Таурин действие: Таурин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Taurine р-р д/внутриглазного введения 4% (40 мг/1 мл): амп. 10 шт. (22050)

Содержание

Таурин — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула

Содержание

Структурная формула

Русское название

Таурин

Английское название

Taurine

Латинское название вещества Таурин

Taurinum (род. Taurini)

Брутто формула

C2H7NO3S

Фармакологическая группа вещества Таурин

Характеристика

Серосодержащая аминокислота, образующаяся в организме в процессе превращения цистеина.

Белый кристаллический порошок. Растворим в воде, практически нерастворим в этиловом спирте.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие антикатарактное, кардиотоническое, метаболическое, стимулирующее регенерацию.

Фармакология

Играет большую роль в липидном обмене, способствует нормализации функции клеточных мембран, оптимизации энергетических и обменных процессов, сохранению электролитного состава цитоплазмы (за счет накопления ионов калия и кальция), входит в состав парных желчных кислот (таурохолевой, тауродезоксихолевой), способствующих эмульгированию жиров в кишечнике. В головном мозге выполняет функцию нейромедиатора, тормозящего синаптическую передачу, обладает противосудорожной активностью.

Вызывает нормализацию метаболизма глазных тканей при заболеваниях дистрофического характера.

После однократного приема внутрь в дозе 500 мг таурин определяется в крови через 15–20 мин, Cmax достигается через 1,5–2 ч. Полностью выводится из организма в течение 24 ч.

Применение вещества Таурин


Инстилляционно, субконъюнктивально: дистрофические поражения сетчатой оболочки глаза, в т.ч. наследственные тапеторетинальные дегенерации, дистрофия роговицы, катаракта (старческая, диабетическая, травматическая, лучевая), травмы роговицы (в качестве стимулятора репаративных процессов).

Внутрь: в составе комплексной терапии — сердечно-сосудистая недостаточность различной этиологии, интоксикация сердечными гликозидами, сахарный диабет типа 1 и 2.

Противопоказания

Гиперчувствительность, возраст до 18 лет.

Побочные действия вещества Таурин

Аллергические реакции.

Взаимодействие

Усиливает инотропный эффект сердечных гликозидов.

Способ применения и дозы

Инстилляционно, субконъюнктивально, внутрь. При катаракте применяют в виде инстилляций по 2–3 капли 2–4 раза в день ежедневно в течение 3 мес; курсы повторяют с месячным интервалом. При травмах применяют в тех же дозах в течение 1 мес. Для лечения тапеторетинальных дегенераций и других дистрофических заболеваний сетчатки, а также при проникающих ранениях роговицы вводят под конъюнктиву по 0,3 мл 4% раствора 1 раз в день в течение 10 дней; курс лечения повторяют через 6–8 мес.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально. Обычно по 0,25–0,5 г 2 раза в день, при необходимости доза может быть увеличена до 2–3 г/сут.

Торговые названия с действующим веществом Таурин

Таурин, 500 мг, 100 капсул. Now Foods

Таурин (Taurine)

Таурин был открыт в мясе быка (лат. taureau) в 1827 году, откуда и происходит его название. Таурин — серосодержащая аминокислота в высокой концентрации содержится в сердечной мышце (около 50%), центральной нервной системе, белых клетках крови, скелетной мускулатуре, сетчатке глаза. Концентрация таурина в головном мозге у детей в четыре раза больше, чем у взрослых. В отличие от классических аминокислот, которые служат для формирования белков, таурин остается в свободной форме. 

Таурин оказывает мощное адаптогенное и оздоровительное воздействие, улучшает качество сна, предупреждает умственное и физическое переутомление, снимает чувство усталости, укрепляет нервную систему. Таурин позволяет нормально функционировать миокарду, предупреждает повышенную агрегацию тромбоцитов, снижает уровень холестерина в крови. Он имеет большое значение для лечения заболеваний органов зрения, уменьшает судорожную активность мозга. Таурин необходим в следующих ситуациях: тревожность, агрессивность, гиперактивность с дефицитом внимания; аритмии; катаракта, ретинопатии; астенические состояния; нарушение в желчевыводящей системе: холецистит, гепатит.

Таурин — Основное действие:

  • Таурин укрепляет нервную систему — таурин нормализует баланс нейромедиаторов в центральной нервной системе, укрепляет клеточную мембрану путем выработки в ней липидов при заболеваниях нервной системы, физическом или эмоциональном стрессе, способствует развитию нервной системы у детей, снижает раздражительность, тревожность и беспокойство, агрессивность и возбуждение; уменьшает судорожную готовность при эпилепсии, концентрирует внимание у гиперактивных детей. Таурин способствует восстановлению сна, укрепляет память и внимание, улучшает настроение.
  • Таурин улучшает работу сердечно-сосудистой системы — таурин регулирует солевой баланс в клетках тканей, сохраняет необходимую концентрацию калия в сердечной мышце; предупреждает развитие сердечно-сосудистых заболеваний (аритмия, ишемическая болезнь, атеросклероз, гипертония). Таурин способствует выведению из организма лишней жидкости, оказывает спазмолитическое действие, что снижает артериальное давление, поддерживает баланс кальция, регулирующего сократительную способность сердца и сосудов.
  • Таурин обладает кардиотоническим действием — таурин оказывает воздействие на энергетический обмен миокарда — восстанавливает содержание АТФ в миокарде и уменьшает его потребности в кислороде.
  • Таурин оказывает антиатерогенное действие — таурин снижает уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, так как участвует в метаболизме желчных кислот, увеличивает выведение холестерина из организма, подавляя его адсорбцию в кишечнике и ускоряя трансформацию эндогенного холестерина в желчные кислоты.
  • Таурин регулирует солевой баланс в организме — таурин обеспечивает баланс натрия, калия, кальция и магния в организме.
  • Таурин регулируюет уровень глюкозы в крови — таурин уменьшает потребность в инсулине при сахарном диабете.
  • нормализующее сон — таурин стабилизируя баланс нейромедиаторов в центральной нервной системе, способствует легкому засыпанию, предотвращает частые пробуждения во время ночного сна, позволяет проснуться на следующее утро с ощущением свежести и бодрости.
  • Таурин улучшает зрение — таурин необходим для нормального функционирования сетчатки глаза. Он предохраняет сетчатку от пигментной дегенерации, катаракты, диабетической ретинопатии, близорукости.
  • Таурин обладает диуретическим действием — таурин управляет работой клеточных мембран, удерживая калий и магний внутри клеток, а избыток натрия — снаружи. Таким образом, он действует как диуретик.
  • Таурин оказывает иммуномодулирующее действие — таурин содержится в белых клетках крови, активизирует их и защищает от саморазрушения в ходе борьбы с чужеродными микроорганизмами.
    В результате чего повышает иммунный статус.
  • Таурин оказывает противодиабетическое действие — таурин улучшает питание клеток за счет лучшего поступления в них глюкозы, что помогает стабилизировать уровень сахара в крови при диабете I и II типа. При диабете типа I таурин снижает уровень сахара в крови и уменьшает аномальную активность тромбоцитов. У людей с диабетом II типа таурин повышает чувствительность клеток к инсулину.
  • Таурин снижает метеочувствительность — таурин помогает справиться с симптомами метеозависимости: головной болью, повышенной утомляемостью, ломотой в суставах, сбоями в работе сердечно-сосудистой системы, повышает работоспособность.
  • Описание

    • Здоровье нервной системы
    • Успокаивающий эффект
    • Контроль качества GMP
    • Биологически активная добавка

    Таурин является условно незаменимой аминокислотой, которая не используется в синтезе белка, но, присутствует в большинстве тканей организма, особенно в тканях нервной системы.

    Установлено, что таурин играет важную роль в формировании солей желчной кислоты, стабилизации клеточной мембраны и поддержании здоровья глаз. Таурин также известен благодаря своей роли в модуляции активности нейромедиаторов и своему расслабляющему действию.

    Рекомендации по Применению

    В качестве пищевой добавки, принимать по 1 капсуле 1-4 раза в день, с водой или соком, желательно между приемами пищи.

Ползи от таурин

 

Тауринът (Taurine) е условно незаменима сярна аминокиселина и e втората най-изобилстваща в организма след глутамина. Има благоприятно действие върху функциите на цялото тяло. Голямо количество таурин се среща в мозъка, сърцето, мускулите, ретината на очите. По принцип тялото може да синтезира таурин само, но не в големи количества, затова му е необходима допълнителна подкрепа от външни източници – храна или хранителни добавки. Естествено се среща в месото и млечните продукти, рибата и морските дарове, кърмата.

 

Тауринът ефективно допринася за усвояването на мазнините, абсорбирането на мастно разтворимите витамини и транспортирането на електролити през клетъчните мембрани, предотвратявайки структурни промени в клетката. 

 

Тъй като подпомага преобразуването на мазнините в енергия, тауринът допринася за по-бързата загуба на излишните килограми. Той се бори с „лошия“ холестерол и подобрява способността на тялото да се справя с прекомерното натрупване на глюкоза в кровотока. Това от своя страна може да помогне за предпазването от втвърдяване на артериите и сърдечно-съдови заболявания. Тауринът има свойството да снижава нивата на кръвната захар и инсулиновата резистентност и е добра превантивна мярка срещу диабет тип 2.

 

Тауринът е често предпочитана добавка от активно спортуващите, тъй като дори приеман краткосрочно, видимо подобрява физическата кондиция и издръжливост, повишава еластичността на мускулите в цялото тяло (включително сърцето) и помага за по-бързото възстановяване след интензивна тренировка. Тауринът може да допринесе и за подобряване на състоянието на хора със сърдечна недостатъчност, както и да подпомогне имунната функция.

 

Тази ключова аминокиселина има свойството да подпомага функциите на нервната система и мозъка и да увеличава способностите на паметта. Според изследванията, той подпомага растежа на мозъчните клетки като стимулира стволовите клетки и увеличава живота на невроните.

 

Тауринът има свойството да се свързва с жлъчния сок в червата, подобрява значително секрецията му и предпазва от запушване на жлъчните пътища (холестаза), като допринася за неутрализирането на токсичния ефект на жлъчните киселини върху черния дроб.

 

Черният дроб е основният орган, отговорен за пречистването на целия организъм. Изследванията показват, че тауринът помага в защитата на чернодробните клетки от уврежданията, причинени от свободните радикали и токсините и по този начин подсигурява ефикасното изхвърляне на вредните съединения.

 

Тауринът е основно хранително вещество за новородените, особено допринасящо за оформяне на зрението. Бебешкият организъм не е в състояние да синтезира или съхранява таурин, но пък в кърмата (адаптираното мляко) се съдържа оптималното за кърмачета количество.

 

От недостиг на таурин могат да страдат вегетарианците и веганите, диабетиците, хората със сърдечна или бъбречна недостатъчност, възрастните хора или преждевременно родените бебета, хранени венозно дълго време. В тези случаи се препоръчва допълнителен прием на тази аминокиселина под формата на хранителна добавка, най-добре – след консултация с лекуващия лекар.

 

Приемът на 3 грама таурин като допълнение към храната е напълно безопасен и може да се приема целогодишно, без риск възникване на здравословни проблеми и странични ефекти. При излишък се изхвърля естествено чрез урината.

 

Кои са основните ползи от таурин за организма:

  • Има благоприятно действие върху функциите на целия организъм. 
  • Допринася за усвояването на мазнините и абсорбирането на мастно разтворимите витамини
  • Подобрява физическата кондиция и издръжливост, повишава еластичността на мускулите.
  • Подобрява функциите на сърдечно-съдовата система.
  • Подобрява възстановяването на мускулите след физическо натоварване.
  • Подпомага функциите на мозъка и нервната система и увеличава способностите на паметта.
  • Детоксицира тялото и намалява нивата на холестерол.
  • Подкрепя имунната система.

Можете да разгледате предложенията на дрогерия medicamarket.bg, съдържащи таурин тук! 

Эффекты и механизмы действия таурина в качестве терапевтического средства

Abstract

Таурин представляет собой широко распространенную β-аминокислоту с разнообразной цитопротекторной активностью. У некоторых видов таурин является важным питательным веществом, но для человека он считается полунеобходимым питательным веществом, хотя клетки, лишенные таурина, обнаруживают серьезные патологии. Эти результаты вызвали интерес к потенциальному использованию таурина в качестве терапевтического агента. Открытие того, что таурин является эффективным средством против застойной сердечной недостаточности, привело к изучению таурина в качестве терапевтического средства против других болезненных состояний.Сегодня таурин был одобрен для лечения застойной сердечной недостаточности в Японии и показывает перспективы в лечении ряда других заболеваний. В настоящем обзоре обобщены исследования, подтверждающие роль таурина в лечении заболеваний мышц, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, таурин чрезвычайно эффективен при лечении митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, лактоацидоза и инсультоподобных эпизодов (MELAS) и предлагает новый подход к лечению метаболических заболеваний, таких как диабет и воспалительные заболевания. например, артрит.В обзоре также рассматриваются функции таурина (регуляция антиоксидантной защиты, энергетического метаболизма, экспрессии генов, стресса ER, нейромодуляции, контроля качества и гомеостаза кальция), лежащие в основе этих терапевтических действий.

Ключевые слова: Таурин, Цитопротекция, Нейродегенеративные заболевания, Антиокисление, ER стресс, MELAS

ВВЕДЕНИЕ

Таурин представляет собой β-аминокислоту, обнаруженную в очень высоких концентрациях в большинстве клеток, с особенно высокими уровнями в возбудимых тканях.Хотя таурин выполняет множество функций у млекопитающих, наибольшее внимание привлекли его цитопротекторные действия, поскольку они резко изменяют здоровье и пищевой статус различных видов. Поскольку таурин регулирует основные процессы в клетке, изменяя баланс между жизнью и смертью, интерес к физиологическим функциям таурина вырос. Эти результаты послужили стимулом для использования таурина в детских смесях, пищевых добавках и энергетических напитках. Это также стимулировало исследования его потенциального терапевтического применения.Хотя большинство этих исследований были сосредоточены на опосредованном таурином устранении патологии у животных, были попытки перевести фундаментальные научные открытия в клиническое применение. Результаты многих клинических исследований обнадеживают, указывая на многообещающее будущее терапии таурином (Ginguay et al ., 2016). Не менее многообещающими являются исследования, показывающие питательную ценность таурина (McCarty, 2013). У некоторых видов, таких как кошка и лиса, таурин является важным питательным веществом (Schmidt et al ., 1976; Новотный и др. ., 1991; Ito и др. ., 2008; Риппс и Шен, 2012). Дефицит таурина не только вызывает патологию у этих животных, но и сокращает продолжительность их жизни (Ito et al ., 2014a; Park et al ., 2014). Напротив, таурин классифицируется как условно необходимое питательное вещество или функциональное питательное вещество для человека (Gaull, 1986, 1989; Bouckenooghe et al. ., 2006). Хотя люди не способны синтезировать большое количество таурина, удержание таурина в тканях человека больше, чем у кошек или лис.Таким образом, в отличие от кошек, у людей не сразу появляются явные признаки дефицита таурина, хотя парентеральное питание может быть связано с дефицитом таурина (Arrieta et al . , 2014). Тем не менее, исследования на людях выявили питательную ценность таурина. Особо следует отметить исследование Всемирной ассоциации здравоохранения с участием 50 групп населения в 25 разных странах мира, в котором сообщается, что повышенное потребление таурина с пищей связано со снижением риска гипертонии и гиперхолестеринемии (Yamori et al ., 2004; Sagara и др. ., 2015). Добавки таурина также связаны со снижением индекса массы тела (Yamori et al ., 2010) и снижением уровня маркеров воспаления у женщин с ожирением (Rosa et al ., 2014). Таким образом, цитопротекторное действие таурина способствует улучшению клинического и нутритивного здоровья человека. В настоящем обзоре обсуждаются механизмы, лежащие в основе цитопротекторной активности таурина, влияние таурина на широкий спектр заболеваний и пищевая ценность добавок таурина.

МЕХАНИЗМЫ, ОСНОВНЫЕ ДЛЯ ЦИТОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТИ ТАУРИНА

Антиоксидантная активность

Недавние исследования выявили новые механизмы, ответственные за опосредованную таурином цитозащиту (). Один из первичных механизмов цитозащиты таурина, по-видимому, включает его антиоксидантную активность, которая опосредована тремя различными событиями. Во-первых, таурин является доказанным противовоспалительным средством, которое нейтрализует окислитель нейтрофилов, хлорноватистую кислоту. Продукт реакции между таурином и хлорноватистой кислотой, таурин хлорамин, также препятствует воспалительному процессу (Kim and Cha, 2014; Marcinkiewicz, Kontny 2014).Во-вторых, таурин снижает выработку супероксида митохондриями (Jong et al ., 2012; Schaffer et al ., 2014a). В нормальных митохондриях таурин образует конъюгат с уридиновым остатком тРНК Leu(UUR) . Поскольку модифицированный остаток уридина расположен в позиции Wobble антикодона, реакция конъюгации способна усилить взаимодействие антикодона AAU тРНК Leu(UUR) с кодоном UUG митохондриальных мРНК.Однако при некоторых митохондриальных заболеваниях образование тауринового конъюгата снижается, эффект, который подавляет экспрессию специфических белков, кодируемых митохондриями, таких как NADH-убихиноноксидоредуктазная цепь 6 (ND6) (Schaffer et al . , 2014a). ND6 является субъединицей комплекса I, необходимой для максимальной активности комплекса I и правильной сборки комплекса. Следовательно, снижение биосинтеза ND6 снижает активность комплекса I, утилизацию NADH дыхательной цепью и образование митохондриальной АТФ, но увеличивает образование супероксида дыхательной цепью (Jong et al ., 2012; Schaffer и др. ., 2016; Shetewy и др. ., 2016). Широко признано, что митохондриальный окислительный стресс повреждает макромолекулы внутри митохондрий, но, что более важно, он способен запускать переход митохондриальной проницаемости (проницаемость внутренней митохондриальной мембраны) и митохондриально-зависимый апоптоз (Ricci et al ., 2008, Shetewy). и др. ., 2016). Эта последовательность событий может быть нарушена лечением таурином.При митохондриальной болезни, митохондриальной энцефалопатии, лактоацидозе и инсультоподобных эпизодах (MELAS) нарушается образование тауринового конъюгата. Терапия таурином обеспечивает источник субстрата для реакции конъюгации таурина, тем самым восстанавливая биосинтез митохондриального белка, улучшая функцию митохондрий и снижая образование супероксида (Rikimaru et al . , 2012; Schaffer et al ., 2014b). В поддержку этой теории было показано, что промоторы митохондриального окислительного стресса, включая озон, диоксид азота, блеомицин, амиодарон, мышьяк, железо, адриамицин и катехоламины, и многие другие, благоприятно реагируют на терапию таурином (Schaffer et номер ., 2009). В-третьих, активные формы кислорода (АФК), генерируемые митохондриями, могут повреждать антиоксидантные ферменты, которые способны предотвращать окислительный стресс. Поскольку активность некоторых антиоксидантных ферментов чувствительна к окислительному повреждению, таурин может ограничивать окислительный стресс, предотвращая повреждение этих чувствительных ферментов.

Таблица 1.

9004 Механизмы, лежащие в основе цитозащитных действий таурина для улучшения клинического и питания здоровья людей

3 er ress

., 2010) 5 Ca 2+ HomeoStasis .
Функции таурина
Антиоксидация Противовоспалительное действие путем нейтрализации гипохолки для производства таурин хлорамин (Kim and Cha, 2014; Marcinkiewicz and Kontny, 2014)
Уменьшает количество супероксида путем конъюгации с уридином тРНК Leu(UUR) в митохондриях (Jong et al . , 2012; Schaffer et al ., 2014а)
генерирует ATP путем кодирования белка Mitochondrial ND6 (Jong et al ., 2012; Schaffer et al ., 2016; Shetwy et al ., 2016) предотвращает митохондриал проницаемость мембран и апоптоз (Ricci et al ., 2008, Shetewy et al ., 2016)
Польза при митохондриальных заболеваниях, MELAS за счет предоставления субстрата для конъюгации с таурином (Rikimaru 14al 0, 2012; Schaffer et al ., 2014b)
Энергетический метаболизм Активирует комплекс I и NADH Чувствительные ферменты за счет снижения соотношения NADH / NAD + во время гликолиса (Schaffer et al . , 2016)
Восстанавливает окисление жирных кислот за счет повышения уровня PPAR-альфа (Schaffer et al ., 2016)
Конъюгирует желчные кислоты для облегчения всасывания липидов в кишечнике (Schaffer et al ., 2016)
Изменения метаболизма7 экспрессии генов родственные гены (Park et al ., 2006 год)
Модулирует гены для индукции долговечности (ITO et al ., 2014A)
Изменяет факторы транскрипции (Schaffer et al ., 2016)
Модулирует белковое фосфорилирование и сигнализацию клетки ( Ломбардини, 1996; Ramila et al . , 2015)
artruate right right за счет улучшения складывания белка (ITO et al ., 2015A)
Улучшение травмы мозга мозга путем ингибирования стресса (Гарибани и др. .. Amoreaux, 2008; Chan et al ., 2013)
Уменьшает судороги путем связывания с рецептором ГАМК (L’Amoreaux et al ., 2010)
Idrissi and L’Amoreaux, 2008)
Контроль качества Защищает кардиомиоциты путем активации убиквитин-протеасомной системы и аутофагии (Jong et al ., 2015)
ослабленные токсин-опосредованные автофагии (LI et al . , 2012; Bai et al ., 2016)
Защищает сердце и мозг во время инфаркта миокарда и инсульт за счет уменьшения перегрузки Ca 2+ (Li et al ., 2012; Bai et al ., 2016)
Потеря таурина во время ишемии-реперфузии защищает сердце, уменьшая индуцированный гипоксией Ca 2+9044 перегрузка (Шаффер и др. ., 2002)
Истопление таурина приводит к кардиомиопатии благодаря снижению активности ATPASE SR CA 2+ (RAMILA et al ., 2015)
Защищает мозговые нейроны во время эпилепсии путем индукции CA 2+ Связывающие белки (Junyent et al ., 2010)
Защищает нейроны против глутамата экситотоксичность путем уменьшения глутамат-индуцированной высоты [Ca 2+ ] I (WU et al . , 2005)
Осморегуляция Служит органическим осмолитом (Schaffer et al ., 2002)

Влияние на энергетический обмен

Опосредованное дефицитом таурина нарушение активности комплекса I также влияет на энергетический обмен, в основном за счет повышения соотношения НАДН/НАД + , которые регулируют энергетический обмен по принципу обратной связи, ингибируя ключевые дегидрогеназы . Цикл лимонной кислоты очень чувствителен к увеличению отношения НАДН/НАД + , поскольку три чувствительных к НАДН фермента (α-кетоглутаратдегидрогеназа, изоцитратдегидрогеназа и цитратсинтаза) ингибируются повышением отношения НАДН/НАД + . соотношение.Например, окисление пирувата сердцем с дефицитом таурина падает, так как повышение отношения НАДН/НАД + ингибирует активность пируватдегидрогеназы и вызывает дефицит пирувата, возникающий в результате массивного превращения пирувата в лактат (Schaffer et al ). ., 2016). Таким образом, несмотря на стимуляцию гликолиза, окисление глюкозы значительно снижается в сердце с дефицитом таурина, резко уменьшая вклад метаболизма глюкозы в общий биосинтез АТФ.Скорость биосинтеза таурина в печени у людей низкая, поэтому основным источником таурина у людей является диета. В течение многих лет диета, богатая морепродуктами, считалась отличным источником таурина, при этом мясо содержало немного, но меньше таурина, чем морепродукты. Однако недавнее введение добавок, содержащих таурин, таких как Bacchus-D и Red Bull, представляет собой альтернативный источник таурина. Добавки оказались эффективными терапевтическими средствами, по крайней мере, в случае сердечной недостаточности.Согласно Джиджибхою и др. . (2002), таурин испытывает дефицит в сердце пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Восстановление уровня таурина у этих пациентов за счет добавок приводит к улучшению сократительной функции. Это исследование подтверждает мнение о том, что добавки таурина являются важными терапевтическими средствами. Однако наибольшее снижение энергетического метаболизма происходит при окислении жирных кислот, которое частично снижается из-за уменьшения потока цикла лимонной кислоты. Также подавляют окисление жирных кислот при дефиците таурина низкие уровни фактора транскрипции, PPARα (Schaffer et al ., 2016). PPARα регулирует несколько белков и ферментов, участвующих в метаболизме жирных кислот, наиболее важным из которых является длинноцепочечный транспортный комплекс жирных ацилкарнитина (Schaffer et al ., 2016). Другим фактором, влияющим на метаболизм липидов, является опосредованное дефицитом таурина снижение биосинтеза желчных кислот, поскольку желчные кислоты облегчают всасывание липидов в кишечнике (см. раздел об атеросклерозе).

Регуляция экспрессии генов

Парк и др. .(2006) были первыми исследователями, которые признали, что лечение таурином вызывает генетические изменения. Совсем недавно Ито и др. . (2014a) идентифицировали несколько генов, чувствительных к таурину, которые участвуют в широком спектре клеточных функций (прогрессирование клеточного цикла, клеточная передача сигналов, гибель и выживание, метаболизм аминокислот, биосинтез белка, фолдинг белка и старение). Также сообщалось об опосредованных таурином изменениях в содержании факторов транскрипции (Schaffer et al. ., 2016).Хотя известно, что таурин модулирует фосфорилирование белков и передачу клеточных сигналов (Lombardini, 1996; Ramila et al. , 2015), еще предстоит определить, участвуют ли изменения в фосфорилировании белков в опосредованных таурином генетических изменениях.

Модуляция стресса ER

Другим важным механизмом тауриновой цитопротекции является ослабление эндоплазматического ретикулярного (ER) стресса. Стресс ER является важным регуляторным механизмом, предназначенным для восстановления функции ER и восстановления баланса между деградацией белка и биосинтезом/свертыванием белка.Когда клетка испытывает чрезмерный стресс ER, стимулируются пути, которые могут убить клетку. Распространенным инициатором стресса ER является накопление дефектных белков, уровни которых увеличиваются в результате неправильного фолдинга белков, неадекватной деградации белков или дисфункции ER. Чтобы восстановить функцию ER и баланс между деградацией белка и биосинтезом/свертыванием белка, развернутые или неправильно свернутые белки активируют три сенсора стресса (PERK, ATF6 и IRE1), которые инициируют различные пути, известные как пути ответа развернутых белков (UPR).Вместе пути UPR способны подавлять биосинтез белка, усиливать деградацию белка, генерировать шапероны для улучшения фолдинга белка и инициировать либо аутофагию, либо апоптоз. Во время инсульта таурин снижает токсичность глутамата, тем самым снижая как окислительный стресс, так и перегрузку кальцием. Однако таурин также подавляет два из трех путей UPR. Хотя механизмы, лежащие в основе действий таурина против стресса ER и путей UPR, еще предстоит определить, важно, что дефицит таурина связан со стрессом ER (Ito et al ., 2015а). Было высказано предположение, что таурин может изменять фолдинг белка, либо снижая окислительный стресс, либо обеспечивая лучшую осмотическую среду для фолдинга белка (Ito et al . , 2015a). В первоначальных исследованиях, описывающих влияние таурина на стресс ER, использовались клеточные и животные модели инсульта (Gharibani et al ., 2013, 2015). По мнению авторов этих исследований, ER-стресс, наряду с окислительным стрессом и митохондриальной дисфункцией, являются характерными признаками инсульта и нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона (Prentice et al ., 2015). Во время инсульта высвобождается огромное количество нейротрансмиттера глутамата, который чрезмерно стимулирует постсинаптические нейроны, что приводит к нейроэксайтотоксичному ответу, характеризующемуся окислительным стрессом, перегрузкой кальцием, стрессом ER и в некоторых случаях гибелью клеток (Prentice et al ., 2015).

Таурин как ингибирующий нейромодулятор

Хотя ER-стресс играет важную роль в цитопротективном действии таурина на центральную нервную систему (ЦНС), другим важным механизмом, влияющим на ЦНС, является нейромодулирующая активность таурина. Токсичность в ЦНС обычно возникает, когда развивается дисбаланс между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерами. ГАМК является одним из доминирующих тормозных нейротрансмиттеров, поэтому снижение либо уровня ГАМК в ЦНС, либо активности рецепторов ГАМК может способствовать повышенной возбудимости нейронов. Таурин служит слабым агонистом рецепторов GABA A , глицина и NMDA (El Idrissi and L’Amoreaux, 2008; Chan et al. ., 2013). Следовательно, таурин может частично заменять ГАМК, вызывая ингибирование возбудимости нейронов.Однако регуляция рецептора GABA A таурином сложна. В то время как однократное введение таурина активирует рецептор GABA A , хроническое введение таурина способствует подавлению рецептора GABA A (L’Amoreaux et al ., 2010) и активизации глутаматдекарбоксилазы, шагу, ограничивающему скорость Биосинтез ГАМК (El Idrissi and L’Amoreaux, 2008). Таким образом, сложные взаимодействия внутри ГАМКерной системы, а также в рецепторах глицина и NMDA во многом определяют действие таурина в ЦНС.

Регулирование процессов контроля качества

Таурин также регулирует процессы контроля качества, такие как убиквитин-протеасомная система и аутофагия. Эти процессы либо омолаживают поврежденные клетки и субклеточные органеллы, либо устраняют их путем деградации или гибели клеток. В клетках с дефицитом таурина снижение активности протеасомы приводит к накоплению убиквитинированных белков, действие которого устраняется митохондриальным специфическим антиоксидантом митоТЕМПО (Jong et al ., 2015). Дефицит таурина также связан с уменьшением аутофагии, состояния, при котором поврежденные клетки и органеллы накапливаются (Jong et al ., 2015). Инактивация этих процессов контроля качества чрезвычайно вредна для клеток и тканей. Однако чрезмерная аутофагия также вредна, потому что может увеличить гибель клеток. Хотя было проведено всего несколько исследований, изучающих влияние лечения таурином на аутофагию, действие таурина совместимо с его цитопротекторной активностью, поскольку таурин ослабляет аутофагию, опосредованную токсинами (Li et al . , 2012; Бай и др. ., 2016).

Модуляция гомеостаза Ca

2+

Чрезмерное накопление Ca 2+ сердцем и мозгом во время инфаркта миокарда или инсульта также является цитотоксическим. Высокий уровень [Ca 2+ ] i не только активирует протеазы и липазы, но также инициирует переход митохондриальной проницаемости, событие, которое проницаемо для внутренней митохондриальной мембраны и провоцирует высвобождение проапоптотических факторов из митохондрий, которые убивают клетка (Расола и Бернади, 2011, Shetewy и др. ., 2016). Таурин защищает клетку, уменьшая перегрузку Ca 2+ с помощью трех механизмов (Schaffer et al. ., 2014b; Prentice et al. ., 2015). Во-первых, потеря таурина из клеток во время ишемии-реперфузии, по-видимому, опосредована переносчиком таурина, поскольку потеря таурина также сопровождается потерей Na + из клетки. Следовательно, при высвобождении таурина меньше Na + доступно для входа Ca 2+ через обменник Na + /Ca 2+ , что минимизирует степень перегрузки Ca 2+ (Schaffer et al. ., 2002). Во-вторых, таурин косвенно регулирует активность саркоплазматической ретикулярной АТФазы Ca 2+ , которая отвечает за поддержание цитозольного гомеостаза Ca 2+ посредством удаления Ca 2+ из цитозоля (Ramila et al ., 2015). Это действие таурина включает изменения фосфорилирования белков, однако механизм, с помощью которого таурин модулирует фосфорилирование белков, не установлен и требует дальнейшего изучения. В-третьих, лечение таурином связано с изменениями в присутствии кальбиндина D28k, кальретинина и парвальбумина (Junyent et al ., 2010). В-четвертых, таурин ингибирует индуцированный глутаматом приток Ca 2+ через потенциалзависимые каналы L-, P/Q- и N-типа Ca 2+ , а также канал рецептора NMDA (Wu et al ., 2005). .

Осморегуляция

Концентрация таурина в большинстве клеток довольно высока. В ответ на повышение осмотической нагрузки внутриклеточные уровни таурина увеличиваются, тогда как в ответ на гипоосмотический стресс они снижаются. Это важные механизмы защиты клетки от чрезмерного растяжения в ответ на осмотический дисбаланс.Поскольку таурин служит органическим осмолитом, он также модулирует уровни других осмолитов, таких как Na + , которые не только несут заряд (в отличие от таурина, являющегося нейтральным цвиттерионом), но также участвуют во многих важных клеточных функциях, таких как как транспортный и мембранный потенциал (Schaffer et al ., 2002). В почках таурин действует как слабое мочегонное и натрийуретическое средство, важные свойства для нормальной функции почек.

ТАУРИН-ОППОСРЕДОВАННАЯ ЗАЩИТА ОТ ПАТОЛОГИИ И ЗАБОЛЕВАНИЙ

Влияние таурина на центральную нервную систему

Инсульт: Инсульт, заболеваемость которым растет, в настоящее время является основной причиной смерти и инвалидности.При патологических состояниях, таких как ишемический инсульт и гипоосмотический стресс, таурин высвобождается из различных клеток центральной нервной системы (ЦНС) и действует как нейропротекторное средство (Albrecht and Schousboe, 2005). Для многих областей мозга концентрации таурина ниже 1 мМ, что достаточно для активации рецепторов глицина, но не большинства рецепторов ГАМК; ГАМК-рецепторы вентробазального таламуса являются исключением, так как они проявляют особенно высокое сродство к таурину. Таурин играет важную роль в развитии нейронов в коре головного мозга (Furukawa et al ., 2014). Хотя концентрации таурина ниже 1 мМ не активируют ГАМК-рецепторы во многих областях ЦНС, дефицит таурина приводит к нарушению ГАМКергического торможения в стриатуме, состоянию, связанному с развитием заболевания, имитирующего печеночную энцефалопатию (Сергеева и др. . , 2007).

Основной причиной клеточного повреждения и смерти во время инсульта является высвобождение большого количества глутамата, который чрезмерно стимулирует рецепторы глутамата, что приводит к повышенной возбудимости (Prentice et al ., 2015). Среди повреждающих явлений, связанных с глутаматной токсичностью, можно назвать перегрузку кальцием, окислительный стресс, истощение АТФ и митохондриальную дисфункцию (Abramov and Duchan, 2008; Prentice et al. ., 2015). Сочетание избытка кальция и окислительного стресса способно запускать переход митохондриальной проницаемости и высвобождение проапоптотических факторов, которые инициируют митохондриальный апоптоз. Апоптоз также может быть инициирован каспазой 12, CHOP (гомологичным белком C/EBP) и JNK, которые являются конечными продуктами путей ответа на развернутые белки (UPR), которые возникают в результате стресса ER.Интересно, что таурин также высвобождается из срезов головного мозга в ответ на стимуляцию глутаматных рецепторов (Saransaari and Oja, 2010). Высвобождение таурина помогает противодействовать неблагоприятным последствиям токсичности глутамата за счет снижения [Ca 2+ ] i , увеличения соотношения Bcl-2/Bad и подавления стресса ER (Wu and Prentice, 2010). Более того, таурин уменьшает набухание клеток в срезах коры головного мозга крыс, подвергшихся гипоксически-реоксигенационному инсульту (Ricci et al ., 2009). Тем не менее, еще предстоит определить, может ли опосредованное таурином увеличение образования АТФ и подавление образования митохондриальных АФК также способствовать снижению тяжести инсульта. Есть основания полагать, что митохондриальные действия таурина должны обратить вспять опосредованное инсультом подавление активности комплекса I. Таурин может также ослаблять другой источник АФК при инсульте, а именно из NADPH-оксидазы (Abramov et al. ., 2007), поскольку известно, что лечение таурином снижает уровни субстрата, NADPH (Schaffer et al. ., 2016). ) и опосредуют подавление Nox2/Nox4 (Han et al ., 2016). Используя животную модель фокальной церебральной ишемии, Gharibani et al .(2015) обнаружили, что комбинация таурина и частичного антагониста NMDA (5-метил-N,N-диэтилтиолкарбамат-сульфоксид) снижает апоптоз и стресс ER, в то время как частичный антагонист сам по себе не проявляет нейропротекции.

Хотя существует множество доказательств того, что таурин эффективен при лечении инсульта у животных (Menzie et al ., 2013), лишь несколько исследований изучали его влияние на риск инсульта у людей. В проспективном тематическом исследовании, основанном на исследовании здоровья женщин Нью-Йоркского университета, в котором приняли участие 14 274 женщины, не было обнаружено связи между уровнем таурина в сыворотке крови и риском инсульта (Wu et al . , 2016). Тем не менее, среди некурящих может быть связь, которая заслуживает дальнейшего рассмотрения, особенно в свете доказательств того, что частота инсульта была снижена на 90% в генетической модели инсульта (предрасположенные к инсульту крысы со спонтанной гипертонией), получавшие диету, богатую таурином. (Ямори и др. ., 2009). Ясно, что клинические исследования, изучающие эффективность таурина против инсульта у людей, оправданы ().

Опосредованная таурином защита от патологий и болезней. Высокие концентрации таурина в большинстве клеток регулируют физиологическую функцию возбудимых тканей и митохондрий.Таурин защищает ЦНС, уменьшая стресс ER и противодействуя рецепторам нейротрансмиттеров GABA A , глицина и NMDA. Защита сердечно-сосудистой системы таурином происходит посредством регуляции клеточной сигнализации, такой как транспорт Ca 2+ , образование АФК и фосфорилирование белков. Добавка таурина улучшает симптомы MELAS и сахарного диабета. Противовоспалительная активность таурина связана либо с образованием таурохлорамина в нейтрофилах, либо с ослаблением оксида азота и простагландина Е2 при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит.Истощение запасов таурина или нокаут переносчика таурина приводит к дисфункции сердца и скелетных мышц. Таурин предотвращает саркопению у пожилых людей, сводя к минимуму постепенную потерю мышечной массы. ЦНС: центральная нервная система; FXS: синдром ломкой Х-хромосомы; SSDD: дефицит янтарной полуальдегиддегидрогеназы; MELAS: митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды.

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Хантингтона и болезнь Паркинсона: Нейродегенеративные заболевания имеют много общих патологических признаков с инсультом, вызванным глутамат-опосредованной активацией рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), α-амино- Инотропные рецепторы глутамата и метаботропные рецепторы глутамата 3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) (Hara and Snyder, 2007). Основная причина гибели клеток от опосредованной глутаматом повышенной возбудимости при нейродегенеративных заболеваниях, по-видимому, связана с коллапсом потенциала митохондриальной мембраны (Abramov and Duchen, 2008). Активация глутаматных рецепторов приводит к перегрузке кальцием и увеличению продукции АФК. Поскольку на функцию митохондрий отрицательно влияет нейродегенерация, можно было бы ожидать, что образование митохондриальных АФК должно быть основной причиной клеточного повреждения. Действительно, дефекты дыхательной цепи были обнаружены при дегенеративных заболеваниях, хотя локализация дефекта зависит от заболевания: болезнь Паркинсона поражает комплекс I, болезнь Гентингтона поражает комплекс II, а болезнь Альцгеймера поражает комплекс IV (Damiano et al ., 2010; Alleyne и др. ., 2011). Интересно, что одна из животных моделей болезни Паркинсона создается путем лечения грызунов ингибитором комплекса I, ротеноном (Cannon et al. ., 2009). Дефицит таурина и действие ротенона сходны, так как оба приводят к снижению активности комплекса I, ингибированию активности НАДН-дегидрогеназы, снижению дыхательной активности и повышению уровня НАДН. Поскольку основной физиологической функцией таурина является поддержание активности комплекса I, есть основания полагать, что терапия таурином должна уменьшить тяжесть болезни Паркинсона (Alkholifi et al ., 2015). Действительно, недавно сообщалось, что сниженное содержание таурина в плазме связано с моторной тяжестью при болезни Паркинсона (Zhang et al ., 2016). Кроме того, одно слепое рандомизированное контролируемое исследование 47 пациентов с болезнью Паркинсона выявило эффективность в снижении чрезмерной сонливости при лечении аналогом таурина, гомотаурином (Ricciardi et al ., 2015).

Синдром ломкой Х-хромосомы и недостаточность янтарной полуальдегиддегидрогеназы: Синдром ломкой Х-хромосомы представляет собой генетическое заболевание, характеризующееся поведенческими расстройствами и умственной отсталостью от умеренной до тяжелой степени.Дефицит обучения (сохранение памяти) хрупкой мыши X благоприятно реагирует на хроническое пероральное введение таурина (0,05% масс. /об.) в течение 4 недель, эффект, по-видимому, связан с ГАМКергической активностью таурина (Neuwirth et al ., 2015).

Дефицит янтарной полуальдегиддегидрогеназы (SSADH) является редким аутосомно-генетическим заболеванием, затрагивающим ключевой фермент катаболизма ГАМК. У пациентов с дефицитом SSADH проявлялись такие симптомы, как атаксия, гипотония, нарушения речи и умственная отсталость.Почти половина пациентов с SSADH страдают судорогами. Поскольку заболевание связано с нарушением гомеостаза ГАМК, было изучено влияние терапии таурином на симптомы заболевания до и после лечения. В одном исследовании 2-летнего мальчика терапия таурином (200 мг/кг/день) в течение 12 месяцев улучшила социальное поведение, координацию и активность (Saronwala et al ., 2008). Однако в последующем открытом исследовании 18 субъектов с дефицитом SSADH, которым вводили таурин (50–200 мг/кг/день) в течение периода до одного года, не наблюдалось значительного улучшения адаптивного поведения при приеме таурина (Pearl et al . , 2014). Очевидно, что требуется контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование большего числа пациентов, получающих либо плацебо, либо терапию таурином.

