ОБНОВЛЕННАЯ ИНФОРМАЦИЯ В СВЯЗИ С ФАКТАМИ ОБНАРУЖЕНИЯ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ ПРИМЕСЕЙ НИТРОЗАМИНОВ
ОБНОВЛЕННАЯ ИНФОРМАЦИЯ В СВЯЗИ С ФАКТАМИ ОБНАРУЖЕНИЯ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ ПРИМЕСЕЙ НИТРОЗАМИНОВ
Общие сведения
Впервые о фактах обнаружения примесей нитрозамина (N-нитрозодиметиламина (НДМА)) в препаратах, содержащих валсартан, надзорным органам в области обращения лекарственных средств стало известно в июле 2018 г. Валсартан – лекарственное средство, блокатор рецепторов ангиотензина ІІ (БРА), входящий в группу родственных соединений, известных как сартаны.
В дальнейшем примеси нитрозаминов, в том числе N-нитрозодиэтиламина (НДЭА), N-нитрозодиизопропиламина (НДИПА), N-нитрозоэтилизопропиламина (НЭИПА) и N-нитрозо-N- метил-4-аминобутановой кислоты (НМАК), также были обнаружены в других сартанах. Не
Не так давно было установлено наличие примесей нитрозаминов в препаратах, содержащих пиоглитазон и ранитидин1-3
Что такое нитрозамины?
Нитрозамины (более правильное название – N-нитрозоамины) это вещества, молекулы которых содержат нитрозогруппу. Обнаружение примесей этих веществ вызывает озабоченность, поскольку нитрозамины относятся к группе вероятных канцерогенов для человека. Несмотря на то, что нитрозамины могут присутствовать в ряде продуктов питания или питьевой воде, наличие их примесей в лекарственных препаратах считается недопустимым.
Происхождение примесей нитрозаминов
Как правило, нитрозамины образуются только в результате реакции вторичных или третичных аминов с азотистой кислотой. Азотистая кислота сама по себе нестабильна, но может образовываться in situ в процессе окисления нитритов (NO2).
Большинство сартанов содержат тетразольное кольцо, которое образуется при участии нитрита натрия. При этом присутствие в рассматриваемых препаратах НДМА и НДЭА, как представляется, связано с тем, что при их приготовлении в качестве растворителя использовались амины либо растворители, содержащие примеси аминов. Причины присутствия НДМА в ранитидине пока остаются невыясненными
Тем не менее, в ходе продолжающегося расследования был также сделан вывод о том, что содержание примесей нитрозаминов, возможно, имеет другое объяснение и не является случайным следствием присутствия нитритов и аминов в процессе синтеза активной фармацевтической субстанции (АФС). 4
Есть данные о том, что условия для образования нитрозаминов могут также возникать в результате случайного загрязнения нитритами или аминами исходных материалов, реагентов или растворителей; так, диметиламин может присутствовать в качестве примеси в составе диметилформамида (ДМФ) – широко применяемого растворителя. Загрязнение нитритами или аминами на последующих этапах производства препаратов также может создать условия для образования нитрозаминов. В частности, было установлено, что одной из причин наличия в препаратах примесей нитрозаминов была контаминация из внешних источников. В ряде случаев это было вызвано повторным использованием некоторых материалов или растворителей, содержавших в своем составе нитрозамины. Описан случай повторного использования ДМФ, для очистки которого от остаточных азидов применялся нитрит натрия. Кроме того, для обработки материалов и растворителей в целях вторичного использования часто привлекаются сторонние предприятия, которые не всегда должным образом контролируют состав своей продукции. Материалы или растворители могут быть загрязнены нитрозаминами или другими примесями, из которых в дальнейшем могут образоваться нитрозамины, в результате перекрестной контаминации, если оборудование таких предпритий не проходит надлежащую очистку между партиями материалов, поступающими от разных заказчиков
4b
Важно отметить, что эти дополнительные факторы загрязнения нитрозаминами, в частности перекрестная контаминация, не являются специфичными для каких-либо конкретных видов продукции и могут затрагивать препараты, в которых при нормальных условиях нитрозамины не образуются. Беспокойство относительно потенциального масштаба проблемы побудило Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА)5обратиться ко всем держателям регистрационных удостоверений на готовые лекарственные средства с просьбой провести оценку риска контаминации их продукции нитрозаминами.
Токсичность
НДМА и НДЭА относятся к группе сильнодействующих мутагенных канцерогенов, которые по классификации Международного агентства ВОЗ по исследованию рака являются возможными канцерогенами для человека. Несмотря на сильнодействующий канцерогенный характер этих веществ, риск того, что примеси нитрозаминов в обнаруженных концентрациях могут вызвать рак у человека, является очень низким.
Специфичных токсикологических данных о примесях НДМА и НДЭА очень мало. На основе имеющейся информации большинством крупнейших органов регулирования были установлены временные значения допустимой суточной дозы примесей указанных веществ (см. таблицу 1).
По мнению международных органов регулирования, по своим токсикологическим характеристикам НДИПА, НЭИПА и НМАК аналогичны НДМА и НДЭА ввиду их структурного сходства.
Для расчета допустимой суточной дозы примесей нитрозаминов, не указанных в таблице 1, рекомендуется следовать принципам, изложенным в руководстве МКГ M7(R1)
8. Анализ по меньшей мере одного аналога валсартана, содержавшего нитрозамины, с использованием теста Эймса дал отрицательный результат.4
Действия органов регулирования
В Европейском союзе (ЕС) после проведения в соответствии со статьей 31 обзора сартанов, которые могут содержать примеси нитрозаминов (т.е. сартанов, молекулы которых содержат тетразольное кольцо)9, производителям было предложено проанализировать свои производственные процессы и внести в них изменения для снижения содержания в продукции примесей нитрозаминов настолько, насколько это практически осуществимо. На внесение этих изменений производителям дан срок в два года. В течение переходного периода к производимым ими препаратам будут применяться временные значения ДСД, указанные в таблице 1. Серии препаратов, содержащие один из нитрозаминов в количестве, превышающем установленный допустимый уровень, либо содержащие как НДМА, так и НДЭА, запрещены к обращению на территории ЕС.
В монографии Европейской фармакопеи по лекарственным веществам, относящимся к группе сартанов, вносятся изменения для включения в них положений о тестировании на примеси нитрозаминов. В дополнение к этому идет пересмотр общей монографии по АФС (Общая монография 2034), в которую также будут внесены указания относительно такого тестирования.
В результате принятия этих мер в ЕС был временно отозван целый ряд препаратов группы сартанов. В настоящее время многие из них вновь были допущены к обращению; при этом ЕС рекомендовал пациентам не прерывать курс лечения этими препаратами без соответствующих указаний со стороны фармацевта или лечащего врача.
Аналогичным образом, Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) приняло меры по выявлению и отзыву лекарственных средств, содержащих нитрозамины в концентрации, превышающей допустимый уровень. FDA опубликовало список блокаторов рецепторов ангиотензина с указанием информации о содержании в них нитрозаминов
10 Как и EMA, FDA подчеркнуло, что риск (например, инсульта), связанный с резким прекращением приема этих препаратов, намного превышает риск, связанный с продолжением их приема даже в случае наличия в них примесей нитрозаминов.
Совсем недавно некоторое количество примесей НДМА было обнаружено в нескольких сериях ранитидина и низатидина. Ранитидин широко используется как средство снижения секреции соляной кислоты в желудке при лечении таких заболеваний, как изжога или язва желудка. Этот препарат реализуется как без рецепта, так и по рецепту. Реакция органов регулирования была разной. Так, в качестве меры предосторожности органы регулирования некоторых европейских стран, а также институт Swissmedic (орган регулирования в сфере обращения лекарственных средств Швейцарии) и агентство Health Canada отзозвали или приостановили реализацию всех препаратов на основе ранитидина до получения данных о том, что содержание в них НДМА находится ниже допустимого уровня. В настоящее время ЕМА проводит оценку имеющихся данных для определения уровня риска, которому пациенты, принимающие ранитидин, могут быть подвержены в связи с наличием в препарате примесей НДМА11. 11
Другие органы регулирования, например, FDA потребовали от производителей добровольно отзывать свою продукцию только в случае, если по результатам анализа содержание в них НДМА превысит временные допустимые значения12 По данным FDA, по содержанию НДМА большинство препаратов на основе ранитидина и низатидина сопоставимы с такими обычными продуктами питания, как жареное или копченое мясо.
Многие фармацевтические компании в качестве превентивной меры в добровольном порядке отозвали производимые ими лекарственные средства на основе ранитидина.
качестве общей меры ЕМА потребовало от всех держателей регистрационных удостоверений на готовые лекарственные средства выполнения оценки вероятности присутствия нитрозаминов во всех препаратах, содержащих химически синтезированные активные вещества
5 Причиной такой меры предосторожности стало то обстоятельство, что несмотря на отсутствие условий для образования нитрозаминов в процессе производства подавляющего большинства лекарственных средств, вероятность перекрестной контаминации или наличия в препаратах случайных примесей аминов и нитритов полностью исключить нельзя. Эта оценка должна носить широкий характер и касаться всех этапов производственного процесса, включая производство готовых лекарственных средств. Согласно требованию ЕМА держатели регистрационных удостоверений должны выполнить эту оценку в шестимесячный срок.
Методы тестирования
Ввиду низкой концентрации примесей нитрозаминов их обнаружение является трудной задачей. Для помощи в выполнении лабораторного анализа FDA опубликовало несколько методических руководств, которые могут использоваться при определении концентрации нитрозамина в АФС или готовых лекарственных средствах.
https://www.USFDA.gov/media/124025/download
https://www.USFDA.gov/media/115965/download
https://www.USFDA.gov/media/130801/download
https://www.USFDA.gov/media/131868/download
FDA рекомендует для тестирования ранитидина использовать метод ЖХ-МСВР, который позволяет работать при более низких температурах; более высокие температуры, необходимые для выполнения лабораторного анализа другими методами, могут привести к образованию НДМА в тестируемых образцах.13
Сеть официальных лабораторий по контролю за лекарственными средствами Совета Европы также опубликовала ряд методических руководств, которые могут использоваться для лабораторного анализа на предмет определения концентрации нитрозаминов. Эти документы размещены по адресу:
В отношении сартана, ранитидина и других препаратов, в которых были обнаружены примеси нитрозаминов, органам регулирования рекомендуется принять следующие меры:
провести проверку на предмет наличия примесей нитрозаминов в находящихся в обращении препаратах этой группы либо на базе национальных контрольных лабораторий, либо на основе данных производителей; для лабораторного анализа должны использоваться надлежащие методы;
обратиться к держателям регистрационных удостоверений на лекарственные средства этой группы с требованием выполнить оценку риска с целью выявления причин контаминации нитрозаминами и установить предельные значения концентрации нитрозаминов в лекарственных препаратах для проведения контрольных мероприятий;
обратиться к держателям регистрационных удостоверений с требованием принять необходимые меры по обеспечению отсутствия нитрозаминов в их продукции.
В качестве временной меры рекомендуется за предельно допустимые значения принимать значения, указанные в таблице 1, которые были рассчитаны на основе наилучшей имеющейся информации. Для определения суточной дозы других нитрозаминов, не указанных в таблице 1, рекомендуется следовать принципам, изложенным в руководстве МКГ M7(R1)8.
Расследования случаев присутствия примесей нитрозаминов в лекарственных препаратах показали, что для полноценного анализа риска контаминации нитрозаминами готовых лекарственных средств недостаточно изучить только проблему одновременного использования нитритов и аминов при получении активной фармацевтической субстанции. Производители всех готовых лекарственных средств при оценке своей продукции должны учитывать любые факторы и обстоятельства, которые могут способствовать случайному попаданию нитрозаминов в лекарственные средства, и принимать меры по снижению этого риска. В требовании ЕС к производителям фармацевтической продукции5 содержится подробное описание подлежащих учету факторов.
В случае, если содержание какого-либо нитрозамина в препарате находится ниже временного максимального допустимого значения, такой препарат, как правило, считается безопасным и может оставаться в обращении.
Если же содержание нитрозамина в препарате превышает допустимые пределы или в препарате присутствует более одного нитрозамина, такой препарат, как правило, не должен быть допущен к обращению. Однако при принятии такого решения каждый национальный орган регулирования должен действовать сбалансированно и учитывать потенциальное негативное воздействие на пациентов, которые могут остаться без доступа к лечению. Для этого необходимо проверить наличие в обращении аналогичных лекарственных средств других производителей или альтернативных методов лечения, а также изучить клинические последствия прекращения приема одного и начала приема другого препарата.
До настоящего момента во всех случаях пациентам рекомендовалось не прерывать курс лечения без соответствующих на то указаний со стороны лечащего врача.
ВОЗ будет продолжать следить за ситуацией вокруг контаминации лекарственных средств нитрозаминами и публиковать обновленную информацию по мере ее поступления. Также рекомендуется следить за публикациями на сайтах FDA и EMA, где по итогам текущих расследований будет размещаться обновленная информация.
WHO Global Surveillance and Monitoring System for Substandard and Falsified Medical Products For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/
препараты от гипертонии могут вызвать рак? / Авторские материалы / Радиостанция «Вести FM» Прямой эфир/Слушать онлайн
Опасные таблетки. Во многих препаратах от гипертонии, которые пока еще продаются в России, могут находиться токсины, вызывающие рак и мутацию клеток. Полгода назад Минздрав уже запретил оборот нескольких наименований лекарств. Сейчас этот список может увеличиться. Все дело в активном веществе – валсартане. Его производители, находящиеся в основном в Китае, могли допускать серьезные нарушения технологии. На сей раз предостережения публикует Росздравнадзор. Подробности – у обозревателя «Вестей ФМ» Сергея Артемова.
Валсартан – лекарственная субстанция, основной компонент препаратов, снижающих артериальное давление. Он разработан и запатентован фармацевтическим концерном Novartis. За последний год этот невзрачный на вид белый порошок стал причиной не одного громкого скандала.
Летом прошлого года в составе валсартана, произведенного китайской компанией Zhejiang Huahai Pharmaceuticals, был выявлен N-нитрозодиметиламин (NDMA). Ученые заявили тогда: с высокой степенью вероятности он является канцерогеном для человека. Эти данные были разосланы по всему миру. Минздрав России, получив их, запретил изготовление и продажу препаратов, в которых содержался валсартан этого бренда. Однако практически все мировые фармацевтические гиганты закупали валсартан в основном в Китае, где его выпуск освоили несколько заводов. И ко всем остальным, кроме упомянутого Zhejiang Huahai, никаких претензий не возникало.
Однако, согласно свежей информации Европейского агентства по лекарственным средствам и Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам США, в валсартане могут содержаться не только выявленные канцерогенные примеси N-нитрозодиметиламина (NDMA), но генотоксичные, то есть способные вызывать мутацию клеток, – N-нитрозодиэтиламина (NDEA), сообщается в новом письме Минздрава. Причем, очевидно, речь идет о валсартане вообще, поскольку никакие конкретные его изготовители не указываются.
Как пациенты смогут узнать, содержится ли в их лекарстве валсартан? Рассказывает врач-кардиолог Ирина Ревунова.
РЕВУНОВА: Все сведения о препаратах, которые содержат вредные примеси, можно посмотреть официально на сайте Росздравнадзора. Поэтому пациентам, которые применяют такие препараты, как «Диован», «Ко-Диован», «Эксфорж», «Ко-Эксфорж» и ряд других препаратов, которые выпускают добросовестные производители, – абсолютно не о чем беспокоиться. Эти препараты официально разрешены к продаже на территории Российской Федерации и не содержат потенциально опасных добавок.
И если затем какие-либо сомнения останутся, а применять лекарство необходимо по жизненным показаниям, то лучше проявить осторожность, говорит терапевт Игорь Юркин.
ЮРКИН: Нужно вызвать врача на дом, если человек не может прийти в поликлинику. Или записаться на прием к врачу общей практики. А он уже, посмотрев, что ранее принимал человек, сообразуясь с теми показателями биохимии крови, которые есть у него, – подберет необходимый препарат на замену. Потому что валсартан действительно снят с производства и реализации.
До сих пор в аптеках России продаются почти 2 десятка препаратов от гипертонии, содержащих валсартан. Всего около 100 миллионов штук таблеток. Они не были исключены из продаж в ноябре прошлого года, поскольку активное вещество в их составе было от других производителей, без нареканий к ним. И теперь проверяться будут все лекарства, не только с валсартаном, но и с другими веществами сартановой группы. Из этого следует, что точно установить, каким образом опасные примеси попадают в субстанции, так и не удалось, хотя изначально у медицинского надзора в Европе и США зародились подозрения, что технология выпуска сартанов в Китае как-то нарушается. По одной из версий, примеси могли появиться из-за засорения компонентами ракетного топлива либо после использования недостаточно очищенных сточных вод. Между тем содержание химикатов отличалось от партии к партии. Более того, компания Gedeon Richter в минувшем году отозвала 11 партий своего препарата от гипертонии – также по причине наличия канцерогенов, хотя валсартан для него выпускался не в Китае, а в Индии.
В свете этого сейчас Росздравнадзор предписал поставщикам и производителям препаратов с содержанием сартанов, которые имеют доступ на российский рынок, внедрить у себя новейшие методики, утвержденные директоратом ЕС по качеству медикаментов. В них подробно расписано, с помощью каких приборов и реактивов можно выявить массовую долю NDMA и NDEA в активных веществах лекарств. А также – указан безопасный для здоровья предел этого содержания. До 5 июня все новые данные должны быть включены в документацию на препараты. То есть, если в препарате наличие этих химикатов ничтожно, то об этом должно быть указание в инструкции. Если же предел содержания повышен, то лекарство – на основании предыдущего письма Минздрава от ноября прошлого года – должно быть полностью изъято из продажи и применения в нашей стране.
«Дело сартанов»: ЕМА расширяет список проверяемых субстанций
Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) сообщает о том, что китайская фармацевтическая компания Zhejiang Huahai Pharmaceuticals, находящаяся в центре громкого скандала относительно субстанции валсартана, столкнется с усилением контроля качества других субстанций, которые она производит.
Напомним, что все препараты валсартана, содержащие активное вещество производства ZHP, были отозваны из европейских аптек из-за наличия примесей N-нитрозодиметиламина (N-nitrosodimethylamine — NDMA). NDMA классифицируется как вероятный канцероген (вещество, которое может вызвать онкологическое заболевание), и предполагается, что его примесь сформировалась как побочный продукт изменения производственного процесса ZHP в 2012 г.
Теперь EMA расширяет обзор наличия примесей на другие активные вещества помимо валсартана, после того как примеси N-нитрозодиэтиламина (N-nitrosodiethylamine — NDEA) были выявлены в лозартане, изготовленном Hetero Labs в Индии. Так, в настоящее время обзор будет включать лекарственные средства, содержащие еще 4 сартана, а именно кандесартан, ирбесартан, лозартан и олмесартан.
Также примеси NDMA были определены в препаратах, содержащих ирбесартан, производства компании Aurobindo Pharm. В связи с этим 8 октября Европейский директорат по качеству лекарственных средств и здравоохранения (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare — EDQM) приостановил действие сертификата о пригодности в ЕС Aurobindo Pharma, фактически остановив поставки ирбесартана этой компании в ЕС. Также в настоящее время контролирующие органы ЕС решают, следует ли отзывать лекарственные средства, содержащие ирбесартан, производства Aurobindo Pharma из аптек в качестве меры предосторожности.
Валсартан является антагонистом рецепторов ангиотензина II и используется для лечения артериальной гипертензии (при высоком артериальном давлении), сердечного приступа и сердечной недостаточности. Он доступен в виде монопрепаратов и в комбинации с другими действующими веществами.
Контролирующие органы ЕС и США заявляют, что предварительное изучение рисков для здоровья, которые несет примесь NDMA в валсартане, показало, что вероятность развития рака на протяжении всей жизни пациента является низкой. Так, после предварительной оценки EMA считает, что возможен один дополнительный случай развития онкологического заболевания для каждых 5 тыс. пациентов, принимающих «загрязненные» лекарственные средства в самой высокой дозе валсартана (320 мг) каждый день в течение 7 лет. Этот вывод основан на средних уровнях примеси NDMA, выявленных в активном веществе валсартана, произведенного Zhejiang Huahai Pharmaceuticals.
Возможный риск развития онкологической патологии был экстраполирован на исследования на животных и должен рассматриваться в контексте риска развития данного вида заболеваний в течение жизни в странах ЕС (1 из 3) и воздействия NDMA из других источников. Эта предварительная оценка основана на предположении, что NDMA, содержащийся в активном веществе валсартана, переносится в конечный продукт в том же количестве.
ЕМА сообщает о том, что проверка наличия примесей в «сартанах» и их потенциальных эффектов у пациентов продолжается. EMA продолжит работу с национальными органами власти, международными партнерами и EDQM, а также будет предоставлять обновления по мере поступления дополнительной информации.
По материалам www.ema.europa.eu, www.medscape.com
Лекарства с валсартаном для гипертоников вызывают рак
Общество
Получить короткую ссылку
11065 0 0
В комитете фармации Минздрава заявили, что прекращать прием опасного препарата не стоит без разрешения лечащего врача
АСТАНА, 13 ноя — Sputnik. Опасность препаратов для гипертоников с активной субстанцией валсартана подтвердили в Национальном центре экспертиз лекарственных средств. В сообщении организации говорится, что из отечественных аптек должны изъять препараты «Вазар», «Нортиван», а также «ВазарН».
Почему препараты с веществом валсартан опасны? Три месяца назад Минздрав отозвал из обращения некоторые лекарства с активной субстанцией валсартана после проверки Наццентра экспертизы.
Оказалось, что данные лекарства вызывают онкологические заболевания.
В сообщении говорится, что активная субстанция валсартана (производитель — китайская компания «Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал Ко.Лтд»), содержит соединение N-нитрозодиметиламина (NDMA). Оно вызывает онкологические заболевания при длительном и ежедневном применении в высоких дозах, пришли к выводу эксперты.
Кому выписывали препараты
Препараты с валсартаном выписывали пациентам с высоким артериальным давлением для профилактики инфаркта и инсульта.
