крупномасштабные РКИ для оценки гистологических исходов для подтверждения терапевтических эффектов БРА при лечении НАЖБП и НАСГ.

Антагонисты хемокиновых рецепторов (CCR)

CCR экспрессируются на иммунных клетках и стимулируют звездчатые клетки печени, способствующие фиброзу.Ценикривирок (CVC) является ингибитором CCR2 и CCR5. Модели НАСГ на животных продемонстрировали уменьшение фиброза и воспаления при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. 122–124 Исследование CENTAUR представляло собой рандомизированное двойное слепое многонациональное исследование фазы 2b с участием пациентов с НАСГ, получавших лечение с помощью CVC. 125 Значительное улучшение фиброза наблюдалось у вдвое большего числа пациентов в группе лечения по сравнению с плацебо (20% против 10%, p = 0,02). 125 Было также улучшение NAS и разрешение стеатогепатита, но они не были статистически значимыми.В настоящее время проводится фаза 3 (NCT03028740) этого исследования для подтверждения эффективности и безопасности CVC в лечении фиброза при НАСГ. 126

Текущие испытания

В настоящее время проводится оценка многих новых фармакологических целей для лечения НАЖБП и НАСГ. Здесь мы суммируем текущие продолжающиеся испытания потенциальных терапевтических мишеней при лечении НАСГ. См. Полный обзор целевых агентов фармакотерапии НАЖБП / НАСГ в таблице 1, включая изучаемые в настоящее время агенты, которые не обсуждались в нижеследующем тексте из-за отсутствия данных на данный момент.

Арамхол

Стеароил-КоА-десатураза 1 (SCD1) является ключевым ферментом, участвующим в биосинтезе триглицеридов. Арамхол ингибирует SCD1 и усиливает окисление жирных кислот и, как было показано, снижает стеатогепатит и фиброз на моделях НАСГ на мышах. 127 Недавние однолетние результаты фазы 2 рандомизированного клинического исследования ARREST оценили роль арамхола 600 мг, 400 мг или плацебо в подтвержденном биопсией НАСГ и обнаружили, что в группе исследования 600 мг значительно больше пациентов с дозозависимым снижением показателей печени. ожирение и вздутие живота, разрешение НАСГ, а также улучшение фиброза. 128 Также наблюдалось снижение аминотрансфераз в сыворотке и лучший гликемический контроль. Дальнейшие испытания в фазе 3 испытаний продолжаются. 129

Селонсертиб

Было показано, что ингибирование киназы 1, регулирующей передачу сигналов апоптоза (ASK 1), улучшает воспаление и фиброз на животных моделях НАСГ. В 24-недельном открытом РКИ фазы 2 безопасность и эффективность 6 мг или 8 мг селонсертиба, селективного ингибитора ASK 1, отдельно или в комбинации с симтузумабом (SIM) или только SIM у пациентов с НАСГ и фиброзом 2 или 3 стадии. была оценена. 130 Самым низким было прогрессирование цирроза в группе лечения 18 мг: 3% против 7% в группе 6 мг и 20% в группе SIM. Фаза 3 испытаний селонсертиба у пациентов с НАСГ и фиброзом F3 (STELLAR-3) и компенсированным циррозом печени (STELLAR-4) завершена, но окончательные результаты еще не опубликованы. 131,132 В этих исследованиях эффективность ежедневного приема Селонсертиба 18 мг, 6 мг или плацебо оценивалась с первичной конечной точкой: снижение стадии фиброза на ≥1 балл без ухудшения раздува или воспаления через 48 недель.Клинической конечной точкой на 5-м году было снижение прогрессирования цирроза при STELLAR-3 и декомпенсации печени, гепатоцеллюлярной карциномы, трансплантата и / или смерти при STELLAR-4. Однако исследование было остановлено до достижения установленной клинической конечной точки из-за неэффективности, поскольку оба исследования не соответствовали предварительно определенной первичной конечной точке 48 недели — гистологическому улучшению ≥ 1 стадии фиброза без ухудшения НАСГ. Окончательные результаты на данный момент не опубликованы.

Ингибитор ацетилкоферменткарбоксилазы (АСС) (GS-0976)

АСС является лимитирующей стадией липогенеза de novo.Безопасность и эффективность GS-0976, ингибитора ACC, оценивали в плацебо-контролируемом РКИ 2 фазы. Пациенты получали 20 мг, 5 мг или плацебо ежедневно в течение 12 недель. Было обнаружено, что группа 20 мг значительно улучшила MRI-PDFF и маркеры фиброза. 133

Пегбельфермин (BMS-986036)

Пегбельфермин представляет собой аналог фактора роста 21 фибробластов человека (FGF21), модифицированный ПЭГ, который, как было показано, улучшает маркеры метаболизма и фиброза печени на мышиной модели НАСГ. 134 Плацебо-контролируемое РКИ 2 фазы оценивало безопасность и эффективность подкожных инъекций плацебо ежедневно, 10 мг пегбелфермина в день или 20 мг пегбелфермина один раз в неделю в течение 16 недель общей терапии у пациентов с НАСГ. 135 Результаты продемонстрировали значительное снижение абсолютной фракции жира в печени в группе лечения 10 мг (-6,8% против -1,3%, p = 0,0004) и в группе лечения 20 мг (-5,2% против -1,3%, = 0,008) по сравнению с плацебо. Необходима дальнейшая оценка эффективности улучшения гистологических конечных точек в более крупном исследовании.

ВК2809

Гормоны щитовидной железы, особенно β-изоформа, регулируют метаболизм липидов, особенно через специфический печеночный рецептор. VK2809 представляет собой новый агонист рецептора β-рецептора щитовидной железы, направленный на печень, безопасность и эффективность которого оценивались в РКИ фазы 2, в котором пациентам с НАЖБП вводили перорально 5 мг в день, 10 мг в день, 10 мг через день (QOD) или плацебо в течение 12 лет. недельный период. 136 Результаты продемонстрировали значительное снижение содержания жира в печени, оцененное с помощью MRI-PDFF, по сравнению с плацебо (53.8% в группе 5 мг QD против 56,5% в группе 10 мг QOD против -59,7% в группе 10 мг QD против 9,4% в группе плацебо, p = 0,0001 против 0,0018 против 0,0004 против 0,0003). До 100% пациентов также продемонстрировали снижение содержания жира в печени на ≥30% через 12 недель при дозировке 5 мг QD по сравнению с 76,9% при дозировке 10 мг QD против 90,9% при дозировке 10 мг QD против 16,7% в группе плацебо (p = 0,0002 против 0,0048 против 0,0006). Эти надежные улучшения являются многообещающими и требуют дальнейшей оценки.

Выводы

В настоящее время нет одобренных FDA лекарств для лечения НАСГ.В настоящее время основой терапии является изменение диеты и образа жизни. Учитывая медленную скорость прогрессирования фиброза печени у большинства пациентов с НАСГ, подчеркивается, что лечение должно быть направлено на контроль ассоциированных метаболических факторов риска, а не на фармакологическое вмешательство. Поскольку потеря веса связана с улучшением активности аминотрансфераз в сыворотке, а также компонентов метаболического синдрома, это обычно рекомендуется. Похудение с помощью бариатрической хирургии дало многообещающие результаты.Пациентам с риском прогрессирования фиброза и тем, кто уже имеет запущенное заболевание, следует предоставить возможность участвовать в клинических испытаниях. У пациентов, включенных в клинические испытания, терапия должна быть направлена ​​не только на улучшение аминотрансфертов и показателя активности НАС, но также на остановку или обращение вспять прогрессирования фиброза. С практической точки зрения, имея дело с такими пациентами в клинической практике, мы бы предложили вмешательство, основанное на профиле метаболического риска, связанном с пациентом.Ось кишечник – печень, еще один путь в патогенезе НАСГ, был исследован, и это предположение может привести к появлению в будущем многих новых методов лечения, направленных на дисбактериоз кишечника.

TZD и витамин E, по-видимому, имеют наиболее многообещающие данные, но не показали какой-либо пользы в улучшении фиброза, который является ключевым маркером долгосрочного результата у пациентов с НАСГ. Многие другие препараты, рассмотренные в этой статье, в том числе новые лекарственные мишени, показали очень многообещающие результаты в отношении их безопасности и эффективности при лечении НАЖБП / НАСГ, но однозначно доказанное преимущество еще предстоит показать.Прежде чем будет достигнут прогресс в лечении, необходимы дополнительные тщательные исследования, направленные на выяснение ключевых путей его патогенеза. Надеемся, что будущие клинические и доклинические исследования существующих и новых агентов проложат путь к лечению этого все более распространенного заболевания.

Авторские взносы

Санджая К. Сатапати, Суросри Гангули и Питер ДеЛиу внесли существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных, а также анализ и интерпретацию данных.Все помогали в написании статьи или критическом пересмотре ее на предмет важного интеллектуального содержания. Все они окончательно утвердили версию, которая будет опубликована, и согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя, что вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, будут надлежащим образом исследованы и решены.

Раскрытие информации

Д-р Санджая К. Сатапати сообщает о грантах от Gilead, Intercept, Shire, Allergan, Bayer, Conatus, Exact Sciences, Dova, Biotest и Genfit, входил в состав бюро докладчиков Alexion, Intercept и Dova, а также входил в состав Консультативного совета для Gilead, Bayer и Dova, помимо представленных работ.Авторы не сообщают о других конфликтах интересов в этой работе.

Список литературы

1. Браунинг Дж. Д., Щепаниак Л. С., Доббинс Р. и др. Распространенность стеатоза печени среди городского населения США: влияние этнической принадлежности. Гепатология . 2004. 40 (6): 1387–1395. DOI: 10.1002 / hep.20466

2. Лумба Р., Саньял А.Дж. Глобальная эпидемия НАЖБП. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол . 2013. 10 (11): 686–690. DOI: 10.1038 / nrgastro.2013.171

3. Вентилятор JG.Влияние неалкогольной жировой болезни печени на ускоренные метаболические осложнения. J Dig Dis . 2008; 9: 63–67. DOI: 10.1111 / j.1751-2980.2008.00323.x

4. Angulo P. Долгосрочная смертность при неалкогольной жировой болезни печени: имеет ли гистология печени какое-либо прогностическое значение? Гепатология . 2010. 51: 373–375. DOI: 10.1002 / hep.23521

5. Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. Множественный патогенез неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Метаболизм .2016; 65 (8): 1038–1048. DOI: 10.1016 / j.metabol.2015.12.012

6. Musso G, Cassader M, Gambino R. Неалкогольный стеатогепатит: новые молекулярные мишени и терапевтические стратегии. Нат Рев Лекарство Дисков . 2016; 15 (4): 249–274. DOI: 10.1038 / nrd.2015.3

7. Кирпич И.А., Марсано Л.С., Макклейн С.Дж. Ось кишечник – печень, питание и неалкогольная жировая болезнь печени. Клин Биохим . 2015; 48: 923–930. DOI: 10.1016 / j.clinbiochem.2015.06.023

8. Neuschwander-Tetri BA.Модификация образа жизни как основное лечение НАСГ. Клин Печень Дис . 2009. 13: 649–665. DOI: 10.1016 / j.cld.2009.07.006

9. Хуанг М.А., Гринсон Дж. К., Чао С. и др. Годовое интенсивное консультирование по вопросам питания привело к гистологическому улучшению у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: пилотное исследование. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2005. 100 (5): 1072–1081. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2005.41334.x

10. Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, et al. Рандомизированное контролируемое исследование влияния потери веса на неалкогольный стеатогепатит. Гепатология . 2010. 51 (1): 121–129. DOI: 10.1002 / hep.23276

11. Пател Н.С., Дойчева И., Петерсон М.Р. и др. Влияние потери веса на оценку жира и объема печени с помощью магнитно-резонансной томографии у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2015; 13 (3): 561–8.e1. DOI: 10.1016 / j.cgh.2014.08.039

12. Вилар-Гомес Э., Мартинес-Перес И., Кальзадилья-Берто Л. и др. Снижение веса за счет изменения образа жизни значительно снижает признаки неалкогольного стеатогепатита. Гастроэнтерология . 2015; 149 (2): 367–78.e5. DOI: 10.1053 / j.gastro.2015.04.005

13. Ханна В.Н. младший, Харрисон С.А. Влияние потери веса, диеты, физических упражнений и бариатрической хирургии на безалкогольную жировую болезнь печени. Клин Печень Дис . 2016; 20 (2): 339–350. DOI: 10.1016 / j.cld.2015.10.008

14. Kenneally S, Sier JH, Moore JB. Эффективность диетических и физических вмешательств при неалкогольной жировой болезни печени: систематический обзор. BMJ Открытый гастроэнтерол .2017; 4: e000139. Опубликовано 2017. doi: 10.1136 / bmjgast-2017-000139

15. Хоэнестер С., Кристиансен С., Нагель Дж. И др. Вмешательство в образ жизни при патологическом ожирении: влияние на стеатоз, воспаление и фиброз печени. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . 2018. doi: 10.1152 / ajpgi.00044.2018

16. Foster GD, Wyatt HR, Hill JO, et al. Рандомизированное исследование низкоуглеводной диеты при ожирении. N Engl J Med . 2003; 348: 2082–2090. DOI: 10.1056 / NEJMoa022207

17.Сакс Ф.М., Брей Г.А., Кэри В.Дж. и др. Сравнение диет для похудения с различным составом жиров, белков и углеводов. N Engl J Med . 2009; 360: 859–873. DOI: 10.1056 / NEJMoa0804748

18. Эрлихман Дж, Кербей А.Л., Джеймс В.П. Физическая активность и ее влияние на состояние здоровья. Статья 2. Профилактика нездорового набора веса и ожирения с помощью физических нагрузок: анализ данных. Obes Ред. . 2002; 3: 273–287.

19. Райан М.С., Ициопулос С., Тодис Т. и др.Средиземноморская диета улучшает стеатоз печени и чувствительность к инсулину у людей с неалкогольной жировой болезнью печени. Дж. Гепатол . 2013. 59 (1): 138–143. DOI: 10.1016 / j.jhep.2013.02.012

20. Проперзи К., О’Салливан Т.А., Шерифф Дж. Л. и др. Средиземноморская диета ad libitum и диета с низким содержанием жиров значительно снижают стеатоз печени: рандомизированное контролируемое исследование. Гепатология . 2018; 68 (5): 1741–1754. DOI: 10.1002 / hep.30076

21. Bozzetto L, Prinster A, Annuzzi G, et al.В контролируемом рандомизированном исследовании у пациентов с диабетом 2 типа количество жира в печени уменьшается с помощью изоэнергетической диеты с МНЖК. Уход за диабетом . 2012. 35 (7): 1429–1435. DOI: 10.2337 / dc12-0033

22. Yki-Järvinen H. Нутриционная модуляция неалкогольной жировой болезни печени и инсулинорезистентности. Питательные вещества . 2015; 7 (11): 9127–9138. DOI: 10.3390 / nu7115454

23. Bozzetto L, Costabile G, Della PG, et al. Пищевые волокна как универсальное средство от всего спектра сердечно-сосудистого риска, связанного с ожирением. Питательные вещества . 2018; 10 (7). DOI: 10.3390 / nu10070943

24. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с помощью средиземноморской диеты. N Engl J Med . 2013. 368 (14): 1279–1290. DOI: 10.1056 / NEJMoa1200303

25. Делла Пепа Г., Ветрани С., Ломбарди Дж., Бозцетто Л., Аннуцци Г., Ривеллезе А.А. Изокалорийные диетические изменения и неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с высоким кардиометаболическим риском. Питательные вещества . 2017; 9 (10).DOI: 10.3390 / nu

65

26. До А, Кушевский Э. Я., Мехал В. З. Включение лекарств для похудания в практику гепатологии при неалкогольном стеатогепатите. Гепатология . 2019. doi: 10.1002 / hep.30658

27. Кера Р., Мурад М. Х., Чандар А. К. и др. Связь фармакологического лечения ожирения с потерей веса и побочными эффектами: систематический обзор и метаанализ. Джама . 2016; 315 (22): 2424–2434. DOI: 10.1001 / jama.2016.7602

28. Klein S, Mittendorfer B, Eagon JC и др.Шунтирование желудка улучшает метаболические и печеночные нарушения, связанные с неалкогольной жировой болезнью печени. Гастроэнтерология . 2006; 130: 1564–1572. PMID: 16697719. DOI: 10.1053 / j.gastro.2006.01.042

29. Viana EC, Araujo-Dasilio KL, Miguel GP, et al. Шунтирование желудка и рукавная гастрэктомия: одинаковое влияние на IL-6 и TNF-α. Проспективное клиническое исследование. Obes Surg . 2013; 23: 1252–1261. PMID: 23475776. DOI: 10.1007 / s11695-013-0894-2

30. Конференция NIH.Желудочно-кишечная хирургия при тяжелом ожирении. Панель конференции по развитию консенсуса. Энн Интерн Мед. . 1991; 115: 956–961.

31. Бургера Б., Агусти А., Арнер П. и др. Критическая оценка текущих руководств по ведению и лечению пациентов с патологическим ожирением. Дж Эндокринол Инвест . 2007. 30: 844–852. DOI: 10.1007 / BF03349226

32. Бауэр Г., Тома Т., Харлинг Л. и др. Бариатрическая хирургия и неалкогольная жировая болезнь печени: систематический обзор биохимии и гистологии печени. Obes Surg . 2015. DOI: 10.1007 / s11695-015-1691-x

33. Чавес-Тапиа, Северная Каролина, Теллес-Авила, FI, Барриентос-Гутьеррес, Т., Мендес-Санчес, Лизарди-Сервера, Дж., Урибе М. Бариатрическая хирургия неалкогольного стеатогепатита у пациентов с ожирением. Кокрановская база данных Syst Rev . 2010; 1: CD007340. DOI: 10.1002 / 14651858.CD007340.pub2

34. Лаурсен Т.Л., Хагеманн К.А., Вей С. и др. Бариатрическая хирургия у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени — от патофизиологии до клинических проявлений. Мир J Hepatol . 2019; 11 (2): 138–149. DOI: 10.4254 / wjh.v11.i2.138

35. Чанг С., Столл CRT, Сонг Дж. И др. Эффективность и риски бариатрической хирургии: обновленный систематический обзор и метаанализ, 2003–2012 гг. JAMA Surg . 2014. 149 (3): 275–287. DOI: 10.1001 / jamasurg / 2013.3654

36. Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Бариатрическая хирургия: систематический обзор и метаанализ. ЯМА . 2004. 292 (14): 1724–1737. DOI: 10.1001 / jama.292.14,1724

37. Flum DR, Belle SH, King WC, et al. Периоперационная безопасность в продольной оценке бариатрической хирургии. N Engl J Med . 2009; 361: 445–454. DOI: 10.1056 / NEJMoa06

38. Le Roux CW, Heneghan HM. Бариатрическая хирургия ожирения. Мед Клин Норт Ам . 2018; 102 (1): 165–182. DOI: 10.1016 / j.mcna.2017.08.011

39. Carrodeguas L, Szomstein S, Zundel N, et al. Стриктуры гастроеюнальных анастомозов после лапароскопической операции по шунтированию желудка по Ру: анализ 1291 пациента. Surg Obes Relat Dis . 2006; 2: 92–97. DOI: 10.1016 / j.soard.2005.10.014

40. Бауман Р.В., Пиррелло-младший. Внутренняя грыжа в пространстве Петерсона после лапароскопического обходного желудочного анастомоза по Ру: 6,2% случаев без закрытия — одна хирургическая серия из 1047 случаев. Surg Obes Relat Dis . 2009; 5: 565–570. DOI: 10.1016 / j.soard.2008.10.013

41. Арапис К., Таммаро П., Паренти Л. Р. и др. Отдаленные результаты после лапароскопического регулируемого бандажирования желудка при патологическом ожирении: наблюдение в течение 18 лет в одном отделении университета. Obes Surg . 2016; 26: 2255–2256. DOI: 10.1007 / s11695-016-2267-0

42. То С.Ю., Заршенас Н., Йоргенсен Дж. Распространенность дефицита питательных веществ у пациентов с ожирением. Питание . 2009. 25: 1150–1156. DOI: 10.1016 / j.nut.2009.03.012

43. Попугай Дж., Франк Л., Рабена Р. и др. Американское общество метаболической и бариатрической хирургии интегрировало рекомендации по здоровому питанию для пациентов с хирургической потерей веса, обновленная версия 2016 г .: микронутриенты. Surg Obes Relat Dis .2017; 13: 727–741. DOI: 10.1016 / j.soard.2016.12.018

44. Молоток ВЧ. Медицинские осложнения бариатрической хирургии: акцент на мальабсорбцию и демпинг-синдром. Dig Dis . 2012; 30: 182–186. DOI: 10.1159 / 000336681

45. Марск Р., Йонас Э., Расмуссен Ф. и др. Общенациональное когортное исследование гипогликемии после желудочного обходного анастомоза с участием 5 040 пациентов, перенесших операцию по поводу ожирения в 1986–2006 гг. В Швеции. Диабетология . 2010; 53: 2307–2311. DOI: 10.1007 / s00125-010-1798-5

46.Чжоу Г., Майерс Р., Ли И и др. Роль АМФ-активированной протеинкиназы в механизме действия метформина. Дж. Клин Инвест . 2001; 108: 1167–1174. DOI: 10.1172 / JCI13505

47. Лин Х.З., Ян С.К., Чукари С., Кухайда Ф., Роннет Г., Дил А.М. Метформин обращает вспять жировую болезнь печени у мышей с ожирением и дефицитом лептина. Нат Мед . 2000; 6: 998–1003. DOI: 10.1038 / 79697

48. Лавин Дж. Э., Швиммер Дж. Б., Ван Натта М. Л. и др. Влияние витамина Е или метформина на лечение неалкогольной жировой болезни печени у детей и подростков: рандомизированное контролируемое исследование TONIC. ЯМА . 2011. 305 (16): 1659–1668. DOI: 10.1001 / jama.2011.520

49. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Метаанализ рандомизированных исследований по лечению неалкогольной жировой болезни печени. Гепатология . 2010. 52 (1): 79–104. DOI: 10.1002 / hep.23623

50. Кучай М.С., Кришан С., Мишра С.К. и др. Влияние эмпаглифлозина на жир в печени у пациентов с диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени: рандомизированное контролируемое исследование (E-LIFT Trial). Уход за диабетом . 2018; 41 (8): 1801–1808. DOI: 10.2337 / dc18-0165

51. Лай Л.Л., Ветхаккан С.Р., Ник Мустафа Н.Р., Махадева С., Чан В.К. Эмпаглифлозин для лечения неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Dig Dis Sci . 2019. doi: 10.1007 / s10620-019-5477-1

52. Секо Ю., Нисикава Т., Умемура А. и др. Эффективность и безопасность канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с подтвержденным биопсией неалкогольным стеатогепатитом, классифицируемым как фиброз 1–3 стадии. Синдр диабета и метаболизма Ожирение . 2018; 11: 835–843. eCollection 2018. doi: 10.2147 / DMSO.S184767

53. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med . 2004. 351: 1106–1118. DOI: 10.1056 / NEJMra041001

54. Ratziu V, Giral P, Jacqueminet S и др .; Исследовательская группа LIDO. Розиглитазон при неалкогольном стеатогепатите: годичные результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по улучшению показателей жирной печени с помощью терапии розиглитазоном (FLIRT). Гастроэнтерология .2008. 135 (1): 100–110. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.03.078 Epub 2008 8 апреля

55. Ratziu V, Charlotte F, Bernhardt C и др .; Исследовательская группа LIDO. Долгосрочная эффективность розиглитазона при неалкогольном стеатогепатите: результаты расширенного испытания на фоне жировой дистрофии печени с помощью терапии розиглитазоном (FLIRT 2). Гепатология . 2010. 51 (2): 445–453. DOI: 10.1002 / hep.23270

56. Белфорт Р., Харрисон С.А., Браун К. и др. Плацебо-контролируемое испытание пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. N Engl J Med . 2006; 355: 2297–2307. DOI: 10.1056 / NEJMoa060326

57. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пиоглитазона у недиабетических субъектов с неалкогольным стеатогепатитом. Дж Гастроэнтерол . 2008. 135 (4): 1176–1184. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.06.047

58. Куси К., Орсак Б., Брил Ф. и др. Долгосрочное лечение пиоглитазоном пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и преддиабетом или сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. . 2016; 165 (5): 305–315. DOI: 10.7326 / M15-1774

59. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Пиоглитазон, витамин Е или плацебо при неалкогольном стеатогепатите. N Engl J Med . 2010; 362: 1675–1685. DOI: 10.1056 / NEJMoa0

9

60. Liao HW, Saver JL, Wu YL, et al. Пиоглитазон и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с инсулинорезистентностью, преддиабетом и диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ. BMJ Открыть .2017; 7 (1): e013927. DOI: 10.1136 / bmjopen-2016-013927

61. Линкофф А.М., Вольски К., Николлс С.Дж., Ниссен С.Е. Пиоглитазон и риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: метаанализ рандомизированных исследований. ЯМА . 2007. 298 (10): 1180–1188. DOI: 10.1001 / jama.298.10.1180

62. Баджо Л.Л., Друкер ди-джей. Биология инкретинов: ГПП-1 и ГИП. Гастроэнтерология . 2007. 132: 2131–2157. DOI: 10.1053 / j.gastro.2007.03.054

63. Диакон К.Ф., Йонсен А.Х., Холст Дж. Дж.Расщепление глюкагоноподобного пептида-1 в плазме человека in vitro дает усеченный на N-конце пептид, который является основным эндогенным метаболитом in vivo. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 1995; 80: 952–957. DOI: 10.1210 / jcem.80.3.7883856

64. Гупта Н.А., Меллс Дж., Данхэм Р.М. и др. Рецептор глюкагоноподобного пептида-1 присутствует в гепатоцитах человека и играет непосредственную роль в уменьшении стеатоза печени in vitro путем модуляции элементов пути передачи сигналов инсулина. Гепатология .2010. 51 (5): 1584–1592. DOI: 10.1002 / hep.23569

65. Ван XC, Gusdon AM, Liu H, Qu S. Эффекты агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 на неалкогольную жировую болезнь печени и воспаление. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2014. 20 (40): 14821–14830. DOI: 10.3748 / wjg.v20.i40.14821

66. Bernsmeier C, Meyer-Gerspach AC, Blaser LS, et al. Вызванная глюкозой секреция глюкагоноподобного пептида 1 недостаточна у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. PLoS One .2014; 9 (1): e87488. DOI: 10.1371 / journal.pone.0087488

67. Армстронг М.Дж., Гонт П., Эйтал Г.П. и др. Безопасность и эффективность лираглутида у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (LEAN): многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет . 2016; 387 (10019): 679–690. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 00803-X

68. Feng W, Gao C, Bi Y, et al. Рандомизированное исследование, сравнивающее влияние гликлазида, лираглутида и метформина на диабет с неалкогольной жировой болезнью печени. J Диабет . 2017; 9 (8): 800–809. DOI: 10.1111 / 1753-0407.12555

69. Шао Н., Куанг Х.Й., Хао М., Гао XY, Лин В.Дж., Цзоу В. Преимущества эксенатида при ожирении и неалкогольной жировой болезни печени с повышенными ферментами печени у пациентов с диабетом 2 типа. Diabetes Metab Res Rev. . 2014. 30 (6): 521–529. DOI: 10.1002 / dmrr.2561

70. Fan H, Pan Q, Xu Y, Yang X. Эксенатид улучшает диабет 2 типа, сочетающийся с неалкогольной жировой болезнью печени. Arq Bras Metabol эндокринола .2013. 57 (9): 702–708. DOI: 10.1590 / s0004-27302013000

5

71. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США). 2000, 29 февраля. Идентификатор NCT02970942, Исследование эффективности и безопасности трех уровней доз подкожного семаглутида один раз в день по сравнению с плацебо у субъектов с неалкогольным стеатогепатитом. Доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970942?term=NCT02970942&draw=2&rank=1 . По состоянию на 26 октября 2019 г.