Эпилепсия: В основе механизма припадков лежит дисбаланс между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерами. Таурин является широко распространенной аминокислотой в головном мозге, где он служит тормозным нейромодулятором (Oja and Saransaari, 2013). Хотя уровни таурина могут подавлять определенные типы судорог, дефицит таурина не требуется для инициации судорог.В исследованиях на животных было обнаружено, что введение таурина устраняет судороги, вызванные широким спектром стимуляторов, включая [D-Ala, Met]-энкфалинамид, опиоиды, каинит, изониазид, пикротоксин, пенициллин и гипоксию. Тем не менее, клинические испытания, изучающие влияние лечения таурином на эпилепсию у людей, были неоднозначными: только около 1/3 пациентов положительно реагировали на терапию таурином (Barbeau and Donaldson, 1974; Bergamini et al. ., 1974; Konig et al. al ., 1977; Rumpl et al. ., 1977; Мантовани и ДеВиво, 1979 г.; Airaksinen и др. ., 1980).

Доминирующим тормозным нейротрансмиттером в головном мозге является ГАМК, поэтому регуляция нейровозбудимости с помощью ГАМК играет важную роль в предотвращении повышенной возбудимости нейронов и судорог (L’Amoreaux et al ., 2010). Таурин служит агонистом рецептора GABA A , действие которого усиливает приток хлоридов в постсинаптические нейроны, что вызывает гиперполяризацию, подавляющую повышенную возбудимость.Подавление судорог, опосредованных каиновой кислотой, изониазидом и пикротоксином, объясняется действием таурина на ГАМКериновую систему (El Idrissi et al. ., 2003; El Idrissi and L’Amoreaux, 2008; Junyent et al. ., 2009; L’Amoreaux и др. ., 2010). Как и ГАМК, глицин является основным тормозным нейротрансмиттером, который активирует проводимость хлоридов и гиперполяризует нейроны. Ингибирующая нейромодуляторная активность таурина также распространяется на рецептор глицина, поскольку связывание таурина с рецептором глицина вызывает ток хлорида и подавляет возбуждение нейронов (Wu et al ., 2008).

Дегенерация сетчатки: Знаменательные исследования, показывающие, что таурин является важным питательным веществом для кошек, были сосредоточены на связи между дефицитом таурина и развитием потери фоторецепторов и дегенерацией сетчатки (Schmidt et al ., 1976; Hayes et al ., 1975). Совсем недавно Хадж-Саид и др. . (2016) обнаружили, что дефицит таурина также вызывает дегенерацию и потерю клеток ядерного ганглия. Более того, противоэпилептическое средство вигабатрин может спровоцировать дегенерацию сетчатки, включая потерю как фоторецепторов, так и ганглиозных клеток, сопровождающуюся дефицитом таурина (Heim and Gidal, 2012; Froger et al )., 2014). У двух пациентов с дефицитом янтарной полуальдегиддегидрогеназы, проявляющих аномальные ЭРГ на исходном уровне и через 6 месяцев лечения вигабатрином, терапия таурином частично предотвращает повреждение сетчатки, вызванное лечением вигабатрином (Horvath et al . , 2016). Поскольку таурин необходим для нормального выживания ганглиозных клеток сетчатки (Froger et al , 2012), было высказано предположение, что терапия таурином может играть важную роль в предотвращении дегенерации сетчатки (Froger et al ., 2014).

Влияние таурина на сердечно-сосудистую систему

Застойная сердечная недостаточность: Таурин был одобрен для лечения застойной сердечной недостаточности в Японии (Azuma et al. ., 1992). Как и другие лекарства от сердечной недостаточности, таурин не только уменьшает распространенные симптомы застойной сердечной недостаточности (одышку при физической нагрузке и отеки), но также устраняет или уменьшает потребность в назначении других лекарств от сердечной недостаточности, таких как дигоксин (Azuma et al ., 1992). Хотя таурин оказывает мягкое положительное инотропное действие на гиподинамическое сердце и способствует натрийурезу и диурезу, основной терапевтический эффект длительного введения таурина, по-видимому, заключается в снижении действия норадреналина и ангиотензина II, которые, как известно, снижают работу миокарда за счет повышения давление постнагрузки, ремоделирование желудочков и ремоделирование жидкости (Ito et al . , 2014b). Таурин эффективен в уменьшении неблагоприятного действия норадреналина благодаря его способности как снижать избыток катехоламинов (путем изменения транспорта Ca 2+ ), так и снижать клеточную сигнализацию (посредством изменений транспорта Ca 2+ , содержания АФК и фосфорилирования белков). .Хотя недавние исследования показали, что терапия таурином улучшает переносимость физических нагрузок у пациентов с сердечной недостаточностью (Ahmadian et al ., 2017), еще предстоит определить, снижает ли прием таурина риск развития сердечной недостаточности у населения в целом. Более того, возможность того, что добавки с таурином могут снизить уровень смертности пациентов с сердечной недостаточностью, не изучалась. Есть основания полагать, что таурин может увеличивать продолжительность жизни пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку он повышает содержание высокоэнергетического фосфата в сердце, что является важным фактором, определяющим смертность среди пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью (Schaffer et al . , 2016).

Гипертония: Добавка с таурином предотвращает развитие гипертензии на нескольких животных моделях (Fujita and Sato, 1986; Ideishi et al. ., 1994; Dawson et al. ., 00 4al ; Harada ). 2004; Hagar и др. ., 2006; Hu и др. ., 2009). В этих моделях таурин-опосредованное снижение артериального давления, по-видимому, опосредовано комбинацией сниженного [Ca 2+ ] i , окислительного стресса, симпатической и воспалительной активности, а также улучшением почечной функции (Sato и др. ., 1991; Dawson и др. ., 2000; Harada и др. ., 2004; Hagar и др. ., 2006; Mozaffari и др. ., 2006; Hu и др. ., 2009; Хан и Чесни, 2012 г.; Майя и др. ., 2014; Katakawa и др. ., 2016).

Два недавних клинических исследования подтверждают мнение о том, что терапия таурином снижает артериальное давление у пациентов с гипертонией (Katakawa et al . , 2016; Sun et al ., 2016). Катакава объяснил благотворное влияние тауриновой терапии на гипертонию у людей улучшением эндотелиальной функции, вторичной по отношению к снижению окислительного стресса.Для сравнения, Sun и др. . (2016) сосредоточились на сосудорасширяющих эффектах у пациентов с предгипертензией, получающих терапию таурином. Самая важная особенность исследования, о котором сообщают Sun и др. . (2016) был его размер и дизайн, поскольку это одноцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование 120 пациентов с предгипертензией в возрасте 18–75 лет с систолическим давлением в диапазоне 120–139 мм рт.ст. и диастолическим давлением. от 80–89 мм рт. После введения таурина (1,6 г/сут) в течение 12 недель систолическое давление у лиц с предгипертензией снижалось 7.2 мм рт. ст., а диастолическое давление упало на 4,7 мм рт. ст., в то время как у пациентов с предгипертензией, получавших плацебо, не наблюдалось значительного снижения артериального давления за тот же период лечения (Sun et al . , 2016). Эффект таурина был выше у пациентов с предгипертензией и более высоким артериальным давлением, чем у пациентов с более низким артериальным давлением во время первоначального введения таурина. Введение таурина приводило к 1,5-кратному увеличению концентрации таурина в плазме, эффект коррелировал с улучшением артериального давления.Это наблюдение согласуется с более ранним эпидемиологическим исследованием Yamori et al . (2010), которые обнаружили, что у людей с повышенным потреблением таурина показатели артериального давления ниже, чем у людей, потребляющих меньше таурина. Более того, Ogawa и др. . (1985) ранее наблюдали, что содержание таурина в плазме снижается при эссенциальной гипертензии. Исследования на людях согласуются с исследованиями на животных, показывающими, что дефицит таурина ускоряет развитие гипертонии у крыс с отсутствием почки, находящихся на диете с высоким содержанием соли (Mozaffari et al ., 2006). Кроме того, была обнаружена отрицательная корреляция между содержанием таурина в плазме и артериальным давлением у крыс со спонтанной гипертонией (Nara et al. ., 1978). В своем клиническом исследовании Sun и др. . (2016) объяснили опосредованное таурином снижение артериального давления улучшенной дилатацией, опосредованной потоком и нитроглицерином, изменение, не наблюдаемое в группе, получавшей плацебо. Помимо повышения содержания таурина в плазме, группа, получавшая таурин, демонстрировала повышенное содержание H 2 S, последнее из которых способствует гипотензии за счет ингибирования индуцированной сигнальным каналом 3 переходного рецептора (TRPC3) в сосудистой сети.Необходимы дальнейшие исследования для сравнения важности содержания h3S в контроле артериального давления по сравнению с другими распространенными регуляторами сосудистой функции, такими как Ca 2+ , нейрогуморальными факторами и оксидом азота.

Атеросклероз: Атеросклероз является основной причиной патологии при инсульте, инфаркте миокарда и заболеваниях периферических артерий. Процесс атеросклероза сложен, включает множество факторов и этапов (Moore and Tabas, 2011). Одним из ключевых шагов в инициации атеросклероза является поглощение липопротеинов ЛПНП, обогащенных холестерином, интимой артериальной стенки.Также в артериальной стенке рекрутируются моноциты, которые в норме проявляют небольшую адгезию к эндотелиальным клеткам и с трудом накапливаются гладкой мускулатурой. Однако при воздействии воспалительных факторов и хемоаттрактантов (хемокинов) моноциты начинают прикрепляться к эндотелиальным клеткам, где захватываются интимой артериальной стенки. При воздействии факторов, таких как фактор макрофагов-колоний, большинство моноцитов в ранних атеромах дифференцируются в макрофаги. В интиме ЛПНП могут подвергаться окислению и гликированию, что по отдельности увеличивает поглощение липопротеина макрофагами.В то время как поглощение и обработка ЛПНП макрофагами считается ранним событием в формировании пенистых клеток, теперь очевидно, что существует множество путей, участвующих в образовании пенистых клеток и атеросклерозе (Moore and Tabas, 2011).

Лечение таурином уменьшает атерогенез посредством нескольких возможных механизмов. Во-первых, в большинстве, но не во всех исследованиях прием таурина ускоряет регрессию уровня холестерина в сыворотке крови у атерогенных животных (Petty et al ., 1990; Мураками и др. ., 1996, 2010). В течение периода регрессии уровень холестерина в печени падает быстрее у животных, получавших таурин, в основном из-за увеличения активности 7α-гидроксилазы, которая ускоряет расщепление холестерина. Поскольку существует корреляция между более низким уровнем холестерина в сыворотке и дозой таурина, используемой во время лечения, считается, что активация гена CYP7A1 в печени регулирует уровень холестерина в сыворотке (Yokogoshi et al ., 1999; Lam и др. ., 2006; Мураками и др. ., 2010). В то же время лечение таурином связано со снижением активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы, лимитирующей стадии биосинтеза холестерина (Bellentani et al. ., 1987). Во-вторых, воздействие на клетки печени в течение 24 ч среды, содержащей таурин, приводит к снижению биосинтеза эфиров холестерина и триглицеридов. Поскольку содержание в печени триглицеридов и эфиров холестерина является определяющим фактором сборки липопротеинов в эндоплазматическом ретикулуме печени, таурин специфически снижает сборку и секрецию липопротеинов, содержащих структурный белок, аполипопротеин B100 (Yanagita et al ., 2008; Мураками и др. ., 2010). Аполипопротеин B100 является первичным структурным белком как ЛПНП, так и его предшественника, ЛПОНП. В-третьих, таурин защищает эндотелиальные клетки сосудистой ткани от индуцированной глюкозой и окисленной ЛПНП токсичности, что является ранней стадией развития атеросклероза (Ulrich-Merzenich et al ., 2007). Также было высказано предположение, что таурин защищает эндотелиальные клетки от вызванного гомоцистеином стресса ER и апоптоза, уменьшая гипергомоцистеинемию (Zulli et al ., 2009). В то время как окислительный стресс является основной побочной реакцией на гипергликемию и гомоцистеинемию, токсичность, вызванная окислением ЛПНП, объясняется накоплением асимметричного диметиларгинина, ингибитора синтазы оксида азота (Tan et al . , 2007). В-четвертых, таурин подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, индуцированную тромбоцитарным фактором роста-BB (PDGF-BB), что играет важную роль в развитии атеросклероза (Yoshimura et al. ., 2005). Таурин, по-видимому, изменяет активность фосфатазы, которая дефосфорилирует рецептор PDGF-β, который является мощным хемоаттрактантом и фактором пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.Однако таурин не подавляет индуцированную форболовым эфиром активацию пути Raf/MEK/ERK пролиферации гладких мышц сосудов, что позволяет предположить, что действие таурина специфично для пути PDGF-β. Тем не менее, поле остается спорным. Согласно Terashima и др. . (2003), таурин подавляет пролиферацию мезенхимальных клеток путем ингибирования активности ERK и непосредственной ранней экспрессии генов. Ясно, что исследования, разъясняющие влияние таурина на пролиферацию гладкомышечных клеток, оправданы.В-пятых, таурин уменьшает экспрессию LOX-1, который опосредует поглощение окисленных ЛПНП эндотелиальными клетками и снижает скорость стеноза у кроликов с окислительным стрессом, подвергшихся баллонному повреждению подвздошной артерии (Gokce et al . , 2011). Авторы также признали важную роль опосредованного таурином ослабления окислительного стресса в своих выводах. Наконец, заслуживает рассмотрения возможность того, что опосредованное таурином ингибирование атеросклероза может включать его противовоспалительную активность.

Эпидемиологическое исследование WHO-CARDIAC показало, что потребление таурина с пищей коррелирует со снижением смертности пациентов с ишемической болезнью сердца (Yamori et al ., 2001). В поддержку этого исследования Elvevoll et al . (2008) обнаружили, что таурин усиливает благотворное влияние добавок жирных кислот омега-3 на общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицериды. Недавно Катакава и др. . (2016) объяснили снижение риска атерогенеза у людей, получавших диету с добавками таурина и магния, снижением окислительного стресса и улучшением функции эндотелия.Эти исследования показали важность добавок таурина для здоровья человека.

Ишемически-реперфузионное повреждение: Несколько действий таурина (антиоксидантное, модуляция [Ca 2+ ] i . осморегуляция, фосфорилирование белка и регуляция высокоэнергетического фосфата) изменяют исход ишемии-реперфузии. В недавнем обзоре появилось обсуждение различных эффектов этих факторов в различных моделях ишемически-реперфузионного повреждения и важности лечения таурином и потери во время ишемически-реперфузионного инсульта (Schaffer et al ., 2014б). Из-за различных эффектов маловероятно, что таурин будет принят в качестве острого кардиопротекторного средства для уменьшения размера инфаркта и минимизации повреждения во время инфаркта миокарда. Скорее, использование таурина может быть ограничено трансплантацией сердца и шунтированием. Несколько исследователей сообщили о пользе таурина в качестве компонента кардиоплегических растворов (Oriyanhan et al , 2005) или о пользе загрузки сердца таурином перед его использованием в качестве донорского сердца (Venturini et al ., 2009; Sahin и др. ., 2011). Помимо уменьшения окислительного стресса и отека, потеря таурина во время ишемически-реперфузионного инсульта приводит к снижению [Na + ] i , что не только уменьшает осмотический стресс, но и перегрузку Ca 2+ (Schaffer et al ). ., 2002; Моди и Сулейман, 2004). Кроме того, быстрое внутривенное введение таурина перед операцией шунтирования защищает от окислительного стресса и клеточного некроза (Milei et al , 1992).

Миокардиальные аритмии: Одним из первых описанных эффектов таурина на сердечно-сосудистую систему является его антиаритмическое действие в отношении широкого спектра проаритмических агентов (дигоксин или родственный сердечный гликозид, адреналин, уабаин, CsCl, гипокалиемия) (Read and Welty, 1963). ; Чазов и др. ., 1974). Этот эффект, вероятно, связан с модуляцией [K + ] i , [Na + ] i и [Ca 2+ ] i . Согласно клиническому отчету, пероральное введение таурина и L-аргинина резко уменьшило сердечные аритмии у трех субъектов.Таким образом, при соответствующих условиях таурин является очень эффективным антиаритмическим средством (Eby and Halcomb, 2006). Тем не менее таурин в настоящее время не используется для лечения сердечных аритмий.

Роль таурина в метаболических заболеваниях

Митохондриальное заболевание, MELAS: Между симптомами дефицита таурина и митохондриального заболевания, MELAS существует значительное сходство (Schaffer et al ., 2013). Действительно, характерные симптомы MELAS (миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды) также присутствуют при дефиците таурина.Это неудивительно, поскольку патофизиология этих двух состояний схожа. MELAS вызывается специфическими точечными мутациями в области ДНК, которая кодирует тРНК Leu(UUR) (Schaffer et al. ., 2014a). Мутации, по-видимому, изменяют структуру тРНК, предотвращая конъюгацию таурина с уридиновым основанием тРНК Leu(UUR) (Kirino et al. ., 2005). Модификация уридинового основания изменяет взаимодействие кодона UUG с антикодоном AAU тРНК Leu(UUR) , тем самым изменяя декодирование UUG (Kurata et al ., 2003). Дефицит таурина также снижает образование конъюгата таурина, 5-тауринометилуридин-тРНК Leu(UUR) , но этот эффект связан со снижением содержания митохондриального таурина (Schaffer et al. ., 2014a). Дефицит таурина снижает экспрессию UUG-зависимых белков, при этом одним из наиболее UUG-зависимых белков, кодируемых митохондриями, является ND6, субъединица комплекса I. Поскольку ND6 играет заметную роль в сборке комплекса I, опосредованное таурином снижение ND6 уровни приводят к нескольким признакам, наблюдаемым при MELAS, включая лактоацидоз, снижение активности комплекса I и снижение потребления кислорода.Нарушение функции дыхательной цепи вызывает повышенное образование супероксида и снижение образования АТФ, эффекты, которые, вероятно, играют центральную роль в развитии миопатии и энцефалопатии MELAS (4). Судороги, которые являются еще одним симптомом MELAS, могут зависеть от ингибирующей нейромодулирующей активности таурина, хотя митохондриальная активность таурина также может быть детерминантой судорог.

Сравнение дефицита MELAS и таурина в митохондриях. Митохондриальное заболевание MELAS вызывается специфическими точечными мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК), которая кодирует тРНК Leu(UUR) . Большинство точечных мутаций MELAS с частотой 80% происходят в A3243G, тогда как мутации в T3271C существуют с частотой 10%. В мтДНК гены ND показаны красным цветом, а гены тРНК — синими кружками. Ген тРНК Leu(UUR) , ответственный за MELAS, расположен рядом с ND1. Мутация в MELAS изменяет структуру тРНК Leu(UUR) , предотвращая конъюгацию таурина с уридиновым основанием антикодона UAA с образованием 5-тауринометилуридина (τm 5 U).Пациенты с MELAS также демонстрируют пониженное аминоацилирование таурин-дефицитной тРНК Leu(UUR) лейцином, катализируемое аминоацил-тРНК-синтетазой (AS). Как сниженное аминоацилирование тРНК Leu(UUR) лейцином, так и образование тауринового конъюгата τm 5 UAA-тРНК Leu(UUR) препятствуют декодированию митохондриальных UUG-зависимых белков, включая ND6, который является одним из 44 белковые субъединицы комплекса I электрон-транспортной цепи, расположенные во внутренней мембране митохондрий. С другой стороны, при дефиците таурина наблюдается нормальное аминоацилирование тРНК Leu(UUR) лейцином, но снижается образование тауринового конъюгата τm 5 UAA-тРНК Leu(UUR) , что также препятствует расшифровке митохондриальной мРНК ND6, что приводит к увеличению образования супероксида и снижению образования АТФ. MELAS: митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды; ND6: цепь NADH-убихиноноксидоредуктазы 6; mt IS: мотоходриальное межмембранное пространство; mtIM: внутренняя мембрана митохондрий; LS: светлая прядь; HS: тяжелая прядь.

Из-за прямой связи между содержанием таурина и развитием MELAS неудивительно, что пациенты с MELAS положительно реагируют на терапию таурином (Rikimaru et al ., 2012). В одном из таких исследований лабораторные тесты показали, что 29-летняя женщина, поступившая в больницу с эпизодами, подобными инсульту, имела точечную мутацию MELAS-подобного A3243G в биоптате левой двуглавой мышцы плеча. Противосудорожные препараты, как фенитоин, так и вальпроат, применялись в течение следующих 7 месяцев, но не смогли остановить эпилептические и инсультоподобные эпизоды.Вскоре после начала перорального приема таурина, который увеличил содержание таурина в крови примерно в 5 раз, эпилептические и инсультоподобные эпизоды полностью прекратились. Также с помощью тауриновой терапии был скорректирован лактоацидоз. В другом тематическом исследовании 21-летний мужчина был госпитализирован с правосторонней гомонимной гемианопсией. Ему поставили диагноз MELAS, связанный с A3243G, и лактоацидоз. Противосудорожная терапия использовалась в течение следующих нескольких лет, но у пациента все же было несколько инсультоподобных эпизодов, включая сенсорную афазию и нарушение зрения.После приема таурина, который повысил уровень в крови примерно в 10 раз, инсультоподобные эпизоды прекратились. Та же группа исследовала влияние обработки таурином на цитоплазматические гибриды (цибриды), несущие мутацию 3243G-MELAS; инкубация цибридов в течение 4 дней со средой, содержащей 40 мМ таурина, частично нормализовала потребление кислорода и потенциал митохондриальной мембраны, которые были подавлены у цибридов, содержащих A3243G. Обработка таурином также снижала степень окислительного стресса у цибридов, несущих мутант 3243.Таким образом, терапия таурином не только устраняет инсультоподобные эпизоды у пациентов с MELAS, но и восстанавливает нормальную дыхательную функцию митохондрий. Эти данные показывают перспективность использования таурина в качестве терапевтического средства против MELAS.

Сахарный диабет: Сахарный диабет — это заболевание, характеризующееся повышенным уровнем глюкозы в крови и либо снижением уровня инсулина в плазме (диабет 1 типа), либо резистентностью к действию инсулина (диабет 2 типа). Диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием, вызванным опосредованным Т-клетками разрушением β-клеток поджелудочной железы, что резко снижает биосинтез инсулина.Таким образом, заболевание характеризуется гипоинсулинемией и гипергликемией. Напротив, диабет 2 типа представляет собой прогрессирующее заболевание, изначально характеризующееся резистентностью к инсулину, при котором действие инсулина на органы-мишени снижено, хотя на более поздних стадиях заболевания секреция инсулина также нарушается. Диабет связан с многочисленными осложнениями, включая сердечно-сосудистые заболевания, невропатию, нефропатию, ретинопатию, язвы на стопах, поражения кожи и нарушения слуха. Хотя ограничение степени гипергликемии играет центральную роль в контроле этих осложнений, несколько последующих факторов могут способствовать тяжести осложнений.Одним из наиболее важных из этих факторов является АФК. Согласно фундаментальным исследованиям Brownlee (2005), было высказано предположение, что окисление глюкозы, которое включает метаболизм пирувата митохондриями, приводит к образованию АФК, которые, в свою очередь, усиливают поток через несколько повреждающих путей (повышенное образование конечных продуктов гликозилирования, активация протеинкиназы С, полиол образование и стимуляция гексозаминового пути), участвующие в развитии диабетических осложнений.

В работе Brownlee (2005) возникли две важные концепции.Во-первых, его объединяющая гипотеза обеспечила логическую связь между опосредованным глюкозой окислительным повреждением и несколькими путями, участвующими в диабетических осложнениях. Более того, в нем была представлена ​​проницательная идея о том, что митохондриальные АФК играют важную роль в развитии некоторых диабетических осложнений. Однако он не принимал во внимание влияние окислительного стресса, опосредованного диабетом, на саму функцию митохондрий (Higgins and Coughlan, 2014; Malik et al. ., 2015; Coughlan et al. ., 2016; Чайка и Малик, 2016).

Основным источником АФК в большинстве диабетических тканей являются комплексы I и III дыхательной цепи. Интересно, что АФК, генерируемые комплексом I, остаются внутри матрикса митохондрий, в то время как АФК, происходящие от комплекса III, распределяются между матриксом и внемитохондриальными участками. В матриксе АФК вызывают повреждение, о чем свидетельствует снижение активности чувствительного к окислителям фермента, аконитазы, повышенное окисление митохондриальной ДНК и, если оно достаточно сильное, смерть в результате апоптоза (Ricci et al ., 2008; Lindblom и др. ., 2015). Хотя генерация АФК, опосредованная комплексом III, может воздействовать на мишени вне митохондрий, внутримитохондриальные эффекты кажутся наиболее важными в развитии диабетических осложнений. У мышей db/db с дефицитом лептина, ожирением и диабетом 2 типа повышение продукции митохондриальных АФК в сердце приводит к снижению продукции АТФ, поскольку нарушаются дыхательная функция и энергетический обмен, что, в свою очередь, снижает работу миокарда (Boudini et al ., 2007). Дыхание и образование АТФ также нарушены в диабетических мезангиальных и канальцевых клетках почек. Поскольку АТФ необходим для реабсорбции в проксимальных канальцах, а дефицит энергии приводит к почечной недостаточности, опосредованное гипергликемией повреждение митохондрий и дефицит АТФ, по-видимому, играют важную роль в развитии диабетической нефропатии (Higgins and Coughlan, 2014; Czajka and Malik, 2016; Халлан и Шарма, 2016).

Повреждение митохондриальной ДНК, обнаруженное у людей, страдающих сахарным диабетом (Malik et al . , 2015), неизменно изменяет экспрессию белков, кодируемых митохондриями, что приводит к снижению активности дыхательной цепи. В результате вырабатывается больше АФК, что вызывает дальнейшее повреждение митохондриальной ДНК, что в конечном итоге приводит к порочному кругу повреждений. Данные о тяжелых структурных изменениях и дисфункции митохондрий (морфология, биогенез, функция дыхательной цепи, метаболизм циклов жирных кислот и лимонной кислоты, окислительный стресс, апоптоз и активность разобщения) подтверждают роль повреждения митохондрий в развитии диабетических осложнений (Sivitz and Yorek, 2010; Аон и др. ., 2015; Lindblom и др. ., 2015; Халлан и Шарма, 2016 г.).

Уровни таурина в плазме и тромбоцитах снижены у пациентов с диабетом 1 типа (Franconi et al ., 1995). Основываясь на данных 711 пациентов с избыточным весом и диабетом, уровни таурина в плазме связаны со снижением чувствительности к инсулину (Zheng et al ., 2016). Фактически, большинство основных мишеней диабета (почки, сетчатка и нейроны) подвергаются опосредованному гипергликемией снижению содержания таурина (Schaffer et al . , 2009). Тем не менее, в раннем возрасте метаболический паттерн у субъектов с диабетом сильно отличается от такового у мышей с дефицитом таурина (Ito et al ., 2015b; Schaffer et al ., 2016). Начальным дефектом при диабете 1 типа является инсулинопения, которая снижает метаболизм глюкозы и повышает метаболизм жирных кислот, в то время как у мышей с дефицитом таурина наблюдается нарушение функции дыхательной цепи, повышенный гликолиз и сниженное окисление глюкозы и жирных кислот (Schaffer et al ., 2016). Тем не менее, таурин необходим для нормальной жизнеспособности β-клеток, поэтому количество β-клеток поджелудочной железы снижено у 12-месячных мышей TauTKO (Ito et al ., 2015b). Более того, свойства диабетического животного с возрастом изменяются, так как окислительное повреждение митохондрий приводит к нарушению функции дыхательной цепи на поздних стадиях заболевания. На функцию митохондрий и биогенез также влияют диета и физическая активность (Santos et al . , 2014). Следовательно, при старении и модификации диеты диабетический и тауриновый фенотипы приобретают сходные черты.В связи с этим интересно, что Han и др. . (2015) утверждают, что дефицит таурина является необходимым условием для разработки подходящей модели диабетической нефропатии.

Имеются убедительные доказательства того, что терапия таурином уменьшает патологию, связанную с диабетом, ожирением и метаболическим синдромом (Schaffer et al ., 2009; Ito et al ., 2012; Imai et al ., 2014; Murakami, 2015; Чен и др. ., 2016). Во многих исследованиях на животных, особенно при диабете II типа, лечение таурином снижает степень гипогликемии, эффект, который, в свою очередь, ослабляет диабетические осложнения (Nakaya et al ., 2000; Winiarska и др. ., 2009; Дас и Сил, 2012 г.; Ким и др. ., 2012; Chiang и др. ., 2014; Koh и др. ., 2014). Несколько механизмов могут способствовать регуляции гипергликемии у животных с диабетом, получавших таурин. Во-первых, таурин улучшает дыхательную функцию и увеличивает выработку АТФ, эффекты, которые должны улучшить функцию β-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина (Sivitz and Yorek, 2010; Schaffer et al. ., 2016). Во-вторых, гипергликемия и липидемия связаны с повышенным образованием митохондриальных АФК.В β-клетках поджелудочной железы генерация АФК, опосредованная жирными кислотами, по-видимому, снижает секрецию инсулина, эффект, ослабляемый лечением таурином (Oprescu et al ., 2007). В-третьих, митохондриальная дисфункция может спровоцировать резистентность к инсулину (Sivitz and Yorek, 2010). Хабер и др. . (2003) обнаружили, что лечение таурином предотвращает резистентность к инсулину, вызванную гипергликемией, и окислительный стресс. Вместе эти результаты показывают, что таурин защищает от осложнений, связанных с диабетом 2 типа, но механизм, с помощью которого таурин уменьшает развитие осложнений диабета 2 типа, остается неясным, в основном потому, что практически невозможно отделить митохондриальное действие таурина от его действия. Влияние на секрецию и действие инсулина.

С другой стороны, в модели диабета 1 типа, вызванного стрептозотоцином, уровни глюкозы в плазме остаются неизменными при лечении таурином, в то время как тяжесть диабетических осложнений уменьшается. Поскольку диабетический статус в стрептозотоциновой модели диабета 1 типа не зависит от таурина, можно легко установить механизм, лежащий в основе эффективности таурина в отношении развития диабетических осложнений. По мнению нескольких исследователей, опосредованное таурином снижение тяжести осложнений диабета 2 типа более тесно связано с улучшением клеточных стрессов (ER, окислительного и воспалительного) и митохондриальной дисфункцией (Schaffer et al )., 2009; Ito и др. ., 2012; Imai и др. ., 2014). Трахтман и др. . (1995) были первой группой, признавшей преимущество лечения таурином в отношении развития диабетических осложнений. Они сообщили, что у самцов крыс, которым вводили стрептозотоцин, развилась диабетическая нефропатия, характеризующаяся повышенной скоростью клубочковой фильтрации, гипертрофией клубочков, протеинурией и альбуминурией. Введение таурина (1% в питьевую воду) снижало протеинурию на 50% и резко подавляло гломерулярную гипертрофию и тубоинтерстициальный фиброз, не влияя на уровень глюкозы в крови.Поскольку аминокислота также устраняла повышение уровня малонового диальдегида в коре почек, маркера окислительного стресса, и продуктов усиленного гликольокисления, маркера конечных продуктов усиленного гликозилирования, защитное действие таурина было связано с подавлением окислительного стресса и усиленного гликозилирования. В последнее время подтверждена эффективность тауриновой терапии в отношении развития диабетической нефропатии (Pandya et al. ., 2013; Koh et al. ., 2014).В соответствующем исследовании Ikubo и др. . (2011) обнаружили, что у крыс с диабетом, получавших стрептозотоцин, развивались сосудистые дефекты, связанные с окислительным стрессом, без изменения уровня глюкозы в крови. Интересно, что таурин также защищает от апоптоза в клеточных моделях токсичности глюкозы (Ulrich-Merzenich et al , 2007).

Ожирение — это заболевание, характеризующееся резистентностью к инсулину, гиперлипидемией, гипергликемией и воспалительными реакциями, связанными с увеличением адипоцитов.Таурин эффективно снижает массу тела животных с ожирением и подавляет воспалительные реакции. Эти эффекты и их механизм здесь не рассматриваются, но описаны в полном обзоре Мураками (2015).

Роль таурина в воспалительных заболеваниях: Артрит — это термин, используемый для описания более 100 заболеваний, наиболее распространенными из которых являются ревматоидный артрит и остеоартрит. Основными симптомами артрита являются тугоподвижность суставов и боль с воспалением суставов, тканей, окружающих сустав, и соединительной ткани.Ревматоидный артрит характеризуется синовиальным воспалением и пролиферацией, эрозиями костей и истончением суставного хряща.

Отличительными признаками острой воспалительной фазы, которая может длиться до нескольких дней, являются расширение сосудов, просачивание микрососудов и рекрутирование лейкоцитов, последнее опосредовано факторами адгезии, которые облегчают взаимодействие лейкоцитов с активированным эндотелием. Острое воспаление, вызванное поврежденной или больной тканью, а также раздражителями и патогенами, представляет собой раннюю фазу восстановления повреждений и удаления микроорганизмов и вредных агентов врожденной иммунной системой.Во время острого воспаления лейкоциты прикрепляются к эндотелию, прежде чем мигрировать через эндотелий в интерстиций. Хемотаксические факторы и цитокины привлекают нейтрофилы к очагу воспаления. Активация лейкоцитов, в частности нейтрофилов и мононуклеарных фагоцитов, приводит к секреции множества провоспалительных медиаторов, включая микробицидные пептиды, катионные микробные белки, литические ферменты, АФК и компоненты лизосомальных гранул. Когда эти провоспалительные медиаторы высвобождаются в фаголизосомах, они уничтожают поглощенные ими микробы и другие патогены.Однако при попадании во внеклеточную среду они могут вызывать повреждение тканей. При ревматоидном артрите активация воспалительного процесса является частью аутоиммунного заболевания, способствующего деформации суставов, эрозии кости и нарушению хрящево-костного интерфейса.

Содержание таурина в нейтрофилах высокое и составляет около 50% от общего пула свободных аминокислот. Двумя основными функциями таурина в нейтрофилах являются противовоспалительное и антиоксидантное действия.АФК вырабатываются нейтрофилами как оружие для уничтожения патогенов, причем одной из таких АФК является хлорноватистая кислота (HOCl). Миелопероксидаза катализирует образование хлорамина таурина (TauCl) из таурина и HOCl. Поскольку TauCl является менее сильным окислителем, чем HOCl, нейтрализация HOCl представляет собой один из важных антиоксидантных механизмов таурина. Реакция, катализируемая миелпероксидазой, также отвечает за противовоспалительную активность таурина, поскольку TauCl ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (Marcinkiewicz et al ., 1995; Парк и др. ., 1997; Barua et al ., 2001), ослабляет повышение оксида азота и простагландина E 2 (Park et al ., 2000; Chorazy-Massalska et al et al . , 90 107 al 2004; Kim 900 9001; ), снижает активность матриксных металлопротеиназ и инициирует апоптоз лейкоцитов для купирования острого воспаления (Klamt and Shacter, 2005). Подробное обсуждение противовоспалительного и антиартритного действия таурина см. в обширном обзоре Марцинкевича и Контного (2014).

Влияние таурина на мышцы

Модуляция мышечного сокращения: Дефицит таурина приводит к нарушению сократительной функции как сердечной, так и скелетной мускулатуры (Cuisinier et al ., 2000). Гамильтон и др. . (2006) обнаружили, что воздействие ингибитора транспорта таурина, гуанидиноэтансульфоната, привело к снижению содержания таурина в длинном разгибателе пальцев на 60%, что было связано со снижением пиковой силы сокращения. Более тяжелая мышечная дисфункция наблюдается у мышей с нокаутом транспортера таурина, у которых содержание таурина в мышцах снижено более чем на 90%, что приводит к снижению мышечной массы и мышечной дисфункции (Warskulat et al . , 2004; Ito и др. ., 2008; Ito и др. ., 2014b). Также с тяжелым дефицитом таурина связаны гистологические изменения, включая разрушение миофибрилл.

Имеются многочисленные сообщения о том, что введение таурина повышает физическую работоспособность как у людей (Ishikura et al ., 2011; Balshaw et al ., 2013; Ra et al ., 2013, 2016), так и у животных (13 Goodman 900 и др. ., 1985; Доусон и др. ., 2002; Yatabe и др. ., 2003; Sugiura и др. ., 2013; да Силва и др. ., 2014). Было обнаружено, что помимо улучшения сократительной функции грызунов введение таурина увеличивает время до истощения, снижает утомляемость, вызванную физической нагрузкой, и уменьшает ущерб от интенсивных упражнений. Когда таурин вводят перед тяжелой тренировкой, уровни провоспалительных факторов снижаются, а тренирующиеся мышцы защищаются (Kato et al ., 2015). Также следует отметить исследование 36 субъектов мужского пола, которым вводили добавку аминокислот с разветвленной цепью, добавку таурина, плацебо или комбинацию добавок таурина и аминокислот с разветвленной цепью (Ra et al . , 2013). Наименьшее повреждение мышц после эксцентрических упражнений наблюдалось в комбинированной группе, так как болезненность мышц уменьшилась через два дня после тренировки, и в кровь было выпущено меньше лактатдегидрогеназы и альдолазы. Интересно, что уровень 8-гидроксидеоксигуанозина в сыворотке крови, мера окислительного повреждения ДНК, также был снижен в группе комбинированной терапии, что указывает на антиоксидантную активность таурина в благотворном действии комбинированной добавки. Авторы предположили, что таурин потенцирует положительный эффект добавки аминокислот с разветвленной цепью.Вероятными кандидатами на защитную активность таурина являются подавление окислительного стресса и воспаления. В другом исследовании, проведенном той же лабораторией, конечной точкой исследования была жесткость артерий после эксцентрических упражнений (Ra et al ., 2016). Уровень малонового диальдегида в сыворотке оставался повышенным в течение 4 дней после тренировки в контрольной группе плацебо, в то время как окислительный стресс снижался в группе, получавшей таурин. Была проведена параллель между повышением уровня малонового диальдегида и жесткостью артерий, что привело авторов к предположению, что опосредованное таурином снижение окислительного стресса помогает снизить степень жесткости артерий.Для более полного обзора роли таурина в мышечной функции и заболеваниях см. DeLuca et al . (2015).

Саркопения: Саркопения, которая представляет собой постепенную потерю ткани скелетных мышц, связанную с дисбалансом между биосинтезом и деградацией белка. Поскольку саркопения возникает с возрастом и приводит к физическим нарушениям у пожилых людей, это серьезная проблема со здоровьем. Интересно, что дефицит таурина связан с уменьшением размера клеток (Schaffer et al ., 1998; Ито и др. ., 2008). В недавнем обзоре Scicchitano and Sica (2016) высказали предположение, что таурин может противодействовать неблагоприятным последствиям саркопении. Это интересное состояние, которое может расширить использование таурина для другого применения.

Мышечная дистрофия Дюшенна: Сообщалось об обнадеживающих результатах применения тауриновой терапии для лечения мышей mdx, модели мышечной дистрофии Дюшенна, которая представляет собой фатальное заболевание с истощением мышц, характеризующееся окислительным стрессом и воспалением (Terrill et al ., 2016б). У людей, страдающих этим заболеванием, симптомы при рождении отсутствуют, однако симптомы в виде переваливающейся походки и затрудненного подъема по ступенькам начинают проявляться в молодом возрасте. Основной причиной заболевания у людей являются мутации дистрофина, белка цитоскелета, который соединяет цитоскелет и внеклеточный матрикс, в то время как в мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна mdx мутации заменяются неадекватной экспрессией дистрофина.

При заболевании структурные изменения внутри сарколеммы увеличивают проницаемость клеточной мембраны и способствуют накоплению Са 2+ , способствуя развитию Са 2+ перегрузки, при которой скорость [Са 2+ ] i нарастают после усиления деполяризации, пик [Ca 2+ ] i увеличивается, а фаза релаксации удлиняется (Blake et al . , 2002). Поскольку ингибитор протеазы, лейпептин, устраняет чрезмерное увеличение [Ca 2+ ] i , было высказано предположение, что протеазы способствуют тяжести заболевания. Другим фактором, способствующим развитию расстройства, является недостаток nNOS, который в норме вырабатывает оксид азота для обеспечения адекватной вазодилатации. Поскольку уровни оксида азота падают в условиях окислительного стресса, было высказано предположение, что окислительный стресс и острое воспаление также могут способствовать патологии заболевания.