Нужно ли гипертоникам прекращать принимать лекарства с валсартаном
По словам председателя комитета фармации министерства здравоохранения Людмилы Бюрабековой, прекращать их прием не нужно без разрешения лечащего врача.
В первую очередь, пациентам нужно обратиться к врачу для замены отозванного лекарства на другой.
Есть ли альтернатива лекарствам с валсартаном в Казахстане
На фармрынке Казахстана есть альтернативные лекарственные средства.
На рынке также остаются некоторые лекарства, в которых валсартан присутствует в неактивной субстанции, причина тому — отсутствие NDMA. Это значит, что такие препараты безопасны для здоровья, отметили в центре экспертиз.
Отразился ли прием запрещенного препарата на здоровье казахстанцев
В сентябре представители Минздрава заявили, что пациенты не жаловались на побочные эффекты препарата для гипертоников, в котором нашли опасную примесь.
Как в мире относятся к препаратам с веществом валсартан Ряд международных организаций приняли меры, чтобы не допустить попадания на рынок препаратов, содержащих валсартан. В частности, это европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА), европейский директорат по качеству лекарственных средств и здравоохранению (EDQM) и управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
На какие лекарства поступают жалобы от казахстанцев
Лекарства от гипертонии не вызывают рака
Новости онкологии
1 сентября 2020
Ученые не смогли обнаружить доказательств того, что препараты для снижения артериального давления увеличивают риск рака. Это хорошая новость для миллионов российских гипертоников.
Согласно данным самого масштабного исследования, проведенного по этой теме, не существует доказательств того, что препараты для снижения артериального давления увеличивают риск рака. Исследователи из Оксфорда полагают, что полученные результаты должны убедить общество в безопасности препаратов от гипертонии в плане риска развития опухолей. А это имеет первостепенное значение, учитывая доказанную пользу лекарств в защите от сердечных приступов и инсультов.
Потенциальная связь между лекарствами от давления и раком обсуждается более 40 лет. Все полученные доказательства увеличения или уменьшения риска рака при использовании подобных препаратов противоречивы.
Это было самое крупное исследование случаев рака у добровольцев рандомизированных испытаний антигипертензивных препаратов. В них участвовало около 260 тысяч человек. Авторов всех испытаний попросили предоставить информацию о том, у каких участников развился рак. Большая часть этой информации ранее не публиковалась, что делает текущий анализ наиболее подробным.
Отдельно исследовались 5 классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (БКК) и диуретики. Исследователи оценили влияние каждого класса лекарств на риск развития любого типа рака, смерти от рака и развития рака груди, толстой кишки, легких, простаты и кожи.
В среднем, за четыре года было поставлено около 15 000 новых диагнозов «злокачественное новообразование». Исследователи не обнаружили доказательств того, что использование любого класса гипотензивных препаратов увеличивает риск рака. Этот результат был неизменным независимо от возраста, пола, роста и веса, курения и предыдущего приема антигипертензивных препаратов.
Источник: medikforum.ru
Ингибиторы АПФ: их безопасность и соотношение польза-риск в клинической практике. Интервью «Лечащего врача».
ЛВ: Существуют основные классы препаратов, которые давно известны и хорошо изучены. Как на их фоне можно охарактеризовать профиль безопасности ингибиторов АПФ?
С.Ю.Марцевич: Такие препараты, как бета-блокаторы, статины, иАПФ – огромное достижение современной кардиологии. Они появились где-то в середине-конце 20 века, и они впервые позволили не просто улучшить симптомы болезни, но и повлиять на ее исход, продлить жизнь пациента. Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний очень высоки, и эти препараты доказали свое влияние не только в исследованиях, но и в общей популяции. Например, в США был проведен анализ, который показал, что за несколько десятилетий применение таких препаратов внесло существенный вклад в снижение смертности населения. Широкое использование этих препаратов – это стратегическое решение, и принципиально иной подход.
Естественно, как и у любых других препаратов, у них есть побочные эффекты. Вопрос в том, какие они, насколько они полно и грамотно выявлены. Чем больше развивается наука оценки побочных действий лекарств, тем менее вероятным становится их серьезный побочный эффект. Все последние группы лекарств очень тщательно тестируются.
Ингибиторы АПФ имеют огромный опыт применения, он исчисляется десятилетиями. Их безопасность доказана как рандомизированными контролируемыми исследованиями, которые легли в основу их внедрения в практику, так и этой самой практикой. Ожидать от них необычных побочных действий достаточно наивно.
ЛВ: А что касается недавнего исследования, опубликованного в журнале BMJ, согласно которому применение ингибиторов АПФ связано с увеличением риска развития рака легких?
С.Ю.: Эта статья, к сожалению, имеет невысокий уровень доказательности. Это чисто наблюдательное исследование. Самым высоким классом наблюдательного исследования считается исследование, основанное на регистре, но это исследование проводилось с использованием базы данных. В отличие от базы данных, регистр имеет заранее поставленную цель: например, изучить побочное действие ингибиторов АПФ. И если бы мы хотели действительно изучить этот вопрос, надо было бы использовать уже имеющийся или создать новый регистр, способный решить поставленную задачу. А база данных, поскольку не создается под конкретную цель, не дает такой точности данных. Если исследование заранее не планирует что-то оценивать, то оно всегда будет ущербным в плане доказанности сделанных выводов.
Если бы эту базу данных планировали использовать для выявления онкологии, то и способы выявления заболеваний и связи с лекарственными препаратами были бы более адекватными. Там же все решается с помощью сложных статистических методов. Но статистические методы никогда не заменят клинических исследований.
Когда с помощью наблюдательных исследований пытаются решить вопросы, не решенные в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), нужно получить две группы больных: те, кто получал препарат и те, кто его не получал. Чтобы снизить вероятность ошибок, эти группы должны быть абсолютно одинаковыми. Авторы утверждают, что им удалось получить сопоставимые группы, но это не так, и это четко видно в таблице 1 из их статьи.
Параметр
Вся выборка
Пациенты, получавшие антигипертензивную терапию на момент начала исследования
иАПФ
Блокаторы рецепторов ангиотензина
Другие
Применение статинов
164891 (16,6%)
73510 (35,3%)
4092 (25,5%)
87289 (11,4%)
Табл. 1. (фрагмент). По Hicks Blánaid M, Filion Kristian B, Yin Hui, Sakr Lama, Udell Jacob A, Azoulay Laurent et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study BMJ 2018; 363: k4209.
В группе, получавшей ингибиторы АПФ, статины назначались вдвое чаще. Получается, что в этой группе были более тяжелые больные, получавшие более интенсивное лечение.
Представляется некорректной и сама постановка вопроса. В этой статье показано, что вероятность рака легких увеличивается через 10 лет после начала приема иАПФ. Но ведь речь идет о больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у которых прогноз жизни очень плохой. Сколько они проживут без лечения?
Полученные данные можно трактовать совершенно по-другому. Те больные, которые получали ингибиторы АПФ, были, возможно, спасены от сердечно-сосудистых осложнений за счет применения ингибиторов АПФ, поэтому они прожили дополнительные 10 лет, а после этого умерли. Каждый человек от чего-то рано или поздно умрет, с этим нельзя спорить.
Почему умирали именно от рака легких? Сами авторы анализа дают подсказку: в основном, в этой группе были курильщики. Тогда все становится еще проще: от рака легких умерли те, кто курил.
Почему-то никто не упоминает о том, что в этом же номере BMJ есть 11 комментариев к этой статье. Большинство комментаторов, в том числе, члены редколлегии, пишут, что побочное действие всегда надо соотносить с пользой препарата. А в этой статье о соотношении пользы и риска нет ни слова, авторы сконцентрировались на раке легких, и больше их ничего не интересовало.
ЛВ: А авторы дают какой-то ответ на эти комментарии?
С.Ю.: Нет, может быть, он появится со временем, но пока что авторы ничего не ответили. Они провели дополнительный анализ, и указали, что вывод о раке легких касается только курящих. Это единственное, в чем они сделали какую-то уступку, но сути дела это не меняет.
ЛВ: Вы считаете, что эта информация недостаточно достоверна, чтобы принимать решения о терапевтической стратегии на ее основании?
С.Ю.: Да, именно так. Неграмотность постановки вопроса и дефекты анализа этому мешают. Никаких изменений в лечебной практике быть не должно.
На данном этапе из этой статьи можно сделать только один вывод: авторы сформировали гипотезу, но ничего более.
ЛВ: Бывали ли противоположные ситуации, когда новые данные о каких-то классических препаратах заставляли отказаться от их употребления?
С.Ю.: Это сложный вопрос. Случаи отзыва препаратов бывали, и даже тех, которые применялись достаточно долго. Недавно в юбилейном номере журнала NEJM вышла статья, авторы которой анализируют, как оценивался риск применения лекарств на протяжении двух веков. Раньше на побочные действия тоже обращали внимание, но на первый план выходила эффективность лекарств, и еще в начале XX века применялись препараты на основе мышьяка, ртути. Но они сошли на нет, потому что их токсичность была очевидна и безо всяких исследований.
Более свежий пример – один из первых антибиотиков, стрептомицин. Хотя он и спас большое количество жизней, он оказался весьма токсичным, и в некоторых случаях приводил к глухоте. Это стало ясно без проведения каких-то дополнительных исследований.
Есть и другие примеры: церивастатин, который несколько уступал другим статинам по частоте развития побочных эффектов, или антидиабетические препараты из группы глитазонов.
Система обеспечения безопасности лекарств постоянно совершенствуется. При такой постановке вопроса искать какие-то неизведанные побочные эффекты достаточно наивно.
ЛВ: Ингибиторы АПФ – безопасный класс препаратов?
С.Ю.: Да, их побочные эффекты были выявлены еще до того, как они попали в клиническую практику. Единственное серьезное осложнение – ангионевротический отек. Он опасен, не всегда предсказуем, но крайне редок, и не ограничил применения препарата. Врачам были даны рекомендации, у каких больных можно ожидать развития этого побочного эффекта.
Частый побочный эффект – кашель, но он не опасен. Согласно рекомендациям, врач должен поинтересоваться у больного, насколько ему мешает кашель. Как правило, когда пациенты узнают, что средство продлевает жизнь, они соглашаются, что кашель не так уж и страшен.
ЛВ: Есть ли какие-то индивидуальные метаболические или генетические особенности, влияющие на эффективность ингибиторов АПФ?
С.Ю.: Это неизведанный вопрос. Подбор лекарств по генетическим особенностям звучит привлекательно, но реальные успехи в этом деле минимальны. Как правило, за этим не стоит никаких клинических доказательств, а подкреплены доводы лишь формальной логикой.
На метаболизм многих лекарств могут влиять как внутренние, так и внешние факторы. Классический пример – грейпфрутовый сок, который, как считается, теоретически может повлиять на действие лекарств. Но это доказано только in vitro, не в клинических исследованиях.
Когда только был разработан клопидогрел, который позиционировался как замена аспирина, были опубликованы статьи о том, что у некоторых пациентов может быть генетическая невосприимчивость к аспирину. Сейчас, много лет спустя, когда появились более современные, чем клопидогрел, препараты, стали говорить о генетической невосприимчивости уже у этому препарату. А о невосприимчивости к аспирину как-то подзабыли. Возможно, какой-то генетический фактор и есть, но мы не можем его определить при помощи наших методов – и тем более не могли тогда.
ЛВ: Как бы вы сравнили ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина?
С.Ю.: Это близкие группы препаратов, хотя между ними и есть свои различия. Чисто хронологически сложилось так, что иАПФ появились раньше, и все принципиальные вещи в отношении снижения смертности были доказаны именно на них. Сартаны пытались преподнести как более эффективные и безопасные препараты. Эта гипотеза на протяжении какого-то времени работала, но как только начали проводиться рандомизированные клинические исследования, стало ясно, что иАПФ обладают явными преимуществами. Я не знаю ни одного исследования, в котором было бы показано превосходство сартанов над иАПФ, а есть и крупные исследования, которые показывают обратное.
Интересно, что кроме упомянутой статьи в BMJ, сравнению сартанов и ингибиторов АПФ посвящен отчет FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США — прим. ред.). Это подробный обзор, объемом примерно 300 страниц. Он доказывает, что скорее уж сартаны, чем ингибиторы АПФ, обладают онкогенным действием. И с точки зрения доказательности значительно превосходит публикацию в BMJ.
Никто не говорит, что сартаны – плохие препараты, но они уступают ингибиторам АПФ, если речь идет о пациентах высокого риска. Преимущество сартанов только одно – они реже вызывают кашель. Но если перед врачом пациент высокого риска, пациент с плохим прогнозом, то ему показаны ингибиторы АПФ. Назначение сартанов в такой ситуации будет грубейшей ошибкой. Они должны назначаться тогда и только тогда, когда пациент не переносит лечение ингибиторами АПФ.
Таблетки от давления признали смертельно опасными
Фото: Nikolay Gyngazov/Global Look Press
Читайте нас в Google Новости
Небезопасные для жизни таблетки обнаружили в российских аптеках. По данным Росздравнадзора, они могут вызывать мутации и приводить к раку.
Речь идёт о препаратах «Валз», «Диован», «Нортиван», «Микардис». Они содержат вещество из группы сартанов — валсартан, который в больших количествах провоцирует возникновение онкологии.
В отечественных аптеках в продаже представлены примерно 25 наименований лекарств с этим веществом, всего около 2,5 млн опасных упаковок. Росздравнадзор уже направил всем российским и зарубежным производителям письмо с требованием проверить таблетки на наличие опасного токсина, сообщает РЕН ТВ. В 2018 году из оборота отозвали более восьми миллионов пачек препаратов на основе валсартана. О том, что вещество может быть токсично, заявила тогда китайская компания — производитель лекарств «Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал». Работники концерна обнаружили канцерогены на своём производстве и решили, что опасное вещество попало в таблетки во время смены оборудования.
Ранее онкологи назвали факторы, повышающие риск возникновения опухолей. К их числу отнесли употребление жирной пищи, алкоголя и красного мяса, а также малоподвижный образ жизни и курение, писал News.ru.
Использование телмисартана и заболеваемость раком
Am J Hypertens. 2016 Dec; 29 (12): 1358–1365.
, 1, 2 , 1, 3 , 1 , 4 и 1, 5
Корай Ташилар
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
2 Отделение внутренней медицины, Отделение ревматологии, Медицинский факультет Джеррахпаша Стамбульского университета, Стамбул, Турция;
Лоран Азуле
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
3 Отделение онкологии, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада;
Софи Дель’Аниелло
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
Дороти Б.Бартельс
4 Отдел глобальной эпидемиологии, Boehringer Ingelheim GmbH, Ингельхайм, Германия;
Сами Суисса
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
5 Департамент эпидемиологии, биостатистики и гигиены труда, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада.
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
2 Отделение внутренней медицины, Отделение ревматологии, Медицинский факультет Джеррахпаша Стамбульского университета, Стамбул, Турция;
3 Отделение онкологии, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада;
4 Отдел глобальной эпидемиологии, Boehringer Ingelheim GmbH, Ингельхайм, Германия;
5 Департамент эпидемиологии, биостатистики и гигиены труда, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада.
Автор, ответственный за переписку.
Поступило 24 марта 2016 г .; Пересмотрено 9 мая 2016 г .; Принято 26 июля 2016 г.
В метаанализе сообщалось о повышении риска рака на 8% при использовании блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), но последующие метаанализы и обсервационные исследования не подтвердили этот риск.Однако телмисартан составил 85% данных в исходном метаанализе. Таким образом, целью данного исследования было определить, связано ли использование телмисартана по сравнению с другими БРА с повышенным риском рака.
МЕТОДЫ
Мы использовали канал данных исследований клинической практики Соединенного Королевства, чтобы собрать когорту всех пациентов, впервые получавших БРА в период с 2000 по 2008 год, и прослеженных до декабря 2010 года. Для оценки отношения рисков использовались зависимые от времени модели пропорциональных рисков Кокса ( HR) и 95% доверительных интервалов (ДИ) рака, связанного с телмисартаном, по сравнению с другими БРА, скорректированными с учетом потенциальных факторов, влияющих на факторы.Вторичные анализы оценивали риск для каждого из 4 наиболее распространенных видов рака (легкого, молочной железы, простаты, колоректального рака).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Когорта состояла из 62 109 новых пользователей ARB, в том числе 3 438 пользователей телмисартана и 58 671 других пользователей ARB. По сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано с повышенным риском рака в целом (16,3 против 15,0 на 1000 человеко-лет, соответственно; скорректированный ОР: 0,93, 95% ДИ: 0,81–1,06) или локализацией рака (легкое, ЧСС: 0,91, 95% ДИ: 0,55–1,51; ЧСС груди: 1.28, 95% ДИ: 0,90–1,82; простата, ЧСС: 0,79, 95% ДИ: 0,53–1,18; колоректальный, HR: 1,41, 95% ДИ 0,95–2,10).
ВЫВОДЫ
По сравнению с другими БРА телмисартан не связан с повышенным риском рака. Это исследование подтверждает краткосрочную безопасность телмисартана.
Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) — это широко назначаемые препараты для лечения гипертонии, диабетической нефропатии и сердечной недостаточности.Несмотря на их популярность, опасения возникли после того, как метаанализ рандомизированных клинических испытаний связал использование БРА с повышением риска рака на 8%. 1 Однако этот результат не был подтвержден в последующих метаанализах, 2,3 , а также в метаанализе, проведенном Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 Обсервационные исследования также не подтвердили однозначно общий повышенный риск рака при приеме БРА.
Несмотря на то, что приведенные выше исследования подтвердили, что БРА, как фармакологический класс, вряд ли связаны с повышенным риском рака, остается неопределенность в отношении отдельных препаратов.В частности, в исходном метаанализе, сообщающем о повышенном риске рака, 85% субъектов были участниками рандомизированных испытаний телмисартана. 1 Напротив, телмисартан составлял лишь меньшую часть (примерно 5%) от общего воздействия БРА в опубликованных наблюдательных исследованиях 5–10 , что означает, что истинное увеличение риска рака, связанного с использованием телмисартана, могло остаться незамеченным из-за из-за большого веса нулевого эффекта, присущего другим соединениям.В трех из этих исследований оценивали риск рака с конкретными БРА, но это были исследовательские субанализы, в которых в качестве средства сравнения использовались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). 8–10 Учитывая ограничения предыдущих наблюдательных исследований, данные о безопасности телмисартана остаются ограниченными. Следовательно, необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить, связан ли телмисартан с увеличением заболеваемости раком.
Таким образом, основной целью этого крупного популяционного исследования было определить, связано ли использование телмисартана по сравнению с другими БРА с повышенным риском любого рака.Вторичной целью было оценить риск, связанный с 4 наиболее распространенными видами рака, а именно раком легких, молочной железы, простаты и колоректального рака.
КОНСТРУКЦИЯ И МЕТОДЫ
Источники данных
Это исследование было проведено с использованием Соединенного Королевства (UK) Clinical Practice Research Datalink (CPRD). CPRD — это исследовательская база данных, в которой регистрируются обращения за первичной медико-санитарной помощью, диагнозы, рецепты, направления и вакцинации примерно для 13 миллионов человек, представляющих население Великобритании. 11 Клинические данные кодируются с использованием классификации Read, а все лекарственные препараты и медицинские устройства, написанные врачами общей практики, регистрируются с использованием словаря UK Prescription Pricing Authority Dictionary. Точность диагнозов в CPRD была предметом нескольких исследований и считается высококачественной. 12 Все практики, предоставляющие данные в CPRD, находятся под постоянным контролем качества данных.
Протокол исследования (13_024RAR) был одобрен Независимым научным консультативным комитетом CPRD в Великобритании и Советом по этике исследований Еврейской больницы общего профиля в Монреале, Канада.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОГОРТЫ
Базовая когорта
Используя популяцию CPRD, мы собрали базовую когорту, состоящую из всех пациентов, недавно получавших антигипертензивные препараты (например, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, БРА, ИАПФ, бета-адреноблокаторы, альфа- блокаторы, гипотензивные препараты центрального действия, блокаторы ганглиев и другие гипотензивные препараты), начиная с 1 января 1995 года, когда первый БРА (лозартан) появился на рынке Великобритании, по 31 декабря 2008 года. Все пациенты должны были быть не менее 18 лет возраст на момент первого назначения антигипертензивных средств и наличие регистрации как минимум за 2 года до этого первого назначения.
Когорта исследования
В рамках базовой когорты, определенной выше, мы собрали когорту всех пациентов, которым был назначен БРА 1 января 2000 года или после этой даты, в год выхода телмисартана на рынок Великобритании, до 31 декабря 2008 года. определяется датой первого рецепта АРБ. Таким образом, пациенты, ранее принимавшие БРА до включения в исследуемую когорту, и пациенты, у которых в анамнезе был рак (кроме немеланомного рака кожи) в любое время до включения в исследуемую когорту, были исключены.Наконец, все члены когорты должны были пройти как минимум 1 год наблюдения после включения в когорту исследования, необходимого для определения латентного периода, поскольку кратковременное воздействие вряд ли будет связано с заболеваемостью раком. Таким образом, последующее наблюдение началось через год после включения в когорту исследования, до момента постановки диагноза рака (кроме немеланомного рака кожи), смерти по любой причине, окончания регистрации в общей врачебной практике или окончания периода исследования; 31 декабря 2010 г., в зависимости от того, что наступит раньше.
Воздействие телмисартана
Использование телмисартана было введено в модели как переменная, зависящая от времени, что позволяет пациентам перейти от периода отсутствия воздействия к периоду воздействия.Поскольку некоторые пациенты могли перейти на телмисартан после использования другого БРА в течение периода после включения в когорту, пациенты считались не подвергавшимися воздействию до момента первого назначения телмисартана, а затем подвергались воздействию на оставшееся время наблюдения. Кроме того, воздействие телмисартана было задержано на 1 год, чтобы учесть биологически значимое латентное временное окно, учитывая, что кратковременные воздействия вряд ли будут связаны с заболеваемостью раком. Задержка учитывалась как время перехода неэкспонированного человека на телмисартан с другого АРБ.