72.Brigelius-Flohé R, Traber MG. Витамин Е: функция и обмен веществ. Faseb J . 1999. 13 (10): 1145–1155.

73. Parola M, Leonarduzzi G, Biasi F, et al. Пищевая добавка витамина Е защищает от хронического повреждения печени и цирроза, вызванного тетрахлорметаном. Гепатология . 1992; 16: 1014–1021. DOI: 10.1002 / hep.1840160426

74. Parola M, Muraca R, Dianzani I, et al. Пищевая добавка с витамином Е подавляет экспрессию гена трансформирующего фактора роста бета-1 в печени крыс. FEBS Lett . 1992; 308: 267–270. DOI: 10.1016 / 0014-5793 (92) 81290-3

75. Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Мета-анализ: прием высоких доз витамина E может увеличить общую смертность. Энн Интерн Мед. . 2005. 142 (1): 37–46. Epub 2004, 10 ноября. Doi: 10.7326 / 0003-4819-142-1-200501040-00110

76. Абнер Е.Л., Шмитт Ф.А., Мендиондо М.С., Маркум Д.Л., Крысцио Р.Дж. Витамин Е и общая смертность: метаанализ. Curr Aging Sci .2011; 4 (2): 158–170.

77. Schürks M, Glynn RJ, Rist PM, Tzourio C, Kurth T. Влияние витамина E на подтипы инсульта: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMJ . 2010; 341: c5702. DOI: 10.1136 / bmj.c5702

78. Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, et al. Витамин E и риск рака простаты: испытание по профилактике рака селеном и витамином E (SELECT). ЯМА . 2011. 306 (14): 1549–1556. DOI: 10.1001 / jama.2011.1437

79. Газиано Дж. М., Глинн Р. Дж., Кристен В. Г. и др.Витамины E и C в профилактике рака простаты и тотального рака у мужчин: рандомизированное контролируемое исследование, проведенное врачами. ЯМА . 2009. 301 (1): 52–62. DOI: 10.1001 / jama.2008.862 Epub 2008 9 декабря

80. EASL-EASD-EASO Клинические практические рекомендации по ведению неалкогольной жировой болезни печени. Европейская ассоциация по изучению печени (EASL), Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD), Европейская ассоциация по изучению ожирения (EASO). Дж. Гепатол . 2016; 64 (6): 1388–1402. DOI: 10.1016 / j.jhep.2015.11.004

81. Steinacher D, Claudel T, Trauner M. Терапевтические механизмы желчных кислот и нор-урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольной жировой болезни печени. Dig Dis . 2017; 35 (3): 282–287. DOI: 10.1159 / 000454853

82. Xiang Z, Chen YP, Ma KF, et al. Роль урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольном стеатогепатите: систематический обзор. БМК Гастроэнтерол . 2013; 13: 140.

83.Ратциу В., Лединген В.Д., Фредерик О. и др. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование высоких доз урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гастроэнтерология . 2009; 136: P244. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.11.049

84. Тилг Х., Диль А.М. Цитокины при алкогольном и безалкогольном стеатогепатите. N Engl J Med . 2000. 343 (20): 1467–1476. DOI: 10.1056 / NEJM200011163432007

85. Шаде УФ. Пентоксифиллин увеличивает выживаемость при эндотоксиновом шоке у мышей и снижает образование фактора некроза опухоли. Circ Shock . 1990; 31: 171–181.

86. Koppe SW, Sahai A, Malladi P, Whittington PF, Green RM. Пентоксифиллин ослабляет стеатогепатит, вызванный диетой с дефицитом метионин-холина. Дж. Гепатол . 2004. 41 (4): 592–598. DOI: 10.1016 / j.jhep.2004.06.030

87. Balibrea JL, Arias-Diaz J, Garcia C, Vara E. Влияние пентоксифиллина и соматостатина на производство фактора некроза опухоли легочными макрофагами человека. Circ Shock . 1994. 43 (2): 51–56.

88. Абдель Салам О.М., Айуоми А.Р., Эль-Шенави С.М. и др. Влияние пентоксифиллина на повреждение печени, вызванное у крыс введением четыреххлористого углерода или ацетаминофена. Pharmacol Rep . 2005; 57: 596–603.

89. Zein CO, Lopez R, Fu X, et al. Пентоксифиллин снижает количество продуктов окисления липидов при неалкогольном стеатогепатите: новые данные о потенциальном терапевтическом механизме. Гепатология . 2012. 56 (4): 1291–1299. DOI: 10.1002 / hep.25778

90.Сатапати С.К., Гарг С., Чаухан Р. и др. Благоприятные эффекты ингибирования фактора некроза опухоли альфа пентоксифиллином на клинические, биохимические и метаболические параметры пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2004; 99: 1946–1952. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2004.40220.x

91. Адамс Л.А., Зейн КО, Ангуло П., Линдор К.Д. Пилотное испытание пентоксифиллина при неалкогольном стеатогепатите. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2004. 99: 2365–2368. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2004.40064.x

92. Van Wagner LB, Koppe SW, Brunt EM, et al. Пентоксифиллин для лечения неалкогольного стеатогепатита: рандомизированное контролируемое исследование. Энн Гепатол . 2011. 10 (3): 277–286.

93. Сатапати С.К., Сакхуджа П., Малхотра В., Шарма Б.К., Сарин СК. Благоприятное влияние пентоксифиллина на стеатоз, фиброз и некровоспаление печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2007. 22: 634–638. DOI: 10.1111 / j.1440-1746.2006.04756.x

94. Zein CO, Yerian LM, Gogate P, et al. Пентоксифиллин помогает при неалкогольном стеатогепатите: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Гепатология . 2011. 54 (5): 1610–1619. DOI: 10.1002 / hep.24544

95. Сингх С., Кхера Р., Аллен А.М., Мурад М.Х., Лумба Р. Сравнительная эффективность фармакологических вмешательств при неалкогольном стеатогепатите: систематический обзор и сетевой метаанализ. Гепатология . 2015; 62 (5): 1417–1432. DOI: 10.1002 / hep.27999 Epub 1 октября 2015 г.

96. Стэлс Б., Рубенструнк А., Ноэль Б. и др. Гепатопротекторные эффекты двойного агониста рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, альфа / дельта, GFT505, на моделях неалкогольной жировой болезни печени / неалкогольного стеатогепатита на грызунах. Гепатология . 2013. 58 (6): 1941–1952. DOI: 10.1002 / hep.26461

97. Ratziu V, Harrison SA, Francque S, et al. Элафибранор, агонист рецепторов-α и -δ, активируемых пролифератором пероксисом, вызывает разрешение неалкогольного стеатогепатита без ухудшения фиброза. Гастроэнтерология . 2016; 150 (5): 1147–1159.e5. DOI: 10.1053 / j.gastro.2016.01.038

98. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США). 2000, 29 февраля. Идентификатор NCT02704403, Исследование фазы 3 для оценки эффективности и безопасности элафибранора по сравнению с плацебо у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) (RESOLVE-IT. Доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/3CT02704 ? term = NCT02704403 & draw = 2 & rank = 1 . По состоянию на 26 октября 2019 г.

99. Перелас А., Цулкани А., Перреа Д. Влияние гиполипидемических препаратов на адипонектин. Curr Vasc Pharmacol . 2010. 8 (6): 836–848.

100. Дима А, Маринеску А.Г., Дима А.С. Неалкогольная жировая болезнь печени и лечение статинами. Rom J Intern Med . 2012. 50 (1): 19–25.

101. Гомес-Домингес Э., Гисберт Дж. П., Морено-Монтеагудо Дж. А., Гарсия-Буэй Л., Морено-Отеро Р. Пилотное исследование лечения аторвастатином у пациентов с дислипемидом и неалкогольной жировой болезнью печени. Алимент Фармакол Тер . 2006. 23 (11): 1643–1647. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2006.02926.x

102. Hyogo H, Tazuma S, Arihiro K, et al. Эффективность аторвастатина для лечения неалкогольного стеатогепатита с дислипидемией. Метаболизм . 2008. 57 (12): 1711–1718. DOI: 10.1016 / j.metabol.2008.07.030

103. Фостер Т., Будофф М.Дж., Сааб С., Ахмади Н., Гордон С., Гверчи А.Д. Аторвастатин и антиоксиданты для лечения неалкогольной жировой болезни печени: рандомизированное клиническое исследование исследования сердца Святого Франциска. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2011; 106 (1): 71–77. DOI: 10.1038 / ajg.2010.299

104. Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL, Holmqvist M, Bodemar G, Kechagias S. Статины при неалкогольной жировой болезни печени и хронически повышенных ферментах печени: последующее гистопатологическое исследование. Дж. Гепатол . 2007. 47: 135–141. DOI: 10.1016 / j.jhep.2007.02.013

105. Kashani A, Phillips CO, Foody JM, et al. Риски, связанные с терапией статинами. Тираж . 2006. 114: 2788–2797.DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.624890

106. Циомалос К., Атирос В.Г., Пашос П., Карагианнис А. Неалкогольная жировая болезнь печени и статины. Метаболизм . 2015т; 64 (10): 1215–1223. DOI: 10.1016 / j.metabol.2015.07.003

107. Ushio M, Nishio Y, Sekine O, et al. Эзетимиб предотвращает стеатоз печени, вызванный диетой с высоким содержанием жиров, но не с высоким содержанием фруктозы. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2013. 305 (2): E293–304. DOI: 10.1152 / ajpendo.00442.2012

108. Накаде Ю., Муротани К., Иноуэ Т. и др.Эзетимиб для лечения неалкогольной жировой болезни печени: метаанализ. Hepatol Res . 2017; 47 (13): 1417–1428. DOI: 10.1111 / hepr.12887

109. Лумба Р., Сирлин С.Б., Анг Б. и др., Сан-Диего, Объединенный исследовательский консорциум НАЖБП (SINC). Эзетимиб для лечения неалкогольного стеатогепатита: оценка с помощью новой магнитно-резонансной томографии и магнитно-резонансной эластографии в рандомизированном исследовании (исследование MOZART). Гепатология . 2015; 61 (4): 1239–1250. DOI: 10.1002 / hep.27647

110. Томас C, Pellicciari R, Pruzanski M, Auwerx J, Schoonjans K. Нацеленность на передачу сигналов желчных кислот для метаболических заболеваний. Нат Рев Лекарство Дисков . 2008. 7: 678–693. DOI: 10.1038 / nrd2619

111. Траунер М., Клодель Т., Фикерт П., Мустафа Т., Вагнер М. Желчные кислоты как регуляторы метаболизма липидов и глюкозы в печени. Dig Dis . 2010. 28 (1): 220–224. DOI: 10.1159 / 000282091

112. Чжан Й., ЛаСерт С., Кансра С., Джексон Дж. П., Брауэр К. Р., Эдвардс Дж. Э.Сравнительная эффективность обетихолевой кислоты и природных желчных кислот на FXR в моделях клеток печени и кишечника in vitro. Фармакол Респект . 2017; 5 (6): e00368. DOI: 10.1002 / prp2.368

113. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al. Лиганд ядерного рецептора Фарнезоида X обетихолевая кислота при нецирротическом неалкогольном стеатогепатите (FLINT): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет . 2015; 385 (9972): 956–965. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 61933-4

114. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США). 2000, 29 февраля. Идентификатор NCT02548351, Рандомизированное глобальное исследование фазы 3 для оценки воздействия лечения обетихолевой кислотой на НАСГ с фиброзом (РЕГЕНЕРАЦИЯ). Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02548351?term=NCT02548351&draw=2&rank=1 . По состоянию на 26 октября 2019 г.

115. Li YS, Ni SY, Meng Y, et al. Ангиотензин II способствует фиброгенному эффекту TGF-β1 за счет усиления подавления BAMBI, вызванного LPS: новым профиброзным механизмом ангиотензина II. PLoS One . 2013; 8 (10): e76289. DOI: 10.1371 / journal.pone.0076289

116. Shirai Y, Yoshiji H, Noguchi R, et al. Перекрестная связь между передачей сигналов толл-подобного рецептора-4 и ангиотензином-II в развитии фиброза печени на крысиной модели неалкогольного стеатогепатита. Гастроэнтерол Гепатол . 2013. 28 (4): 723–730. DOI: 10.1111 / jgh.12112

117. Йокогама С., Йонеда М., Ханеда М. Терапевтическая эффективность антагониста рецептора ангиотензина II у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология . 2004. 40: 1222–1225. DOI: 10.1002 / hep.20420

118. Георгеску Э. Ф., Георгеску М. Варианты лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Все ли агенты одинаковы? Результаты предварительного исследования. J Gastrointest Liver Dis . 2007; 16: 39–46.

119. Торрес Д.М., Джонс Ф.Дж., Шоу Дж.С., Уильямс К.Д., Уорд Дж. А., Харрисон С.А. Розиглитазон в сравнении с розиглитазоном и метформином в сравнении с розиглитазоном и лозартаном в лечении неалкогольного стеатогепатита у людей: 12-месячное рандомизированное проспективное открытое исследование. Гепатология . 2011; 54 (5): 1631–1639. DOI: 10.1002 / hep.24558

120. Georgescu EF, Ionescu R, Niculescu M, Mogoanta L, Vancica L. Блокаторы рецепторов ангиотензина как терапия неалкогольного стеатогепатита, связанного с гипертензией легкой и средней степени тяжести. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2009; 15: 942–954. DOI: 10.3748 / wjg.15.942

121. Qiang G, Zhang L, Yang X, et al. Влияние валсартана на патологическое прогрессирование фиброза печени у крыс с диабетом 2 типа. Eur J Pharmacol .2012. 685 (1–3): 156–164. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2012.04.028

122. Хонг Ф., Чжоу Х.И., Фридман С.Л. Значительная антифиброзная активность ценикривирока, двойного антагониста CCR2 / CCR5, на крысиной модели индуцированного тиоацетамидом фиброза и цирроза печени. Гепатология . 2013; 58 (6): 1381A – 1382A.

123. Лефевр Э., Мойл Г., Решеф Р. и др. Антифибротические эффекты двойного антагониста CCR2 / CCR5 ценикривирока на животных моделях фиброза печени и почек. PLoS One .2016; 11 (6): e0158156. DOI: 10.1371 / journal.pone.0158156 eCollection 2016.

124. Секи Э., де Миничис С., Инокучи С. и др. CCR2 способствует фиброзу печени у мышей. Гепатология . 2009. 50 (1): 185–197. DOI: 10.1002 / hep.22952

125. Фридман С.Л., Ратциу В., Харрисон С.А. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ценикривирока для лечения неалкогольного стеатогепатита с фиброзом. Гепатология . 2018; 67 (5): 1754–1767. DOI: 10.1002 / hep.29477

126. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США). 2000 29 февраля. Идентификатор NCT03028740, AURORA: Фаза 3 исследования эффективности и безопасности CVC для лечения фиброза печени у взрослых с НАСГ. Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03028740?term=NCT03028740&draw=2&rank=1 . По состоянию на 26 октября 2019 г.

127. Ируарризага-Лехаррета М., Варела-Рей М., Фернандес-Рамос Д. и др. Роль арамхола в стеатогепатите и фиброзе у мышей. Гепатол Коммуна . 2017; 1 (9): 911–927. DOI: 10.1002 / hep4.1107

128. Ратциу В., де Гевара Л., Сафади Р. и др .; Саньял А.Дж. от имени исследовательской группы ARREST. Годовые результаты глобального рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ARREST фазы 2b для арамхола, модулятора стеароил-КоА-десатуразы у пациентов с НАСГ. Гепатология . 2018; 68 (Приложение 1): ЛБ – 5.

129. ClinicalTrials.gov [Интернет]. Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США).2000 29 февраля. Идентификатор NCT04104321, Фаза 3/4 клинического исследования для оценки эффективности и безопасности арамхола по сравнению с плацебо у субъектов с НАСГ (ARMOR) (ARMOR). 26 сентября 2019 г. [цитируется 26 октября 2019 г.]. Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04104321?term=aramchol&draw=2&rank=4

130. Loomba R, Lawitz E, Mantry PS, et al. Ингибитор ASK1 селонсертиб у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: рандомизированное исследование фазы 2 [опубликовано в Интернете перед печатью, 26 декабря 2017 г.] [опубликованная поправка появилась в Hepatology.2018 May; 67 (5): 2063]. Гепатология . 2017; 67 (2): 549–559. DOI: 10.1002 / hep.29514

131. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США). 2000, 29 февраля. Идентификатор NCT03053050, Безопасность и эффективность селонсертиба у взрослых с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и мостовидным фиброзом (F3) (STELLAR 3). Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03053050?term=NCT03053050&draw=2&rank=1 . По состоянию на 26 октября 2019 г.

132. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США). 2000, 29 февраля. Идентификатор NCT03053063, Безопасность и эффективность селонсертиба у взрослых с компенсированным циррозом, вызванным неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) (STELLAR 4). Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03053063?term=NCT03053063&draw=2&rank=1 . По состоянию на 26 октября 2019 г.

133. Лумба Р., Каяли З., Нуреддин М. и др. GS-0976 снижает маркеры стеатоза и фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Гастроэнтерология . 2018; 155 (5): 1463–1473. DOI: 10.1053 / j.gastro.2018.07.027

134. Луо Ю., Крупински Дж., Гао С., Чарльз Э.Д., Кристиан Р. BMS-986036, аналог фактора роста 21 ПЭГилированных фибробластов, снижает фиброз и PRO-C3 в мышиной модели неалкогольного стеатогепатита. Дж. Гепатол . 2018; 68: S396 – S397. DOI: 10.1016 / S0168-8278 (18) 31028-6

135. Sanyal A, Charles ED, Neuschwander-Tetri BA, et al. Пегбельфермин (BMS-986036), аналог фактора роста 21 пегилированных фибробластов, у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2a. Ланцет . 2019; 392 (10165): 2705–2717. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31785-9

136. Лумба Р., Нойтель Дж., Мохсени Р. и др. VK2809, новый бета-агонист рецепторов щитовидной железы, направленный на печень, значительно снижает жир в печени как при низких, так и при высоких дозах у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2 фазы. Дж. Гепатол . 2019; 70: e150–151. DOI: 10.1016 / S0618-8278 (19) 30266-X

137. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США).2000 29 февраля. Идентификатор NCT02442687, JKB-121 для лечения неалкогольного стеатогепатита. Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02442687?term=NCT02442687&draw=2&rank=1 . По состоянию на 26 октября 2019 г.

138. Харрисон С.А., Абдельмалек М.Ф., Колдуэлл С. и др. Симтузумаб неэффективен для пациентов с мостовидным фиброзом или компенсированным циррозом печени, вызванным неалкогольным стеатогепатитом. Гастроэнтерология . 2018; 155 (4): 1440–1453. DOI: 10.1053 / j.gastro.2018.07.006

139. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США). 2000 29 февраля. Идентификатор NCT01672879, Симтузумаб (SIM, GS-6624) в лечении цирроза, вызванного НАСГ (НАСГ). Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01672879?term=NCT01672879&draw=2&rank=1 . По состоянию на 26 октября 2019 г.

140. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США). 2000 29 февраля.Идентификатор NCT01672866, Безопасность и эффективность симтузумаба (SIM, GS-6624) у взрослых с выраженным фиброзом печени, но не циррозом, вторичным по отношению к неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ). Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01672866?cond=NCT01672866&draw=2&rank=1 . По состоянию на 26 октября 2019 г.

141. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США). 2000 29 февраля. Идентификатор NCT02686762, Emricasan, ингибитор каспазы, для оценки у субъектов с фиброзом неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=+NCT02686762&cntry=&state=&city=&dist= . По состоянию на 26 октября 2019 г.

142. ClinicalTrials.gov . Bethesda (MD): Национальная медицинская библиотека (США). 2000 29 февраля. Идентификатор NCT02462967, Клинические испытания по оценке безопасности и эффективности GR-MD-02 для лечения фиброза печени и результирующей портальной гипертензии у пациентов с циррозом Нэша (NASH-CX). Доступно по ссылке: https: // Clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT02462967? term = NCT02462967 & draw = 2 & rank = 1 . По состоянию на 26 октября 2019 г.

143. Chalasani N, Garcia-Tsao G, Goodman Z, et al. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое PLB исследование ингибитора галектина-3 (GR-MD-02) у пациентов с циррозом НАСГ и портальной гипертензией. Дж. Гепатол . 2018; 68 (1): S100–01. DOI: 10.1016 / S0168-8278 (18) 30420-3

144. Харрисон С., Мусса С., Башир М. и др. MGL-3196, селективный агонист бета-рецепторов гормонов щитовидной железы, значительно снижает уровень жира в печени у пациентов с НАСГ через 12 недель, что является основной конечной точкой 36-недельного серийного исследования биопсии печени. Дж. Гепатол . 2018; 68: S38. DOI: 10.1016 / S0168-8278 (18) 30292-7

145. Патель К., Харрисон С.А., Троттер Дж. Ф. и др. Нестероидный агонист FXR GS-9674 приводит к значительному снижению стеатоза печени, сывороточных желчных кислот и биохимии печени в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 пациентов с НАСГ. Гепатология . 2019; 70 (S1): 438A.

146. Харрисон С.А., Ринелла М.Э., Абдельмалек М.Ф. и др. NGM282 для лечения неалкогольного стеатогепатита: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет . 2018; 391 (10126): 1174–1185. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (18) 30474-4

147. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Гепатология . 2018; 67 (1): 328–357. DOI: 10.1002 / hep.29367.

148. Тахара А., Куросаки Э., Йоконо М. и др. Влияние селективного ингибитора SGLT2 ипраглифлозина на гипергликемию, гиперлипидемию, стеатоз печени, окислительный стресс, воспаление и ожирение у мышей с диабетом 2 типа. Eur J Pharmacol . 2013 5 сентября; 715 (1-3): 246–55. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2013.05.014.

149. Qiang S, Nakatsu Y, Seno Y, et al. Лечение ингибитором SGLT2 лусеоглифлозином улучшает неалкогольный стеатогепатит на модели грызунов с сахарным диабетом. Синдр метаболизма диабетола . 2015; 7: 104pmid: 26594248

Фармакологическое лечение безалкогольной жировой болезни печени.