Таурин может нарушить несколько этапов развития мышечной дистрофии Дюшенна, частично за счет восстановления уровней таурина, которые снижаются при мышечном заболевании (Terrill et al ., 2015, 2016b). На самом деле, добавление 4% таурина к рациону мышей mdx после 14-дневного возраста увеличивает содержание таурина в мышцах, эффект коррелирует со снижением воспаления (нейтрофильная инфильтрация) и смягчением тяжелых приступов некроза миоцитов после физической нагрузки (Terrill et al. ., 2016а). Согласно DeLuca и др. . (2003) лечение таурином также значительно увеличивает силу передних конечностей у тренирующихся мышей dmx. Этот эффект таурина в значительной степени объясняется улучшением гомеостаза Ca 2+ , хотя добавление таурина не влияет на экспрессию ключевых белков, связывающих EC (Horvath et al ., 2016). Лечение креатином почти так же эффективно, как таурин, в повышении мышечной силы, что указывает на то, что доставка большего количества энергии в мышцы предотвращает снижение мышечной функции.В связи с этим влияние таурина на улучшение метаболизма высокоэнергетических фосфатов и функции дыхательной цепи также может способствовать его благотворному действию (Schaffer et al ., 2016).

Миотоническая дистрофия: Миотония — это состояние, характеризующееся замедленным расслаблением после сокращения скелетных мышц. Конте-Камерино и др. . (1989) обнаружили, что однократное введение таурина было эффективным в ослаблении миотонических разрядов у крыс, получавших 20,25 диазахолестерина, но не у крыс, получавших антрацен-9-карбоновую кислоту. Положительный эффект таурина по сравнению с 20,25-диазахолестериновой моделью миотонии был связан с улучшением потока через потенциалзависимые хлоридные каналы мышечных волокон длинного разгибателя пальцев. Было высказано предположение, что действия антрацен-9-карбоксилата исключают действие таурина. Таурин требует функциональных хлоридных каналов, но антрацен-9-карбоксилат ингибирует эти каналы.

Было проведено несколько клинических испытаний, в которых изучалось влияние хронической терапии таурином на тяжесть миотонии.В двойном слепом перекрестном исследовании с участием 9 пациентов с миотонической дистрофией хроническая терапия таурином уменьшала тяжесть миотонии, уменьшая гипервозбудимость, индуцированную калием (Durelli et al , 1983). Также была предложена возможность того, что таурин может быть эффективным против миотонии натриевых каналов и врожденной парамиотонии, поскольку таурин модулирует переходные процессы натрия в канале Nav1.4 (DeLuca et al ., 2015).

Таурин также повышает чувствительность миофибрилл к Ca 2+ (Dutka et al ., 1985), эффект также наблюдался в сердце TauTKO, где он был приписан усиленному фосфорилированию тропонина (Ramila et al ., 2015). Также возможно, что таурин влияет на мышечную активность саркоплазматического ретикулярного насоса Ca 2+ , эффект в сердце, вызванный изменениями состояния фосфорилирования белка-регулятора фосфоламбана (Ramila et al ., 2015).

Эффекты и механизмы действия таурина в качестве терапевтического средства

Резюме

Таурин представляет собой широко распространенную β-аминокислоту с разнообразной цитопротекторной активностью.У некоторых видов таурин является важным питательным веществом, но для человека он считается полунеобходимым питательным веществом, хотя клетки, лишенные таурина, обнаруживают серьезные патологии. Эти результаты вызвали интерес к потенциальному использованию таурина в качестве терапевтического агента. Открытие того, что таурин является эффективным средством против застойной сердечной недостаточности, привело к изучению таурина в качестве терапевтического средства против других болезненных состояний. Сегодня таурин был одобрен для лечения застойной сердечной недостаточности в Японии и показывает перспективы в лечении ряда других заболеваний.В настоящем обзоре обобщены исследования, подтверждающие роль таурина в лечении заболеваний мышц, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, таурин чрезвычайно эффективен при лечении митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, лактоацидоза и инсультоподобных эпизодов (MELAS) и предлагает новый подход к лечению метаболических заболеваний, таких как диабет и воспалительные заболевания. например, артрит. В обзоре также рассматриваются функции таурина (регуляция антиоксидантной защиты, энергетического метаболизма, экспрессии генов, стресса ER, нейромодуляции, контроля качества и гомеостаза кальция), лежащие в основе этих терапевтических действий.

Ключевые слова: Таурин, Цитопротекция, Нейродегенеративные заболевания, Антиокисление, ER стресс, MELAS

ВВЕДЕНИЕ

Таурин представляет собой β-аминокислоту, обнаруженную в очень высоких концентрациях в большинстве клеток, с особенно высокими уровнями в возбудимых тканях. Хотя таурин выполняет множество функций у млекопитающих, наибольшее внимание привлекли его цитопротекторные действия, поскольку они резко изменяют здоровье и пищевой статус различных видов. Поскольку таурин регулирует основные процессы в клетке, изменяя баланс между жизнью и смертью, интерес к физиологическим функциям таурина вырос.Эти результаты послужили стимулом для использования таурина в детских смесях, пищевых добавках и энергетических напитках. Это также стимулировало исследования его потенциального терапевтического применения. Хотя большинство этих исследований были сосредоточены на опосредованном таурином устранении патологии у животных, были попытки перевести фундаментальные научные открытия в клиническое применение. Результаты многих клинических исследований обнадеживают, указывая на многообещающее будущее терапии таурином (Ginguay et al ., 2016). Не менее многообещающими являются исследования, показывающие питательную ценность таурина (McCarty, 2013). У некоторых видов, таких как кошка и лиса, таурин является важным питательным веществом (Schmidt et al ., 1976; Novotny et al ., 1991; Ito et al ., 2008; Ripps and Shen, 2012). . Дефицит таурина не только вызывает патологию у этих животных, но и сокращает продолжительность их жизни (Ito et al ., 2014a; Park et al ., 2014). Напротив, таурин классифицируется как условно необходимое питательное вещество или функциональное питательное вещество для человека (Gaull, 1986, 1989; Bouckenooghe et al )., 2006). Хотя люди не способны синтезировать большое количество таурина, удержание таурина в тканях человека больше, чем у кошек или лис. Таким образом, в отличие от кошек, у людей не сразу появляются явные признаки дефицита таурина, хотя парентеральное питание может быть связано с дефицитом таурина (Arrieta et al . , 2014). Тем не менее, исследования на людях выявили питательную ценность таурина. Особо следует отметить исследование Всемирной ассоциации здравоохранения с участием 50 групп населения в 25 разных странах мира, в котором сообщается, что повышенное потребление таурина с пищей связано со снижением риска гипертонии и гиперхолестеринемии (Yamori et al ., 2004; Sagara и др. ., 2015). Добавки таурина также связаны со снижением индекса массы тела (Yamori et al ., 2010) и снижением уровня маркеров воспаления у женщин с ожирением (Rosa et al ., 2014). Таким образом, цитопротекторное действие таурина способствует улучшению клинического и нутритивного здоровья человека. В настоящем обзоре обсуждаются механизмы, лежащие в основе цитопротекторной активности таурина, влияние таурина на широкий спектр заболеваний и пищевая ценность добавок таурина.

МЕХАНИЗМЫ, ОСНОВНЫЕ ДЛЯ ЦИТОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТИ ТАУРИНА

Антиоксидантная активность

Недавние исследования выявили новые механизмы, ответственные за опосредованную таурином цитозащиту (). Один из первичных механизмов цитозащиты таурина, по-видимому, включает его антиоксидантную активность, которая опосредована тремя различными событиями. Во-первых, таурин является доказанным противовоспалительным средством, которое нейтрализует окислитель нейтрофилов, хлорноватистую кислоту. Продукт реакции между таурином и хлорноватистой кислотой, таурин хлорамин, также препятствует воспалительному процессу (Kim and Cha, 2014; Marcinkiewicz, Kontny 2014).Во-вторых, таурин снижает выработку супероксида митохондриями (Jong et al ., 2012; Schaffer et al ., 2014a). В нормальных митохондриях таурин образует конъюгат с уридиновым остатком тРНК Leu(UUR) . Поскольку модифицированный остаток уридина расположен в позиции Wobble антикодона, реакция конъюгации способна усилить взаимодействие антикодона AAU тРНК Leu(UUR) с кодоном UUG митохондриальных мРНК.Однако при некоторых митохондриальных заболеваниях образование тауринового конъюгата снижается, эффект, который подавляет экспрессию специфических белков, кодируемых митохондриями, таких как NADH-убихиноноксидоредуктазная цепь 6 (ND6) (Schaffer et al . , 2014a). ND6 является субъединицей комплекса I, необходимой для максимальной активности комплекса I и правильной сборки комплекса. Следовательно, снижение биосинтеза ND6 снижает активность комплекса I, утилизацию NADH дыхательной цепью и образование митохондриальной АТФ, но увеличивает образование супероксида дыхательной цепью (Jong et al ., 2012; Schaffer и др. ., 2016; Shetewy и др. ., 2016). Широко признано, что митохондриальный окислительный стресс повреждает макромолекулы внутри митохондрий, но, что более важно, он способен запускать переход митохондриальной проницаемости (проницаемость внутренней митохондриальной мембраны) и митохондриально-зависимый апоптоз (Ricci et al ., 2008, Shetewy). и др. ., 2016). Эта последовательность событий может быть нарушена лечением таурином.При митохондриальной болезни, митохондриальной энцефалопатии, лактоацидозе и инсультоподобных эпизодах (MELAS) нарушается образование тауринового конъюгата. Терапия таурином обеспечивает источник субстрата для реакции конъюгации таурина, тем самым восстанавливая биосинтез митохондриального белка, улучшая функцию митохондрий и снижая образование супероксида (Rikimaru et al . , 2012; Schaffer et al ., 2014b). В поддержку этой теории было показано, что промоторы митохондриального окислительного стресса, включая озон, диоксид азота, блеомицин, амиодарон, мышьяк, железо, адриамицин и катехоламины, и многие другие, благоприятно реагируют на терапию таурином (Schaffer et номер ., 2009). В-третьих, активные формы кислорода (АФК), генерируемые митохондриями, могут повреждать антиоксидантные ферменты, которые способны предотвращать окислительный стресс. Поскольку активность некоторых антиоксидантных ферментов чувствительна к окислительному повреждению, таурин может ограничивать окислительный стресс, предотвращая повреждение этих чувствительных ферментов.

Таблица 1.

9004 Механизмы, лежащие в основе цитозащитных действий таурина для улучшения клинического и питания здоровья людей

3 er ress

., 2010) 5 Ca 2+ HomeoStasis .
Функции таурина
Антиоксидация Противовоспалительное действие путем нейтрализации гипохолки для производства таурин хлорамин (Kim and Cha, 2014; Marcinkiewicz and Kontny, 2014)
Уменьшает количество супероксида путем конъюгации с уридином тРНК Leu(UUR) в митохондриях (Jong et al . , 2012; Schaffer et al ., 2014а)
генерирует ATP путем кодирования белка Mitochondrial ND6 (Jong et al ., 2012; Schaffer et al ., 2016; Shetwy et al ., 2016) предотвращает митохондриал проницаемость мембран и апоптоз (Ricci et al ., 2008, Shetewy et al ., 2016)
Польза при митохондриальных заболеваниях, MELAS за счет предоставления субстрата для конъюгации с таурином (Rikimaru 14al 0, 2012; Schaffer et al ., 2014b)
Энергетический метаболизм Активирует комплекс I и NADH Чувствительные ферменты за счет снижения соотношения NADH / NAD + во время гликолиса (Schaffer et al . , 2016)
Восстанавливает окисление жирных кислот за счет повышения уровня PPAR-альфа (Schaffer et al ., 2016)
Конъюгирует желчные кислоты для облегчения всасывания липидов в кишечнике (Schaffer et al ., 2016)
Изменения метаболизма7 экспрессии генов родственные гены (Park et al ., 2006 год)
Модулирует гены для индукции долговечности (ITO et al ., 2014A)
Изменяет факторы транскрипции (Schaffer et al ., 2016)
Модулирует белковое фосфорилирование и сигнализацию клетки ( Ломбардини, 1996; Ramila et al . , 2015)
artruate right right за счет улучшения складывания белка (ITO et al ., 2015A)
Улучшение травмы мозга мозга путем ингибирования стресса (Гарибани и др. .. Amoreaux, 2008; Chan et al ., 2013)
Уменьшает судороги путем связывания с рецептором ГАМК (L’Amoreaux et al ., 2010)
Idrissi and L’Amoreaux, 2008)
Контроль качества Защищает кардиомиоциты путем активации убиквитин-протеасомной системы и аутофагии (Jong et al ., 2015)
ослабленные токсин-опосредованные автофагии (LI et al . , 2012; Bai et al ., 2016)
Защищает сердце и мозг во время инфаркта миокарда и инсульт за счет уменьшения перегрузки Ca 2+ (Li et al ., 2012; Bai et al ., 2016)
Потеря таурина во время ишемии-реперфузии защищает сердце, уменьшая индуцированный гипоксией Ca 2+9044 перегрузка (Шаффер и др. ., 2002)
Истопление таурина приводит к кардиомиопатии благодаря снижению активности ATPASE SR CA 2+ (RAMILA et al ., 2015)
Защищает мозговые нейроны во время эпилепсии путем индукции CA 2+ Связывающие белки (Junyent et al ., 2010)
Защищает нейроны против глутамата экситотоксичность путем уменьшения глутамат-индуцированной высоты [Ca 2+ ] I (WU et al . , 2005)
Осморегуляция Служит органическим осмолитом (Schaffer et al ., 2002)

Влияние на энергетический обмен

Опосредованное дефицитом таурина нарушение активности комплекса I также влияет на энергетический обмен, в основном за счет повышения соотношения НАДН/НАД + , которые регулируют энергетический обмен по принципу обратной связи, ингибируя ключевые дегидрогеназы . Цикл лимонной кислоты очень чувствителен к увеличению отношения НАДН/НАД + , поскольку три чувствительных к НАДН фермента (α-кетоглутаратдегидрогеназа, изоцитратдегидрогеназа и цитратсинтаза) ингибируются повышением отношения НАДН/НАД + . соотношение.Например, окисление пирувата сердцем с дефицитом таурина падает, так как повышение отношения НАДН/НАД + ингибирует активность пируватдегидрогеназы и вызывает дефицит пирувата, возникающий в результате массивного превращения пирувата в лактат (Schaffer et al ). ., 2016). Таким образом, несмотря на стимуляцию гликолиза, окисление глюкозы значительно снижается в сердце с дефицитом таурина, резко уменьшая вклад метаболизма глюкозы в общий биосинтез АТФ.Скорость биосинтеза таурина в печени у людей низкая, поэтому основным источником таурина у людей является диета. В течение многих лет диета, богатая морепродуктами, считалась отличным источником таурина, при этом мясо содержало немного, но меньше таурина, чем морепродукты. Однако недавнее введение добавок, содержащих таурин, таких как Bacchus-D и Red Bull, представляет собой альтернативный источник таурина. Добавки оказались эффективными терапевтическими средствами, по крайней мере, в случае сердечной недостаточности.Согласно Джиджибхою и др. . (2002), таурин испытывает дефицит в сердце пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Восстановление уровня таурина у этих пациентов за счет добавок приводит к улучшению сократительной функции. Это исследование подтверждает мнение о том, что добавки таурина являются важными терапевтическими средствами. Однако наибольшее снижение энергетического метаболизма происходит при окислении жирных кислот, которое частично снижается из-за уменьшения потока цикла лимонной кислоты. Также подавляют окисление жирных кислот при дефиците таурина низкие уровни фактора транскрипции, PPARα (Schaffer et al ., 2016). PPARα регулирует несколько белков и ферментов, участвующих в метаболизме жирных кислот, наиболее важным из которых является длинноцепочечный транспортный комплекс жирных ацилкарнитина (Schaffer et al ., 2016). Другим фактором, влияющим на метаболизм липидов, является опосредованное дефицитом таурина снижение биосинтеза желчных кислот, поскольку желчные кислоты облегчают всасывание липидов в кишечнике (см. раздел об атеросклерозе).

Регуляция экспрессии генов

Парк и др. .(2006) были первыми исследователями, которые признали, что лечение таурином вызывает генетические изменения. Совсем недавно Ито и др. . (2014a) идентифицировали несколько генов, чувствительных к таурину, которые участвуют в широком спектре клеточных функций (прогрессирование клеточного цикла, клеточная передача сигналов, гибель и выживание, метаболизм аминокислот, биосинтез белка, фолдинг белка и старение). Также сообщалось об опосредованных таурином изменениях в содержании факторов транскрипции (Schaffer et al. ., 2016).Хотя известно, что таурин модулирует фосфорилирование белков и передачу клеточных сигналов (Lombardini, 1996; Ramila et al. , 2015), еще предстоит определить, участвуют ли изменения в фосфорилировании белков в опосредованных таурином генетических изменениях.

Модуляция стресса ER

Другим важным механизмом тауриновой цитопротекции является ослабление эндоплазматического ретикулярного (ER) стресса. Стресс ER является важным регуляторным механизмом, предназначенным для восстановления функции ER и восстановления баланса между деградацией белка и биосинтезом/свертыванием белка.Когда клетка испытывает чрезмерный стресс ER, стимулируются пути, которые могут убить клетку. Распространенным инициатором стресса ER является накопление дефектных белков, уровни которых увеличиваются в результате неправильного фолдинга белков, неадекватной деградации белков или дисфункции ER. Чтобы восстановить функцию ER и баланс между деградацией белка и биосинтезом/свертыванием белка, развернутые или неправильно свернутые белки активируют три сенсора стресса (PERK, ATF6 и IRE1), которые инициируют различные пути, известные как пути ответа развернутых белков (UPR).Вместе пути UPR способны подавлять биосинтез белка, усиливать деградацию белка, генерировать шапероны для улучшения фолдинга белка и инициировать либо аутофагию, либо апоптоз. Во время инсульта таурин снижает токсичность глутамата, тем самым снижая как окислительный стресс, так и перегрузку кальцием. Однако таурин также подавляет два из трех путей UPR. Хотя механизмы, лежащие в основе действий таурина против стресса ER и путей UPR, еще предстоит определить, важно, что дефицит таурина связан со стрессом ER (Ito et al ., 2015а). Было высказано предположение, что таурин может изменять фолдинг белка, либо снижая окислительный стресс, либо обеспечивая лучшую осмотическую среду для фолдинга белка (Ito et al . , 2015a). В первоначальных исследованиях, описывающих влияние таурина на стресс ER, использовались клеточные и животные модели инсульта (Gharibani et al ., 2013, 2015). По мнению авторов этих исследований, ER-стресс, наряду с окислительным стрессом и митохондриальной дисфункцией, являются характерными признаками инсульта и нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона (Prentice et al ., 2015). Во время инсульта высвобождается огромное количество нейротрансмиттера глутамата, который чрезмерно стимулирует постсинаптические нейроны, что приводит к нейроэксайтотоксичному ответу, характеризующемуся окислительным стрессом, перегрузкой кальцием, стрессом ER и в некоторых случаях гибелью клеток (Prentice et al ., 2015).

Таурин как ингибирующий нейромодулятор

Хотя ER-стресс играет важную роль в цитопротективном действии таурина на центральную нервную систему (ЦНС), другим важным механизмом, влияющим на ЦНС, является нейромодулирующая активность таурина. Токсичность в ЦНС обычно возникает, когда развивается дисбаланс между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерами. ГАМК является одним из доминирующих тормозных нейротрансмиттеров, поэтому снижение либо уровня ГАМК в ЦНС, либо активности рецепторов ГАМК может способствовать повышенной возбудимости нейронов. Таурин служит слабым агонистом рецепторов GABA A , глицина и NMDA (El Idrissi and L’Amoreaux, 2008; Chan et al. ., 2013). Следовательно, таурин может частично заменять ГАМК, вызывая ингибирование возбудимости нейронов.Однако регуляция рецептора GABA A таурином сложна. В то время как однократное введение таурина активирует рецептор GABA A , хроническое введение таурина способствует подавлению рецептора GABA A (L’Amoreaux et al ., 2010) и активизации глутаматдекарбоксилазы, шагу, ограничивающему скорость Биосинтез ГАМК (El Idrissi and L’Amoreaux, 2008). Таким образом, сложные взаимодействия внутри ГАМКерной системы, а также в рецепторах глицина и NMDA во многом определяют действие таурина в ЦНС.

Регулирование процессов контроля качества

Таурин также регулирует процессы контроля качества, такие как убиквитин-протеасомная система и аутофагия. Эти процессы либо омолаживают поврежденные клетки и субклеточные органеллы, либо устраняют их путем деградации или гибели клеток. В клетках с дефицитом таурина снижение активности протеасомы приводит к накоплению убиквитинированных белков, действие которого устраняется митохондриальным специфическим антиоксидантом митоТЕМПО (Jong et al ., 2015). Дефицит таурина также связан с уменьшением аутофагии, состояния, при котором поврежденные клетки и органеллы накапливаются (Jong et al ., 2015). Инактивация этих процессов контроля качества чрезвычайно вредна для клеток и тканей. Однако чрезмерная аутофагия также вредна, потому что может увеличить гибель клеток. Хотя было проведено всего несколько исследований, изучающих влияние лечения таурином на аутофагию, действие таурина совместимо с его цитопротекторной активностью, поскольку таурин ослабляет аутофагию, опосредованную токсинами (Li et al . , 2012; Бай и др. ., 2016).

Модуляция гомеостаза Ca

2+

Чрезмерное накопление Ca 2+ сердцем и мозгом во время инфаркта миокарда или инсульта также является цитотоксическим. Высокий уровень [Ca 2+ ] i не только активирует протеазы и липазы, но также инициирует переход митохондриальной проницаемости, событие, которое проницаемо для внутренней митохондриальной мембраны и провоцирует высвобождение проапоптотических факторов из митохондрий, которые убивают клетка (Расола и Бернади, 2011, Shetewy и др. ., 2016). Таурин защищает клетку, уменьшая перегрузку Ca 2+ с помощью трех механизмов (Schaffer et al. ., 2014b; Prentice et al. ., 2015). Во-первых, потеря таурина из клеток во время ишемии-реперфузии, по-видимому, опосредована переносчиком таурина, поскольку потеря таурина также сопровождается потерей Na + из клетки. Следовательно, при высвобождении таурина меньше Na + доступно для входа Ca 2+ через обменник Na + /Ca 2+ , что минимизирует степень перегрузки Ca 2+ (Schaffer et al. ., 2002). Во-вторых, таурин косвенно регулирует активность саркоплазматической ретикулярной АТФазы Ca 2+ , которая отвечает за поддержание цитозольного гомеостаза Ca 2+ посредством удаления Ca 2+ из цитозоля (Ramila et al ., 2015). Это действие таурина включает изменения фосфорилирования белков, однако механизм, с помощью которого таурин модулирует фосфорилирование белков, не установлен и требует дальнейшего изучения. В-третьих, лечение таурином связано с изменениями в присутствии кальбиндина D28k, кальретинина и парвальбумина (Junyent et al ., 2010). В-четвертых, таурин ингибирует индуцированный глутаматом приток Ca 2+ через потенциалзависимые каналы L-, P/Q- и N-типа Ca 2+ , а также канал рецептора NMDA (Wu et al ., 2005). .

Осморегуляция

Концентрация таурина в большинстве клеток довольно высока. В ответ на повышение осмотической нагрузки внутриклеточные уровни таурина увеличиваются, тогда как в ответ на гипоосмотический стресс они снижаются. Это важные механизмы защиты клетки от чрезмерного растяжения в ответ на осмотический дисбаланс.Поскольку таурин служит органическим осмолитом, он также модулирует уровни других осмолитов, таких как Na + , которые не только несут заряд (в отличие от таурина, являющегося нейтральным цвиттерионом), но также участвуют во многих важных клеточных функциях, таких как как транспортный и мембранный потенциал (Schaffer et al ., 2002). В почках таурин действует как слабое мочегонное и натрийуретическое средство, важные свойства для нормальной функции почек.

ТАУРИН-ОППОСРЕДОВАННАЯ ЗАЩИТА ОТ ПАТОЛОГИИ И ЗАБОЛЕВАНИЙ

Влияние таурина на центральную нервную систему

Инсульт: Инсульт, заболеваемость которым растет, в настоящее время является основной причиной смерти и инвалидности.При патологических состояниях, таких как ишемический инсульт и гипоосмотический стресс, таурин высвобождается из различных клеток центральной нервной системы (ЦНС) и действует как нейропротекторное средство (Albrecht and Schousboe, 2005). Для многих областей мозга концентрации таурина ниже 1 мМ, что достаточно для активации рецепторов глицина, но не большинства рецепторов ГАМК; ГАМК-рецепторы вентробазального таламуса являются исключением, так как они проявляют особенно высокое сродство к таурину. Таурин играет важную роль в развитии нейронов в коре головного мозга (Furukawa et al ., 2014). Хотя концентрации таурина ниже 1 мМ не активируют ГАМК-рецепторы во многих областях ЦНС, дефицит таурина приводит к нарушению ГАМКергического торможения в стриатуме, состоянию, связанному с развитием заболевания, имитирующего печеночную энцефалопатию (Сергеева и др. . , 2007).

Основной причиной клеточного повреждения и смерти во время инсульта является высвобождение большого количества глутамата, который чрезмерно стимулирует рецепторы глутамата, что приводит к повышенной возбудимости (Prentice et al ., 2015). Среди повреждающих явлений, связанных с глутаматной токсичностью, можно назвать перегрузку кальцием, окислительный стресс, истощение АТФ и митохондриальную дисфункцию (Abramov and Duchan, 2008; Prentice et al. ., 2015). Сочетание избытка кальция и окислительного стресса способно запускать переход митохондриальной проницаемости и высвобождение проапоптотических факторов, которые инициируют митохондриальный апоптоз. Апоптоз также может быть инициирован каспазой 12, CHOP (гомологичным белком C/EBP) и JNK, которые являются конечными продуктами путей ответа на развернутые белки (UPR), которые возникают в результате стресса ER.Интересно, что таурин также высвобождается из срезов головного мозга в ответ на стимуляцию глутаматных рецепторов (Saransaari and Oja, 2010). Высвобождение таурина помогает противодействовать неблагоприятным последствиям токсичности глутамата за счет снижения [Ca 2+ ] i , увеличения соотношения Bcl-2/Bad и подавления стресса ER (Wu and Prentice, 2010). Более того, таурин уменьшает набухание клеток в срезах коры головного мозга крыс, подвергшихся гипоксически-реоксигенационному инсульту (Ricci et al ., 2009). Тем не менее, еще предстоит определить, может ли опосредованное таурином увеличение образования АТФ и подавление образования митохондриальных АФК также способствовать снижению тяжести инсульта. Есть основания полагать, что митохондриальные действия таурина должны обратить вспять опосредованное инсультом подавление активности комплекса I. Таурин может также ослаблять другой источник АФК при инсульте, а именно из NADPH-оксидазы (Abramov et al. ., 2007), поскольку известно, что лечение таурином снижает уровни субстрата, NADPH (Schaffer et al. ., 2016). ) и опосредуют подавление Nox2/Nox4 (Han et al ., 2016). Используя животную модель фокальной церебральной ишемии, Gharibani et al .(2015) обнаружили, что комбинация таурина и частичного антагониста NMDA (5-метил-N,N-диэтилтиолкарбамат-сульфоксид) снижает апоптоз и стресс ER, в то время как частичный антагонист сам по себе не проявляет нейропротекции.

Хотя существует множество доказательств того, что таурин эффективен при лечении инсульта у животных (Menzie et al ., 2013), лишь несколько исследований изучали его влияние на риск инсульта у людей. В проспективном тематическом исследовании, основанном на исследовании здоровья женщин Нью-Йоркского университета, в котором приняли участие 14 274 женщины, не было обнаружено связи между уровнем таурина в сыворотке крови и риском инсульта (Wu et al . , 2016). Тем не менее, среди некурящих может быть связь, которая заслуживает дальнейшего рассмотрения, особенно в свете доказательств того, что частота инсульта была снижена на 90% в генетической модели инсульта (предрасположенные к инсульту крысы со спонтанной гипертонией), получавшие диету, богатую таурином. (Ямори и др. ., 2009). Ясно, что клинические исследования, изучающие эффективность таурина против инсульта у людей, оправданы ().

Опосредованная таурином защита от патологий и болезней. Высокие концентрации таурина в большинстве клеток регулируют физиологическую функцию возбудимых тканей и митохондрий.Таурин защищает ЦНС, уменьшая стресс ER и противодействуя рецепторам нейротрансмиттеров GABA A , глицина и NMDA. Защита сердечно-сосудистой системы таурином происходит посредством регуляции клеточной сигнализации, такой как транспорт Ca 2+ , образование АФК и фосфорилирование белков. Добавка таурина улучшает симптомы MELAS и сахарного диабета. Противовоспалительная активность таурина связана либо с образованием таурохлорамина в нейтрофилах, либо с ослаблением оксида азота и простагландина Е2 при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит.Истощение запасов таурина или нокаут переносчика таурина приводит к дисфункции сердца и скелетных мышц. Таурин предотвращает саркопению у пожилых людей, сводя к минимуму постепенную потерю мышечной массы. ЦНС: центральная нервная система; FXS: синдром ломкой Х-хромосомы; SSDD: дефицит янтарной полуальдегиддегидрогеназы; MELAS: митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды.

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Хантингтона и болезнь Паркинсона: Нейродегенеративные заболевания имеют много общих патологических признаков с инсультом, вызванным глутамат-опосредованной активацией рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), α-амино- Инотропные рецепторы глутамата и метаботропные рецепторы глутамата 3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) (Hara and Snyder, 2007). Основная причина гибели клеток от опосредованной глутаматом повышенной возбудимости при нейродегенеративных заболеваниях, по-видимому, связана с коллапсом потенциала митохондриальной мембраны (Abramov and Duchen, 2008). Активация глутаматных рецепторов приводит к перегрузке кальцием и увеличению продукции АФК. Поскольку на функцию митохондрий отрицательно влияет нейродегенерация, можно было бы ожидать, что образование митохондриальных АФК должно быть основной причиной клеточного повреждения. Действительно, дефекты дыхательной цепи были обнаружены при дегенеративных заболеваниях, хотя локализация дефекта зависит от заболевания: болезнь Паркинсона поражает комплекс I, болезнь Гентингтона поражает комплекс II, а болезнь Альцгеймера поражает комплекс IV (Damiano et al ., 2010; Alleyne и др. ., 2011). Интересно, что одна из животных моделей болезни Паркинсона создается путем лечения грызунов ингибитором комплекса I, ротеноном (Cannon et al. ., 2009). Дефицит таурина и действие ротенона сходны, так как оба приводят к снижению активности комплекса I, ингибированию активности НАДН-дегидрогеназы, снижению дыхательной активности и повышению уровня НАДН. Поскольку основной физиологической функцией таурина является поддержание активности комплекса I, есть основания полагать, что терапия таурином должна уменьшить тяжесть болезни Паркинсона (Alkholifi et al ., 2015). Действительно, недавно сообщалось, что сниженное содержание таурина в плазме связано с моторной тяжестью при болезни Паркинсона (Zhang et al ., 2016). Кроме того, одно слепое рандомизированное контролируемое исследование 47 пациентов с болезнью Паркинсона выявило эффективность в снижении чрезмерной сонливости при лечении аналогом таурина, гомотаурином (Ricciardi et al ., 2015).

Синдром ломкой Х-хромосомы и недостаточность янтарной полуальдегиддегидрогеназы: Синдром ломкой Х-хромосомы представляет собой генетическое заболевание, характеризующееся поведенческими расстройствами и умственной отсталостью от умеренной до тяжелой степени.Дефицит обучения (сохранение памяти) хрупкой мыши X благоприятно реагирует на хроническое пероральное введение таурина (0,05% масс. /об.) в течение 4 недель, эффект, по-видимому, связан с ГАМКергической активностью таурина (Neuwirth et al ., 2015).

Дефицит янтарной полуальдегиддегидрогеназы (SSADH) является редким аутосомно-генетическим заболеванием, затрагивающим ключевой фермент катаболизма ГАМК. У пациентов с дефицитом SSADH проявлялись такие симптомы, как атаксия, гипотония, нарушения речи и умственная отсталость.Почти половина пациентов с SSADH страдают судорогами. Поскольку заболевание связано с нарушением гомеостаза ГАМК, было изучено влияние терапии таурином на симптомы заболевания до и после лечения. В одном исследовании 2-летнего мальчика терапия таурином (200 мг/кг/день) в течение 12 месяцев улучшила социальное поведение, координацию и активность (Saronwala et al ., 2008). Однако в последующем открытом исследовании 18 субъектов с дефицитом SSADH, которым вводили таурин (50–200 мг/кг/день) в течение периода до одного года, не наблюдалось значительного улучшения адаптивного поведения при приеме таурина (Pearl et al . , 2014). Очевидно, что требуется контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование большего числа пациентов, получающих либо плацебо, либо терапию таурином.

Эпилепсия: В основе механизма припадков лежит дисбаланс между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерами. Таурин является широко распространенной аминокислотой в головном мозге, где он служит тормозным нейромодулятором (Oja and Saransaari, 2013). Хотя уровни таурина могут подавлять определенные типы судорог, дефицит таурина не требуется для инициации судорог.В исследованиях на животных было обнаружено, что введение таурина устраняет судороги, вызванные широким спектром стимуляторов, включая [D-Ala, Met]-энкфалинамид, опиоиды, каинит, изониазид, пикротоксин, пенициллин и гипоксию. Тем не менее, клинические испытания, изучающие влияние лечения таурином на эпилепсию у людей, были неоднозначными: только около 1/3 пациентов положительно реагировали на терапию таурином (Barbeau and Donaldson, 1974; Bergamini et al. ., 1974; Konig et al. al ., 1977; Rumpl et al. ., 1977; Мантовани и ДеВиво, 1979 г.; Airaksinen и др. ., 1980).

Доминирующим тормозным нейротрансмиттером в головном мозге является ГАМК, поэтому регуляция нейровозбудимости с помощью ГАМК играет важную роль в предотвращении повышенной возбудимости нейронов и судорог (L’Amoreaux et al ., 2010). Таурин служит агонистом рецептора GABA A , действие которого усиливает приток хлоридов в постсинаптические нейроны, что вызывает гиперполяризацию, подавляющую повышенную возбудимость.Подавление судорог, опосредованных каиновой кислотой, изониазидом и пикротоксином, объясняется действием таурина на ГАМКериновую систему (El Idrissi et al. ., 2003; El Idrissi and L’Amoreaux, 2008; Junyent et al. ., 2009; L’Amoreaux и др. ., 2010). Как и ГАМК, глицин является основным тормозным нейротрансмиттером, который активирует проводимость хлоридов и гиперполяризует нейроны. Ингибирующая нейромодуляторная активность таурина также распространяется на рецептор глицина, поскольку связывание таурина с рецептором глицина вызывает ток хлорида и подавляет возбуждение нейронов (Wu et al ., 2008).

Дегенерация сетчатки: Знаменательные исследования, показывающие, что таурин является важным питательным веществом для кошек, были сосредоточены на связи между дефицитом таурина и развитием потери фоторецепторов и дегенерацией сетчатки (Schmidt et al ., 1976; Hayes et al ., 1975). Совсем недавно Хадж-Саид и др. . (2016) обнаружили, что дефицит таурина также вызывает дегенерацию и потерю клеток ядерного ганглия. Более того, противоэпилептическое средство вигабатрин может спровоцировать дегенерацию сетчатки, включая потерю как фоторецепторов, так и ганглиозных клеток, сопровождающуюся дефицитом таурина (Heim and Gidal, 2012; Froger et al )., 2014). У двух пациентов с дефицитом янтарной полуальдегиддегидрогеназы, проявляющих аномальные ЭРГ на исходном уровне и через 6 месяцев лечения вигабатрином, терапия таурином частично предотвращает повреждение сетчатки, вызванное лечением вигабатрином (Horvath et al . , 2016). Поскольку таурин необходим для нормального выживания ганглиозных клеток сетчатки (Froger et al , 2012), было высказано предположение, что терапия таурином может играть важную роль в предотвращении дегенерации сетчатки (Froger et al ., 2014).

Влияние таурина на сердечно-сосудистую систему

Застойная сердечная недостаточность: Таурин был одобрен для лечения застойной сердечной недостаточности в Японии (Azuma et al. ., 1992). Как и другие лекарства от сердечной недостаточности, таурин не только уменьшает распространенные симптомы застойной сердечной недостаточности (одышку при физической нагрузке и отеки), но также устраняет или уменьшает потребность в назначении других лекарств от сердечной недостаточности, таких как дигоксин (Azuma et al ., 1992). Хотя таурин оказывает мягкое положительное инотропное действие на гиподинамическое сердце и способствует натрийурезу и диурезу, основной терапевтический эффект длительного введения таурина, по-видимому, заключается в снижении действия норадреналина и ангиотензина II, которые, как известно, снижают работу миокарда за счет повышения давление постнагрузки, ремоделирование желудочков и ремоделирование жидкости (Ito et al . , 2014b). Таурин эффективен в уменьшении неблагоприятного действия норадреналина благодаря его способности как снижать избыток катехоламинов (путем изменения транспорта Ca 2+ ), так и снижать клеточную сигнализацию (посредством изменений транспорта Ca 2+ , содержания АФК и фосфорилирования белков). .Хотя недавние исследования показали, что терапия таурином улучшает переносимость физических нагрузок у пациентов с сердечной недостаточностью (Ahmadian et al ., 2017), еще предстоит определить, снижает ли прием таурина риск развития сердечной недостаточности у населения в целом. Более того, возможность того, что добавки с таурином могут снизить уровень смертности пациентов с сердечной недостаточностью, не изучалась. Есть основания полагать, что таурин может увеличивать продолжительность жизни пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку он повышает содержание высокоэнергетического фосфата в сердце, что является важным фактором, определяющим смертность среди пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью (Schaffer et al . , 2016).

Гипертония: Добавка с таурином предотвращает развитие гипертензии на нескольких животных моделях (Fujita and Sato, 1986; Ideishi et al. ., 1994; Dawson et al. ., 00 4al ; Harada ). 2004; Hagar и др. ., 2006; Hu и др. ., 2009). В этих моделях таурин-опосредованное снижение артериального давления, по-видимому, опосредовано комбинацией сниженного [Ca 2+ ] i , окислительного стресса, симпатической и воспалительной активности, а также улучшением почечной функции (Sato и др. ., 1991; Dawson и др. ., 2000; Harada и др. ., 2004; Hagar и др. ., 2006; Mozaffari и др. ., 2006; Hu и др. ., 2009; Хан и Чесни, 2012 г.; Майя и др. ., 2014; Katakawa и др. ., 2016).

Два недавних клинических исследования подтверждают мнение о том, что терапия таурином снижает артериальное давление у пациентов с гипертонией (Katakawa et al . , 2016; Sun et al ., 2016). Катакава объяснил благотворное влияние тауриновой терапии на гипертонию у людей улучшением эндотелиальной функции, вторичной по отношению к снижению окислительного стресса.Для сравнения, Sun и др. . (2016) сосредоточились на сосудорасширяющих эффектах у пациентов с предгипертензией, получающих терапию таурином. Самая важная особенность исследования, о котором сообщают Sun и др. . (2016) был его размер и дизайн, поскольку это одноцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование 120 пациентов с предгипертензией в возрасте 18–75 лет с систолическим давлением в диапазоне 120–139 мм рт.ст. и диастолическим давлением. от 80–89 мм рт. После введения таурина (1,6 г/сут) в течение 12 недель систолическое давление у лиц с предгипертензией снижалось 7.2 мм рт. ст., а диастолическое давление упало на 4,7 мм рт. ст., в то время как у пациентов с предгипертензией, получавших плацебо, не наблюдалось значительного снижения артериального давления за тот же период лечения (Sun et al . , 2016). Эффект таурина был выше у пациентов с предгипертензией и более высоким артериальным давлением, чем у пациентов с более низким артериальным давлением во время первоначального введения таурина. Введение таурина приводило к 1,5-кратному увеличению концентрации таурина в плазме, эффект коррелировал с улучшением артериального давления.Это наблюдение согласуется с более ранним эпидемиологическим исследованием Yamori et al . (2010), которые обнаружили, что у людей с повышенным потреблением таурина показатели артериального давления ниже, чем у людей, потребляющих меньше таурина. Более того, Ogawa и др. . (1985) ранее наблюдали, что содержание таурина в плазме снижается при эссенциальной гипертензии. Исследования на людях согласуются с исследованиями на животных, показывающими, что дефицит таурина ускоряет развитие гипертонии у крыс с отсутствием почки, находящихся на диете с высоким содержанием соли (Mozaffari et al ., 2006). Кроме того, была обнаружена отрицательная корреляция между содержанием таурина в плазме и артериальным давлением у крыс со спонтанной гипертонией (Nara et al. ., 1978). В своем клиническом исследовании Sun и др. . (2016) объяснили опосредованное таурином снижение артериального давления улучшенной дилатацией, опосредованной потоком и нитроглицерином, изменение, не наблюдаемое в группе, получавшей плацебо. Помимо повышения содержания таурина в плазме, группа, получавшая таурин, демонстрировала повышенное содержание H 2 S, последнее из которых способствует гипотензии за счет ингибирования индуцированной сигнальным каналом 3 переходного рецептора (TRPC3) в сосудистой сети.Необходимы дальнейшие исследования для сравнения важности содержания h3S в контроле артериального давления по сравнению с другими распространенными регуляторами сосудистой функции, такими как Ca 2+ , нейрогуморальными факторами и оксидом азота.