На основании приведенного выше определения воздействия, зависящего от времени, воздействие телмисартана было определено тремя способами: использование, совокупная продолжительность использования и совокупная доза. Для первого подхода использование телмисартана сравнивалось с использованием других БРА до момента события. Для второго и третьего подходов мы оценили, существует ли взаимосвязь между продолжительностью приема телмисартана и риском рака. Кумулятивная продолжительность использования была определена в зависимости от времени как общее количество лет воздействия телмисартана, рассчитанное путем суммирования продолжительности всех назначений между входом в когорту исследования и временем события.Затем эта переменная была разделена на следующие 4 категории: <2 лет, 2–4 года, 4–6 лет и> 6 лет. Что касается кумулятивной дозы, она была выражена в определенных суточных дозах (DDD) с использованием 40 мг препарата телмисартана в качестве эталона. Таким образом, кумулятивная доза была рассчитана как зависящая от времени переменная путем суммирования всех DDD до момента события. Затем эта переменная была разделена на следующие 4 категории: <730 DDD; 730–1 460 DDD; 1 460–2 190 DDD; и> 2190 DDD.
Потенциальные искажающие факторы
Все модели были скорректированы с учетом следующих переменных, измеренных при входе в исследуемую когорту: год включения в когорту исследования, возраст, пол, индекс массы тела, статус курения, чрезмерное употребление алкоголя, диабет 2 типа, когда-либо принимали аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты и статины. Модели были дополнительно скорректированы для предыдущего использования ИАПФ, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков и других гипотензивных средств, все измерялось между входом в базовую когорту и входом в когорту исследования.При анализе по типу рака модели были дополнительно скорректированы по следующим параметрам: колоректальный рак: холецистэктомия, воспалительное заболевание кишечника и полипы в анамнезе; рак груди: овариэктомия, оральные контрацептивы в анамнезе и заместительная гормональная терапия; рак простаты: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, когда-либо использовались ингибиторы 5-альфа-редуктазы и количество тестов на простат-специфический антиген (измерено за 2 года до включения в когорту исследования). Переменные с отсутствующей информацией были закодированы в категорию «неизвестно».
Статистический анализ
Описательная статистика использовалась для обобщения характеристик исследуемой когорты. Общие показатели заболеваемости и 95% доверительные интервалы (ДИ), основанные на распределении Пуассона для всех видов рака и отдельно для 4 наиболее распространенных видов рака (т. Е. Легких, груди, простаты и колоректального рака), были рассчитаны путем суммирования человеко-лет последующего наблюдения. отдельно для пользователей телмисартана и других пользователей АРБ. Модели пропорциональных рисков Кокса использовались для оценки скорректированных соотношений рисков (HR) и 95% доверительных интервалов заболеваемости раком, связанных с использованием телмисартана, по сравнению с использованием других БРА.Это считалось первичным анализом.
Мы выполнили 2 вторичных анализа. Во-первых, мы оценили, существует ли взаимосвязь между продолжительностью приема телмисартана и заболеваемостью раком как в целом, так и в зависимости от типа рака. Для этого анализа совокупная продолжительность использования телмисартана была введена в модели как переменная, зависящая от времени. Во-вторых, мы также оценили, существует ли зависимость «доза-ответ», при этом совокупная доза, выраженная в DDD, введена в модели как переменная, зависящая от времени.Наконец, учитывая неопределенности, связанные с длиной временного окна задержки, мы провели анализ чувствительности, варьируя продолжительность периода задержки от 1 года до 2 лет. Все анализы проводились с использованием SAS версии 9.3 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего в когорту исследования было включено 62 109 пациентов, впервые получавших БРА, в том числе 3438 (5,5%) принимавших телмисартан и 58 671 (94,5%) принимавших другие БРА при включении в когорту (). Базовые характеристики когорты представлены в.В целом, пользователи телмисартана и других БРА были похожи почти по всем характеристикам, за исключением использования аспирина, статинов, антидиабетических и гипотензивных средств, которые были менее распространены у пользователей телмисартана. В общей сложности 547 (0,9%) пациентов, которым изначально были назначены другие БРА, в конечном итоге перешли на телмисартан после среднего (стандартное отклонение) периода наблюдения 2,0 (1,8) года; их исходные характеристики представлены в дополнительной таблице (Дополнительные данные). Во время среднего периода наблюдения (СО) 3,9 (2.2) лет, что составило 244 039 человеко-лет, у 3947 пациентов был диагностирован рак (общий уровень заболеваемости: 16,2, 95% ДИ: 15,7–16,7 на 1000 человеко-лет).
Исходные характеристики телмисартана и других блокаторов рецепторов ангиотензина, пользователи, принимающие
Телмисартан ( n = 3438)
Другие БРА ( n = 58671
00 9019 9019 (лет), среднее (СО)
62.5 (12,7)
62,5 (12,7)
Мужчины, n (%)
1,746 (50,8)
29 514 (50,3)
Время наблюдения (лет), среднее (СО)
5 (2,2)
4,9 (2,2)
Время в группе риска (лет), среднее (стандартное отклонение)
4 (2,2)
3,9 (2,2)
Год включения в когорту, n (%)
2000
106 (3,1)
2,140 (3,6)
2001
220 (6.4)
3,101 (5,3)
2002
299 (8,7)
5,474 (9,3)
2003
385 (11,2)
6,133 (10,5)
(15,1)
8,319 (14,2)
2005
523 (15,2)
8,296 (14,1)
2006
634 (18,4)
8,935 (15183,2)
8,935 (15183,2)
441 (12,8)
8 765 (14.9)
2008
312 (9,1)
7,508 (12,8)
Чрезмерное употребление алкоголя, n (%)
125 (3,6)
2,169 (3,7)
Индекс массы тела , n (%)
<30
1399 (40,7)
22,931 (39,1)
≥30
787 (22,9)
13,245
1252 (36,4)
22495 (38.3)
Статус курения, n (%)
Когда-либо
1,655 (48,1)
28,965 (49,4)
Никогда
94
(46,2)
Неизвестно
125 (3,6)
2169 (3,7)
Аспирин, n (%)
908 (26,4)
18,296 (31,2)
s %)
2,123 (61.8)
38,158 (65,0)
Статины, n (%)
1084 (31,5)
21,157 (36,1)
Лекарства, используемые при диабете, n (%)
Метформин
270 (7,9)
5,736 (9,8)
Сульфонилмочевины
182 (5,3)
4,163 (7,1)
Инсулины
9018 (3,69) 2,69 2,69
Другие пероральные противодиабетические препараты
80 (2.3)
1,673 (2,9)
История AHT, n (%)
2,758 (80,2)
50,026 (85,3)
Продолжительность предыдущей AHT, лет (SD)
2,7 (2,8 )
2,6 (2,7)
Лекарства, применяемые при артериальной гипертонии, n (%)
ИАПФ
1830 (53,2)
37,593 (64,1)
-блокаторы Beta178 1 204 (35)
22070 (37.6)
Диуретики
1877 (54,6)
31 079 (53)
БКК
1108 (32,2)
20 079 (34,2)
338
другие антигипертензивные
5,502 (9,4)
Переменные, связанные с колоректальным раком, n (%)
Воспалительное заболевание кишечника
37 (1,1)
709 (1,2)
История полипов 30 (0.9)
666 (1,1)
Холецистэктомия
126 (3,7)
2,358 (4)
Переменные, связанные с раком простаты a , n (%)
Доброкачественная гиперплазия простаты
46 (2,6)
938 (3,2)
Количество тестов на ПСА за 2 года до включения в когорту
Нет
1,478 (84195)
1,478 (84195)
86.7)
Один
185 (10,6)
2,969 (10,1)
Два
56 (3,2)
700 (2,4)
Три или более
27 (1,5)
269 (0,9)
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы
36 (1,0)
691 (1,2)
Переменные, связанные с раком груди b , n (%)
Овариэктомия
36 (2.1)
793 (2,7)
Оральный контрацептив
189 (11,2)
3,413 (11,7)
Заместительная гормональная терапия
470 (27,8)
представлены результаты первичного и вторичного анализов для всех видов рака вместе взятых. По сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано с повышенным риском любого рака (16,3 против 15,0 на 1000 человеко-лет, соответственно; скорректированный HR: 0.93, 95% ДИ: 0,81–1,06). Точно так же не было доказательств зависимости продолжительности или дозировки между применением телмисартана и заболеваемостью всеми видами рака вместе взятыми.
Таблица 2.
Общий и скорректированный HR всех видов рака, связанных с использованием телмисартана, по сравнению с другими БРА
События
Человеко-годы
Частота на 1000 человек в год (95% ДИ)
Необработанный HR
Скорректированный HR (95% ДИ)
Все виды рака
Другие ARB, n
.3 (15,7–16,8)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
235
15,684
15,0 (13,2–17,0)
0,92
(0,8195 0,92
) 1,06)
Накопленная доза *
≤730 DDD
117
7,543
15,5 (12,919–18) )
730–1,460 DDD
56
3,889
14.4 (11,1–18,7)
0,89
0,90 (0,69–1,18)
1,460–2,190 DDD
24
1,943
12,4 (8,3–18,4)
0,74
> 2190 DDD
38
2309
16,5 (12,0–22,6)
0,94
0,96 (0,69–1,32)
≤2 лет
114
7,952
14.3 (11,9–17,2)
0,90
0,90 (0,75–1,09)
2–4 года
71
4,878
14,6 (11,5–18,4)
0,88
0,89 (0,75–1,09)
4–6 лет
34
2,052
16,6 (11,8–23,2)
0,98
1,01 (0,72–1,42)
> 6 лет
16
12,2–32,6)
1,06
1,09 (0.66–1.80)
представляет результаты, стратифицированные по типу рака. В целом, по сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано со статистически значимым повышением риска рака легких, молочной железы, простаты или колоректального рака. Скорректированные значения HR варьировались от 0,79 до 1,41 со всеми CI, охватывающими нулевое значение. Напротив, телмисартан был связан со снижением риска других видов рака на 17% (скорректированный HR: 0,83, 95% ДИ: 0,70–0,99). Во вторичных анализах (Дополнительные данные — Дополнительные данные) совокупная продолжительность менее 2 лет и совокупная доза менее 730 DDD были связаны с повышенным риском колоректального рака (дополнительные данные), но не было четкой продолжительности и доза-реакция.Изменение временного окна латентного периода от 1 до 2 лет не оказало существенного влияния на результаты для всех видов рака вместе взятых и в соответствии с типом рака (дополнительные данные).
Таблица 3.
Грубая и скорректированная ЧСС рака легких, груди, простаты и колоректального рака, связанного с применением телмисартана, по сравнению с другими БРА
События
Человеко-лет
Скорость на 1000 / год ( 95% ДИ)
Сырая HR
Скорректированная HR (95% ДИ) a
Рак легкого
% )
264
228 355
1.2 (1,0–1,3)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
16
15,684
1,0 (0,6–1,7)
0,87
1,51)
Рак груди
Другие БРА, n (%)
385
114,388
114,388
1.00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
34
7,829
4,3 (3,1–6,1)
1,29
1,28 (0,90–1,82)
простата
Прочие АРБ, n (%)
459
113,967
4,0 (3,7–4,4)
1,00
1,001
1,00 n (%)
26
7,855
3.3 (2,3–4,9)
0,82
0,79 (0,53–1,18)
Колоректальный рак
%
228,355
1,2 (1,1–1,4)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
27
15,684
1,741 (1,2–2,4
) 1,41 1.41 (0,95–2,10)
Другие виды рака
Другие БРА, n (%)
2,330
10
2,330
228
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
132
15,684
8,4 (7,1–10,0)
0,82
0,83 (0,704 9018,99)
ОБСУЖДЕНИЕ
В этом крупном популяционном исследовании использование телмисартана не было связано ни с общим повышенным риском рака, ни с одним из 4 наиболее распространенных видов рака (легких, молочной железы, простаты и колоректального рака) по сравнению с другими БРА.Во вторичных анализах короткое время и низкие кумулятивные дозы телмисартана были связаны с повышенным риском колоректального рака. Однако результаты этих вторичных анализов следует интерпретировать с осторожностью, особенно с учетом отсутствия взаимосвязи между продолжительностью и дозой.
Насколько нам известно, это популяционное обсервационное исследование является первым, в котором конкретно оценивается риск рака, связанный с использованием телмисартана. В то время как первоначальный метаанализ, сообщающий о повышенном риске рака при приеме БРА, включал преимущественно телмисартан, –1 в последующих наблюдательных исследованиях, телмисартан составлял лишь меньшую часть от общего воздействия БРА.Кроме того, среди 7 предыдущих обсервационных исследований, в которых изучали риск рака с использованием БРА, 5–10,13 3 8–10 провели анализ отдельных препаратов. Результаты нашего исследования согласуются с результатами датского исследования, в котором сообщалось об отсутствии связи какого-либо рака с телмисартаном по сравнению с ИАПФ (ОР: 0,97, 95% ДИ: 0,72–1,29). 10 Наши результаты также согласуются с результатами предыдущего исследования CPRD, в котором телмисартан не был связан с повышенным риском любого рака по сравнению с ИАПФ (HR: 0.99, 95% ДИ: 0,87–1,14). 8 Хотя авторы также провели анализ конкретных ARB, анализ был ограничен исходным предписанным ARB, без учета переключений между различными ARB. В тайваньском исследовании, сравнивающем случайные случаи рака и контрольную группу пациентов с диабетом 2 типа, использование телмисартана было связано с повышенным риском любого рака 9 по сравнению с отсутствием использования БРА. Однако результаты были основаны на нескольких событиях ( n = 29; отношение шансов: 1.58, 95% ДИ: 1,01–2,45) и перестали быть значимыми после статистической корректировки (отношение шансов: 1,54, 95% ДИ: 0,97–2,43). Во всех обсервационных исследованиях, описанных выше ( 8-10 ), отдельные анализы для конкретных лекарств носили вторичный и исследовательский характер, и, что важно, ДИ представленных оценок эффекта не исключали увеличения риска рака на 8%, который был сообщается в первоначальном метаанализе. 1 Это контрастирует с нашим исследованием, которое было специально разработано для оценки риска при приеме телмисартана по сравнению с другими БРА.Кроме того, в предыдущих исследованиях сравнивали различные БРА с ИАПФ. Поскольку существуют различия между пользователями ARB и ACE, остаточное смешение показаний остается возможным. В этом исследовании телмисартан сравнивался с другими БРА, причем последние представляли собой группу, для которой существует клиническое равновесие. Действительно, исходные характеристики между группами были схожими, что позволяет предположить, что остаточное искажение, вероятно, было минимальным.
У нашего исследования есть ряд сильных сторон. Использование CPRD позволило нам собрать большую реальную когорту новых пользователей ARB, для которых сбор данных не зависел от результатов и воздействия, что минимизировало риск выбора и искажения информации.Дизайн для нового пользователя и использование определения экспозиции, зависящей от времени, также позволило нам избежать бессмертной временной погрешности, которая вызывала озабоченность в некоторых предыдущих исследованиях. 7,13,14 Остаточное смешение, вероятно, было минимизировано за счет использования аналогичного активного компаратора, состоящего из других пользователей ARB. Действительно, эти пациенты были очень похожи на тех, кто принимал телмисартан, по своим исходным характеристикам.
Предполагая, что средняя продолжительность наблюдения составляет 5 лет и уровень заболеваемости раком составляет 1,5% в год для возрастной группы от 65 до 69 лет, мы рассчитали, что с коэффициентом двухсторонней ошибки альфа-канала 5%. 56 660 новых пользователей БРА будет достаточно, чтобы обеспечить 80% мощности для выявления рака, равного 1.8% в год среди пользователей телмисартана, что соответствует ЧСС 1,2, если предположить, что другие пользователи БРА будут иметь такую же заболеваемость, как и у населения в целом. При большем размере выборки, чем наш первоначальный план, точность нашей оценки эффекта предполагает, что повышение риска рака более чем на 6% при использовании телмисартана очень маловероятно, что ниже 8% риска, указанного в первом метаанализе.
Это исследование также имеет некоторые ограничения. Во-первых, записи о лекарствах в CPRD представляют собой рецепты, выписанные терапевтами, и, таким образом, неизвестно, были ли эти рецепты выписаны и соответствовали ли пациенты лечению.Однако маловероятно, что это было различие между телмисартаном и другими пользователями БРА. Во-вторых, хотя мы приняли во внимание основные факторы риска образа жизни, влияющие на риск рака (такие как статус курения, индекс массы тела и чрезмерное употребление алкоголя), эти переменные время от времени отсутствовали, а дополнительные важные факторы риска рака, такие как семейный анамнез, этническая принадлежность генетической восприимчивости, воздействия окружающей среды и профессионального воздействия не имелось. Однако неправильная классификация или отсутствие ковариантной информации вряд ли будет различием между группами воздействия.Наконец, средний период наблюдения был относительно коротким (3,9 года), и, таким образом, это исследование дает некоторые подтверждения относительно краткосрочного использования телмисартана. При этом эта продолжительность сопоставима с продолжительностью более длительных испытаний ARB (LIFE, 15 CHARM, 16 TRANSCEND, 17 и ONTARGET 18 ), все из которых включали метаанализ, сгенерировавший увеличенный риск рака.
Таким образом, результаты этого большого популяционного исследования свидетельствуют о том, что риск рака в целом и 4 наиболее распространенных видов рака не увеличивается при использовании телмисартана по сравнению с другими БРА.Эти результаты предоставляют важные доказательства безопасности телмисартана и вместе с предыдущими наблюдательными исследованиями связи между БРА и заболеваемостью раком подтверждают безопасность этих препаратов.
РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ
Д-р Суисса получал гранты на исследования, участвовал в заседаниях консультативного совета или выступал в качестве докладчика при поддержке компаний AstraZeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Merck и Novartis. Д-р Бартельс — сотрудник компании Boehringer Ingelheim GmbH.Другие авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. Источники финансирования не играли никакой роли в разработке, анализе или интерпретации результатов, и поэтому авторы не зависели от источников финансирования.
БЛАГОДАРНОСТИ
Концепция и дизайн исследования были выполнены доктором Таскиларом, доктором Азулай, доктором Бартелсом и доктором Суиссой. Сбор данных: д-р Бартельс и д-р Суисса. Анализ и интерпретация данных: д-р Тацилар, д-р Азулай и д-р Суисса. Составление рукописи: доктор Таскилар. Критическая ревизия рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: все авторы.Статистический анализ: д-р Тацилар, д-р Азулай, д-р Делл’Аниелло и д-р Суисса. Получено финансирование: д-р Бартельс и д-р Суисса. Руководитель исследования: д-р Суисса. Это исследование финансировалось за счет грантов Канадского института исследований в области здравоохранения, Boehringer Ingelheim и Канадского фонда инноваций. Д-р Суисса является лауреатом премии Джеймса МакГилла, а д-р Азуле — лауреатом премии Chercheur Boursier от Fonds de recherche du Québec — Santé (FRQS). Вклад авторов: Др.Суисса имела полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Информация, представленная в рукописи, не представлена ранее.
СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
1.
Сипахи И., Дебанн С.М., Роуленд Д.Й., Саймон Д.И., Фанг Дж.
Блокада рецепторов ангиотензина и риск рака: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Ланцет Онкол 2010; 11: 627–636. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2.
Бангалор С. Кумар С. Кьельдсен С. Е. Макани Х. Гроссман Е. Веттерслев Дж., Гупта А. К. Север П. С. Глууд С. Мессерли Ф. Х.Антигипертензивные препараты и риск рака: сетевой метаанализ и последовательный анализ 324 168 участников рандомизированных исследований. Lancet Oncol 2011; 12: 65–82. [PubMed] [Google Scholar] 3.
Сотрудничество с исследователями ARB. Влияние телмисартана, ирбесартана, валсартана, кандесартана и лозартана на рак в 15 испытаниях с участием 138 769 человек. J Hypertens 2011; 29: 623–635. [PubMed] [Google Scholar] 5.
Azoulay L, Assimes TL, Yin H, Bartels DB, Schiffrin EL, Suissa S.
Длительный прием блокаторов рецепторов ангиотензина и риск рака.PLoS One 2012; 7: e50893. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6.
Халлас Дж., Кристенсен Р., Андерсен М., Фриис С., Бьеррум Л.
Долгосрочное использование препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему и риск рака: популяционное исследование случай-контроль. Br J Clin Pharmacol 2012; 74: 180–188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.
Хуанг СС, Чан В.Л., Чен Ю.С., Чен Т.Дж., Линь С.Дж., Чен Дж.В., Лей Х.Б.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II и риск рака у пациентов с системной гипертензией. Am J Cardiol 2011; 107: 1028–1033.[PubMed] [Google Scholar] 8.
Бхаскаран К., Дуглас И., Эванс С., ван Стаа Т., Смит Л.
Блокаторы рецепторов ангиотензина и риск рака: когортное исследование среди людей, получающих гипотензивные препараты, в базе данных исследований общей практики Великобритании. BMJ 2012; 344: e2697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9.
Чанг Ч., Линь Дж. У., Ву ЛК, Лай МС.
Блокада рецепторов ангиотензина и риск рака при сахарном диабете 2 типа: общенациональное исследование методом случай-контроль. J Clin Oncol 2011; 29: 3001–3007. [PubMed] [Google Scholar] 10.Пастернак Б., Сванстрём Х., Каллеус Т., Мельбай М., Хвиид А.
Использование блокаторов рецепторов ангиотензина и риск рака. Тираж 2011 г .; 123: 1729–1736. [PubMed] [Google Scholar] 11.
Уильямс Т., ван Стаа Т., Пури С., Итон С.
Последние достижения в области полезности и использования базы данных исследований общей практики в качестве примера ресурса данных по первичной медико-санитарной помощи Великобритании. Ther Adv Drug Saf 2012; 3: 89–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.
Херретт Э., Томас С.Л., Шунен В.М., Смит Л., Холл А.Дж.
Подтверждение и достоверность диагнозов в базе данных исследований общей практики: систематический обзор.Br J Clin Pharmacol 2010; 69: 4–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13.
Чан Й.Ю., Чен КБ, Цай ТХ, Цай WC.