  • 1.

    Yeh MM, Brunt EM. Патологические особенности жировой болезни печени.Гастроэнтерология. 2017; 147: 754–64.

    Артикул CAS Google ученый

  • 2.

    Verrijken A, Francque S, Van Gaal L. Метаболический синдром и печень. Acta Gastroenterol Belg. 2008. 71 (1): 48–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 3.

    Юноси З.М., Степанова М., Негр Ф. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у худых людей в США.Медицина (Балтимор). 2012. 91 (6): 319–27.

    Артикул Google ученый

  • 4.

    Sanyal AJ, Brunt EM, Kleiner DE, et al. Конечные точки и дизайн клинического исследования неалкогольного стеатогепатита. Гепатология. 2011; 54: 344–53.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 5.

    Бедосса П., Пуату С., Вейри Н. и др. Гистопатологический алгоритм и система баллов для оценки поражений печени у пациентов с патологическим ожирением.Гепатология. 2012; 56: 1751–9.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 6.

    Европейская ассоциация по изучению печени (EASL), Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD), Европейская ассоциация по изучению ожирения (EASO). EASL-EASD-EASO клинические практические рекомендации по ведению неалкогольной жировой болезни печени. J Hepatol. 2016; 64: 1388–1402.

  • 7.

    Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al.Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Гепатология. 2018; 67 (1): 328–57.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 8.

    Голаби П., Степанова М., Фам ХТ и др. Неалкогольный стеатофиброз (НАСФ) может независимо прогнозировать смертность у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). BMJ Open Gastroenterol. 2018; 5: e000198.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 9.

    Юноси З.М., Кениг А.Б., Абделатиф Д., Фазель Й., Генри Л., Ваймер М. Глобальная эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени — метааналитическая оценка распространенности, заболеваемости и исходов. Гепатология. 2016; 64: 73–84.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 10.

    Haas JT, Francque S, Staels B.Патофизиология и механизмы неалкогольной жировой болезни печени. Энн Рев Физиол. 2016; 78: 181–205.

    Артикул CAS Google ученый

  • 11.

    Сингх С., Аллен А.М., Ван З., Прокоп Л.Дж., Мурад М.Х., Лумба Р. Прогрессирование фиброза в неалкогольной жировой печени по сравнению с неалкогольным стеатогепатитом: систематический обзор и метаанализ исследований парной биопсии. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; 13: 643–654.

  • 12.

    Дулай П.С., Сингх С., Патель Дж. И др.Повышенный риск смертности от стадии фиброза при неалкогольной жировой болезни печени: систематический обзор и метаанализ. Гепатология. 2017; 65: 1557–655.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 13.

    Макферсон С., Харди Т., Хендерсон Э., Берт А.Д., Дэй С.П., Anstee QM. Доказательства прогрессирования НАЖБП от стеатоза до фиброзирующего стеатогепатита с использованием парных биопсий: значение для прогноза и клинического ведения.J Hepatol. 2015; 62: 1148–55.

    Артикул Google ученый

  • 14.

    Шуппан Д., Сурабаттула Р., Ван XY. Детерминанты прогрессирования и регресса фиброза при НАСГ. J Hepatol. 2018; 68: 238–50.

    Артикул CAS Google ученый

  • 15.

    Targher G, Byrne CD, Lonardo A, Zoppini G, Barbui C. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ.J Hepatol. 2016; 65: 589–600.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 16.

    Targher G, Francque SM. Жирная печень приводит к снижению функции почек? J Hepatol. 2017; 67: 1137–9.

  • 17.

    Адамс Л.А., Ансти К.М., Тилг Х., Таргер Г. Неалкогольная жировая болезнь печени и ее связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями и другими внепеченочными заболеваниями. Кишечник. 2017; 66: 1138–53.

    Артикул Google ученый

  • 18.

    Тилг Х., Мошен А.Р., Роден М. НАЖБП и сахарный диабет. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2017; 14: 32–42.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 19.

    Шадаб Сиддики М., Харрисон С.А., Абдельмалек М.Ф. и др. Определения случаев для включения и анализа конечных точек в клинических испытаниях НАСГ через призму нормативной науки. Гепатология. 2018. 67 (5): 2001–122.

    Артикул Google ученый

  • 20.

    Дэн А.А., Каллман Дж. Б., Уиллер А. и др. Качество жизни, связанное со здоровьем у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Алимент Pharmacol Ther. 2007; 26: 815–20.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 21.

    Редди М.А., Чжан Э., Натараджан Р. Эпигенетические механизмы диабетических осложнений и метаболическая память. Диабетология. 2015; 58: 443–55.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 22.

    Francque SM, van der Graaff D, Kwanten WJ. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск сердечно-сосудистых заболеваний: патофизиологические механизмы и последствия. J Hepatol. 2016; 65: 425–43.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 23.

    Ратциу В., Харрисон С.А., Франк С. и др. Элафибранор, агонист рецепторов-α и -δ, активируемых пролифератором пероксисом, вызывает разрешение неалкогольного стеатогепатита без ухудшения фиброза.Гастроэнтерология. 2016; 150: 1147–59.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 24.

    Loomba R, Lawitz E, Mantry PS, et al. Ингибитор ASK1 селонсертиб у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: рандомизированное исследование фазы 2. Гепатология. 2018; 67: 549–59.

    Артикул CAS Google ученый

  • 25.

    Марра Ф., Лотерштайн С. Патофизиология НАСГ: перспективы целенаправленного лечения.Curr Pharm Des. 2013; 19: 5250–69.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 26.

    Tilg H, Moschen AR. Эволюция воспаления при неалкогольной жировой болезни печени: гипотеза множественных параллелей. Гепатология. 2010; 52: 1836–1846.

  • 27.

    Tailleux A, Wouters K, Staels B. Роль PPAR в НАЖБП: потенциальные терапевтические цели. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2012; 1821: 809–818.

  • 28.

    Чавес-Талавера О., Тайлё А., Лефевр П., Стэлс Б. Контроль метаболизма и воспаления желчной кислотой при ожирении, диабете 2 типа, дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени. Гастроэнтерология. 2017; 152: 1679–94.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 29.

    Харрисон С.А., Абдельмалек М.Ф., Колдуэлл С. и др. Симтузумаб неэффективен для пациентов с мостовидным фиброзом или компенсированным циррозом печени, вызванным неалкогольным стеатогепатитом.Гастроэнтерология. 2018; 155: 1140–53.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 30.

    Фридман С.Л., Ратциу В., Харрисон С.А. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ценикривирока для лечения неалкогольного стеатогепатита с фиброзом. Гепатология. 2018; 67 (5): 1754–67.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 31.

    Алонсо К., Фернандес-Рамос Д., Варела-Рей М. и др. Метаболомическая идентификация подтипов неалкогольного стеатогепатита. Гастроэнтерология. 2017; 152: 1449–611.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Francque S, Vonghia L. Будущее диагностики НАСГ — может ли простой анализ крови стать ключом? Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2017; 11: 995–7.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 33.

    Вилар-Гомес Э., Мартинес-Перес Y, Кальзадилья-Берто Л. и др. Снижение веса за счет изменения образа жизни значительно снижает признаки неалкогольного стеатогепатита. Гастроэнтерология. 2015; 149: 367–78.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 34.

    Лю И-Л, Патман Г.Л., Леатхарт Дж.Б.С. и др. Носительство полиморфизма PNPLA3rs738409 повышает риск гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с неалкогольной жировой болезнью печени.J Hepatol. 2017; 61: 75–81.

    Артикул CAS Google ученый

  • 35.

    Francque SM, Lanthier N, Verbeke L, et al. Руководящий документ Бельгийской ассоциации по изучению печени по ведению неалкогольной жировой болезни печени у взрослых и детей. Acta Gastroenterol Belg. 2018; 81 (1): 55–81.

    CAS PubMed Google ученый

  • 36.

    Ратциу В., Гудман З., Саньял А.Обзор текущих усилий и тенденций в лечении НАСГ. J Hepatol. 2015; 62: S65 – S75.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 37.

    Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Метаанализ рандомизированных исследований по лечению неалкогольной жировой болезни печени. Гепатология. 2010. 52: 79–104.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 38.

    Zhou Y-Y, Zhu G-Q, Liu T и др. Систематический обзор с сетевым метаанализом: противодиабетические препараты и риск гепатоцеллюлярной карциномы. Sci. Отчет 2016; 6: 33743.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Joy TR, McKenzie CA, Tirona RG, et al. Ситаглиптин у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Мир J. Gastroenterol. 2017; 23: 141–50.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Кучай М.С., Кришан С., Мишра С.К. и др. Влияние эмпаглифлозина на жир в печени у пациентов с диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени: рандомизированное контролируемое исследование (E-LIFT Trial). Уход за диабетом. 2018; 41: 1801.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 41.

    le Roux CW, Astrup A, Fujioka K и др.3 года приема лираглутида по сравнению с плацебо для снижения риска диабета 2 типа и контроля веса у лиц с предиабетом: рандомизированное двойное слепое исследование. Ланцет. 2017; 389: 1399–409.

    Артикул CAS Google ученый

  • 42.

    Пи-Суньер X, Аструп А., Фуджиока К. и др. Рандомизированное контролируемое исследование 3,0 мг лираглутида для контроля веса. N Engl J Med. 2015; 373: 11–22.

  • 43.

    Армстронг MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al.Безопасность и эффективность лираглутида у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (LEAN): многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет. 2017; 387: 679–90.

    Артикул CAS Google ученый

  • 44.

    Белфорт Р., Харрисон С.А., Браун К. и др. Плацебо-контролируемое испытание пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. N Engl J Med. 2006; 355: 2297–307.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 45.

    Куси К., Орсак Б., Брил Ф. и др. Долгосрочное лечение пиоглитазоном пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и преддиабетом или сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное исследование. Ann Intern Med. 2016; 165: 305–315.

  • 46.

    Liao H-W, Saver JL, Wu Y-L, Chen T.H, Lee M, Ovbiagele B. Пиоглитазон и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с инсулинорезистентностью, преддиабетом и диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ. BMJ Open. 2017; 7: e013927.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Schernthaner G, Chilton RJ. Сердечно-сосудистый риск и тиазолидиндионы — что на самом деле говорят нам метаанализы? Диабет ожирения Metab. 2010; 12: 1023–35.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 48.

    Лумба Р., Сирлин С.Б., Анг Б. и др. Эзетимиб для лечения неалкогольного стеатогепатита: оценка с помощью новой магнитно-резонансной томографии и магнитно-резонансной эластографии в рандомизированном исследовании (исследование MOZART).Гепатология. 2015; 61: 1239–50.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 49.

    Le T-A, Chen J, Changchien C, et al. Влияние колесевелама на жир печени, определяемое количественно с помощью магнитного резонанса при неалкогольном стеатогепатите: рандомизированное контролируемое исследование. Гепатология. 2012; 56: 922–32.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Накахара Т., Хиого Х, Кимура Ю. и др. Эффективность розувастатина для лечения неалкогольного стеатогепатита с дислипидемией: открытое пилотное исследование. Гепатол. Res. 2012; 42: 1065–72.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 51.

    Hyogo H, Ikegami T, Tokushige K, et al. Эффективность питавастатина для лечения неалкогольного стеатогепатита с дислипидемией: открытое пилотное исследование. Гепатол.Res. 2011; 41: 1057–65.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 52.

    Mohanty A, Tate J, Garcia-Tsao G. Статины связаны со снижением риска декомпенсации и смерти у ветеранов с компенсированным циррозом печени, связанным с гепатитом С. Гастроэнтерология. 2016; 150: 430–40.

    Артикул CAS Google ученый

  • 53.

    Chong L-W, Hsu Y-C, et al.Флувастатин ослабляет фиброгенез, вызванный стеатозом печени, у крыс за счет ингибирования паракринного действия гепатоцитов на звездчатые клетки печени. BMC Gastroenterol. 2015; 15:22.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 54.

    Пасарин М., Ла Мура V, Грасиа-Санчо Дж. И др. Синусоидальная эндотелиальная дисфункция предшествует воспалению и фиброзу в модели НАЖБП. PLoS One. 2012; 7: e32785.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 55.

    Van Der Graaff D, Kwanten WJ, Francque SM. Стеатоз печени и портальная гипертензия. Портальная гипертензия: новые взгляды. Hauppauge: Nova Science; 2017.

  • 56.

    Athyros VG, Katsiki N, Tziomalos K et al. Статины и сердечно-сосудистые исходы у пожилых и молодых пациентов с ишемической болезнью сердца: ретроспективный анализ исследования GREACE. Arch. Med. Sci. 2013; 9: 418–26.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Брил Ф, Портильо Санчес П., Ломонако Р. и др. Безопасность статинов для печени при предиабете или СД2 и неалкогольном стеатогепатите: ретроспективный анализ рандомизированного исследования. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 2950–61.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Саньял А.Дж., Чаласани Н., Каудли К.В. и др. Пиоглитазон, витамин Е или плацебо при неалкогольном стеатогепатите. N Engl J Med. 2010; 362: 1675–85.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Key TJ, Appleby PN, Travis RC, et al. Каротиноиды, ретинол, токоферолы и риск рака простаты: объединенный анализ 15 исследований. Am J Clin Nutr. 2015; 102: 1142–57.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Hoofnagle JH, Van Natta ML, Kleiner DE, et al.Витамин Е и изменения уровней аланинаминотрансферазы в сыворотке крови у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Алимент Pharmacol Ther. 2013; 38: 134–43.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 61.

    Филозоф К., Чоу С.-С., Димик-Сантос Л. и др. Клинические конечные точки и адаптивные клинические испытания прецирротического неалкогольного стеатогепатита: содействие разработке подходов к развивающейся эпидемии. Hepatol Commun. 2017; 1: 577–85.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Francque S, Verrijken A, Caron S, et al. Экспрессия гена PPARα коррелирует с тяжестью и гистологическим ответом на лечение у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. J Hepatol. 2015; 63 (1): 164–73.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 63.

    Wettstein G, Luccarini J-M, Poekes L, et al.Агонист рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом нового поколения, IVA337, защищает печень от метаболических нарушений и фиброза. Hepatol Commun. 2017; 1: 524–37.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 64.

    Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al. Лиганд ядерного рецептора Фарнезоида X обетихолевая кислота при нецирротическом неалкогольном стеатогепатите (FLINT): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Ланцет. 2015; 385: 956–65.

    Артикул CAS Google ученый

  • 65.

    Ratziu V, de Guevara L, Safadi R, Poordad F, Fuster F, Flores-Figueroa J, Harrison SA, Arrese M, Fargion S, Ben Bashat D, Lackner C, Gorfine T., Kadosh S, Oren R, Loomba R, Sanyal AJ от имени исследовательской группы ARREST. Годовые результаты Глобального рандомизированного плацебо контролируемого исследования ARREST фазы 2b арамхола, модулятора стеароил-КоА-десатуразы у пациентов с НАСГ.Гепатология 2018; 68 (Приложение 1): LB-5.

  • 66.

    Ируаррисага-Лехаррета М., Варела-Рей М., Фернандес-Рамос Д. и др. Роль арамхола в стеатогепатите и фиброзе у мышей. Hepatol Commun. 2017; 1: 911–27.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 67.

    Сафади Р., Коникофф Ф.М., Махамид М. и др. Конъюгат жирных кислот и желчных кислот арамхол снижает содержание жира в печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 12: 2085–91.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 68.

    Zhao H, Lv F, Liang G, et al. FGF19 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу в клетках гепатоцеллюлярной карциномы путем модуляции сигнального каскада GSK3β / β-катенин посредством активации FGFR4. Oncotarget. 2016; 7: 13575–86.

    Google ученый

  • 69.

    Харрисон С.А., Ринелла М.Э., Абдельмалек М.Ф. и др.NGM282 для лечения неалкогольного стеатогепатита: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет. 2018; 391: 1174–85.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 70.

    Bohinc BN, Michelotti G, Xie G, et al. Связанная с восстановлением активация передачи сигналов hedgehog в стромальных клетках способствует внутрипеченочному гипотиреозу. Эндокринология. 2014; 155: 4591–601.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 71.

    Harrison S et al. MGL-3196, селективный агонист бета-рецепторов гормонов щитовидной железы, значительно снижает уровень жира в печени у пациентов с НАСГ через 12 недель, что является основной конечной точкой 36-недельного серийного исследования биопсии печени. J Hep. 2018; 68 (Приложение № 1): S38.

    Артикул Google ученый

  • 72.

    Harrison SA, Guy CD, Bashir M, Frias JP, Alkhouri N, Baum S, Taub R, Moylan CA, Bansal MB, Neuschwander-Tetri BA, Moussa S. В плацебо-контролируемом 36-недельном исследовании фазы 2 , лечение MGL-3196 по сравнению с плацебо приводит к значительному снижению содержания жира в печени (MRI-PDFF), ферментов печени, биомаркеров фиброза, атерогенных липидов и улучшения НАСГ при серийной биопсии печени.Гепатология. 68 (1) (Дополнение) 9A: 14.

  • 73.

    Русли Ф., Дилен Дж., Андрияни Э. и др. Фактор роста фибробластов 21 отражает накопление жира в печени и нарушение регуляции сигнальных путей в печени мышей C57BL / 6J. Sci. Отчет 2016; 6: 30484.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 74.

    Душай Дж., Чуйский ПК, Гопалакришнан Г.С. и др. Повышенный фактор роста фибробластов 21 при ожирении и неалкогольной жировой болезни печени.Гастроэнтерология. 2010. 139: 456–463.

  • 75.

    Sanyal A, Charles ED, Neuschwander-Tetri B, Loomba R, Harrison S, Abdelmalek MF, Lawitz E, Halegoua-DeMarzio D, Dong Y, Noviello S, Luo Y, Christian R. BMS-986036 ( PEGylated FGF21) у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: исследование фазы 2. Гепатология. 2017; 66 (Приложение 1): 182.

    Google ученый

  • 76.

    Шаап Ф.Г., Траунер М., Янсен ПЛМ. Рецепторы желчных кислот как мишени для разработки лекарств.Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2013; 11:55.

  • 77.

    Патак П., Лю Х., Беме С. и др. Рецептор фарнезоида X индуцирует перекрестную связь рецептора 5 G-белка Takeda для регулирования синтеза желчных кислот и метаболизма в печени. J. Biol. Chem. 2017; 292: 11055–69.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 78.

    Вестон С.Дж., Шеперд Э.Л., Кларидж Л.С. и др. Белок сосудистой адгезии-1 способствует воспалению печени и вызывает фиброз печени.J. Clin. Инвестировать. 2015; 125: 501–20.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 79.

    Аалто К., Максимов М., Джуонала М. и др. Растворимый белок-1 сосудистой адгезии коррелирует с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и ранними проявлениями атеросклероза. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2012; 32: 523–32.

    Артикул CAS Google ученый

  • 80.

    Barreyro FJ, Holod S, Finocchietto PV и др.Ингибитор панкаспазы эмриказан (IDN-6556) снижает повреждение печени и фиброз на мышиной модели неалкогольного стеатогепатита. Liver Int. 2014; 35: 953–966.

  • 81.

    Покрос П.Дж., Шифф Э.Р., Шиффман М.Л. и др. Оральный IDN-6556, антиапоптотический ингибитор каспаз, может снизить активность аминотрансферазы у пациентов с хроническим гепатитом С. Гепатология. 2007; 46: 324–9.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • Жирная печень: обзор, этиология, эпидемиология

  • Guy CD, Suzuki A, Zdanowicz M, et al.Активация Hedgehog-пути параллельна гистологической тяжести повреждения и фиброза при неалкогольной жировой болезни печени у человека. Гепатология . 2012 июн. 55 (6): 1711-21. [Медлайн].

  • Tripodi A, Fracanzani AL, Primignani M, et al. Прокоагулянтный дисбаланс у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Дж. Гепатол . 2014 июл.61 (1): 148-54. [Медлайн].

  • Беллентани С., Саккоччио Г., Масутти Ф. и др. Распространенность и факторы риска стеатоза печени в Северной Италии. Энн Интерн Мед. . 2000, 18 января. 132 (2): 112-7. [Медлайн].

  • Семб С., Дам-Ларсен С., Могенсен А.М., Альбрексен Дж., Бендтсен Ф. Низкая заболеваемость неалкогольным стеатогепатитом в отделении печени в Дании. Дэн Мед Дж. . 2012 г., январь 59 (1): A4354. [Медлайн].

  • Chow WC, Tai ES, Lian SC, Tan CK, Sng I, Ng HS. Серьезная неалкогольная жировая болезнь печени встречается у китайцев, не страдающих диабетом и не страдающих ожирением, в Сингапуре. Сингапур Мед. J .2007 августа 48 (8): 752-7. [Медлайн].

  • Park JW, Jeong G, Kim SJ, Kim MK, Park SM. Предикторы, отражающие патологическую тяжесть неалкогольной жировой болезни печени: всестороннее исследование клинических и иммуногистохимических данных у молодых азиатских пациентов. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2007 апреля 22 (4): 491-7. [Медлайн].

  • Дусея А., Дас А., Дас Р. и др. Клинико-патологический профиль индийских пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) отличается от западного. Dig Dis Sci . 2007 сентябрь 52 (9): 2368-74. [Медлайн].

  • Jankowska I, Socha P, Pawlowska J, et al. Рецидив неалкогольного стеатогепатита после трансплантации печени у мальчика 13 лет. Педиатр по трансплантологии . 2007 ноября 11 (7): 796-8. [Медлайн].

  • Seo S, Maganti K, Khehra M и др. De novo неалкогольная жировая болезнь печени после трансплантации печени. Трансплантация печени . 2007 июн.13 (6): 844-7. [Медлайн].

  • Ямамото К., Такада Ю., Фудзимото Ю. и др. Неалкогольный стеатогепатит у доноров при трансплантации печени от живого донора. Трансплантация . 2007 15 февраля. 83 (3): 257-62. [Медлайн].

  • Доусон Д.А. Помимо черных, белых и латиноамериканцев: раса, этническое происхождение и характер употребления алкоголя в Соединенных Штатах. J Злоупотребление наркотиками . 1998. 10 (4): 321-39. [Медлайн].

  • Ломонако Р., Ортис-Лопес С., Орсак Б. и др.Роль этнической принадлежности у пациентов с избыточным весом и ожирением с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология . 2011 Сентябрь 2. 54 (3): 837-45. [Медлайн].

  • Нельсон Дж. Э., Бхаттачарья Р., Линдор К. Д. и др. Мутации HFE C282Y связаны с выраженным фиброзом печени у европеоидов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология . 2007 Сентябрь 46 (3): 723-9. [Медлайн].

  • [Рекомендации] О’Ши Р.С., Дасарати С., Маккаллоу А.Дж., для Комитета по практическим рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени., Комитет параметров практики Американского колледжа гастроэнтерологии. Алкогольная болезнь печени. Гепатология . 2010 января, 51 (1): 307–28. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Джепсен П., Вилструп Н., Меллемкьяер Л. и др. Прогноз пациентов с диагнозом ожирение печени — когортное исследование на основе реестра. Гепатогастроэнтерология . 2003 ноябрь-декабрь. 50 (54): 2101-4. [Медлайн].

  • Пауэлл Е.Е., Куксли В.Г., Хэнсон Р., Сирл Дж., Холлидей Дж. В., Пауэлл Л. В..Естественная история неалкогольного стеатогепатита: наблюдение за 42 пациентами в течение 21 года. Гепатология . 1990, 11 (1): 74-80. [Медлайн].

  • Хуэй Дж. М., Кенч Дж. Г., Читтури С. и др. Отдаленные исходы цирроза печени при неалкогольном стеатогепатите по сравнению с гепатитом С. Гепатология . 2003 августа 38 (2): 420-7. [Медлайн].

  • Адамс Л.А., Лимп Дж. Ф., Сент-Совер Дж. И др. Естественная история неалкогольной жировой болезни печени: популяционное когортное исследование. Гастроэнтерология . 2005 июль 129 (1): 113-21. [Медлайн].

  • Дам-Ларсен С., Францманн М., Андерсен И.Б. и др. Долгосрочный прогноз ожирения печени: риск хронического заболевания печени и смерти. Кишка . 2004 г., май. 53 (5): 750-5. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Hashizume H, Sato K, Takagi H и др. Первичный рак печени с неалкогольным стеатогепатитом. Eur J Гастроэнтерол Hepatol . 2007 октября 19 (10): 827-34. [Медлайн].

  • Александр Дж., Торбенсон М, Ву ТТ, Йе ММ. Неалкогольная жировая болезнь печени способствует гепатоканцерогенезу в нецирротической печени: клиническое и патологическое исследование. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2013 май. 28 (5): 848-54. [Медлайн].

  • Зельбер-Саги С., Лотан Р., Шиболет О. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени позволяет независимо прогнозировать преддиабет в течение 7-летнего проспективного наблюдения. Интенсивная печень . 2013 Октябрь.33 (9): 1406-12. [Медлайн].