Атеросклероз: Атеросклероз является основной причиной патологии при инсульте, инфаркте миокарда и заболеваниях периферических артерий. Процесс атеросклероза сложен, включает множество факторов и этапов (Moore and Tabas, 2011). Одним из ключевых шагов в инициации атеросклероза является поглощение липопротеинов ЛПНП, обогащенных холестерином, интимой артериальной стенки.Также в артериальной стенке рекрутируются моноциты, которые в норме проявляют небольшую адгезию к эндотелиальным клеткам и с трудом накапливаются гладкой мускулатурой. Однако при воздействии воспалительных факторов и хемоаттрактантов (хемокинов) моноциты начинают прикрепляться к эндотелиальным клеткам, где захватываются интимой артериальной стенки. При воздействии факторов, таких как фактор макрофагов-колоний, большинство моноцитов в ранних атеромах дифференцируются в макрофаги. В интиме ЛПНП могут подвергаться окислению и гликированию, что по отдельности увеличивает поглощение липопротеина макрофагами.В то время как поглощение и обработка ЛПНП макрофагами считается ранним событием в формировании пенистых клеток, теперь очевидно, что существует множество путей, участвующих в образовании пенистых клеток и атеросклерозе (Moore and Tabas, 2011).

Лечение таурином уменьшает атерогенез посредством нескольких возможных механизмов. Во-первых, в большинстве, но не во всех исследованиях прием таурина ускоряет регрессию уровня холестерина в сыворотке крови у атерогенных животных (Petty et al ., 1990; Мураками и др. ., 1996, 2010). В течение периода регрессии уровень холестерина в печени падает быстрее у животных, получавших таурин, в основном из-за увеличения активности 7α-гидроксилазы, которая ускоряет расщепление холестерина. Поскольку существует корреляция между более низким уровнем холестерина в сыворотке и дозой таурина, используемой во время лечения, считается, что активация гена CYP7A1 в печени регулирует уровень холестерина в сыворотке (Yokogoshi et al ., 1999; Lam и др. ., 2006; Мураками и др. ., 2010). В то же время лечение таурином связано со снижением активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы, лимитирующей стадии биосинтеза холестерина (Bellentani et al. ., 1987). Во-вторых, воздействие на клетки печени в течение 24 ч среды, содержащей таурин, приводит к снижению биосинтеза эфиров холестерина и триглицеридов. Поскольку содержание в печени триглицеридов и эфиров холестерина является определяющим фактором сборки липопротеинов в эндоплазматическом ретикулуме печени, таурин специфически снижает сборку и секрецию липопротеинов, содержащих структурный белок, аполипопротеин B100 (Yanagita et al ., 2008; Мураками и др. ., 2010). Аполипопротеин B100 является первичным структурным белком как ЛПНП, так и его предшественника, ЛПОНП. В-третьих, таурин защищает эндотелиальные клетки сосудистой ткани от индуцированной глюкозой и окисленной ЛПНП токсичности, что является ранней стадией развития атеросклероза (Ulrich-Merzenich et al ., 2007). Также было высказано предположение, что таурин защищает эндотелиальные клетки от вызванного гомоцистеином стресса ER и апоптоза, уменьшая гипергомоцистеинемию (Zulli et al ., 2009). В то время как окислительный стресс является основной побочной реакцией на гипергликемию и гомоцистеинемию, токсичность, вызванная окислением ЛПНП, объясняется накоплением асимметричного диметиларгинина, ингибитора синтазы оксида азота (Tan et al . , 2007). В-четвертых, таурин подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, индуцированную тромбоцитарным фактором роста-BB (PDGF-BB), что играет важную роль в развитии атеросклероза (Yoshimura et al. ., 2005). Таурин, по-видимому, изменяет активность фосфатазы, которая дефосфорилирует рецептор PDGF-β, который является мощным хемоаттрактантом и фактором пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.Однако таурин не подавляет индуцированную форболовым эфиром активацию пути Raf/MEK/ERK пролиферации гладких мышц сосудов, что позволяет предположить, что действие таурина специфично для пути PDGF-β. Тем не менее, поле остается спорным. Согласно Terashima и др. . (2003), таурин подавляет пролиферацию мезенхимальных клеток путем ингибирования активности ERK и непосредственной ранней экспрессии генов. Ясно, что исследования, разъясняющие влияние таурина на пролиферацию гладкомышечных клеток, оправданы.В-пятых, таурин уменьшает экспрессию LOX-1, который опосредует поглощение окисленных ЛПНП эндотелиальными клетками и снижает скорость стеноза у кроликов с окислительным стрессом, подвергшихся баллонному повреждению подвздошной артерии (Gokce et al . , 2011). Авторы также признали важную роль опосредованного таурином ослабления окислительного стресса в своих выводах. Наконец, заслуживает рассмотрения возможность того, что опосредованное таурином ингибирование атеросклероза может включать его противовоспалительную активность.

Эпидемиологическое исследование WHO-CARDIAC показало, что потребление таурина с пищей коррелирует со снижением смертности пациентов с ишемической болезнью сердца (Yamori et al ., 2001). В поддержку этого исследования Elvevoll et al . (2008) обнаружили, что таурин усиливает благотворное влияние добавок жирных кислот омега-3 на общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицериды. Недавно Катакава и др. . (2016) объяснили снижение риска атерогенеза у людей, получавших диету с добавками таурина и магния, снижением окислительного стресса и улучшением функции эндотелия.Эти исследования показали важность добавок таурина для здоровья человека.

Ишемически-реперфузионное повреждение: Несколько действий таурина (антиоксидантное, модуляция [Ca 2+ ] i . осморегуляция, фосфорилирование белка и регуляция высокоэнергетического фосфата) изменяют исход ишемии-реперфузии. В недавнем обзоре появилось обсуждение различных эффектов этих факторов в различных моделях ишемически-реперфузионного повреждения и важности лечения таурином и потери во время ишемически-реперфузионного инсульта (Schaffer et al ., 2014б). Из-за различных эффектов маловероятно, что таурин будет принят в качестве острого кардиопротекторного средства для уменьшения размера инфаркта и минимизации повреждения во время инфаркта миокарда. Скорее, использование таурина может быть ограничено трансплантацией сердца и шунтированием. Несколько исследователей сообщили о пользе таурина в качестве компонента кардиоплегических растворов (Oriyanhan et al , 2005) или о пользе загрузки сердца таурином перед его использованием в качестве донорского сердца (Venturini et al ., 2009; Sahin и др. ., 2011). Помимо уменьшения окислительного стресса и отека, потеря таурина во время ишемически-реперфузионного инсульта приводит к снижению [Na + ] i , что не только уменьшает осмотический стресс, но и перегрузку Ca 2+ (Schaffer et al ). ., 2002; Моди и Сулейман, 2004). Кроме того, быстрое внутривенное введение таурина перед операцией шунтирования защищает от окислительного стресса и клеточного некроза (Milei et al , 1992).

Миокардиальные аритмии: Одним из первых описанных эффектов таурина на сердечно-сосудистую систему является его антиаритмическое действие в отношении широкого спектра проаритмических агентов (дигоксин или родственный сердечный гликозид, адреналин, уабаин, CsCl, гипокалиемия) (Read and Welty, 1963). ; Чазов и др. ., 1974). Этот эффект, вероятно, связан с модуляцией [K + ] i , [Na + ] i и [Ca 2+ ] i . Согласно клиническому отчету, пероральное введение таурина и L-аргинина резко уменьшило сердечные аритмии у трех субъектов.Таким образом, при соответствующих условиях таурин является очень эффективным антиаритмическим средством (Eby and Halcomb, 2006). Тем не менее таурин в настоящее время не используется для лечения сердечных аритмий.

Роль таурина в метаболических заболеваниях

Митохондриальное заболевание, MELAS: Между симптомами дефицита таурина и митохондриального заболевания, MELAS существует значительное сходство (Schaffer et al ., 2013). Действительно, характерные симптомы MELAS (миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды) также присутствуют при дефиците таурина.Это неудивительно, поскольку патофизиология этих двух состояний схожа. MELAS вызывается специфическими точечными мутациями в области ДНК, которая кодирует тРНК Leu(UUR) (Schaffer et al. ., 2014a). Мутации, по-видимому, изменяют структуру тРНК, предотвращая конъюгацию таурина с уридиновым основанием тРНК Leu(UUR) (Kirino et al. ., 2005). Модификация уридинового основания изменяет взаимодействие кодона UUG с антикодоном AAU тРНК Leu(UUR) , тем самым изменяя декодирование UUG (Kurata et al ., 2003). Дефицит таурина также снижает образование конъюгата таурина, 5-тауринометилуридин-тРНК Leu(UUR) , но этот эффект связан со снижением содержания митохондриального таурина (Schaffer et al. ., 2014a). Дефицит таурина снижает экспрессию UUG-зависимых белков, при этом одним из наиболее UUG-зависимых белков, кодируемых митохондриями, является ND6, субъединица комплекса I. Поскольку ND6 играет заметную роль в сборке комплекса I, опосредованное таурином снижение ND6 уровни приводят к нескольким признакам, наблюдаемым при MELAS, включая лактоацидоз, снижение активности комплекса I и снижение потребления кислорода.Нарушение функции дыхательной цепи вызывает повышенное образование супероксида и снижение образования АТФ, эффекты, которые, вероятно, играют центральную роль в развитии миопатии и энцефалопатии MELAS (4). Судороги, которые являются еще одним симптомом MELAS, могут зависеть от ингибирующей нейромодулирующей активности таурина, хотя митохондриальная активность таурина также может быть детерминантой судорог.

Сравнение дефицита MELAS и таурина в митохондриях. Митохондриальное заболевание MELAS вызывается специфическими точечными мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК), которая кодирует тРНК Leu(UUR) . Большинство точечных мутаций MELAS с частотой 80% происходят в A3243G, тогда как мутации в T3271C существуют с частотой 10%. В мтДНК гены ND показаны красным цветом, а гены тРНК — синими кружками. Ген тРНК Leu(UUR) , ответственный за MELAS, расположен рядом с ND1. Мутация в MELAS изменяет структуру тРНК Leu(UUR) , предотвращая конъюгацию таурина с уридиновым основанием антикодона UAA с образованием 5-тауринометилуридина (τm 5 U).Пациенты с MELAS также демонстрируют пониженное аминоацилирование таурин-дефицитной тРНК Leu(UUR) лейцином, катализируемое аминоацил-тРНК-синтетазой (AS). Как сниженное аминоацилирование тРНК Leu(UUR) лейцином, так и образование тауринового конъюгата τm 5 UAA-тРНК Leu(UUR) препятствуют декодированию митохондриальных UUG-зависимых белков, включая ND6, который является одним из 44 белковые субъединицы комплекса I электрон-транспортной цепи, расположенные во внутренней мембране митохондрий. С другой стороны, при дефиците таурина наблюдается нормальное аминоацилирование тРНК Leu(UUR) лейцином, но снижается образование тауринового конъюгата τm 5 UAA-тРНК Leu(UUR) , что также препятствует расшифровке митохондриальной мРНК ND6, что приводит к увеличению образования супероксида и снижению образования АТФ. MELAS: митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды; ND6: цепь NADH-убихиноноксидоредуктазы 6; mt IS: мотоходриальное межмембранное пространство; mtIM: внутренняя мембрана митохондрий; LS: светлая прядь; HS: тяжелая прядь.

Из-за прямой связи между содержанием таурина и развитием MELAS неудивительно, что пациенты с MELAS положительно реагируют на терапию таурином (Rikimaru et al ., 2012). В одном из таких исследований лабораторные тесты показали, что 29-летняя женщина, поступившая в больницу с эпизодами, подобными инсульту, имела точечную мутацию MELAS-подобного A3243G в биоптате левой двуглавой мышцы плеча. Противосудорожные препараты, как фенитоин, так и вальпроат, применялись в течение следующих 7 месяцев, но не смогли остановить эпилептические и инсультоподобные эпизоды.Вскоре после начала перорального приема таурина, который увеличил содержание таурина в крови примерно в 5 раз, эпилептические и инсультоподобные эпизоды полностью прекратились. Также с помощью тауриновой терапии был скорректирован лактоацидоз. В другом тематическом исследовании 21-летний мужчина был госпитализирован с правосторонней гомонимной гемианопсией. Ему поставили диагноз MELAS, связанный с A3243G, и лактоацидоз. Противосудорожная терапия использовалась в течение следующих нескольких лет, но у пациента все же было несколько инсультоподобных эпизодов, включая сенсорную афазию и нарушение зрения.После приема таурина, который повысил уровень в крови примерно в 10 раз, инсультоподобные эпизоды прекратились. Та же группа исследовала влияние обработки таурином на цитоплазматические гибриды (цибриды), несущие мутацию 3243G-MELAS; инкубация цибридов в течение 4 дней со средой, содержащей 40 мМ таурина, частично нормализовала потребление кислорода и потенциал митохондриальной мембраны, которые были подавлены у цибридов, содержащих A3243G. Обработка таурином также снижала степень окислительного стресса у цибридов, несущих мутант 3243.Таким образом, терапия таурином не только устраняет инсультоподобные эпизоды у пациентов с MELAS, но и восстанавливает нормальную дыхательную функцию митохондрий. Эти данные показывают перспективность использования таурина в качестве терапевтического средства против MELAS.

Сахарный диабет: Сахарный диабет — это заболевание, характеризующееся повышенным уровнем глюкозы в крови и либо снижением уровня инсулина в плазме (диабет 1 типа), либо резистентностью к действию инсулина (диабет 2 типа). Диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием, вызванным опосредованным Т-клетками разрушением β-клеток поджелудочной железы, что резко снижает биосинтез инсулина.Таким образом, заболевание характеризуется гипоинсулинемией и гипергликемией. Напротив, диабет 2 типа представляет собой прогрессирующее заболевание, изначально характеризующееся резистентностью к инсулину, при котором действие инсулина на органы-мишени снижено, хотя на более поздних стадиях заболевания секреция инсулина также нарушается. Диабет связан с многочисленными осложнениями, включая сердечно-сосудистые заболевания, невропатию, нефропатию, ретинопатию, язвы на стопах, поражения кожи и нарушения слуха. Хотя ограничение степени гипергликемии играет центральную роль в контроле этих осложнений, несколько последующих факторов могут способствовать тяжести осложнений.Одним из наиболее важных из этих факторов является АФК. Согласно фундаментальным исследованиям Brownlee (2005), было высказано предположение, что окисление глюкозы, которое включает метаболизм пирувата митохондриями, приводит к образованию АФК, которые, в свою очередь, усиливают поток через несколько повреждающих путей (повышенное образование конечных продуктов гликозилирования, активация протеинкиназы С, полиол образование и стимуляция гексозаминового пути), участвующие в развитии диабетических осложнений.

В работе Brownlee (2005) возникли две важные концепции.Во-первых, его объединяющая гипотеза обеспечила логическую связь между опосредованным глюкозой окислительным повреждением и несколькими путями, участвующими в диабетических осложнениях. Более того, в нем была представлена ​​проницательная идея о том, что митохондриальные АФК играют важную роль в развитии некоторых диабетических осложнений. Однако он не принимал во внимание влияние окислительного стресса, опосредованного диабетом, на саму функцию митохондрий (Higgins and Coughlan, 2014; Malik et al. ., 2015; Coughlan et al. ., 2016; Чайка и Малик, 2016).

Основным источником АФК в большинстве диабетических тканей являются комплексы I и III дыхательной цепи. Интересно, что АФК, генерируемые комплексом I, остаются внутри матрикса митохондрий, в то время как АФК, происходящие от комплекса III, распределяются между матриксом и внемитохондриальными участками. В матриксе АФК вызывают повреждение, о чем свидетельствует снижение активности чувствительного к окислителям фермента, аконитазы, повышенное окисление митохондриальной ДНК и, если оно достаточно сильное, смерть в результате апоптоза (Ricci et al ., 2008; Lindblom и др. ., 2015). Хотя генерация АФК, опосредованная комплексом III, может воздействовать на мишени вне митохондрий, внутримитохондриальные эффекты кажутся наиболее важными в развитии диабетических осложнений. У мышей db/db с дефицитом лептина, ожирением и диабетом 2 типа повышение продукции митохондриальных АФК в сердце приводит к снижению продукции АТФ, поскольку нарушаются дыхательная функция и энергетический обмен, что, в свою очередь, снижает работу миокарда (Boudini et al ., 2007). Дыхание и образование АТФ также нарушены в диабетических мезангиальных и канальцевых клетках почек. Поскольку АТФ необходим для реабсорбции в проксимальных канальцах, а дефицит энергии приводит к почечной недостаточности, опосредованное гипергликемией повреждение митохондрий и дефицит АТФ, по-видимому, играют важную роль в развитии диабетической нефропатии (Higgins and Coughlan, 2014; Czajka and Malik, 2016; Халлан и Шарма, 2016).

Повреждение митохондриальной ДНК, обнаруженное у людей, страдающих сахарным диабетом (Malik et al . , 2015), неизменно изменяет экспрессию белков, кодируемых митохондриями, что приводит к снижению активности дыхательной цепи. В результате вырабатывается больше АФК, что вызывает дальнейшее повреждение митохондриальной ДНК, что в конечном итоге приводит к порочному кругу повреждений. Данные о тяжелых структурных изменениях и дисфункции митохондрий (морфология, биогенез, функция дыхательной цепи, метаболизм циклов жирных кислот и лимонной кислоты, окислительный стресс, апоптоз и активность разобщения) подтверждают роль повреждения митохондрий в развитии диабетических осложнений (Sivitz and Yorek, 2010; Аон и др. ., 2015; Lindblom и др. ., 2015; Халлан и Шарма, 2016 г.).

Уровни таурина в плазме и тромбоцитах снижены у пациентов с диабетом 1 типа (Franconi et al ., 1995). Основываясь на данных 711 пациентов с избыточным весом и диабетом, уровни таурина в плазме связаны со снижением чувствительности к инсулину (Zheng et al ., 2016). Фактически, большинство основных мишеней диабета (почки, сетчатка и нейроны) подвергаются опосредованному гипергликемией снижению содержания таурина (Schaffer et al . , 2009). Тем не менее, в раннем возрасте метаболический паттерн у субъектов с диабетом сильно отличается от такового у мышей с дефицитом таурина (Ito et al ., 2015b; Schaffer et al ., 2016). Начальным дефектом при диабете 1 типа является инсулинопения, которая снижает метаболизм глюкозы и повышает метаболизм жирных кислот, в то время как у мышей с дефицитом таурина наблюдается нарушение функции дыхательной цепи, повышенный гликолиз и сниженное окисление глюкозы и жирных кислот (Schaffer et al ., 2016). Тем не менее, таурин необходим для нормальной жизнеспособности β-клеток, поэтому количество β-клеток поджелудочной железы снижено у 12-месячных мышей TauTKO (Ito et al ., 2015b). Более того, свойства диабетического животного с возрастом изменяются, так как окислительное повреждение митохондрий приводит к нарушению функции дыхательной цепи на поздних стадиях заболевания. На функцию митохондрий и биогенез также влияют диета и физическая активность (Santos et al . , 2014). Следовательно, при старении и модификации диеты диабетический и тауриновый фенотипы приобретают сходные черты.В связи с этим интересно, что Han и др. . (2015) утверждают, что дефицит таурина является необходимым условием для разработки подходящей модели диабетической нефропатии.

Имеются убедительные доказательства того, что терапия таурином уменьшает патологию, связанную с диабетом, ожирением и метаболическим синдромом (Schaffer et al ., 2009; Ito et al ., 2012; Imai et al ., 2014; Murakami, 2015; Чен и др. ., 2016). Во многих исследованиях на животных, особенно при диабете II типа, лечение таурином снижает степень гипогликемии, эффект, который, в свою очередь, ослабляет диабетические осложнения (Nakaya et al ., 2000; Winiarska и др. ., 2009; Дас и Сил, 2012 г.; Ким и др. ., 2012; Chiang и др. ., 2014; Koh и др. ., 2014). Несколько механизмов могут способствовать регуляции гипергликемии у животных с диабетом, получавших таурин. Во-первых, таурин улучшает дыхательную функцию и увеличивает выработку АТФ, эффекты, которые должны улучшить функцию β-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина (Sivitz and Yorek, 2010; Schaffer et al. ., 2016). Во-вторых, гипергликемия и липидемия связаны с повышенным образованием митохондриальных АФК.В β-клетках поджелудочной железы генерация АФК, опосредованная жирными кислотами, по-видимому, снижает секрецию инсулина, эффект, ослабляемый лечением таурином (Oprescu et al ., 2007). В-третьих, митохондриальная дисфункция может спровоцировать резистентность к инсулину (Sivitz and Yorek, 2010). Хабер и др. . (2003) обнаружили, что лечение таурином предотвращает резистентность к инсулину, вызванную гипергликемией, и окислительный стресс. Вместе эти результаты показывают, что таурин защищает от осложнений, связанных с диабетом 2 типа, но механизм, с помощью которого таурин уменьшает развитие осложнений диабета 2 типа, остается неясным, в основном потому, что практически невозможно отделить митохондриальное действие таурина от его действия. Влияние на секрецию и действие инсулина.

С другой стороны, в модели диабета 1 типа, вызванного стрептозотоцином, уровни глюкозы в плазме остаются неизменными при лечении таурином, в то время как тяжесть диабетических осложнений уменьшается. Поскольку диабетический статус в стрептозотоциновой модели диабета 1 типа не зависит от таурина, можно легко установить механизм, лежащий в основе эффективности таурина в отношении развития диабетических осложнений. По мнению нескольких исследователей, опосредованное таурином снижение тяжести осложнений диабета 2 типа более тесно связано с улучшением клеточных стрессов (ER, окислительного и воспалительного) и митохондриальной дисфункцией (Schaffer et al )., 2009; Ito и др. ., 2012; Imai и др. ., 2014). Трахтман и др. . (1995) были первой группой, признавшей преимущество лечения таурином в отношении развития диабетических осложнений. Они сообщили, что у самцов крыс, которым вводили стрептозотоцин, развилась диабетическая нефропатия, характеризующаяся повышенной скоростью клубочковой фильтрации, гипертрофией клубочков, протеинурией и альбуминурией. Введение таурина (1% в питьевую воду) снижало протеинурию на 50% и резко подавляло гломерулярную гипертрофию и тубоинтерстициальный фиброз, не влияя на уровень глюкозы в крови.Поскольку аминокислота также устраняла повышение уровня малонового диальдегида в коре почек, маркера окислительного стресса, и продуктов усиленного гликольокисления, маркера конечных продуктов усиленного гликозилирования, защитное действие таурина было связано с подавлением окислительного стресса и усиленного гликозилирования. В последнее время подтверждена эффективность тауриновой терапии в отношении развития диабетической нефропатии (Pandya et al. ., 2013; Koh et al. ., 2014).В соответствующем исследовании Ikubo и др. . (2011) обнаружили, что у крыс с диабетом, получавших стрептозотоцин, развивались сосудистые дефекты, связанные с окислительным стрессом, без изменения уровня глюкозы в крови. Интересно, что таурин также защищает от апоптоза в клеточных моделях токсичности глюкозы (Ulrich-Merzenich et al , 2007).

Ожирение — это заболевание, характеризующееся резистентностью к инсулину, гиперлипидемией, гипергликемией и воспалительными реакциями, связанными с увеличением адипоцитов.Таурин эффективно снижает массу тела животных с ожирением и подавляет воспалительные реакции. Эти эффекты и их механизм здесь не рассматриваются, но описаны в полном обзоре Мураками (2015).

Роль таурина в воспалительных заболеваниях: Артрит — это термин, используемый для описания более 100 заболеваний, наиболее распространенными из которых являются ревматоидный артрит и остеоартрит. Основными симптомами артрита являются тугоподвижность суставов и боль с воспалением суставов, тканей, окружающих сустав, и соединительной ткани.Ревматоидный артрит характеризуется синовиальным воспалением и пролиферацией, эрозиями костей и истончением суставного хряща.

Отличительными признаками острой воспалительной фазы, которая может длиться до нескольких дней, являются расширение сосудов, просачивание микрососудов и рекрутирование лейкоцитов, последнее опосредовано факторами адгезии, которые облегчают взаимодействие лейкоцитов с активированным эндотелием. Острое воспаление, вызванное поврежденной или больной тканью, а также раздражителями и патогенами, представляет собой раннюю фазу восстановления повреждений и удаления микроорганизмов и вредных агентов врожденной иммунной системой.Во время острого воспаления лейкоциты прикрепляются к эндотелию, прежде чем мигрировать через эндотелий в интерстиций. Хемотаксические факторы и цитокины привлекают нейтрофилы к очагу воспаления. Активация лейкоцитов, в частности нейтрофилов и мононуклеарных фагоцитов, приводит к секреции множества провоспалительных медиаторов, включая микробицидные пептиды, катионные микробные белки, литические ферменты, АФК и компоненты лизосомальных гранул. Когда эти провоспалительные медиаторы высвобождаются в фаголизосомах, они уничтожают поглощенные ими микробы и другие патогены.Однако при попадании во внеклеточную среду они могут вызывать повреждение тканей. При ревматоидном артрите активация воспалительного процесса является частью аутоиммунного заболевания, способствующего деформации суставов, эрозии кости и нарушению хрящево-костного интерфейса.

Содержание таурина в нейтрофилах высокое и составляет около 50% от общего пула свободных аминокислот. Двумя основными функциями таурина в нейтрофилах являются противовоспалительное и антиоксидантное действия.АФК вырабатываются нейтрофилами как оружие для уничтожения патогенов, причем одной из таких АФК является хлорноватистая кислота (HOCl). Миелопероксидаза катализирует образование хлорамина таурина (TauCl) из таурина и HOCl. Поскольку TauCl является менее сильным окислителем, чем HOCl, нейтрализация HOCl представляет собой один из важных антиоксидантных механизмов таурина. Реакция, катализируемая миелпероксидазой, также отвечает за противовоспалительную активность таурина, поскольку TauCl ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (Marcinkiewicz et al ., 1995; Парк и др. ., 1997; Barua et al ., 2001), ослабляет повышение оксида азота и простагландина E 2 (Park et al ., 2000; Chorazy-Massalska et al et al . , 90 107 al 2004; Kim 900 9001; ), снижает активность матриксных металлопротеиназ и инициирует апоптоз лейкоцитов для купирования острого воспаления (Klamt and Shacter, 2005). Подробное обсуждение противовоспалительного и антиартритного действия таурина см. в обширном обзоре Марцинкевича и Контного (2014).

Влияние таурина на мышцы

Модуляция мышечного сокращения: Дефицит таурина приводит к нарушению сократительной функции как сердечной, так и скелетной мускулатуры (Cuisinier et al ., 2000). Гамильтон и др. . (2006) обнаружили, что воздействие ингибитора транспорта таурина, гуанидиноэтансульфоната, привело к снижению содержания таурина в длинном разгибателе пальцев на 60%, что было связано со снижением пиковой силы сокращения. Более тяжелая мышечная дисфункция наблюдается у мышей с нокаутом транспортера таурина, у которых содержание таурина в мышцах снижено более чем на 90%, что приводит к снижению мышечной массы и мышечной дисфункции (Warskulat et al . , 2004; Ito и др. ., 2008; Ito и др. ., 2014b). Также с тяжелым дефицитом таурина связаны гистологические изменения, включая разрушение миофибрилл.

Имеются многочисленные сообщения о том, что введение таурина повышает физическую работоспособность как у людей (Ishikura et al ., 2011; Balshaw et al ., 2013; Ra et al ., 2013, 2016), так и у животных (13 Goodman 900 и др. ., 1985; Доусон и др. ., 2002; Yatabe и др. ., 2003; Sugiura и др. ., 2013; да Силва и др. ., 2014). Было обнаружено, что помимо улучшения сократительной функции грызунов введение таурина увеличивает время до истощения, снижает утомляемость, вызванную физической нагрузкой, и уменьшает ущерб от интенсивных упражнений. Когда таурин вводят перед тяжелой тренировкой, уровни провоспалительных факторов снижаются, а тренирующиеся мышцы защищаются (Kato et al ., 2015). Также следует отметить исследование 36 субъектов мужского пола, которым вводили добавку аминокислот с разветвленной цепью, добавку таурина, плацебо или комбинацию добавок таурина и аминокислот с разветвленной цепью (Ra et al . , 2013). Наименьшее повреждение мышц после эксцентрических упражнений наблюдалось в комбинированной группе, так как болезненность мышц уменьшилась через два дня после тренировки, и в кровь было выпущено меньше лактатдегидрогеназы и альдолазы. Интересно, что уровень 8-гидроксидеоксигуанозина в сыворотке крови, мера окислительного повреждения ДНК, также был снижен в группе комбинированной терапии, что указывает на антиоксидантную активность таурина в благотворном действии комбинированной добавки. Авторы предположили, что таурин потенцирует положительный эффект добавки аминокислот с разветвленной цепью.Вероятными кандидатами на защитную активность таурина являются подавление окислительного стресса и воспаления. В другом исследовании, проведенном той же лабораторией, конечной точкой исследования была жесткость артерий после эксцентрических упражнений (Ra et al ., 2016). Уровень малонового диальдегида в сыворотке оставался повышенным в течение 4 дней после тренировки в контрольной группе плацебо, в то время как окислительный стресс снижался в группе, получавшей таурин. Была проведена параллель между повышением уровня малонового диальдегида и жесткостью артерий, что привело авторов к предположению, что опосредованное таурином снижение окислительного стресса помогает снизить степень жесткости артерий.Для более полного обзора роли таурина в мышечной функции и заболеваниях см. DeLuca et al . (2015).

Саркопения: Саркопения, которая представляет собой постепенную потерю ткани скелетных мышц, связанную с дисбалансом между биосинтезом и деградацией белка. Поскольку саркопения возникает с возрастом и приводит к физическим нарушениям у пожилых людей, это серьезная проблема со здоровьем. Интересно, что дефицит таурина связан с уменьшением размера клеток (Schaffer et al ., 1998; Ито и др. ., 2008). В недавнем обзоре Scicchitano and Sica (2016) высказали предположение, что таурин может противодействовать неблагоприятным последствиям саркопении. Это интересное состояние, которое может расширить использование таурина для другого применения.

Мышечная дистрофия Дюшенна: Сообщалось об обнадеживающих результатах применения тауриновой терапии для лечения мышей mdx, модели мышечной дистрофии Дюшенна, которая представляет собой фатальное заболевание с истощением мышц, характеризующееся окислительным стрессом и воспалением (Terrill et al ., 2016б). У людей, страдающих этим заболеванием, симптомы при рождении отсутствуют, однако симптомы в виде переваливающейся походки и затрудненного подъема по ступенькам начинают проявляться в молодом возрасте. Основной причиной заболевания у людей являются мутации дистрофина, белка цитоскелета, который соединяет цитоскелет и внеклеточный матрикс, в то время как в мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна mdx мутации заменяются неадекватной экспрессией дистрофина.

При заболевании структурные изменения внутри сарколеммы увеличивают проницаемость клеточной мембраны и способствуют накоплению Са 2+ , способствуя развитию Са 2+ перегрузки, при которой скорость [Са 2+ ] i нарастают после усиления деполяризации, пик [Ca 2+ ] i увеличивается, а фаза релаксации удлиняется (Blake et al . , 2002). Поскольку ингибитор протеазы, лейпептин, устраняет чрезмерное увеличение [Ca 2+ ] i , было высказано предположение, что протеазы способствуют тяжести заболевания. Другим фактором, способствующим развитию расстройства, является недостаток nNOS, который в норме вырабатывает оксид азота для обеспечения адекватной вазодилатации. Поскольку уровни оксида азота падают в условиях окислительного стресса, было высказано предположение, что окислительный стресс и острое воспаление также могут способствовать патологии заболевания.

Таурин может нарушить несколько этапов развития мышечной дистрофии Дюшенна, частично за счет восстановления уровней таурина, которые снижаются при мышечном заболевании (Terrill et al ., 2015, 2016b). На самом деле, добавление 4% таурина к рациону мышей mdx после 14-дневного возраста увеличивает содержание таурина в мышцах, эффект коррелирует со снижением воспаления (нейтрофильная инфильтрация) и смягчением тяжелых приступов некроза миоцитов после физической нагрузки (Terrill et al. ., 2016а). Согласно DeLuca и др. . (2003) лечение таурином также значительно увеличивает силу передних конечностей у тренирующихся мышей dmx. Этот эффект таурина в значительной степени объясняется улучшением гомеостаза Ca 2+ , хотя добавление таурина не влияет на экспрессию ключевых белков, связывающих EC (Horvath et al ., 2016). Лечение креатином почти так же эффективно, как таурин, в повышении мышечной силы, что указывает на то, что доставка большего количества энергии в мышцы предотвращает снижение мышечной функции.В связи с этим влияние таурина на улучшение метаболизма высокоэнергетических фосфатов и функции дыхательной цепи также может способствовать его благотворному действию (Schaffer et al ., 2016).

Миотоническая дистрофия: Миотония — это состояние, характеризующееся замедленным расслаблением после сокращения скелетных мышц. Конте-Камерино и др. . (1989) обнаружили, что однократное введение таурина было эффективным в ослаблении миотонических разрядов у крыс, получавших 20,25 диазахолестерина, но не у крыс, получавших антрацен-9-карбоновую кислоту. Положительный эффект таурина по сравнению с 20,25-диазахолестериновой моделью миотонии был связан с улучшением потока через потенциалзависимые хлоридные каналы мышечных волокон длинного разгибателя пальцев. Было высказано предположение, что действия антрацен-9-карбоксилата исключают действие таурина. Таурин требует функциональных хлоридных каналов, но антрацен-9-карбоксилат ингибирует эти каналы.

Было проведено несколько клинических испытаний, в которых изучалось влияние хронической терапии таурином на тяжесть миотонии.В двойном слепом перекрестном исследовании с участием 9 пациентов с миотонической дистрофией хроническая терапия таурином уменьшала тяжесть миотонии, уменьшая гипервозбудимость, индуцированную калием (Durelli et al , 1983). Также была предложена возможность того, что таурин может быть эффективным против миотонии натриевых каналов и врожденной парамиотонии, поскольку таурин модулирует переходные процессы натрия в канале Nav1.4 (DeLuca et al ., 2015).

Таурин также повышает чувствительность миофибрилл к Ca 2+ (Dutka et al ., 1985), эффект также наблюдался в сердце TauTKO, где он был приписан усиленному фосфорилированию тропонина (Ramila et al ., 2015). Также возможно, что таурин влияет на мышечную активность саркоплазматического ретикулярного насоса Ca 2+ , эффект в сердце, вызванный изменениями состояния фосфорилирования белка-регулятора фосфоламбана (Ramila et al ., 2015).

Эффекты и механизмы действия таурина в качестве терапевтического средства

Резюме

Таурин представляет собой широко распространенную β-аминокислоту с разнообразной цитопротекторной активностью.У некоторых видов таурин является важным питательным веществом, но для человека он считается полунеобходимым питательным веществом, хотя клетки, лишенные таурина, обнаруживают серьезные патологии. Эти результаты вызвали интерес к потенциальному использованию таурина в качестве терапевтического агента. Открытие того, что таурин является эффективным средством против застойной сердечной недостаточности, привело к изучению таурина в качестве терапевтического средства против других болезненных состояний. Сегодня таурин был одобрен для лечения застойной сердечной недостаточности в Японии и показывает перспективы в лечении ряда других заболеваний.В настоящем обзоре обобщены исследования, подтверждающие роль таурина в лечении заболеваний мышц, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, таурин чрезвычайно эффективен при лечении митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, лактоацидоза и инсультоподобных эпизодов (MELAS) и предлагает новый подход к лечению метаболических заболеваний, таких как диабет и воспалительные заболевания. например, артрит. В обзоре также рассматриваются функции таурина (регуляция антиоксидантной защиты, энергетического метаболизма, экспрессии генов, стресса ER, нейромодуляции, контроля качества и гомеостаза кальция), лежащие в основе этих терапевтических действий.

Ключевые слова: Таурин, Цитопротекция, Нейродегенеративные заболевания, Антиокисление, ER стресс, MELAS

ВВЕДЕНИЕ

Таурин представляет собой β-аминокислоту, обнаруженную в очень высоких концентрациях в большинстве клеток, с особенно высокими уровнями в возбудимых тканях. Хотя таурин выполняет множество функций у млекопитающих, наибольшее внимание привлекли его цитопротекторные действия, поскольку они резко изменяют здоровье и пищевой статус различных видов. Поскольку таурин регулирует основные процессы в клетке, изменяя баланс между жизнью и смертью, интерес к физиологическим функциям таурина вырос.Эти результаты послужили стимулом для использования таурина в детских смесях, пищевых добавках и энергетических напитках. Это также стимулировало исследования его потенциального терапевтического применения. Хотя большинство этих исследований были сосредоточены на опосредованном таурином устранении патологии у животных, были попытки перевести фундаментальные научные открытия в клиническое применение. Результаты многих клинических исследований обнадеживают, указывая на многообещающее будущее терапии таурином (Ginguay et al ., 2016). Не менее многообещающими являются исследования, показывающие питательную ценность таурина (McCarty, 2013). У некоторых видов, таких как кошка и лиса, таурин является важным питательным веществом (Schmidt et al ., 1976; Novotny et al ., 1991; Ito et al ., 2008; Ripps and Shen, 2012). . Дефицит таурина не только вызывает патологию у этих животных, но и сокращает продолжительность их жизни (Ito et al ., 2014a; Park et al ., 2014). Напротив, таурин классифицируется как условно необходимое питательное вещество или функциональное питательное вещество для человека (Gaull, 1986, 1989; Bouckenooghe et al )., 2006). Хотя люди не способны синтезировать большое количество таурина, удержание таурина в тканях человека больше, чем у кошек или лис. Таким образом, в отличие от кошек, у людей не сразу появляются явные признаки дефицита таурина, хотя парентеральное питание может быть связано с дефицитом таурина (Arrieta et al . , 2014). Тем не менее, исследования на людях выявили питательную ценность таурина. Особо следует отметить исследование Всемирной ассоциации здравоохранения с участием 50 групп населения в 25 разных странах мира, в котором сообщается, что повышенное потребление таурина с пищей связано со снижением риска гипертонии и гиперхолестеринемии (Yamori et al ., 2004; Sagara и др. ., 2015). Добавки таурина также связаны со снижением индекса массы тела (Yamori et al ., 2010) и снижением уровня маркеров воспаления у женщин с ожирением (Rosa et al ., 2014). Таким образом, цитопротекторное действие таурина способствует улучшению клинического и нутритивного здоровья человека. В настоящем обзоре обсуждаются механизмы, лежащие в основе цитопротекторной активности таурина, влияние таурина на широкий спектр заболеваний и пищевая ценность добавок таурина.

МЕХАНИЗМЫ, ОСНОВНЫЕ ДЛЯ ЦИТОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТИ ТАУРИНА

Антиоксидантная активность

Недавние исследования выявили новые механизмы, ответственные за опосредованную таурином цитозащиту (). Один из первичных механизмов цитозащиты таурина, по-видимому, включает его антиоксидантную активность, которая опосредована тремя различными событиями. Во-первых, таурин является доказанным противовоспалительным средством, которое нейтрализует окислитель нейтрофилов, хлорноватистую кислоту. Продукт реакции между таурином и хлорноватистой кислотой, таурин хлорамин, также препятствует воспалительному процессу (Kim and Cha, 2014; Marcinkiewicz, Kontny 2014).Во-вторых, таурин снижает выработку супероксида митохондриями (Jong et al ., 2012; Schaffer et al ., 2014a). В нормальных митохондриях таурин образует конъюгат с уридиновым остатком тРНК Leu(UUR) . Поскольку модифицированный остаток уридина расположен в позиции Wobble антикодона, реакция конъюгации способна усилить взаимодействие антикодона AAU тРНК Leu(UUR) с кодоном UUG митохондриальных мРНК.Однако при некоторых митохондриальных заболеваниях образование тауринового конъюгата снижается, эффект, который подавляет экспрессию специфических белков, кодируемых митохондриями, таких как NADH-убихиноноксидоредуктазная цепь 6 (ND6) (Schaffer et al . , 2014a). ND6 является субъединицей комплекса I, необходимой для максимальной активности комплекса I и правильной сборки комплекса. Следовательно, снижение биосинтеза ND6 снижает активность комплекса I, утилизацию NADH дыхательной цепью и образование митохондриальной АТФ, но увеличивает образование супероксида дыхательной цепью (Jong et al ., 2012; Schaffer и др. ., 2016; Shetewy и др. ., 2016). Широко признано, что митохондриальный окислительный стресс повреждает макромолекулы внутри митохондрий, но, что более важно, он способен запускать переход митохондриальной проницаемости (проницаемость внутренней митохондриальной мембраны) и митохондриально-зависимый апоптоз (Ricci et al ., 2008, Shetewy). и др. ., 2016). Эта последовательность событий может быть нарушена лечением таурином.При митохондриальной болезни, митохондриальной энцефалопатии, лактоацидозе и инсультоподобных эпизодах (MELAS) нарушается образование тауринового конъюгата. Терапия таурином обеспечивает источник субстрата для реакции конъюгации таурина, тем самым восстанавливая биосинтез митохондриального белка, улучшая функцию митохондрий и снижая образование супероксида (Rikimaru et al . , 2012; Schaffer et al ., 2014b). В поддержку этой теории было показано, что промоторы митохондриального окислительного стресса, включая озон, диоксид азота, блеомицин, амиодарон, мышьяк, железо, адриамицин и катехоламины, и многие другие, благоприятно реагируют на терапию таурином (Schaffer et номер ., 2009). В-третьих, активные формы кислорода (АФК), генерируемые митохондриями, могут повреждать антиоксидантные ферменты, которые способны предотвращать окислительный стресс. Поскольку активность некоторых антиоксидантных ферментов чувствительна к окислительному повреждению, таурин может ограничивать окислительный стресс, предотвращая повреждение этих чувствительных ферментов.