Снижение риска рака с ингибиторами АПФ / БРА: популяционное когортное исследование. J Clin Hypertens (Гринвич) 2014; 16: 27–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14.
Assimes TL, Suissa S.
Бессмертный человек смещения времени в фармакоэпидемиологических исследованиях гипотензивных препаратов. Am J Cardiol 2011; 108: 902–903. [PubMed] [Google Scholar] 15.
Далёф Б., Деверо Р. Б., Кьельдсен С. Е., Юлиус С., Биверс Дж., Де Фэр У., Фирквист Ф., Ибсен Х., Кристианссон К., Ледербал-Педерсен О., Линдхольм Л. Х., Ниеминен М. С., Омвик П., Опарил С., Ведель Х; Исследовательская группа LIFE
Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании «Вмешательство лозартана для снижения конечной точки» в исследовании гипертонии (LIFE): рандомизированное испытание атенолола.Lancet 2002; 359: 995–1003. [PubMed] [Google Scholar] 16.
Пфеффер М.А., Сведберг К., Грейнджер С.Б., Хелд П., МакМюррей Дж.Дж., Михельсон Е.Л., Олофссон Б., Остергрен Дж., Юсуф С., Покок С. Исследователи и комитеты CHARM
Влияние кандесартана на смертность и заболеваемость у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: программа CHARM-General. Lancet 2003; 362: 759–766. [PubMed] [Google Scholar] 17.
Юсуф С., Тео К., Андерсон С., Пог Дж, Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х, Дагенаис Дж., Слейт П.; Рандомизированное оценочное исследование телмисартана у лиц, не переносящих АПФ, с сердечно-сосудистыми заболеваниями (TRANSCEND) Исследователи
Влияние блокатора рецепторов ангиотензина телмисартана на сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: рандомизированное контролируемое исследование.Lancet 2008; 372: 1174–1183. [PubMed] [Google Scholar] 18.
Юсуф С., Тео К.К., Пог Дж., Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х., Дагенаис Дж., Слейт П., Андерсон К.; Исследователи ONTARGET
Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых осложнений. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559. [PubMed] [Google Scholar]
Использование телмисартана и заболеваемость раком
Am J Hypertens. 2016 Dec; 29 (12): 1358–1365.
, 1, 2 , 1, 3 , 1 , 4 и 1, 5
Корай Ташилар
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
2 Отделение внутренней медицины, Отделение ревматологии, Медицинский факультет Джеррахпаша Стамбульского университета, Стамбул, Турция;
Лоран Азуле
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
3 Отделение онкологии, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада;
Софи Дель’Аниелло
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
Дороти Б.Бартельс
4 Отдел глобальной эпидемиологии, Boehringer Ingelheim GmbH, Ингельхайм, Германия;
Сами Суисса
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
5 Департамент эпидемиологии, биостатистики и гигиены труда, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада.
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
2 Отделение внутренней медицины, Отделение ревматологии, Медицинский факультет Джеррахпаша Стамбульского университета, Стамбул, Турция;
3 Отделение онкологии, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада;
4 Отдел глобальной эпидемиологии, Boehringer Ingelheim GmbH, Ингельхайм, Германия;
5 Департамент эпидемиологии, биостатистики и гигиены труда, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада.
Автор, ответственный за переписку.
Поступило 24 марта 2016 г .; Пересмотрено 9 мая 2016 г .; Принято 26 июля 2016 г.
В метаанализе сообщалось о повышении риска рака на 8% при использовании блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), но последующие метаанализы и обсервационные исследования не подтвердили этот риск.Однако телмисартан составил 85% данных в исходном метаанализе. Таким образом, целью данного исследования было определить, связано ли использование телмисартана по сравнению с другими БРА с повышенным риском рака.
МЕТОДЫ
Мы использовали канал данных исследований клинической практики Соединенного Королевства, чтобы собрать когорту всех пациентов, впервые получавших БРА в период с 2000 по 2008 год, и прослеженных до декабря 2010 года. Для оценки отношения рисков использовались зависимые от времени модели пропорциональных рисков Кокса ( HR) и 95% доверительных интервалов (ДИ) рака, связанного с телмисартаном, по сравнению с другими БРА, скорректированными с учетом потенциальных факторов, влияющих на факторы.Вторичные анализы оценивали риск для каждого из 4 наиболее распространенных видов рака (легкого, молочной железы, простаты, колоректального рака).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Когорта состояла из 62 109 новых пользователей ARB, в том числе 3 438 пользователей телмисартана и 58 671 других пользователей ARB. По сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано с повышенным риском рака в целом (16,3 против 15,0 на 1000 человеко-лет, соответственно; скорректированный ОР: 0,93, 95% ДИ: 0,81–1,06) или локализацией рака (легкое, ЧСС: 0,91, 95% ДИ: 0,55–1,51; ЧСС груди: 1.28, 95% ДИ: 0,90–1,82; простата, ЧСС: 0,79, 95% ДИ: 0,53–1,18; колоректальный, HR: 1,41, 95% ДИ 0,95–2,10).
ВЫВОДЫ
По сравнению с другими БРА телмисартан не связан с повышенным риском рака. Это исследование подтверждает краткосрочную безопасность телмисартана.
Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) — это широко назначаемые препараты для лечения гипертонии, диабетической нефропатии и сердечной недостаточности.Несмотря на их популярность, опасения возникли после того, как метаанализ рандомизированных клинических испытаний связал использование БРА с повышением риска рака на 8%. 1 Однако этот результат не был подтвержден в последующих метаанализах, 2,3 , а также в метаанализе, проведенном Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 Обсервационные исследования также не подтвердили однозначно общий повышенный риск рака при приеме БРА.
Несмотря на то, что приведенные выше исследования подтвердили, что БРА, как фармакологический класс, вряд ли связаны с повышенным риском рака, остается неопределенность в отношении отдельных препаратов.В частности, в исходном метаанализе, сообщающем о повышенном риске рака, 85% субъектов были участниками рандомизированных испытаний телмисартана. 1 Напротив, телмисартан составлял лишь меньшую часть (примерно 5%) от общего воздействия БРА в опубликованных наблюдательных исследованиях 5–10 , что означает, что истинное увеличение риска рака, связанного с использованием телмисартана, могло остаться незамеченным из-за из-за большого веса нулевого эффекта, присущего другим соединениям.В трех из этих исследований оценивали риск рака с конкретными БРА, но это были исследовательские субанализы, в которых в качестве средства сравнения использовались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). 8–10 Учитывая ограничения предыдущих наблюдательных исследований, данные о безопасности телмисартана остаются ограниченными. Следовательно, необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить, связан ли телмисартан с увеличением заболеваемости раком.
Таким образом, основной целью этого крупного популяционного исследования было определить, связано ли использование телмисартана по сравнению с другими БРА с повышенным риском любого рака.Вторичной целью было оценить риск, связанный с 4 наиболее распространенными видами рака, а именно раком легких, молочной железы, простаты и колоректального рака.
КОНСТРУКЦИЯ И МЕТОДЫ
Источники данных
Это исследование было проведено с использованием Соединенного Королевства (UK) Clinical Practice Research Datalink (CPRD). CPRD — это исследовательская база данных, в которой регистрируются обращения за первичной медико-санитарной помощью, диагнозы, рецепты, направления и вакцинации примерно для 13 миллионов человек, представляющих население Великобритании. 11 Клинические данные кодируются с использованием классификации Read, а все лекарственные препараты и медицинские устройства, написанные врачами общей практики, регистрируются с использованием словаря UK Prescription Pricing Authority Dictionary. Точность диагнозов в CPRD была предметом нескольких исследований и считается высококачественной. 12 Все практики, предоставляющие данные в CPRD, находятся под постоянным контролем качества данных.
Протокол исследования (13_024RAR) был одобрен Независимым научным консультативным комитетом CPRD в Великобритании и Советом по этике исследований Еврейской больницы общего профиля в Монреале, Канада.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОГОРТЫ
Базовая когорта
Используя популяцию CPRD, мы собрали базовую когорту, состоящую из всех пациентов, недавно получавших антигипертензивные препараты (например, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, БРА, ИАПФ, бета-адреноблокаторы, альфа- блокаторы, гипотензивные препараты центрального действия, блокаторы ганглиев и другие гипотензивные препараты), начиная с 1 января 1995 года, когда первый БРА (лозартан) появился на рынке Великобритании, по 31 декабря 2008 года. Все пациенты должны были быть не менее 18 лет возраст на момент первого назначения антигипертензивных средств и наличие регистрации как минимум за 2 года до этого первого назначения.
Когорта исследования
В рамках базовой когорты, определенной выше, мы собрали когорту всех пациентов, которым был назначен БРА 1 января 2000 года или после этой даты, в год выхода телмисартана на рынок Великобритании, до 31 декабря 2008 года. определяется датой первого рецепта АРБ. Таким образом, пациенты, ранее принимавшие БРА до включения в исследуемую когорту, и пациенты, у которых в анамнезе был рак (кроме немеланомного рака кожи) в любое время до включения в исследуемую когорту, были исключены.Наконец, все члены когорты должны были пройти как минимум 1 год наблюдения после включения в когорту исследования, необходимого для определения латентного периода, поскольку кратковременное воздействие вряд ли будет связано с заболеваемостью раком. Таким образом, последующее наблюдение началось через год после включения в когорту исследования, до момента постановки диагноза рака (кроме немеланомного рака кожи), смерти по любой причине, окончания регистрации в общей врачебной практике или окончания периода исследования; 31 декабря 2010 г., в зависимости от того, что наступит раньше.
Воздействие телмисартана
Использование телмисартана было введено в модели как переменная, зависящая от времени, что позволяет пациентам перейти от периода отсутствия воздействия к периоду воздействия.Поскольку некоторые пациенты могли перейти на телмисартан после использования другого БРА в течение периода после включения в когорту, пациенты считались не подвергавшимися воздействию до момента первого назначения телмисартана, а затем подвергались воздействию на оставшееся время наблюдения. Кроме того, воздействие телмисартана было задержано на 1 год, чтобы учесть биологически значимое латентное временное окно, учитывая, что кратковременные воздействия вряд ли будут связаны с заболеваемостью раком. Задержка учитывалась как время перехода неэкспонированного человека на телмисартан с другого АРБ.
На основании приведенного выше определения воздействия, зависящего от времени, воздействие телмисартана было определено тремя способами: использование, совокупная продолжительность использования и совокупная доза. Для первого подхода использование телмисартана сравнивалось с использованием других БРА до момента события. Для второго и третьего подходов мы оценили, существует ли взаимосвязь между продолжительностью приема телмисартана и риском рака. Кумулятивная продолжительность использования была определена в зависимости от времени как общее количество лет воздействия телмисартана, рассчитанное путем суммирования продолжительности всех назначений между входом в когорту исследования и временем события.Затем эта переменная была разделена на следующие 4 категории: <2 лет, 2–4 года, 4–6 лет и> 6 лет. Что касается кумулятивной дозы, она была выражена в определенных суточных дозах (DDD) с использованием 40 мг препарата телмисартана в качестве эталона. Таким образом, кумулятивная доза была рассчитана как зависящая от времени переменная путем суммирования всех DDD до момента события. Затем эта переменная была разделена на следующие 4 категории: <730 DDD; 730–1 460 DDD; 1 460–2 190 DDD; и> 2190 DDD.
Потенциальные искажающие факторы
Все модели были скорректированы с учетом следующих переменных, измеренных при входе в исследуемую когорту: год включения в когорту исследования, возраст, пол, индекс массы тела, статус курения, чрезмерное употребление алкоголя, диабет 2 типа, когда-либо принимали аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты и статины. Модели были дополнительно скорректированы для предыдущего использования ИАПФ, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков и других гипотензивных средств, все измерялось между входом в базовую когорту и входом в когорту исследования.При анализе по типу рака модели были дополнительно скорректированы по следующим параметрам: колоректальный рак: холецистэктомия, воспалительное заболевание кишечника и полипы в анамнезе; рак груди: овариэктомия, оральные контрацептивы в анамнезе и заместительная гормональная терапия; рак простаты: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, когда-либо использовались ингибиторы 5-альфа-редуктазы и количество тестов на простат-специфический антиген (измерено за 2 года до включения в когорту исследования). Переменные с отсутствующей информацией были закодированы в категорию «неизвестно».
Статистический анализ
Описательная статистика использовалась для обобщения характеристик исследуемой когорты. Общие показатели заболеваемости и 95% доверительные интервалы (ДИ), основанные на распределении Пуассона для всех видов рака и отдельно для 4 наиболее распространенных видов рака (т. Е. Легких, груди, простаты и колоректального рака), были рассчитаны путем суммирования человеко-лет последующего наблюдения. отдельно для пользователей телмисартана и других пользователей АРБ. Модели пропорциональных рисков Кокса использовались для оценки скорректированных соотношений рисков (HR) и 95% доверительных интервалов заболеваемости раком, связанных с использованием телмисартана, по сравнению с использованием других БРА.Это считалось первичным анализом.
Мы выполнили 2 вторичных анализа. Во-первых, мы оценили, существует ли взаимосвязь между продолжительностью приема телмисартана и заболеваемостью раком как в целом, так и в зависимости от типа рака. Для этого анализа совокупная продолжительность использования телмисартана была введена в модели как переменная, зависящая от времени. Во-вторых, мы также оценили, существует ли зависимость «доза-ответ», при этом совокупная доза, выраженная в DDD, введена в модели как переменная, зависящая от времени.Наконец, учитывая неопределенности, связанные с длиной временного окна задержки, мы провели анализ чувствительности, варьируя продолжительность периода задержки от 1 года до 2 лет. Все анализы проводились с использованием SAS версии 9.3 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего в когорту исследования было включено 62 109 пациентов, впервые получавших БРА, в том числе 3438 (5,5%) принимавших телмисартан и 58 671 (94,5%) принимавших другие БРА при включении в когорту (). Базовые характеристики когорты представлены в.В целом, пользователи телмисартана и других БРА были похожи почти по всем характеристикам, за исключением использования аспирина, статинов, антидиабетических и гипотензивных средств, которые были менее распространены у пользователей телмисартана. В общей сложности 547 (0,9%) пациентов, которым изначально были назначены другие БРА, в конечном итоге перешли на телмисартан после среднего (стандартное отклонение) периода наблюдения 2,0 (1,8) года; их исходные характеристики представлены в дополнительной таблице (Дополнительные данные). Во время среднего периода наблюдения (СО) 3,9 (2.2) лет, что составило 244 039 человеко-лет, у 3947 пациентов был диагностирован рак (общий уровень заболеваемости: 16,2, 95% ДИ: 15,7–16,7 на 1000 человеко-лет).
Исходные характеристики телмисартана и других блокаторов рецепторов ангиотензина, пользователи, принимающие
Телмисартан ( n = 3438)
Другие БРА ( n = 58671
00 9019 9019 (лет), среднее (СО)
62.5 (12,7)
62,5 (12,7)
Мужчины, n (%)
1,746 (50,8)
29 514 (50,3)
Время наблюдения (лет), среднее (СО)
5 (2,2)
4,9 (2,2)
Время в группе риска (лет), среднее (стандартное отклонение)
4 (2,2)
3,9 (2,2)
Год включения в когорту, n (%)
2000
106 (3,1)
2,140 (3,6)
2001
220 (6.4)
3,101 (5,3)
2002
299 (8,7)
5,474 (9,3)
2003
385 (11,2)
6,133 (10,5)
(15,1)
8,319 (14,2)
2005
523 (15,2)
8,296 (14,1)
2006
634 (18,4)
8,935 (15183,2)
8,935 (15183,2)
441 (12,8)
8 765 (14.9)
2008
312 (9,1)
7,508 (12,8)
Чрезмерное употребление алкоголя, n (%)
125 (3,6)
2,169 (3,7)
Индекс массы тела , n (%)
<30
1399 (40,7)
22,931 (39,1)
≥30
787 (22,9)
13,245
1252 (36,4)
22495 (38.3)
Статус курения, n (%)
Когда-либо
1,655 (48,1)
28,965 (49,4)
Никогда
94
(46,2)
Неизвестно
125 (3,6)
2169 (3,7)
Аспирин, n (%)
908 (26,4)
18,296 (31,2)
s %)
2,123 (61.8)
38,158 (65,0)
Статины, n (%)
1084 (31,5)
21,157 (36,1)
Лекарства, используемые при диабете, n (%)
Метформин
270 (7,9)
5,736 (9,8)
Сульфонилмочевины
182 (5,3)
4,163 (7,1)
Инсулины
9018 (3,69) 2,69 2,69
Другие пероральные противодиабетические препараты
80 (2.3)
1,673 (2,9)
История AHT, n (%)
2,758 (80,2)
50,026 (85,3)
Продолжительность предыдущей AHT, лет (SD)
2,7 (2,8 )
2,6 (2,7)
Лекарства, применяемые при артериальной гипертонии, n (%)
ИАПФ
1830 (53,2)
37,593 (64,1)
-блокаторы Beta178 1 204 (35)
22070 (37.6)
Диуретики
1877 (54,6)
31 079 (53)
БКК
1108 (32,2)
20 079 (34,2)
338
другие антигипертензивные
5,502 (9,4)
Переменные, связанные с колоректальным раком, n (%)
Воспалительное заболевание кишечника
37 (1,1)
709 (1,2)
История полипов 30 (0.9)
666 (1,1)
Холецистэктомия
126 (3,7)
2,358 (4)
Переменные, связанные с раком простаты a , n (%)
Доброкачественная гиперплазия простаты
46 (2,6)
938 (3,2)
Количество тестов на ПСА за 2 года до включения в когорту
Нет
1,478 (84195)
1,478 (84195)
86.7)
Один
185 (10,6)
2,969 (10,1)
Два
56 (3,2)
700 (2,4)
Три или более
27 (1,5)
269 (0,9)
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы
36 (1,0)
691 (1,2)
Переменные, связанные с раком груди b , n (%)
Овариэктомия
36 (2.1)
793 (2,7)
Оральный контрацептив
189 (11,2)
3,413 (11,7)
Заместительная гормональная терапия
470 (27,8)
представлены результаты первичного и вторичного анализов для всех видов рака вместе взятых. По сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано с повышенным риском любого рака (16,3 против 15,0 на 1000 человеко-лет, соответственно; скорректированный HR: 0.93, 95% ДИ: 0,81–1,06). Точно так же не было доказательств зависимости продолжительности или дозировки между применением телмисартана и заболеваемостью всеми видами рака вместе взятыми.
Таблица 2.
Общий и скорректированный HR всех видов рака, связанных с использованием телмисартана, по сравнению с другими БРА
События
Человеко-годы
Частота на 1000 человек в год (95% ДИ)
Необработанный HR
Скорректированный HR (95% ДИ)
Все виды рака
Другие ARB, n
.3 (15,7–16,8)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
235
15,684
15,0 (13,2–17,0)
0,92
(0,8195 0,92
) 1,06)
Накопленная доза *
≤730 DDD
117
7,543
15,5 (12,919–18) )
730–1,460 DDD
56
3,889
14.4 (11,1–18,7)
0,89
0,90 (0,69–1,18)
1,460–2,190 DDD
24
1,943
12,4 (8,3–18,4)
0,74
> 2190 DDD
38
2309
16,5 (12,0–22,6)
0,94
0,96 (0,69–1,32)
≤2 лет
114
7,952
14.3 (11,9–17,2)
0,90
0,90 (0,75–1,09)
2–4 года
71
4,878
14,6 (11,5–18,4)
0,88
0,89 (0,75–1,09)
4–6 лет
34
2,052
16,6 (11,8–23,2)
0,98
1,01 (0,72–1,42)
> 6 лет
16
12,2–32,6)
1,06
1,09 (0.66–1.80)
представляет результаты, стратифицированные по типу рака. В целом, по сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано со статистически значимым повышением риска рака легких, молочной железы, простаты или колоректального рака. Скорректированные значения HR варьировались от 0,79 до 1,41 со всеми CI, охватывающими нулевое значение. Напротив, телмисартан был связан со снижением риска других видов рака на 17% (скорректированный HR: 0,83, 95% ДИ: 0,70–0,99). Во вторичных анализах (Дополнительные данные — Дополнительные данные) совокупная продолжительность менее 2 лет и совокупная доза менее 730 DDD были связаны с повышенным риском колоректального рака (дополнительные данные), но не было четкой продолжительности и доза-реакция.Изменение временного окна латентного периода от 1 до 2 лет не оказало существенного влияния на результаты для всех видов рака вместе взятых и в соответствии с типом рака (дополнительные данные).
Таблица 3.
Грубая и скорректированная ЧСС рака легких, груди, простаты и колоректального рака, связанного с применением телмисартана, по сравнению с другими БРА
События
Человеко-лет
Скорость на 1000 / год ( 95% ДИ)
Сырая HR
Скорректированная HR (95% ДИ) a
Рак легкого
% )
264
228 355
1.2 (1,0–1,3)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
16
15,684
1,0 (0,6–1,7)
0,87
1,51)
Рак груди
Другие БРА, n (%)
385
114,388
114,388
1.00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
34
7,829
4,3 (3,1–6,1)
1,29
1,28 (0,90–1,82)
простата
Прочие АРБ, n (%)
459
113,967
4,0 (3,7–4,4)
1,00
1,001
1,00 n (%)
26
7,855
3.3 (2,3–4,9)
0,82
0,79 (0,53–1,18)
Колоректальный рак
%
228,355
1,2 (1,1–1,4)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
27
15,684
1,741 (1,2–2,4
) 1,41 1.41 (0,95–2,10)
Другие виды рака
Другие БРА, n (%)
2,330
10
2,330
228
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
132
15,684
8,4 (7,1–10,0)
0,82
0,83 (0,704 9018,99)
ОБСУЖДЕНИЕ
В этом крупном популяционном исследовании использование телмисартана не было связано ни с общим повышенным риском рака, ни с одним из 4 наиболее распространенных видов рака (легких, молочной железы, простаты и колоректального рака) по сравнению с другими БРА.Во вторичных анализах короткое время и низкие кумулятивные дозы телмисартана были связаны с повышенным риском колоректального рака. Однако результаты этих вторичных анализов следует интерпретировать с осторожностью, особенно с учетом отсутствия взаимосвязи между продолжительностью и дозой.