  • Bacak SJ, Thornburg LL. Печеночная недостаточность при беременности. Клиника интенсивной терапии . 2016 января, 32 (1): 61-72. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Американского колледжа гастроэнтерологии и Американской гастроэнтерологической ассоциации. Гепатология . 2012 июн. 55 (6): 2005-23. [Медлайн].

  • Uchida T, Kao H, Quispe-Sjogren M, Peters RL. Алкогольная пенистая дегенерация — образец острого алкогольного поражения печени. Гастроэнтерология . 1983 апр. 84 (4): 683-92. [Медлайн].

  • Kowdley KV, Belt P, Wilson LA, et al, для Сети клинических исследований НАСГ. Ферритин сыворотки является независимым предиктором гистологической тяжести и выраженного фиброза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Гепатология . 2012 января, 55 (1): 77-85. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Дженгиз М., Озенирлер С., Коджабиик М. Уровень β-трофина в сыворотке как новый маркер для неинвазивной оценки неалкогольной жировой болезни печени и фиброза печени. Eur J Гастроэнтерол Hepatol . 2016 28 января (1): 57-63. [Медлайн].

  • Абдель-Разик А., Муса Н., Шабана В. и др. Новая модель, использующая средний объем тромбоцитов и соотношение нейтрофилов к лимфоцитам в качестве маркера неалкогольного стеатогепатита у пациентов с НАЖБП: многоцентровое исследование. Eur J Гастроэнтерол Hepatol . 2016 28 января (1): e1-9. [Медлайн].

  • Kim D, Choi SY, Park EH, et al. Неалкогольная жировая болезнь печени связана с кальцификацией коронарных артерий. Гепатология . 2012 Август 56 (2): 605-13. [Медлайн].

  • Дегертекин Б., Озенирлер С., Эльбег С., Акьол Г. Уровень сывороточного эндотелина-1 при стеатозе и НАСГ и его связь с тяжестью фиброза печени. Dig Dis Sci . 2007 окт.52 (10): 2622-8. [Медлайн].

  • Шимада М., Кавахара Х., Одзаки К. и др. Полезность комбинированной оценки сывороточного уровня адипонектина, HOMA-IR и сывороточного уровня коллагена 7S типа IV для прогнозирования ранней стадии неалкогольного стеатогепатита. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2007 сентябрь 102 (9): 1931-8. [Медлайн].

  • Гарсия-Галиано Д., Санчес-Гарридо, Массачусетс, Эспехо I и др. ИЛ-6 и ИФР-1 являются независимыми прогностическими факторами стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита у пациентов с патологическим ожирением. Obes Surg . 2007 апр. 17 (4): 493-503. [Медлайн].

  • Йонеда М., Маватари Х., Фуджита К. и др. Высокочувствительный С-реактивный белок является независимым клиническим признаком неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), а также тяжести фиброза при НАСГ. Дж Гастроэнтерол . 2007 июл.42 (7): 573-82. [Медлайн].

  • Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. Оценка фиброза НАЖБП: неинвазивная система, позволяющая выявлять фиброз печени у пациентов с НАЖБП. Гепатология . 2007 апр. 45 (4): 846-54. [Медлайн].

  • Котронен А., Пелтонен М., Хаккарайнен А. и др. Прогнозирование неалкогольной жировой болезни печени и жировой ткани печени с использованием метаболических и генетических факторов. Гастроэнтерология . 2009 Сентябрь, 137 (3): 865-72. [Медлайн].

  • Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Разработка и валидация гистологической системы балльной оценки неалкогольной жировой болезни печени. Гепатология .2005 июн. 41 (6): 1313-21. [Медлайн].

  • Эшли М.Дж., Олин Дж.С., Ле Рич В.Х., Корначевски А., Шмидт В., Ранкин Дж. Г.. Заболеваемость алкоголиками. Доказательства ускоренного развития соматических заболеваний у женщин. Arch Intern Med . 1977 Июль 137 (7): 883-7. [Медлайн].

  • Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, et al. Рандомизированное контролируемое исследование влияния потери веса на неалкогольный стеатогепатит. Гепатология .2010 января. 51 (1): 121-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Фостер Т., Будофф М.Дж., Сааб С., Ахмади Н., Гордон С., Гверчи А.Д. Аторвастатин и антиоксиданты для лечения неалкогольной жировой болезни печени: рандомизированное клиническое исследование St Francis Heart Study. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2011 Январь 106 (1): 71-7. [Медлайн].

  • Ямамото М., Иваса М., Ивата К. и др. Ограничение диетических калорий, жиров и железа улучшает неалкогольную жировую болезнь печени. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2007, 22 апреля (4): 498-503. [Медлайн].

  • Кохли Р., Кирби М., Ксантакос С.А. и др. Диета с высоким содержанием фруктозы и трансжиров со средней длиной цепи вызывает фиброз печени и повышает уровень кофермента Q9 в плазме в новой модели ожирения и неалкогольного стеатогепатита на мышах. Гепатология . 2010 Сентябрь 52 (3): 934-44. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ботезелли Д.Д., Мора РФ, Далия Р.А. и др. Физические упражнения противодействуют ожирению печени у крыс, получавших пищу, богатую фруктозой. Липиды Здоровье Дис . 14 октября 2010 г. 9: 116. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Абдельмалек М.Ф., Лазо М., Хорска А. и др., Для подгруппы жирной печени исследовательской группы Look AHEAD. Повышенное содержание фруктозы в рационе связано с нарушением гомеостаза аденозинтрифосфата в печени у людей с ожирением и диабетом 2 типа. Гепатология . 2012 Сентябрь 56 (3): 952-60. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Такахаши Ю., Иида К., Такахаши К. и др. Гормон роста обращает вспять неалкогольный стеатогепатит у пациента с дефицитом гормона роста у взрослых. Гастроэнтерология . 2007 Март 132 (3): 938-43. [Медлайн].

  • Джонсон Н.А., Сачинвалла Т., Уолтон Д.В. и др. Аэробные упражнения снижают печеночные и висцеральные липиды у людей с ожирением без потери веса. Гепатология . 2009 Октябрь 50 (4): 1105-12. [Медлайн].

  • Кистлер К.Д., Брант Е.М., Кларк Дж. М., Диль А. М., Саллис Дж. Ф., Швиммер Дж. Б.. Рекомендации по физической активности, интенсивности упражнений и гистологической степени тяжести неалкогольной жировой болезни печени. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2011 мар. 106 (3): 460-8; викторина 469. [Medline]. [Полный текст].

  • Джорджеску Э.Ф., Джорджеску М. Варианты лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Все агенты одинаковы? Результаты предварительного исследования. J Желудочно-кишечный тракт печени . 2007 марта 16 (1): 39-46. [Медлайн].

  • Харрисон С.А., Нойшвандер-Тетри, Б. Фармакологическое лечение неалкогольной жировой болезни печени. Клин Печень Дис .2004 августа 8 (3): 715-28, xii. [Медлайн].

  • Kadayifci A, Merriman RB, Bass NM. Медикаментозное лечение неалкогольного стеатогепатита. Клин Печень Дис . 2007 фев. 11 (1): 119-40, ix. [Медлайн].

  • Тахан В., Эрен Ф., Авсар Э. и др. Розиглитазон ослабляет воспаление печени на крысиной модели неалкогольного стеатогепатита. Dig Dis Sci . 2007 декабрь 52 (12): 3465-72. [Медлайн].

  • Lutchman G, Modi A, Kleiner DE, et al.Эффекты прекращения приема пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология . 2007 августа 46 (2): 424-9. [Медлайн].

  • Балас Б., Белфорт Р., Харрисон С.А. и др. Лечение пиоглитазоном увеличивает содержание жира в организме, но не воды в организме у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Дж. Гепатол . 2007 Октябрь 47 (4): 565-70. [Медлайн].

  • Белфорт Р., Харрисон С.А., Браун К. и др. Плацебо-контролируемое испытание пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. N Engl J Med . 2006, 30 ноября. 355 (22): 2297-307. [Медлайн].

  • Саньял А.Дж., Чаласани Н., Каудли К.В. и др. Пиоглитазон, витамин Е или плацебо при неалкогольном стеатогепатите. N Engl J Med . 2010 May 6. 362 (18): 1675-85. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Caldwell SH, Patrie JT, Brunt EM, et al. Влияние розиглитазона в течение 48 недель на митохондрии гепатоцитов при неалкогольном стеатогепатите человека. Гепатология .2007 Октябрь, 46 (4): 1101-7. [Медлайн].

  • Torres DM, Jones FJ, Shaw JC, Williams CD, Ward JA, Harrison SA. Розиглитазон в сравнении с розиглитазоном и метформином в сравнении с розиглитазоном и лозартаном в лечении неалкогольного стеатогепатита у людей: 12-месячное рандомизированное проспективное открытое исследование. Гепатология . 2011 ноябрь 54 (5): 1631-9. [Медлайн].

  • Ниссен С.Е., Вольски К. Влияние розиглитазона на риск инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин. N Engl J Med . 2007, 14 июня. 356 (24): 2457-71. [Медлайн].

  • Nissen SE, Wolski K. Повторный визит к розиглитазону: обновленный метаанализ риска инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Arch Intern Med . 26 июля 2010 г., 170 (14): 1191-1201. [Медлайн].

  • Duseja A, Das A, Dhiman RK, et al. Метформин эффективен в достижении биохимического ответа у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), не отвечающих на изменение образа жизни. Энн Гепатол . 2007 октябрь-декабрь. 6 (4): 222-6. [Медлайн].

  • Хашаб М., Чаласани Н. Использование сенсибилизаторов инсулина при НАСГ. Endocrinol Metab Clin North Am . 2007 декабрь 36 (4): 1067-87; xi. [Медлайн].

  • Ong JP, Younossi ZM. Подход к диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Клин Печень Дис . 2005 ноября, 9 (4): 617-34, vi. [Медлайн].

  • Yoneda M, Fujita K, Nozaki Y, et al.Эффективность эзетимиба для лечения неалкогольного стеатогепатита: открытое пилотное исследование. Hepatol Res . 2010 июн. 40 (6): 613-21. [Медлайн].

  • Адамс Л.А., Зейн КО, Ангуло П., Линдор К.Д. Пилотное испытание пентоксифиллина при неалкогольном стеатогепатите. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2004 декабрь 99 (12): 2365-8. [Медлайн].

  • Сатапати, СК, Сакхуджа П., Малхотра В., Шарма, Британская Колумбия, Сарин СК. Благоприятное влияние пентоксифиллина на стеатоз, фиброз и некровоспаление печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2007 май. 22 (5): 634-8. [Медлайн].

  • Vial P, Riquelme A, Pizarro M, et al. Пентоксифиллин не предотвращает ни повреждение печени, ни ранние профиброгенные события на крысиной модели неалкогольного стеатогепатита. Энн Гепатол . 2006 январь-март. 5 (1): 25-9. [Медлайн].

  • Yalniz M, Bahcecioglu IH, Kuzu N, et al. Улучшение стеатогепатита с помощью пентоксифиллина на новой модели неалкогольного стеатогепатита, вызванной диетой с высоким содержанием жиров. Dig Dis Sci . 2007 сентябрь 52 (9): 2380-6. [Медлайн].

  • Hussein O, Grosovski M, Schlesinger S, Szvalb S, Assy N. Орлистат восстанавливает жировую инфильтрацию и улучшает фиброз печени у пациентов с ожирением и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Dig Dis Sci . 2007 Октябрь 52 (10): 2512-9. [Медлайн].

  • Charatcharoenwitthaya P, Levy C, Angulo P, Keach J, Jorgensen R, Lindor KD. Открытое пилотное исследование фолиевой кислоты у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Интенсивная печень . 2007 марта 27 (2): 220-6. [Медлайн].

  • Хиросе А., Оно М., Сайбара Т. и др. Блокатор рецепторов ангиотензина II типа 1 подавляет фиброз при неалкогольном стеатогепатите у крыс. Гепатология . 2007 июн. 45 (6): 1375-81. [Медлайн].

  • Ibanez P, Solis N, Pizarro M, et al. Влияние лозартана на раннее развитие фиброза печени на крысиной модели неалкогольного стеатогепатита. Дж Гастроэнтерол Гепатол .2007 июн., 22 (6): 846-51. [Медлайн].

  • Замора-Вальдес Д., Мендес-Санчес Н. Экспериментальные доказательства синдрома обструктивного апноэ во сне как второго соучастника в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. Энн Гепатол . 2007 октябрь-декабрь. 6 (4): 281-3. [Медлайн].

  • Jouet P, Sabate JM, Maillard D, et al. Связь между обструктивным апноэ во сне и аномалиями печени у пациентов с патологическим ожирением: проспективное исследование. Obes Surg .2007 апр. 17 (4): 478-85. [Медлайн].

  • Савранский В., Беванс С., Нанаяккара А. и др. Хроническая перемежающаяся гипоксия вызывает гепатит у мышей с ожирением печени, вызванным диетой. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . 2007 Октябрь 293 (4): G871-7. [Медлайн].

  • Мендес-Санчес Н., Замора-Вальдес Д., Пичардо-Бахена Р. и др. Эндоканнабиноидный рецептор CB2 при неалкогольной жировой болезни печени. Интенсивная печень . 2007 марта, 27 (2): 215-9.[Медлайн].

  • Thong-Ngam D, Samuhasaneeto S, Kulaputana O, Klaikeaw N. N-ацетилцистеин ослабляет окислительный стресс и патологию печени у крыс с неалкогольным стеатогепатитом. Мир Дж. Гастроэнтерол . 14 октября 2007 г. 13 (38): 5127-32. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Samuhasaneeto S, Thong-Ngam D, Kulaputana O, Patumraj S, Klaikeaw N. Влияние N-ацетилцистеина на окислительный стресс у крыс с неалкогольным стеатогепатитом. J Med Assoc Thai .2007 апр. 90 (4): 788-97. [Медлайн].

  • Диксон Дж. Б. Хирургическое лечение ожирения и его влияние на неалкогольный стеатогепатит. Клин Печень Дис . 2007 февраля, 11 (1): 141-54, ix-x. [Медлайн].

  • Фуруя С.К. младший, де Оливейра С.П., де Мелло ЭС и др. Влияние бариатрической хирургии на неалкогольную жировую болезнь печени: предварительные результаты через 2 года. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2007 апреля 22 (4): 510-4. [Медлайн].

  • Лю X, Lazenby AJ, Clements RH, Jhala N, Abrams GA.Разрешение неалкогольных стеатогепатитов после операции желудочного шунтирования. Obes Surg . 2007 апр. 17 (4): 486-92. [Медлайн].

  • Jaskiewicz K, Raczynska S, Rzepko R, Sledzinski Z. Безалкогольная жировая болезнь печени, леченная гастропластикой. Dig Dis Sci . 2006 Январь 51 (1): 21-6. [Медлайн].

  • Баркер КБ, Палекар Н.А., Бауэрс С.П., Голдберг Дж. Э., Пульчини Дж. П., Харрисон С.А. Неалкогольный стеатогепатит: эффект операции обходного желудочного анастомоза по Ру. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2006 Февраль 101 (2): 368-73. [Медлайн].

  • Teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James OF. Детерминанты развития цирроза или фиброза при чисто алкогольной жировой болезни печени. Ланцет . 1995, 14 октября. 346 (8981): 987-90. [Медлайн].

  • Адамс Л.А., Сандерсон С., Линдор К.Д., Ангуло П. Гистологическое течение неалкогольной жировой болезни печени: продольное исследование 103 пациентов с последовательными биопсиями печени. Дж. Гепатол . 2005, январь, 42 (1): 132-8. [Медлайн].

  • Haukeland JW, Konopski Z, Linnestad P, et al. Аномальная толерантность к глюкозе является предиктором стеатогепатита и фиброза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Сканд Дж Гастроэнтерол . 2005 декабрь 40 (12): 1469-77. [Медлайн].

  • Bhala N, Angulo P, van der Poorten D, et al. Естественная история неалкогольной жировой болезни печени с выраженным фиброзом или циррозом: международное совместное исследование. Гепатология . 2011 Октябрь 54 (4): 1208-16. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Фостер Т., Будофф М.Дж., Сааб С., Ахмади Н., Гордон С., Гверчи А.Д. Аторвастатин и антиоксиданты для лечения неалкогольной жировой болезни печени: рандомизированное клиническое исследование St Francis Heart Study. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2011 Январь 106 (1): 71-7. [Медлайн].

  • Yeh MM, Brunt EM. Патологические особенности жировой болезни печени. Гастроэнтерология .2014 Октябрь 147 (4): 754-64. [Медлайн].

  • Abenavoli L, Milic N, Peta V, Alfieri F, De Lorenzo A, Bellentani S. Режим питания при неалкогольной жировой болезни печени: средиземноморская диета. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2014 7 декабря. 20 (45): 16831-40. [Медлайн].

  • Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Гепатология . 2018 Январь 67 (1): 328-57. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Национальный совет по алкоголизму и наркотической зависимости (NCADD). Факты об алкоголе. Изменено: 25 июля 2015 г. Доступно по адресу https://www.ncadd.org/about-adiction/alcohol/facts-about-alcohol. Доступ: 4 апреля 2018 г.

  • Макклейн К., Марсано Л. Алкогольная болезнь печени. Обновлено: январь 2018 г. BMJ Best Practice [онлайн]. Доступно на https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/1116.Доступ: 4 апреля 2018 г.

  • [Рекомендации] Сингал А.К., Баталлер Р., Ан Дж., Камат П.С., Шах В.Х. Клинические рекомендации АЧГ: алкогольная болезнь печени. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2018 Февраль 113 (2): 175-94. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ахтар С. Печень, желчевыводящие пути и поджелудочная железа. Решенные вопросы патологии и генетики для бакалавров медсестер . Нью-Дели, Индия: издательство Jaypee Brothers Medical Publishers; 2012.

  • Selvakumar PKC, Kabbany MN, Lopez R, Rayas MS, Lynch JL, Alkhouri N.Распространенность подозрения на неалкогольную жировую болезнь печени у худых подростков в США. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2018 21 марта [Medline].

  • Сетиаван В.В., Страм Д.О., Порсел Дж., Лу С.К., Ле Маршан Л., Нуреддин М. Распространенность хронических заболеваний печени и цирроза по первопричине в малоизученных этнических группах: многоэтническая когорта. Гепатология . 2016 декабрь 64 (6): 1969-77. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Швиммер Дж. Б., Белинг С., Анхелес Дж. Э. и др.Магнитно-резонансная эластография измеряла жесткость сдвига как биомаркер фиброза при неалкогольной жировой болезни печени у детей. Гепатология . 2017 Ноябрь 66 (5): 1474-85. [Медлайн].

  • Newton KP, Feldman HS, Chambers CD и др., Для Сети клинических исследований неалкогольного стеатогепатита (NASH CRN). Низкий и высокий вес при рождении являются факторами риска неалкогольной жировой болезни печени у детей. Дж. Педиатр . 187 августа 2017: 141-146.e1. [Медлайн].

  • Маро А., Генрион Дж., Кнебель Дж. Ф., Морено С., Дельтенре П. Алкогольная болезнь печени дает худший прогноз, чем инфекция ВГС и неалкогольная жировая болезнь печени среди пациентов с циррозом: обсервационное исследование. PLoS One . 2017. 12 (10): e0186715. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Саймон Т.Г., Трехо MEP, Макклелланд Р. и др. Циркулирующий интерлейкин-6 является биомаркером коронарного атеросклероза при неалкогольной жировой болезни печени: результаты мультиэтнического исследования атеросклероза. Инт Дж. Кардиол . 2018 15 мая. 259: 198-204. [Медлайн].

  • Ву Байдал Дж. А., Эльбель Е. Е., Лавин Дж. Е. и др. Связь ожирения в раннем и среднем детском возрасте с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы в среднем детстве в когорте Project Viva. Дж. Педиатр . 19 марта 2018 г. [Medline]. [Полный текст].

  • Hackethal V. Здоровье печени у маленьких детей с избыточным весом ухудшается. Медицинские новости Medscape. 5 апреля 2018 г. Доступно по адресу https: // www.medscape.com/viewarticle/894863. Доступ: 10 апреля 2018 г.

  • Спектр заболеваний печени при диабете 2 типа и ведение пациентов с диабетом и заболеваниями печени

    • АЛТ, аланинаминотрансфераза
    • АСТ, аспартатаминотрансфераза
    • ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания
    • Управление по контролю за продуктами и лекарствами
    • Управление по контролю за продуктами и лекарствами 910 Вирус C
    • НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени
    • НАСГ, неалкогольный стеатогепатит
    • SMR, стандартизованный коэффициент смертности
    • TNF, фактор некроза опухоли
    • TZD, тиазолидиндион
    • ULN

      , верхний предел составляет

    , что соответствует норме 20.8 миллионов человек, то есть 7,0% населения США, страдают диабетом (1). Диабет 2 типа с основными дефектами инсулинорезистентности и относительной инсулиновой недостаточностью составляет 90–95% пациентов с этим заболеванием. Еще 5,2 миллиона человек имеют недиагностированный диабет 2 типа. Это шестая по значимости причина смерти (1) в США, на которую приходится 17,2% всех смертей среди лиц в возрасте> 25 лет (2).

    Заболевания печени — важная причина смерти при диабете 2 типа. В популяционном исследовании диабета в Вероне (3) цирроз печени был четвертой ведущей причиной смерти и составлял 4 человека.4% смертей, связанных с диабетом. Стандартизированный коэффициент смертности (SMR), то есть относительная частота события по сравнению с фоновой частотой, для цирроза печени составляла 2,52 по сравнению с 1,34 для сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В другом проспективном когортном исследовании (4) на цирроз печени приходилось 12,5% смертей у пациентов с диабетом.

    Диабет, по большинству оценок, в настоящее время является наиболее частой причиной заболеваний печени в США. Криптогенный цирроз, наиболее частой причиной которого является диабет, стал третьим по значимости показанием для трансплантации печени в США.С. (5,6). Практически весь спектр заболеваний печени наблюдается у пациентов с диабетом 2 типа. Это включает аномальные ферменты печени, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), цирроз, гепатоцеллюлярную карциному и острую печеночную недостаточность. Кроме того, существует необъяснимая связь диабета с гепатитом C. Наконец, распространенность диабета при циррозе печени составляет 12,3–57% (7). Таким образом, пациенты с диабетом имеют высокую распространенность заболевания печени, а пациенты с заболеванием печени имеют высокую распространенность диабета.

    Ведение диабета у пациентов с заболеванием печени теоретически осложняется связанными с печенью изменениями метаболизма лекарств, потенциальными взаимодействиями между лекарствами и низкой, хотя и реальной, частотой гепатотоксичности. В этой статье мы рассматриваем спектр заболеваний печени у пациентов с диабетом 2 типа и ведение пациентов с сопутствующим диабетом и заболеваниями печени.

    МЕТОДЫ —

    Авторы провели поиск в Medline без ограничений по дате (по состоянию на октябрь 2005 г.), языку или людям.Использовались следующие медицинские тематические рубрики: «Сахарный диабет 2 типа»; «Жирная печень»; «Гепатит токсический»; «Соединения сульфонилмочевины»; «Тиазолидиндионы»; «Росиглитазон»; «Пиоглитазон»; «Троглитазон»; «Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА редуктазы»; «Метформин»; «Акарбоза»; и «гемфиброзил» и термины в свободном тексте: «жирная печень», «стеатогепатит», «неалкогольный стеатогепатит», «неалкогольная жировая болезнь печени», «лекарственный гепатит», каждое название лекарства и «гепат *», и каждое лекарство. имя.Когда полнотекстовые статьи не были доступны на английском языке, в поиск включались аннотации. Были включены выдержки из национальных встреч до октября 2006 года. На веб-сайте Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) был проведен поиск отчетов о гепатотоксичности с использованием перечисленных выше произвольных терминов.

    СПЕКТР ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА —

    Заболевания печени, наблюдаемые при диабете 2 типа, охватывают практически весь спектр заболеваний печени.

    Аномальные ферменты печени

    Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, но нечасто (0.5%) у явно нормальных субъектов (7) часто встречается у пациентов с диабетом 2 типа. В четырех клинических испытаниях с участием 3701 пациента с сахарным диабетом 2 типа от 2 до 24% прошедших скрининг пациентов имели тесты на ферменты печени выше верхнего предела нормы (ULN) (8). В этих исследованиях исследователи отметили, что около 5% пациентов изначально имели сопутствующее заболевание печени. В другом отчете участвуют 13 клинических испытаний и 5003 пациента с диабетом 2 типа, у которых пациенты с сывороточной АЛТ, аспартатаминотрансферазой (АСТ) или щелочной фосфатазой> 2.5 раз ВГН были исключены, 5,6% имели значения АЛТ в сыворотке от 1 до 2,5 раз ВГН (9). Обследование бессимптомных лиц с умеренным повышением АЛТ и АСТ показывает, что 98% страдают заболеваниями печени, чаще всего жировой болезнью печени и хроническим гепатитом (10). Наиболее частой причиной небольшого повышения уровня АЛТ в сыворотке крови является НАЖБП (11), наиболее распространенное заболевание печени при диабете 2 типа.