Таблица 1.

9004 Механизмы, лежащие в основе цитозащитных действий таурина для улучшения клинического и питания здоровья людей

3 er ress

., 2010) 5 Ca 2+ HomeoStasis .
Функции таурина
Антиоксидация Противовоспалительное действие путем нейтрализации гипохолки для производства таурин хлорамин (Kim and Cha, 2014; Marcinkiewicz and Kontny, 2014)
Уменьшает количество супероксида путем конъюгации с уридином тРНК Leu(UUR) в митохондриях (Jong et al . , 2012; Schaffer et al ., 2014а)
генерирует ATP путем кодирования белка Mitochondrial ND6 (Jong et al ., 2012; Schaffer et al ., 2016; Shetwy et al ., 2016) предотвращает митохондриал проницаемость мембран и апоптоз (Ricci et al ., 2008, Shetewy et al ., 2016)
Польза при митохондриальных заболеваниях, MELAS за счет предоставления субстрата для конъюгации с таурином (Rikimaru 14al 0, 2012; Schaffer et al ., 2014b)
Энергетический метаболизм Активирует комплекс I и NADH Чувствительные ферменты за счет снижения соотношения NADH / NAD + во время гликолиса (Schaffer et al . , 2016)
Восстанавливает окисление жирных кислот за счет повышения уровня PPAR-альфа (Schaffer et al ., 2016)
Конъюгирует желчные кислоты для облегчения всасывания липидов в кишечнике (Schaffer et al ., 2016)
Изменения метаболизма7 экспрессии генов родственные гены (Park et al ., 2006 год)
Модулирует гены для индукции долговечности (ITO et al ., 2014A)
Изменяет факторы транскрипции (Schaffer et al ., 2016)
Модулирует белковое фосфорилирование и сигнализацию клетки ( Ломбардини, 1996; Ramila et al . , 2015)
artruate right right за счет улучшения складывания белка (ITO et al ., 2015A)
Улучшение травмы мозга мозга путем ингибирования стресса (Гарибани и др. .. Amoreaux, 2008; Chan et al ., 2013)
Уменьшает судороги путем связывания с рецептором ГАМК (L’Amoreaux et al ., 2010)
Idrissi and L’Amoreaux, 2008)
Контроль качества Защищает кардиомиоциты путем активации убиквитин-протеасомной системы и аутофагии (Jong et al ., 2015)
ослабленные токсин-опосредованные автофагии (LI et al . , 2012; Bai et al ., 2016)
Защищает сердце и мозг во время инфаркта миокарда и инсульт за счет уменьшения перегрузки Ca 2+ (Li et al ., 2012; Bai et al ., 2016)
Потеря таурина во время ишемии-реперфузии защищает сердце, уменьшая индуцированный гипоксией Ca 2+9044 перегрузка (Шаффер и др. ., 2002)
Истопление таурина приводит к кардиомиопатии благодаря снижению активности ATPASE SR CA 2+ (RAMILA et al ., 2015)
Защищает мозговые нейроны во время эпилепсии путем индукции CA 2+ Связывающие белки (Junyent et al ., 2010)
Защищает нейроны против глутамата экситотоксичность путем уменьшения глутамат-индуцированной высоты [Ca 2+ ] I (WU et al . , 2005)
Осморегуляция Служит органическим осмолитом (Schaffer et al ., 2002)

Влияние на энергетический обмен

Опосредованное дефицитом таурина нарушение активности комплекса I также влияет на энергетический обмен, в основном за счет повышения соотношения НАДН/НАД + , которые регулируют энергетический обмен по принципу обратной связи, ингибируя ключевые дегидрогеназы . Цикл лимонной кислоты очень чувствителен к увеличению отношения НАДН/НАД + , поскольку три чувствительных к НАДН фермента (α-кетоглутаратдегидрогеназа, изоцитратдегидрогеназа и цитратсинтаза) ингибируются повышением отношения НАДН/НАД + . соотношение.Например, окисление пирувата сердцем с дефицитом таурина падает, так как повышение отношения НАДН/НАД + ингибирует активность пируватдегидрогеназы и вызывает дефицит пирувата, возникающий в результате массивного превращения пирувата в лактат (Schaffer et al ). ., 2016). Таким образом, несмотря на стимуляцию гликолиза, окисление глюкозы значительно снижается в сердце с дефицитом таурина, резко уменьшая вклад метаболизма глюкозы в общий биосинтез АТФ.Скорость биосинтеза таурина в печени у людей низкая, поэтому основным источником таурина у людей является диета. В течение многих лет диета, богатая морепродуктами, считалась отличным источником таурина, при этом мясо содержало немного, но меньше таурина, чем морепродукты. Однако недавнее введение добавок, содержащих таурин, таких как Bacchus-D и Red Bull, представляет собой альтернативный источник таурина. Добавки оказались эффективными терапевтическими средствами, по крайней мере, в случае сердечной недостаточности.Согласно Джиджибхою и др. . (2002), таурин испытывает дефицит в сердце пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Восстановление уровня таурина у этих пациентов за счет добавок приводит к улучшению сократительной функции. Это исследование подтверждает мнение о том, что добавки таурина являются важными терапевтическими средствами. Однако наибольшее снижение энергетического метаболизма происходит при окислении жирных кислот, которое частично снижается из-за уменьшения потока цикла лимонной кислоты. Также подавляют окисление жирных кислот при дефиците таурина низкие уровни фактора транскрипции, PPARα (Schaffer et al ., 2016). PPARα регулирует несколько белков и ферментов, участвующих в метаболизме жирных кислот, наиболее важным из которых является длинноцепочечный транспортный комплекс жирных ацилкарнитина (Schaffer et al ., 2016). Другим фактором, влияющим на метаболизм липидов, является опосредованное дефицитом таурина снижение биосинтеза желчных кислот, поскольку желчные кислоты облегчают всасывание липидов в кишечнике (см. раздел об атеросклерозе).

Регуляция экспрессии генов

Парк и др. .(2006) были первыми исследователями, которые признали, что лечение таурином вызывает генетические изменения. Совсем недавно Ито и др. . (2014a) идентифицировали несколько генов, чувствительных к таурину, которые участвуют в широком спектре клеточных функций (прогрессирование клеточного цикла, клеточная передача сигналов, гибель и выживание, метаболизм аминокислот, биосинтез белка, фолдинг белка и старение). Также сообщалось об опосредованных таурином изменениях в содержании факторов транскрипции (Schaffer et al. ., 2016).Хотя известно, что таурин модулирует фосфорилирование белков и передачу клеточных сигналов (Lombardini, 1996; Ramila et al. , 2015), еще предстоит определить, участвуют ли изменения в фосфорилировании белков в опосредованных таурином генетических изменениях.

Модуляция стресса ER

Другим важным механизмом тауриновой цитопротекции является ослабление эндоплазматического ретикулярного (ER) стресса. Стресс ER является важным регуляторным механизмом, предназначенным для восстановления функции ER и восстановления баланса между деградацией белка и биосинтезом/свертыванием белка.Когда клетка испытывает чрезмерный стресс ER, стимулируются пути, которые могут убить клетку. Распространенным инициатором стресса ER является накопление дефектных белков, уровни которых увеличиваются в результате неправильного фолдинга белков, неадекватной деградации белков или дисфункции ER. Чтобы восстановить функцию ER и баланс между деградацией белка и биосинтезом/свертыванием белка, развернутые или неправильно свернутые белки активируют три сенсора стресса (PERK, ATF6 и IRE1), которые инициируют различные пути, известные как пути ответа развернутых белков (UPR).Вместе пути UPR способны подавлять биосинтез белка, усиливать деградацию белка, генерировать шапероны для улучшения фолдинга белка и инициировать либо аутофагию, либо апоптоз. Во время инсульта таурин снижает токсичность глутамата, тем самым снижая как окислительный стресс, так и перегрузку кальцием. Однако таурин также подавляет два из трех путей UPR. Хотя механизмы, лежащие в основе действий таурина против стресса ER и путей UPR, еще предстоит определить, важно, что дефицит таурина связан со стрессом ER (Ito et al ., 2015а). Было высказано предположение, что таурин может изменять фолдинг белка, либо снижая окислительный стресс, либо обеспечивая лучшую осмотическую среду для фолдинга белка (Ito et al . , 2015a). В первоначальных исследованиях, описывающих влияние таурина на стресс ER, использовались клеточные и животные модели инсульта (Gharibani et al ., 2013, 2015). По мнению авторов этих исследований, ER-стресс, наряду с окислительным стрессом и митохондриальной дисфункцией, являются характерными признаками инсульта и нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона (Prentice et al ., 2015). Во время инсульта высвобождается огромное количество нейротрансмиттера глутамата, который чрезмерно стимулирует постсинаптические нейроны, что приводит к нейроэксайтотоксичному ответу, характеризующемуся окислительным стрессом, перегрузкой кальцием, стрессом ER и в некоторых случаях гибелью клеток (Prentice et al ., 2015).

Таурин как ингибирующий нейромодулятор

Хотя ER-стресс играет важную роль в цитопротективном действии таурина на центральную нервную систему (ЦНС), другим важным механизмом, влияющим на ЦНС, является нейромодулирующая активность таурина. Токсичность в ЦНС обычно возникает, когда развивается дисбаланс между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерами. ГАМК является одним из доминирующих тормозных нейротрансмиттеров, поэтому снижение либо уровня ГАМК в ЦНС, либо активности рецепторов ГАМК может способствовать повышенной возбудимости нейронов. Таурин служит слабым агонистом рецепторов GABA A , глицина и NMDA (El Idrissi and L’Amoreaux, 2008; Chan et al. ., 2013). Следовательно, таурин может частично заменять ГАМК, вызывая ингибирование возбудимости нейронов.Однако регуляция рецептора GABA A таурином сложна. В то время как однократное введение таурина активирует рецептор GABA A , хроническое введение таурина способствует подавлению рецептора GABA A (L’Amoreaux et al ., 2010) и активизации глутаматдекарбоксилазы, шагу, ограничивающему скорость Биосинтез ГАМК (El Idrissi and L’Amoreaux, 2008). Таким образом, сложные взаимодействия внутри ГАМКерной системы, а также в рецепторах глицина и NMDA во многом определяют действие таурина в ЦНС.

Регулирование процессов контроля качества

Таурин также регулирует процессы контроля качества, такие как убиквитин-протеасомная система и аутофагия. Эти процессы либо омолаживают поврежденные клетки и субклеточные органеллы, либо устраняют их путем деградации или гибели клеток. В клетках с дефицитом таурина снижение активности протеасомы приводит к накоплению убиквитинированных белков, действие которого устраняется митохондриальным специфическим антиоксидантом митоТЕМПО (Jong et al ., 2015). Дефицит таурина также связан с уменьшением аутофагии, состояния, при котором поврежденные клетки и органеллы накапливаются (Jong et al ., 2015). Инактивация этих процессов контроля качества чрезвычайно вредна для клеток и тканей. Однако чрезмерная аутофагия также вредна, потому что может увеличить гибель клеток. Хотя было проведено всего несколько исследований, изучающих влияние лечения таурином на аутофагию, действие таурина совместимо с его цитопротекторной активностью, поскольку таурин ослабляет аутофагию, опосредованную токсинами (Li et al . , 2012; Бай и др. ., 2016).

Модуляция гомеостаза Ca

2+

Чрезмерное накопление Ca 2+ сердцем и мозгом во время инфаркта миокарда или инсульта также является цитотоксическим. Высокий уровень [Ca 2+ ] i не только активирует протеазы и липазы, но также инициирует переход митохондриальной проницаемости, событие, которое проницаемо для внутренней митохондриальной мембраны и провоцирует высвобождение проапоптотических факторов из митохондрий, которые убивают клетка (Расола и Бернади, 2011, Shetewy и др. ., 2016). Таурин защищает клетку, уменьшая перегрузку Ca 2+ с помощью трех механизмов (Schaffer et al. ., 2014b; Prentice et al. ., 2015). Во-первых, потеря таурина из клеток во время ишемии-реперфузии, по-видимому, опосредована переносчиком таурина, поскольку потеря таурина также сопровождается потерей Na + из клетки. Следовательно, при высвобождении таурина меньше Na + доступно для входа Ca 2+ через обменник Na + /Ca 2+ , что минимизирует степень перегрузки Ca 2+ (Schaffer et al. ., 2002). Во-вторых, таурин косвенно регулирует активность саркоплазматической ретикулярной АТФазы Ca 2+ , которая отвечает за поддержание цитозольного гомеостаза Ca 2+ посредством удаления Ca 2+ из цитозоля (Ramila et al ., 2015). Это действие таурина включает изменения фосфорилирования белков, однако механизм, с помощью которого таурин модулирует фосфорилирование белков, не установлен и требует дальнейшего изучения. В-третьих, лечение таурином связано с изменениями в присутствии кальбиндина D28k, кальретинина и парвальбумина (Junyent et al ., 2010). В-четвертых, таурин ингибирует индуцированный глутаматом приток Ca 2+ через потенциалзависимые каналы L-, P/Q- и N-типа Ca 2+ , а также канал рецептора NMDA (Wu et al ., 2005). .

Осморегуляция

Концентрация таурина в большинстве клеток довольно высока. В ответ на повышение осмотической нагрузки внутриклеточные уровни таурина увеличиваются, тогда как в ответ на гипоосмотический стресс они снижаются. Это важные механизмы защиты клетки от чрезмерного растяжения в ответ на осмотический дисбаланс.Поскольку таурин служит органическим осмолитом, он также модулирует уровни других осмолитов, таких как Na + , которые не только несут заряд (в отличие от таурина, являющегося нейтральным цвиттерионом), но также участвуют во многих важных клеточных функциях, таких как как транспортный и мембранный потенциал (Schaffer et al ., 2002). В почках таурин действует как слабое мочегонное и натрийуретическое средство, важные свойства для нормальной функции почек.

ТАУРИН-ОППОСРЕДОВАННАЯ ЗАЩИТА ОТ ПАТОЛОГИИ И ЗАБОЛЕВАНИЙ

Влияние таурина на центральную нервную систему

Инсульт: Инсульт, заболеваемость которым растет, в настоящее время является основной причиной смерти и инвалидности.При патологических состояниях, таких как ишемический инсульт и гипоосмотический стресс, таурин высвобождается из различных клеток центральной нервной системы (ЦНС) и действует как нейропротекторное средство (Albrecht and Schousboe, 2005). Для многих областей мозга концентрации таурина ниже 1 мМ, что достаточно для активации рецепторов глицина, но не большинства рецепторов ГАМК; ГАМК-рецепторы вентробазального таламуса являются исключением, так как они проявляют особенно высокое сродство к таурину. Таурин играет важную роль в развитии нейронов в коре головного мозга (Furukawa et al ., 2014). Хотя концентрации таурина ниже 1 мМ не активируют ГАМК-рецепторы во многих областях ЦНС, дефицит таурина приводит к нарушению ГАМКергического торможения в стриатуме, состоянию, связанному с развитием заболевания, имитирующего печеночную энцефалопатию (Сергеева и др. . , 2007).

Основной причиной клеточного повреждения и смерти во время инсульта является высвобождение большого количества глутамата, который чрезмерно стимулирует рецепторы глутамата, что приводит к повышенной возбудимости (Prentice et al ., 2015). Среди повреждающих явлений, связанных с глутаматной токсичностью, можно назвать перегрузку кальцием, окислительный стресс, истощение АТФ и митохондриальную дисфункцию (Abramov and Duchan, 2008; Prentice et al. ., 2015). Сочетание избытка кальция и окислительного стресса способно запускать переход митохондриальной проницаемости и высвобождение проапоптотических факторов, которые инициируют митохондриальный апоптоз. Апоптоз также может быть инициирован каспазой 12, CHOP (гомологичным белком C/EBP) и JNK, которые являются конечными продуктами путей ответа на развернутые белки (UPR), которые возникают в результате стресса ER.Интересно, что таурин также высвобождается из срезов головного мозга в ответ на стимуляцию глутаматных рецепторов (Saransaari and Oja, 2010). Высвобождение таурина помогает противодействовать неблагоприятным последствиям токсичности глутамата за счет снижения [Ca 2+ ] i , увеличения соотношения Bcl-2/Bad и подавления стресса ER (Wu and Prentice, 2010). Более того, таурин уменьшает набухание клеток в срезах коры головного мозга крыс, подвергшихся гипоксически-реоксигенационному инсульту (Ricci et al ., 2009). Тем не менее, еще предстоит определить, может ли опосредованное таурином увеличение образования АТФ и подавление образования митохондриальных АФК также способствовать снижению тяжести инсульта. Есть основания полагать, что митохондриальные действия таурина должны обратить вспять опосредованное инсультом подавление активности комплекса I. Таурин может также ослаблять другой источник АФК при инсульте, а именно из NADPH-оксидазы (Abramov et al. ., 2007), поскольку известно, что лечение таурином снижает уровни субстрата, NADPH (Schaffer et al. ., 2016). ) и опосредуют подавление Nox2/Nox4 (Han et al ., 2016). Используя животную модель фокальной церебральной ишемии, Gharibani et al .(2015) обнаружили, что комбинация таурина и частичного антагониста NMDA (5-метил-N,N-диэтилтиолкарбамат-сульфоксид) снижает апоптоз и стресс ER, в то время как частичный антагонист сам по себе не проявляет нейропротекции.

Хотя существует множество доказательств того, что таурин эффективен при лечении инсульта у животных (Menzie et al ., 2013), лишь несколько исследований изучали его влияние на риск инсульта у людей. В проспективном тематическом исследовании, основанном на исследовании здоровья женщин Нью-Йоркского университета, в котором приняли участие 14 274 женщины, не было обнаружено связи между уровнем таурина в сыворотке крови и риском инсульта (Wu et al . , 2016). Тем не менее, среди некурящих может быть связь, которая заслуживает дальнейшего рассмотрения, особенно в свете доказательств того, что частота инсульта была снижена на 90% в генетической модели инсульта (предрасположенные к инсульту крысы со спонтанной гипертонией), получавшие диету, богатую таурином. (Ямори и др. ., 2009). Ясно, что клинические исследования, изучающие эффективность таурина против инсульта у людей, оправданы ().

Опосредованная таурином защита от патологий и болезней. Высокие концентрации таурина в большинстве клеток регулируют физиологическую функцию возбудимых тканей и митохондрий.Таурин защищает ЦНС, уменьшая стресс ER и противодействуя рецепторам нейротрансмиттеров GABA A , глицина и NMDA. Защита сердечно-сосудистой системы таурином происходит посредством регуляции клеточной сигнализации, такой как транспорт Ca 2+ , образование АФК и фосфорилирование белков. Добавка таурина улучшает симптомы MELAS и сахарного диабета. Противовоспалительная активность таурина связана либо с образованием таурохлорамина в нейтрофилах, либо с ослаблением оксида азота и простагландина Е2 при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит.Истощение запасов таурина или нокаут переносчика таурина приводит к дисфункции сердца и скелетных мышц. Таурин предотвращает саркопению у пожилых людей, сводя к минимуму постепенную потерю мышечной массы. ЦНС: центральная нервная система; FXS: синдром ломкой Х-хромосомы; SSDD: дефицит янтарной полуальдегиддегидрогеназы; MELAS: митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды.

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Хантингтона и болезнь Паркинсона: Нейродегенеративные заболевания имеют много общих патологических признаков с инсультом, вызванным глутамат-опосредованной активацией рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), α-амино- Инотропные рецепторы глутамата и метаботропные рецепторы глутамата 3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) (Hara and Snyder, 2007). Основная причина гибели клеток от опосредованной глутаматом повышенной возбудимости при нейродегенеративных заболеваниях, по-видимому, связана с коллапсом потенциала митохондриальной мембраны (Abramov and Duchen, 2008). Активация глутаматных рецепторов приводит к перегрузке кальцием и увеличению продукции АФК. Поскольку на функцию митохондрий отрицательно влияет нейродегенерация, можно было бы ожидать, что образование митохондриальных АФК должно быть основной причиной клеточного повреждения. Действительно, дефекты дыхательной цепи были обнаружены при дегенеративных заболеваниях, хотя локализация дефекта зависит от заболевания: болезнь Паркинсона поражает комплекс I, болезнь Гентингтона поражает комплекс II, а болезнь Альцгеймера поражает комплекс IV (Damiano et al ., 2010; Alleyne и др. ., 2011). Интересно, что одна из животных моделей болезни Паркинсона создается путем лечения грызунов ингибитором комплекса I, ротеноном (Cannon et al. ., 2009). Дефицит таурина и действие ротенона сходны, так как оба приводят к снижению активности комплекса I, ингибированию активности НАДН-дегидрогеназы, снижению дыхательной активности и повышению уровня НАДН. Поскольку основной физиологической функцией таурина является поддержание активности комплекса I, есть основания полагать, что терапия таурином должна уменьшить тяжесть болезни Паркинсона (Alkholifi et al ., 2015). Действительно, недавно сообщалось, что сниженное содержание таурина в плазме связано с моторной тяжестью при болезни Паркинсона (Zhang et al ., 2016). Кроме того, одно слепое рандомизированное контролируемое исследование 47 пациентов с болезнью Паркинсона выявило эффективность в снижении чрезмерной сонливости при лечении аналогом таурина, гомотаурином (Ricciardi et al ., 2015).

Синдром ломкой Х-хромосомы и недостаточность янтарной полуальдегиддегидрогеназы: Синдром ломкой Х-хромосомы представляет собой генетическое заболевание, характеризующееся поведенческими расстройствами и умственной отсталостью от умеренной до тяжелой степени.Дефицит обучения (сохранение памяти) хрупкой мыши X благоприятно реагирует на хроническое пероральное введение таурина (0,05% масс. /об.) в течение 4 недель, эффект, по-видимому, связан с ГАМКергической активностью таурина (Neuwirth et al ., 2015).

Дефицит янтарной полуальдегиддегидрогеназы (SSADH) является редким аутосомно-генетическим заболеванием, затрагивающим ключевой фермент катаболизма ГАМК. У пациентов с дефицитом SSADH проявлялись такие симптомы, как атаксия, гипотония, нарушения речи и умственная отсталость.Почти половина пациентов с SSADH страдают судорогами. Поскольку заболевание связано с нарушением гомеостаза ГАМК, было изучено влияние терапии таурином на симптомы заболевания до и после лечения. В одном исследовании 2-летнего мальчика терапия таурином (200 мг/кг/день) в течение 12 месяцев улучшила социальное поведение, координацию и активность (Saronwala et al ., 2008). Однако в последующем открытом исследовании 18 субъектов с дефицитом SSADH, которым вводили таурин (50–200 мг/кг/день) в течение периода до одного года, не наблюдалось значительного улучшения адаптивного поведения при приеме таурина (Pearl et al . , 2014). Очевидно, что требуется контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование большего числа пациентов, получающих либо плацебо, либо терапию таурином.

Эпилепсия: В основе механизма припадков лежит дисбаланс между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерами. Таурин является широко распространенной аминокислотой в головном мозге, где он служит тормозным нейромодулятором (Oja and Saransaari, 2013). Хотя уровни таурина могут подавлять определенные типы судорог, дефицит таурина не требуется для инициации судорог.В исследованиях на животных было обнаружено, что введение таурина устраняет судороги, вызванные широким спектром стимуляторов, включая [D-Ala, Met]-энкфалинамид, опиоиды, каинит, изониазид, пикротоксин, пенициллин и гипоксию. Тем не менее, клинические испытания, изучающие влияние лечения таурином на эпилепсию у людей, были неоднозначными: только около 1/3 пациентов положительно реагировали на терапию таурином (Barbeau and Donaldson, 1974; Bergamini et al. ., 1974; Konig et al. al ., 1977; Rumpl et al. ., 1977; Мантовани и ДеВиво, 1979 г.; Airaksinen и др. ., 1980).

Доминирующим тормозным нейротрансмиттером в головном мозге является ГАМК, поэтому регуляция нейровозбудимости с помощью ГАМК играет важную роль в предотвращении повышенной возбудимости нейронов и судорог (L’Amoreaux et al ., 2010). Таурин служит агонистом рецептора GABA A , действие которого усиливает приток хлоридов в постсинаптические нейроны, что вызывает гиперполяризацию, подавляющую повышенную возбудимость.Подавление судорог, опосредованных каиновой кислотой, изониазидом и пикротоксином, объясняется действием таурина на ГАМКериновую систему (El Idrissi et al. ., 2003; El Idrissi and L’Amoreaux, 2008; Junyent et al. ., 2009; L’Amoreaux и др. ., 2010). Как и ГАМК, глицин является основным тормозным нейротрансмиттером, который активирует проводимость хлоридов и гиперполяризует нейроны. Ингибирующая нейромодуляторная активность таурина также распространяется на рецептор глицина, поскольку связывание таурина с рецептором глицина вызывает ток хлорида и подавляет возбуждение нейронов (Wu et al ., 2008).

Дегенерация сетчатки: Знаменательные исследования, показывающие, что таурин является важным питательным веществом для кошек, были сосредоточены на связи между дефицитом таурина и развитием потери фоторецепторов и дегенерацией сетчатки (Schmidt et al ., 1976; Hayes et al ., 1975). Совсем недавно Хадж-Саид и др. . (2016) обнаружили, что дефицит таурина также вызывает дегенерацию и потерю клеток ядерного ганглия. Более того, противоэпилептическое средство вигабатрин может спровоцировать дегенерацию сетчатки, включая потерю как фоторецепторов, так и ганглиозных клеток, сопровождающуюся дефицитом таурина (Heim and Gidal, 2012; Froger et al )., 2014). У двух пациентов с дефицитом янтарной полуальдегиддегидрогеназы, проявляющих аномальные ЭРГ на исходном уровне и через 6 месяцев лечения вигабатрином, терапия таурином частично предотвращает повреждение сетчатки, вызванное лечением вигабатрином (Horvath et al . , 2016). Поскольку таурин необходим для нормального выживания ганглиозных клеток сетчатки (Froger et al , 2012), было высказано предположение, что терапия таурином может играть важную роль в предотвращении дегенерации сетчатки (Froger et al ., 2014).

Влияние таурина на сердечно-сосудистую систему

Застойная сердечная недостаточность: Таурин был одобрен для лечения застойной сердечной недостаточности в Японии (Azuma et al. ., 1992). Как и другие лекарства от сердечной недостаточности, таурин не только уменьшает распространенные симптомы застойной сердечной недостаточности (одышку при физической нагрузке и отеки), но также устраняет или уменьшает потребность в назначении других лекарств от сердечной недостаточности, таких как дигоксин (Azuma et al ., 1992). Хотя таурин оказывает мягкое положительное инотропное действие на гиподинамическое сердце и способствует натрийурезу и диурезу, основной терапевтический эффект длительного введения таурина, по-видимому, заключается в снижении действия норадреналина и ангиотензина II, которые, как известно, снижают работу миокарда за счет повышения давление постнагрузки, ремоделирование желудочков и ремоделирование жидкости (Ito et al . , 2014b). Таурин эффективен в уменьшении неблагоприятного действия норадреналина благодаря его способности как снижать избыток катехоламинов (путем изменения транспорта Ca 2+ ), так и снижать клеточную сигнализацию (посредством изменений транспорта Ca 2+ , содержания АФК и фосфорилирования белков). .Хотя недавние исследования показали, что терапия таурином улучшает переносимость физических нагрузок у пациентов с сердечной недостаточностью (Ahmadian et al ., 2017), еще предстоит определить, снижает ли прием таурина риск развития сердечной недостаточности у населения в целом. Более того, возможность того, что добавки с таурином могут снизить уровень смертности пациентов с сердечной недостаточностью, не изучалась. Есть основания полагать, что таурин может увеличивать продолжительность жизни пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку он повышает содержание высокоэнергетического фосфата в сердце, что является важным фактором, определяющим смертность среди пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью (Schaffer et al . , 2016).

Гипертония: Добавка с таурином предотвращает развитие гипертензии на нескольких животных моделях (Fujita and Sato, 1986; Ideishi et al. ., 1994; Dawson et al. ., 00 4al ; Harada ). 2004; Hagar и др. ., 2006; Hu и др. ., 2009). В этих моделях таурин-опосредованное снижение артериального давления, по-видимому, опосредовано комбинацией сниженного [Ca 2+ ] i , окислительного стресса, симпатической и воспалительной активности, а также улучшением почечной функции (Sato и др. ., 1991; Dawson и др. ., 2000; Harada и др. ., 2004; Hagar и др. ., 2006; Mozaffari и др. ., 2006; Hu и др. ., 2009; Хан и Чесни, 2012 г.; Майя и др. ., 2014; Katakawa и др. ., 2016).

Два недавних клинических исследования подтверждают мнение о том, что терапия таурином снижает артериальное давление у пациентов с гипертонией (Katakawa et al . , 2016; Sun et al ., 2016). Катакава объяснил благотворное влияние тауриновой терапии на гипертонию у людей улучшением эндотелиальной функции, вторичной по отношению к снижению окислительного стресса.Для сравнения, Sun и др. . (2016) сосредоточились на сосудорасширяющих эффектах у пациентов с предгипертензией, получающих терапию таурином. Самая важная особенность исследования, о котором сообщают Sun и др. . (2016) был его размер и дизайн, поскольку это одноцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование 120 пациентов с предгипертензией в возрасте 18–75 лет с систолическим давлением в диапазоне 120–139 мм рт.ст. и диастолическим давлением. от 80–89 мм рт. После введения таурина (1,6 г/сут) в течение 12 недель систолическое давление у лиц с предгипертензией снижалось 7.2 мм рт. ст., а диастолическое давление упало на 4,7 мм рт. ст., в то время как у пациентов с предгипертензией, получавших плацебо, не наблюдалось значительного снижения артериального давления за тот же период лечения (Sun et al . , 2016). Эффект таурина был выше у пациентов с предгипертензией и более высоким артериальным давлением, чем у пациентов с более низким артериальным давлением во время первоначального введения таурина. Введение таурина приводило к 1,5-кратному увеличению концентрации таурина в плазме, эффект коррелировал с улучшением артериального давления.Это наблюдение согласуется с более ранним эпидемиологическим исследованием Yamori et al . (2010), которые обнаружили, что у людей с повышенным потреблением таурина показатели артериального давления ниже, чем у людей, потребляющих меньше таурина. Более того, Ogawa и др. . (1985) ранее наблюдали, что содержание таурина в плазме снижается при эссенциальной гипертензии. Исследования на людях согласуются с исследованиями на животных, показывающими, что дефицит таурина ускоряет развитие гипертонии у крыс с отсутствием почки, находящихся на диете с высоким содержанием соли (Mozaffari et al ., 2006). Кроме того, была обнаружена отрицательная корреляция между содержанием таурина в плазме и артериальным давлением у крыс со спонтанной гипертонией (Nara et al. ., 1978). В своем клиническом исследовании Sun и др. . (2016) объяснили опосредованное таурином снижение артериального давления улучшенной дилатацией, опосредованной потоком и нитроглицерином, изменение, не наблюдаемое в группе, получавшей плацебо. Помимо повышения содержания таурина в плазме, группа, получавшая таурин, демонстрировала повышенное содержание H 2 S, последнее из которых способствует гипотензии за счет ингибирования индуцированной сигнальным каналом 3 переходного рецептора (TRPC3) в сосудистой сети.Необходимы дальнейшие исследования для сравнения важности содержания h3S в контроле артериального давления по сравнению с другими распространенными регуляторами сосудистой функции, такими как Ca 2+ , нейрогуморальными факторами и оксидом азота.

Атеросклероз: Атеросклероз является основной причиной патологии при инсульте, инфаркте миокарда и заболеваниях периферических артерий. Процесс атеросклероза сложен, включает множество факторов и этапов (Moore and Tabas, 2011). Одним из ключевых шагов в инициации атеросклероза является поглощение липопротеинов ЛПНП, обогащенных холестерином, интимой артериальной стенки.Также в артериальной стенке рекрутируются моноциты, которые в норме проявляют небольшую адгезию к эндотелиальным клеткам и с трудом накапливаются гладкой мускулатурой. Однако при воздействии воспалительных факторов и хемоаттрактантов (хемокинов) моноциты начинают прикрепляться к эндотелиальным клеткам, где захватываются интимой артериальной стенки. При воздействии факторов, таких как фактор макрофагов-колоний, большинство моноцитов в ранних атеромах дифференцируются в макрофаги. В интиме ЛПНП могут подвергаться окислению и гликированию, что по отдельности увеличивает поглощение липопротеина макрофагами.В то время как поглощение и обработка ЛПНП макрофагами считается ранним событием в формировании пенистых клеток, теперь очевидно, что существует множество путей, участвующих в образовании пенистых клеток и атеросклерозе (Moore and Tabas, 2011).

Лечение таурином уменьшает атерогенез посредством нескольких возможных механизмов. Во-первых, в большинстве, но не во всех исследованиях прием таурина ускоряет регрессию уровня холестерина в сыворотке крови у атерогенных животных (Petty et al ., 1990; Мураками и др. ., 1996, 2010). В течение периода регрессии уровень холестерина в печени падает быстрее у животных, получавших таурин, в основном из-за увеличения активности 7α-гидроксилазы, которая ускоряет расщепление холестерина. Поскольку существует корреляция между более низким уровнем холестерина в сыворотке и дозой таурина, используемой во время лечения, считается, что активация гена CYP7A1 в печени регулирует уровень холестерина в сыворотке (Yokogoshi et al ., 1999; Lam и др. ., 2006; Мураками и др. ., 2010). В то же время лечение таурином связано со снижением активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы, лимитирующей стадии биосинтеза холестерина (Bellentani et al. ., 1987). Во-вторых, воздействие на клетки печени в течение 24 ч среды, содержащей таурин, приводит к снижению биосинтеза эфиров холестерина и триглицеридов. Поскольку содержание в печени триглицеридов и эфиров холестерина является определяющим фактором сборки липопротеинов в эндоплазматическом ретикулуме печени, таурин специфически снижает сборку и секрецию липопротеинов, содержащих структурный белок, аполипопротеин B100 (Yanagita et al ., 2008; Мураками и др. ., 2010). Аполипопротеин B100 является первичным структурным белком как ЛПНП, так и его предшественника, ЛПОНП. В-третьих, таурин защищает эндотелиальные клетки сосудистой ткани от индуцированной глюкозой и окисленной ЛПНП токсичности, что является ранней стадией развития атеросклероза (Ulrich-Merzenich et al ., 2007). Также было высказано предположение, что таурин защищает эндотелиальные клетки от вызванного гомоцистеином стресса ER и апоптоза, уменьшая гипергомоцистеинемию (Zulli et al ., 2009). В то время как окислительный стресс является основной побочной реакцией на гипергликемию и гомоцистеинемию, токсичность, вызванная окислением ЛПНП, объясняется накоплением асимметричного диметиларгинина, ингибитора синтазы оксида азота (Tan et al . , 2007). В-четвертых, таурин подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, индуцированную тромбоцитарным фактором роста-BB (PDGF-BB), что играет важную роль в развитии атеросклероза (Yoshimura et al. ., 2005). Таурин, по-видимому, изменяет активность фосфатазы, которая дефосфорилирует рецептор PDGF-β, который является мощным хемоаттрактантом и фактором пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.Однако таурин не подавляет индуцированную форболовым эфиром активацию пути Raf/MEK/ERK пролиферации гладких мышц сосудов, что позволяет предположить, что действие таурина специфично для пути PDGF-β. Тем не менее, поле остается спорным. Согласно Terashima и др. . (2003), таурин подавляет пролиферацию мезенхимальных клеток путем ингибирования активности ERK и непосредственной ранней экспрессии генов. Ясно, что исследования, разъясняющие влияние таурина на пролиферацию гладкомышечных клеток, оправданы.В-пятых, таурин уменьшает экспрессию LOX-1, который опосредует поглощение окисленных ЛПНП эндотелиальными клетками и снижает скорость стеноза у кроликов с окислительным стрессом, подвергшихся баллонному повреждению подвздошной артерии (Gokce et al . , 2011). Авторы также признали важную роль опосредованного таурином ослабления окислительного стресса в своих выводах. Наконец, заслуживает рассмотрения возможность того, что опосредованное таурином ингибирование атеросклероза может включать его противовоспалительную активность.

Эпидемиологическое исследование WHO-CARDIAC показало, что потребление таурина с пищей коррелирует со снижением смертности пациентов с ишемической болезнью сердца (Yamori et al ., 2001). В поддержку этого исследования Elvevoll et al . (2008) обнаружили, что таурин усиливает благотворное влияние добавок жирных кислот омега-3 на общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицериды. Недавно Катакава и др. . (2016) объяснили снижение риска атерогенеза у людей, получавших диету с добавками таурина и магния, снижением окислительного стресса и улучшением функции эндотелия.Эти исследования показали важность добавок таурина для здоровья человека.

Ишемически-реперфузионное повреждение: Несколько действий таурина (антиоксидантное, модуляция [Ca 2+ ] i . осморегуляция, фосфорилирование белка и регуляция высокоэнергетического фосфата) изменяют исход ишемии-реперфузии. В недавнем обзоре появилось обсуждение различных эффектов этих факторов в различных моделях ишемически-реперфузионного повреждения и важности лечения таурином и потери во время ишемически-реперфузионного инсульта (Schaffer et al ., 2014б). Из-за различных эффектов маловероятно, что таурин будет принят в качестве острого кардиопротекторного средства для уменьшения размера инфаркта и минимизации повреждения во время инфаркта миокарда. Скорее, использование таурина может быть ограничено трансплантацией сердца и шунтированием. Несколько исследователей сообщили о пользе таурина в качестве компонента кардиоплегических растворов (Oriyanhan et al , 2005) или о пользе загрузки сердца таурином перед его использованием в качестве донорского сердца (Venturini et al ., 2009; Sahin и др. ., 2011). Помимо уменьшения окислительного стресса и отека, потеря таурина во время ишемически-реперфузионного инсульта приводит к снижению [Na + ] i , что не только уменьшает осмотический стресс, но и перегрузку Ca 2+ (Schaffer et al ). ., 2002; Моди и Сулейман, 2004). Кроме того, быстрое внутривенное введение таурина перед операцией шунтирования защищает от окислительного стресса и клеточного некроза (Milei et al , 1992).

Миокардиальные аритмии: Одним из первых описанных эффектов таурина на сердечно-сосудистую систему является его антиаритмическое действие в отношении широкого спектра проаритмических агентов (дигоксин или родственный сердечный гликозид, адреналин, уабаин, CsCl, гипокалиемия) (Read and Welty, 1963). ; Чазов и др. ., 1974). Этот эффект, вероятно, связан с модуляцией [K + ] i , [Na + ] i и [Ca 2+ ] i . Согласно клиническому отчету, пероральное введение таурина и L-аргинина резко уменьшило сердечные аритмии у трех субъектов.Таким образом, при соответствующих условиях таурин является очень эффективным антиаритмическим средством (Eby and Halcomb, 2006). Тем не менее таурин в настоящее время не используется для лечения сердечных аритмий.

Роль таурина в метаболических заболеваниях

Митохондриальное заболевание, MELAS: Между симптомами дефицита таурина и митохондриального заболевания, MELAS существует значительное сходство (Schaffer et al ., 2013). Действительно, характерные симптомы MELAS (миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды) также присутствуют при дефиците таурина.Это неудивительно, поскольку патофизиология этих двух состояний схожа. MELAS вызывается специфическими точечными мутациями в области ДНК, которая кодирует тРНК Leu(UUR) (Schaffer et al. ., 2014a). Мутации, по-видимому, изменяют структуру тРНК, предотвращая конъюгацию таурина с уридиновым основанием тРНК Leu(UUR) (Kirino et al. ., 2005). Модификация уридинового основания изменяет взаимодействие кодона UUG с антикодоном AAU тРНК Leu(UUR) , тем самым изменяя декодирование UUG (Kurata et al ., 2003). Дефицит таурина также снижает образование конъюгата таурина, 5-тауринометилуридин-тРНК Leu(UUR) , но этот эффект связан со снижением содержания митохондриального таурина (Schaffer et al. ., 2014a). Дефицит таурина снижает экспрессию UUG-зависимых белков, при этом одним из наиболее UUG-зависимых белков, кодируемых митохондриями, является ND6, субъединица комплекса I. Поскольку ND6 играет заметную роль в сборке комплекса I, опосредованное таурином снижение ND6 уровни приводят к нескольким признакам, наблюдаемым при MELAS, включая лактоацидоз, снижение активности комплекса I и снижение потребления кислорода.Нарушение функции дыхательной цепи вызывает повышенное образование супероксида и снижение образования АТФ, эффекты, которые, вероятно, играют центральную роль в развитии миопатии и энцефалопатии MELAS (4). Судороги, которые являются еще одним симптомом MELAS, могут зависеть от ингибирующей нейромодулирующей активности таурина, хотя митохондриальная активность таурина также может быть детерминантой судорог.