Насколько нам известно, это популяционное обсервационное исследование является первым, в котором конкретно оценивается риск рака, связанный с использованием телмисартана. В то время как первоначальный метаанализ, сообщающий о повышенном риске рака при приеме БРА, включал преимущественно телмисартан, –1 в последующих наблюдательных исследованиях, телмисартан составлял лишь меньшую часть от общего воздействия БРА.Кроме того, среди 7 предыдущих обсервационных исследований, в которых изучали риск рака с использованием БРА, 5–10,13 3 8–10 провели анализ отдельных препаратов. Результаты нашего исследования согласуются с результатами датского исследования, в котором сообщалось об отсутствии связи какого-либо рака с телмисартаном по сравнению с ИАПФ (ОР: 0,97, 95% ДИ: 0,72–1,29). 10 Наши результаты также согласуются с результатами предыдущего исследования CPRD, в котором телмисартан не был связан с повышенным риском любого рака по сравнению с ИАПФ (HR: 0.99, 95% ДИ: 0,87–1,14). 8 Хотя авторы также провели анализ конкретных ARB, анализ был ограничен исходным предписанным ARB, без учета переключений между различными ARB. В тайваньском исследовании, сравнивающем случайные случаи рака и контрольную группу пациентов с диабетом 2 типа, использование телмисартана было связано с повышенным риском любого рака 9 по сравнению с отсутствием использования БРА. Однако результаты были основаны на нескольких событиях ( n = 29; отношение шансов: 1.58, 95% ДИ: 1,01–2,45) и перестали быть значимыми после статистической корректировки (отношение шансов: 1,54, 95% ДИ: 0,97–2,43). Во всех обсервационных исследованиях, описанных выше ( 8-10 ), отдельные анализы для конкретных лекарств носили вторичный и исследовательский характер, и, что важно, ДИ представленных оценок эффекта не исключали увеличения риска рака на 8%, который был сообщается в первоначальном метаанализе. 1 Это контрастирует с нашим исследованием, которое было специально разработано для оценки риска при приеме телмисартана по сравнению с другими БРА.Кроме того, в предыдущих исследованиях сравнивали различные БРА с ИАПФ. Поскольку существуют различия между пользователями ARB и ACE, остаточное смешение показаний остается возможным. В этом исследовании телмисартан сравнивался с другими БРА, причем последние представляли собой группу, для которой существует клиническое равновесие. Действительно, исходные характеристики между группами были схожими, что позволяет предположить, что остаточное искажение, вероятно, было минимальным.
У нашего исследования есть ряд сильных сторон. Использование CPRD позволило нам собрать большую реальную когорту новых пользователей ARB, для которых сбор данных не зависел от результатов и воздействия, что минимизировало риск выбора и искажения информации.Дизайн для нового пользователя и использование определения экспозиции, зависящей от времени, также позволило нам избежать бессмертной временной погрешности, которая вызывала озабоченность в некоторых предыдущих исследованиях. 7,13,14 Остаточное смешение, вероятно, было минимизировано за счет использования аналогичного активного компаратора, состоящего из других пользователей ARB. Действительно, эти пациенты были очень похожи на тех, кто принимал телмисартан, по своим исходным характеристикам.
Предполагая, что средняя продолжительность наблюдения составляет 5 лет и уровень заболеваемости раком составляет 1,5% в год для возрастной группы от 65 до 69 лет, мы рассчитали, что с коэффициентом двухсторонней ошибки альфа-канала 5%. 56 660 новых пользователей БРА будет достаточно, чтобы обеспечить 80% мощности для выявления рака, равного 1.8% в год среди пользователей телмисартана, что соответствует ЧСС 1,2, если предположить, что другие пользователи БРА будут иметь такую же заболеваемость, как и у населения в целом. При большем размере выборки, чем наш первоначальный план, точность нашей оценки эффекта предполагает, что повышение риска рака более чем на 6% при использовании телмисартана очень маловероятно, что ниже 8% риска, указанного в первом метаанализе.
Это исследование также имеет некоторые ограничения. Во-первых, записи о лекарствах в CPRD представляют собой рецепты, выписанные терапевтами, и, таким образом, неизвестно, были ли эти рецепты выписаны и соответствовали ли пациенты лечению.Однако маловероятно, что это было различие между телмисартаном и другими пользователями БРА. Во-вторых, хотя мы приняли во внимание основные факторы риска образа жизни, влияющие на риск рака (такие как статус курения, индекс массы тела и чрезмерное употребление алкоголя), эти переменные время от времени отсутствовали, а дополнительные важные факторы риска рака, такие как семейный анамнез, этническая принадлежность генетической восприимчивости, воздействия окружающей среды и профессионального воздействия не имелось. Однако неправильная классификация или отсутствие ковариантной информации вряд ли будет различием между группами воздействия.Наконец, средний период наблюдения был относительно коротким (3,9 года), и, таким образом, это исследование дает некоторые подтверждения относительно краткосрочного использования телмисартана. При этом эта продолжительность сопоставима с продолжительностью более длительных испытаний ARB (LIFE, 15 CHARM, 16 TRANSCEND, 17 и ONTARGET 18 ), все из которых включали метаанализ, сгенерировавший увеличенный риск рака.
Таким образом, результаты этого большого популяционного исследования свидетельствуют о том, что риск рака в целом и 4 наиболее распространенных видов рака не увеличивается при использовании телмисартана по сравнению с другими БРА.Эти результаты предоставляют важные доказательства безопасности телмисартана и вместе с предыдущими наблюдательными исследованиями связи между БРА и заболеваемостью раком подтверждают безопасность этих препаратов.
РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ
Д-р Суисса получал гранты на исследования, участвовал в заседаниях консультативного совета или выступал в качестве докладчика при поддержке компаний AstraZeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Merck и Novartis. Д-р Бартельс — сотрудник компании Boehringer Ingelheim GmbH.Другие авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. Источники финансирования не играли никакой роли в разработке, анализе или интерпретации результатов, и поэтому авторы не зависели от источников финансирования.
БЛАГОДАРНОСТИ
Концепция и дизайн исследования были выполнены доктором Таскиларом, доктором Азулай, доктором Бартелсом и доктором Суиссой. Сбор данных: д-р Бартельс и д-р Суисса. Анализ и интерпретация данных: д-р Тацилар, д-р Азулай и д-р Суисса. Составление рукописи: доктор Таскилар. Критическая ревизия рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: все авторы.Статистический анализ: д-р Тацилар, д-р Азулай, д-р Делл’Аниелло и д-р Суисса. Получено финансирование: д-р Бартельс и д-р Суисса. Руководитель исследования: д-р Суисса. Это исследование финансировалось за счет грантов Канадского института исследований в области здравоохранения, Boehringer Ingelheim и Канадского фонда инноваций. Д-р Суисса является лауреатом премии Джеймса МакГилла, а д-р Азуле — лауреатом премии Chercheur Boursier от Fonds de recherche du Québec — Santé (FRQS). Вклад авторов: Др.Суисса имела полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Информация, представленная в рукописи, не представлена ранее.
СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
1.
Сипахи И., Дебанн С.М., Роуленд Д.Й., Саймон Д.И., Фанг Дж.
Блокада рецепторов ангиотензина и риск рака: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Ланцет Онкол 2010; 11: 627–636. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2.
Бангалор С. Кумар С. Кьельдсен С. Е. Макани Х. Гроссман Е. Веттерслев Дж., Гупта А. К. Север П. С. Глууд С. Мессерли Ф. Х.Антигипертензивные препараты и риск рака: сетевой метаанализ и последовательный анализ 324 168 участников рандомизированных исследований. Lancet Oncol 2011; 12: 65–82. [PubMed] [Google Scholar] 3.
Сотрудничество с исследователями ARB. Влияние телмисартана, ирбесартана, валсартана, кандесартана и лозартана на рак в 15 испытаниях с участием 138 769 человек. J Hypertens 2011; 29: 623–635. [PubMed] [Google Scholar] 5.
Azoulay L, Assimes TL, Yin H, Bartels DB, Schiffrin EL, Suissa S.
Длительный прием блокаторов рецепторов ангиотензина и риск рака.PLoS One 2012; 7: e50893. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6.
Халлас Дж., Кристенсен Р., Андерсен М., Фриис С., Бьеррум Л.
Долгосрочное использование препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему и риск рака: популяционное исследование случай-контроль. Br J Clin Pharmacol 2012; 74: 180–188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.
Хуанг СС, Чан В.Л., Чен Ю.С., Чен Т.Дж., Линь С.Дж., Чен Дж.В., Лей Х.Б.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II и риск рака у пациентов с системной гипертензией. Am J Cardiol 2011; 107: 1028–1033.[PubMed] [Google Scholar] 8.
Бхаскаран К., Дуглас И., Эванс С., ван Стаа Т., Смит Л.
Блокаторы рецепторов ангиотензина и риск рака: когортное исследование среди людей, получающих гипотензивные препараты, в базе данных исследований общей практики Великобритании. BMJ 2012; 344: e2697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9.
Чанг Ч., Линь Дж. У., Ву ЛК, Лай МС.
Блокада рецепторов ангиотензина и риск рака при сахарном диабете 2 типа: общенациональное исследование методом случай-контроль. J Clin Oncol 2011; 29: 3001–3007. [PubMed] [Google Scholar] 10.Пастернак Б., Сванстрём Х., Каллеус Т., Мельбай М., Хвиид А.
Использование блокаторов рецепторов ангиотензина и риск рака. Тираж 2011 г .; 123: 1729–1736. [PubMed] [Google Scholar] 11.
Уильямс Т., ван Стаа Т., Пури С., Итон С.
Последние достижения в области полезности и использования базы данных исследований общей практики в качестве примера ресурса данных по первичной медико-санитарной помощи Великобритании. Ther Adv Drug Saf 2012; 3: 89–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.
Херретт Э., Томас С.Л., Шунен В.М., Смит Л., Холл А.Дж.
Подтверждение и достоверность диагнозов в базе данных исследований общей практики: систематический обзор.Br J Clin Pharmacol 2010; 69: 4–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13.
Чан Й.Ю., Чен КБ, Цай ТХ, Цай WC.
Снижение риска рака с ингибиторами АПФ / БРА: популяционное когортное исследование. J Clin Hypertens (Гринвич) 2014; 16: 27–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14.
Assimes TL, Suissa S.
Бессмертный человек смещения времени в фармакоэпидемиологических исследованиях гипотензивных препаратов. Am J Cardiol 2011; 108: 902–903. [PubMed] [Google Scholar] 15.
Далёф Б., Деверо Р. Б., Кьельдсен С. Е., Юлиус С., Биверс Дж., Де Фэр У., Фирквист Ф., Ибсен Х., Кристианссон К., Ледербал-Педерсен О., Линдхольм Л. Х., Ниеминен М. С., Омвик П., Опарил С., Ведель Х; Исследовательская группа LIFE
Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании «Вмешательство лозартана для снижения конечной точки» в исследовании гипертонии (LIFE): рандомизированное испытание атенолола.Lancet 2002; 359: 995–1003. [PubMed] [Google Scholar] 16.
Пфеффер М.А., Сведберг К., Грейнджер С.Б., Хелд П., МакМюррей Дж.Дж., Михельсон Е.Л., Олофссон Б., Остергрен Дж., Юсуф С., Покок С. Исследователи и комитеты CHARM
Влияние кандесартана на смертность и заболеваемость у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: программа CHARM-General. Lancet 2003; 362: 759–766. [PubMed] [Google Scholar] 17.
Юсуф С., Тео К., Андерсон С., Пог Дж, Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х, Дагенаис Дж., Слейт П.; Рандомизированное оценочное исследование телмисартана у лиц, не переносящих АПФ, с сердечно-сосудистыми заболеваниями (TRANSCEND) Исследователи
Влияние блокатора рецепторов ангиотензина телмисартана на сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: рандомизированное контролируемое исследование.Lancet 2008; 372: 1174–1183. [PubMed] [Google Scholar] 18.
Юсуф С., Тео К.К., Пог Дж., Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х., Дагенаис Дж., Слейт П., Андерсон К.; Исследователи ONTARGET
Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых осложнений. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559. [PubMed] [Google Scholar]
Использование телмисартана и заболеваемость раком
Am J Hypertens. 2016 Dec; 29 (12): 1358–1365.
, 1, 2 , 1, 3 , 1 , 4 и 1, 5
Корай Ташилар
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
2 Отделение внутренней медицины, Отделение ревматологии, Медицинский факультет Джеррахпаша Стамбульского университета, Стамбул, Турция;
Лоран Азуле
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
3 Отделение онкологии, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада;
Софи Дель’Аниелло
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
Дороти Б.Бартельс
4 Отдел глобальной эпидемиологии, Boehringer Ingelheim GmbH, Ингельхайм, Германия;
Сами Суисса
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
5 Департамент эпидемиологии, биостатистики и гигиены труда, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада.
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
2 Отделение внутренней медицины, Отделение ревматологии, Медицинский факультет Джеррахпаша Стамбульского университета, Стамбул, Турция;
3 Отделение онкологии, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада;
4 Отдел глобальной эпидемиологии, Boehringer Ingelheim GmbH, Ингельхайм, Германия;
5 Департамент эпидемиологии, биостатистики и гигиены труда, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада.
Автор, ответственный за переписку.
Поступило 24 марта 2016 г .; Пересмотрено 9 мая 2016 г .; Принято 26 июля 2016 г.
В метаанализе сообщалось о повышении риска рака на 8% при использовании блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), но последующие метаанализы и обсервационные исследования не подтвердили этот риск.Однако телмисартан составил 85% данных в исходном метаанализе. Таким образом, целью данного исследования было определить, связано ли использование телмисартана по сравнению с другими БРА с повышенным риском рака.
МЕТОДЫ
Мы использовали канал данных исследований клинической практики Соединенного Королевства, чтобы собрать когорту всех пациентов, впервые получавших БРА в период с 2000 по 2008 год, и прослеженных до декабря 2010 года. Для оценки отношения рисков использовались зависимые от времени модели пропорциональных рисков Кокса ( HR) и 95% доверительных интервалов (ДИ) рака, связанного с телмисартаном, по сравнению с другими БРА, скорректированными с учетом потенциальных факторов, влияющих на факторы.Вторичные анализы оценивали риск для каждого из 4 наиболее распространенных видов рака (легкого, молочной железы, простаты, колоректального рака).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Когорта состояла из 62 109 новых пользователей ARB, в том числе 3 438 пользователей телмисартана и 58 671 других пользователей ARB. По сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано с повышенным риском рака в целом (16,3 против 15,0 на 1000 человеко-лет, соответственно; скорректированный ОР: 0,93, 95% ДИ: 0,81–1,06) или локализацией рака (легкое, ЧСС: 0,91, 95% ДИ: 0,55–1,51; ЧСС груди: 1.28, 95% ДИ: 0,90–1,82; простата, ЧСС: 0,79, 95% ДИ: 0,53–1,18; колоректальный, HR: 1,41, 95% ДИ 0,95–2,10).
ВЫВОДЫ
По сравнению с другими БРА телмисартан не связан с повышенным риском рака. Это исследование подтверждает краткосрочную безопасность телмисартана.
Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) — это широко назначаемые препараты для лечения гипертонии, диабетической нефропатии и сердечной недостаточности.Несмотря на их популярность, опасения возникли после того, как метаанализ рандомизированных клинических испытаний связал использование БРА с повышением риска рака на 8%. 1 Однако этот результат не был подтвержден в последующих метаанализах, 2,3 , а также в метаанализе, проведенном Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 Обсервационные исследования также не подтвердили однозначно общий повышенный риск рака при приеме БРА.
Несмотря на то, что приведенные выше исследования подтвердили, что БРА, как фармакологический класс, вряд ли связаны с повышенным риском рака, остается неопределенность в отношении отдельных препаратов.В частности, в исходном метаанализе, сообщающем о повышенном риске рака, 85% субъектов были участниками рандомизированных испытаний телмисартана. 1 Напротив, телмисартан составлял лишь меньшую часть (примерно 5%) от общего воздействия БРА в опубликованных наблюдательных исследованиях 5–10 , что означает, что истинное увеличение риска рака, связанного с использованием телмисартана, могло остаться незамеченным из-за из-за большого веса нулевого эффекта, присущего другим соединениям.В трех из этих исследований оценивали риск рака с конкретными БРА, но это были исследовательские субанализы, в которых в качестве средства сравнения использовались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). 8–10 Учитывая ограничения предыдущих наблюдательных исследований, данные о безопасности телмисартана остаются ограниченными. Следовательно, необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить, связан ли телмисартан с увеличением заболеваемости раком.
Таким образом, основной целью этого крупного популяционного исследования было определить, связано ли использование телмисартана по сравнению с другими БРА с повышенным риском любого рака.Вторичной целью было оценить риск, связанный с 4 наиболее распространенными видами рака, а именно раком легких, молочной железы, простаты и колоректального рака.
КОНСТРУКЦИЯ И МЕТОДЫ
Источники данных
Это исследование было проведено с использованием Соединенного Королевства (UK) Clinical Practice Research Datalink (CPRD). CPRD — это исследовательская база данных, в которой регистрируются обращения за первичной медико-санитарной помощью, диагнозы, рецепты, направления и вакцинации примерно для 13 миллионов человек, представляющих население Великобритании. 11 Клинические данные кодируются с использованием классификации Read, а все лекарственные препараты и медицинские устройства, написанные врачами общей практики, регистрируются с использованием словаря UK Prescription Pricing Authority Dictionary. Точность диагнозов в CPRD была предметом нескольких исследований и считается высококачественной. 12 Все практики, предоставляющие данные в CPRD, находятся под постоянным контролем качества данных.
Протокол исследования (13_024RAR) был одобрен Независимым научным консультативным комитетом CPRD в Великобритании и Советом по этике исследований Еврейской больницы общего профиля в Монреале, Канада.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОГОРТЫ
Базовая когорта
Используя популяцию CPRD, мы собрали базовую когорту, состоящую из всех пациентов, недавно получавших антигипертензивные препараты (например, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, БРА, ИАПФ, бета-адреноблокаторы, альфа- блокаторы, гипотензивные препараты центрального действия, блокаторы ганглиев и другие гипотензивные препараты), начиная с 1 января 1995 года, когда первый БРА (лозартан) появился на рынке Великобритании, по 31 декабря 2008 года. Все пациенты должны были быть не менее 18 лет возраст на момент первого назначения антигипертензивных средств и наличие регистрации как минимум за 2 года до этого первого назначения.
Когорта исследования
В рамках базовой когорты, определенной выше, мы собрали когорту всех пациентов, которым был назначен БРА 1 января 2000 года или после этой даты, в год выхода телмисартана на рынок Великобритании, до 31 декабря 2008 года. определяется датой первого рецепта АРБ. Таким образом, пациенты, ранее принимавшие БРА до включения в исследуемую когорту, и пациенты, у которых в анамнезе был рак (кроме немеланомного рака кожи) в любое время до включения в исследуемую когорту, были исключены.Наконец, все члены когорты должны были пройти как минимум 1 год наблюдения после включения в когорту исследования, необходимого для определения латентного периода, поскольку кратковременное воздействие вряд ли будет связано с заболеваемостью раком. Таким образом, последующее наблюдение началось через год после включения в когорту исследования, до момента постановки диагноза рака (кроме немеланомного рака кожи), смерти по любой причине, окончания регистрации в общей врачебной практике или окончания периода исследования; 31 декабря 2010 г., в зависимости от того, что наступит раньше.
Воздействие телмисартана
Использование телмисартана было введено в модели как переменная, зависящая от времени, что позволяет пациентам перейти от периода отсутствия воздействия к периоду воздействия.Поскольку некоторые пациенты могли перейти на телмисартан после использования другого БРА в течение периода после включения в когорту, пациенты считались не подвергавшимися воздействию до момента первого назначения телмисартана, а затем подвергались воздействию на оставшееся время наблюдения. Кроме того, воздействие телмисартана было задержано на 1 год, чтобы учесть биологически значимое латентное временное окно, учитывая, что кратковременные воздействия вряд ли будут связаны с заболеваемостью раком. Задержка учитывалась как время перехода неэкспонированного человека на телмисартан с другого АРБ.
На основании приведенного выше определения воздействия, зависящего от времени, воздействие телмисартана было определено тремя способами: использование, совокупная продолжительность использования и совокупная доза. Для первого подхода использование телмисартана сравнивалось с использованием других БРА до момента события. Для второго и третьего подходов мы оценили, существует ли взаимосвязь между продолжительностью приема телмисартана и риском рака. Кумулятивная продолжительность использования была определена в зависимости от времени как общее количество лет воздействия телмисартана, рассчитанное путем суммирования продолжительности всех назначений между входом в когорту исследования и временем события.Затем эта переменная была разделена на следующие 4 категории: <2 лет, 2–4 года, 4–6 лет и> 6 лет. Что касается кумулятивной дозы, она была выражена в определенных суточных дозах (DDD) с использованием 40 мг препарата телмисартана в качестве эталона. Таким образом, кумулятивная доза была рассчитана как зависящая от времени переменная путем суммирования всех DDD до момента события. Затем эта переменная была разделена на следующие 4 категории: <730 DDD; 730–1 460 DDD; 1 460–2 190 DDD; и> 2190 DDD.
Потенциальные искажающие факторы
Все модели были скорректированы с учетом следующих переменных, измеренных при входе в исследуемую когорту: год включения в когорту исследования, возраст, пол, индекс массы тела, статус курения, чрезмерное употребление алкоголя, диабет 2 типа, когда-либо принимали аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты и статины. Модели были дополнительно скорректированы для предыдущего использования ИАПФ, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков и других гипотензивных средств, все измерялось между входом в базовую когорту и входом в когорту исследования.При анализе по типу рака модели были дополнительно скорректированы по следующим параметрам: колоректальный рак: холецистэктомия, воспалительное заболевание кишечника и полипы в анамнезе; рак груди: овариэктомия, оральные контрацептивы в анамнезе и заместительная гормональная терапия; рак простаты: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, когда-либо использовались ингибиторы 5-альфа-редуктазы и количество тестов на простат-специфический антиген (измерено за 2 года до включения в когорту исследования). Переменные с отсутствующей информацией были закодированы в категорию «неизвестно».
Статистический анализ
Описательная статистика использовалась для обобщения характеристик исследуемой когорты. Общие показатели заболеваемости и 95% доверительные интервалы (ДИ), основанные на распределении Пуассона для всех видов рака и отдельно для 4 наиболее распространенных видов рака (т. Е. Легких, груди, простаты и колоректального рака), были рассчитаны путем суммирования человеко-лет последующего наблюдения. отдельно для пользователей телмисартана и других пользователей АРБ. Модели пропорциональных рисков Кокса использовались для оценки скорректированных соотношений рисков (HR) и 95% доверительных интервалов заболеваемости раком, связанных с использованием телмисартана, по сравнению с использованием других БРА.Это считалось первичным анализом.
Мы выполнили 2 вторичных анализа. Во-первых, мы оценили, существует ли взаимосвязь между продолжительностью приема телмисартана и заболеваемостью раком как в целом, так и в зависимости от типа рака. Для этого анализа совокупная продолжительность использования телмисартана была введена в модели как переменная, зависящая от времени. Во-вторых, мы также оценили, существует ли зависимость «доза-ответ», при этом совокупная доза, выраженная в DDD, введена в модели как переменная, зависящая от времени.Наконец, учитывая неопределенности, связанные с длиной временного окна задержки, мы провели анализ чувствительности, варьируя продолжительность периода задержки от 1 года до 2 лет. Все анализы проводились с использованием SAS версии 9.3 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего в когорту исследования было включено 62 109 пациентов, впервые получавших БРА, в том числе 3438 (5,5%) принимавших телмисартан и 58 671 (94,5%) принимавших другие БРА при включении в когорту (). Базовые характеристики когорты представлены в.В целом, пользователи телмисартана и других БРА были похожи почти по всем характеристикам, за исключением использования аспирина, статинов, антидиабетических и гипотензивных средств, которые были менее распространены у пользователей телмисартана. В общей сложности 547 (0,9%) пациентов, которым изначально были назначены другие БРА, в конечном итоге перешли на телмисартан после среднего (стандартное отклонение) периода наблюдения 2,0 (1,8) года; их исходные характеристики представлены в дополнительной таблице (Дополнительные данные). Во время среднего периода наблюдения (СО) 3,9 (2.2) лет, что составило 244 039 человеко-лет, у 3947 пациентов был диагностирован рак (общий уровень заболеваемости: 16,2, 95% ДИ: 15,7–16,7 на 1000 человеко-лет).
Исходные характеристики телмисартана и других блокаторов рецепторов ангиотензина, пользователи, принимающие
Телмисартан ( n = 3438)
Другие БРА ( n = 58671
00 9019 9019 (лет), среднее (СО)
62.5 (12,7)
62,5 (12,7)
Мужчины, n (%)
1,746 (50,8)
29 514 (50,3)
Время наблюдения (лет), среднее (СО)
5 (2,2)
4,9 (2,2)
Время в группе риска (лет), среднее (стандартное отклонение)
4 (2,2)
3,9 (2,2)
Год включения в когорту, n (%)
2000
106 (3,1)
2,140 (3,6)
2001
220 (6.4)
3,101 (5,3)
2002
299 (8,7)
5,474 (9,3)
2003
385 (11,2)
6,133 (10,5)
(15,1)
8,319 (14,2)
2005
523 (15,2)
8,296 (14,1)
2006
634 (18,4)
8,935 (15183,2)
8,935 (15183,2)
441 (12,8)
8 765 (14.9)
2008
312 (9,1)
7,508 (12,8)
Чрезмерное употребление алкоголя, n (%)
125 (3,6)
2,169 (3,7)
Индекс массы тела , n (%)
<30
1399 (40,7)
22,931 (39,1)
≥30
787 (22,9)
13,245
1252 (36,4)
22495 (38.3)
Статус курения, n (%)
Когда-либо
1,655 (48,1)
28,965 (49,4)
Никогда
94
(46,2)
Неизвестно
125 (3,6)
2169 (3,7)
Аспирин, n (%)
908 (26,4)
18,296 (31,2)
s %)
2,123 (61.8)
38,158 (65,0)
Статины, n (%)
1084 (31,5)
21,157 (36,1)
Лекарства, используемые при диабете, n (%)
Метформин
270 (7,9)
5,736 (9,8)
Сульфонилмочевины
182 (5,3)
4,163 (7,1)
Инсулины
9018 (3,69) 2,69 2,69
Другие пероральные противодиабетические препараты
80 (2.3)
1,673 (2,9)
История AHT, n (%)
2,758 (80,2)
50,026 (85,3)
Продолжительность предыдущей AHT, лет (SD)
2,7 (2,8 )
2,6 (2,7)
Лекарства, применяемые при артериальной гипертонии, n (%)
ИАПФ
1830 (53,2)
37,593 (64,1)
-блокаторы Beta178 1 204 (35)
22070 (37.6)
Диуретики
1877 (54,6)
31 079 (53)
БКК
1108 (32,2)
20 079 (34,2)
338
другие антигипертензивные
5,502 (9,4)
Переменные, связанные с колоректальным раком, n (%)
Воспалительное заболевание кишечника
37 (1,1)
709 (1,2)
История полипов 30 (0.9)
666 (1,1)
Холецистэктомия
126 (3,7)
2,358 (4)
Переменные, связанные с раком простаты a , n (%)
Доброкачественная гиперплазия простаты
46 (2,6)
938 (3,2)
Количество тестов на ПСА за 2 года до включения в когорту
Нет
1,478 (84195)
1,478 (84195)
86.7)
Один
185 (10,6)
2,969 (10,1)
Два
56 (3,2)
700 (2,4)
Три или более
27 (1,5)
269 (0,9)
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы
36 (1,0)
691 (1,2)
Переменные, связанные с раком груди b , n (%)
Овариэктомия
36 (2.1)
793 (2,7)
Оральный контрацептив
189 (11,2)
3,413 (11,7)
Заместительная гормональная терапия
470 (27,8)
представлены результаты первичного и вторичного анализов для всех видов рака вместе взятых. По сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано с повышенным риском любого рака (16,3 против 15,0 на 1000 человеко-лет, соответственно; скорректированный HR: 0.93, 95% ДИ: 0,81–1,06). Точно так же не было доказательств зависимости продолжительности или дозировки между применением телмисартана и заболеваемостью всеми видами рака вместе взятыми.
Таблица 2.
Общий и скорректированный HR всех видов рака, связанных с использованием телмисартана, по сравнению с другими БРА
События
Человеко-годы
Частота на 1000 человек в год (95% ДИ)
Необработанный HR
Скорректированный HR (95% ДИ)
Все виды рака
Другие ARB, n
.3 (15,7–16,8)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
235
15,684
15,0 (13,2–17,0)
0,92
(0,8195 0,92
) 1,06)
Накопленная доза *
≤730 DDD
117
7,543
15,5 (12,919–18) )
730–1,460 DDD
56
3,889
14.4 (11,1–18,7)
0,89
0,90 (0,69–1,18)
1,460–2,190 DDD
24
1,943
12,4 (8,3–18,4)
0,74
> 2190 DDD
38
2309
16,5 (12,0–22,6)
0,94
0,96 (0,69–1,32)
≤2 лет
114
7,952
14.3 (11,9–17,2)
0,90
0,90 (0,75–1,09)
2–4 года
71
4,878
14,6 (11,5–18,4)
0,88
0,89 (0,75–1,09)
4–6 лет
34
2,052
16,6 (11,8–23,2)
0,98
1,01 (0,72–1,42)
> 6 лет
16
12,2–32,6)
1,06
1,09 (0.66–1.80)
представляет результаты, стратифицированные по типу рака. В целом, по сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано со статистически значимым повышением риска рака легких, молочной железы, простаты или колоректального рака. Скорректированные значения HR варьировались от 0,79 до 1,41 со всеми CI, охватывающими нулевое значение. Напротив, телмисартан был связан со снижением риска других видов рака на 17% (скорректированный HR: 0,83, 95% ДИ: 0,70–0,99). Во вторичных анализах (Дополнительные данные — Дополнительные данные) совокупная продолжительность менее 2 лет и совокупная доза менее 730 DDD были связаны с повышенным риском колоректального рака (дополнительные данные), но не было четкой продолжительности и доза-реакция.Изменение временного окна латентного периода от 1 до 2 лет не оказало существенного влияния на результаты для всех видов рака вместе взятых и в соответствии с типом рака (дополнительные данные).
Таблица 3.
Грубая и скорректированная ЧСС рака легких, груди, простаты и колоректального рака, связанного с применением телмисартана, по сравнению с другими БРА
События
Человеко-лет
Скорость на 1000 / год ( 95% ДИ)
Сырая HR
Скорректированная HR (95% ДИ) a
Рак легкого
% )
264
228 355
1.2 (1,0–1,3)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
16
15,684
1,0 (0,6–1,7)
0,87
1,51)
Рак груди
Другие БРА, n (%)
385
114,388
114,388
1.00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
34
7,829
4,3 (3,1–6,1)
1,29
1,28 (0,90–1,82)
простата
Прочие АРБ, n (%)
459
113,967
4,0 (3,7–4,4)
1,00
1,001
1,00 n (%)
26
7,855
3.3 (2,3–4,9)
0,82
0,79 (0,53–1,18)
Колоректальный рак
%
228,355
1,2 (1,1–1,4)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
27
15,684
1,741 (1,2–2,4
) 1,41 1.41 (0,95–2,10)
Другие виды рака
Другие БРА, n (%)
2,330
10
2,330
228
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
132
15,684
8,4 (7,1–10,0)
0,82
0,83 (0,704 9018,99)
ОБСУЖДЕНИЕ
В этом крупном популяционном исследовании использование телмисартана не было связано ни с общим повышенным риском рака, ни с одним из 4 наиболее распространенных видов рака (легких, молочной железы, простаты и колоректального рака) по сравнению с другими БРА.Во вторичных анализах короткое время и низкие кумулятивные дозы телмисартана были связаны с повышенным риском колоректального рака. Однако результаты этих вторичных анализов следует интерпретировать с осторожностью, особенно с учетом отсутствия взаимосвязи между продолжительностью и дозой.
Насколько нам известно, это популяционное обсервационное исследование является первым, в котором конкретно оценивается риск рака, связанный с использованием телмисартана. В то время как первоначальный метаанализ, сообщающий о повышенном риске рака при приеме БРА, включал преимущественно телмисартан, –1 в последующих наблюдательных исследованиях, телмисартан составлял лишь меньшую часть от общего воздействия БРА.Кроме того, среди 7 предыдущих обсервационных исследований, в которых изучали риск рака с использованием БРА, 5–10,13 3 8–10 провели анализ отдельных препаратов. Результаты нашего исследования согласуются с результатами датского исследования, в котором сообщалось об отсутствии связи какого-либо рака с телмисартаном по сравнению с ИАПФ (ОР: 0,97, 95% ДИ: 0,72–1,29). 10 Наши результаты также согласуются с результатами предыдущего исследования CPRD, в котором телмисартан не был связан с повышенным риском любого рака по сравнению с ИАПФ (HR: 0.99, 95% ДИ: 0,87–1,14). 8 Хотя авторы также провели анализ конкретных ARB, анализ был ограничен исходным предписанным ARB, без учета переключений между различными ARB. В тайваньском исследовании, сравнивающем случайные случаи рака и контрольную группу пациентов с диабетом 2 типа, использование телмисартана было связано с повышенным риском любого рака 9 по сравнению с отсутствием использования БРА. Однако результаты были основаны на нескольких событиях ( n = 29; отношение шансов: 1.58, 95% ДИ: 1,01–2,45) и перестали быть значимыми после статистической корректировки (отношение шансов: 1,54, 95% ДИ: 0,97–2,43). Во всех обсервационных исследованиях, описанных выше ( 8-10 ), отдельные анализы для конкретных лекарств носили вторичный и исследовательский характер, и, что важно, ДИ представленных оценок эффекта не исключали увеличения риска рака на 8%, который был сообщается в первоначальном метаанализе. 1 Это контрастирует с нашим исследованием, которое было специально разработано для оценки риска при приеме телмисартана по сравнению с другими БРА.Кроме того, в предыдущих исследованиях сравнивали различные БРА с ИАПФ. Поскольку существуют различия между пользователями ARB и ACE, остаточное смешение показаний остается возможным. В этом исследовании телмисартан сравнивался с другими БРА, причем последние представляли собой группу, для которой существует клиническое равновесие. Действительно, исходные характеристики между группами были схожими, что позволяет предположить, что остаточное искажение, вероятно, было минимальным.
У нашего исследования есть ряд сильных сторон. Использование CPRD позволило нам собрать большую реальную когорту новых пользователей ARB, для которых сбор данных не зависел от результатов и воздействия, что минимизировало риск выбора и искажения информации.Дизайн для нового пользователя и использование определения экспозиции, зависящей от времени, также позволило нам избежать бессмертной временной погрешности, которая вызывала озабоченность в некоторых предыдущих исследованиях. 7,13,14 Остаточное смешение, вероятно, было минимизировано за счет использования аналогичного активного компаратора, состоящего из других пользователей ARB. Действительно, эти пациенты были очень похожи на тех, кто принимал телмисартан, по своим исходным характеристикам.
Предполагая, что средняя продолжительность наблюдения составляет 5 лет и уровень заболеваемости раком составляет 1,5% в год для возрастной группы от 65 до 69 лет, мы рассчитали, что с коэффициентом двухсторонней ошибки альфа-канала 5%. 56 660 новых пользователей БРА будет достаточно, чтобы обеспечить 80% мощности для выявления рака, равного 1.8% в год среди пользователей телмисартана, что соответствует ЧСС 1,2, если предположить, что другие пользователи БРА будут иметь такую же заболеваемость, как и у населения в целом. При большем размере выборки, чем наш первоначальный план, точность нашей оценки эффекта предполагает, что повышение риска рака более чем на 6% при использовании телмисартана очень маловероятно, что ниже 8% риска, указанного в первом метаанализе.
Это исследование также имеет некоторые ограничения. Во-первых, записи о лекарствах в CPRD представляют собой рецепты, выписанные терапевтами, и, таким образом, неизвестно, были ли эти рецепты выписаны и соответствовали ли пациенты лечению.Однако маловероятно, что это было различие между телмисартаном и другими пользователями БРА. Во-вторых, хотя мы приняли во внимание основные факторы риска образа жизни, влияющие на риск рака (такие как статус курения, индекс массы тела и чрезмерное употребление алкоголя), эти переменные время от времени отсутствовали, а дополнительные важные факторы риска рака, такие как семейный анамнез, этническая принадлежность генетической восприимчивости, воздействия окружающей среды и профессионального воздействия не имелось. Однако неправильная классификация или отсутствие ковариантной информации вряд ли будет различием между группами воздействия.Наконец, средний период наблюдения был относительно коротким (3,9 года), и, таким образом, это исследование дает некоторые подтверждения относительно краткосрочного использования телмисартана. При этом эта продолжительность сопоставима с продолжительностью более длительных испытаний ARB (LIFE, 15 CHARM, 16 TRANSCEND, 17 и ONTARGET 18 ), все из которых включали метаанализ, сгенерировавший увеличенный риск рака.
Таким образом, результаты этого большого популяционного исследования свидетельствуют о том, что риск рака в целом и 4 наиболее распространенных видов рака не увеличивается при использовании телмисартана по сравнению с другими БРА.Эти результаты предоставляют важные доказательства безопасности телмисартана и вместе с предыдущими наблюдательными исследованиями связи между БРА и заболеваемостью раком подтверждают безопасность этих препаратов.
РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ
Д-р Суисса получал гранты на исследования, участвовал в заседаниях консультативного совета или выступал в качестве докладчика при поддержке компаний AstraZeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Merck и Novartis. Д-р Бартельс — сотрудник компании Boehringer Ingelheim GmbH.Другие авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. Источники финансирования не играли никакой роли в разработке, анализе или интерпретации результатов, и поэтому авторы не зависели от источников финансирования.
БЛАГОДАРНОСТИ
Концепция и дизайн исследования были выполнены доктором Таскиларом, доктором Азулай, доктором Бартелсом и доктором Суиссой. Сбор данных: д-р Бартельс и д-р Суисса. Анализ и интерпретация данных: д-р Тацилар, д-р Азулай и д-р Суисса. Составление рукописи: доктор Таскилар. Критическая ревизия рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: все авторы.Статистический анализ: д-р Тацилар, д-р Азулай, д-р Делл’Аниелло и д-р Суисса. Получено финансирование: д-р Бартельс и д-р Суисса. Руководитель исследования: д-р Суисса. Это исследование финансировалось за счет грантов Канадского института исследований в области здравоохранения, Boehringer Ingelheim и Канадского фонда инноваций. Д-р Суисса является лауреатом премии Джеймса МакГилла, а д-р Азуле — лауреатом премии Chercheur Boursier от Fonds de recherche du Québec — Santé (FRQS). Вклад авторов: Др.Суисса имела полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Информация, представленная в рукописи, не представлена ранее.
СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
1.
Сипахи И., Дебанн С.М., Роуленд Д.Й., Саймон Д.И., Фанг Дж.
Блокада рецепторов ангиотензина и риск рака: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Ланцет Онкол 2010; 11: 627–636. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2.
Бангалор С. Кумар С. Кьельдсен С. Е. Макани Х. Гроссман Е. Веттерслев Дж., Гупта А. К. Север П. С. Глууд С. Мессерли Ф. Х.Антигипертензивные препараты и риск рака: сетевой метаанализ и последовательный анализ 324 168 участников рандомизированных исследований. Lancet Oncol 2011; 12: 65–82. [PubMed] [Google Scholar] 3.
Сотрудничество с исследователями ARB. Влияние телмисартана, ирбесартана, валсартана, кандесартана и лозартана на рак в 15 испытаниях с участием 138 769 человек. J Hypertens 2011; 29: 623–635. [PubMed] [Google Scholar] 5.
Azoulay L, Assimes TL, Yin H, Bartels DB, Schiffrin EL, Suissa S.
Длительный прием блокаторов рецепторов ангиотензина и риск рака.PLoS One 2012; 7: e50893. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6.
Халлас Дж., Кристенсен Р., Андерсен М., Фриис С., Бьеррум Л.
Долгосрочное использование препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему и риск рака: популяционное исследование случай-контроль. Br J Clin Pharmacol 2012; 74: 180–188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.
Хуанг СС, Чан В.Л., Чен Ю.С., Чен Т.Дж., Линь С.Дж., Чен Дж.В., Лей Х.Б.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II и риск рака у пациентов с системной гипертензией. Am J Cardiol 2011; 107: 1028–1033.[PubMed] [Google Scholar] 8.
Бхаскаран К., Дуглас И., Эванс С., ван Стаа Т., Смит Л.
Блокаторы рецепторов ангиотензина и риск рака: когортное исследование среди людей, получающих гипотензивные препараты, в базе данных исследований общей практики Великобритании. BMJ 2012; 344: e2697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9.
Чанг Ч., Линь Дж. У., Ву ЛК, Лай МС.
Блокада рецепторов ангиотензина и риск рака при сахарном диабете 2 типа: общенациональное исследование методом случай-контроль. J Clin Oncol 2011; 29: 3001–3007. [PubMed] [Google Scholar] 10.Пастернак Б., Сванстрём Х., Каллеус Т., Мельбай М., Хвиид А.
Использование блокаторов рецепторов ангиотензина и риск рака. Тираж 2011 г .; 123: 1729–1736. [PubMed] [Google Scholar] 11.
Уильямс Т., ван Стаа Т., Пури С., Итон С.
Последние достижения в области полезности и использования базы данных исследований общей практики в качестве примера ресурса данных по первичной медико-санитарной помощи Великобритании. Ther Adv Drug Saf 2012; 3: 89–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.
Херретт Э., Томас С.Л., Шунен В.М., Смит Л., Холл А.Дж.
Подтверждение и достоверность диагнозов в базе данных исследований общей практики: систематический обзор.Br J Clin Pharmacol 2010; 69: 4–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13.
Чан Й.Ю., Чен КБ, Цай ТХ, Цай WC.
Снижение риска рака с ингибиторами АПФ / БРА: популяционное когортное исследование. J Clin Hypertens (Гринвич) 2014; 16: 27–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14.
Assimes TL, Suissa S.
Бессмертный человек смещения времени в фармакоэпидемиологических исследованиях гипотензивных препаратов. Am J Cardiol 2011; 108: 902–903. [PubMed] [Google Scholar] 15.
Далёф Б., Деверо Р. Б., Кьельдсен С. Е., Юлиус С., Биверс Дж., Де Фэр У., Фирквист Ф., Ибсен Х., Кристианссон К., Ледербал-Педерсен О., Линдхольм Л. Х., Ниеминен М. С., Омвик П., Опарил С., Ведель Х; Исследовательская группа LIFE
Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании «Вмешательство лозартана для снижения конечной точки» в исследовании гипертонии (LIFE): рандомизированное испытание атенолола.Lancet 2002; 359: 995–1003. [PubMed] [Google Scholar] 16.
Пфеффер М.А., Сведберг К., Грейнджер С.Б., Хелд П., МакМюррей Дж.Дж., Михельсон Е.Л., Олофссон Б., Остергрен Дж., Юсуф С., Покок С. Исследователи и комитеты CHARM
Влияние кандесартана на смертность и заболеваемость у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: программа CHARM-General. Lancet 2003; 362: 759–766. [PubMed] [Google Scholar] 17.
Юсуф С., Тео К., Андерсон С., Пог Дж, Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х, Дагенаис Дж., Слейт П.; Рандомизированное оценочное исследование телмисартана у лиц, не переносящих АПФ, с сердечно-сосудистыми заболеваниями (TRANSCEND) Исследователи
Влияние блокатора рецепторов ангиотензина телмисартана на сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: рандомизированное контролируемое исследование.Lancet 2008; 372: 1174–1183. [PubMed] [Google Scholar] 18.
Юсуф С., Тео К.К., Пог Дж., Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х., Дагенаис Дж., Слейт П., Андерсон К.; Исследователи ONTARGET
Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых осложнений. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559. [PubMed] [Google Scholar]
Использование телмисартана и заболеваемость раком
Am J Hypertens. 2016 Dec; 29 (12): 1358–1365.
, 1, 2 , 1, 3 , 1 , 4 и 1, 5
Корай Ташилар
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
2 Отделение внутренней медицины, Отделение ревматологии, Медицинский факультет Джеррахпаша Стамбульского университета, Стамбул, Турция;
Лоран Азуле
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
3 Отделение онкологии, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада;
Софи Дель’Аниелло
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
Дороти Б.Бартельс
4 Отдел глобальной эпидемиологии, Boehringer Ingelheim GmbH, Ингельхайм, Германия;
Сами Суисса
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
5 Департамент эпидемиологии, биостатистики и гигиены труда, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада.
1 Центр клинической эпидемиологии, Институт леди Дэвис, Еврейская больница общего профиля, Монреаль, Квебек, Канада;
2 Отделение внутренней медицины, Отделение ревматологии, Медицинский факультет Джеррахпаша Стамбульского университета, Стамбул, Турция;
3 Отделение онкологии, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада;
4 Отдел глобальной эпидемиологии, Boehringer Ingelheim GmbH, Ингельхайм, Германия;
5 Департамент эпидемиологии, биостатистики и гигиены труда, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада.
Автор, ответственный за переписку.
Поступило 24 марта 2016 г .; Пересмотрено 9 мая 2016 г .; Принято 26 июля 2016 г.
В метаанализе сообщалось о повышении риска рака на 8% при использовании блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), но последующие метаанализы и обсервационные исследования не подтвердили этот риск.Однако телмисартан составил 85% данных в исходном метаанализе. Таким образом, целью данного исследования было определить, связано ли использование телмисартана по сравнению с другими БРА с повышенным риском рака.
МЕТОДЫ
Мы использовали канал данных исследований клинической практики Соединенного Королевства, чтобы собрать когорту всех пациентов, впервые получавших БРА в период с 2000 по 2008 год, и прослеженных до декабря 2010 года. Для оценки отношения рисков использовались зависимые от времени модели пропорциональных рисков Кокса ( HR) и 95% доверительных интервалов (ДИ) рака, связанного с телмисартаном, по сравнению с другими БРА, скорректированными с учетом потенциальных факторов, влияющих на факторы.Вторичные анализы оценивали риск для каждого из 4 наиболее распространенных видов рака (легкого, молочной железы, простаты, колоректального рака).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Когорта состояла из 62 109 новых пользователей ARB, в том числе 3 438 пользователей телмисартана и 58 671 других пользователей ARB. По сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано с повышенным риском рака в целом (16,3 против 15,0 на 1000 человеко-лет, соответственно; скорректированный ОР: 0,93, 95% ДИ: 0,81–1,06) или локализацией рака (легкое, ЧСС: 0,91, 95% ДИ: 0,55–1,51; ЧСС груди: 1.28, 95% ДИ: 0,90–1,82; простата, ЧСС: 0,79, 95% ДИ: 0,53–1,18; колоректальный, HR: 1,41, 95% ДИ 0,95–2,10).
ВЫВОДЫ
По сравнению с другими БРА телмисартан не связан с повышенным риском рака. Это исследование подтверждает краткосрочную безопасность телмисартана.
Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) — это широко назначаемые препараты для лечения гипертонии, диабетической нефропатии и сердечной недостаточности.Несмотря на их популярность, опасения возникли после того, как метаанализ рандомизированных клинических испытаний связал использование БРА с повышением риска рака на 8%. 1 Однако этот результат не был подтвержден в последующих метаанализах, 2,3 , а также в метаанализе, проведенном Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 Обсервационные исследования также не подтвердили однозначно общий повышенный риск рака при приеме БРА.
Несмотря на то, что приведенные выше исследования подтвердили, что БРА, как фармакологический класс, вряд ли связаны с повышенным риском рака, остается неопределенность в отношении отдельных препаратов.В частности, в исходном метаанализе, сообщающем о повышенном риске рака, 85% субъектов были участниками рандомизированных испытаний телмисартана. 1 Напротив, телмисартан составлял лишь меньшую часть (примерно 5%) от общего воздействия БРА в опубликованных наблюдательных исследованиях 5–10 , что означает, что истинное увеличение риска рака, связанного с использованием телмисартана, могло остаться незамеченным из-за из-за большого веса нулевого эффекта, присущего другим соединениям.В трех из этих исследований оценивали риск рака с конкретными БРА, но это были исследовательские субанализы, в которых в качестве средства сравнения использовались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). 8–10 Учитывая ограничения предыдущих наблюдательных исследований, данные о безопасности телмисартана остаются ограниченными. Следовательно, необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить, связан ли телмисартан с увеличением заболеваемости раком.
Таким образом, основной целью этого крупного популяционного исследования было определить, связано ли использование телмисартана по сравнению с другими БРА с повышенным риском любого рака.Вторичной целью было оценить риск, связанный с 4 наиболее распространенными видами рака, а именно раком легких, молочной железы, простаты и колоректального рака.
КОНСТРУКЦИЯ И МЕТОДЫ
Источники данных
Это исследование было проведено с использованием Соединенного Королевства (UK) Clinical Practice Research Datalink (CPRD). CPRD — это исследовательская база данных, в которой регистрируются обращения за первичной медико-санитарной помощью, диагнозы, рецепты, направления и вакцинации примерно для 13 миллионов человек, представляющих население Великобритании. 11 Клинические данные кодируются с использованием классификации Read, а все лекарственные препараты и медицинские устройства, написанные врачами общей практики, регистрируются с использованием словаря UK Prescription Pricing Authority Dictionary. Точность диагнозов в CPRD была предметом нескольких исследований и считается высококачественной. 12 Все практики, предоставляющие данные в CPRD, находятся под постоянным контролем качества данных.
Протокол исследования (13_024RAR) был одобрен Независимым научным консультативным комитетом CPRD в Великобритании и Советом по этике исследований Еврейской больницы общего профиля в Монреале, Канада.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОГОРТЫ
Базовая когорта
Используя популяцию CPRD, мы собрали базовую когорту, состоящую из всех пациентов, недавно получавших антигипертензивные препараты (например, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, БРА, ИАПФ, бета-адреноблокаторы, альфа- блокаторы, гипотензивные препараты центрального действия, блокаторы ганглиев и другие гипотензивные препараты), начиная с 1 января 1995 года, когда первый БРА (лозартан) появился на рынке Великобритании, по 31 декабря 2008 года. Все пациенты должны были быть не менее 18 лет возраст на момент первого назначения антигипертензивных средств и наличие регистрации как минимум за 2 года до этого первого назначения.
Когорта исследования
В рамках базовой когорты, определенной выше, мы собрали когорту всех пациентов, которым был назначен БРА 1 января 2000 года или после этой даты, в год выхода телмисартана на рынок Великобритании, до 31 декабря 2008 года. определяется датой первого рецепта АРБ. Таким образом, пациенты, ранее принимавшие БРА до включения в исследуемую когорту, и пациенты, у которых в анамнезе был рак (кроме немеланомного рака кожи) в любое время до включения в исследуемую когорту, были исключены.Наконец, все члены когорты должны были пройти как минимум 1 год наблюдения после включения в когорту исследования, необходимого для определения латентного периода, поскольку кратковременное воздействие вряд ли будет связано с заболеваемостью раком. Таким образом, последующее наблюдение началось через год после включения в когорту исследования, до момента постановки диагноза рака (кроме немеланомного рака кожи), смерти по любой причине, окончания регистрации в общей врачебной практике или окончания периода исследования; 31 декабря 2010 г., в зависимости от того, что наступит раньше.
Воздействие телмисартана
Использование телмисартана было введено в модели как переменная, зависящая от времени, что позволяет пациентам перейти от периода отсутствия воздействия к периоду воздействия.Поскольку некоторые пациенты могли перейти на телмисартан после использования другого БРА в течение периода после включения в когорту, пациенты считались не подвергавшимися воздействию до момента первого назначения телмисартана, а затем подвергались воздействию на оставшееся время наблюдения. Кроме того, воздействие телмисартана было задержано на 1 год, чтобы учесть биологически значимое латентное временное окно, учитывая, что кратковременные воздействия вряд ли будут связаны с заболеваемостью раком. Задержка учитывалась как время перехода неэкспонированного человека на телмисартан с другого АРБ.
На основании приведенного выше определения воздействия, зависящего от времени, воздействие телмисартана было определено тремя способами: использование, совокупная продолжительность использования и совокупная доза. Для первого подхода использование телмисартана сравнивалось с использованием других БРА до момента события. Для второго и третьего подходов мы оценили, существует ли взаимосвязь между продолжительностью приема телмисартана и риском рака. Кумулятивная продолжительность использования была определена в зависимости от времени как общее количество лет воздействия телмисартана, рассчитанное путем суммирования продолжительности всех назначений между входом в когорту исследования и временем события.Затем эта переменная была разделена на следующие 4 категории: <2 лет, 2–4 года, 4–6 лет и> 6 лет. Что касается кумулятивной дозы, она была выражена в определенных суточных дозах (DDD) с использованием 40 мг препарата телмисартана в качестве эталона. Таким образом, кумулятивная доза была рассчитана как зависящая от времени переменная путем суммирования всех DDD до момента события. Затем эта переменная была разделена на следующие 4 категории: <730 DDD; 730–1 460 DDD; 1 460–2 190 DDD; и> 2190 DDD.
Потенциальные искажающие факторы
Все модели были скорректированы с учетом следующих переменных, измеренных при входе в исследуемую когорту: год включения в когорту исследования, возраст, пол, индекс массы тела, статус курения, чрезмерное употребление алкоголя, диабет 2 типа, когда-либо принимали аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты и статины. Модели были дополнительно скорректированы для предыдущего использования ИАПФ, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков и других гипотензивных средств, все измерялось между входом в базовую когорту и входом в когорту исследования.При анализе по типу рака модели были дополнительно скорректированы по следующим параметрам: колоректальный рак: холецистэктомия, воспалительное заболевание кишечника и полипы в анамнезе; рак груди: овариэктомия, оральные контрацептивы в анамнезе и заместительная гормональная терапия; рак простаты: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, когда-либо использовались ингибиторы 5-альфа-редуктазы и количество тестов на простат-специфический антиген (измерено за 2 года до включения в когорту исследования). Переменные с отсутствующей информацией были закодированы в категорию «неизвестно».
Статистический анализ
Описательная статистика использовалась для обобщения характеристик исследуемой когорты. Общие показатели заболеваемости и 95% доверительные интервалы (ДИ), основанные на распределении Пуассона для всех видов рака и отдельно для 4 наиболее распространенных видов рака (т. Е. Легких, груди, простаты и колоректального рака), были рассчитаны путем суммирования человеко-лет последующего наблюдения. отдельно для пользователей телмисартана и других пользователей АРБ. Модели пропорциональных рисков Кокса использовались для оценки скорректированных соотношений рисков (HR) и 95% доверительных интервалов заболеваемости раком, связанных с использованием телмисартана, по сравнению с использованием других БРА.Это считалось первичным анализом.
Мы выполнили 2 вторичных анализа. Во-первых, мы оценили, существует ли взаимосвязь между продолжительностью приема телмисартана и заболеваемостью раком как в целом, так и в зависимости от типа рака. Для этого анализа совокупная продолжительность использования телмисартана была введена в модели как переменная, зависящая от времени. Во-вторых, мы также оценили, существует ли зависимость «доза-ответ», при этом совокупная доза, выраженная в DDD, введена в модели как переменная, зависящая от времени.Наконец, учитывая неопределенности, связанные с длиной временного окна задержки, мы провели анализ чувствительности, варьируя продолжительность периода задержки от 1 года до 2 лет. Все анализы проводились с использованием SAS версии 9.3 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего в когорту исследования было включено 62 109 пациентов, впервые получавших БРА, в том числе 3438 (5,5%) принимавших телмисартан и 58 671 (94,5%) принимавших другие БРА при включении в когорту (). Базовые характеристики когорты представлены в.В целом, пользователи телмисартана и других БРА были похожи почти по всем характеристикам, за исключением использования аспирина, статинов, антидиабетических и гипотензивных средств, которые были менее распространены у пользователей телмисартана. В общей сложности 547 (0,9%) пациентов, которым изначально были назначены другие БРА, в конечном итоге перешли на телмисартан после среднего (стандартное отклонение) периода наблюдения 2,0 (1,8) года; их исходные характеристики представлены в дополнительной таблице (Дополнительные данные). Во время среднего периода наблюдения (СО) 3,9 (2.2) лет, что составило 244 039 человеко-лет, у 3947 пациентов был диагностирован рак (общий уровень заболеваемости: 16,2, 95% ДИ: 15,7–16,7 на 1000 человеко-лет).
Исходные характеристики телмисартана и других блокаторов рецепторов ангиотензина, пользователи, принимающие
Телмисартан ( n = 3438)
Другие БРА ( n = 58671
00 9019 9019 (лет), среднее (СО)
62.5 (12,7)
62,5 (12,7)
Мужчины, n (%)
1,746 (50,8)
29 514 (50,3)
Время наблюдения (лет), среднее (СО)
5 (2,2)
4,9 (2,2)
Время в группе риска (лет), среднее (стандартное отклонение)
4 (2,2)
3,9 (2,2)
Год включения в когорту, n (%)
2000
106 (3,1)
2,140 (3,6)
2001
220 (6.4)
3,101 (5,3)
2002
299 (8,7)
5,474 (9,3)
2003
385 (11,2)
6,133 (10,5)
(15,1)
8,319 (14,2)
2005
523 (15,2)
8,296 (14,1)
2006
634 (18,4)
8,935 (15183,2)
8,935 (15183,2)
441 (12,8)
8 765 (14.9)
2008
312 (9,1)
7,508 (12,8)
Чрезмерное употребление алкоголя, n (%)
125 (3,6)
2,169 (3,7)
Индекс массы тела , n (%)
<30
1399 (40,7)
22,931 (39,1)
≥30
787 (22,9)
13,245
1252 (36,4)
22495 (38.3)
Статус курения, n (%)
Когда-либо
1,655 (48,1)
28,965 (49,4)
Никогда
94
(46,2)
Неизвестно
125 (3,6)
2169 (3,7)
Аспирин, n (%)
908 (26,4)
18,296 (31,2)
s %)
2,123 (61.8)
38,158 (65,0)
Статины, n (%)
1084 (31,5)
21,157 (36,1)
Лекарства, используемые при диабете, n (%)
Метформин
270 (7,9)
5,736 (9,8)
Сульфонилмочевины
182 (5,3)
4,163 (7,1)
Инсулины
9018 (3,69) 2,69 2,69
Другие пероральные противодиабетические препараты
80 (2.3)
1,673 (2,9)
История AHT, n (%)
2,758 (80,2)
50,026 (85,3)
Продолжительность предыдущей AHT, лет (SD)
2,7 (2,8 )
2,6 (2,7)
Лекарства, применяемые при артериальной гипертонии, n (%)
ИАПФ
1830 (53,2)
37,593 (64,1)
-блокаторы Beta178 1 204 (35)
22070 (37.6)
Диуретики
1877 (54,6)
31 079 (53)
БКК
1108 (32,2)
20 079 (34,2)
338
другие антигипертензивные
5,502 (9,4)
Переменные, связанные с колоректальным раком, n (%)
Воспалительное заболевание кишечника
37 (1,1)
709 (1,2)
История полипов 30 (0.9)
666 (1,1)
Холецистэктомия
126 (3,7)
2,358 (4)
Переменные, связанные с раком простаты a , n (%)
Доброкачественная гиперплазия простаты
46 (2,6)
938 (3,2)
Количество тестов на ПСА за 2 года до включения в когорту
Нет
1,478 (84195)
1,478 (84195)
86.7)
Один
185 (10,6)
2,969 (10,1)
Два
56 (3,2)
700 (2,4)
Три или более
27 (1,5)
269 (0,9)
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы
36 (1,0)
691 (1,2)
Переменные, связанные с раком груди b , n (%)
Овариэктомия
36 (2.1)
793 (2,7)
Оральный контрацептив
189 (11,2)
3,413 (11,7)
Заместительная гормональная терапия
470 (27,8)
представлены результаты первичного и вторичного анализов для всех видов рака вместе взятых. По сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано с повышенным риском любого рака (16,3 против 15,0 на 1000 человеко-лет, соответственно; скорректированный HR: 0.93, 95% ДИ: 0,81–1,06). Точно так же не было доказательств зависимости продолжительности или дозировки между применением телмисартана и заболеваемостью всеми видами рака вместе взятыми.
Таблица 2.
Общий и скорректированный HR всех видов рака, связанных с использованием телмисартана, по сравнению с другими БРА
События
Человеко-годы
Частота на 1000 человек в год (95% ДИ)
Необработанный HR
Скорректированный HR (95% ДИ)
Все виды рака
Другие ARB, n
.3 (15,7–16,8)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
235
15,684
15,0 (13,2–17,0)
0,92
(0,8195 0,92
) 1,06)
Накопленная доза *
≤730 DDD
117
7,543
15,5 (12,919–18) )
730–1,460 DDD
56
3,889
14.4 (11,1–18,7)
0,89
0,90 (0,69–1,18)
1,460–2,190 DDD
24
1,943
12,4 (8,3–18,4)
0,74
> 2190 DDD
38
2309
16,5 (12,0–22,6)
0,94
0,96 (0,69–1,32)
≤2 лет
114
7,952
14.3 (11,9–17,2)
0,90
0,90 (0,75–1,09)
2–4 года
71
4,878
14,6 (11,5–18,4)
0,88
0,89 (0,75–1,09)
4–6 лет
34
2,052
16,6 (11,8–23,2)
0,98
1,01 (0,72–1,42)
> 6 лет
16
12,2–32,6)
1,06
1,09 (0.66–1.80)
представляет результаты, стратифицированные по типу рака. В целом, по сравнению с другими БРА, использование телмисартана не было связано со статистически значимым повышением риска рака легких, молочной железы, простаты или колоректального рака. Скорректированные значения HR варьировались от 0,79 до 1,41 со всеми CI, охватывающими нулевое значение. Напротив, телмисартан был связан со снижением риска других видов рака на 17% (скорректированный HR: 0,83, 95% ДИ: 0,70–0,99). Во вторичных анализах (Дополнительные данные — Дополнительные данные) совокупная продолжительность менее 2 лет и совокупная доза менее 730 DDD были связаны с повышенным риском колоректального рака (дополнительные данные), но не было четкой продолжительности и доза-реакция.Изменение временного окна латентного периода от 1 до 2 лет не оказало существенного влияния на результаты для всех видов рака вместе взятых и в соответствии с типом рака (дополнительные данные).
Таблица 3.
Грубая и скорректированная ЧСС рака легких, груди, простаты и колоректального рака, связанного с применением телмисартана, по сравнению с другими БРА
События
Человеко-лет
Скорость на 1000 / год ( 95% ДИ)
Сырая HR
Скорректированная HR (95% ДИ) a
Рак легкого
% )
264
228 355
1.2 (1,0–1,3)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
16
15,684
1,0 (0,6–1,7)
0,87
1,51)
Рак груди
Другие БРА, n (%)
385
114,388
114,388
1.00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
34
7,829
4,3 (3,1–6,1)
1,29
1,28 (0,90–1,82)
простата
Прочие АРБ, n (%)
459
113,967
4,0 (3,7–4,4)
1,00
1,001
1,00 n (%)
26
7,855
3.3 (2,3–4,9)
0,82
0,79 (0,53–1,18)
Колоректальный рак
%
228,355
1,2 (1,1–1,4)
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
27
15,684
1,741 (1,2–2,4
) 1,41 1.41 (0,95–2,10)
Другие виды рака
Другие БРА, n (%)
2,330
10
2,330
228
1,00
1,00 (Ссылка)
Телмисартан, n (%)
132
15,684
8,4 (7,1–10,0)
0,82
0,83 (0,704 9018,99)
ОБСУЖДЕНИЕ
В этом крупном популяционном исследовании использование телмисартана не было связано ни с общим повышенным риском рака, ни с одним из 4 наиболее распространенных видов рака (легких, молочной железы, простаты и колоректального рака) по сравнению с другими БРА.Во вторичных анализах короткое время и низкие кумулятивные дозы телмисартана были связаны с повышенным риском колоректального рака. Однако результаты этих вторичных анализов следует интерпретировать с осторожностью, особенно с учетом отсутствия взаимосвязи между продолжительностью и дозой.
Насколько нам известно, это популяционное обсервационное исследование является первым, в котором конкретно оценивается риск рака, связанный с использованием телмисартана. В то время как первоначальный метаанализ, сообщающий о повышенном риске рака при приеме БРА, включал преимущественно телмисартан, –1 в последующих наблюдательных исследованиях, телмисартан составлял лишь меньшую часть от общего воздействия БРА.Кроме того, среди 7 предыдущих обсервационных исследований, в которых изучали риск рака с использованием БРА, 5–10,13 3 8–10 провели анализ отдельных препаратов. Результаты нашего исследования согласуются с результатами датского исследования, в котором сообщалось об отсутствии связи какого-либо рака с телмисартаном по сравнению с ИАПФ (ОР: 0,97, 95% ДИ: 0,72–1,29). 10 Наши результаты также согласуются с результатами предыдущего исследования CPRD, в котором телмисартан не был связан с повышенным риском любого рака по сравнению с ИАПФ (HR: 0.99, 95% ДИ: 0,87–1,14). 8 Хотя авторы также провели анализ конкретных ARB, анализ был ограничен исходным предписанным ARB, без учета переключений между различными ARB. В тайваньском исследовании, сравнивающем случайные случаи рака и контрольную группу пациентов с диабетом 2 типа, использование телмисартана было связано с повышенным риском любого рака 9 по сравнению с отсутствием использования БРА. Однако результаты были основаны на нескольких событиях ( n = 29; отношение шансов: 1.58, 95% ДИ: 1,01–2,45) и перестали быть значимыми после статистической корректировки (отношение шансов: 1,54, 95% ДИ: 0,97–2,43). Во всех обсервационных исследованиях, описанных выше ( 8-10 ), отдельные анализы для конкретных лекарств носили вторичный и исследовательский характер, и, что важно, ДИ представленных оценок эффекта не исключали увеличения риска рака на 8%, который был сообщается в первоначальном метаанализе. 1 Это контрастирует с нашим исследованием, которое было специально разработано для оценки риска при приеме телмисартана по сравнению с другими БРА.Кроме того, в предыдущих исследованиях сравнивали различные БРА с ИАПФ. Поскольку существуют различия между пользователями ARB и ACE, остаточное смешение показаний остается возможным. В этом исследовании телмисартан сравнивался с другими БРА, причем последние представляли собой группу, для которой существует клиническое равновесие. Действительно, исходные характеристики между группами были схожими, что позволяет предположить, что остаточное искажение, вероятно, было минимальным.
У нашего исследования есть ряд сильных сторон. Использование CPRD позволило нам собрать большую реальную когорту новых пользователей ARB, для которых сбор данных не зависел от результатов и воздействия, что минимизировало риск выбора и искажения информации.Дизайн для нового пользователя и использование определения экспозиции, зависящей от времени, также позволило нам избежать бессмертной временной погрешности, которая вызывала озабоченность в некоторых предыдущих исследованиях. 7,13,14 Остаточное смешение, вероятно, было минимизировано за счет использования аналогичного активного компаратора, состоящего из других пользователей ARB. Действительно, эти пациенты были очень похожи на тех, кто принимал телмисартан, по своим исходным характеристикам.
Предполагая, что средняя продолжительность наблюдения составляет 5 лет и уровень заболеваемости раком составляет 1,5% в год для возрастной группы от 65 до 69 лет, мы рассчитали, что с коэффициентом двухсторонней ошибки альфа-канала 5%. 56 660 новых пользователей БРА будет достаточно, чтобы обеспечить 80% мощности для выявления рака, равного 1.8% в год среди пользователей телмисартана, что соответствует ЧСС 1,2, если предположить, что другие пользователи БРА будут иметь такую же заболеваемость, как и у населения в целом. При большем размере выборки, чем наш первоначальный план, точность нашей оценки эффекта предполагает, что повышение риска рака более чем на 6% при использовании телмисартана очень маловероятно, что ниже 8% риска, указанного в первом метаанализе.
Это исследование также имеет некоторые ограничения. Во-первых, записи о лекарствах в CPRD представляют собой рецепты, выписанные терапевтами, и, таким образом, неизвестно, были ли эти рецепты выписаны и соответствовали ли пациенты лечению.Однако маловероятно, что это было различие между телмисартаном и другими пользователями БРА. Во-вторых, хотя мы приняли во внимание основные факторы риска образа жизни, влияющие на риск рака (такие как статус курения, индекс массы тела и чрезмерное употребление алкоголя), эти переменные время от времени отсутствовали, а дополнительные важные факторы риска рака, такие как семейный анамнез, этническая принадлежность генетической восприимчивости, воздействия окружающей среды и профессионального воздействия не имелось. Однако неправильная классификация или отсутствие ковариантной информации вряд ли будет различием между группами воздействия.Наконец, средний период наблюдения был относительно коротким (3,9 года), и, таким образом, это исследование дает некоторые подтверждения относительно краткосрочного использования телмисартана. При этом эта продолжительность сопоставима с продолжительностью более длительных испытаний ARB (LIFE, 15 CHARM, 16 TRANSCEND, 17 и ONTARGET 18 ), все из которых включали метаанализ, сгенерировавший увеличенный риск рака.
Таким образом, результаты этого большого популяционного исследования свидетельствуют о том, что риск рака в целом и 4 наиболее распространенных видов рака не увеличивается при использовании телмисартана по сравнению с другими БРА.Эти результаты предоставляют важные доказательства безопасности телмисартана и вместе с предыдущими наблюдательными исследованиями связи между БРА и заболеваемостью раком подтверждают безопасность этих препаратов.
РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ
Д-р Суисса получал гранты на исследования, участвовал в заседаниях консультативного совета или выступал в качестве докладчика при поддержке компаний AstraZeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Merck и Novartis. Д-р Бартельс — сотрудник компании Boehringer Ingelheim GmbH.Другие авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. Источники финансирования не играли никакой роли в разработке, анализе или интерпретации результатов, и поэтому авторы не зависели от источников финансирования.
БЛАГОДАРНОСТИ
Концепция и дизайн исследования были выполнены доктором Таскиларом, доктором Азулай, доктором Бартелсом и доктором Суиссой. Сбор данных: д-р Бартельс и д-р Суисса. Анализ и интерпретация данных: д-р Тацилар, д-р Азулай и д-р Суисса. Составление рукописи: доктор Таскилар. Критическая ревизия рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: все авторы.Статистический анализ: д-р Тацилар, д-р Азулай, д-р Делл’Аниелло и д-р Суисса. Получено финансирование: д-р Бартельс и д-р Суисса. Руководитель исследования: д-р Суисса. Это исследование финансировалось за счет грантов Канадского института исследований в области здравоохранения, Boehringer Ingelheim и Канадского фонда инноваций. Д-р Суисса является лауреатом премии Джеймса МакГилла, а д-р Азуле — лауреатом премии Chercheur Boursier от Fonds de recherche du Québec — Santé (FRQS). Вклад авторов: Др.Суисса имела полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Информация, представленная в рукописи, не представлена ранее.
СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
1.
Сипахи И., Дебанн С.М., Роуленд Д.Й., Саймон Д.И., Фанг Дж.
Блокада рецепторов ангиотензина и риск рака: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Ланцет Онкол 2010; 11: 627–636. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2.
Бангалор С. Кумар С. Кьельдсен С. Е. Макани Х. Гроссман Е. Веттерслев Дж., Гупта А. К. Север П. С. Глууд С. Мессерли Ф. Х.Антигипертензивные препараты и риск рака: сетевой метаанализ и последовательный анализ 324 168 участников рандомизированных исследований. Lancet Oncol 2011; 12: 65–82. [PubMed] [Google Scholar] 3.
Сотрудничество с исследователями ARB. Влияние телмисартана, ирбесартана, валсартана, кандесартана и лозартана на рак в 15 испытаниях с участием 138 769 человек. J Hypertens 2011; 29: 623–635. [PubMed] [Google Scholar] 5.
Azoulay L, Assimes TL, Yin H, Bartels DB, Schiffrin EL, Suissa S.
Длительный прием блокаторов рецепторов ангиотензина и риск рака.PLoS One 2012; 7: e50893. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6.
Халлас Дж., Кристенсен Р., Андерсен М., Фриис С., Бьеррум Л.
Долгосрочное использование препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему и риск рака: популяционное исследование случай-контроль. Br J Clin Pharmacol 2012; 74: 180–188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.
Хуанг СС, Чан В.Л., Чен Ю.С., Чен Т.Дж., Линь С.Дж., Чен Дж.В., Лей Х.Б.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II и риск рака у пациентов с системной гипертензией. Am J Cardiol 2011; 107: 1028–1033.[PubMed] [Google Scholar] 8.
Бхаскаран К., Дуглас И., Эванс С., ван Стаа Т., Смит Л.
Блокаторы рецепторов ангиотензина и риск рака: когортное исследование среди людей, получающих гипотензивные препараты, в базе данных исследований общей практики Великобритании. BMJ 2012; 344: e2697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9.
Чанг Ч., Линь Дж. У., Ву ЛК, Лай МС.
Блокада рецепторов ангиотензина и риск рака при сахарном диабете 2 типа: общенациональное исследование методом случай-контроль. J Clin Oncol 2011; 29: 3001–3007. [PubMed] [Google Scholar] 10.Пастернак Б., Сванстрём Х., Каллеус Т., Мельбай М., Хвиид А.
Использование блокаторов рецепторов ангиотензина и риск рака. Тираж 2011 г .; 123: 1729–1736. [PubMed] [Google Scholar] 11.
Уильямс Т., ван Стаа Т., Пури С., Итон С.
Последние достижения в области полезности и использования базы данных исследований общей практики в качестве примера ресурса данных по первичной медико-санитарной помощи Великобритании. Ther Adv Drug Saf 2012; 3: 89–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.
Херретт Э., Томас С.Л., Шунен В.М., Смит Л., Холл А.Дж.
Подтверждение и достоверность диагнозов в базе данных исследований общей практики: систематический обзор.Br J Clin Pharmacol 2010; 69: 4–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13.
Чан Й.Ю., Чен КБ, Цай ТХ, Цай WC.
Снижение риска рака с ингибиторами АПФ / БРА: популяционное когортное исследование. J Clin Hypertens (Гринвич) 2014; 16: 27–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14.
Assimes TL, Suissa S.
Бессмертный человек смещения времени в фармакоэпидемиологических исследованиях гипотензивных препаратов. Am J Cardiol 2011; 108: 902–903. [PubMed] [Google Scholar] 15.
Далёф Б., Деверо Р. Б., Кьельдсен С. Е., Юлиус С., Биверс Дж., Де Фэр У., Фирквист Ф., Ибсен Х., Кристианссон К., Ледербал-Педерсен О., Линдхольм Л. Х., Ниеминен М. С., Омвик П., Опарил С., Ведель Х; Исследовательская группа LIFE
Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании «Вмешательство лозартана для снижения конечной точки» в исследовании гипертонии (LIFE): рандомизированное испытание атенолола.Lancet 2002; 359: 995–1003. [PubMed] [Google Scholar] 16.
Пфеффер М.А., Сведберг К., Грейнджер С.Б., Хелд П., МакМюррей Дж.Дж., Михельсон Е.Л., Олофссон Б., Остергрен Дж., Юсуф С., Покок С. Исследователи и комитеты CHARM
Влияние кандесартана на смертность и заболеваемость у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: программа CHARM-General. Lancet 2003; 362: 759–766. [PubMed] [Google Scholar] 17.
Юсуф С., Тео К., Андерсон С., Пог Дж, Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х, Дагенаис Дж., Слейт П.; Рандомизированное оценочное исследование телмисартана у лиц, не переносящих АПФ, с сердечно-сосудистыми заболеваниями (TRANSCEND) Исследователи
Влияние блокатора рецепторов ангиотензина телмисартана на сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: рандомизированное контролируемое исследование.Lancet 2008; 372: 1174–1183. [PubMed] [Google Scholar] 18.
Юсуф С., Тео К.К., Пог Дж., Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х., Дагенаис Дж., Слейт П., Андерсон К.; Исследователи ONTARGET
Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых осложнений. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559. [PubMed] [Google Scholar]
нитрозаминов: EMA согласовывает рекомендации для сартанов с рекомендациями для других лекарств.
Комитет EMA по лекарствам для человека (CHMP) согласовал рекомендации по ограничению примесей нитрозаминов в сартановых лекарствах с недавними рекомендациями, которые он выпустил для других классов лекарств.
Основное изменение касается пределов для нитрозаминов, которые ранее применялись к активным ингредиентам, но теперь будут применяться к готовым продуктам (например, таблеткам). Эти ограничения, основанные на международно согласованных стандартах (ICH M7 (R1)), должны гарантировать, что избыточный риск рака от нитрозаминов в любых сартановых лекарствах составляет менее 1 на 100 000 для человека, принимающего это лекарство в течение всей жизни.
В соответствии с предыдущими рекомендациями компании должны иметь соответствующие стратегии контроля, чтобы максимально предотвратить или ограничить присутствие примесей нитрозаминов и, при необходимости, улучшить свои производственные процессы.Компании должны также оценить риск присутствия нитрозаминов в их лекарствах и провести соответствующие тесты.
Нитрозамины классифицируются как вероятные канцерогены для человека (вещества, которые могут вызывать рак). В подавляющем большинстве сартановых лекарств эти примеси либо не были обнаружены, либо присутствовали в очень низких концентрациях.
CHMP завершил свой обзор препаратов сартана в январе 2019 года. Впоследствии комитет провел более широкий обзор, принимая во внимание опыт применения сартанов и других лекарств, в которых были обнаружены нитрозамины.Пересмотренные условия, которые компании должны выполнять для сартанов, приводят их в соответствие с условиями для других классов лекарств, выпущенных в июне 2020 года.
EMA продолжит работу с национальными властями и Европейской комиссией, чтобы гарантировать, что компании принимают все необходимые меры. EMA также продолжит тесное сотрудничество с Европейским директоратом по качеству лекарств и здравоохранения и международными партнерскими агентствами.
Подробнее о лекарстве
Обзор сартанов касался кандесартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана и валсартана, которые относятся к классу лекарств, называемых сартанами (также известных как антагонисты рецепторов ангиотензина II).
Эти сартановые лекарства имеют особую кольцевую структуру (тетразол), синтез которой потенциально может привести к образованию примесей нитрозаминов. Другие сартановые лекарства, у которых нет этого кольца, такие как азилсартан, эпросартан и телмисартан, не были включены в этот обзор, но включены в последующий обзор других лекарств.
Сартаны используются для лечения пациентов с гипертонией (высоким кровяным давлением), а также с некоторыми заболеваниями сердца или почек. Они работают, блокируя действие ангиотензина II, гормона, который сужает кровеносные сосуды и вызывает повышение артериального давления.
Подробнее о процедуре
Обзор лекарственных средств валсартана начался 5 июля 2018 года по запросу Европейской комиссии в соответствии со статьей 31 Директивы 2001/83 / EC. 20 сентября 2018 г. обзор был расширен и теперь включает лекарства, содержащие кандесартан, ирбесартан, лозартан и олмесартан.
Обзор был проведен Комитетом EMA по лекарственным препаратам для человека (CHMP), который отвечает за вопросы, касающиеся лекарств для человека, и принял мнение Агентства.Заключение CHMP было направлено в Европейскую комиссию, которая в период со 2 по 17 апреля 2019 года приняла юридически обязательные решения, применимые во всех государствах-членах ЕС.
Рекомендации этого обзора теперь обновлены и приведены в соответствие с рекомендациями процедуры Статьи 5 (3), которая завершилась в июне 2020 года.
Министерство здравоохранения Канады опубликовало результаты испытаний некоторых препаратов сартана
Выпуск
Министерство здравоохранения Канады опубликовало результаты тестирования препаратов сартана в Канаде.Министерство здравоохранения Канады провело испытания образцов некоторых препаратов сартана (валсартан, кандесартан, ирбесартан, лозартан и олмесартан), которые представляют собой многочисленные продукты, в рамках своей продолжающейся совместной работы по устранению примесей, обнаруженных в некоторых препаратах сартана в Канаде и за рубежом.
Сартаны, также известные как блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), представляют собой класс препаратов, используемых для лечения пациентов с высоким кровяным давлением, чтобы предотвратить сердечные приступы и инсульт. Они также используются у пациентов, перенесших сердечную недостаточность или недавно перенесший сердечный приступ.
Несколько продуктов валсартана были отозваны в Канаде с этого лета после того, как в активном фармацевтическом ингредиенте были обнаружены примеси N ‑ нитрозодиэтиламин (NDEA) и N-нитрозодиметиламин (NDMA). И NDEA, и NDMA классифицируются как вероятные канцерогены для человека, что означает, что длительное воздействие может увеличить риск рака. Министерство здравоохранения Канады ранее сообщало оценки риска рака для NDMA на основе уровней, обнаруженных в некоторых отозванных продуктах валсартана.
Министерство здравоохранения Канады протестировало 48 образцов, представляющих 43 различных продукта, и не выявило никаких новых проблем с безопасностью. Было обнаружено, что из 48 образцов шесть образцов валсартана, представляющих четыре продукта, содержат уровни примесей, которые в среднем были выше, чем то, что считается достаточно безопасным. Все четыре продукта уже отозваны с канадского рынка.
Оценка Министерства здравоохранения Канады продолжается
В то время как оценка Министерства здравоохранения Канады первоначально была сосредоточена на валсартане, Департамент расширил ее с учетом того, что примеси NDMA и NDEA потенциально могут присутствовать в некоторых других сартанах.Пять сартановых препаратов, на которые сосредоточено внимание Министерства здравоохранения Канады (валсартан, кандесартан, ирбесартан, лозартан и олмесартан), имеют схожую химическую структуру. Согласно имеющейся на сегодняшний день информации, сартаны, не имеющие этой химической структуры, не считаются подверженными риску образования NDMA, NDEA или других подобных примесей.
Министерство здравоохранения Канады продолжает возлагать на производителей ответственность за безопасность и эффективность лекарств, продаваемых на канадском рынке.
Департамент запросил и оценил информацию у компаний и — на основе собственного анализа и информации, предоставленной международными партнерами по регулированию — считает, что примеси, обнаруженные в определенных сартанах, могут быть связаны с определенными производственными процессами и методами.
Министерство здравоохранения Канады попросило компании, продающие пять сартанов в Канаде, протестировать свои продукты на примеси NDMA и NDEA. Тестирование применяется к продукту, доступному в настоящее время в Канаде, и к любому новому инвентарю до его выпуска. Чтобы поддержать эту инициативу, Министерство здравоохранения Канады также публикует метод лабораторных испытаний, чтобы предоставить регулирующим органам и промышленности возможность обнаруживать примеси NDMA и NDEA. Министерство здравоохранения Канады продолжит оценку новых разработок, чтобы определить необходимость дополнительных исследований.
Министерство здравоохранения Канады продолжает тесно сотрудничать с международными партнерами в области регулирования, включая Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), чтобы исследовать вероятные причины присутствия этих примесей, согласовать действия, где это необходимо, и определить меры по предотвращению повторения этой ситуации.
Действия Министерства здравоохранения Канады до
г.
Действия, предпринятые Министерством здравоохранения Канады на сегодняшний день, включают:
Требование от компаний отозвать продукты, содержащие NDMA и NDEA, превышающие допустимые уровни, и мониторинг эффективности этих отзывов;
Запрос и оценка информации от компаний о производственных процессах для пяти препаратов сартана для выявления потенциальных причин примесей и мер по смягчению последствий;
Прекращение импорта активных фармацевтических ингредиентов — и требование проверки инвентаря, которое уже было импортировано — с завода Zhejiang Huahai Pharmaceuticals в Чуаннане в Китае из-за общей озабоченности их производственной практикой и процедурами;
Тестирование образцов пяти сартанов на примеси NDMA и NDEA; и
Компании, запрашивающие компании, протестируют пять сартанов на наличие примесей NDMA и NDEA.
Что делать
Как и в предыдущих сообщениях, касающихся NDEA и NDMA, Министерство здравоохранения Канады сообщает, что нет непосредственного риска для пациентов, принимающих эти лекарства, поскольку риск рака связан с долгосрочным воздействием примесей, превышающих безопасные уровни. Пациентам не следует прекращать прием лекарств, если они не по совету врача.
Министерство здравоохранения Канады (613) 957-2983
Общественные запросы
(613) 957-2991 1-866 225-0709
Министерство здравоохранения Канады отзывает три препарата для кровяного давления из класса «сартан»
WINNIPEG —
Министерство здравоохранения Канады выпустило отзыв, касающийся трех типов лекарств от кровяного давления из класса лекарств, известных как «сартаны».’
В пресс-релизе Health Canada перечислены три отозванных препарата, которые производятся несколькими производителями, например, ирбесартан, лозартан и валсартан.
Сартаны назначают для лечения пациентов с высоким кровяным давлением, чтобы предотвратить сердечные приступы и инсульт. Их также используют у пациентов с сердечной недостаточностью или у тех, кто недавно перенес сердечный приступ.
Министерство здравоохранения Канады говорит, что люди, которым прописали эти лекарства, должны продолжать их принимать, если только врач или поставщик медицинских услуг не посоветует вам прекратить.
«Нет никакого непосредственного риска для пациентов, принимающих эти лекарства, поскольку потенциальный повышенный риск рака связан с долгосрочным воздействием примесей. Отсутствие лечения вашего состояния может представлять больший риск для здоровья».
По данным Министерства здравоохранения Канады, некоторые из пораженных лекарств могут содержать чрезмерные уровни того, что описывается как примесь азидо. Уровень этой примеси может превышать допустимый уровень, который Министерство здравоохранения Канады считает. Примесь азидо считается мутагеном, который может увеличить риск рака, но конкретный риск того, что эта примесь азид может вызвать рак у людей, неизвестен.
Министерство здравоохранения Канады заявило, что не все партии ирбесартана, лозартана и валсартана от этих компаний подвержены этой проблеме; однако возможно, что отзыв может повлиять на поставку некоторых продуктов. Пациентам следует поговорить со своим врачом или фармацевтом, чтобы обсудить альтернативы, если их обычно прописываемые лекарства недоступны.
«Если вы использовали пораженный продукт, как можно скорее свяжитесь со своим врачом, чтобы обсудить варианты лечения», — говорится в заявлении организации.«Фармацевты могут предоставить продукт, на который не повлияет отзыв, или ваш врач может прописать другое лекарство для вашего состояния».
О любых побочных эффектах продуктов для здоровья или жалобах следует сообщать в Министерство здравоохранения Канады.
Канадцы также могут напрямую связаться с компанией с вопросами об отзыве. Список компаний ниже:
Auro Pharma Inc., позвонив по бесплатному телефону 1-855-568-2511 или по электронной почте [email protected]
Mint Pharmaceuticals Inc.по телефону 1-905-795-9437, добавочный 2201 или по электронной почте [email protected]
Pharmascience Inc., позвонив по бесплатному телефону 1-800-340-9735
.
Pro Doc Ltd. по бесплатному телефону 1-800-361-8559
Sandoz Canada Inc. по бесплатному телефону 1-800-343-8839
Sanis Health Inc. по бесплатному телефону 1-866-236-4076 или по электронной почте [email protected]
Sivem Pharmaceuticals ULC по бесплатному телефону 1-855-757-4836
Sun Pharma Canada Inc.по бесплатному телефону 1-800-268-1975 или по электронной почте [email protected]
Teva Canada Ltd. по бесплатному телефону 1-800-268-4129
Полный список затронутых препаратов и номера их партий можно найти на веб-сайте Министерства здравоохранения Канады.