    НАЖБП

    Наиболее распространенным хроническим заболеванием печени в США является НАЖБП (5). Он определяется как жировая болезнь печени при отсутствии <20 г алкоголя в день.НАЖБП, напоминающая алкогольную болезнь печени, включает целый спектр заболеваний печени от стеатоза (жировая инфильтрация печени) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который состоит из стеатоза плюс воспаление, некроз и фиброз. Распространенность НАЖБП при диабете оценивается в 34–74% (12–17), а при диабете с ожирением - практически в 100% (18). Когда-то считавшийся доброкачественным процессом, НАСГ, как было установлено, приводит к циррозу и, в некоторых случаях, к гепатоцеллюлярной карциноме (13,19–21).Среди пациентов с НАЖБП 50% имеют НАСГ и 19% - цирроз печени на момент постановки диагноза (18,22,23). Хотя эти исследования подвержены систематической ошибке отбора, распространенность, несомненно, очень высока.

    Патогенез НАЖБП изучен лишь частично. Стеатоз печени отражает дисбаланс между поглощением и синтезом жирных кислот печенью и их окислением и экспортом. Пациенты с диабетом 2 типа имеют дислипидемию, которая характеризуется повышенным уровнем триглицеридов в плазме, снижением холестерина ЛПВП и преобладанием малых ЛПНП, что также наблюдается у пациентов с НАЖБП (24).Центральным отклонением в патогенезе стеатоза, по-видимому, является резистентность к инсулину, приводящая к липолизу, который увеличивает циркулирующие свободные жирные кислоты (25), которые затем используются печенью в качестве источника энергии. Жирные кислоты перегружают систему β-окисления митохондрий печени, что приводит к накоплению жирных кислот в печени (26). Действительно, некоторые исследователи предполагают, что НАЖБП является печеночным проявлением синдрома инсулинорезистентности (22,27–29). НАЖБП не всегда прогрессирует до НАСГ, и точный патогенез стеатогепатита еще предстоит определить.Однако нарушение регуляции метаболизма периферических липидов представляется важным.

    Липидный метаболизм частично регулируется адипокинами, включая фактор некроза опухоли (TNF) -α и адипонектин. TNF-α, который препятствует передаче сигналов инсулина, тем самым способствуя стеатозу, повышен при жировой болезни печени, хотя и не специфичен для диабета 2 типа (30,31). TNF-α также является провоспалительным и, таким образом, может играть роль в патогенезе воспаления при НАСГ (32,33). Адипонектин, в отличие от TNF-α, обладает антилипогенным и противовоспалительным действием и, таким образом, может защищать печень от накопления липидов и воспаления.Уровни адипонектина снижаются при состояниях, связанных с НАЖБП, включая инсулинорезистентность (34), ожирение (35), диабет 2 типа (36, 37) и НАЖБП (36). Следовательно, адипонектин и TNF-α имеют противоположные эффекты. Чистый эффект увеличения TNF-α и снижения адипонектина является простеатотическим и провоспалительным.

    Механизм повреждения клеток остается неясным. Жирные кислоты в печени вызывают образование свободных радикалов (38), которые вызывают перекисное окисление липидов и индуцируют провоспалительные цитокины (39).Перекисное окисление липидов приводит к высвобождению малонового диальдегида и 4-гидроксиноненаля, что, в свою очередь, вызывает гибель клеток и перекрестное связывание белков. Это приводит к образованию гиалина Мэллори в гепатоцитах (40) и активации звездчатых клеток, что приводит к синтезу коллагена и фиброзу (41). Чистым эффектом этих процессов является некроз, образование гиалина Мэллори, воспаление и фиброз — характерные гистологические признаки НАСГ.

    Естественное течение НАЖБП сходно с течением алкогольной болезни печени.Прогрессирование от стеатоза к стеатогепатиту и циррозу, а у некоторых пациентов к гепатоцеллюлярной карциноме в течение многих лет хорошо установлено (13,42). Прогноз ухудшается с каждой стадией заболевания. Неизвестно, почему у некоторых пациентов прогрессирует, а у большинства нет. На сегодняшний день единственным надежным способом определения этого прогрессирования является биопсия печени, которая может иметь значительные экономические последствия (хорошие или плохие) для ведения пациентов с диабетом 2 типа.

    Цирроз при сахарном диабете

    Цирроз — важная причина смерти при диабете.Исследование вскрытия трупа в США показало, что пациенты с диабетом чаще страдают тяжелым фиброзом (19). В исследовании в Вероне SMR для цирроза был 2,52, что выше 1,34 для ССЗ. Если пациент получал инсулин, SMR увеличивался до 6,84 (3). Криптогенный цирроз печени, в первую очередь диабет 5, является третьим ведущим показанием для трансплантации печени в этой стране (6).

    Связь цирроза и диабета осложняется тем фактом, что сам цирроз связан с инсулинорезистентностью.Нарушение толерантности к глюкозе наблюдается у 60% пациентов с циррозом печени, а явный диабет — у 20%. Было показано, что инсулино-опосредованная утилизация глюкозы снижается примерно на 50% у пациентов с циррозом печени (43). Однако начало диабета 2 типа у пациентов с циррозом связано со снижением, а не повышением секреции инсулина (44). Это взаимодействие ассоциаций затрудняет выяснение патогенеза цирроза печени при диабете. Тем не менее, эта связь неопровержима и имеет значение для лечения диабета у пациентов с циррозом печени.

    Гепатоцеллюлярная карцинома при диабете

    Многочисленные исследования подтвердили четырехкратное увеличение распространенности гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с диабетом, а также увеличение распространенности диабета у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (45–48). Неизвестно, является ли повышенная распространенность гепатоцеллюлярной карциномы уникальной для диабета или повышенная распространенность цирроза, предшественника гепатоцеллюлярной карциномы. Патогенная последовательность событий, ведущих к гепатоцеллюлярной карциноме, по-видимому, заключается в резистентности к инсулину, повышенном липолизе, накоплении липидов в гепатоцитах, окислительном стрессе и повреждении клеток с последующими проканцерогенными фиброзом и пролиферацией клеток (49–52).

    Острая печеночная недостаточность

    Заболеваемость острой печеночной недостаточностью увеличивается у пациентов с диабетом: 2,31 на 10 000 человеко-лет по сравнению с 1,44 в фоновой популяции (53,54). Остается неясным, является ли это диабетом, лекарствами или каким-либо другим фактором, который является причиной повышенного риска острой печеночной недостаточности. В этих исследованиях не учитывался троглитазон.

    Гепатит С при сахарном диабете

    Распространенность вируса гепатита С (ВГС) выше среди пациентов с диабетом, чем среди населения в целом (55–63).В частности, распространенность антител к ВГС составляет 4,2% в популяции диабетиков по сравнению с 1,6% в группе сравнения. Относительная вероятность развития диабета у пациентов с ВГС составляет 2,1 (95% ДИ 1,12–3,90) (58). Пациенты с ВГС с большей вероятностью разовьются диабетом (21%), чем пациенты с гепатитом В (10%), что позволяет предположить, что ВГС, а не заболевание печени как таковое, предрасполагает пациентов к диабету. Кроме того, пациенты, которым трансплантируют вирус гепатита С (и повсеместно становятся повторно инфицированными), более склонны к развитию диабета, чем пациенты, которым трансплантация проводится по поводу других заболеваний печени (61).Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что HCV может играть патогенетическую роль в диабете 2 типа. Недавние исследования показывают, что основной белок ВГС нарушает передачу сигналов субстрата рецептора инсулина, который играет важную роль в метаболических эффектах инсулина (64,65).

    Есть и другие особенности связи ВГС с диабетом, в том числе специфичность генотипа ВГС. Существует шесть генотипов ВГС, причем генотип 1 является наиболее распространенным в США. Распространенность жировой болезни печени непропорционально высока в генотипе 3 ВГС (66), предположительно вторичном по отношению к инсулинорезистентности (67,68).Пациенты с гепатитом С и жировой болезнью печени имеют повышенные уровни TNF-α и пониженные уровни адипонектина, которые в сочетании являются провоспалительными и простеатозными (69,70), что приводит к окислительному стрессу в митохондриях (71) и стеатозу у многих пациентов с генотипом 3. (72–74). Наконец, существует связь диабета с лечением инфекции HCV α-интерфероном. Диабет 1 типа чаще встречается у пациентов, получающих интерферон от ВГС, по сравнению с другими состояниями (75). Латентный период диабета составляет от 10 дней до 4 лет после начала лечения.

    Взаимодействие между инфекцией ВГС, диабетом и интерфероном является предметом интенсивных исследований. Между тем, учитывая убедительные эпидемиологические данные о повышенной распространенности ВГС при диабете, кажется разумным, чтобы все пациенты с диабетом 2 типа и постоянно повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови проходили скрининг на ВГС.

    ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ—

    Тяжесть диабета 2 типа, а также тип и тяжесть заболевания печени влияют на терапию.Существует несколько клинических испытаний, специально нацеленных на пациентов с сопутствующим диабетом и заболеваниями печени, и все они ограничены небольшим количеством пациентов. Мы рассмотрим лечение диабета 2 типа у пациентов с заболеванием печени, а также лечение заболеваний печени, связанных с диабетом 2 типа.

    ВЕДЕНИЕ ДИАБЕТА У БОЛЬНЫХ СОВМЕСТНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПЕЧЕНИ

    Изменение образа жизни

    Лечение диабета 2 типа у пациентов с заболеванием печени может быть затруднено из-за плохого состояния питания и общего состояния здоровья.Более 50% пациентов с тяжелым заболеванием печени недоедают. Ряд неконтролируемых исследований показывает, что потеря веса снижает стеатоз печени (76–78). Продолжительность потери веса при стеатозе печени еще предстоит определить (79). Низкогликемические низкокалорийные диеты с потерей веса 1-2 кг в неделю кажутся разумными. Следует избегать диет с низким содержанием жиров (80,81). Некоторые предположили, что средиземноморская диета (т.е. высокое содержание сложных углеводов, высокое содержание мононенасыщенных жиров, умеренное количество вина и небольшое количество красного мяса) предпочтительнее для пациентов с диабетом 2 типа и НАЖБП (82,83).Физические упражнения улучшают периферическую чувствительность к инсулину (84), хотя и не специфичны для пациентов с диабетической болезнью печени. Следует избегать употребления алкоголя не только из-за его токсического воздействия на печень, но и из-за его высокой калорийности и потенциального взаимодействия с сульфонилмочевиной (85,86).

    Фармакологическая терапия

    Фармакологическая терапия диабета 2 типа у пациентов с заболеваниями печени по большей части такая же, как и у пациентов без заболеваний печени. Хотя существуют теоретические опасения по поводу измененного метаболизма лекарств и гепатотоксичности, только пациенты с признаками печеночной недостаточности, такими как асцит, коагулопатия или энцефалопатия, изменили метаболизм лекарств.Кроме того, нет никаких доказательств того, что пациенты с заболеванием печени предрасположены к гепатотоксичности (87). Однако лежащее в основе заболевание печени может поставить под угрозу диагноз и увеличить тяжесть лекарственного заболевания печени.

    Терапия первой линии метформином уместна для большинства пациентов, но не рекомендуется у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени из-за предполагаемого повышенного риска лактоацидоза. Недавние испытания показали некоторую пользу у пациентов с ожирением печени и диабетом 2 типа (88–91).Учитывая, что инсулинорезистентность является основным дефектом жировой болезни печени, можно использовать тиазолидиндионы (TZD) в качестве терапии первой линии у этих пациентов. Недавние испытания пиоглитазона и розиглитазона показали улучшение показателей АЛТ и гистологии печени (92–97). Увеличение веса является проблемой при приеме TZD, и для многих пациентов их стоимость непомерно высока. Если метформин или TZD противопоказаны, фармакотерапию можно начинать со стимулятора секреции, такого как сульфонилмочевина, с быстрым переходом на инсулин, если гликемический контроль не достигается.

    Стимуляторы секреции инсулина.

    Сульфонилмочевины, как правило, безопасны для пациентов с заболеванием печени, но не могут преодолеть инсулинорезистентность и дефекты секреции инсулина, наблюдаемые у пациентов с сопутствующим алкогольным заболеванием печени и поражением поджелудочной железы (84). У таких пациентов предпочтительны сульфонилмочевины с коротким периодом полураспада, такие как глипизид или глибурид. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени, т. Е. Энцефалопатией, асцитом или коагулопатией, могут иметь пониженную способность противодействовать гипогликемии, и, таким образом, необходимо тщательно контролировать реакцию на терапию.Исторически сложилось так, что хлорпропамид (84,98–100) был связан с гепатитом и желтухой.

    О клинических испытаниях, оценивающих эффективность меглитинидов при лечении пациентов с заболеваниями печени, не сообщалось. Фармакокинетика и переносимость натеглинида у пациентов с циррозом печени существенно не отличаются от контрольных субъектов (101). Репаглинид и натеглинид не были связаны с гепатотоксичностью.

    Бигуаниды.

    Метформин может быть особенно полезен пациентам с ожирением, у которых он может вызвать умеренную потерю веса (102).Он относительно противопоказан пациентам с запущенным заболеванием печени или пьяницам, поскольку может предрасполагать к лактоацидозу. Неясно, является ли предрасполагающим фактором заболевание печени или алкоголь. Не сообщалось о том, что метформин вызывает гепатотоксичность и показал некоторую пользу у пациентов с НАЖБП (88–91).

    Ингибиторы α-глюкозидазы.

    Ингибиторы α-глюкозидазы могут быть особенно полезны для пациентов с заболеванием печени, поскольку они действуют непосредственно на желудочно-кишечный тракт, уменьшая переваривание углеводов и, следовательно, всасывание глюкозы, тем самым уменьшая постпрандиальную гипергликемию

    Рандомизированное двойное слепое исследование оценивало использование акарбозы для контроля постпрандиальной гипергликемии у 100 пациентов с компенсированным циррозом печени и диабетом 2 типа, получавших инсулин (103).Гликемический контроль значительно улучшился как натощак, так и после приема пищи. В недавнем плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у пациентов с печеночной энцефалопатией акарбоза значительно снижала уровень глюкозы натощак и после приема пищи, а также A1C (104). Также наблюдалось снижение уровня аммиака в крови, которое происходило параллельно с увеличением частоты опорожнения кишечника. Было высказано предположение, что увеличение частоты кишечника способствовало пролиферации сахаролитических бактерий, в то же время уменьшая пролиферацию протеолитических бактерий, что приводило к снижению производства кишечного аммиака.

    Акарбоза часто вызывает умеренное временное повышение уровня АЛТ и, в редких случаях, тяжелое заболевание печени (105–107). Хотя маркировка акарбозы предупреждает пациентов с заболеваниями печени, она кажется безопасной и эффективной для пациентов с печеночной энцефалопатией и диабетом 2 типа. Миглитол, другой ингибитор α-глюкозидазы, не был связан с гепатотоксичностью.

    TZDs.

    TZD могут быть особенно полезны, потому что они повышают чувствительность к инсулину, основной дефект НАЖБП.Их потенциальная гепатотоксичность вызывает опасения из-за опыта применения троглитазона (с тех пор, как они были сняты с рынка США). Однако в предварительных клинических испытаниях розиглитазона и пиоглитазона трехкратное повышение уровня АЛТ с той же частотой наблюдалось для розиглитазона (0,26%), пиоглитазона (0,2%) и плацебо (0,2 и 0,25%) (Physician’s Desk Reference 2005). , Таблетки Avandia и таблетки Actos). Лебовиц и др. (9) сообщили, что не было различий в частоте аномалий печени у пациентов, получавших розиглитазон, плацебо, метформин или сульфонилмочевину в исследованиях с участием> 5000 пациентов.Фактически, розиглитазон снижал уровень АЛТ в сыворотке в среднем на 5 единиц / л (9), как и пиоглитазон в другом исследовании (8). Кроме того, в последнем исследовании (8) сывороточная АЛТ в три раза превышающая верхнюю границу нормы встречалась реже в группе пиоглитазона (0,9%), чем в группе метформина (1,9%) или гликлазида (1,9%).

    Риск острой печеночной недостаточности при приеме розиглитазона и пиоглитазона намного ниже, чем при применении троглитазона (108,109). На момент написания этого обзора (109) в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов было зарегистрировано 68 случаев «гепатита» или «острой печеночной недостаточности» из-за розиглитазона и 37 случаев из-за пиоглитазона (110–116).Однако подтверждения причины не было, и многие случаи были осложнены сопутствующими лекарствами и сердечно-сосудистыми событиями (задержка жидкости и сердечная недостаточность).

    В настоящее время рекомендуется оценивать уровни АЛТ в сыворотке до начала терапии розиглицоном и пиоглитазоном и не начинать терапию, если есть доказательства активного заболевания печени или если уровень АЛТ в сыворотке превышает ВГН в 2,5 раза (маркировка продукта, 2005). После этого рекомендуется периодически проводить мониторинг по клиническим показаниям, а не каждые 2 месяца, как рекомендовалось ранее.Парадоксально, но TZD становятся препаратом выбора при НАСГ (92–97).

    Инсулин.

    Лечение инсулином часто требуется пациентам с диабетом и заболеваниями печени. Однако требования к инсулину могут различаться. Например, у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени потребность может быть снижена из-за снижения способности к глюконеогенезу и снижения распада инсулина в печени. Однако пациенты с нарушением функции печени могут иметь повышенную потребность в инсулине из-за инсулинорезистентности (43).Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг уровня глюкозы и частая корректировка дозы инсулина.

    Пациентам с печеночной энцефалопатией, которым требуется высокоуглеводная диета, приводящая к гипергликемии после приема пищи, могут быть особенно полезны аналоги инсулина быстрого действия, такие как инсулин лизпро, аспарт или глулизин.

    Другие препараты, используемые для лечения расстройств, связанных с диабетом 2 типа

    Статины часто используются пациентами с диабетом 2 типа для лечения гиперлипидемии и предотвращения сердечно-сосудистых событий.Терапия статинами, как и любая терапия, снижающая уровень холестерина, включая бариатрическую хирургию (117,118), вызывает незначительное, но временное повышение ферментов печени (119). Однако печень адаптируется при продолжении терапии, и эти нарушения не имеют долгосрочных последствий. Серьезное поражение печени и печеночная недостаточность очень редки (119). Парадоксально, но статины в настоящее время используются для лечения НАЖБП (120, 121), а недавние исследования показывают, что статины обладают гепатопротекторным действием у пациентов с ВГС (122).

    Все ингибиторы АПФ вовлечены в повреждение печени, включая фульминантную печеночную недостаточность (123–126).Реакции в основном гепатоцеллюлярные, но также сообщалось о холестатических реакциях. Хотя лозартан был связан с гепатотоксичностью (127), он также использовался для лечения жировой болезни печени (128). В настоящее время нет рекомендаций по печеночному мониторингу этих идиосинкразических событий.

    Даже аспирин потенциально гепатотоксичен, хотя и в очень высоких дозах. Гепатотоксичность при использовании доз, используемых для кардиопротекции, не описана.

    ВЕДЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ СОВМЕСТНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПЕЧЕНИ

    Аномальные функциональные пробы печени

    Учитывая тот факт, что по крайней мере 50% пациентов с диабетом 2 типа имеют НАЖБП, всем пациентам с диабетом 2 типа следует сделать тест на АЛТ и АСТ как часть их первоначальной оценки.По крайней мере, 95% пациентов с подтвержденным незначительным повышением АЛТ или АСТ имеют хроническое заболевание печени независимо от степени повышения. Таким образом, всегда необходимо получить конкретный диагноз (10). Наиболее вероятными причинами незначительного повышения уровня АЛТ / АСТ являются НАЖБП, гепатит С, гепатит В и алкоголь. Умеренное употребление алкоголя в обществе, то есть <20 г / день, не вызывает повышения ферментов печени. Первоначальное обследование должно включать тестирование на гепатит C (анти-HCV или ПЦР HCV), гепатит B (поверхностный антиген HBV), гемохроматоз (насыщение железом и железом) и УЗИ брюшной полости.Пациентам с гепатитом С, гепатитом В и повышенной насыщенностью железом необходимо направление для дальнейшего обследования и лечения. Ультразвук имеет положительную прогностическую ценность 96% для выявления НАЖБП при отсутствии других заболеваний печени (129). К сожалению, отрицательная прогностическая ценность составляет всего 19%; таким образом, пациенты с отрицательными результатами ультразвукового исследования также нуждаются в направлении. Влияние этого подхода на стоимость лечения и трудовые ресурсы неизвестно, а рентабельность скрининга на АЛТ не установлена, хотя Американская ассоциация по изучению заболеваний печени в настоящее время рекомендует проводить ежегодный скрининг на АЛТ для всех.

    Жировая болезнь печени

    Диагноз НАЖБП или НАСГ следует подозревать у любого пациента с сахарным диабетом 2 типа, особенно при отклонениях функциональных тестов печени. Его следует особенно искать у всех пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. АЛТ обычно в два-три раза выше ВГН, но часто бывает нормальным. Может присутствовать умеренное повышение сывороточной щелочной фосфатазы и глутамилтрансферазы. Уровни ферритина в сыворотке часто повышены, в то время как железо и железосвязывающая способность в норме (42,130).

    Ультразвуковые исследования могут выявить диффузное повышение эхогенности, так называемую «светлую» печень. Чувствительность ультразвука у пациентов с повышенным уровнем АЛТ составляет 89% со специфичностью 93% для выявления стеатоза (131). Если ультразвуковое исследование выявляет ожирение печени, целесообразно искать причины, отличные от диабета, например дислипидемию. У этого подхода есть недостатки. Чувствительность ультразвука значительно снижается по мере уменьшения стеатоза печени до 30% или менее (132). У большинства пациентов с НАЖБП, обнаруженной случайно или при ультразвуковом скрининге, уровень АЛТ в норме.Эти наблюдения показывают, что чувствительность ультразвука в целом действительно не очень высока. У пациентов с отклонениями от нормы АЛТ и другими исключенными заболеваниями прогностическая ценность положительного результата УЗИ составляет 96%, а прогностическая ценность отрицательного результата — только 19% (129). Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет количественно оценить стеатоз (133), но не рекомендуется для повседневной клинической практики. Таким образом, золотым стандартом диагностики НАЖБП остается биопсия печени. Кроме того, диагноз прогрессирующего заболевания печени (т.е., НАСГ), предшественник цирроза, можно определить только с помощью биопсии печени. Однако некоторые пациенты, включая пациентов с обратным соотношением АЛТ-АСТ, гипертриглицеридемией и тромбоцитопенией, имеют высокий риск прогрессирования заболевания (134, 135).

    Лечение НАЖБП

    Большинство пациентов не нуждаются в лечении. Только пациенты с подтвержденным биопсией НАСГ или факторами риска, перечисленными выше, должны лечиться. Вопрос о том, нужна ли биопсия печени всем пациентам, является спорным, поскольку неизвестна чувствительность факторов риска прогрессирующего заболевания.Также неизвестно, влияет ли лечение, кроме бариатрической хирургии, на окончательный прогноз. Лечение состоит из мер по снижению веса и фармакологического вмешательства. Нет никаких одобренных FDA методов лечения и, фактически, нет руководящих принципов FDA для одобрения лекарств от НАЖБП.

    Упражнения и снижение веса.

    Первоначальное лечение НАСГ состоит из похудания и физических упражнений, которые повышают чувствительность к инсулину и приводят к уменьшению стеатоза (136–141). Однако быстрое снижение веса может усилить некроз, воспаление и фиброз (117,118,142).Считается, что этот парадоксальный эффект связан с увеличением циркулирующих свободных жирных кислот из-за усиленного липолиза, наблюдаемого при голодании. Идеальная скорость потери веса неизвестна, но рекомендуется 1,5 кг в неделю (143). Идеальное содержание диеты неизвестно. Однако насыщенные жирные кислоты повышают инсулинорезистентность, и по этой причине средиземноморская диета, то есть диета, обогащенная мононенасыщенными жирными кислотами и низкогликемическими углеводами, кажется разумной (82,83). Недавние исследования показали, что бариатрическая хирургия либо улучшает, либо полностью обращает вспять стеатоз у пациентов с ожирением с диабетом или без него (141, 144).

    Фармакологическая терапия.

    Фармакологическая терапия НАЖБП развивается. Хотя многие исследования показали улучшение стеатоза, нет ни долгосрочных исследований, чтобы определить, изменяют ли они естественную историю болезни, ни исследований, указывающих, происходит ли рецидив после отмены лечения. Гемфиброзил (145), витамин Е (146), метформин (88–91), бетаин (147), пиоглитазон (92–96), розиглитазон (97), аторвастатин (120 121), лозартан (128), орлистат (148), и пентоксифиллин (149) все были опробованы, и все они показали в небольших испытаниях улучшение ферментов печени.У некоторых агентов наблюдается умеренное гистологическое улучшение в течение 6–12 месяцев. Исследования долгосрочных результатов с различными методами лечения еще не завершены.