Сравнение дефицита MELAS и таурина в митохондриях. Митохондриальное заболевание MELAS вызывается специфическими точечными мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК), которая кодирует тРНК Leu(UUR) . Большинство точечных мутаций MELAS с частотой 80% происходят в A3243G, тогда как мутации в T3271C существуют с частотой 10%. В мтДНК гены ND показаны красным цветом, а гены тРНК — синими кружками. Ген тРНК Leu(UUR) , ответственный за MELAS, расположен рядом с ND1. Мутация в MELAS изменяет структуру тРНК Leu(UUR) , предотвращая конъюгацию таурина с уридиновым основанием антикодона UAA с образованием 5-тауринометилуридина (τm 5 U).Пациенты с MELAS также демонстрируют пониженное аминоацилирование таурин-дефицитной тРНК Leu(UUR) лейцином, катализируемое аминоацил-тРНК-синтетазой (AS). Как сниженное аминоацилирование тРНК Leu(UUR) лейцином, так и образование тауринового конъюгата τm 5 UAA-тРНК Leu(UUR) препятствуют декодированию митохондриальных UUG-зависимых белков, включая ND6, который является одним из 44 белковые субъединицы комплекса I электрон-транспортной цепи, расположенные во внутренней мембране митохондрий. С другой стороны, при дефиците таурина наблюдается нормальное аминоацилирование тРНК Leu(UUR) лейцином, но снижается образование тауринового конъюгата τm 5 UAA-тРНК Leu(UUR) , что также препятствует расшифровке митохондриальной мРНК ND6, что приводит к увеличению образования супероксида и снижению образования АТФ. MELAS: митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды; ND6: цепь NADH-убихиноноксидоредуктазы 6; mt IS: мотоходриальное межмембранное пространство; mtIM: внутренняя мембрана митохондрий; LS: светлая прядь; HS: тяжелая прядь.

Из-за прямой связи между содержанием таурина и развитием MELAS неудивительно, что пациенты с MELAS положительно реагируют на терапию таурином (Rikimaru et al ., 2012). В одном из таких исследований лабораторные тесты показали, что 29-летняя женщина, поступившая в больницу с эпизодами, подобными инсульту, имела точечную мутацию MELAS-подобного A3243G в биоптате левой двуглавой мышцы плеча. Противосудорожные препараты, как фенитоин, так и вальпроат, применялись в течение следующих 7 месяцев, но не смогли остановить эпилептические и инсультоподобные эпизоды.Вскоре после начала перорального приема таурина, который увеличил содержание таурина в крови примерно в 5 раз, эпилептические и инсультоподобные эпизоды полностью прекратились. Также с помощью тауриновой терапии был скорректирован лактоацидоз. В другом тематическом исследовании 21-летний мужчина был госпитализирован с правосторонней гомонимной гемианопсией. Ему поставили диагноз MELAS, связанный с A3243G, и лактоацидоз. Противосудорожная терапия использовалась в течение следующих нескольких лет, но у пациента все же было несколько инсультоподобных эпизодов, включая сенсорную афазию и нарушение зрения.После приема таурина, который повысил уровень в крови примерно в 10 раз, инсультоподобные эпизоды прекратились. Та же группа исследовала влияние обработки таурином на цитоплазматические гибриды (цибриды), несущие мутацию 3243G-MELAS; инкубация цибридов в течение 4 дней со средой, содержащей 40 мМ таурина, частично нормализовала потребление кислорода и потенциал митохондриальной мембраны, которые были подавлены у цибридов, содержащих A3243G. Обработка таурином также снижала степень окислительного стресса у цибридов, несущих мутант 3243.Таким образом, терапия таурином не только устраняет инсультоподобные эпизоды у пациентов с MELAS, но и восстанавливает нормальную дыхательную функцию митохондрий. Эти данные показывают перспективность использования таурина в качестве терапевтического средства против MELAS.

Сахарный диабет: Сахарный диабет — это заболевание, характеризующееся повышенным уровнем глюкозы в крови и либо снижением уровня инсулина в плазме (диабет 1 типа), либо резистентностью к действию инсулина (диабет 2 типа). Диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием, вызванным опосредованным Т-клетками разрушением β-клеток поджелудочной железы, что резко снижает биосинтез инсулина.Таким образом, заболевание характеризуется гипоинсулинемией и гипергликемией. Напротив, диабет 2 типа представляет собой прогрессирующее заболевание, изначально характеризующееся резистентностью к инсулину, при котором действие инсулина на органы-мишени снижено, хотя на более поздних стадиях заболевания секреция инсулина также нарушается. Диабет связан с многочисленными осложнениями, включая сердечно-сосудистые заболевания, невропатию, нефропатию, ретинопатию, язвы на стопах, поражения кожи и нарушения слуха. Хотя ограничение степени гипергликемии играет центральную роль в контроле этих осложнений, несколько последующих факторов могут способствовать тяжести осложнений.Одним из наиболее важных из этих факторов является АФК. Согласно фундаментальным исследованиям Brownlee (2005), было высказано предположение, что окисление глюкозы, которое включает метаболизм пирувата митохондриями, приводит к образованию АФК, которые, в свою очередь, усиливают поток через несколько повреждающих путей (повышенное образование конечных продуктов гликозилирования, активация протеинкиназы С, полиол образование и стимуляция гексозаминового пути), участвующие в развитии диабетических осложнений.

В работе Brownlee (2005) возникли две важные концепции.Во-первых, его объединяющая гипотеза обеспечила логическую связь между опосредованным глюкозой окислительным повреждением и несколькими путями, участвующими в диабетических осложнениях. Более того, в нем была представлена ​​проницательная идея о том, что митохондриальные АФК играют важную роль в развитии некоторых диабетических осложнений. Однако он не принимал во внимание влияние окислительного стресса, опосредованного диабетом, на саму функцию митохондрий (Higgins and Coughlan, 2014; Malik et al. ., 2015; Coughlan et al. ., 2016; Чайка и Малик, 2016).

Основным источником АФК в большинстве диабетических тканей являются комплексы I и III дыхательной цепи. Интересно, что АФК, генерируемые комплексом I, остаются внутри матрикса митохондрий, в то время как АФК, происходящие от комплекса III, распределяются между матриксом и внемитохондриальными участками. В матриксе АФК вызывают повреждение, о чем свидетельствует снижение активности чувствительного к окислителям фермента, аконитазы, повышенное окисление митохондриальной ДНК и, если оно достаточно сильное, смерть в результате апоптоза (Ricci et al ., 2008; Lindblom и др. ., 2015). Хотя генерация АФК, опосредованная комплексом III, может воздействовать на мишени вне митохондрий, внутримитохондриальные эффекты кажутся наиболее важными в развитии диабетических осложнений. У мышей db/db с дефицитом лептина, ожирением и диабетом 2 типа повышение продукции митохондриальных АФК в сердце приводит к снижению продукции АТФ, поскольку нарушаются дыхательная функция и энергетический обмен, что, в свою очередь, снижает работу миокарда (Boudini et al ., 2007). Дыхание и образование АТФ также нарушены в диабетических мезангиальных и канальцевых клетках почек. Поскольку АТФ необходим для реабсорбции в проксимальных канальцах, а дефицит энергии приводит к почечной недостаточности, опосредованное гипергликемией повреждение митохондрий и дефицит АТФ, по-видимому, играют важную роль в развитии диабетической нефропатии (Higgins and Coughlan, 2014; Czajka and Malik, 2016; Халлан и Шарма, 2016).

Повреждение митохондриальной ДНК, обнаруженное у людей, страдающих сахарным диабетом (Malik et al . , 2015), неизменно изменяет экспрессию белков, кодируемых митохондриями, что приводит к снижению активности дыхательной цепи. В результате вырабатывается больше АФК, что вызывает дальнейшее повреждение митохондриальной ДНК, что в конечном итоге приводит к порочному кругу повреждений. Данные о тяжелых структурных изменениях и дисфункции митохондрий (морфология, биогенез, функция дыхательной цепи, метаболизм циклов жирных кислот и лимонной кислоты, окислительный стресс, апоптоз и активность разобщения) подтверждают роль повреждения митохондрий в развитии диабетических осложнений (Sivitz and Yorek, 2010; Аон и др. ., 2015; Lindblom и др. ., 2015; Халлан и Шарма, 2016 г.).

Уровни таурина в плазме и тромбоцитах снижены у пациентов с диабетом 1 типа (Franconi et al ., 1995). Основываясь на данных 711 пациентов с избыточным весом и диабетом, уровни таурина в плазме связаны со снижением чувствительности к инсулину (Zheng et al ., 2016). Фактически, большинство основных мишеней диабета (почки, сетчатка и нейроны) подвергаются опосредованному гипергликемией снижению содержания таурина (Schaffer et al . , 2009). Тем не менее, в раннем возрасте метаболический паттерн у субъектов с диабетом сильно отличается от такового у мышей с дефицитом таурина (Ito et al ., 2015b; Schaffer et al ., 2016). Начальным дефектом при диабете 1 типа является инсулинопения, которая снижает метаболизм глюкозы и повышает метаболизм жирных кислот, в то время как у мышей с дефицитом таурина наблюдается нарушение функции дыхательной цепи, повышенный гликолиз и сниженное окисление глюкозы и жирных кислот (Schaffer et al ., 2016). Тем не менее, таурин необходим для нормальной жизнеспособности β-клеток, поэтому количество β-клеток поджелудочной железы снижено у 12-месячных мышей TauTKO (Ito et al ., 2015b). Более того, свойства диабетического животного с возрастом изменяются, так как окислительное повреждение митохондрий приводит к нарушению функции дыхательной цепи на поздних стадиях заболевания. На функцию митохондрий и биогенез также влияют диета и физическая активность (Santos et al . , 2014). Следовательно, при старении и модификации диеты диабетический и тауриновый фенотипы приобретают сходные черты.В связи с этим интересно, что Han и др. . (2015) утверждают, что дефицит таурина является необходимым условием для разработки подходящей модели диабетической нефропатии.

Имеются убедительные доказательства того, что терапия таурином уменьшает патологию, связанную с диабетом, ожирением и метаболическим синдромом (Schaffer et al ., 2009; Ito et al ., 2012; Imai et al ., 2014; Murakami, 2015; Чен и др. ., 2016). Во многих исследованиях на животных, особенно при диабете II типа, лечение таурином снижает степень гипогликемии, эффект, который, в свою очередь, ослабляет диабетические осложнения (Nakaya et al ., 2000; Winiarska и др. ., 2009; Дас и Сил, 2012 г.; Ким и др. ., 2012; Chiang и др. ., 2014; Koh и др. ., 2014). Несколько механизмов могут способствовать регуляции гипергликемии у животных с диабетом, получавших таурин. Во-первых, таурин улучшает дыхательную функцию и увеличивает выработку АТФ, эффекты, которые должны улучшить функцию β-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина (Sivitz and Yorek, 2010; Schaffer et al. ., 2016). Во-вторых, гипергликемия и липидемия связаны с повышенным образованием митохондриальных АФК.В β-клетках поджелудочной железы генерация АФК, опосредованная жирными кислотами, по-видимому, снижает секрецию инсулина, эффект, ослабляемый лечением таурином (Oprescu et al ., 2007). В-третьих, митохондриальная дисфункция может спровоцировать резистентность к инсулину (Sivitz and Yorek, 2010). Хабер и др. . (2003) обнаружили, что лечение таурином предотвращает резистентность к инсулину, вызванную гипергликемией, и окислительный стресс. Вместе эти результаты показывают, что таурин защищает от осложнений, связанных с диабетом 2 типа, но механизм, с помощью которого таурин уменьшает развитие осложнений диабета 2 типа, остается неясным, в основном потому, что практически невозможно отделить митохондриальное действие таурина от его действия. Влияние на секрецию и действие инсулина.

С другой стороны, в модели диабета 1 типа, вызванного стрептозотоцином, уровни глюкозы в плазме остаются неизменными при лечении таурином, в то время как тяжесть диабетических осложнений уменьшается. Поскольку диабетический статус в стрептозотоциновой модели диабета 1 типа не зависит от таурина, можно легко установить механизм, лежащий в основе эффективности таурина в отношении развития диабетических осложнений. По мнению нескольких исследователей, опосредованное таурином снижение тяжести осложнений диабета 2 типа более тесно связано с улучшением клеточных стрессов (ER, окислительного и воспалительного) и митохондриальной дисфункцией (Schaffer et al )., 2009; Ito и др. ., 2012; Imai и др. ., 2014). Трахтман и др. . (1995) были первой группой, признавшей преимущество лечения таурином в отношении развития диабетических осложнений. Они сообщили, что у самцов крыс, которым вводили стрептозотоцин, развилась диабетическая нефропатия, характеризующаяся повышенной скоростью клубочковой фильтрации, гипертрофией клубочков, протеинурией и альбуминурией. Введение таурина (1% в питьевую воду) снижало протеинурию на 50% и резко подавляло гломерулярную гипертрофию и тубоинтерстициальный фиброз, не влияя на уровень глюкозы в крови.Поскольку аминокислота также устраняла повышение уровня малонового диальдегида в коре почек, маркера окислительного стресса, и продуктов усиленного гликольокисления, маркера конечных продуктов усиленного гликозилирования, защитное действие таурина было связано с подавлением окислительного стресса и усиленного гликозилирования. В последнее время подтверждена эффективность тауриновой терапии в отношении развития диабетической нефропатии (Pandya et al. ., 2013; Koh et al. ., 2014).В соответствующем исследовании Ikubo и др. . (2011) обнаружили, что у крыс с диабетом, получавших стрептозотоцин, развивались сосудистые дефекты, связанные с окислительным стрессом, без изменения уровня глюкозы в крови. Интересно, что таурин также защищает от апоптоза в клеточных моделях токсичности глюкозы (Ulrich-Merzenich et al , 2007).

Ожирение — это заболевание, характеризующееся резистентностью к инсулину, гиперлипидемией, гипергликемией и воспалительными реакциями, связанными с увеличением адипоцитов.Таурин эффективно снижает массу тела животных с ожирением и подавляет воспалительные реакции. Эти эффекты и их механизм здесь не рассматриваются, но описаны в полном обзоре Мураками (2015).

Роль таурина в воспалительных заболеваниях: Артрит — это термин, используемый для описания более 100 заболеваний, наиболее распространенными из которых являются ревматоидный артрит и остеоартрит. Основными симптомами артрита являются тугоподвижность суставов и боль с воспалением суставов, тканей, окружающих сустав, и соединительной ткани.Ревматоидный артрит характеризуется синовиальным воспалением и пролиферацией, эрозиями костей и истончением суставного хряща.

Отличительными признаками острой воспалительной фазы, которая может длиться до нескольких дней, являются расширение сосудов, просачивание микрососудов и рекрутирование лейкоцитов, последнее опосредовано факторами адгезии, которые облегчают взаимодействие лейкоцитов с активированным эндотелием. Острое воспаление, вызванное поврежденной или больной тканью, а также раздражителями и патогенами, представляет собой раннюю фазу восстановления повреждений и удаления микроорганизмов и вредных агентов врожденной иммунной системой.Во время острого воспаления лейкоциты прикрепляются к эндотелию, прежде чем мигрировать через эндотелий в интерстиций. Хемотаксические факторы и цитокины привлекают нейтрофилы к очагу воспаления. Активация лейкоцитов, в частности нейтрофилов и мононуклеарных фагоцитов, приводит к секреции множества провоспалительных медиаторов, включая микробицидные пептиды, катионные микробные белки, литические ферменты, АФК и компоненты лизосомальных гранул. Когда эти провоспалительные медиаторы высвобождаются в фаголизосомах, они уничтожают поглощенные ими микробы и другие патогены.Однако при попадании во внеклеточную среду они могут вызывать повреждение тканей. При ревматоидном артрите активация воспалительного процесса является частью аутоиммунного заболевания, способствующего деформации суставов, эрозии кости и нарушению хрящево-костного интерфейса.

Содержание таурина в нейтрофилах высокое и составляет около 50% от общего пула свободных аминокислот. Двумя основными функциями таурина в нейтрофилах являются противовоспалительное и антиоксидантное действия.АФК вырабатываются нейтрофилами как оружие для уничтожения патогенов, причем одной из таких АФК является хлорноватистая кислота (HOCl). Миелопероксидаза катализирует образование хлорамина таурина (TauCl) из таурина и HOCl. Поскольку TauCl является менее сильным окислителем, чем HOCl, нейтрализация HOCl представляет собой один из важных антиоксидантных механизмов таурина. Реакция, катализируемая миелпероксидазой, также отвечает за противовоспалительную активность таурина, поскольку TauCl ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (Marcinkiewicz et al ., 1995; Парк и др. ., 1997; Barua et al ., 2001), ослабляет повышение оксида азота и простагландина E 2 (Park et al ., 2000; Chorazy-Massalska et al et al . , 90 107 al 2004; Kim 900 9001; ), снижает активность матриксных металлопротеиназ и инициирует апоптоз лейкоцитов для купирования острого воспаления (Klamt and Shacter, 2005). Подробное обсуждение противовоспалительного и антиартритного действия таурина см. в обширном обзоре Марцинкевича и Контного (2014).

Влияние таурина на мышцы

Модуляция мышечного сокращения: Дефицит таурина приводит к нарушению сократительной функции как сердечной, так и скелетной мускулатуры (Cuisinier et al ., 2000). Гамильтон и др. . (2006) обнаружили, что воздействие ингибитора транспорта таурина, гуанидиноэтансульфоната, привело к снижению содержания таурина в длинном разгибателе пальцев на 60%, что было связано со снижением пиковой силы сокращения. Более тяжелая мышечная дисфункция наблюдается у мышей с нокаутом транспортера таурина, у которых содержание таурина в мышцах снижено более чем на 90%, что приводит к снижению мышечной массы и мышечной дисфункции (Warskulat et al . , 2004; Ito и др. ., 2008; Ito и др. ., 2014b). Также с тяжелым дефицитом таурина связаны гистологические изменения, включая разрушение миофибрилл.

Имеются многочисленные сообщения о том, что введение таурина повышает физическую работоспособность как у людей (Ishikura et al ., 2011; Balshaw et al ., 2013; Ra et al ., 2013, 2016), так и у животных (13 Goodman 900 и др. ., 1985; Доусон и др. ., 2002; Yatabe и др. ., 2003; Sugiura и др. ., 2013; да Силва и др. ., 2014). Было обнаружено, что помимо улучшения сократительной функции грызунов введение таурина увеличивает время до истощения, снижает утомляемость, вызванную физической нагрузкой, и уменьшает ущерб от интенсивных упражнений. Когда таурин вводят перед тяжелой тренировкой, уровни провоспалительных факторов снижаются, а тренирующиеся мышцы защищаются (Kato et al ., 2015). Также следует отметить исследование 36 субъектов мужского пола, которым вводили добавку аминокислот с разветвленной цепью, добавку таурина, плацебо или комбинацию добавок таурина и аминокислот с разветвленной цепью (Ra et al . , 2013). Наименьшее повреждение мышц после эксцентрических упражнений наблюдалось в комбинированной группе, так как болезненность мышц уменьшилась через два дня после тренировки, и в кровь было выпущено меньше лактатдегидрогеназы и альдолазы. Интересно, что уровень 8-гидроксидеоксигуанозина в сыворотке крови, мера окислительного повреждения ДНК, также был снижен в группе комбинированной терапии, что указывает на антиоксидантную активность таурина в благотворном действии комбинированной добавки. Авторы предположили, что таурин потенцирует положительный эффект добавки аминокислот с разветвленной цепью.Вероятными кандидатами на защитную активность таурина являются подавление окислительного стресса и воспаления. В другом исследовании, проведенном той же лабораторией, конечной точкой исследования была жесткость артерий после эксцентрических упражнений (Ra et al ., 2016). Уровень малонового диальдегида в сыворотке оставался повышенным в течение 4 дней после тренировки в контрольной группе плацебо, в то время как окислительный стресс снижался в группе, получавшей таурин. Была проведена параллель между повышением уровня малонового диальдегида и жесткостью артерий, что привело авторов к предположению, что опосредованное таурином снижение окислительного стресса помогает снизить степень жесткости артерий.Для более полного обзора роли таурина в мышечной функции и заболеваниях см. DeLuca et al . (2015).

Саркопения: Саркопения, которая представляет собой постепенную потерю ткани скелетных мышц, связанную с дисбалансом между биосинтезом и деградацией белка. Поскольку саркопения возникает с возрастом и приводит к физическим нарушениям у пожилых людей, это серьезная проблема со здоровьем. Интересно, что дефицит таурина связан с уменьшением размера клеток (Schaffer et al ., 1998; Ито и др. ., 2008). В недавнем обзоре Scicchitano and Sica (2016) высказали предположение, что таурин может противодействовать неблагоприятным последствиям саркопении. Это интересное состояние, которое может расширить использование таурина для другого применения.

Мышечная дистрофия Дюшенна: Сообщалось об обнадеживающих результатах применения тауриновой терапии для лечения мышей mdx, модели мышечной дистрофии Дюшенна, которая представляет собой фатальное заболевание с истощением мышц, характеризующееся окислительным стрессом и воспалением (Terrill et al ., 2016б). У людей, страдающих этим заболеванием, симптомы при рождении отсутствуют, однако симптомы в виде переваливающейся походки и затрудненного подъема по ступенькам начинают проявляться в молодом возрасте. Основной причиной заболевания у людей являются мутации дистрофина, белка цитоскелета, который соединяет цитоскелет и внеклеточный матрикс, в то время как в мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна mdx мутации заменяются неадекватной экспрессией дистрофина.

При заболевании структурные изменения внутри сарколеммы увеличивают проницаемость клеточной мембраны и способствуют накоплению Са 2+ , способствуя развитию Са 2+ перегрузки, при которой скорость [Са 2+ ] i нарастают после усиления деполяризации, пик [Ca 2+ ] i увеличивается, а фаза релаксации удлиняется (Blake et al . , 2002). Поскольку ингибитор протеазы, лейпептин, устраняет чрезмерное увеличение [Ca 2+ ] i , было высказано предположение, что протеазы способствуют тяжести заболевания. Другим фактором, способствующим развитию расстройства, является недостаток nNOS, который в норме вырабатывает оксид азота для обеспечения адекватной вазодилатации. Поскольку уровни оксида азота падают в условиях окислительного стресса, было высказано предположение, что окислительный стресс и острое воспаление также могут способствовать патологии заболевания.

Таурин может нарушить несколько этапов развития мышечной дистрофии Дюшенна, частично за счет восстановления уровней таурина, которые снижаются при мышечном заболевании (Terrill et al ., 2015, 2016b). На самом деле, добавление 4% таурина к рациону мышей mdx после 14-дневного возраста увеличивает содержание таурина в мышцах, эффект коррелирует со снижением воспаления (нейтрофильная инфильтрация) и смягчением тяжелых приступов некроза миоцитов после физической нагрузки (Terrill et al. ., 2016а). Согласно DeLuca и др. . (2003) лечение таурином также значительно увеличивает силу передних конечностей у тренирующихся мышей dmx. Этот эффект таурина в значительной степени объясняется улучшением гомеостаза Ca 2+ , хотя добавление таурина не влияет на экспрессию ключевых белков, связывающих EC (Horvath et al ., 2016). Лечение креатином почти так же эффективно, как таурин, в повышении мышечной силы, что указывает на то, что доставка большего количества энергии в мышцы предотвращает снижение мышечной функции.В связи с этим влияние таурина на улучшение метаболизма высокоэнергетических фосфатов и функции дыхательной цепи также может способствовать его благотворному действию (Schaffer et al ., 2016).

Миотоническая дистрофия: Миотония — это состояние, характеризующееся замедленным расслаблением после сокращения скелетных мышц. Конте-Камерино и др. . (1989) обнаружили, что однократное введение таурина было эффективным в ослаблении миотонических разрядов у крыс, получавших 20,25 диазахолестерина, но не у крыс, получавших антрацен-9-карбоновую кислоту. Положительный эффект таурина по сравнению с 20,25-диазахолестериновой моделью миотонии был связан с улучшением потока через потенциалзависимые хлоридные каналы мышечных волокон длинного разгибателя пальцев. Было высказано предположение, что действия антрацен-9-карбоксилата исключают действие таурина. Таурин требует функциональных хлоридных каналов, но антрацен-9-карбоксилат ингибирует эти каналы.

Было проведено несколько клинических испытаний, в которых изучалось влияние хронической терапии таурином на тяжесть миотонии.В двойном слепом перекрестном исследовании с участием 9 пациентов с миотонической дистрофией хроническая терапия таурином уменьшала тяжесть миотонии, уменьшая гипервозбудимость, индуцированную калием (Durelli et al , 1983). Также была предложена возможность того, что таурин может быть эффективным против миотонии натриевых каналов и врожденной парамиотонии, поскольку таурин модулирует переходные процессы натрия в канале Nav1.4 (DeLuca et al ., 2015).

Таурин также повышает чувствительность миофибрилл к Ca 2+ (Dutka et al ., 1985), эффект также наблюдался в сердце TauTKO, где он был приписан усиленному фосфорилированию тропонина (Ramila et al ., 2015). Также возможно, что таурин влияет на мышечную активность саркоплазматического ретикулярного насоса Ca 2+ , эффект в сердце, вызванный изменениями состояния фосфорилирования белка-регулятора фосфоламбана (Ramila et al ., 2015).

КореяМед Синапс

1. Хакстейбл Р.Дж. Физиологическое действие таурина.Physiol Rev. 1992; 72:101–163.

2. Оджа С.С., Сарансаари П. Фармакология таурина. Proc West Pharmacol Soc. 2007 г.; 50:8–15.

3. Милитанте Дж.Д., Ломбардини Дж.Б. Лечение гипертонии пероральным таурином: экспериментальные и клинические исследования. Аминокислоты. 2002 г.; 23:381–393.

4. Кохаши Н., Катори Р. Снижение содержания таурина в моче при эссенциальной гипертензии. Дж. П. Харт Дж. 1983; 24:91–102.

5. Абебе В., Мозаффари М.С. Роль таурина в сосудистой сети: обзор экспериментальных и человеческих исследований.Am J Cardiovasc Dis. 2011 г.; 1: 293–311.

6. Franconi F, Giotti A, Manzini S, Martini F, Stendardi I, Zilletti L. Влияние таурина на вызванное калием и норадреналином сокращение ушной артерии кролика. Бр Дж. Фармакол. 1982 год; 75:605–612.

7. Ristori MT, Verdetti J. Влияние таурина на аорту крыс in vitro. Фундам Клин Фармакол. 1991 год; 5: 245–258.

8. Li N, Sawamura M, Nara Y, Ikeda K, Yamori Y. Прямое ингибирующее действие таурина на индуцированное норэпинефрином сокращение брыжеечной артерии у склонных к инсульту крыс со спонтанной гипертензией.Adv Exp Med Biol. 1996 год; 403: 257–262.

9. Ню Л.Г., Чжан М.С., Лю И., Сюэ В.С., Лю Д.Б., Чжан Дж., Лян Ю.К. Вазорелаксантный эффект таурина ослабляется тетраэтиламмонием в изолированных артериях крыс. Евр Дж Фармакол. 2008 г. ; 580:169–174.

10. Liu Y, Niu L, Zhang W, Cui L, Zhang X, Liang Y, Zhang M. Влияние таурина на сокращения коронарной артерии свиньи. Фармакол Респ., 2009 г.; 61: 681–689.

11. Карабаджак К., Кая Э., Улусой К.Г., Сейрек М., Куртоглу М., Доганджи С., Йылдырым В., Йылдыз О., Демиркилич У.Влияние таурина на сокращения внутренней грудной артерии человека: действие открытия калиевых каналов. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 г.; 19: 1498–1504.

12. Он ГВ. Раствор верапамила плюс нитроглицерин максимально сохраняет эндотелиальную функцию лучевой артерии: сравнение с раствором папаверина. J Грудной сердечно-сосудистый хирург. 1998 год; 115:1321–1327.

13. Нисаноглу В., Батталоглу Б., Озгур Б., Эроглу Т., Эрдил Н. Местные сосудорасширяющие средства для предотвращения спазма лучевой артерии во время сбора для коронарной реваскуляризации: сравнение 4 агентов.Кардиохирургический форум. 2006 г.; 9: Е807–Е812.

14. Йилдиз О., Сейрек М. , Гул Х. Фармакология артериальных трансплантатов для коронарного шунтирования. В: Аронов В.С., редактор. Шунтирование артерии. Хорватия: Intech; 2013. п. 251–276.

15. Мусса С., Чоудхари Б.П., Таггарт Д.П. Кондуиты лучевой артерии для коронарного шунтирования: современная перспектива. J Грудной сердечно-сосудистый хирург. 2005 г.; 129: 250–253.

16. Поссати Г., Гаудино М., Прати Ф., Алессандрини Ф., Трани К., Глика Ф., Маццари М.А., Лучани Н., Скьявони Г.Отдаленные результаты использования лучевой артерии для реваскуляризации миокарда. Тираж. 2003 г.; 108:1350–1354.

17. Seyrek M, Yildiz O, Ulusoy HB, Yildirim V. Тестостерон расслабляет изолированную лучевую артерию человека за счет открытия калиевого канала. J Pharmacol Sci. 2007 г.; 103: 309–316.

18. Йилдиз О., Сейрек М., Ун И., Гул Х., Кандемир Г., Йилдирим В. Связь между факторами риска и релаксацией, вызванной тестостероном, во внутренней грудной артерии человека. J Cardiovasc Pharmacol. 2005 г.; 45:4–7.

19. Guven G, Seyrek M, Vural IM, Cehreli ZC, Yildiz O. Сосудорасширяющее действие гидроксиэтилметакрилата и диметакрилата триэтиленгликоля на аорту крыс за счет антагонистического действия кальция. Дж Эндод. 2011 г.; 37:353–357.

20. Quayle JM, McCarron JG, Brayden JE, Nelson MT. Внутренний выпрямитель K + пропускает токи в гладкомышечные клетки мозговых артерий крысы с сопротивлением. Am J Physiol. 1993 год; 265: C1363–C1370.

21.Сюэ В.С., Чжан М.С., Ню Л.Г., Лю Ю., Лян Ю.К. Вазодилатационные эффекты и механизм действия таурина на грудную аорту крыс. Чин Дж. Фармакол Токсикол. 2007 г.; 21:23–27.

22. Тосун М., Пол Р.Дж., Рапопорт Р.М. Внутриклеточное возвышение Ca 2+ и сокращение из-за простагландина F2альфа в аорте крысы. Евр Дж Фармакол. 1997 год; 340: 203–208.

23. Xue W, Zhang M, Li J, Wu D, Niu L, Liang Y. Изменено влияние таурина на кольца аорты, выделенные у крыс Sprague-Dawley с резистентностью к инсулину, питавшихся фруктозой. Сердечно-сосудистые препараты Ther. 2008 г.; 22:461–468.

24. Briel G, Gylfe E, Hellman B, Neuhoff V. Микроопределение свободных аминокислот в островках поджелудочной железы, выделенных от мышей с ожирением и гипергликемией. Acta Physiol Scand. 1972 год; 84:247–253.

25. Morán J, Hernández-Pech X, Merchant-Larios H, Pasantes-Morales H. Высвобождение таурина в апоптотических нейронах гранул мозжечка в культуре. Арка Пфлюгера. 2000 г.; 439: 271–277.

26. Сонг Д., О’Реган М.Х., Филлис Дж.В. Механизмы высвобождения аминокислот из изолированного бескислородного/реперфузированного сердца крысы.Евр Дж Фармакол. 1998 год; 351: 313–322.

27. Ламберт И.Х., Кристенсен Д.М., Холм Дж.Б., Мортенсен О.Х. Физиологическая роль таурина — от организма к органелле. Acta Physiol (Oxf). 2015 г.; 213:191–212.

28. Schaffer SW, Jong CJ, Ito T, Azuma J. Влияние таурина на ишемически-реперфузионное повреждение. Аминокислоты. 2014; 46:21–30.

Влияние лечения таурином на секрецию и действие инсулина, а также на уровень липидов в сыворотке крови у мужчин с избыточной массой тела и генетической предрасположенностью к сахарному диабету II типа Steno Diabetes Center или через рекламу в местных газетах.Критерии включения в исследование включали семейный анамнез СД2 как минимум у одного родственника первой степени родства, индекс массы тела (ИМТ) выше 25 кг/м

2 и низкий уровень физической активности. Участники исследования должны были иметь хорошее общее состояние здоровья, и им не разрешалось принимать какие-либо лекарства, которые могли бы повлиять на исход исследования. Участники не должны были быть диабетиками, то есть иметь нормальную или нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) в соответствии со значениями ВОЗ для диагностики сахарного диабета и других категорий гипергликемии (Alberti & Zimmet, 1998).Все испытуемые были обследованы с помощью стандартного перорального теста на толерантность к глюкозе (ОГТТ). Пять из включенных субъектов имели IGT. Протокол исследования соответствовал Хельсинкской декларации II и был одобрен Датским исследовательским агентством (KA 01122 g) и Датским агентством по защите данных (J.nr. 2001-41-1531). Все испытуемые подписали форму информированного согласия перед включением в исследование.

Дизайн исследования

Исследование было разработано как рандомизированное двойное слепое перекрестное вмешательство и проводилось, как показано на рисунке 1.Приемлемым участникам было случайным образом назначено либо 8-недельное лечение таурином, либо плацебо (целлюлоза) в течение первого периода, после чего следовал 2-недельный период вымывания. После этого участники должны были начать второй 8-недельный период и получить вмешательство, противоположное первому периоду (рис. 1). Таурин назначали в капсулах, суточная доза 1,5 г, разделенная на две капсулы по 0,75 г каждая, которые нужно было принимать утром и вечером. Человек, независимый от исследования, сохранил код рандомизации и раздал участникам капсулы. Ни у кого из участников исследования не было доступа ни к капсулам, ни к коду во время испытания.

Рисунок 1

Хронологический обзор учебной деятельности.

Исследование состояло из пяти посещений, включая скрининговое посещение ОГТТ. После первого 8-недельного периода участники прошли тест с приемом пищи для определения постпрандиального метаболизма жиров и эугликемический гиперинсулинемический зажим для определения метаболизма глюкозы, включая секрецию инсулина, чувствительность к инсулину и окисление субстрата.Два исследования проводились в разные дни, предпочтительно в течение одной недели, и повторялись после второго 8-недельного периода. Субъектов просили соблюдать стандартную диету и образ жизни в течение 3 дней до обследования.

Методы

OGTT

После 10-часового ночного голодания испытуемым давали стандартную пероральную дозу глюкозы 75 мкг. Пробы венозной крови брали до и через 30, 60 и 120 мин после приема глюкозы.

Тест на прием пищи

После 10-часового ночного голодания испытуемым давали стандартизированный завтрак с высоким содержанием жиров с энергетическим распределением: 37 Е% углеводов, 51 Е% жиров и 12 Е% белков.Еда должна быть съедена в течение 15 минут. Образцы венозной крови брали до и через 30, 60, 120, 240 и 360 мин после завтрака для определения концентрации в плазме глюкозы, инсулина, С-пептида, свободных жирных кислот (СЖК) и триглицеридов (ТГ).

The Ins вкл. от 0 до 30 мин был рассчитан для теста с едой (Ins incr.-Meal-test ) как (Ins 30 -Ins 0 ) × 10 -9 /(Glu 30 lu -G 0 ). Индекс диспозиции ( D I ) представляет собой выражение секреции инсулина по отношению к степени резистентности к инсулину. D I-Meal-test рассчитывали как индекс чувствительности ( S I ) × Ins incr.-Meal-test (0−30 min) и выражали в мг глюкозы/кг без жира. масса (FFM)/мин × ммоль/л глюкозы −1 .

Эугликемический гиперинсулинемический зажим

Исследования начинали в 07:30 после 10-часового ночного голодания. Полиэтиленовый катетер вводили в локтевую вену для забора крови, а руку помещали в нагретый плексигласовый бокс для получения артериализованной венозной крови.Другой полиэтиленовый катетер вводили в переднелоктевую вену контралатеральной руки для инфузии испытуемых веществ.

Плазма для определения концентрации таурина и цельная кровь для анализа HbA 1C были взяты на исходном уровне. В течение базального периода (0–40 мин) брали кровь для измерения концентрации глюкозы в плазме, инсулина, С-пептида, мочевины, СЖК и ТГ.

После базального периода и ВВГТТ (см. ниже) выполняли праймирование в квадрате (0–9 мин) со ступенчатым снижением дозы инсулина (Actrapid ® ; Novo Nordisk, Bagsvaerd, Дания), скорость инфузии каждую третью минуту , тем самым снижая скорость инфузии инсулина со 100 до 80, затем до 60 и, наконец, до 40 мкМ/м 2 /мин. После этого скорость инфузии инсулина фиксировали на уровне 40 мкм/м 2 /мин. Концентрацию глюкозы в плазме поддерживали на постоянном уровне 5 ммоль/л путем инфузии различной глюкозы с использованием принципа отрицательной обратной связи. Поскольку скорость метаболизма глюкозы можно определить с 5-минутными интервалами, можно проследить динамику изменения чувствительности тканей к инсулину (DeFronzo et al., 1979; Matthews et al., 1985). Пробы крови брали для определения инсулина, С-пептида, СЖК, ТГ и мочевины в периоды стационарного состояния.

Общая скорость утилизации глюкозы, стимулированная инсулином (значение M ), рассчитывалась как средняя скорость инфузии глюкозы в течение последних 30 мин стационарного периода и выражалась в мг глюкозы/кг FFM/мин. S I вычислялось как M -значение/Ins 0–30 мин . D I-Clamp был рассчитан как S I × AUC инсулина, IVGTT (0–10 мин) .

IVGTT был выполнен для определения инсулинового ответа первой фазы (FPIR).Болюс глюкозы (20%) (0,3 г/кг массы тела) вводили внутривенно в течение 1 мин, после чего брали венозную кровь для определения концентрации глюкозы, инсулина и С-пептида в плазме.

FPIR определяли как приращение площади под инсулиновой кривой в течение первых 10  мин после начала внутривенного болюсного введения глюкозы. Площадь под кривой (AUC) определяли как общую площадь под кривыми глюкозы, инсулина и С-пептида (0–10 мин) соответственно. Ins incr.IVGTT был рассчитан как (Ins 30 -Ins 0 ) × 10 -9 /(Glu 30 -Glu 0 ).Модель оценки гомеостаза резистентность к инсулину (HOMA-IR) рассчитывали как инсулин в плазме натощак (пмоль/л) × глюкоза в плазме натощак (ммоль/л)/22,5 (Matthews et al, 1985).

Непрямая калориметрия была проведена для определения использования субстрата и скорости основного обмена (BMR) во время базального и стимулированного инсулином стационарных периодов с использованием компьютеризированной системы проточного газоанализатора (Deltatrac™ II Metabolic Monitor; Datex, Helsinki, Финляндия) с вентилируемым капотом. На голову участника надевали вентилируемый капюшон и определяли непрерывный газообмен.Потребление кислорода и производство углекислого газа регистрировали и рассчитывали каждую минуту (Frayn, 1983; Ferrannini, 1988). Калориметр очищали и перезапускали после первых 10 минут, чтобы убедиться, что испытуемый хорошо адаптировался к капюшону, а дыхание было стабильным. Базальную и инсулино-стимулированную скорость окисления глюкозы и липидов рассчитывали по данным непрямой калориметрии с использованием уравнений Фрейна (1983).

Неокислительный метаболизм глюкозы рассчитывали для периода стимуляции инсулином как разницу между M -значением и скоростью окисления глюкозы, определенной с помощью непрямой калориметрии ( M -значение-глюкоза окси. инс.стим. ).

Биохимический анализ крови

Концентрацию глюкозы в плазме определяли с помощью глюкометра Lifescan One Touch™ (Johnson & Johnson Company, Милпитас, Калифорния, США). Концентрации инсулина и С-пептида в плазме определяли с помощью флюроиммуноанализа с временным разрешением AutoDELPHIA™ (Perkin Elmer-Wallac Oy, Турку, Финляндия). СЖК в сыворотке определяли количественно с помощью ферментативного колориметрического метода in vitro (Вако, Вирджиния, США), а HbA 1C измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на приборе Bio Rad, Variant™ (Bio-Rad Laboratories, Калифорния, США).Аминокислотный профиль плазмы измеряли с помощью ВЭЖХ с использованием норлейцина в качестве внутреннего стандарта (Hubbard et al., 1988).

Запись диеты

Все участники должны были заполнить 4-дневный 24-часовой дневник взвешивания пищи в начале исследования и еще раз в конце исследования. Потребление энергии и анализ диеты проводились с использованием компьютеризированной программы Dankost 2000 (Danish Catering Service, Herlev, Дания). Данные использовались в основном для того, чтобы гарантировать, что участники не изменяли рацион питания во время исследования, и, таким образом, для измерения соблюдения режима.Среднее потребление таурина с пищей также оценивалось на основе диетических записей.