    Учитывая, что инсулинорезистентность играет центральную роль в патогенезе НАЖБП, инсулино-сенсибилизирующие агенты должны быть полезны (даже при отсутствии диабета), и появляется все больше свидетельств того, что они это делают (80–90,92–97). Было опубликовано пять исследований с использованием пиоглитазона на сроке от 16 до 48 недель, а крупное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование близится к завершению (94).Все показали улучшение сывороточного АЛТ и большинство — по гистологии (92–96). Одно исследование показало увеличение адипонектина, снижение A1C, повышенную чувствительность к инсулину и улучшение гистологии печени, включая стеатоз, воспаление и фиброз (150). Было проведено три испытания, включая плацебо-контролируемое испытание розиглитазона (97,151,152). 24-недельное исследование розиглитазона показало гистологическое улучшение (97). В другом исследовании с участием 30 пациентов, получавших розиглитазон 8 мг / день в течение 48 недель, наблюдалось значительное улучшение показателей АЛТ, АСТ, γ-глутамилтрансферазы и чувствительности к инсулину.Из 22 пациентов, прошедших гистологическое исследование, стеатоз улучшился у 13, а фиброз — у 8 (152). Это исследование было противоречивым из-за использования статинов. Интересно, что в недавно представленном французском многоцентровом исследовании, известном как FLIRT (French Multicenter Trail), около 50% пациентов имели АЛТ и / или гистологическое улучшение, но пациенты, не страдающие диабетом, были более склонны к ответу, чем пациенты с диабетом (153).

    Метформин показал смешанные результаты в испытаниях на людях (88–91) с некоторым улучшением АЛТ, но не гистологии.Два долгосрочных испытания, инициированных Национальными институтами здравоохранения, продолжаются. В настоящее время лечение метформином не рекомендуется вне клинических испытаний. В то же время кажется разумным лечить пациентов с НАСГ и диабетом 2 типа с помощью TZD, учитывая, что пациенты могут набирать вес. В отсутствие гистологического диагноза НАСГ следует лечить только тех, у кого есть факторы риска прогрессирующего заболевания, как указано выше. TZD, несмотря на недостатки, становятся препаратом выбора даже при отсутствии диабета.

    Было проведено три проспективных контролируемых исследования с использованием урсодезоксихолевой кислоты, которая снижает апоптоз и обладает цитопротекторными свойствами. Результаты были неоднозначными (121 154 155). Интерес к этому агенту растет из-за его антиапоптотического действия в качестве неспецифической или дополнительной терапии.

    Статины могут снижать содержание жира в печени у пациентов с гиперлипидемией и НАСГ (120, 121). Аторвастатин и урсодезоксихолевая кислота оценивались в небольшом сравнительном исследовании 44 взрослых с ожирением и НАСГ, включая 10 пациентов с диабетом.Пациенты с нормолипидемией получали урсодезоксихолевую кислоту в дозе 13-15 мг · кг -1 · день -1 , а пациенты с гиперлипидемией получали аторвастатин в дозе 10 мг в день в течение 6 месяцев. Химический состав печени улучшился в обеих группах; однако увеличение плотности печени, свидетельствующее о снижении содержания жира, наблюдалось только в группе аторвастатина.

    Было показано, что оксидативный стресс играет важную роль в патогенезе НАСГ. Поэтому кажется разумным попробовать терапию антиоксидантами.Были проведены пилотные исследования витамина E (146, 156–158) с многообещающими результатами, но метаанализ высоких доз витамина E показал увеличение общей смертности (159).

    TNF-α провоспалительный и повышен при НАСГ. Пентоксифиллин — это соединение метилксантина, которое ингибирует TNF-α. Применяется при лечении алкогольного гепатита. Пилотное исследование (149) показало улучшение ферментов печени у пациентов с НАСГ. Однако высокая частота побочных эффектов привела к преждевременной отмене у многих пациентов, и маловероятно, что она найдет место в лечении НАСГ.

    Таким образом, идеальная терапия НАЖБП еще не определена, и рекомендации, основанные на доказательствах, не могут быть сделаны. Вне клинических испытаний терапия должна быть направлена ​​на основную этиологию.

    Гепатит С.

    Наиболее эффективным методом лечения ВГС является комбинация пегилированного α-интерферона и рибавирина (160). Однако интерферон влияет на чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе. Исследования у пациентов без диабета показывают, что интерферон снижает толерантность к глюкозе (161–163).Однако в недавнем исследовании не удалось выявить разницу в чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе после 6 месяцев лечения интерфероном (164), в то время как другое исследование показало, что уровень глюкозы в плазме натощак и иммунореактивный инсулин натощак снизился во время лечения интерфероном (72). Практическое значение наблюдаемых изменений гомеостаза глюкозы у пациентов, получающих интерферон, неизвестно. Учитывая непредсказуемый эффект интерферона при сахарном диабете, разумно тщательно контролировать диабет при применении интерферона.

    РЕЗЮМЕ —

    Диабет 2 типа связан с большим количеством заболеваний печени, включая повышение уровня ферментов печени, жировую болезнь печени, цирроз, гепатоцеллюлярную карциному и острую печеночную недостаточность. Кроме того, существует необъяснимая связь с ВГС. SMR для цирроза выше, чем для ССЗ при диабете 2 типа. Многие считают НАЖБП частью синдрома инсулинорезистентности. Однако наличие заболевания печени (если оно не декомпенсировано) не имеет большого значения для специфического лечения диабета, а наличие диабета не имеет большого значения для специфического лечения заболевания печени.Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени более подвержены гипогликемии и требуют тщательного наблюдения. По-прежнему существует потребность в длительных плацебо-контролируемых исследованиях лечения НАЖБП и лечения диабета у пациентов с заболеваниями печени.

    Сноски

    • K.G.T. входит в состав научных консультативных советов компаний TAP Pharmaceuticals, Takada, Santarus, Merck, Johnson & Johnson и InterMune, а также в бюро докладчиков компаний TAP Pharmaceuticals, Takeda, Schering, Roche, Eli Lilly, Santarus, InterMune и G.Д. Серл. В.Ф. является консультантом бюро выступлений для Eli Lilly, Novartis, Takeda, Pfizer и Sanofi-Aventis и получал гранты от GlaxoSmithKline, Novartis, Takeda, AstraZenca, Pfizer, Sanofi-Aventis, Eli Lilly и Национальных институтов Здоровье.

      Таблица в другом месте этого выпуска показывает условные единицы и единицы Système International (SI), а также коэффициенты пересчета для многих веществ.

      • Принято 20 ноября 2006 г.
      • Принято 21 июля 2006 г.
    • УХОД ЗА ДИАБЕТОМ

    Каталожные номера

    1. Geiss LS, Herman WH, Smith PJ: Смертность при инсулинозависимом диабете. При диабете в Америке. 2-е издание, 1995 г., стр. 233–252 (публикация NIH 95-1468)

    2. de Marco R, Locatelli F, Zoppini G, Verlato G, Bonora E, Muggeo M: Смертность от конкретных причин при диабете 2 типа: Исследование диабета в Вероне. Уход за диабетом 22: 756–761, 1999

    3. Balkau B, Eschwege E, Ducimetiere P, Richard JL, Warnet JM: Высокий риск смерти от болезней, связанных с алкоголем, у субъектов с диагнозом диабет и нарушенной толерантностью к глюкозе: проспективное исследование в Париже после 15 лет наблюдения.J Clin Epidemiol 44: 465–474, 1991

    4. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ: Криптогенный цирроз: клиническая характеристика и факторы риска основного заболевания. Гепатология 29: 664–669, 1999

    5. Trombetta M, Spiazzi G, Zoppini G, Muggeo M: Обзорная статья: диабет 2 типа и хроническое заболевание печени в исследовании диабета в Вероне. Aliment Pharmacol Ther 22 (Приложение 2): 24–27, 2005

    6. Белчер Г., Шернтанер Г. Изменения в тестах печени в течение 1 года лечения пациентов с диабетом 2 типа пиоглитазоном, метформином или гликлазидом.Diabet Med 22: 973–979, 2005

    7. Lebovitz HE, Kreider M, Freed MI: Оценка функции печени у пациентов с диабетом 2 типа во время клинических испытаний: доказательства того, что розиглитазон не вызывает печеночной дисфункции. Уход за диабетом 25: 815–821, 2002

    8. Hultcrantz R, Glaumann H, Lindberg G, Nilsson LH: Исследование печени у 149 бессимптомных пациентов с умеренно повышенной активностью сывороточных аминотрансфераз. Scand J Gastroenterol 21: 109–113, 1986

    9. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RR, Wiedmeyer HM, Byrd-Holt DD: распространенность диабета, нарушение глюкозы натощак и нарушение толерантности к глюкозе в U.S. Взрослые: Третье национальное обследование здоровья и питания, 1988–1994 гг. Уход за диабетом 21: 518–524, 1998

    10. Людвиг Дж., Виджиано Т.Р., МакГилл Д.Б., О.Б.Дж.: Неалкогольный стеатогепатит: в клинике Мэйо возникла болезнь, которую до сих пор не называли. Mayo Clin Proc 55: 434–438, 1980

    11. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW: Естественная история безалкогольного стеатогепатита: последующее исследование 42 пациентов на срок до 21 года.Гепатология 11: 74–80, 1990

    12. Lee RG: Неалкогольный стеатогепатит: исследование 49 пациентов. Хум Патол 20: 594–598, 1989

    13. Itoh S, Yougel T, Kawagoe K: Сравнение неалкогольного стеатогепатита и алкогольного гепатита. Am J Gastroenterol 82: 650–654, 1987

    14. Diehl AM, Goodman Z, Ishak KG: Алкогольная болезнь печени у неалкоголиков: клиническое и гистологическое сравнение с повреждением печени, вызванным алкоголем.Гастроэнтерология 95: 1056–1062, 1988

    15. Pinto HC, Baptista A, Camilo ME, Valente A, Saragoca A, de Moura MC: Неалкогольный стеатогепатит: клинико-патологическое сравнение с алкогольным гепатитом у амбулаторных и госпитализированных пациентов. Dig Dis Sci 41: 172–179, 1996

    16. Silverman JF, O’Brien KF, Long S, Leggett N, Khazanie PG, Pories WJ, Norris HT, Caro JF: Патология печени у пациентов с болезненным ожирением с диабетом и без него.Am J Gastroenterol 85: 1349–1355, 1990

    17. Wanless IR, Lentz JS: Жировой гепатит печени (стеатогепатит) и ожирение: вскрытие трупа с анализом факторов риска. Гепатология 12: 1106–1110, 1990

    18. Teli MR, James OF, Burt AD, Bennett MK, Day CP: Естественная история неалкогольной жировой дистрофии печени: последующее исследование. Гепатология 22: 1714–1719, 1995

    19. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T., Boparai N, Liu YC, McCullough AJ: Неалкогольная жировая болезнь печени: спектр клинической и патологической степени тяжести.Гастроэнтерология 116: 1413–1419, 1999

    20. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, Melchionda N, Rizzetto M: неалкогольная жировая дистрофия печени, стеатогепатит и метаболический синдром. Гепатология 37: 917–923, 2003

    21. Silverman JF, O’Brien KF, Long S, Leggett N, Khazanie PG, Pories WJ, Norris HT, Caro JF: Патология печени у пациентов с болезненным ожирением с диабетом и без него.Am J Gastroenterol 85: 1349–1355, 1990

    22. Cassader M, Gambino R, Musso G, Depetris N, Mecca F, Cavallo-Perin P, Pacini G, Rizzetto M, Pagano G: метаболизм богатых триглицеридами липопротеинов после приема пищи и чувствительность к инсулину у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Липиды 36: 1117–1124, 2001

    23. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM, Bianchi G, Bugianesi E, McCullough AJ, Forlani G, Melchionda N: Ассоциация неалкогольной жировой болезни печени с инсулинорезистентностью.Am J Med 107: 450–455, 1999

    24. Angulo P: Неалкогольная жировая болезнь печени. N Engl J Med 346: 1221–1231, 2002

    25. Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC, Holmes-Walker J, Hui JM, Fung C, Karim R, Lin R, Samarasinghe D, Liddle C, Weltman M, George J: НАСГ и инсулинорезистентность: гиперсекреция инсулина и специфическая ассоциация при синдроме инсулинорезистентности. Гепатология 35: 373–379, 2002

    26. Crespo J, Cayon A, Fernandez-Gil P, Hernandez-Guerra M, Mayorga M, Dominguez-Diez A, Fernandez-Escalante JC, Pons-Romero F: экспрессия генов фактора некроза опухоли альфа и рецепторов TNF, p55 и p75 у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.Гепатология 34: 1158–1163, 2001

    27. Hui JM, Farrell GC: Ясные сообщения из сонографических теней ?: связь между метаболическими нарушениями и заболеваниями печени, и что с ними делать. J Gastroenterol Hepatol 18: 1115–1117, 2003

    28. Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ: Цитокины и НАСГ: пилотное исследование эффектов изменения образа жизни и витамина E. Гепатология 38: 413–419, 2003

    29. Wigg AJ, Робертс-Томсон IC, Dymock RB, McCarthy PJ, Grose RH, Cummins AG: Роль избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, кишечной проницаемости, эндотоксемии и фактора некроза опухоли альфа в патогенезе неалкогольного стеатогепатита.Кишечник 48: 206–211, 2001

    30. Hui JM, Hodge A, Farrell GC, Kench JG, Kriketos A, George J: Помимо инсулинорезистентности при НАСГ: TNF-альфа или адипонектин? Гепатология 40: 46–54, 2004

    31. Crespo J, Cayon A, Fernandez-Gil P, Hernandez-Guerra M, Mayorga M, Dominguez-Diez A, Fernandez-Escalante JC, Pons-Romero F: экспрессия генов фактора некроза опухоли альфа и рецепторов TNF, p55 и p75 у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология 34: 1158–1163, 2001

    32. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni PA: Гипоадипонектинемия при ожирении и диабете 2 типа: тесная связь с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.J Clin Endocrinol Metab 86: 1930–1935, 2001

    33. Арита Й, Кихара С., Оучи Н., Такахаши М., Маэда К., Миягава Дж., Хотта К., Шимомура И., Накамура Т., Мияока К., Курияма Х, Нисида М., Ямасита С., Окубо К., Мацубара К., Мурагути М., Ohmoto Y, Funahashi T, Matsuzawa Y: Парадоксальное уменьшение специфического для жировой ткани белка, адипонектина, при ожирении. Biochem Biophys Res Commun 257: 79–83, 1999

    34. Хотта К., Фунахаши Т., Арита Ю., Такахаши М., Мацуда М., Окамото Ю., Ивахаси Н., Курияма Н., Оучи Н., Маеда К., Нисида М., Кихара С., Сакаи Н., Накадзима Т., Хасэгава К., Мурагути М., Ohmoto Y, Nakamura T, Yamashita S, Hanafusa T, Matsuzawa Y: Концентрации в плазме нового, специфического для жировой ткани белка, адипонектина, у пациентов с диабетом 2 типа.Артериосклер Thromb Vasc Biol 20: 1595–1599, 2000

    35. Хотта К., Фунахаши Т., Бодкин Н.Л., Ортмейер Х.К., Арита Ю., Хансен Б.К., Мацудзава Ю.: Циркулирующие концентрации адипоцитарного белка адипонектина снижаются параллельно со снижением чувствительности к инсулину во время прогрессирования диабета 2 типа у макак-резусов. Диабет 50: 1126–1133, 2001

    36. Weltman MD, Farrell GC, Hall P, Ingelman-Sundberg M, Liddle C: Цитохром печени P450 2E1 повышен у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.Гепатология 27: 128–133, 1998

    37. Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H: Химия и биохимия 4-гидроксиноненаля, малонового альдегида и родственных альдегидов. Free Radic Biol Med 11: 81–128, 1991

    38. Затлукал К., Бок Г., Райнер И., Денк Х., Вебер К.: Компоненты с высоким молекулярным весом являются основными составляющими тельцов Мэллори, выделенных с помощью клеточного сортировщика с активацией флуоресценции. Lab Invest 64: 200–206, 1991

    39. Leonarduzzi G, Scavazza A, Biasi F, Chiarpotto E, Camandola S, Vogel S, Dargel R, Poli G: 4-гидрокси-2,3-ноненаль, конечный продукт перекисного окисления липидов, активирует экспрессию трансформирующего фактора роста бета1 в линии макрофагов. : связь между окислительным повреждением и фибросклерозом.Faseb J 11: 851–857, 1997

    40. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA: Неалкогольный стеатогепатит: расширенная клиническая сущность. Гастроэнтерология 107: 1103–1109, 1994

    41. Петридес А.С.: Заболевание печени и сахарный диабет. Диабет Ред. 2: 2–18, 1994

    42. Baig NA, Herrine SK, Rubin R: Заболевание печени и сахарный диабет. Clin Lab Med 21: 193–207, 2001

    43. Adami HO, Chow WH, Nyren O, Berne C, Linet MS, Ekbom A, Wolk A, McLaughlin JK, Fraumeni JF Jr: Повышенный риск первичного рака печени у пациентов с сахарным диабетом.J Natl Cancer Inst 88: 1472–1477, 1996

    44. Wideroff L, Gridley G, Mellemkjaer L, Chow WH, Linet M, Keehn S, Borch-Johnsen K, Olsen JH: Заболеваемость раком в популяционной когорте пациентов, госпитализированных с сахарным диабетом в Дании. J Natl Cancer Inst 89: 1360–1365, 1997

    45. Fujino Y, Mizoue T, Tokui N, Yoshimura T: проспективное исследование сахарного диабета и рака печени в Японии. Diabetes Metab Res Rev 17: 374–379, 2001

    46. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE, Kaserer K, Fiedler R, Steindl P, Muller CH, Wrba F, Ferenci P, Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, Giostra E, Quadri R, Male PJ , Negro F, Hui JM, Kench J, Farrell GC, Lin R, Samarasinghe D, Liddle C, Byth K, George J, Castera L, Hezode C, Roudot-Thoraval F, Lonjon I, Zafrani ES, Pawlotsky JM, Dhumeaux D , Lonardo A, Adinolfi LE, Loria P, Carulli N, Ruggiero G, Day CP: диабет увеличивает риск хронического заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномы.Гастроэнтерология 126: 460–468, 2004

    47. Казачков Ю., Иоффе Б., Хаустов В.И., Соломон Х., Клинтмальм Г.Б., Табор Э. Микросателлитная нестабильность в гепатоцеллюлярной карциноме человека: связь с аномалиями p53. Печень 18: 156–161, 1998

    48. Macdonald GA, Greenson JK, Saito K, Cherian SP, Appelman HD, Boland CR: Микросателлитная нестабильность и потеря гетерозиготности в локусах гена восстановления несоответствия ДНК происходит во время печеночного канцерогенеза.Гепатология 28: 90–97, 1998

    49. Morgan DO, Edman JC, Standring DN, Fried VA, Smith MC, Roth RA, Rutter WJ: Рецептор инсулиноподобного фактора роста II как многофункциональный связывающий белок. Природа 329: 301–307, 1987

    50. Кишимото Y, Шиота G, Вада К., Китано М., Накамото К., Камисаки Y, Суу Т., Ито Т., Кавасаки Х .: Частая потеря локусов хромосомы 8p при циррозе печени, сопровождающем гепатоцеллюлярную карциному. J Cancer Res Clin Oncol 122: 585–589, 1996

    51. El-Serag HB, Everhart JE: Диабет увеличивает риск острой печеночной недостаточности.Гастроэнтерология 122: 1822–1828, 2002

    52. Chan KA, Truman A, Gurwitz JH, Hurley JS, Martinson B, Platt R, Everhart JE, Moseley RH, Terrault N, Ackerson L, Selby JV: когортное исследование частоты серьезных острых повреждений печени у пациентов с диабетом, проходящих лечение с гипогликемическими средствами. Arch Intern Med 163: 728–734, 2003

    53. Gray H, Wreghitt T, Stratton IM, Alexander GJ, Turner RC, O’Rahilly S: Высокая распространенность инфекции гепатита C у афро-карибских пациентов с диабетом 2 типа и аномальными тестами функции печени.Diabet Med 12: 244–249, 1995

    54. Simo R, Hernandez C, Genesca J, Jardi R, Mesa J: Высокая распространенность инфекции вируса гепатита C у пациентов с диабетом. Уход за диабетом 19: 998–1000, 1996

    55. Allison ME, Wreghitt T, Palmer CR, Alexander GJ: Доказательства связи между вирусной инфекцией гепатита C и сахарным диабетом у пациентов с циррозом печени. J Hepatol 21: 1135–1139, 1994

    56. Озилкан Э., Арслан М: Повышенная распространенность сахарного диабета у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С.Am J Gastroenterol 91: 1480–1481, 1996

    57. Lonardo A, Adinolfi LE, Loria P, Carulli N, Ruggiero G, Day CP: Стеатоз и вирус гепатита C: механизмы и значение для печеночных и внепеченочных заболеваний. Гастроэнтерология 126: 586–597, 2004

    58. Mason AL, Lau JY, Hoang N, Qian K, Alexander GJ, Xu L, Guo L, Jacob S, Regenstein FG, Zimmerman R, Everhart JE, Wasserfall C, Maclaren NK, Perrillo RP: Ассоциация сахарного диабета и хронического инфекция вирусом гепатита С.Гепатология 29: 328–333, 1999

    59. Knobler H, Stagnaro-Green A, Wallenstein S, Schwartz M, Roman SH: Более высокая частота диабета у реципиентов трансплантата печени с гепатитом C. J Clin Gastroenterol 26: 30–33, 1998

    60. Mehta SH, Brancati FL, Sulkowski MS, Strathdee SA, Szklo M, Thomas DL: Распространенность сахарного диабета 2 типа среди людей с вирусной инфекцией гепатита C в Соединенных Штатах. Ann Intern Med 133: 592–599, 2000

    61. Mehta SH, Brancati FL, Strathdee SA, Pankow JS, Netski D, Coresh J, Szklo M, Thomas DL: Инфекция вируса гепатита C и случайный диабет 2 типа.Гепатология 38: 50–56, 2003

    62. Cantley LC: фосфоинозитид-3-киназный путь. Наука 296: 1655–1657, 2002

    63. Кавагути Т., Ёсида Т., Харада М., Хисамото Т., Нагао Ю., Идэ Т., Танигучи Э, Кумемура Х, Ханада С., Маэяма М., Баба С., Кога Х, Кумаширо Р., Уэно Т., Огата Х, Ёсимура А., Sata M: вирус гепатита C подавляет субстраты 1 и 2 рецепторов инсулина посредством активации супрессора передачи сигналов цитокинов 3. Am J Pathol 165: 1499–1508, 2004

    64. Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, Giostra E, Quadri R, Male PJ, Negro F: Стеатоз печени при хроническом гепатите C: морфологический признак, указывающий на инфицирование генотипом 3 HCV.Гистопатология 39: 119–124, 2001

    65. Hui JM, Kench J, Farrell GC, Lin R, Samarasinghe D, Liddle C, Byth K, George J: Генотип-специфические механизмы стеатоза печени при хронической инфекции гепатита C. J Gastroenterol Hepatol 17: 873–881, 2002

    66. Di Fiore F, Charbonnier F, Martin C, Frerot S, Olschwang S, Wang Q, Boisson C, Buisine MP, Nilbert M, Lindblom A, Frebourg T: скрининг геномных перестроек генов MMR должен быть включен в процедуру диагностика HNPCC.J Med Genet 41: 18–20, 2004

    67. Durante-Mangoni E, Zampino R, Marrone A, Tripodi MF, Rinaldi L, Restivo L, Cioffi M, Ruggiero G, Adinolfi LE: стеатоз печени и инсулинорезистентность связаны с дисбалансом сывороточного адипонектина / фактора некроза опухоли-альфа в Больные хроническим гепатитом С. Aliment Pharmacol Ther 24: 1349–1357, 2006

    68. Sabile A, Perlemuter G, Bono F, Kohara K, Demaugre F, Kohara M, Matsuura Y, Miyamura T, Brechot C, Barba G: сердцевинный белок вируса гепатита C связывается с аполипопротеином AII, и его секреция регулируется фибратами.Гепатология 30: 1064–1076, 1999

    69. Окуда М., Ли К., Борода М.Р., Шоуолтер Л.А., Шолле Ф., Лимон С.М., Вайнман С.А.: Митохондриальное повреждение, окислительный стресс и экспрессия гена антиоксиданта индуцируются коровым белком вируса гепатита С. Гастроэнтерология 122: 366–375, 2002

    70. Tanaka H, ​​Shiota G, Kawasaki H: Изменения толерантности к глюкозе после терапии интерфероном-альфа у пациентов с хроническим гепатитом C. J Med 28: 335–346, 1997

    71. Konrad T, Zeuzem S, Vicini P, Toffolo G, Briem D, Lormann J, Herrmann G, Berger A, Kusterer K, Teuber G, Cobelli C, Usadel KH: Оценка факторов, контролирующих толерантность к глюкозе у пациентов с инфекцией ВГС до и через 4 месяца терапии интерфероном-альфа.Eur J Clin Invest 30: 111–121, 2000