Статистика

Данные были проанализированы с использованием SAS ® (версия 8.2; SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Сравнение данных проводилось двусторонними непараметрическими методами. Критерий Уилкоксона использовался для парных данных. Общая линейная модель (GLM) использовалась для несбалансированных данных и ANOVA для сбалансированных данных. Данные зажима были проанализированы как повторные измерения в течение стационарного периода. Конкретные данные для клэмпа и теста с едой были проанализированы на непараметрическую корреляцию с помощью ро Спирмена ( R ).Апостериорный расчет мощности был выполнен с использованием проекта R для статистических вычислений. Перекрестный дизайн, популяция 18, стандартное отклонение 2,56, уровень значимости 0,05 и приемлемая мощность 80% привели к значению дельты 1,79. Другими словами, при таком дизайне, включавшем 18 испытуемых, была 80% вероятность (мощность) обнаружить разницу в 20% в значении M между таурином и плацебо.

Все данные представлены как среднее ± с.д. В случаях, когда данные имеют экстремальные выбросы и, следовательно, не распределены нормально, они представлены в виде медианы с диапазоном и отмечены звездочкой. P ⩽0,05 считалось значимым в двустороннем анализе, а P ⩾0,05 считалось несущественным отличием, отмеченным NS.

Границы | Таурин как важный нейромодулятор во время перинатального развития коры головного мозга

Введение

Аминосульфоновая кислота таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) является одной из наиболее распространенных органических молекул в организме человека, включая ЦНС, и ему приписывают различные физиологические функции (для обзора Huxtable, 1989; Lambert et al., 2015; Оджа и Сарансаари, 2015). Таурин участвует в регуляции объема клеток (Solis et al., 1988; Lambert, 2004), митохондриальной трансляции (Suzuki et al., 2002) и гомеостазе Ca 2+ (Chen et al., 2001; El Idrissi, 2008b). ). Предполагается, что таурин повышает стабильность мембран и непосредственно стабилизирует мембранные белки (You and Chang, 1998; Roychoudhury et al. , 2013). Он модулирует воспаление (Marcinkiewicz and Kontny, 2014) и, как было показано, снижает апоптоз в различных тканях, включая ЦНС (Taranukhin et al., 2008; Рамос-Мандухано и др., 2014). Кроме того, таурин обладает антиоксидантным действием, которое, поскольку сам по себе таурин плохо улавливает радикалы (Martincigh et al., 1998), опосредовано косвенными эффектами (Schaffer et al., 2009). В соответствии с этим ряд исследований продемонстрировал, что таурин защищает головной мозг от ишемических или травматических повреждений (Sun et al., 2012, 2015; Menzie et al., 2013), включая модели перинатальной асфиксии (Zhu et al., 2016). ). Кроме того, таурин является эндогенным агонистом рецепторов глицина и γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (Albrecht and Schousboe, 2005).Поэтому таурин рассматривается как эндогенный нейромодулятор, оказывающий ингибирующее действие на зрелую ЦНС. В соответствии с этим действием в исследованиях на животных сообщалось о противосудорожном действии таурина (El Idrissi et al. , 2003; El Idrissi and L’Amoreaux, 2008), которое, однако, не было полностью воспроизведено у людей (обзор в Oja and Saransaari, 2013). ). Наряду с тормозящим действием на спинной мозг таурин также обладает выраженным антиноцицептивным эффектом (Pellicer et al., 2007; Terada et al., 2011; Хара и др., 2012). Кроме того, таурин улучшает различные in vitro корреляты формирования памяти (Чепкова и др., 2002; дель Олмо и др., 2003; Сергеева и др., 2003) и, соответственно, улучшает обучение и память (Эль Идрисси, 2008a; Нойвирт). и др., 2013).

В незрелом мозге концентрация таурина как минимум в 3 раза выше, чем в нервной системе взрослых, со значительным снижением регуляции после первой постнатальной недели у грызунов (Huxtable, 1989; Benitez-Diaz et al., 2003). Стимулированное высвобождение таурина также значительно больше в незрелом мозге, чем во взрослом мозге (Oja and Saransaari, 1995). Оба наблюдения предполагают, что таурин может играть особенно важную роль во время развития нейронов. Это предположение было подтверждено наблюдениями за нарушением развития зрительной коры и мозжечка у котят с дефицитом таурина (Sturman et al., 1985; Palackal et al., 1986). После этих основополагающих открытий Джона Стурмана были опубликованы дополнительные исследования, подтверждающие гипотезу о том, что таурин играет решающую роль в ряде событий развития нервной системы.Далее мы хотели бы (i) подробно описать свойства таурина как нейромодулятора и (ii) представить недавние результаты, демонстрирующие участие таурина в различных событиях развития нервной системы.

Механизмы высвобождения таурина и тауриновые рецепторы

Для классических нейротрансмиттерных систем было описано существование везикулярных транспортеров, механизмов синаптического высвобождения и специфических рецепторов. Таурин отличается от этих веществ в некоторых моментах. Во-первых, насколько нам известно, системы везикулярного транспорта таурина не идентифицированы, и высвобождение таурина, по-видимому, в основном не зависит от притока Ca 2+ (Kamisaki et al. , 1996). Таким образом, основными путями высвобождения таурина являются чувствительные к объему органические анионные каналы (рис. 1А; Qiu et al., 2014; Voss et al., 2014) и/или инверсия TauT (SLC6A6; Saransaari and Oja, 2000c). Однако в незрелой коре высвобождение таурина, по-видимому, происходит в основном через чувствительные к объему органические анионные каналы (рис. 1В; Furukawa et al., 2014). Хотя в незрелой нервной системе сообщалось о высвобождении таурина, зависимом от Ca 2+ (Saransaari and Oja, 1999), более поздние исследования показали, что этот эффект, вероятно, является вторичным по отношению к везикулярному высвобождению других нейротрансмиттеров, которые модулируют высвобождение таурина (Saransaari and Oja). , 2000с).Было обнаружено, что базальное нестимулированное высвобождение таурина в ЦНС в раннем постнатальном периоде ниже, чем в ЦНС взрослых (Saransaari and Oja, 2006). Однако различные стимулы могут вызывать высвобождение таурина в незрелой нервной системе, включая изменение объема (Oja and Saransaari, 1995), гипоосмотическую стимуляцию (Furukawa et al. , 2014), ишемию (Saransaari and Oja, 1999), глутамат через NMDA. , AMPA и метаботропные рецепторы (Saransaari and Oja, 1991, 2000a, 2003) и аденозин (Saransaari and Oja, 2000b).Кроме того, в незрелой неокортексе наблюдается конститутивное высвобождение таурина за счет электрической активности (рис. 1С; Qian et al., 2014).

РИСУНОК 1. Пути высвобождения таурина . (A) Высвобождение таурина из клеток HeLa после гипоосмотической стимуляции значительно ослаблялось, если подавлялась экспрессия регулируемого объемом анионного канала SWELL1 (с разрешения Qiu et al., 2014). (B) Высвобождение таурина из эмбриональных срезов неокортекса, нагруженных 10 мМ таурина, не подвергалось влиянию ингибитора TauT GES, его можно было блокировать неспецифическим блокатором анионных каналов DIDS или DCPIB, селективным блокатором анионных каналов, регулируемых объемом, и был стимулирован гипоосмотической стимуляцией (гипо), предполагая, что отток таурина был в основном опосредован регулируемыми объемом анионными каналами ( * и $ представляют P < 0. 05, $$ указывают P <0,01, с разрешения Furukawa et al., 2014). (C) Подавление электрической активности ослабляло спонтанное высвобождение таурина из тангенциальных срезов неокортекса ранней постнатальной крысы, указывая на существование конститутивного, зависимого от активности высвобождения таурина (изменено с разрешения Qian et al., 2014).

Регулярно утверждается, что таурин является частичным низкоаффинным агонистом рецепторов GABA A (Albrecht and Schousboe, 2005).Однако недавние исследования показали, что действие таурина в решающей степени зависит от субъединичного состава этих рецепторов (рис. 2А). Рецепторы GABA A представляют собой гетеропентамерные комплексы, состоящие всего из 19 субъединиц (Farrant and Kaila, 2007). Для рецепторов, содержащих α1 и α2, в которых отсутствуют субъединицы γ2, таурин, по-видимому, является полным агонистом, в то время как добавление субъединиц γ2 к пентамерному комплексу снижает амплитуду максимальных токов таурина (Kletke et al. , 2013). Интересно, что на рецепторы α2/β1 ГАМК действует как суперагонист, хотя и с низким сродством (Kletke et al., 2013). Для всех рецепторов, содержащих субъединицы α1 или α2, наблюдалось довольно низкое сродство к таурину выше значения EC 50 , равного 10 мМ (Dominguez-Perrot et al., 1996; Kletke et al., 2013). С другой стороны, рецепторы GABA A , собранные из субъединиц α4, β2 и δ, которые опосредуют экстрасинаптические токи, имеют довольно высокое сродство к таурину с EC 50 57 мкМ (Ahring et al., 2016) и таурин опосредует больший ток, чем ГАМК, этими подтипами рецепторов. Соответственно, относительно низкие концентрации таурина (10–100 мкМ) опосредуют значительный тонический ток в таламических нейронах, экспрессирующих эти подтипы рецепторов (Jia et al., 2008). Рецепторы GABA A , содержащие субъединицы α6, β2 и δ, которые опосредуют внесинаптические токи в мозжечке, находятся в состоянии частично высокого связывания с довольно высоким сродством к таурину (EC 50 ок. 6 мкМ, Hadley and Amin, 2007). ). Таурин также является частичным агонистом ионотропного рецептора GABA C (субъединица ρ GABA A ), хотя опять же с довольно низким сродством (EC 50 ок. 5 мМ, Ochoa-de la Paz et al. , 2008). Однако гибридные ионотропные ГАМК-рецепторы, содержащие р-субъединицу (сочетающие свойства рецепторов ГАМК А и ГАМК С ), по-видимому, более чувствительны к таурину и опосредуют значительные тонические токи при субмиллимолярных концентрациях таурина (Чесной-Марше, 2016).Интересным наблюдением является то, что микромолярные концентрации таурина могут значительно усиливать тонические ГАМКергические токи, что предполагает, что внесинаптические ГАМК и таурин могут действовать синергетически (Ochoa-de la Paz et al., 2008). Таким образом, эти наблюдения показывают, что специфические составы субъединиц рецепторов GABA A могут собирать высокоаффинные тауриновые рецепторы, и указывают на то, что даже мкМ концентрации таурина могут быть достаточными для обеспечения физиологически значимой активации ионотропных субпопуляций рецепторов GABA A . Таким образом, таурин можно рассматривать как полный агонист с разумным сродством к различным, физиологически значимым подтипам рецепторов ГАМК A .

РИСУНОК 2. Свойства тауриновых рецепторов. (A) Сродство к таурину и максимальные токи таурина критически зависят от субъединичного состава рецепторов GABA A (изменено с разрешения Kletke et al., 2013). (B) Типичные мембранные токи и кривые доза-реакция таурина на глициновые рецепторы для различных популяций нейронов в незрелой неокортексе показали, что таурин является низкоаффинным агонистом с сопоставимым сродством в CRc (синий), SP нейронах (SPn, красный ), и нейроны из CP и развивающихся слоев (CPn, зеленый) (изменено с разрешения Kilb et al., 2002, 2008).

В дополнение к ионотропным рецепторам ГАМК А и ГАМК С таурин может также взаимодействовать с метаботропными рецепторами ГАМК В . Баклофен и эксперименты по замещению ГАМК показали, что таурин может активировать рецепторы ГАМК B в качестве лиганда с довольно высоким сродством в мкМ диапазоне (Kontro and Oja, 1990). В соответствии с этим таурин действует как хемоатрактант для мигрирующих нейронов посредством чувствительного к саклофену взаимодействия с рецепторами ГАМК B в концентрации 1 мкМ (Behar et al., 2001), иллюстрируя физиологическую роль рецепторов GABA B как высокоаффинных рецепторов таурина.

Наконец, таурин также является частичным агонистом глициновых рецепторов (Albrecht and Schousboe, 2005). Глициновые рецепторы состоят из четырех α- и одной β-субъединиц и образуют α-гомомерные или α/β-гетеромерные рецепторы (Betz et al., 1999). Гомерные рецепторы α1 имеют низкое сродство к таурину с EC 50 3,7 мМ, в то время как гомомерные рецепторы α2 демонстрируют несколько более высокое сродство к таурину с EC 50 2.2 мМ (Шмиден и др., 1992). В незрелых нейронах неокортекса крысы, где наиболее вероятно экспрессировались α2/β-гетеромерные глициновые рецепторы, сродство этих рецепторов к таурину находилось в диапазоне от 1,1 до 2,4 мМ (рис. 2В; Flint et al., 1998; Okabe et al. , 2004; Килб и др., 2008). Таким образом, эти результаты демонстрируют, что таурин можно рассматривать как низкоаффинный агонист глициновых рецепторов.

В дополнение к хорошо описанному действию таурина на рецепторы ГАМК и глицина, в нескольких исследованиях также были идентифицированы рецепторы NMDA, подтип ионотропных рецепторов глутамата, в качестве предполагаемых мишеней для таурина (Suarez and Solis, 2006; Chan et al., 2013). Всего 100 мкМ таурина достаточно для усиления NMDA-зависимого действия на залпы волокон гиппокампа, но не на постсинаптические рецепторы NMDA (Suarez and Solis, 2006), что позволяет предположить, что пресинаптические рецепторы NMDA потенцируются таурином. Напротив, постсинаптические рецепторы NMDA, по-видимому, скорее ингибируются таурином, хотя и при значительно более высоких концентрациях в диапазоне мМ (Chan et al., 2014). Было высказано предположение, что это постсинаптическое торможение опосредовано взаимодействием с сайтом связывания аллостерического глицина рецепторов NMDA (Chan et al. , 2014) и зависит от субъединиц NR2B (Chan et al., 2015).

Что касается его несинаптических путей высвобождения, таурин можно рассматривать скорее как эндогенный нейромодулятор, чем как классический нейротрансмиттер. Таким образом, он сравним с другими эндогенными нейромодуляторами рецепторов ГАМК, такими как нейростероиды (Belelli and Lambert, 2005) или предполагаемый ингибитор связывания диазепама эндозепином (Christian et al., 2013), рецепторов глицина, например Zn 2+ ( Hirzel et al., 2006) и рецепторов NMDA, таких как D-серин (Henneberger et al., 2012).

Что касается наблюдений, что различные рецепторы/подтипы рецепторов имеют широкий спектр сродства к таурину, то, конечно, важно знать интерстициальную концентрацию таурина в незрелом мозге. К сожалению, прямые измерения концентраций внеклеточного таурина в незрелом мозге in vivo не были опубликованы. Из (i) концентрации таурина 25 мкМ, измеренной в зрелой ЦНС в условиях нулевого потока с помощью микродиализных зондов (Molchanova et al. , 2004) и (ii) наблюдение, что общая концентрация таурина в незрелой ЦНС в течение первой постнатальной недели как минимум в 3 раза выше, чем в ЦНС взрослых (Benitez-Diaz et al., 2003), можно предположить, что внутритканевая концентрация таурина может достигать значений выше 75 мкМ. С другой стороны, эксперименты с нагрузкой показали, что концентрация таурина может достигать 1 мМ в эмбриональной неокортексе (Furukawa et al., 2014).

Нейротрансмиттеры и активность нейронов влияют на кортикогенез

Краткое изложение событий развития нервной системы

Во время развития нейроны проходят определенные этапы созревания, включая нейрогенез, миграцию нейронов, дифференцировку и обрезку.Кора головного мозга позвоночных берет начало от двух телэнцефальных пузырьков. Самые ранние нейроны, образующиеся в нейроэпителии этих пузырьков, образуют PPL (Angevine and Sidman, 1961). Пролиферативные зоны, близкие к поверхности желудочка, называемые VZ и SVZ, впоследствии продолжают генерировать нейроны, которые мигрируют вдоль радиальных глиальных отростков к пиальной поверхности и разделяют PPL на поверхностную MZ и нижележащую SP. Кроме того, ГАМКергические нейроны, образующиеся в ганглиозных возвышениях, достигают незрелой неокортекса посредством тангенциальной миграции (для обзора Marín and Rubenstein, 2001).И MZ, и SP населены специфическими популяциями нейронов, называемыми CRc и SP нейронами соответственно (Luhmann et al., 2009; Kirischuk et al., 2014). Между этими двумя переходными слоями устанавливается CP, который позже разовьется в слои со II по VI неокортекса (обзор см. Bystron et al., 2008). CRc в MZ играют существенную роль в корковом ламинировании и исчезают позже во время развития, генерируя редкий клеточный слой I (для обзора Kirischuk et al., 2014). SP-нейроны направляют проекцию таламокортикальных афферентов и являются временными синаптическими мишенями этих аксонов до того, как их конечные мишени появятся в слое IV (для обзора Kanold and Luhmann, 2010).Различные популяции нейронов, формирующие зрелый неокортекс, позже дифференцируются, чтобы сформировать правильную связность. В последующем удаляется не только значительное количество нейронов, но и малоэффективные связи (для обзора Nikolic et al. , 2013). Множество отчетов продемонстрировало, что активность нейронов и различные нейротрансмиттеры влияют на развитие коры на разных уровнях, начиная от ранних событий, таких как нейрогенез или миграция, и заканчивая установлением мелкомасштабных связей нейронов (для обзоров Owens and Kriegstein, 2002; Spitzer, 2006; Wang and Kriegstein, 2009; Luhmann et al., 2016; Хазипов и Милх, 2017).

Активность незрелых нейронов начинается со спонтанных кальциевых волн, которые наблюдались в срезах неокортекса мышей уже на ранних эмбриональных стадиях как в VZ (Owens et al., 2000), так и в ранней CP (Corlew et al., 2004). Эта ранняя активность in vitro была заменена отчетливым набором крупномасштабных сетевых событий, начиная со спонтанных и зависимых от глутаматных рецепторов ранних сетевых колебаний (Гаращук и др., 2000), за которыми через несколько дней последовали гигантские деполяризующие потенциалы. , характеризующиеся их зависимостью от деполяризующей передачи, опосредованной рецептором GABA A (Allène et al. , 2008). In vivo записей подтвердили, что спонтанная прерывистая активность возникает уже в раннем постнатальном неокортексе (например, Khazipov et al., 2004; Hanganu et al., 2006; Yang et al., 2009; Colonnese, Khazipov, 2010). Уже при рождении возникали локальные и короткие сетевые колебания, называемые веретенообразными вспышками, в диапазоне частот 10–20 Гц, которые через несколько дней дополнялись более быстрыми гамма-колебаниями с частотой 30–40 Гц (Хазипов и др., 2013). ; Ян и др., 2016).Эта прерывистая активность генерируется на сенсорной периферии, часто независимой от физических раздражителей, в подкорковых областях и в самой незрелой неокортексе (для обзора Luhmann et al., 2016; Khazipov, Milh, 2017).

Эти различные паттерны активности нейронов играют важную роль в различных физиологических процессах во время развития нейронов. На пролиферацию в ЗВ непосредственно влияют спонтанные кальциевые волны и спонтанная активность, исходящая от сенсорной периферии (Weissman et al., 2004; Бонетти и Сурас, 2010). Спонтанные ритмичные внутриклеточные кальциевые волны контролируют миграцию нейронов (Komuro and Kumada, 2005). Кроме того, скорость апоптоза как запрограммированной клеточной гибели, которая является существенным фактором структурирования неокортикальных цепей, также напрямую зависит от электрической активности (для обзора Blanquie et al., 2017a). И, наконец, спонтанная активность нейронов влияет на рост и дифференцировку дендритов нейронов и отростков аксонов (в обзорах Yamamoto and López-Bendito, 2012; Luhmann et al., 2016) и способствует формированию топографических карт (по обзорам Hanganu-Opatz, 2010; Assali et al., 2014; Luhmann, Khazipov, 2017). Хотя для многих из этих паттернов активности необходимо везикулярное высвобождение ГАМК и глутамата, недавние исследования определили таурин как фактор, который способствует ГАМКергическим эффектам на развитие нейронов, а также непосредственно контролирует уровни активности в незрелой ЦНС следующим образом.

Таурин влияет на кортикогенез

На нейрогенез в ВЗ и СВЗ влияют рецепторы ГАМК A (LoTurco et al., 1995). Активация рецепторов ГАМК или глицина также непосредственно контролирует миграцию нейронов (для обзора Luhmann et al., 2015). Активация рецепторов GABA A индуцирует апоптоз при CRc (Blanquie et al., 2017b), но способствует дифференцировке нейронов и синаптогенезу в основных клетках и интернейронах (Maric et al., 2001; Meier et al., 2003; см. Wang and Kriegstein). , 2009 для ознакомления). Однако в этой связи следует отметить, что ни в одном из упомянутых исследований ГАМК однозначно не идентифицирована как эндогенный нейротрансмиттер, опосредующий эти действия, а только продемонстрировано, что необходимы рецепторы ГАМК А .Фактически было показано, что (i) на миграцию нейронов влияют рецепторы GABA A даже в отсутствие высвобождения синаптических нейротрансмиттеров (Manent et al., 2005) и (ii) тонические токи, опосредованные рецепторами GABA A в Эмбриональные нейроны не подвержены массивному истощению ГАМК, но чувствительны к условиям, повышающим внеклеточные уровни таурина (Furukawa et al., 2014), что позволяет предположить, что таурин может способствовать описанным эффектам в качестве эндогенного агониста. Что касается ГАМКергического и глицинергического действия, следует учитывать, что оба нейротрансмиттера опосредуют деполяризующее действие в незрелой ЦНС из-за высокой скорости экспрессии хлоридного загрузчика NKCC1 и низкой экспрессии хлоридного экструдера KCC2 (Yamada et al., 2004; Ватанабэ и Фукуда, 2015 г.). Таурин принимает непосредственное участие в этом процессе, поскольку он опосредует ингибирование функции KCC2 посредством фосфорилирования в незрелых нейронах, тем самым поддерживая деполяризующее действие ГАМК A или глициновых рецепторов (Inoue et al., 2012). Далее мы обобщим действие таурина на отдельные субпопуляции нейронов и обсудим, как это взаимодействие может мешать развитию нейронов.

Действие таурина на идентифицированные популяции нейронов в развивающемся мозге

Нервные стволовые клетки

В СВЗ коры активация рецепторов ГАМК А значительно снижала нейрогенез (LoTurco et al., 1995; Хайдар и др., 2000). Наблюдение, что фармакологическое ингибирование рецепторов ГАМК А усиливает пролиферацию (LoTurco et al., 1995), указывает на то, что внутренний агонист рецепторов ГАМК А контролирует нейрогенез. В VZ, однако, активация рецепторов GABA A увеличивает пролиферацию (Haydar et al., 2000), вероятно, предотвращая выход нейробластов из пролиферативного цикла в сторону фазы G0. Поскольку пролиферация нейробластов в постнатальной СВЗ ограничена несинаптической секрецией ГАМКергических агонистов (Liu et al., 2005), интересно предположить, что таурин способствует этим эффектам. Нейроэпителиальные стволовые клетки непосредственно контактируют со спинномозговой жидкостью (Lehtinen, Walsh, 2011; Lehtinen et al., 2011; Chau et al., 2015), которая, по крайней мере, на ранних стадиях развития после закрытия нервной трубки состоит в основном из амниотической жидкости, в которой таурин накапливается из материнской крови (Sturman et al., 1977; Sturman, 1981).

Недавно было продемонстрировано, что 10 мМ таурина действительно увеличивают пролиферацию эмбриональных клеток-предшественников мышей in vitro (Hernandez-Benitez et al., 2010; Рисунок 3А). Подобные эффекты были также обнаружены для клеток-предшественников нейронов человека, где пролиферация также усиливается миллимолярными количествами таурина, хотя неясно, требуются ли для этого процесса GABA A или глициновые рецепторы (Hernandez-Benitez et al., 2013). Для предшественников гиппокампа также было продемонстрировано, что 100 мкМ таурина усиливают пролиферацию (Shivaraj et al., 2012). В улитке мышей миллимолярные концентрации таурина усиливают пролиферацию стволовых клеток, но увеличивают только количество глутаматергических нейронов, в то время как количество ГАМКергических нейронов, происходящих из стволовых клеток улитки, снижается (Wang et al., 2015). Эти результаты предполагают, что таурин также может обеспечивать сигнал, определяющий состав нейронных элементов внутри схемы. Сходное наблюдение также было сделано в сетчатке, где 100 мкМ таурина, действуя через рецепторы глицина, стимулируют дифференцировку клеток-предшественников сетчатки в сторону фоторецепторов палочек (Altshuler et al., 1993; Young and Cepko, 2004).

РИСУНОК 3. Влияние таурина на пролиферацию и миграцию. (A) Таурин (10 мМ) увеличивает долю BrdU-позитивных нейронов в нейросферах мышей через 4–5 дней культивирования, указывая на то, что таурин способствует пролиферации ( указывают на P < 0.05, с разрешения Hernandez-Benitez et al., 2010). (B) Радиальная миграция RFP-меченых нейронов у мышей GAD67-GFP, существенно истощенных по ГАМК, может быть усилена ингибированием рецепторов GABA A габазином (среднее изображение) и ингибированием материнского синтеза таурина D-цистеинатом. (D-CSA, нижнее изображение), что указывает на то, что таурин, действуя на рецепторы ГАМК A , модулирует радиальную миграцию in vivo (изменено с разрешения Furukawa et al., 2014).

Любопытно, что электрофизиологические эксперименты не выявили индуцированных таурином мембранных токов в клетках VZ (Flint et al., 1998), предполагая, что эти клетки, вероятно, не экспрессируют чувствительные к таурину глициновые рецепторы. Однако из этой публикации не ясно, проводились ли эксперименты с таурином в присутствии ГАМКергических антагонистов, таурин, вероятно, влияет на нейробласты исключительно через рецепторы ГАМК А , функционально экспрессируемые в нейробластах VZ (LoTurco et al., 1995; Ма и Баркер, 1995 г.; Точитани и др., 2010). С другой стороны, следует также учитывать, что активация ГАМК A и/или рецепторов глицина также может косвенно влиять на пролиферацию, например, посредством взаимодействия с bFGF или высвобождением мозгового нейротрофического фактора (BDNF) (Berninger et al., 1995; Антонопулос и др., 1997).

Интересно, что таурин может также усиливать нейрогенез у взрослых как в условиях in vitro , так и in vivo (Hernandez-Benitez et al., 2012; Рамос-Мандухано и др., 2014 г.; Гебара и др., 2015). Этот усиленный нейрогенез у взрослых может лежать в основе благотворного влияния хронического введения таурина на различные парадигмы обучения у взрослых мышей (El Idrissi, 2008a; Neuwirth et al., 2013; Kim et al., 2014), хотя следует отметить, что таурин также может непосредственно влияют на in vitro коррелятов формирования памяти (Чепкова и др., 2002; del Olmo et al., 2003; Сергеева и др., 2003).

Мигрирующие нейроны

Уже Sturman et al.(1985) предположили, что у котят с дефицитом таурина миграция нейронов в мозжечке затруднена. В зрительной коре этих животных наблюдались четкие признаки массивного нарушения миграции (Palackal et al., 1986). Таурин индуцировал небольшие внутренние токи в предположительно мигрирующих нейронах коры головного мозга крыс на E19 посредством активации глициновых рецепторов (Flint et al., 1998), тогда как тауринергические токи в четко идентифицированных радиально мигрирующих нейронах неокортекса мыши были опосредованы исключительно через ГАМК. Рецепторы A (Furukawa et al., 2014). Кроме того, было показано, что рецепторы GABA A (Barker et al., 1998; Heck et al., 2007), рецепторы GABA B (Behar et al., 2001), рецепторы GABA C (Denter et al., 2010) и рецепторы глицина (Nimmervoll et al., 2011), все возможные мишени таурина, влияют на миграцию нейронов. Что касается рецепторов GABA B , Behar et al. (2001) прямо продемонстрировали, что таурин действует как мощный хемоатрактант для мигрирующих нейронов посредством взаимодействия с рецепторами ГАМК B .

В диссоциированных культурах зернистых клеток мозжечка истощение таурина действительно ослабляло миграцию нейронов (Maar et al., 1995), что повторяет наблюдение in vivo Sturman et al. (1985) в мозжечке котенка с дефицитом таурина. Недавние исследований in vivo , проведенных Furukawa et al. (2014) использовали мышей с дефицитом ГАМК, чтобы определить роль таурина в радиальной миграции. Интересно, что они заметили, что радиальная миграция не была существенно затронута у гомозиготных мышей GAD-67, у которых содержание ГАМК было снижено до 12.7% от уровня дикого типа. Однако ингибирование рецепторов GABA A ускоряло радиальную миграцию у этой мыши с дефицитом GAD-67 в той же степени, что и у животных дикого типа (Furukawa et al., 2014; рисунок 3B), что позволяет предположить, что ГАМК не требуется в качестве эндогенного лиганда. для рецепторов GABA A , регулирующих миграцию. Это предположение было подтверждено выводами о том, что (i) тонические токи в мигрирующих нейронах не влияли на истощение ГАМК, но (ii) усиливались в присутствии блокатора TauT GES и (iii) ослаблялись после блокады синтеза таурина D-цистеином. (Фурукава и др., 2014; Рисунок 3Б). И в соответствии с этими экспериментами in vitro , указывающими на то, что таурин, вероятно, является наиболее подходящим эндогенным агонистом внесинаптических рецепторов ГАМК A , истощение запасов таурина при введении матери D-цистеина ускоряло миграцию как у дикого типа, так и у гомозиготного GAD-67. мыши in vivo (Furukawa et al., 2014). Таким образом, эти эксперименты предоставляют механистические доказательства того, что таурин действительно является основным эндогенным модулятором радиальной миграции.

Клетки Кахаля-Ретциуса

При CRc индуцированные таурином внутренние токи опосредуются глициновыми рецепторами с низким сродством (EC 50 = 2,4 мМ, Kilb et al., 2002; рисунок 2B). В соответствии с высокой внутриклеточной концентрацией Cl в этих клетках (Achilles et al., 2007), активация глициновых рецепторов опосредует деполяризацию мембран при CRc (Kilb et al., 2002). Цянь и др. (2014) смогли продемонстрировать, что сильная электрическая стимуляция действительно стимулирует высвобождение таурина и ГАМК, в то время как глицин не высвобождается.Визуализация, чувствительная к напряжению, показала, что такая сильная электрическая стимуляция вызывает быстро распространяющуюся волну деполяризации в MZ тангенциальных срезов. Эта распространяющая активность была нечувствительна к блокаде глутаматных рецепторов, но частично ослаблялась применением либо ГАМКергических, либо глицинергических антагонистов, в то время как применение как ГАМКергических, так и глицинергических антагонистов полностью отменяло эту активность (Qian et al., 2014). Поскольку эксперименты по микродиализу, проведенные в этом исследовании, демонстрируют, что глицин не высвобождается (Qian et al., 2014), эти результаты предполагают вклад таурина. Поскольку эта активность распространения наблюдалась на пиальной поверхности тангенциальных срезов в МЗ, наиболее вероятно, что CRc вносят вклад в эту активность. Соответственно, записи целых клеток от CRc показали, что эти электрические стимулы индуцировали сильный внутренний ток, который также был нечувствителен к антагонистам глутаматергических рецепторов, лишь частично уменьшался антагонистами ГАМКергических и глицинергических рецепторов и полностью блокировался, если бы ГАМКергические и глицинергические антагонисты комбинировались (Qian et al., 2014). Поскольку таурин не был локализован в пресинаптических структурах, а глицин не высвобождался после электрической стимуляции (Qian et al., 2014), эти результаты позволяют предположить, что, хотя значительная часть этих тангенциально распространяющихся переходных процессов активности опосредована синаптическим высвобождением ГАМК, таурин действие на GABA A и глициновые рецепторы в CRc также в значительной степени способствовало распространению активности в MZ нейромодулирующим образом.

Нейроны в корковой пластинке или развивающихся слоях коры

Таурин активирует нейроны коры через глициновые рецепторы с довольно низким сродством с EC 50 около 1 мМ (Flint et al., 1998; Окабе и др., 2004 г.; Рисунок 2Б). Хотя доказательств синаптической активации глицинового рецептора обнаружено не было, ингибирование транспорта таурина с помощью GES, гипоосмотических стимулов и сильной электрической стимуляции вызывает предполагаемое несинаптическое высвобождение таурина, которое активирует глициновые и, вероятно, также рецепторы GABA A (Flint et al. ., 1998; Furukawa et al., 2014; Qian et al., 2014). Также в нейронах коры активация глициновых рецепторов опосредует возбуждающий эффект, о чем свидетельствуют индуцированные таурином переходные процессы Ca 2+ и тот факт, что локальное применение глицина увеличивает частоту ГАМКергических ПСХ (Flint et al., 1998). Сава и др. (2014) смогли воспроизвести эти результаты и обнаружили, что длительное применение 300 мкМ таурина индуцирует тонический входящий ток в предполагаемых проекционных нейронах CP, который был примерно в 50% клеток, связанный с массивным увеличением ГАМКергических PSCs. Рисунок 4А). Фармакологические эксперименты показали, что около 80% тонических токов, индуцированных таурином, в этих нейронах опосредуются через глицин и около 20% через рецепторы ГАМК А (Sava et al., 2014). Индуцированные таурином ГАМКергические реакции являются возбуждающими (рис. 4В) и исчезают в присутствии стрихнина, антагониста глицинергического агента.Поскольку аналогичные ГАМКергические ПСК также могут быть вызваны тонизирующим применением глицина (Sava et al., 2014), сделан вывод, что глициновые рецепторы на пресинаптических клетках необходимы для образования ГАМКергических ПСК. Дальнейший анализ пресинаптических ГАМКергических интернейронов, которые были визуально идентифицированы у трансгенных животных GAD67-GFP (Tamamaki et al., 2003), показал, что таурин индуцирует чувствительный к стрихнину направленный ток (рис. 4C), который был связан с массивным увеличением разряды потенциала действия в большинстве ГАМКергических интернейронов (рис. 4D; Sava et al., 2014). Это наблюдение показывает, что таурин действительно возбуждает ГАМКергические интернейроны. Дальнейшие эксперименты показали, что эти индуцированные таурином ГАМКергические PSC увеличивают частоту разрядов потенциала действия в предполагаемых пирамидных нейронах (Sava et al., 2014). Таким образом, эти исследования показали, что таурин оказывает возбуждающее действие на незрелые нейронные цепи in situ и, таким образом, наиболее вероятно способствует сетевой активности в развивающемся неокортексе. Однако будет необходимо определить, способствует ли таурин возбуждению также in vivo , так как недавние эксперименты продемонстрировали деполяризующие, но ингибирующие эффекты ГАМК A рецепторов в развивающейся неокортексе в условиях in vivo (Kirmse et al., 2015).

РИСУНОК 4. Влияние таурина на ГАМКергические сети в неокортексе мышей в раннем постнатальном периоде. (A) В пирамидных нейронах таурин индуцировал тонический входящий ток и увеличивал частоту GBZ-чувствительных ГАМКергических PSCs. (B) Прикрепленные к клеткам записи, демонстрирующие, что ГАМКергические ПСХ увеличивают частоту потенциала действия, что позволяет предположить, что индуцированные таурином ГАМКергические ПСХ являются возбуждающими. (C) В ГАМКергических интернейронах таурин индуцировал входящий ток, который был относительно нечувствителен к GBZ, но подавлялся стрихнином, что указывает на то, что таурин действует в основном через глициновые рецепторы в этом типе клеток. (D) Прикрепленные к клеткам записи ГАМКергических интернейронов демонстрируют, что индуцированный таурином входящий ток увеличивает частоту потенциала действия, предполагая, что таурин является возбуждающим нейромодулятором в незрелых интернейронах (с разрешения Sava et al., 2014).

Нейроны субпластины

Для нейронов SP было также продемонстрировано, что таурин активирует глициновые рецепторы с низким сродством (EC 50 = 1,7 мМ; Kilb et al., 2008). В то время как более высокие концентрации таурина вызывают десенсибилизирующие реакции, 100 мкМ таурина индуцируют тонический внутренний ток в клетках этого типа (рис. 2В).Также в нейронах SP активация глициновых рецепторов опосредует деполяризующее действие (Kilb et al., 2008). Дальнейший анализ показал, что тонические тауринергические токи, хотя и вызывают лишь небольшие подпороговые деполяризации, существенно снижают порог потенциала действия, демонстрируя тем самым явное возбуждающее действие на SP-нейроны. Ингибирование транспорта таурина с помощью GES, а также гипотоническая стимуляция индуцируют внутренние токи, что свидетельствует о том, что и в SP-нейронах таурин может быть эндогенным агонистом глициновых рецепторов (Kilb et al., 2008). Таким образом, эти эксперименты показывают, что таурин может действовать как нейромодулятор в SP. Поскольку часть SP-нейронов являются ГАМКергическими, было также исследовано, вносят ли SP-нейроны вклад в индуцированные таурином ГАМКергические PSC в пирамидных нейронах (см. Раздел «Нейроны в кортикальной пластине или развивающихся слоях коры»). Однако эти эксперименты показали, что абляция SP не приводит к значительному снижению частоты индуцированных таурином ГАМКергических PSC, демонстрируя, что ГАМКергические проекции от SP к пирамидным нейронам не вносят значительного вклада в индуцированную таурином активность в CP (Sava et al., 2014). С другой стороны, уровень окружающего таурина может быть самым высоким в эмбриональном SP (Furukawa et al., 2014). Поскольку SP является важнейшим элементом структурного и функционального развития неокортекса (для обзора Kanold and Luhmann, 2010) и по существу участвует в регуляции возбудимости в развивающемся неокортексе (Dupont et al., 2006; Hanganu et al., 2009), необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы оценить, являются ли SP-нейроны особенно важной мишенью для эффектов таурина на развитие нервной системы.

Резюме

Таурин можно рассматривать как важный модулятор развития нервной системы (рис. 5). Таурин-опосредованные токи были идентифицированы в большинстве основных популяций нейронов в незрелой неокортексе (Kilb, 2017). Из-за своего деполяризующего действия на большинство исследованных популяций нейронов в неокортексе таурин может непосредственно индуцировать внутриклеточные переходные процессы Ca 2+ , которые являются причиной многих событий развития нервной системы, таких как миграция или дифференцировка (Spitzer et al., 2000; Комуро и Кумада, 2005). Кроме того, таурин повышает возбудимость нейронов в большинстве типов нейронов неокортекса из-за этой деполяризации. В соответствии с этими одноклеточными эффектами было показано, что таурин увеличивает сетевую активность в незрелых CP in vitro (Sava et al., 2014). Таким образом, таурин также может косвенно влиять на развитие нейронов через эти эффекты на паттерны активности (для обзора Wang and Kriegstein, 2009; Luhmann et al., 2016). В незрелом гиппокампе также было показано, что несинаптический таурин может дозозависимо модулировать нервную возбудимость как в возбуждающем, так и в тормозном направлениях (Chen et al., 2014), благодаря последовательному деполяризующему эффекту в сочетании с доминирующим шунтирующим эффектом при более высоких концентрациях таурина. Избирательное ингибирование глициновых рецепторов стрихнином индуцирует в этих незрелых препаратах гиппокампа эпилептиформную активность (Chen et al., 2014), указывая на то, что таурин, как основной эндогенный агонист глициновых рецепторов в незрелой ЦНС, скорее всего, способствует ингибирующим чистым эффектам в незрелой ЦНС. гиппокамп. Следующим важным шагом в оценке тауринергических действий на активность незрелых сетей, таким образом, было бы выявление прямых эффектов таурина в условиях in vivo , поскольку в этой ситуации активация рецепторов ГАМК А опосредует деполяризующие, но ингибирующие эффекты в развивающийся неокортекс (Kirmse et al., 2015). Учитывая, что таурин in vitro опосредует главным образом возбуждающие сетевые эффекты в неокортексе, но тормозящее действие в гиппокампе, было бы интересно раскрыть влияние таурина на возбудимость в других областях ЦНС, таких как таламус, базальные ганглии. , ядра гипоталамуса, миндалевидное тело и спинной мозг. Важная роль таурина для развития нейронов заключается в том, что любое вмешательство в тауринергическую систему во время беременности или в раннем детстве увеличивает риск нарушений развития.Соответственно, неблагоприятный эффект противоэпилептического препарата вигабатрина, который серьезно нарушал развитие нейронов (Manent et al., 2007), уже коррелировал с нарушением гомеостаза таурина в этих условиях (Jammoul et al., 2009).