    72. Castera L, Hezode C, Roudot-Thoraval F, Lonjon I, Zafrani ES, Pawlotsky JM, Dhumeaux D: Влияние противовирусного лечения на развитие стеатоза печени у пациентов с хроническим гепатитом C: косвенные доказательства роли вируса гепатита C. генотип 3 при стеатозе. Кишечник 53: 420–424, 2004

    73. Fabris P, Floreani A, Tositti G, Vergani D, De Lalla F, Betterle C: сахарный диабет 1 типа у пациентов с хроническим гепатитом C до и после терапии интерфероном.Aliment Pharmacol Ther 18: 549–558, 2003

    74. Huang MA, Greenson JK, Chao C, Anderson L, Peterman D, Jacobson J, Emick D, Lok AS, Conjeevaram HS: однолетнее интенсивное консультирование по питанию приводит к гистологическому улучшению у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: пилотное исследование . Am J Gastroenterol 100: 1072–1081, 2005

    75. Suzuki A, Lindor K, St Saver J, Lymp J, Mendes F, Muto A, Okada T, Angulo P: Влияние изменений на массу тела и образ жизни при неалкогольной жировой болезни печени.J Hepatol 43: 1060–1066, 2005

    76. Петерсен К.Ф., Дюфур С., Бефрой Д., Лерке М., Хендлер Р.Э., Шульман Г.И. Обращение неалкогольного стеатоза печени, инсулинорезистентности печени и гипергликемии путем умеренного снижения веса у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет 54: 603–608, 2005

    77. Douketis JD, Feightner JW, Attia J, Feldman WF: Периодические медицинские осмотры, обновление 1999 г. I. Выявление, профилактика и лечение ожирения: Канадская целевая группа по профилактике заболеваний.Cmaj 160: 513–525, 1999

    78. Kang H, Greenson JK, Omo JT, Chao C, Peterman D, Anderson L, Foess-Wood L, Sherbondy MA, Conjeevaram HS: Метаболический синдром связан с большей гистологической тяжестью, высоким содержанием углеводов и диетой с низким содержанием жиров у пациентов с НАЖБП. Am J Gastroenterol 101: 2247–2253, 2006

    79. Solga S, Alkhuraishe AR, Clark JM, Torbenson M, Greenwald A, Diehl AM, Magnuson T. Состав рациона и неалкогольная жировая болезнь печени.Dig Dis Sci 49: 1578–1583, 2004

    80. Esposito K, Marfella R, Ciotola M, Di Palo C, Giugliano F, Giugliano G, D’Armiento M, D’Andrea F, Giugliano D: влияние диеты в средиземноморском стиле на эндотелиальную дисфункцию и маркеры сосудистого воспаления в метаболический синдром: рандомизированное исследование. JAMA 292: 1440–1446, 2004

    81. Musso G, Gambino R, De Michieli F, Cassader M, Rizzetto M, Durazzo M, Faga E, Silli B, Pagano G: диетические привычки и их связь с инсулинорезистентностью и постпрандиальной липемией при неалкогольном стеатогепатите.Гепатология 37: 909–916, 2003

    82. Петридес А.С., Фогт С., Шульце-Берге Д., Мэтьюз Д., Стромейер Г.: Патогенез непереносимости глюкозы и сахарного диабета при циррозе печени. Гепатология 19: 616–627, 1994

    83. Marks V, Teale JD: Гипогликемия, вызванная лекарствами. Endocrinol Metab Clin North Am 28: 555–577, 1999

    84. Burge MR, Zeise TM, Sobhy TA, Rassam AG, Schade DS: Низкие дозы этанола предрасполагают пожилых голодных пациентов с диабетом 2 типа к снижению уровня глюкозы в крови, вызванному сульфонилмочевиной.Уход за диабетом 22: 2037–2043, 1999

    85. Zimmerman HJ: Заболевание печени, вызванное лекарственными средствами. В гепатотоксичности: побочные эффекты лекарств и других химических веществ на печень. 2-е изд. Филадельфия, Липпинкотт Уильямс и Уильямс, 1991, стр. 430

    86. Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH, Jr., Perrillo RP: Метформин в лечении неалкогольного стеатогепатита: пилотное открытое испытание. Aliment Pharmacol Ther 20: 23–28, 2004

    87. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N: Метформин при неалкогольном стеатогепатите.Ланцет 358: 893–894, 2001

    88. Uygun A, Kadayifci A, Isik AT, Ozgurtas T, Deveci S, Tuzun A, Yesilova Z, Gulsen M, Dagalp K: Метформин в лечении пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Aliment Pharmacol Ther 19: 537–544, 2004

    89. Nair S, Diehl AM, Perille R: Метформин при неалкогольном стеатогепатите: эффективность и безопасность: предварительный отчет (аннотация). Гастроэнтерология 122 (Приложение 2) 2002

    90. Bajaj M, Suraamornkul S, Pratipanawatr T, Hardies LJ, Pratipanawatr W, Glass L, Cersosimo E, Miyazaki Y, DeFronzo RA: Пиоглитазон снижает содержание жира в печени и увеличивает внутреннее потребление глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа.Диабет 52: 1364–1370, 2003

    91. Freedman R, Uwaifo G, Lutchman G, Kittichaipromrat., Park Y, Kleiner D, Yanovski J, Hoofnagle J: Изменения чувствительности к инсулину и улучшения гистологии печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), получавших пиоглитазон (PIO) ( Абстрактный). Диабет 52 (Приложение 1): A76, 2003

    92. Harrison S, Belfort R, Brown K, Darland C, Finch J, Fincke C, Havranek R, Hardies J, Dwivedi S, Berria R, Tio F, Schenker S, Cusi K: двойное слепое плацебо-контролируемое испытание пиоглитазона в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (Резюме).Гастроэнтерология 128 (Приложение 2): A681, 2005

    93. Acosta R, Molina E, O’Brien C, Cobo M, Amaro R, Neff G, Schiff E: Использование пиоглитазона при неалкогольном стеатогепатите (Аннотация). Гастроэнтерология 120 (Приложение 1): A-546, 2001

    94. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A, Heller T, Doo E, Ghany M, Premkumar A, Park Y, Liang TJ, Yanovski JA, Kleiner DE, Hoofnagle JH: пилотное исследование лечения пиоглитазоном при неалкогольном стеатогепатите.Гепатология 39: 188–196, 2004

    95. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Sponseller CA, Hampton K, Bacon BR: Промежуточные результаты пилотного исследования, демонстрирующего ранние эффекты розиглитазона PPAR-гамма-лиганда на чувствительность к инсулину, аминотрансферазы, стеатоз печени и массу тела у больных неалкогольным стеатогепатитом. J Hepatol 38: 434–440, 2003

    96. Фриер Б.М., Стюарт В.К.: холестатическая желтуха после самоотравления хлорпропамидом.Clin Toxicol 11: 13–17, 1977

    97. Гупта Р., Сачар Д. Б.: Холестатическая желтуха и псевдомембранозный колит, вызванные хлорпропамидом. Am J Gastroenterol 80: 381–383, 1985

    98. Reichel J, Goldberg S, Ellenberg M, Schaffner F: Внутрипеченочный холестаз после введения хлорпропамида: отчет о случае с наблюдениями под электронным микроскопом. Am J Med 28: 654, 1960

    99. Choudhury S, Hirschberg Y, Filipek R, Lasseter K, McLeod JF: Фармакокинетика однократной дозы натеглинида у субъектов с циррозом печени.J Clin Pharmacol 40: 634–640, 2000

    100. Бейли CJ, Тернер RC: Метформин. N Engl J Med 334: 574–579, 1996

    101. Gentile S, Turco S, Guarino G, Oliviero B, Annunziata S, Cozzolino D, Sasso FC, Turco A, Salvatore T, Torella R: Эффект лечения акарбозой и инсулином у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом при неалкогольном циррозе печени. Диабет, ожирение, метаболизм 3: 33–40, 2001

    102. Gentile S, Guarino G, Romano M, Alagia IA, Fierro M, Annunziata S, Magliano PL, Gravina AG, Torella R: рандомизированное контролируемое испытание акарбозы при печеночной энцефалопатии.Clin Gastroenterol Hepatol 3: 184–191, 2005

    103. Андраде Р.Дж., Лусена М.И., Родригес-Мендисабаль М.: Повреждение печени, вызванное акарбозой. Ann Intern Med 124: 931, 1996

    104. Carrascosa M, Pascual F, Aresti S: острая тяжелая гепатотоксичность, вызванная акарбозой (письмо). Ланцет 349: 698, 1998

    105. Диас-Гутьеррес, Флорида, Ладеро Дж. М., Диас-Рубио М: острый гепатит, вызванный акарбозой. Am J Gastroenterol 93: 481, 1998

    106. Tolman KG, Fonseca V, Tan MH, Dalpiaz A: Обзорный обзор: гепатобилиарное заболевание при сахарном диабете 2 типа.Ann Intern Med 141: 946–956, 2004

    107. Бонковский Х.Л., Азар Р., Бёрд С., Сабо Г., Баннер B: Тяжелый холестатический гепатит, вызванный тиазолидиндионами: риски, связанные с заменой троглитазона розиглитазоном. Dig Dis Sci 47: 1632–1637, 2002

    108. Аль-Джалман Дж., Арджоманд Х., Кемп Д.Г., Миттал М: гепатоцеллюлярное повреждение у пациента, получающего розиглитазон: описание случая. Ann Intern Med 132: 121–124, 2000

    109. Forman LM, Simmons DA, Diamond RH: печеночная недостаточность у пациента, принимающего розиглитазон.Ann Intern Med 132: 118–121, 2000

    110. Гауда Х.Э., Хан А., Шварц Дж., Коэн Р.И.: Печеночная недостаточность у пациента, получавшего длительную терапию розиглитазоном. Am J Med 111: 584–585, 2001

    111. Чейз М.П., ​​Ярз Дж.К .: Фульминантная печеночная недостаточность, связанная с пиоглитазоном. Am J Gastroenterol 97: 502–503, 2002

    112. Маеда К. Повреждение гепатоцеллюлярной клетки у пациента, получающего пиоглитазон. Ann Intern Med 135: 306, 2001

    113. May LD, Lefkowitch JH, Kram MT, Rubin DE: Смешанное гепатоцеллюлярно-холестатическое поражение печени после терапии пиоглитазоном.Ann Intern Med 136: 449–452, 2002

    114. Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, Christoffersen P: Печеночные эффекты диетической потери веса у субъектов с патологическим ожирением. J Hepatol 12: 224–229, 1991

    115. Дреник Э.Дж., Симмонс Ф., Мерфи Дж.Ф. Влияние на морфологию печени лечения ожирения путем голодания, сокращения диеты и обходного анастомоза тонкой кишки. N Engl J Med 282: 829–834, 1970

    116. Толман К.Г.: Печень и ловастатин.Am J Cardiol 89: 1374–1380, 2002

    117. Хорландер Дж., Кво П., Каммингс О: Аторвастатин для лечения НАСГ (Реферат). Гастроэнтерология 5: А-544, 2001

    118. Kiyici M, Gulten M, Gurel S, Nak SG, Dolar E, Savci G, Adim SB, Yerci O, Memik F: Урсодезоксихолевая кислота и аторвастатин в лечении безалкогольного стеатогепатита. Кан Дж Гастроэнтерол 17: 713–718, 2003

    119. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD: Пациенты с повышенными ферментами печени не подвержены более высокому риску гепатотоксичности статинов.Гастроэнтерология 126: 1287–1292, 2004

    120. Putterman C, Livshitz T: Дисфункция печени, вызванная каптоприлом. Harefuah 121: 92–93, 1991 [статья на иврите]

    121. Shionoiri H, Nomura S, Oda H,: гепатит, связанный с каптоприлом и эналаприлом, но не с делаприлом, у пациента с застойной сердечной недостаточностью, получающего хронический гемодиализ. Curr Ther Res 42: 1171–1176, 1986

    122. Rosellini SR, Costa PL, Gaudio M, Saragoni A, Miglio F: Повреждение печени, связанное с эналаприлом (письмо).Гастроэнтерология 97: 810, 1989

    123. Ларри Д., Бабани Дж., Бернуо Дж., Андрие Дж., Деготт С., Пессайр Д., Бенхаму Дж. П.: Фульминантный гепатит после введения лизиноприла. Гастроэнтерология 99: 1832–1833, 1990

    124. Табак Ф., Мерт А., Озарас Р., Бийикли М., Озтюрк Р., Озбай Г., Сентурк Х., Актуглу Ю.: повреждение печени, вызванное лозартаном. J Clin Gastroenterol 34: 585–586, 2002

    125. Yokohama S, Yoneda M, Haneda M, Okamoto S, Okada M, Aso K, Hasegawa T., Tokusashi Y, Miyokawa N, Nakamura K: терапевтическая эффективность антагониста рецепторов ангиотензина II у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.Гепатология 40: 1222–1225, 2004

    126. Lavine JE, Schwimmer JB: Неалкогольная жировая болезнь печени в педиатрической популяции. Clin Liver Dis 8: 549–558, viii – ix, 2004

    127. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD: Независимые предикторы фиброза печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология 30: 1356–1362, 1999

    128. Джозеф А.Е., Саверимутту С.Х., ас-Сам С., Кук М.Г., Максвелл Дж.Д.: Сравнение гистологии печени с ультразвуковым исследованием при оценке диффузного паренхиматозного заболевания печени.Clin Radiol 43: 26–31, 1991

    129. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, Gramlich T., Ong JP, Hurley M, Mullen KD, Cooper JN, Sheridan MJ: полезность радиологической визуализации при неалкогольной жировой болезни печени. Гастроэнтерология 123: 745–750, 2002

    130. Longo R, Pollesello P, Ricci C, Masutti F, Kvam BJ, Bercich L, Croce LS, Grigolato P, Paoletti S, de Bernard B и др .: Протонная МР-спектроскопия в количественном определении содержания жира в организме человека in vivo. стеатоз печени.J Magn Reson Imaging 5: 281–285, 1995

    131. Dixon JB, Bhathal PS, O’Brien PE: Неалкогольная жировая болезнь печени: предикторы неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени у людей с тяжелым ожирением. Гастроэнтерология 121: 91–100, 2001

    132. Goessling W, Friedman LS: Повышенный химический состав печени у бессимптомного пациента. Clin Gastroenterol Hepatol 3: 852–858, 2005

    133. Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, Dewe W, Scheen AJ, Gielen JE, Lefebvre PJ: Патологии печени у пациентов с тяжелым ожирением: эффект резкой потери веса после гастропластики.Int J Obes Relat Metab Disord 22: 222–226, 1998

    134. Палмер М., Шаффнер Ф: Влияние снижения веса на нарушения функции печени у пациентов с избыточным весом. Гастроэнтерология 99: 1408–1413, 1990

    135. Eriksson S, Eriksson KF, Bondesson L: Неалкогольный стеатогепатит при ожирении: обратимое состояние. Acta Med Scand 220: 83–88, 1986

    136. Уэно Т., Сугавара Х, Суджаку К., Хашимото О, Цудзи Р., Тамаки С., Торимура Т., Инузука С., Сата М., Таникава К. Терапевтические эффекты ограниченной диеты и физических упражнений у пациентов с ожирением и ожирением печени.J Hepatol 27: 103–107, 1997

    137. Hickman IJ, Jonsson JR, Prins JB, Ash S, Purdie DM, Clouston AD, Powell EE: умеренная потеря веса и физическая активность у пациентов с избыточным весом и хроническим заболеванием печени приводят к устойчивому улучшению показателей аланинаминотрансферазы, инсулина натощак и качества жизнь. Кишечник 53: 413–419, 2004

    138. Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O’Brien PE: Неалкогольная жировая болезнь печени: улучшение гистологического анализа печени с потерей веса.Гепатология 39: 1647–1654, 2004

    139. Rozental P, Biava C, Spencer H, Zimmerman HJ: Морфология и функциональные тесты печени при ожирении и во время полного голодания. Am J Dig Dis 12: 198–208, 1967

    140. Комар К.М., Стерлинг РК: Обзорная статья: Медикаментозная терапия неалкогольной жировой болезни печени. Aliment Pharmacol Ther 23: 207–215, 2006

    141. Clark JM, Alkhuraishi AR, Solga SF, Alli P, Diehl AM, Magnuson TH: желудочный обходной анастомоз Roux-en-Y улучшает гистологию печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.Obes Res 13: 1180–1186, 2005

    142. Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A: Контролируемое испытание гемфиброзила в лечении пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (Письмо). J Hepatol 31: 384, 1999

    143. Lavine JE: Лечение витамином Е неалкогольного стеатогепатита у детей: пилотное исследование. J Pediatr 136: 734–738, 2000

    144. Абдельмалек М.Ф., Ангуло П., Йоргенсен Р.А., Сильвестр П.Б., Линдор К.Д.: Бетаин, новый многообещающий агент для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: результаты пилотного исследования.Am J Gastroenterol 96: 2711–2717, 2001

    145. Харрисон С.А., Финке С., Хелински Д., Торгерсон С., Хаяши П. Пилотное исследование лечения орлистатом пациентов с ожирением и неалкогольным стеатогепатитом. Aliment Pharmacol Ther 20: 623–628, 2004

    146. Adams LA, Zein CO, Angulo P, Lindor KD: пилотное испытание пентоксифиллина при неалкогольном стеатогепатите. Am J Gastroenterol 99: 2365–2368, 2004

    147. Lutchman G, Promrat K, Kleiner DE, Heller T, Ghany MG, Yanovski JA, Liang TJ, Hoofnagle JH: Изменения уровней адипокина в сыворотке во время лечения пиоглитазоном для неалкогольного стеатогепатита: связь с гистологическим улучшением.Clin Gastroenterol Hepatol 4: 1048–1052, 2006

    148. Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E, Nyman T., Makimattila S, Yki-Jarvinen H: Влияние розиглитазона и метформина на содержание жира в печени, инсулинорезистентность в печени, клиренс инсулина и экспрессию генов в жировой ткани у пациентов с типом 2 диабет. Диабет 53: 2169–2176, 2004

    149. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR: Улучшение неалкогольного стеатогепатита после 48 недель лечения розиглитазоном PPAR-гамма-лигандом.Гепатология 38: 1008–1017, 2003

    150. Ratziu V, Charlotte F, Jacqueminet S, Podevin P, Serfaty L, Bruckert E, Grimaldi A, Poynard T: однолетнее рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование розиглитазона при неалкогольном стеатогепатите: результаты FLIRT пилотное испытание (Аннотация). Гепатология 44 (Приложение 1): 201A, 2006

    151. Holoman J, Glasa J, Kasar J et al: Сывороточные маркеры фиброза печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ): корреляция с морфологией печени и эффектом терапии (Резюме).J Hepatol 32 (Приложение 2): 210, 2000

    152. Lindor K: урсодезоксихолевая кислота для лечения неалкогольного стеатогепатита: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (аннотация). Гастроэнтерология 124 (Приложение 1): A336, 2003

    153. Хасегава Т., Йонеда М., Накамура К., Макино И., Терано А: Уровень трансформирующего плазму фактора роста бета1 и эффективность альфа-токоферола у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: пилотное исследование. Aliment Pharmacol Ther 15: 1667–1672, 2001

    154. Харрисон С.А., Торгерсон С., Хаяши П., Уорд Дж., Шенкер С. Лечение витамином Е и витамином С улучшает фиброз у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.Am J Gastroenterol 98: 2485–2490, 2003

    155. Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, Stravitz RT, Shiffman ML, Clore J, Mills AS: пилотное исследование витамина E по сравнению с витамином E и пиоглитазоном для лечения неалкогольного стеатогепатита. Clin Gastroenterol Hepatol 2: 1107–1115, 2004

    156. Miller ER, 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E: Мета-анализ: прием высоких доз витамина E может увеличить общую смертность.Ann Intern Med 142: 37–46, 2005

    157. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB: Диагностика, ведение и лечение гепатита C. Гепатология 39: 1147–1171, 2004

    158. Койвисто В.А., Пелконен Р., Кантелл К.: Влияние интерферона на толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. Диабет 38: 641–647, 1989

    159. Имано Э., Канда Т., Исигами Ю., Кубота М., Икеда М., Мацухиса М., Кавамори Р., Ямасаки Ю.: Интерферон вызывает резистентность к инсулину у пациентов с хроническим активным гепатитом С.J Hepatol 28: 189–193, 1998

    160. Ishigami Y, Kanda T., Wada M, Shimizu Y: Непереносимость глюкозы во время терапии интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом C. Nippon Rinsho 52: 1901–1904, 1994 [статья на японском языке]

    161. Ито Й, Такеда Н., Ишимори М., Акаи А., Миура К., Ясуда К.: Влияние длительного лечения интерфероном-альфа на толерантность к глюкозе у пациентов с хроническим гепатитом С. J Hepatol 31: 215–220, 1999

    Отделение иммунологии и воспаления — Отдел гепатологии и питания (DHN)


    Отдел гепатологии и питания (DHN) регулирует и рассматривает заявки на применение новых исследуемых лекарств (IND) и маркетинговые заявки на лекарственные и биологические продукты, предназначенные для профилактики, лечения или диагностики состояний, включая:

    Заболевания печени и питание

    • Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), включая неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)
    • Заболевания печени, ассоциированные с алкоголем, включая острый гепатит, ассоциированный с алкоголем
    • Фиброз печени, включая фиброз печени, вторичный по отношению к вирусным заболеваниям печени, таким как гепатит C, B
    • Цирроз
    • Портальная гипертензия
      • Печеночная энцефалопатия
      • Варикозное расширение вен и кровотечение из варикозно расширенных вен
      • Асцит вторичный по отношению к портальной гипертензии
    • Болезнь Вильсона
    • Аутоиммунный гепатит (AIH)
    • Лекарственное поражение печени
    • Поликистоз печени
    • Острая печеночная недостаточность
      • Острая печеночная недостаточность, связанная с отравлением грибами мухомора
      • Печеночная недостаточность, связанная с токсичностью парацетамола
    • Острая хроническая печеночная недостаточность (ACLF)
    • Печеночная недостаточность, связанная с парентеральным питанием
    • Альфа-1-антитрипсин-ассоциированная болезнь печени
    • Заболевание печени, связанное с липодистрофией
    • Мальабсорбция желчных кислот
    • Холестатические болезни печени
      • Первичный билиарный холангит
      • Первичный склерозирующий холангит
      • Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ), включая болезнь Байлера
      • Врожденные нарушения обмена желчных кислот
      • Синдром Алажиля
      • Атрезия желчных путей
    • Заболевания печени, ассоциированные с парентеральным питанием / Заболевания печени, ассоциированные с кишечной недостаточностью

    Особые процедуры для запросов врача на домперидон

    Встречи и семинары

    Информация о редких заболеваниях

    Директор: Джозеф Тёрнер (исполняющий обязанности)
    Заместитель директора: Фрэнк Анания, доктор медицины
    Заместитель директора по безопасности: Джудит Ракузин, М.Д., М.П.Х

    Директор отдела фармацевтики / токсикологии по иммунологии и воспалению: Эндрю Гудвин (исполняющий обязанности)

    Регуляторные операции

    Руководитель отдела управления проектами: Аянна Август Брайант, доктор философии, RAC

    Свяжитесь с нами

    Почтовый адрес:

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов
    Центр оценки и исследований лекарственных средств
    Отдел гепатологии и питания (DHN)
    10903 New Hampshire Avenue, Silver Spring, MD 20993
    Building 22, Suite 4177
    Телефон: (301) 796-2240
    Факс: (301) 796-9838

    Ресурсы для вас


    • Текущее содержание с:

    пациентов с заболеваниями печени и психиатрическими больницами | Гепатит Ежемесячно

    3.1. Психиатрические больные и вирусные гепатиты

    Исторические документы продемонстрировали распространение австралийского антигена у госпитализированных пациентов с психическими расстройствами, живущих в беспорядочных половых связях и в нездоровых условиях (5).

    Совсем недавно было показано, что распространенность гепатитов B и C выше среди психиатрических пациентов, чем среди населения в целом, вероятно, из-за частого злоупотребления наркотиками (6).

    В 2016 году метаанализ показал, что у пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями совокупная распространенность гепатита С составляла 17.4% (95% ДИ: 13,2 — 22,2) в Северной Америке, 4,9% (95% ДИ: 3,0 — 7,9) в Европе, 3,0% (95% ДИ: 1,8 — 5,0) в Центральной и Южной Америке, 4,4% (95 % ДИ: 2,8–6,9) в Азии и 3% (95% ДИ: 1,0–9,3) в Океании (6).

    Тот же метаанализ описал распространенность гепатита B 2,2% (95% ДИ: 0,5 — 9,9) в Северной Америке, 2,7% (95% ДИ: 1,8 — 3,9) в Европе, 9,7% (95% ДИ: 0,6 — 15,3) в Азии и 2,6% (95% ДИ: 1,0-6,1) в Центральной и Южной Америке (6).

    Гепатит С чаще встречается у пациентов с психозами, но не зависит от продолжительности госпитализации (7).Новые сообщения о передаче гепатита С в психиатрических учреждениях редки (8).