РИСУНОК 5. Схематическая диаграмма, обобщающая влияние таурина на незрелый неокортекс. (A) Высвобождение таурина опосредуется главным образом регулируемыми объемом анионными каналами (VRAC). Высвобождение таурина активируется гипоосмотическими условиями, электрической активностью и через глутаматные (Glu) и аденозиновые (Ado) рецепторы. (B) Таурин опосредует свои эффекты посредством низкоаффинного связывания с рецепторами глицина (зеленые символы) или рецепторами GABA A (синие символы) с составом субъединиц, типичным для синаптических рецепторов. В то время как сродство таурина к предположительно внесинаптическим рецепторам ГАМК А является умеренным, таурин является лигандом с высоким сродством к рецепторам ГАМК В . Кроме того, внутриклеточная концентрация таурина, регулируемая TauT, подавляет функцию экструдера Cl KCC2 посредством активации пути WNK, тем самым поддерживая деполяризующие реакции тауринергической мембраны. (C) Предполагаемый эффект таурина на различные клеточные популяции в развивающемся неокортексе. Таурин способствует пролиферации в ВЗ, но ослабляет пролиферацию в СВЗ. Он стимулирует хемотаксис через рецепторы GABA B и подавляет радиальную миграцию через рецепторы GABA A и глицина. Таурин деполяризует SP-нейроны, пирамидные клетки и ГАМКергические интернейроны в CP, а также CRc в MZ посредством активации GABA A и/или глициновых рецепторов. Тауринергическая деполяризация ГАМКергических интернейронов in vitro достаточна для генерации активности ГАМКергической сети, передаваемой пирамидным клеткам.CRc участвуют в распространении активности в MZ, опосредованной зависимым от активности высвобождением таурина. Подробности смотрите в тексте.

Вклад авторов

WK и AF подготовили, написали и отредактировали текст. WK и AF одобрили окончательную версию рукописи и согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя, что вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследованы и решены.

Финансирование

WK получил поддержку от Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG-Grant KI 835/2-3).AF получил поддержку от Японского общества содействия развитию науки (15H05872, 17H04025 и 17K19682).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

WK и AF благодарят всех коллег, посвятивших свою работу лучшему пониманию физиологической роли таурина.Приносим извинения за то, что из-за нехватки места не смогли процитировать все публикации, относящиеся к этому вопросу. Мы благодарим наших коллег и финансирующие агентства, особенно Deutsche Forschungsgemeinschaft и Министерство образования, культуры, спорта, науки и технологий Японии за постоянную поддержку.

Сокращения

BDNF, нейротрофический фактор головного мозга; bFGF, основной фактор роста фибробластов; ЦНС, центральная нервная система; CP, кортикальная пластинка; CRc, клетки Кахаля-Ретциуса; ГАМК, гамма-аминомасляная кислота; ИЗ, промежуточная зона; МЗ, краевая зона; PPL, первичный плексиформный слой; ПСК, постсинаптические токи; СП, опорная плита; СВЗ, субвентрикулярная зона; TauT, переносчик таурина; ВЗ, желудочковая зона.

Ссылки

Ахиллес К., Окабе А., Икеда М., Симидзу-Окабе К., Ямада Дж., Фукуда А. и др. (2007). Кинетические свойства поглощения Cl , опосредованного Na + -зависимым котранспортом K + -2Cl в незрелых нейронах неокортекса крысы. J. Neurosci. 27, 8616–8627. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5041-06.2007

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Аринг П.К., Банг Л.Х., Дженсен М.Л., Стробек Д., Hartiadi, L.Y., Chebib, M., et al. (2016). Фармакологическая оценка агонистов и модуляторов рецепторов α4β2γ2 и α4β2δ GABA A : задача сравнения яблок с апельсинами. Фармакол. Рез. 111, 563–576. doi: 10.1016/j.phrs.2016.05.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Allène, C., Cattani, A., Ackman, J.B., Bonifazi, P., Aniksztejn, L., Ben-Ari, Y., et al. (2008). Последовательное создание двух различных сетевых паттернов, управляемых синапсами, в развивающемся неокортексе. J. Neurosci. 28, 12851–12863. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3733-08.2008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Альтшулер, Д., ЛоТурко, Дж. Дж., Раш, Дж., и Чепко, К. (1993). Таурин способствует дифференцировке клеток сетчатки позвоночных in vitro. Разработка 119, 1317–1328.

Академия Google

Анжевин, Дж. Б., и Сидман, Р. Л. (1961). Авторадиографическое исследование миграции клеток при гистогенезе коры головного мозга у мышей. Природа 192, 766–768. дои: 10.1038/1b0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Антонопулос, Дж., Паппас, И.С., и Парнавелас, Дж.Г. (1997). Активация ГАМК-рецептора ингибирует пролиферативные эффекты bFGF в клетках-предшественниках коры головного мозга. евро. Дж. Нейроски. 9, 291–298. doi: 10.1111/j.1460-9568.1997.tb01399.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ассали, А., Гаспар, П., и Ребсам, А. (2014).Зависящие от активности механизмы формирования зрительной карты – от ретинальных волн до молекулярных регуляторов. Семин. Клетка. Дев. биол. 35, 136–146. doi: 10.1016/j.semcdb.2014.08.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Баркер, Дж. Л., Бехар, Т., Ли, Ю. X., Лю, К. Ю., Ма, В., Марич, Д., и др. (1998). ГАМКергические клетки и сигналы в развитии ЦНС. Перспектива. Дев. Нейробиол. 5, 305–322.

Реферат PubMed | Академия Google

Бехар, Т.Н., Смит С.В., Кеннеди Р.Т., Маккензи Дж.М., Марик И. и Баркер А.Л. (2001). Рецепторы ГАМКВ опосредуют сигналы подвижности для мигрирующих клеток эмбриональной коры. Церебр. Кортекс 11, 744–753. doi: 10.1093/cercor/11.8.744

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Бенитес-Диас, П., Миранда-Контрерас, Л., Мендоса-Брисено, Р.В., Пена-Контрерас, З., и Паласиос-Пру, Э. (2003). Пренатальное и постнатальное содержание нейротрансмиттеров аминокислот в теменной коре головного мозга мышей. Дев. Неврологи. 25, 366–374. дои: 10.1159/000073514

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бернингер, Б., Марти, С., Зафра, Ф., Берзаги, М. Д., Тоенен, Х., и Линдхольм, Д. (1995). ГАМКергическая стимуляция переключается с усиления на подавление экспрессии BDNF в нейронах гиппокампа крысы во время созревания in vitro. Разработка 121, 2327–2335.

Академия Google

Бетц, Х., Кузе, Дж., Шмиден, В., Лаубе, Б., Кирш, Дж., и Харви, Р.Дж. (1999). Строение и функции тормозных и возбуждающих глициновых рецепторов. Энн. Н. Я. акад. науч. 868, 667–676. doi: 10.1111/j.1749-6632.1999.tb11343.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Бланки О., Килб В., Синнинг А. и Луманн Х. Дж. (2017a). Гомеостатическое взаимодействие между электрической активностью и апоптозом нейронов в развивающемся неокортексе. Неврология 358, 190–200. doi: 10.1016/j.neuroscience.2017.06.030

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бланки, О., Либманн, Л., Хюбнер, К.А., Луманн, Х.Дж., и Синнинг, А. (2017b). NKCC1-опосредованная ГАМКергическая передача сигналов способствует постнатальной гибели клеток в неокортикальных клетках Кахаля-Ретциуса. Церебр. Кора 27, 1644–1659. doi: 10.1093/cercor/bhw004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чан, С.Ю., Сингх, И., Магнусон, Х., Зохаиб, М., Бакши, К.П., Ле Франсуа, Б., и другие. (2015). Таурин нацелен на GluN2b-содержащий подтип рецептора NMDA. Доп. Эксп. Мед. биол. 803, 531–544. дои: 10.1007/978-3-319-15126-7_\43

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чан, С.Ю., Сун, Х.С., Шах, С.М., Агович, М.С., Фридман, Э., и Банерджи, С.П. (2014). Способы прямой модуляции таурином глутаматного рецептора NMDA в коре головного мозга крыс. евро. Дж. Фармакол. 728, 167–175. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.01.025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chan, C.Y., Sun, H.S., Shah, S.M., Agovic, M.S., Ho, I., Friedman, E., et al. (2013). Прямое взаимодействие таурина с подтипом рецептора глутамата NMDA через несколько механизмов. Доп. Эксп. Мед. биол. 775, 45–52. doi: 10.1007/978-1-4614-6130-2_\4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чау, К.Ф., Спрингел, М.В., Бродбелт, К.Г., Парк, Х.Ю., Топал, С., Lun, M.P., et al. (2015). Прогрессивная дифференцировка и инструктивные способности протеомов амниотической жидкости и спинномозговой жидкости после закрытия нервной трубки. Дев. Клетка. 35, 789–802. doi: 10.1016/j.devcel.2015.11.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен, Р. К., Окабе, А., Сун, Х. Ю., Шаропов, С., Хангану-Опац, И. Л., Кольбаев, С. Н., и соавт. (2014). Активация глициновых рецепторов модулирует спонтанную эпилептиформную активность в гиппокампе незрелых крыс. J. Physiol. 592, 2153–2168. doi: 10.1113/jphysiol.2014.271700

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chen, W.Q., Jin, H., Nguyen, M., Carr, J., Lee, Y.J., Hsu, C.C., et al. (2001). Роль таурина в регуляции уровня внутриклеточного кальция и нейропротекторной функции культивируемых нейронов. J. Neurosci. Рез. 66, 612–619. doi: 10.1002/jnr.10027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чепкова А.Н., Дорели Н., Яновский Ю., Мухопадхьяй Д., Хаас Х.Л. и Сергеева О.А. (2002). Длительное усиление корково-стриарной нейротрансмиссии таурином. евро. Дж. Нейроски. 16, 1523–1530. doi: 10.1046/j.1460-9568.2002.02223.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чесной-Марше, Д. (2016). Стойкие ответы GABAA/C на габазин, таурин и бета-аланин в подъязычных мотонейронах крыс. Неврология 330, 191–204. doi: 10.1016/j.неврология.2016.05.048

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кристиан, К.А., Герберт, А.Г., Холт, Р.Л., Пэн, К., Шервуд, К.Д., Панграц-Фюрер, С., и др. (2013). Эндогенная положительная аллостерическая модуляция рецепторов ГАМК (А) ингибитором связывания диазепама. Нейрон 78, 1063–1074. doi: 10.1016/j.neuron.2013.04.026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Колоннезе М.Т. и Хазипов Р.(2010). «Переходные процессы медленной активности» в зрительной коре крысят: распространяющиеся синхронные колебания, повторяющие волны сетчатки. J. Neurosci. 30, 4325–4337. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4995-09.2010

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Корлью, Р., Босма, М.М., и Муди, В.Дж. (2004). Спонтанная синхронная электрическая активность нейронов коры головного мозга новорожденных мышей. J. Physiol. 560, 377–390. doi: 10.1113/jphysiol.2004.071621

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

дель Ольмо, Н., Handler, A., Alvarez, L., Bustamante, J., del Rio, R.M., and Solis, J.M. (2003). Синаптическая потенциация, индуцированная таурином, и поздняя фаза долговременной потенциации механистически связаны. Нейрофармакология 44, 26–39. doi: 10.1016/S0028-3908(02)00310-6

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Дентер Д.Г., Хек Н., Ридеманн Т., Уайт Р., Килб В. и Луманн Х.Дж. (2010). Рецепторы ГАМК(С) функционально экспрессируются в промежуточной зоне и регулируют радиальную миграцию в неокортексе эмбрионов мышей. Неврология 167, 124–134. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.01.049

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Домингес-Перро, К., Фельц, П., и Поултер, М. О. (1996). Десенсибилизация рекомбинантных рецепторов ГАМК(А): роль субъединицы гамма(2) и ее физиологическое значение. J. Physiol. 497, 145–159. doi: 10.1113/jphysiol.1996.sp021756

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дюпон, Э., Хангану И.Л., Килб В., Хирш С. и Луманн Х.Дж. (2006). Быстрое переключение в процессе развития механизмов, управляющих ранними столбчатыми сетями коры. Природа 439, 79–83. doi: 10.1038/nature04264

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эль Идрисси, А. (2008b). Таурин увеличивает митохондриальную буферизацию кальция: роль в нейропротекции. Аминокислоты 34, 321–328.

Реферат PubMed | Академия Google

Эль-Идрисси, А.и Л’Аморо, В. Дж. (2008). Селективная устойчивость мышей, получавших таурин, к судорогам, потенцированным изониазидом: функциональный тест in vivo на активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты. Неврология 156, 693–699. doi: 10.1016/j.neuroscience.2008.07.055

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эль Идрисси, А., Мессинг, Дж., Скалиа, Дж., и Тренкнер, Э. (2003). Профилактика эпилептических припадков таурином. Доп. Эксп. Мед. биол. 526, 515–525.doi: 10.1007/978-1-4615-0077-3_\62

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Flint, A.C., Liu, X.L., and Kriegstein, A.R. (1998). Активация несинаптических рецепторов глицина во время раннего развития неокортекса. Нейрон 20, 43–53. doi: 10.1016/S0896-6273(00)80433-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фурукава Т., Ямада Дж., Акита Т., Мацусима Ю., Янагава Ю. и Фукуда А. (2014). Роль опосредованной таурином тонической активации рецепторов ГАМК(А) в радиальной миграции нейронов в коре головного мозга плода мыши. Фронт. Клетка. Неврологи. 8:88. doi: 10.3389/fncel.2014.00088

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хэдли, С. Х., и Амин, Дж. (2007). Крысиные рецепторы α 6 β 2 δ ГАМК A проявляют два различных и разделимых агонистических сродства. J. Physiol. 581, 1001–1018. doi: 10.1113/jphysiol.2007.132886

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хангану И. Л., Бен-Ари Ю. и Хазипов Р.(2006). Ретинальные волны вызывают всплески веретена в зрительной коре новорожденных крыс. J. Neurosci. 26, 6728–6736. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0752-06.2006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хангану И.Л., Окабе А., Лессманн В. и Луманн Х.Дж. (2009). Клеточные механизмы управляемой субпластинами и зависимой от холинергического входа сетевой активности в соматосенсорной коре новорожденных крыс. Церебр. Кора 19, 89–105. doi: 10.1093/cercor/bhn061

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хангану-Опац, И.Л. (2010). Между молекулами и опытом: роль ранних паттернов скоординированной деятельности для развития корковых карт и сенсорных способностей. Мозг Res. Ред. 64, 160–176. doi: 10.1016/j.brainresrev.2010.03.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хара К., Накамура М., Хараниши Ю., Терада Т., Катаока К. и Сата Т. (2012). Антиноцицептивный эффект интратекального введения гипотаурина на крысиных моделях воспалительной и невропатической боли. Аминокислоты 43, 397–404. doi: 10.1007/s00726-011-1094-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хайдар, Т. Ф., Ван, Ф., Шварц, М. Л., и Ракич, П. (2000). Дифференциальная модуляция пролиферации в неокортикальной вентрикулярной и субвентрикулярной зонах. J. Neurosci. 20, 5764–5774.

Реферат PubMed | Академия Google

Хек, Н., Килб, В., Райприч, П., Кубота, Х., Фурукава, Т., Фукуда, А., и соавт. (2007).Рецепторы ГАМК-А регулируют миграцию нейронов неокортекса in vitro и in vivo. Церебр. Кора 17, 138–148. doi: 10.1093/cercor/bhj135

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эрнандес-Бенитес, Р., Пасантес-Моралес, Х., Салдана, И.Т., и Рамос-Мандухано, Г. (2010). Таурин стимулирует пролиферацию эмбриональных культивируемых клеток-предшественников мышей. J. Neurosci. Рез. 88, 1673–1681. doi: 10.1002/jnr.22328

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эрнандес-Бенитес, Р., Рамос-Мандухано, Г., и Пасантес-Моралес, Х. (2012). Таурин стимулирует пролиферацию и способствует нейрогенезу культивируемых нервных стволовых клеток/клеток-предшественников взрослых мышей. Рез. стволовых клеток. 9, 24–34. doi: 10.1016/j.scr.2012.02.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эрнандес-Бенитес, Р., Вангипурарн, С.Д., Рамос-Мандухано, Г., Лайман, В.Д., и Пасантес-Моралес, Х. (2013). Таурин усиливает рост нейронов-предшественников, полученных из головного мозга плода человека, и способствует спецификации нейронов. Разв. Неврологи. 35, 40–49. дои: 10.1159/000346900

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хирцель, К., Мюллер, У., Латал, А.Т., Хюльсманн, С., Грудзинска, Дж., Зеелигер, М.В., и соавт. (2006). Фенотип гиперэкплексии мутантных мышей по субъединице альфа1 глицинового рецептора идентифицирует Zn 2+ как важный эндогенный модулятор глицинергической нейротрансмиссии. Нейрон 52, 679–690. doi: 10.1016/j.neuron.2006.09.035

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хакстейбл, Р.Дж. (1989). Таурин в центральной нервной системе и действие таурина на млекопитающих. Прог. Нейробиол. 32, 471–533. дои: 10.1016/0301-0082(89)-1

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Иноуэ, К., Фурукава, Т., Кумада, Т., Ямада, Дж., Ван, Т.Ю., Иноуэ, Р., и соавт. (2012). Таурин ингибирует котранспортер KCC2 K + -Cl , чтобы регулировать эмбриональный гомеостаз Cl через сигнальный путь протеинкиназы без лизина (WNK). J. Biol. хим. 287, 20839–20850. doi: 10.1074/jbc.M111.319418

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Jammoul, F., Wang, Q.P., Nabbout, R., Coriat, C., Duboc, A., Simonutti, M., et al. (2009). Дефицит таурина является причиной индуцированной вигабатрином фототоксичности сетчатки. Энн. Нейрол. 65, 98–107. doi: 10.1002/ana.21526

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Цзя Ф., Юэ М., Чандра Д., Керамидас, А., Гольдштейн, П.А., Хоманикс, Г.Е., и соавт. (2008). Таурин является мощным активатором внесинаптических рецепторов ГАМК(А) в таламусе. J. Neurosci. 28, 106–115. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3996-07.2008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Камисаки Ю., Вада К., Накамото К. и Ито Т. (1996). Высвобождение таурина и его влияние на высвобождение нейротрансмиттерных аминокислот в коре головного мозга крыс. Доп. Эксп. Мед. биол. 403, 445–454.дои: 10.1007/978-1-4899-0182-8_\48

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хазипов Р. и Милх М. (2017). Ранние модели активности в развивающейся коре: внимание к сенсомоторной системе. Семин. Клетка. Дев. биол. doi: 10.1016/j.semcdb.2017.09.014 [Epub перед печатью].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хазипов Р., Сирота А., Лейнекугель Х., Холмс Г.Л., Бен-Ари Ю. и Бужаки Г. (2004). Ранняя двигательная активность запускает всплески веретена в развивающейся соматосенсорной коре. Природа 432, 758–761. doi: 10.1038/nature03132

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Kilb, W., Hanganu, I.L., Okabe, A., Sava, B.A., Shimizu-Okabe, C., Fukuda, A., et al. (2008). Глициновые рецепторы опосредуют возбуждение нейронов субпластин в коре головного мозга новорожденных крыс. J. Нейрофизиол. 100, 698–707. doi: 10.1152/jn.00657.2007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Килб, В., Икеда, М., Учида К., Окабе А., Фукуда А. и Луманн Х. Дж. (2002). Деполяризующие реакции на глицин в клетках Кахаля-Ретциуса коры головного мозга новорожденных крыс. Неврология 112, 299–307. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00071-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Kim, H.Y., Kim, H.V., Yoon, J.H., Kang, B.R., Cho, S.M., Lee, S., et al. (2014). Таурин в питьевой воде восстанавливает способность к обучению и память у взрослых мышей APP/PS1, моделирующих болезнь Альцгеймера. Науч. Респ. 4:7467. дои: 10.1038/srep07467

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кирищук С., Луманн Х. Дж. и Килб В. (2014). Клетки Кахаля-Ретциуса: обновленная информация о структурных и функциональных свойствах этих мистических нейронов, которые объединили 20-й век. Неврология 275, 33–46. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.06.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кирмсе К., Куммер М., Ковальчук Ю., Витте, О.В., Гаращук, О., и Холтофф, К. (2015). ГАМК деполяризует незрелые нейроны и ингибирует сетевую активность в неонатальной коре головного мозга in vivo. Нац. коммун. 6:7750. doi: 10.1038/ncomms8750

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Клетке О., Гиссельманн Г., Мэй А., Хатт Х. и Сергеева О. А. (2013). Частичный агонизм таурина к гамма-содержащим нативным и рекомбинантным рецепторам ГАМК(А). ПЛОС ОДИН 8:e61733. дои: 10.1371/journal.pone.0061733

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Контро, П., и Оджа, С.С. (1990). Взаимодействие таурина с сайтами связывания ГАМК-В в мозге мыши. Нейрофармакология 29, 243–247. дои: 10.1016/0028-3908(90)-F

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ламберт, И. Х. (2004). Регуляция клеточного содержания органического осмолита таурина в клетках млекопитающих. Нейрохим. Рез. 29, 27–63.doi: 10.1023/B:NERE.0000010433.08577.96

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ламберт И. Х., Кристенсен Д. М., Холм Дж. Б. и Мортенсен О. Х. (2015). Физиологическая роль таурина — от организма к органелле. Acta Physiol. 213, 191–212. doi: 10.1111/apha.12365

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лехтинен, М.К., и Уолш, К.А. (2011). Нейрогенез на границе мозг-спинномозговая жидкость. Энн.Преподобная ячейка. Дев. биол. 27, 653–679. doi: 10.1146/annurev-cellbio-0

-154026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лехтинен, М.К., Заппатерра, М.В., Чен, X., Ян, Ю.Дж., Хилл, А.Д., Лун, М., и др. (2011). Спинномозговая жидкость обеспечивает пролиферативную нишу для нейронных клеток-предшественников. Нейрон 69, 893–905. doi: 10.1016/j.neuron.2011.01.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю, Х., Ван, К., Хайдар, Т. Ф., и Бордей, А. (2005). Несинаптическая передача сигналов ГАМК в постнатальной субвентрикулярной зоне контролирует пролиферацию GFAP-экспрессирующих предшественников. Нац. Неврологи. 8, 1179–1187. дои: 10.1038/nn1522

Реферат PubMed | Полнотекстовая перекрестная ссылка

ЛоТурко, Дж. Дж., Оуэнс, Д. Ф., Хит, М. Дж., Дэвис, М. Б., и Кригштейн, А. Р. (1995). ГАМК и глутамат деполяризуют клетки-предшественники коры и ингибируют синтез ДНК. Нейрон 15, 1287–1298.дои: 10.1016/0896-6273(95)-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Луманн, Х. Дж., Фукуда, А., и Килб, В. (2015). Контроль миграции корковых нейронов с помощью глутамата и ГАМК. Фронт. Клетка. Неврологи. 9:4. doi: 10.3389/fncel.2015.00004

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Луманн, Х. Дж., Килб, В., и Хангану-Опац, И. Л. (2009). Подпластинчатые клетки: усилители активности нейронов в развивающейся коре головного мозга. Фронт. Нейроанат. 3:19. doi: 10.3389/neuro.05.019.2009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Луман, Х. Дж., Синнинг, А., Ян, Дж. В., Рейес-Пуэрта, В., Штуттген, М. С., Кирищук, С., и соавт. (2016). Спонтанная активность нейронов в развивающихся неокортикальных сетях: от одиночных клеток до крупномасштабных взаимодействий. Фронт. Нейронный. Схемы 10:40. doi: 10.3389/fncir.2016.00040

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

млн лет назад, З.и Баркер, Дж. Л. (1995). Комплементарная экспрессия транскриптов, кодирующих альфа-4, бета-1 и гамма-1 субъединицы рецепторов GAD(67) и GABA(A) в пролиферативной зоне центральной нервной системы эмбрионов крыс. J. Neurosci. 15, 2547–2560.

Академия Google

Маар, Т., Моран, Дж., Шоусбо, А., и Пасантес-Моралес, Х. (1995). Дефицит таурина в диссоциированных культурах мозжечка мыши влияет на миграцию нейронов. Междунар. Дж. Дев. Неврологи. 13, 491–502.дои: 10.1016/0736-5748(95)00068-R

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Manent, J.B., Demarque, M., Jorquera, I., Pellegrino, C., Ben-Ari, Y., Aniksztejn, L., et al. (2005). Неканонический выброс ГАМК и глутамата модулирует миграцию нейронов. J. Neurosci. 25, 4755–4765. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0553-05.2005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Манент, Дж. Б., Хоркера, И., Маццучелли, И., Depaulis, A., Perucca, E., Ben-Ari, Y., et al. (2007). Воздействие на плод противоэпилептических препаратов, действующих на ГАМК, вызывает дисплазию гиппокампа и коры головного мозга. Эпилепсия 48, 684–693. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01056.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Марик, Д., Лю, К.Ю., Марик, И., Чаудри, С., Чанг, Ю.Х., Смит, С.В., и соавт. (2001). Экспрессия ГАМК доминирует в прогрессии нейрональных клонов в неокортексе эмбрионов крыс и способствует росту нейритов через ГАМКА-ауторецептор/Cl-каналы. J. Neurosci. 21, 2343–2360.

Академия Google

Martincigh, B.S., Mundoma, C., и Simoji, R.H. (1998). Антиоксидантная химия: окисление гипотаурина-таурина хлоритом. Дж. Физический. хим. А 102, 9838–9846. дои: 10.1021/jp982575c

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мейер, Дж., Акели, Дж., Кирищук, С., и Грантин, Р. (2003). Активность рецептора ГАМК(А) и РКС контролируют ингибирующий синаптогенез в срезах ткани ЦНС. Мол. Клетка. Неврологи. 23, 600–613. doi: 10.1016/S1044-7431(03)00079-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Молчанова, С., Оджа, С.С., и Сарансаари, П. (2004). Характеристики базального высвобождения таурина в стриатуме крыс, измеренные с помощью микродиализа. Аминокислоты 27, 261–268. doi: 10.1007/s00726-004-0139-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нойвирт, Л. С., Вольпе, Н. П., и Эль Идрисси, А.(2013). Влияние таурина на эмоциональное обучение и память у старых мышей: нейрохимические изменения и дифференциация слуховых сигналов страха и обусловленность контекста. Доп. Эксп. Мед. биол. 775, 195–214. doi: 10.1007/978-1-4614-6130-2_\17

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Николич, М., Гарднер, Х.А.Р., и Такер, К.Л. (2013). Постнатальный апоптоз нейронов в коре головного мозга: физиологические и патофизиологические механизмы. Неврология 254, 369–378.doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.09.035

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ниммерволл Б., Дентер Д. Г., Сава И., Килб В. и Луманн Х. Дж. (2011). Глициновые рецепторы влияют на радиальную миграцию в неокортексе эмбрионов мышей. Нейроотчет 22, 509–513. doi: 10.1097/WNR.0b013e328348aafe

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Очоа-де ла Пас, Л. Д., Мартинес-Давила, И. А., Миледи, Р., и Мартинес-Торрес, А.(2008). Модуляция рецепторов ГАМК rho 1 человека таурином. Неврологи. Рез. 61, 302–308. doi: 10.1016/j.neures.2008.03.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Оджа, С.С., и Сарансаари, П. (1995). Ионы хлора, калиевая стимуляция и высвобождение эндогенного таурина из срезов коры головного мозга 3-дневных и 3-месячных мышей. Нейрохим. Междунар. 27, 313–318. дои: 10.1016/0197-0186(95)00012-W

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Окабе, А., Kilb, W., Shimizu-Okabe, C., Hanganu, I.L., Fukuda, A., and Luhmann, HJ (2004). Гомогенная экспрессия глициновых рецепторов в нейронах корковой пластинки и клетках Кахаля-Ретциуса коры головного мозга новорожденных крыс. Неврология 123, 715–724. doi: 10.1016/j.neuroscience.2003.10.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Оуэнс, Д.Ф., Флинт, А.С., Даммерман, Р.С., и Кригштейн, А.Р. (2000). Кальциевая динамика клеток неокортикальной зоны желудочков. Дев. Неврологи. 22, 25–33. дои: 10.1159/000017424

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Оуэнс, Д. Ф., и Кригштейн, А. Р. (2002). Нейротрансмиттеры развития? Нейрон 36, 989–991.

Академия Google

Палакал Т., Морец Р., Вишневски Х. и Стурман Дж. (1986). Аномальное развитие зрительной коры у котенка, связанное с дефицитом таурина в рационе матери. J. Neurosci. Рез. 15, 223–239. дои: 10.1002/младший 4212

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пеллисер Ф., Лопес-Авила А., Коффен У., Ортега-Легаспи Дж. М. и дель Анхель Р. (2007). Таурин в передней части поясной извилины ослабляет невропатическую ноцицепцию: возможное взаимодействие с рецептором глицина (А). евро. Дж. Пейн 11, 444–451. doi: 10.1016/j.ejpain.2006.06.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Цянь, Т. З., Чен, Р.К., Накамура М., Фурукава Т., Кумада Т., Акита Т. и др. (2014). Зависимое от активности высвобождение эндогенного таурина облегчает возбуждающую нейротрансмиссию в маргинальной зоне неокортекса у новорожденных крыс. Фронт. Клетка. Неврологи. 8:33. doi: 10.3389/fncel.2014.00033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Qiu, Z.Z., Dubin, A.E., Mathur, J., Tu, B., Reddy, K., Miraglia, L.J., et al. (2014). SWELL1, белок плазматической мембраны, является важным компонентом регулируемого объемом анионного канала. Мобильный 157, 447–458. doi: 10.1016/j.cell.2014.03.024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рамос-Мандухано, Г., Эрнандес-Бенитес, Р., и Пасантес-Моралес, Х. (2014). Множественные механизмы опосредуют индуцированную таурином пролиферацию нейральных стволовых клеток/клеток-предшественников из субвентрикулярной зоны взрослой мыши. Рез. стволовых клеток. 12, 690–702. doi: 10.1016/j.scr.2014.02.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ройчоудхури, А., Бикер А., Хауссингер Д. и Остерхельт Ф. (2013). Стабильность мембранных белков зависит от концентрации совместимых растворенных веществ — исследование силовой спектроскопии одиночной молекулы. биол. хим. 394, 1465–1474. doi: 10.1515/hsz-2013-0173

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сарансаари, П., и Оджа, С.С. (1991). Возбуждающие аминокислоты вызывают высвобождение таурина из срезов коры головного мозга взрослых и развивающихся мышей. Неврология 45, 451–459.дои: 10.1016/0306-4522(91)

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Сарансаари, П., и Оджа, С.С. (1999). Характеристики индуцированного ишемией высвобождения таурина в развивающемся гиппокампе мыши. Неврология 94, 949–954. doi: 10.1016/S0306-4522(99)00384-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сарансаари, П., и Оджа, С.С. (2000a). Участие метаботропных глутаматных рецепторов в индуцированном ишемией высвобождении таурина в развивающемся и взрослом гиппокампе. Нейрохим. Рез. 25, 1067–1072.

Реферат PubMed | Академия Google

Сарансаари, П., и Оджа, С.С. (2000b). Модуляция индуцированного ишемией высвобождения таурина аденозиновыми рецепторами в гиппокампе развивающихся и взрослых мышей. Неврология 97, 425–430.

Реферат PubMed | Академия Google

Сарансаари, П., и Оджа, С.С. (2000c). Таурин и повреждение нервных клеток. Аминокислоты 19, 509–526. дои: 10.1007/s007260070003

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Сарансаари, П.и Оджа С.С. (2003). Характеристика высвобождения таурина, вызванного N-метил-D-аспартатом, в гиппокампе развивающихся и взрослых мышей. Аминокислоты 24, 213–221.

Реферат PubMed | Академия Google

Сарансаари, П., и Оджа, С.С. (2006). Характеристики высвобождения таурина в срезах ствола мозга взрослых и развивающихся мышей. Аминокислоты 31, 35–43. doi: 10.1007/s00726-006-0290-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сава, Б.А., Чен, Р. К., Сунь, Х. Ю., Луманн, Х. Дж., и Килб, В. (2014). Таурин активирует ГАМК(А)ергические сети в неокортексе неполовозрелых мышей. Фронт. Клетка. Неврологи. 8:26. doi: 10.3389/fncel.2014.00026

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Шмиден, В., Кухсе, Дж., и Бетц, Х. (1992). Фармакология агонистов альфа-субъединиц рецептора глицина у новорожденных и взрослых: идентификация аминокислотных остатков, участвующих в активации таурина. EMBO J. 11, 2025–2032 гг.

Реферат PubMed | Академия Google

Сергеева О.А., Чепкова А.Н., Дорели Н., Эрикссон К.С., Пельхен В., Моннихофф И. и соавт. (2003). Индуцированное таурином длительное усиление синаптической передачи у мышей: роль переносчиков. J. Physiol. 550, 911–919. doi: 10.1113/jphysiol.2003.045864

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шиварадж, М. К., Марси, Г., Лоу, Г. Л., Рю, Дж. Р., Чжао, X. Ф., Росалес, Ф.Дж. и др. (2012). Таурин индуцирует пролиферацию нервных стволовых клеток и развитие синапсов в развивающемся мозге мыши. ПЛОС ОДИН 7:e42935. doi: 10.1371/journal.pone.0042935

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Солис, Дж. М., Херранц, А. С., Эррерас, О., Лерма, Дж., и Мартин, Д. Р. (1988). Действует ли таурин как осморегуляторное вещество в мозге крыс? Неврологи. лат. 91, 53–58.

Реферат PubMed | Академия Google

Спитцер, Н.C., Лаутермилх, Нью-Джерси, Смит, Р.Д., и Гомес, Т.М. (2000). Кодирование дифференцировки нейронов переходными процессами кальция. Bioessays 22, 811–817. doi: 10.1002/1521-1878(200009)22:9<811::AID-BIES6>3.0.CO;2-G

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стурман, Дж. А., Морец, Р. К., Френч, Дж. Х., и Вишневски, Х. М. (1985). Постнатальный дефицит таурина у котенка приводит к сохранению внешнего слоя зернистых клеток мозжечка: коррекция путем кормления таурином. J. Neurosci. Рез. 13, 521–528. doi: 10.1002/jnr.4407

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стурман, Дж. А., Рассин, Д. К., и Голл, Г. Э. (1977). Таурин в развивающемся мозге крысы: перенос [35S] таурина от матери к плоду и его судьба у новорожденного. J. Нейрохим. 28, 31–39. doi: 10.1111/j.1471-4159.1977.tb07705.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Суарес, Л.М., и Солис, Дж.М. (2006).Таурин потенцирует пресинаптические рецепторы NMDA в коллатеральных аксонах Шаффера гиппокампа. евро. Дж. Нейроски. 24, 405–418. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.04911.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Судзуки Т., Судзуки Т., Вада Т., Сайго К. и Ватанабэ К. (2002). Таурин как составляющая митохондриальных тРНК: новое понимание функций таурина и митохондриальных заболеваний человека. EMBO J. 21, 6581–6589. doi: 10.1093/emboj/cdf656

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тамамаки, Н., Янагава Ю., Томиока Р., Миядзаки Дж., Обата К. и Канеко Т. (2003). Экспрессия зеленого флуоресцентного белка и совместная локализация с калретинином, парвальбумином и соматостатином у мышей с нокаутом GAD67-GFP. Дж. Комп. Нейрол. 467, 60–79. doi: 10.1002/cne.10905

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Таранухин А.Г., Таранухина Е.Ю., Сарансаари П., Дьячкова И.М., Пелто-Хуикко М. и Оджа С.С. (2008). Таурин снижает экспрессию каспазы-8 и каспазы-9, вызванную ишемией в ядрах гипоталамуса мыши. Аминокислоты 34, 169–174. doi: 10.1007/s00726-006-0405-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Терада Т., Хара К., Хараниши Ю. и Сата Т. (2011). Антиноцицептивный эффект интратекального введения таурина на крысиных моделях невропатической боли. Кан. Дж. Анест. 58, 630–637. doi: 10.1007/s12630-011-9504-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Точитани С., Саката-Хага Х. и Фукуи Ю.(2010). Эмбриональное воздействие этанола нарушает регуляцию ориентации митотического веретена через рецепторы ГАМКА в нейральных предшественниках в вентрикулярной зоне развивающегося неокортекса. Неврологи. Письмо 472, 128–132. doi: 10.1016/j.neulet.2010.01.071

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Восс Ф.К., Ульрих Ф., Мунк Дж., Лазаров К., Луттер Д., Мах Н. и др. (2014). Идентификация гетеромеров LRRC8 как важного компонента регулируемого по объему анионного канала VRAC. Наука 344, 634–638. doi: 10.1126/science.1252826

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, Д. Д., и Кригштейн, А. Р. (2009). Определение роли ГАМК в развитии коры головного мозга. J. Physiol. 587, 1873–1879 гг. doi: 10.1113/jphysiol.2008.167635

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ван, К., Чжу, Г. Х., Се, Д. Х., Ву, В. Дж., и Ху, П. (2015). таурин повышает возбудимость кохлеарных нейральных стволовых клеток мыши, избирательно способствуя дифференцировке глутаматергических нейронов по сравнению с ГАМКергическими нейронами. Нейрохим. Рез. 40, 924–931. doi: 10.1007/s11064-015-1546-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ватанабэ, М., и Фукуда, А. (2015). Развитие и регуляция гомеостаза хлоридов в центральной нервной системе. Фронт. Клетка. Неврологи. 9:371. doi: 10.3389/fncel.2015.00371

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Вайсман Т.А., Рикельме П.А., Ивич Л., Флинт А.С. и Кригштейн А.Р. (2004).Кальциевые волны распространяются через радиальные глиальные клетки и модулируют пролиферацию в развивающемся неокортексе. Нейрон 43, 647–661. doi: 10.1016/j.neuron.2004.08.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ямада Дж., Окабе А., Тойода Х., Килб В., Луманн Х.Дж. и Фукуда А. (2004). Поглощение Cl , способствующее деполяризующему действию ГАМК в незрелых нейронах коры головного мозга крыс, опосредуется NKCC1. J. Physiol. 557, 829–841.doi: 10.1113/jphysiol.2004.062471

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ян, Дж. В., Хангану-Опац, И. Л., Сан, Дж. Дж., и Луманн, Х. Дж. (2009). Три паттерна колебательной активности дифференциально синхронизируют развивающиеся неокортикальные сети in vivo . J. Neurosci. 29, 9011–9025. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5646-08.2009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ю, Дж. С., и Чанг, К. Дж. (1998). Таурин защищает печень от перекисного окисления липидов и разрушения мембран во время гепатоканцерогенеза у крыс. Доп. Эксп. Мед. биол. 442, 105–112. дои: 10.1007/978-1-4899-0117-0_14

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Янг, Т.Л., и Чепко, К.Л. (2004). Роль лигандзависимых ионных каналов в развитии фоторецепторов палочек. Нейрон 41, 867–879. doi: 10.1016/S0896-6273(04)00141-2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Zhu, X.Y., Ma, P.S., Wu, W., Zhou, R., Hao, Y.J., Niu, Y., et al. (2016). Нейропротекторное действие таурина на гипоксически-ишемическое поражение головного мозга у новорожденных крыс. Мозг Res. Бык. 124, 295–305. doi: 10.1016/j.brainresbull.2016.06.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

%PDF-1.4 % 788 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 788 87 0000000016 00000 н 0000002091 00000 н 0000002213 00000 н 0000002705 00000 н 0000002919 00000 н 0000003415 00000 н 0000003511 00000 н 0000004615 00000 н 0000004884 00000 н 0000004906 00000 н 0000005246 00000 н 0000005269 00000 н 0000007047 00000 н 0000007070 00000 н 0000008885 00000 н 0000008908 00000 н 0000010898 00000 н 0000010921 00000 н 0000012525 00000 н 0000012548 00000 н 0000014290 00000 н 0000014559 00000 н 0000014843 00000 н 0000014866 00000 н 0000016697 00000 н 0000016718 00000 н 0000016739 00000 н 0000016762 00000 н 0000018420 00000 н 0000018443 00000 н 0000020178 00000 н 0000020200 00000 н 0000021320 00000 н 0000021343 00000 н 0000023618 00000 н 0000023641 00000 н 0000025000 00000 н 0000025023 00000 н 0000026846 00000 н 0000026869 00000 н 0000031726 00000 н 0000031749 00000 н 0000034769 00000 н 0000034792 00000 н 0000040681 00000 н 0000040704 00000 н 0000046314 00000 н 0000046337 00000 н 0000051101 00000 н 0000051124 00000 н 0000056533 00000 н 0000056556 00000 н 0000062028 00000 н 0000062051 00000 н 0000064201 00000 н 0000064224 00000 н 0000067992 00000 н 0000068015 00000 н 0000074184 00000 н 0000074207 00000 н 0000078284 00000 н 0000078307 00000 н 0000083471 00000 н 0000083494 00000 н 0000089184 00000 н 0000089207 00000 н 0000094646 00000 н 0000094669 00000 н 0000099506 00000 н 0000099529 00000 н 0000105399 00000 н 0000105422 00000 н 0000111621 00000 н 0000111644 00000 н 0000116625 00000 н 0000116648 00000 н 0000120929 00000 н 0000120952 00000 н 0000127287 00000 н 0000127310 00000 н 0000133289 00000 н 0000133312 00000 н 0000137694 00000 н 0000137717 00000 н 0000141063 00000 н 0000002277 00000 н 0000002683 00000 н трейлер ] >> startxref 0 %%EOF 789 0 объект > эндообъект 790 0 объект > эндообъект 873 0 объект > поток Hb«0a`xXAX؁r٢,Yo8x4B&]] PmB^xDY=R

1Ĥ+2NTY؈LA+:+:@`yG»`0 0(/GفijX0`caPq ;&>NB&c !NLD480mO`XAӹkaӪ 0cjZ4a&AV!ڋ_:00

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.