    В США профилактические меры применяются к психиатрическим пациентам, подверженным риску заражения. Более того, Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендует скрининг на ВГС среди населения с высокой распространенностью в возрасте от 45 до 65 лет («бэби-бумеры»), особенно среди лиц, наиболее подверженных воздействию, таких как пациенты психиатрических больниц (9). Среди факторов риска гепатита С часто упоминаются шизофрения, злоупотребление психоактивными веществами, употребление инъекционных наркотиков, мужской пол, городское происхождение, возраст и сексуальное поведение (10).Инфекция гепатитом B увеличивается с возрастом, сексуальным поведением высокого риска и городской местностью и варьируется в разных странах (10).

    Гепатит C (11), но не гепатит B (6), может быть связан с психиатрическими проявлениями, такими как тревога, психоз и расстройства настроения. Лечение интерфероном может быть причиной психических расстройств, которые являются основной причиной прекращения лечения; следовательно, перед введением интерферона необходимо обследовать психические расстройства (11).

    Психиатры обычно знают о скрининге на гепатиты C и B.Специализированное лечение также хорошо применяется медсестрами и врачами (12). До недавнего времени лечение гепатита С в этой группе населения было затруднено из-за психиатрических побочных эффектов интерферона (13). Тем не менее, у пациентов с психиатрической и активной наркозависимостью интерферон при осторожном применении показал хорошие результаты (11) и соблюдение режима лечения (т.е. 87%) (14). Имеются скудные данные об использовании новых противовирусных препаратов прямого действия у потребителей наркотиков: они безопасны и дают 93% устойчивый вирусологический ответ, с 3,5% рецидивов и 3,5% повторных инфекций.Расчетная частота повторного инфицирования с момента окончания лечения до 12-й недели после лечения составила 10,6 (95% ДИ: 3,42, 24,6) на 100 человеко-лет (15).

    Нуклеозидные (энтекавир) или нуклеотидные (тенофовир) аналоги, направленные против вируса гепатита В, эффективны и имеют мало побочных эффектов. Приверженность к лечению не была специально оценена в долгосрочной перспективе у пациентов с психическими заболеваниями и злоупотреблением наркотиками, но была оценена на уровне 61% в общей популяции (16), что увеличивает риск лекарственной устойчивости, даже если противовирусный барьер энтекавира и тенофовира ограничен. высокий.

    3.2. Психиатрические больные и потребление токсических веществ для печени
    3.2.1. Употребление алкоголя

    Пациенты с хроническими психическими расстройствами, такими как расстройства настроения и шизофрения, чаще злоупотребляют алкоголем, чем население в целом (17). Алкоголь — первое психоактивное вещество, используемое пациентами, страдающими тяжелыми психическими заболеваниями (17). Нарушения, связанные с алкоголем, в три раза чаще встречаются у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, чем у населения в целом (17).И наоборот, от 50 до 70% пациентов с алкогольной зависимостью страдают тяжелыми психическими заболеваниями (18). Алкоголь является основной причиной цирроза печени в западных странах (19). Алкоголь может усугубить поражение печени другого происхождения и увеличить заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой. Воздержание — наиболее эффективное лечение алкогольного цирроза печени. В Европе от 30 до 50% трансплантаций печени связаны с алкоголем, тогда как в США этот процент намного ниже (17,2%) (19). Несмотря на все принятые меры предосторожности, к сожалению, у 18% этих пациентов наблюдается тяжелый рецидив, а у трети из них — рецидив алкогольного цирроза (20).Междисциплинарный подход к отбору пациентов и наблюдению за ними имеет решающее значение для снижения риска рецидива алкоголя после трансплантации печени. Пациенты с острым алкогольным гепатитом могут быть включены в специальные программы трансплантации печени, но в настоящее время нет рекомендаций (20).

    3.2.2. Другое злоупотребление наркотиками

    Каннабис и, в меньшей степени, табачный дым или употребление метадона / бупренорфина являются хорошо известными факторами ухудшения фиброза у пациентов с гепатитом С (21). Эндоканнабиноиды и их специфические рецепторы CB1 и CB2 могут быть вовлечены в стеатоз печени.Рецептор CB1 присутствует в центральной нервной системе и увеличивает аппетит, тогда как CB2 является провоспалительным. CB1 может быть сверхэкспрессирован при ожирении (22). Антагонист CB1, называемый римонабант, подавляет стеатоз печени у мышей (23) и снижает вес у взрослых пациентов (24). Тем не менее, из-за появления психических расстройств и особенно суицидальных мыслей римонабант был снят с продажи.

    Инъекция наркотиков — это глобальная проблема здравоохранения, затрагивающая около 16 миллионов человек (25), и является основной причиной передачи гепатита C и B.

    «Экстази» (МДМА: 3,4-метилендиоксиметамфетамин) является хорошо известным потенциальным поставщиком лечения острой печеночной недостаточности (26). Кокаин реже ассоциируется с заболеваниями печени (27). Еще реже экстази в чистом виде или в сочетании с употреблением кокаина может вызвать хронический гепатит и цирроз печени (28). Токсичность героина для печени, вероятно, связана с гипотонией и / или гипоксемией, вызванной передозировкой, и может вызывать изменения синусоидов печени (29).

    3.3. Печень и психические расстройства: особые ситуации
    3.3.1. Болезнь Вильсона

    Болезнь Вильсона, вызванная мутацией ATP7B, характеризуется перегрузкой медью, что приводит к острым или хроническим заболеваниям печени и / или неврологическим или психическим расстройствам. Около трети пациентов имеют психиатрические проявления (30). Изолированные психические расстройства могут выявить заболевание, которое может оставаться невыявленным (31). Проявления со стороны печени в этой ситуации не являются симптоматическими, и аномальные тесты функции печени или иконография могут помочь в постановке диагноза (30).При подозрении на болезнь Вильсона на фоне психических расстройств следует определить дозировку меди в моче или меди без крови и церулоплазмина. Относительная обменная медь — интересный инструмент диагностики, который стал доступным в последнее время. В случае трудного диагноза полезна гистология печени (30). Диагноз болезни Вильсона следует вызывать в случае сопутствующих отклонений в тестах печени и психических заболеваний. Специфическое лечение болезни Вильсона является ключевым, независимо от того, связана ли она с приемом психиатрических препаратов (30).Специфическое лечение (D-пеницилламин, триентин, цинк) редко бывает неэффективным, за исключением случаев поздней диагностики (30). Применять нейролептики следует с осторожностью из-за риска усиления экстрапирамидных симптомов. Трансплантация печени улучшает психиатрические проявления (32).

    3.3.2. Трансплантация печени

    Независимо от показаний к трансплантации, консультация психиатра рекомендуется как в до-, так и в посттрансплантационный периоды (33).Психиатрические осложнения, такие как расстройства настроения, злоупотребление алкоголем, употребление психоактивных веществ и социальные слабости (33), наблюдаются в условиях после трансплантации печени. Психические расстройства встречаются у 12–70% пациентов с трансплантацией печени до и после трансплантации печени (34). Наличие психических расстройств влияет на качество жизни, приверженность лечению и выживаемость (34). У пациентов с трансплантированной печенью депрессия связана с повышенной смертностью; но риск самоубийства остается редким (35).Роль психиатра остается важной. Предыдущие психические расстройства, злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, отсутствие психосоциальной поддержки и нейрокогнитивные побочные эффекты иммунодепрессантов являются потенциальными факторами риска в посттрансплантационный период (36). Более того, пациенты, которые страдали депрессией до трансплантации, более подвержены риску острого отторжения. Авторы предполагают, что это связано с несоблюдением режима приема иммуносупрессивных препаратов. Доступ к трансплантации печени может быть ограничен по разным причинам: несоблюдение режима продолжающегося лечения или рекомендаций медицинской бригады, необратимые тяжелые когнитивные нарушения, первичные психотические расстройства, саморазрушительное поведение и злоупотребление алкоголем или другими веществами (36).

    В случае депрессии после трансплантации печени первыми классами назначаемых препаратов являются СИОЗС (селективный ингибитор обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина), которые имеют высокий терапевтический индекс и низкий риск побочных эффектов (37). Возможны взаимодействия препаратов с иммунодепрессантами. Пароксетин и флуоксетин являются ингибиторами CYP3A4, которые могут повышать концентрацию ингибиторов кальциневрина (такролимус, циклоспорин), а также ингибиторов m-Tor (мамеллиновая мишень рапамицина) (эверолимус), что приводит к осторожному мониторингу концентраций иммунодепрессантов (37).

    3.4. Острая суицидальная интоксикация наркотиками

    Психиатры в значительной степени участвуют в лечении добровольной наркотической интоксикации с целью автолиза. Основная причина этих интоксикаций — парацетамол (38). Токсичность для печени, связанная с ацетаминофеном, зависит от дозы. Ацетаминофен метаболизируется в печени, и его метаболит, то есть NPAQI (N-ацетил-п-бензохинонимин), токсичен для печени из-за истощения запасов глутатиона. Интоксикация ацетаминофеном связана с добровольной передозировкой у 63-86% пациентов (38).Другой способ — регулярное употребление высоких доз парацетамола у пациентов, страдающих заболеваниями печени (алкогольный гепатит, цирроз, вирусные и др.) С истощением глутатиона (39). Острая или хроническая интоксикация приводит к острой печеночной недостаточности и должна быть немедленно диагностирована и лечиться внутривенным введением N-ацетилцистеина, а в течение первого часа — активированным углем (40). В случае позднего диагноза и возникновения необратимого фульминантного гепатита необходима трансплантация печени в соответствии с критериями Клиши-Божона (41) или, точнее, критериями колледжа Кинга (42).Экстренная трансплантация печени пациентам, страдающим психическими расстройствами или зависимым от психоактивных веществ, представляет собой этическую дилемму, поскольку трудно предсказать соблюдение после трансплантации печени конкретных методов лечения и риск новой добровольной передозировки у этих пациентов. К тому же время на принятие решения слишком короткое.

    3,5. Безалкогольная жировая болезнь печени

    Распространенность метаболического синдрома и инсулинорезистентности считается серьезной проблемой для здоровья в западных странах (43).Основные последствия — абдоминальное ожирение, диабет 2 типа, гипертония, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и синдром апноэ. Заболевания печени, вторичные по отношению к метаболическому синдрому (стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)), и их потенциальные последствия (тяжелый фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома) недостаточно диагностированы. НАСГ независимо связан с увеличением вдвое смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внепеченочного рака (43).

    Стеатоз встречается у 20% населения в целом и связан с НАСГ в 10% случаев (43).Выраженный фиброз и цирроз печени присутствуют соответственно у 15–30% и 3–5% пациентов с НАСГ (43). Золотым стандартом диагностики неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), НАСГ и фиброза остается биопсия печени, но неинвазивные тесты также могут быть полезны (44). Стеатоз можно диагностировать с помощью УЗИ, компьютерной томографии, МРТ и CAP (контролируемого параметра ослабления), который оценивает коэффициент ослабления ультразвука жиром и связан с переходной эластографией с контролем вибрации (VTCE) (45).НАСГ можно оценить с помощью специальных алгоритмов, часто основанных на биомаркерах (45). Фиброз, который в основном оценивается с помощью биологических тестов и VCTE, является прогностическим (46). Сегодня нет данных, оценивающих эти тесты для скрининга НАЖБП, НАСГ и фиброза у пациентов с психическими расстройствами, и эту проблему необходимо решить, поскольку НАЖБП чаще встречается у пациентов с расстройствами настроения. С другой стороны, у пациентов с НАЖБП распространенность депрессии, а иногда и ее тяжесть выше (47), чем у пациентов с другими хроническими заболеваниями печени, такими как гепатит B (48), за исключением гепатита C и алкогольной болезни печени (49).Совсем недавно Youssef et al. (1) в поперечном исследовании 567 пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП показало, что баллонирование было выше у пациентов, страдающих депрессивными симптомами. Другие гистологические критерии тяжести, такие как фиброз, некроз печени и инфильтрация воспалительных клеток, также присутствуют у пациентов с депрессивными признаками (47).

    Увеличение веса во время лечения нейролептиками касается половины пациентов, особенно тех, кто лечился клозапином, оланзапином, кветиапином и, в меньшей степени, рисперидоном (2).

    Антидепрессанты (пароксетин), а также стабилизаторы настроения (литий, вальпроевая кислота) связаны с более умеренным набором веса (2). Распространенность метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, дислипидемия, непереносимость глюкозы и высокое кровяное давление) у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством составляет от 22% до 42% (2).

    Опыт, полученный в группах пациентов с шизофренией и биполярным расстройством, свидетельствует о благоприятном влиянии психотропных препаратов на метаболические нарушения, а также на печеночные осложнения метаболического синдрома.Употребление каннабиса также связано со стеатозом и фиброзом у пациентов с гепатитом С (50).

    С физиопатологической точки зрения диабет и инсулинорезистентность были связаны с повышенным риском депрессии и тревоги (51), хотя это остается спорным. Другие нарушения метаболизма, такие как повышение концентрации кортизола или адреналина, которые чаще встречаются у психиатрических пациентов, могут способствовать развитию инсулинорезистентности (52). Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6, участвуют в депрессивных расстройствах и процессе НАСГ (53).Серотониновый путь также может быть хорошим кандидатом на риск НАЖБП, поскольку он участвует в митохондриальном окислительном стрессе и метаболизме липидов печени (54). В случае диабета изменяется путь серотонина, что свидетельствует о нарушении функции нейротрансмиттера или измененной секреции гипоталамуса (55). 5-HT, связанный с серотониновым путем, объясняет некоторые расстройства настроения и является мишенью для определенных лекарств. Синтез 5-HT может также модулировать вызванные стрессом события в печени, такие как фиброгенез и протоковая адаптация, и может объяснять патологические особенности печени, наблюдаемые у пациентов с депрессией (1).Фермент моноаминоксидаза-А, который катализирует моноамины, может играть роль в клеточном окислительном стрессе в пути НАЖБП (55).

    3,6. Психиатрическое лечение и печень
    3.6.1. Специфические побочные эффекты психиатрического лечения на печень

    Специфическое для печени повреждение всех лекарств требует дополнительных расследований, которые могут привести к прерыванию разрешения на продажу. Следует использовать классификацию критериев токсичности Данана, включая внешние критерии, основанные на анамнезе, и внутренние критерии, соответствующие литературным данным и описаниям фармаконадзора (56).Закон Хи — это потенциальный метод проведения исследований и, в целом, прогнозирования смертности (57).

    Источники фармаконадзора доступны в Интернете, например, в базе данных Livertox (http://livertox.nih.gov/). Более того, перед назначением препарата следует знать о взаимодействии с цитохромами. В частности, карбамазепин, метаболизируемый CYP3A4, или вальпроат, метаболизируемый цитохромами и митохондриальной оксидазой, ассоциируется с токсичностью в случае передозировки.

    3.6.1.1. Бензодиазепины

    Классически они не ответственны за токсичность для печени.Описаны холестатические поражения печени, но они остаются редкими. В испанском многоцентровом отчете о регистрации токсическое действие бензодиазепинов на печень подозревалось в 20 случаях: 5 — клоразепатом калия, 5 — алпразоламом, 6 — лоразепамом и 4 — диазепамом (58).

    3.6.1.2. Антидепрессанты

    Трициклические антидепрессанты традиционно использовались до конца 90-х годов и в значительной степени заменены новыми поколениями. Импипрамин, амитриптилин и хлоримипрамин, по-видимому, чаще связаны с токсичностью для печени (59).Возможна перекрестная токсичность трициклических антидепрессантов и фенотиазина (60).

    Антидепрессанты нового поколения, такие как СИОЗС и СИОЗСН, редко бывают токсичными. Клиническая картина — цитолитический гепатит (61).

    СИОЗС, в основном участвующие в развитии гепатита, — это пароксетин, флуоксетин, сертралин и циталопрам (61).

    ИОЗСН, описанные как гепатотоксичные, — это венлафаксин, десвенлафаксин и нефазодон (62). В результате было приостановлено разрешение на продажу Нефазодона (61).Миртазапин, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), агометалин, мелатонинергический антидепрессант, и бупропион (61), ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (NDRI), редко связаны с повреждением печени.

    3.6.1.3. Нейролептики

    Увеличение веса связано с лечением нейролептиками, особенно клозапином, оланзапином и, в меньшей степени, кветиапином, рисперидоном и арипипразолом (2). Нейролептики часто связаны с развитием стеатоза (63).

    Исторические нейролептики, фенотиазины — хлорпромазин — и бутирофеноны — галоперидол — часто повышали уровень печеночных ферментов и редко приводили к печеночной недостаточности (64).Оланзапин и клозапин повышают уровень печеночных ферментов и редко вызывают острый цитолитический гепатит (64). Кветиапин может быть связан с холестатическим гепатитом и в редких случаях фульминантным гепатитом (65).

    Рисперидон был связан с нетяжелым повышением ферментов печени у 53% в группе пациентов детей и подростков (в основном щелочная фосфатаза) (66).

    3.6.1.4. Стабилизаторы настроения

    Вальпроат обычно вызывает стеатоз митохондрий с потенциально серьезными повреждениями, а также возможную острую печеночную недостаточность.Необходимо тщательно контролировать биологические тесты печени. Примерно у 5% пациентов во время наблюдения развивается цитолиз (67). Редко описывается синдром Рея. Факторами риска повышения ферментов печени являются молодой возраст, нарушения обмена веществ и неврологические заболевания (67). Гипераммониемия также может наблюдаться у пациентов, принимающих вальпроат, что приводит к печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени (68). Luef et al. (69) описали распространенность стеатоза (обнаруженного с помощью ультразвука) у 61% пациентов, принимавших вальпроат.Вальпроат не показан пациентам, страдающим митохондриальными заболеваниями.

    Карбамазепин в основном вызывает цитолиз, реже — холестаз. DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) и гранулематоз реже упоминаются в литературе (70). Окскарбамазепин может вызывать токсичность для печени, обычно включаемую в системную токсичность, такую ​​как синдром Стивенса-Джонсона (71).

    Известно, что ламотриджин вызывает редкий фульминантный гепатит. Требуется повторное обследование печени (72).

    Другие противоэпилептические препараты безопасны в использовании, и последующие анализы крови не требуются.

    Литий не считается гепатотоксичным, поскольку выводится почками. Тем не менее, сообщается об асците, повышении активности печеночных ферментов и гипербилирубинемии (61).

    Другие специфические препараты, применяемые при алкогольных заболеваниях, такие как налмефен или акампросат, даже если они метаболизируются в печени, не связаны с повреждением печени. Токсическое действие баклофена (73) на печень было выявлено только в одном отчете.Налтрексон противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью; также доступны описания умеренного повышения ферментов печени (74).

    Метадон и бупренорфин исключительно связаны с токсическим действием на печень. Взаимодействие с другими лекарствами потенциально подвержено риску из-за их метаболизма CYP3A.

    Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, а также ингибиторы глутамата, которые используются у пациентов, страдающих деменцией, редко могут быть связаны с токсичностью для печени (74).

    3.6.2 Лечение психических расстройств у пациентов с заболеваниями печени

    Большинство психиатрических препаратов метаболизируются в печени. Цитохромы играют центральную роль, и ожидается взаимодействие между лекарственными средствами (37). В соответствии с фармакокинетическими характеристиками, периодом полувыведения и элиминацией у большинства пациентов дозы лечения необходимо корректировать или прерывать.

    Антидепрессанты регулярно применяют у пациентов с хроническими заболеваниями печени (37). Фармакокинетика СИОЗС изменяется в случае цирроза, особенно при циррозе по Чайлд-Пью B или C: особенно страдает сертралин с увеличенным периодом полувыведения и уменьшением площади под кривой (AUC) на 70% у пациентов с циррозом (75).AUC пароксетина, флуоксетина, эсциталопрама и циталопрама, как правило, удваиваются в случае цирроза печени Пью А (75). Подобные модификации наблюдаются с селективными ингибиторами обратного захвата норадренергических рецепторов, такими как венлафаксин и дулоксетин (37), с высоким изменением клиренса у детей-пациентов с Пью С. Другие классы антидепрессантов показывают идентичные нарушения фармакокинетики у пациентов с циррозом печени (37). Из-за их безопасного профиля СИОЗС являются препаратами, которые чаще всего назначают пациентам с циррозом печени (76).Однако следует проявлять осторожность, поскольку СИОЗС могут повышать кислотность желудочного сока и дисфункцию тромбоцитов, что приводит к кровотечению из язв в случае сопутствующего назначения антитромбоцитарных или нестероидных противовоспалительных препаратов (76). При циррозе имеют преимущество бензодиазепины с коротким периодом полувыведения, такие как оксазепам. Пациентам с циррозом печени следует избегать назначения бензодиазепинов, поскольку они могут вызвать энцефалопатию (68). Фармакокинетика нейролептиков обычно не изменяется при легком циррозе печени (77). Однако AUC метоклопрамида увеличивается на 50% при циррозе печени (75).Очевидно, что нейролептики могут ухудшать или вызывать энцефалопатию у пациентов с запущенным циррозом или острой печеночной недостаточностью (78).

    Фармакокинетика донепезила, ингибитора фермента ацетилхолинэстеразы, не зависит от цирроза печени (79).

    Среди противоэпилептических средств следует избегать назначения вальпроата пациентам с поражением печени, особенно при алкогольной болезни. Карбамазепин следует использовать очень осторожно из-за его метаболизма в печени (70).

    Таблица 1. На основе произведений Селима и Капловица (79), Стюарта и Левенсона (80) Cytolutic 75 935 935
    Лекарства и лекарственные препараты Потенциальная токсичность Тип травмы При печеночной недостаточности
    Бензодиазепины Cyt-7357 стабилизаторы
    Валпрат + Стеатоз, митохондриальная токсичность Противопоказано Тщательное назначение
    555557 55555935 Карбамазепин 935 Редко Гипербилирубинемия Может ухудшить функцию печени
    Антидепрессанты
    Трициклические препараты + Изменение дозы или перерыв в большинстве курсов лечения
    СИОЗС + Цитолитическое повреждение
    SNRI
    Существенный риск стеатоза (клозапин, оланзапин ++)
    Нейролептики Как правило, противопоказаны пациентам с декомпенсированным циррозом
    Фенотиазин 95
    9359 935
    Бутирофеноны +
    Клозапид +
    Оланзапин
    Оланзапин Редко
    Прочие
    Налтрексон Редко Редко, цитолитическое повреждение Как правило, нет повреждений 35 Как правило, нет повреждений 35 Как правило, риска нет
    Ацетилхолинэстераза Редко Редко, цитолитическое повреждение Как правило, нет риска
    Ингибиторы Цитолитическое повреждение по существу Возможно с осторожностью
    Экстази ++ Цитолитическое повреждение по существу Во избежание
    Кокаин кокаин + + в целом Чтобы избежать

    Практическое руководство | AASLD

    AASLD стремится пересматривать и обновлять свои практические рекомендации каждые пять (5) лет по мере необходимости.Предупреждаем пользователей, что тем временем научные и медицинские разработки могут полностью или частично отменить или аннулировать конкретные рекомендации в любом Руководстве. Руководство считается «неактивным», если оно не обновлялось AASLD в течение как минимум пяти (5) лет, и по этой причине необходимо проявлять особую осторожность, полагаясь на неактивное Руководство.

    AASLD заказывает и предоставляет финансовую поддержку для разработки и выпуска практических рекомендаций / указаний экспертами-добровольцами.Финансовая поддержка со стороны коммерческих организаций или фармацевтической промышленности не принимается для разработки практических руководств или руководств AASLD.

    Практические рекомендации и рекомендации в разработке

    Практические рекомендации

    • Оценка неинвазивного заболевания печени

    Практические инструкции

    • Острый при хронической печеночной недостаточности / ОИТ
    • Асцит и гепаторенальные синдромы
    • Травма печени, вызванная лекарственными средствами и добавками
    • Гепатоцеллюлярная карцинома
    • Безалкогольная жировая болезнь печени
    • Питание, саркопения и слабость при хронической болезни печени
    • Паллиативная помощь и терминальная стадия болезни печени
    • Портальная гипертензия при циррозе
    • PSC-Холангиокарцинома
    • Роль TIPS, BRTO, BATO, BATO в варикозном расширении вен пищевода
    • Болезнь Вильсона

    Практические рекомендации и инструкции AASLD защищены авторским правом.Одна копия может быть доступна для личных исследований, научных, научных или информационных целей и может быть передана стороннему коллеге в бумажном или электронном виде для аналогичного использования. Один рисунок, таблица или краткий отрывок, содержащий менее 400 слов, могут быть использованы в научной, научной или образовательной работе с соответствующей оценкой.

    Требуется разрешение на воспроизведение более одного рисунка, таблицы или раздела объемом более 400 слов или полных практических руководств и руководств для систематического распространения.Перепродажа и размещение практических руководств и указаний AASLD на других веб-сайтах не разрешены; однако ссылки на эти документы разрешены. Свяжитесь с [email protected] для получения помощи.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *