Сартаны: все об одной из самых безопасных групп препаратов для понижения давления

Вековая история

Первый шаг к созданию сартанов, или блокаторов рецепторов ангиотензина II, был сделан еще в 1898 году, когда физиолог Роберт Тигерстед вместе со своим учеником провел серию занятных экспериментов. Ученый выяснил, что после введения кроликам экстракта почек у животных повышалось артериальное давление. Тогда же из почечного экстракта был выделен белок ренин, которому и приписали гипертензивные свойства.

Спустя почти 40 лет было установлено, что ренин – не причина повышения давления, а лишь промежуточное звено сложной реакции. Оказалось, что он катализирует образование ангиотензина I, который впоследствии превращается в ангиотензин II, обладающий мощным сосудосуживающим действием.

В 70-х годах прошлого века ученые впервые зафиксировали отрицательное воздействие ангиотензина II на сердце и почки, а также смогли доказать повышение риска инфаркта миокарда у пациентов с высоким уровнем ренина в плазме крови.

С открытием ангионтензинпревращающего фермента (АПФ) в конце 70-х теория, предполагающая важную роль ангиотензина II в регуляции давления, получила веское подтверждение.

Первые попытки создать препаратантагонист рецепторов ангиотензина II были предприняты в 80-х, но ученые долгое время не могли решить проблему низкой биодоступности. Понадобилось почти десятилетие, чтобы разработать и зарегистрировать мощный и селективный блокатор рецепторов ангиотензина II. Официально эра сартанов началась с появления на американском рынке в 1995 году первого представителя группы – лозартана.

Сегодня на рынке успешно применяются восемь сартанов: лозартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан и азилсартан. Девятый представитель группы ингибиторов рецепторов ангиотензина II фимасартан синтезирован совсем недавно. В Европе и Америке он еще проходит стадию клинических испытаний, а в Южной Корее уже вышел на рынок.

Все сартаны избирательно блокируют рецепторы ангиотензина II подтипа АТ1. Несмотря на общий механизм действия, препараты существенно различаются по фармакокинетическим свойствам. Так, наибольшей биодоступностью обладает телмисартан (до 58%). Он же выделяется в ряду собратьев и максимальным периодом полураспада (целых 24 часа). А вот эпросартан замыкает рейтинг фармакокинетических показателей с биодоступностью в 13% и пятичасовым периодом полувыведения.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II примерно одинаковы по эффективности, и подбирают их для каждого пациента индивидуально, в зависимости от переносимости и экономических возможностей.

Сартаны: важные особенности

К несомненным преимуществам сартанов относится высокая безопасность. В отличие от своих прямых предшественников, ингибиторов АПФ, такие препараты не подавляют распад брадикинина и других кининов, поэтому не вызывают сухой, навязчивый кашель (довольно частый побочный эффект ингибиторов АПФ) и/или отек Квинке. ВОЗ рекомендует сартаны пациентам, не переносящим ингибиторы АПФ.

Кроме того, сартаны имеют высокую эффективность, не уступая по показателям снижения давления другим группам антигипертензивных препаратов. Все они отлично связываются с белками плазмы: на 95–99%, а некоторые, например, телмисартан, олмесартан и азилсартан и того выше. Благодаря этой способности однократный пероральный прием в сутки обеспечивает адекватный контроль давления. Кстати, телмисартан – единственный блокатор рецепторов ангиотензина II, который проникает через гематоэнцефалический барьер, что гарантирует еще более стойкий гипотензивный эффект.

Гипертоническая болезнь чаще всего развивается в пожилом возрасте. К моменту появления проблем с артериальным давлением у большинства уже есть букет хронических заболеваний, каждое из которых требует лечения. Многие клиенты приходят в аптеки с огромными листами назначений, и вероятность лекарственных взаимодействий в «комплексных» случаях наиболее велика. В какие же реакции и с чем могут вступать сартаны?

Прежде всего, следует помнить, что блокаторы рецепторов ангиотензина II усиливают гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов. ВОЗ предупреждает, что при назначении сартанов «опытным» гипертоникам, которые уже лечатся диуретиками, например индапамидом, следует придерживаться особой тактики. Чтобы предупредить резкое падение давления, перед первым «пробным» приемом сартанов стоит пропустить последнюю дозу диуретика.

Осторожность следует соблюдать и тем, у кого есть проблемы с почками. Совместное назначение сартанов и нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, может привести к ухудшению работы почек, а порой – и к острой почечной недостаточности.

В клинически значимых лекарственных взаимодействиях был замечен лозартан. Он метаболизируется в печени при непосредственном участии фермента цитохрома Р450. Однако его могут ингибировать некоторые препараты, в частности, кетоконазол. Поэтому при одновременном применении кетоконазола и лозартана биодоступность последнего может снижаться почти на 20%. Кандесартан, ирбесартан и валсартан, как правило, не вступают в реакции с другими лекарствами. А вот телмисартан запрещено принимать вместе с дигоксином – концентрация сердечного гликозида может увеличиться почти на 20%.

Артериальное давление и не только

В 2015 году сартаны были безоговорочно признаны одной из самых безопасных групп антигипертензивных препаратов. Чаще всего они применяются при гипертонической болезни. Однако блокаторы рецепторов ангиотензина II обладают и рядом неожиданных качеств. Несколько лет назад был опубликован положительный опыт назначения сартанов, в частности кандесартана, для лечения сердечной недостаточности у пациентов, не переносящих ингибиторы АПФ. Существуют данные, показывающие, что ирбесартан и лозартан могут замедлять прогрессирование диабетической нефропатии у больных с гипертонией на фоне сахарного диабета второго типа.

Некоторые сартаны выводят излишки мочевой кислоты, облегчая течение подагры. Кроме того, практически все препараты группы при длительном применении проявили себя как отличные средства при… сексуальной дисфункции. После экспериментального 10-недельного лечения лозартаном 88% мужчин-гипертоников отметили улучшения в интимной сфере. При более тщательном исследовании выяснилось, что общая сексуальная удовлетворенность повысилась от 7,3% до 58,5%. И это еще не все сюрпризы, которые преподнесли сартаны!

В 2010 году в Британском медицинском журнале были опубликованы данные, полученные на основе изучения историй болезни почти 4,5 млн человек. Результаты анализа показали, что у пожилых пациентов, принимающих сартаны при гипертонии, болезнь Альцгеймера развивалась на 34–40% реже, чем у тех, кто лечился другими препаратами. Эти цифры дают надежду миллионам людей – ведь здоровье и рассудок 6% жителей планеты в возрасте старше 65 лет разрушает тяжелое, неизлечимое заболевание, а лекарства от него нет и по сей день.

Сартаны, которые применяются уже дольше 20 лет, не устают удивлять ученых и врачей. Но пока исследователи ставят эксперименты и ищут доказательства, современные гипотензивные препараты продолжают эффективно и безопасно контролировать артериальное давление.

телмисартан и его возможности при лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией uMEDp

В статье рассмотрены особенности фармакокинетики и фармакодинамики блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) телмисартана, обусловливающие ряд его преимуществ перед другими представителями группы БРА и иных классов антигипертензивных лекарственных средств. Проведена сравнительная оценка гипотензивной эффективности БРА. Благодаря длительному периоду полувыведения действие телмисартана остается значимым свыше 24 часов. Это особенно важно для контроля артериального давления в ранние утренние часы. Проанализированы плейотропный эффект телмисартана и клинические ситуации, когда он является препаратом выбора. Представлены данные о протективном влиянии препарата на состояние органов-мишеней при артериальной гипертонии, возможности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Рассмотрены преимущества телмисартана в плане повышения приверженности гипотензивной терапии при длительном приеме.

Фармакокинетические свойства БРА

Рис. 1. Динамика среднего уровня ДАД (А) и САД (Б) в течение последних шести часов 24-часового интервала на фоне применения телмисартана 40 мг (Т40/Г12,5) и 80 мг (Т80/Г12,5) и лозартана (Л50/Г12,5) в комбинации с гидрохлортиазидом

Рис. 2. Соотношение альбумина к креатинину в моче (UPC): сравнение эффективности телмисартана 80 мг и лозартана 100 мг у пациентов с СД 2-го типа и сопутствующей нефропатией

В конце второго десятилетия XXI в. Европейское общество кардиологов (ЕОК, ESC – European Society of Cardio­logy) вынуждено признать печальную истину [1]: несмотря на то что «множество проверенных, высокоэффективных и хорошо переносимых мероприятий, направленных на изменение образа жизни и применение лекарственных препаратов, могут обеспечить снижение артериального давления… контроль артериального давления остается неадекватным во всем мире и далеко не удовлетворителен в европейских странах.

Артериальная гипертензия остается основной модифицируемой причиной сердечно-сосудистой и общей смертности во всем мире».

В последних европейских рекомендациях ESC и Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ, ESH – European Society of Hypertension) [1] названа причина сложившейся ситуации, а точнее две: «Все больше данных свидетельствует о том, что низкая приверженность лечению помимо врачебной инертности (отсутствие изменений в терапии при отсутствии контроля артериального давления) является важнейшей причиной неадекватного контроля артериального давления». Две обозначенные проблемы тесно взаимосвязаны.

Естественный стимул к приему препаратов – повышение качества жизни. Пациент чувствует недомогание или боль, принимает таблетку, его самочувствие улучшается, и он охотно, без внутреннего сопротивления продолжает лечение. Но проблема в том, что неосложненная артериальная гипертония (АГ) какой-то период времени не ухудшает качество жизни в отличие от принимаемых препаратов.

Как иногда отмечают больные, пока не начал лечиться, был здоров. Пациентов, способных длительно принимать препараты, на фоне которых они чувствуют себя не лучше, а хуже, ради призрачного улучшения прогноза, обещанного врачом, немного. Поэтому любые, даже незначительные нежелательные эффекты гипотензивной либо гиполипидемической терапии могут вызвать у данной категории больных отказ от постоянного приема лекарственного средства.

Переносимость лечения – ведущая причина удержания на терапии или отказа от нее. Именно удержание пациентов на терапии вывело сартаны – блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) на первое место. Лидирующая позиция этих препаратов обусловлена не только их высокой эффективностью, но также удобством применения и благоприятным спектром побочных эффектов, сопоставимых с таковыми плацебо [2]. Сартаны снижают артериальное давление (АД) по меньшей мере в той же степени, что и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Последние чаще вызывают побочные эффекты. Кроме того, в ряде исследований показан более мощный гипотензивный эффект БРА. Например, самое крупное проспективное рандомизированное исследование сравнительной безопасности и эффективности БРА и ИАПФ PRISMA (телмисартан против рамиприла) с участием 1600 пациентов продемонстрировало большее снижение амбулаторного АД в группе телмисартана [3, 4]. Особое внимание исследователи уделили динамике АД в последние шесть часов временного интервала дозирования препаратов, которые назначались один раз в сутки утром, и оценке их влияния на АД в ранние утренние часы. Подобный интерес не случаен. Предутреннее повышение ассоциируется с повышенным риском развития острых коронарных и цереброваскулярных осложнений [5]. У пациентов, получавших телмисартан, в последние шесть часов его действия выявлено более значимое снижение АД по сравнению с пациентами группы рамиприла (-12,7/-8,8 против -7,9/-5,4 мм рт. ст. соответственно; р

В настоящее время группа БРА представлена восемью молекулами. Эти препараты, хотя и характеризуются множеством общих свойств («класс-эффекты»), но не идентичны. Каждый из них имеет индивидуальные свойства, которые могут стать дополнительным орудием в борьбе за достижение целевых значений АД и улучшение прогноза пациента. Однако, как уже отмечалось, существует еще один фактор – инертность врачей. Несмотря на богатство выбора, в реальной отечественной амбулаторной практике обычно используются два препарата, которые в числе первых были выведены на фармацевтический рынок: лозартан и валсартан. Не умаляя их несомненных преимуществ, следует отметить, что они эффективны не во всех клинических случаях и не всегда являются оптимальным выбором. Телмисартан – один из незаслуженно забытых препаратов. Это более чем странно, поскольку доказательная база, свидетельствующая о его высокой эффективности и безопасности, весьма обширна.

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) этого препарата участвовало больше всего пациентов [8]. Кроме того, телмисартан – единственный БРА, который в исследовании ONTARGET продемонстрировал терапевтическую эквивалентность ИАПФ рамиприлу у пациентов с гипертонической болезнью при повышенном сосудистом риске [9].

Фармакодинамика и фармакокинетика

По фармакокинетическим свойствам все БРА можно разделить на две большие группы: активные лекарственные вещества и пролекарства [8, 10, 11]. К первым относятся телмисартан и валсартан. Лозартан и кандесартан представляют собой пролекарства, то есть становятся активными препаратами только после ряда метаболических превращений. Процесс превращения пролекарств в активные формы протекает в печени. Следовательно, у пациентов с заболеваниями печени их эффективность может снижаться. Причем степень такого снижения, к сожалению, непредсказуема. Эффективность же активных лекарственных веществ при заболеваниях печени не изменяется. Таким образом, у больных АГ с сопутствующими заболеваниями печени препаратами выбора должны стать телмисартан и валсартан, но не лозартан и кандесартан.

Препараты различаются и по длительности блокады АТ1-рецепторов. Структура телмисартана определяет его максимальную аффинность связывания с рецептором по сравнению с олмесартаном, кандесартаном, валсартаном и лозартаном [12]. Телмисартан обеспечивает высокоселективную и самую длительную блокаду AT1-рецепторов [10].

Телмисартан получен из активного метаболита лозартана (ЕХР-3174) путем замещения липофильной бензимидазольной группы на имидазольный компонент. Благодаря такому замещению телмисартан считается наиболее липофильным среди всех БРА и, следовательно, лучше проникает глубоко в ткани, обеспечивая как системную, так и местную (тканевую) блокаду ренин-ангиотензиновой системы. Объем распределения БРА в организме также различен: у телмисартана он значительно больше, чем у других блокаторов АТ1-рецепторов (таблица) [8, 10].

Путь выведения из организма – еще одно отличительное свойство представителей этого класса препаратов. Почки выводят только 1% телмисартана, в то время как при использовании других БРА через почки экскретируется до 50% введенной дозы. Таким образом, телмисартан не требует коррекции дозы ни при почечной, ни при печеночной недостаточности [8, 10, 11]. Кроме того, фармакокинетика телмисартана у пожилых и молодых пациентов не отличается. Концентрация препарата в плазме у женщин несколько выше, чем у мужчин, но это не влияет на его антигипертензивное действие. Телмисартан не метаболизируется цитохромом печени Р450, а следовательно, не взаимодействует с препаратами, для окислительного метаболизма которых необходим этот фермент. И это еще один пункт, определяющий безопасность телмисартана. Но самое важное с клинической точки зрения отличие телмисартана – продолжительность действия, на сегодняшний день рекордная для БРА. Наиболее высокая концентрация в плазме при пероральном приеме данного препарата достигается в течение одного часа, а период полувыведения (Т_1/2) составляет приблизительно 24 часа. Для сравнения: Т_1/2 валсартана – 6–7 часов, лозартана – 6–9, ирбесартана – 11–15 часов. Именно Т_1/2 в первую очередь определяет длительность действия гипотензивного средства.

В клинической практике о длительности действия гипотензивного препарата судят по отношению остаточной активности (то есть через 24 часа после приема последней дозы) к пиковой (максимальное действие в момент максимальной концентрации препарата в крови) [9]. При использовании телмисартана один раз в сутки клинически значимое снижение остаточного АД сравнимо со снижением АД на пике действия. Сказанное означает, что препарат контролирует АД свыше 24 часов. Это крайне важно в аспекте проблемы приверженности терапии. Во-первых, доказано, что приверженность препарату, который следует принимать один раз, значительно выше, чем препарату, который принимают хотя бы дважды [13]. Во-вторых, многие пациенты строго не придерживаются времени приема лекарственных средств, а иногда и пропускают его. Поэтому востребованы те препараты, которые «прощают» такую небрежность. «Сверхдлительность» действия препаратов решает проблему утренних подъемов АД, ассоциируемых с ухудшением прогноза [5, 10].

Еще одна особенность телмисартана – самое высокое среди БРА сродство с рецепторами, активируемыми пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptors – PPAR). PPAR относятся к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и являются факторами, регулирующими транскрипцию генов при их активации лигандами. Выделяют три типа PPAR: PPAR-альфа, PPAR-бета и PPAR-гамма – с разной локализацией в органах и тканях [14]. PPAR-гамма играет ключевую роль в дифференцировке жировой ткани и ее функционировании – создании запаса липидов в белой жировой ткани и усилении расхода энергии в буром жире. PPAR-гамма участвует также в дифференцировке адипоцитов и регуляции метаболизма глюкозы, повышая чувствительность к инсулину и играя роль связующего звена между метаболизмом липидов и углеводов [14]. Адипонектин – ключевой регулятор процессов, приводящих к развитию инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Экспрессия и секреция адипонектина стимулируются селективными модуляторами рецепторов, активирующих PPAR-гамма.

В ряде клинических исследований наблюдалось положительное влияние телмисартана на уровень адипонектина у пациентов с АГ, инсулинорезистентностью, ожирением [15], сахарным диабетом (СД) 2-го типа [16]. В исследовании J. Janke и соавт. на модели адипоцитов человека показано, что телмисартан и ирбесартан (в меньшей степени лозартан) индуцировали адипогенез и активировали гены-мишени PPAR-гамма. Эпросартан не оказывал подобного эффекта [17]. Способность изученных сартанов активировать PPAR-гамма проявлялась при их использовании в различных дозах: низких (телмисартан), средних (ирбесартан) и очень высоких (лозартан). Авторы объяснили подобное явление различной липофильностью препаратов, которая в этом ряду сартанов распределяется следующим образом: телмисартан > ирбесартан > лозартан [14, 18]. Таким образом, телмисартан, будучи частичным агонистом рецепторов PPAR-гамма, обладает плейо­тропным эффектом и благотворно влияет на углеводный и жировой обмен при назначении в стандартных терапевтических дозах, рекомендуемых для лечения АГ [19].

Мощность и стабильность гипотензивного эффекта

В 2003 г. D.H. Smith и соавт. [20] провели метаанализ результатов двух независимых рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований с титрованием дозы до достижения эффекта. В них сравнивали эффективность телмисартана 40–80 мг, то есть не в максимальной дозе 160 мг, и лозартана 50–100 мг. Оценивалось снижение среднего уровня АД в течение последних шести часов 24-часового интервала дозирования при назначении один раз в день на протяжении восьми недель. В исследованиях принимали участие пациенты обоего пола старше 18 лет с АГ 1–2-й степени. В общей сложности в оба исследования было включено 720 пациентов (по 360 в группах телмисартана и лозартана). Через восемь недель на фоне терапии снижение диастолического артериального давления (ДАД) в последние шесть часов интервала дозирования в группе телмисартана составило в среднем 6,6 ± 0,4 мм рт. ст., в группе лозартана – 5,1 ± 0,4 мм рт. ст. Почасовое снижение ДАД и систолического АД (САД) в этот период также было более выраженным у пациентов, принимавших телмисартан. При определении вторичных конечных точек (снижение среднесуточного, утреннего, дневного, ночного ДАД и САД) зарегистрировано преимущество телмисартана в достижении устойчивого снижения АД.

Спустя десять лет, в 2013 г., в метаанализе H. Takagi и соавт. [21] были обобщены результаты девяти исследований (n = 2409), в которых сравнивали эффективность телмисартана и лозартана (в шести испытаниях – в монотерапии, в трех – в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг). В результате совокупного анализа данных оказалось, что телмисартан превосходит лозартан по всем изучаемым параметрам: АД суточное, в последние шесть часов интервала дозирования, утреннее, дневное, ночное (рис. 1) [21].

Представляет интерес сравнение гипотензивной эффективности телмисартана и валсартана. Согласно метаанализу [22], гипотензивное действие телмисартана сопоставимо с таковым валсартана в монотерапии и выше, чем у лозартана 100 мг и ирбесартана 150 мг. Аналогичные результаты получены в исследовании SMOOTH (2007) при оценке гипотензивного эффекта телмисартана и валсартана в сочетании с гидрохлортиазидом [23], а также в ряде других работ [24]. Участники исследования SMOOTH (n = 840) получали телмисартан 80 мг или валсартан 160 мг в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг в течение десяти недель. Первичной конечной точкой служила динамика среднего амбулаторного САД и ДАД в течение последних шести часов 24-часового интервала дозирования от исходного уровня. На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что телмисартан в комбинации с гидрохлортиазидом обеспечивает значительно большее снижение уровня АД, чем валсартан в той же комбинации, в течение 24-часового интервала дозирования, особенно в утренние часы.

В 2013 г. H. Takagi и соавт. опубликовали систематический обзор [25], в который включили 17 проспективных РКИ (5422 больных), посвященных сравнительной оценке гипотензивной эффективности телмисартана (40 или 80 мг) и валсартана (80 или 160 мг). Метаанализ подтвердил преимущество телмисартана перед валсартаном в комбинации с гидрохлортиазидом (различие средних значений САД/ДАД -2,67/-1,40 мм рт. ст.). Введение поправки на возраст и пол не повлияло на результаты. Авторы уточнили: поскольку в анализируемых РКИ не оценивались частота сердечно-сосудистых или цереброваскулярных событий и смертность вследствие таких событий, при интерпретации полученных результатов необходимо проявлять осторожность.

Влияние телмисартана на прогноз больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений

Сегодня, выбирая препарат для гипотензивной терапии, мы ориентируемся не только на его гипотензивный эффект, но и на способность улучшать прогноз пациента, снижать риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Прямых сравнительных РКИ различных БРА, посвященных оценке их влияния на снижение сердечно-сосудистого риска, не проводилось. Однако прямое сравнительное исследование ONTARGET признано самым большим на сегодняшний день исследованием эффективности БРА в мире. Ученые сравнивали влияние телмисартана и рамиприла – золотого стандарта в профилактике осложнений у пациентов группы высокого риска, а также их комбинацию. Телмисартан 80 мг не уступал рамиприлу 10 мг в предотвращении риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Эффект не зависел от степени снижения АД. Телмисартан показал лучший профиль переносимости, что отразилось на длительности приема препарата. В реальной клинической практике это означает лучшую приверженность терапии, а следовательно, более высокую эффективность и лучший прогноз для пациентов, получающих этот препарат. В исследовании ONTARGET также была доказана возможность профилактики развития новых эпизодов СД 2-го типа или нарушения толерантности к глюкозе на фоне лечения телмисартаном [8].

В исследовании TRANSCEND отмечалось снижение частоты ССО и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким риском, а также нефро- и кардиопротективный эффект по сравнению с группой плацебо [26]. Помимо снижения риска ССО на фоне терапии телмисартаном значительно уменьшался риск развития новых случаев СД 2-го типа на 16% (р

В исследовании PRoFESS телмисартан также снижал риск развития СД 2-го типа на 16% у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий [27]. Результаты исследований ONTARGET и TRANSCEND послужили основанием для регистрации нового показания для телмисартана – снижение риска осложнений у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза.

Ситуации, в которых телмисартан – препарат выбора

Бесспорно, телмисартан должен стать препаратом выбора у пациентов с ожирением и АГ, особенно резистентной к терапии. Тот факт, что включение телмисартана в схему терапии таких больных значительно улучшает контроль АД, сомнений не вызывает. Особый интерес в этом аспекте представляет отечественное исследование с использованием дженерического телмисартана компании «Др. Редди’с Лабораторис» (Индия) с доказанной биоэквивалентностью оригинальному телмисартану [28]. Использование дженериков приблизило исследование к реальной амбулаторной практике. В проспективном открытом рандомизированном двухцентровом исследовании продолжительностью 20 недель участвовало 30 больных АГ, резистентной к медикаментозной терапии (АД ≥ 140/90 мм рт. ст., несмотря на прием трех и более препаратов, в том числе диуретика в адекватных дозах), и индексом массы тела  > 30 кг/м². Уровень АД определяли по результатам суточного мониторирования АД (СМАД). Пациентам основной группы вместо ранее принимаемого БРА или ИАПФ (валсартан 160 мг/сут, лозартан 100 мг/сут, эналаприл 20 мг/сут или периндоприл 10 мг/сут) назначали дженерический телмисартан 80 мг/сут (компания «Др. Редди’с Лабораторис», Индия) в свободной или фиксированной (Телсартан® АМ) комбинации с амлодипином. Дополнительно при необходимости больные принимали индапамид. В контрольной группе пациенты продолжали прием ранее назначенного БРА или ИАПФ в комбинации с амлодипином 10 мг и индапамидом 2,5 мг, то есть в тех же дозах, что и в основной группе. В группе телмисартана значимого снижения САД удалось добиться у 73% больных, снижения ДАД – у 65% (в среднем на 10,7 мм рт. ст.). Это расценивалось как преодоление резистентности к терапии, хотя целевой уровень АД был достигнут не у всех пациентов. Важнейшим результатом исследования, по мнению ученых, стало повышение уровня адипонектина в сыворотке крови и снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и интерлейкина 6 – маркеров воспаления, ассоциируемых с прогрессированием эндотелиальной дисфункции и повышением риска ССО.

Противовоспалительный эффект телмисартана подтвержден и в более ранних работах, как экспериментальных [28], так и клинических [29]. В частности, прием телмисартана способствовал стабилизации атеросклеротических бляшек в коронарных артериях [29] за счет увеличения фиброзного и уменьшения липидного объема, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования. При заборе крови из коронарного синуса отмечалось уменьшение провоспалительных цитокинов (MMP3, фактор некроза опухоли альфа, вчСРБ, MMP9), что указывало на уменьшение локального воспалительного ответа. В культуре микроваскулярных эндотелиальных клеток телмисартан снижал уровень СРБ за счет ослабления экспрессии рецептора к конечным продуктам гликации AGE (Аdvanced Glycation End products), опосредованного PPAR-гамма [14], что приводило к снижению аккумуляции AGE. Последние через систему растворимых рецепторов sRAGE (soluble form of RAGE) способствуют интенсификации процессов внеклеточного накопления коллагена, ремоделирования внеклеточного матрикса, фиброзирования клубочков нефрона, что в конечном итоге является интегральной причиной снижения глобальной почечной функции [30].

Плейотропные эффекты телмисартана делают его препаратом выбора и у больных СД 2-го типа. Особое внимание уделяется нефропротективным эффектам БРА у этих пациентов. При сочетании СД и АГ эффективность телмисартана в РКИ была сравнима с таковой эналаприла и валсартана и превышала эффективность лозартана [31–34]. Валсартан 160 мг/сут и телмисартан 80 мг/суд в равной степени снижали АД и уменьшали суточную протеинурию. Различий в уровне скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не выявлено. Признано, что оба препарата характеризуются мощным нефропротективным эффектом у больных диабетом. Противовоспалительного эффекта эти препараты в выбранных дозах, к сожалению, не оказывали [31].

G. Bakris и соавт. (2008) [33] сравнивали нефропротективную эффективность наиболее липофильного БРА телмисартана и препарата с низкой липофильностью лозартана. В РКИ AMADEO принимало участие 860 больных диабетической нефропатией с АД около 130/80 мм рт. ст. или достижением целевого уровня на фоне гипотензивной терапии. Наблюдение продолжалось 52 недели. Первичной конечной точкой была динамика соотношения альбумина к креатинину в моче. Эффект телмисартана существенно превышал таковой лозартана при сопоставимой динамике АД (рис. 2) [33].

Большое практическое значение имеет то, что избыточное потребление соли может снижать нефропротективное действие телмисартана, в том числе при комбинированной терапии [35].

В литературе широко обсуждается способность БРА, в частности телмисартана, снижать риск развития и рецидивирования фибрилляции предсердий (ФП) у больных АГ. В метаанализ 2014 г. [36] вошло четыре РКИ (1050 пациентов, средний возраст – 63 года, среднее АД – 156/94 мм рт. ст.). Несмотря на сопоставимое снижение АД, частота рецидивирования ФП была статистически значимо ниже на фоне приема телмисартана по сравнению с другими гипотензивными препаратами (относительный риск 0,54; 95%-ный доверительный интервал 0,34–0,86; p

В исследовании H. Du и соавт. (2013) [40] нифедипин так же эффективно, как телмисартан, снижал частоту пароксизмов, но телмисартан эффективнее предотвращал переход ФП в постоянную форму.

Таким образом, телмисартан в ряду сартанов занимает почетное место. Это эффективное и безопасное гипотензивное средство, характеризующееся рядом преимуществ перед другими представителями данного класса. Длительный Т_1/2 (свыше 20 часов) обеспечивает гипотензивный эффект до 48 часов, что особенно важно для контроля АД в опасные утренние часы и в ситуациях со смещением приема очередной дозы лекарственного средства. У пациентов с АГ на фоне ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета телмисартан может превосходить другие гипотензивные препараты за счет плейотропного эффекта. Удобство приема и хорошая переносимость обеспечивают высокую приверженность терапии. Немаловажный фактор повышения приверженности терапии – ее доступность. Воспроизведенные препараты (дженерики) характеризуются доказанной биоэквивалентностью оригинальным препаратам и в то же время имеют более низкую стоимость. Использование дженерика телмисартана (например, препарата Телсартан®), а также фиксированных комбинаций с гидрохлортиазидом (Телсартан® Н) и амлодипином (Телсартан® АМ) расширяет возможности рутинной практики.

Лекарства от давления и коронавирус – Корректор артериального давления ABP-051.

Для начала давайте разберёмся в терминологии.

Ангиотензин – гормон, который вызывает сужение кровеносных сосудов, повышение кровяного давления и высвобождение гормона  «альдостерон» из коры надпочечников в кровоток

Альдостерон – гормон, отвечающий за контроль над водно-электролитным балансом и движение крови по сосудам в человеческом организме

Ренин – ещё один гормон, регулирующей кровяное давление

РААС – это гормональная система человека и млекопитающих, которая регулирует кровяное давление и объём крови в организме.

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина

иАПФ – группа природных и синтетических химических соединений, применяющихся для лечения и профилактики сердечной и почечной недостаточности, а также для снижения артериального давления.

 

Весь мир с замиранием дыхания следит за последствиями пандемического распространения нового коронавируса SARS-CoV-2. Это первая катастрофа планетарного масштаба, которая происходит онлайн. Каждый день появляются новые и новые данные, порой противоречащие друг другу.

В последнее время появились отчеты и сообщения о том, что некоторые лекарства «от давления»(ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)) оказывают влияние на частоту возникновения и ход течения заболевания COVID-19. Клинические данные по китайским пациентам с COVID-19 и сопутствующими болезнями (сахарный диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность и прочие) подтверждают более плохой результат лечения и, прежде всего, более высокий процент смертности.

На основании результатов 6 клинических исследований, в которых приняло участие более 1800 человек из 30 регионов Китая[1] было выдвинуто предположение о более тяжелых исходах болезни COVID-19 у людей с гипертонией, ишемической болезнью сердца, диабетом и хронической болезнью почек. Все они имели показания к лечению препаратами из группы иАПФ или БРА. Однако, по мнению доктора медицинских наук, профессора Джеймса Диаза (James Diaz)[2], требуются дополнительные исследования среди пациентов с COVID-19, чтобы подтвердить, что постоянный прием этой терапии может повысить риск тяжелых исходов. Поэтому пациенты, получающие эти препараты, не должны прекращать их прием.

 

Плюсы препаратов, понижающих давление

В ходе обширного исследования (более 30 000 пациентов с пневмонией старше 65 лет) было отмечено, что прием иАПФ или БРА привел, в том числе, к снижению летальности[3]. В другом исследовании (пациенты с вирусной пневмонией) говорится о повышенной летальности среди пациентов, принимавших иАПФ до госпитализации и в то же время о сниженной летальности при продолжении их приёма[4]. В ходе эксперимента на мышах, инфицированных вирусом гриппа A-H5N1, применение лозартана позволило сократить урон от острого повреждения легких[5], в том числе этот факт связан с восстановлением выработки АПФ2. В другом эксперименте мыши, зараженные вирусом атипичной пневмонии, помогли установить, что при блокировке ренин-ангиотензин-альдостероновой системы лозартаном отмечалось существенное сокращение поражения легких[6].

Немаловажным плюсом сартанов является возможность их назначения мужчинам, ведущим половую жизнь, так как сартаны не вызывают нарушения потенции и эректильной дисфункции, в отличие от устаревших бета-блокаторов (анаприлин, обзидан), нередко принимаемых пациентами самостоятельно, потому что «помогают».

 

Подведём итоги

• Система РАС играет важную роль в возникновении и устранении повреждений легких у пациентов с вирусными пневмониями.
• Несмотря на то, что коронавирус проникает в лёгкие и, зачастую, сердце через рецепторы АПФ2, практически во всех случаях после распространения вируса наблюдается понижение регулирования выработки АПФ2, которое связано с более тяжелым повреждением легких.
• Точных данных, позволяющих считать применение иАПФ и БРА в лечение COVID-19, нет.
• Не следует добавлять или отменять терапию блокаторами РААС.

 

Наши рекомендации на сегодняшний день

• Если вы регулярно принимаете препараты иАПФ или БРА

При постоянном применении они наряду с понижением давления защищают сердце и сосуды. Имеются неоспоримые доказательства того, что отказ от этих препаратов существенно увеличивает риск инфаркта и инсульта. Поэтому НЕ рекомендуется прерывать приём лекарств.

• Если у вас подтверждён диагноз COVID-19:

При систематическом падении давления, возможно, потребуется временная отмена приёма лекарств. Но терапия с применением БРА может потенциально снизить урон от повреждения лёгких при COVID-19[7].

Некоторые эксперты предполагают, что назначение препаратов, стабилизирующих атеросклеротические бляшки, может обеспечить дополнительную защиту пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями во время обширной вспышки (статины, бета-адреноблокаторы, ацетилсалициловая кислота [АСК]), но такие методы лечения должны подбираться индивидуально.

 

А что же говорят по этому поводу врачебные сообщества?

Европейское общества по артериальной гипертонии[8], Европейское общества кардиологов[9], Канадское общество по артериальной гипертонии[10], Международное общество по артериальной гипертонии[11], Американское общество по сердечной недостаточности, Американский колледж кардиологии[12] хором утверждают, что прием иАПФ и БРА не повышает риска COVID-19. И настоятельно рекомендуют, чтобы врачи и пациенты продолжали прием ИАПФ или БРА, поскольку это жизненно необходимые препараты, защищающие от серьезных сердечно-сосудистых осложнений и продлевающие жизнь. Необоснованная отмена препаратов может привести к очень серьезным последствиям в национальном масштабе, существенно превышающим потенциальные риски, связанные с коронавирусной инфекцией.

 

Национальный Медицинский Исследовательский Центр Кардиологии Минздрава РФ[13] и Российское общество кардиологов эту позицию поддерживает[14].  

 

А теперь самое интересное.

За последнюю неделю появились новые публикации, в которых маятник качнулся в обратную сторону: ученые много пишут о том, что блокаторы РААС, напротив, могут оказывать защитное действие. Есть мнение, что активированная РААС (что имеет место у пациентов с гипертонией) может усиливать повреждение лёгких за счет усиления воспаления, отека и последующего фиброза[15]. Чем выше у пациентов с COVID-19 уровень вирусной нагрузки (то есть чем больше копий вируса в капле крови), тем выше концентрация ангиотензина 2 и степень повреждения лёгких[16]. В норме активность белка АПФ2, являющегося «входным воротами» для вируса SARS-CoV-2, приводит к снижению концентрации ангиотензина 2. Нарушение нормальной работы АПФ2 во время COVID-19 может приводить к увеличению концентрации ангиотензина 2 и повреждению лёгких[17]. Прямо сейчас проводятся клинические испытания, оценивающие эффективность иАПФ и БРА у пациентов с коронавирусной болезнью.

[1] Huang et. al., Lancet; Wang et.al., JAMA; Zhang et.al. Allergy; Zhou et.al., Lancet; Wu et.al., JAMA IM; Guan et.al. NEJM.

[2] https://academic.oup.com/jtm/advance-article/doi/10.1093/jtm/taaa041/5809509

[3] Mortensen, Eric M et al. “Population-based study of statins, angiotensin II receptor blockers, and angiotensin-converting enzyme inhibitors on pneumonia-related outcomes.” Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America vol. 55,11 (2012): 1466-73. doi:10.1093/cid/cis733

[4] Henry, Christopher et al. “Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on viral pneumonia.” Proceedings (Baylor University. Medical Center) vol. 31,4 419-423. 26 Oct. 2018, doi:10.1080/08998280.2018.1499293

[5] Yan Y, Liu Q, Li N, et al. Angiotensin II receptor blocker as a novel therapy in acute lung injury induced by avian influenza A H5N1 virus infection in mouse. Sci China Life Sci. 2015;58(2):208–211. doi:10.1007/s11427-015-4814-7

[6] Kuba, Keiji et al. “A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury.” Nature medicine vol. 11,8 (2005): 875-9. doi:10.1038/nm1267

[7] Gurwitz, David. “Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics.” Drug development research, 10.1002/ddr.21656. 4 Mar. 2020, doi:10.1002/ddr.21656

[8] https://www.eshonline.org/spotlights/esh-stabtement-on-covid-19/

[9] https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang

[10] https://hypertension.ca/wp-content/uploads/2020/03/2020-30-15-Hypertension-Canada-Statement-on-COVID-19-ACEi-ARB.pdf

[11] https://ish-world.com/news/a/A-statement-from-the-International-Society-of-Hypertension-on-COVID-19/

[12] https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19

[13] https://cardioweb. ru/news/item/2076-v-nastoyashchee-vremya-net-dannykh-ob-uvelichenii-riska-koronavirusnoj-infektsii-na-fone-priema-lekarstvennykh-sredstv-vozdejstvuyushchikh-na-raas

[14] https://scardio.ru/news/novosti_obschestva/lechenie_iapf_ili_bra_vo_vremya_pandemii_covid19/?fbclid=IwAR2TlYOD20Q-6Gim5aCASVsbA3-AcKJhaaUf9H-6uNK2bV7H5-rElmNqwUA

[15] Фибро́з (лат. fibrosis) — разрастание соединительной ткани с появлением рубцовых изменений в различных органах, возникающее, как правило, в результате хронического воспаления

[16] https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-020-1643-8#citeas

[17] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7095783/

препараты ингибиторы апф и сартаны

Тонкости консультирования клиентов аптеки с рецептами на ингибиторы АПФ и сартаны

Артериальная гипертензия — самая распространенная сердечно-сосудистая патология, которой страдает около 40 % взрослого населения Европы [1]. Разумеется, это приводит и высокому спросу на антигипертензивные препараты независимо от сезона. И хотя в задачу первостольника прежде всего входит предложить несколько вариантов ЛС согласно выписанному в рецепте МНН, ему также предстоит разъяснять побочные эффекты, дозировку, а иногда и отвечать на вопросы об особенностях механизма действия. Поэтому мы решили предложить нашим читателям цикл статей о группе антигипертензивных препаратов и особенностях работы с запросами на них. Начнем с блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

РААС: основа основ

Прежде чем приступить к описанию препаратов, ненадолго погрузимся в тонкости фармакологии и еще раз вспомним, каков механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС.

РААС — сложная гормонально-ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма, но ключевые роли в ней принадлежат печени, почкам, надпочечникам и легким.

В печени постоянно синтезируется альфа-2‑глобулин ангиотензиноген. В то же время в почках вырабатывается фермент ренин в ответ на снижение внутрипочечного давления, снижение доставки натрия и хлора, а также на гипоксию. Он поступает, так же как и ангиотензиноген, в системный кровоток, где и связывается с ним с образованием ангиотензина I.

Ангиотензин I — вещество практически инертное. Он не действует на сосуды и является лишь предшественником активного компонента ангиотензина II. В образовании последнего наряду с ангиотензином I участвует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который вырабатывается в легких.

Ангиотензин II — главное звено схемы РААС. Он проявляет мощный сосудосуживающий эффект и воздействует на органы-мишени, в которых расположены рецепторы к нему. Прежде всего речь идёт об эндотелии, сердце и почках. Вот почему высокий уровень ангиотензина II связан не только с повышением давления, но и с поражением сосудистой стенки, миокарда, почек и с развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.

Кроме того, ангиотензин II вызывает усиление синтеза гормона надпочечников альдостерона. Последний участвует в контроле артериального давления (АД), регулируя гомеостаз калия, натрия и объема внутриклеточной жидкости. Под его влиянием повышается давление, увеличивается чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим веществам, в том числе ангиотензину II.

Таким образом, РААС напрямую вовлечена в драму под названием «артериальная гипертензия», играя в ней одну из главных ролей. К счастью, существует возможность заблокировать эту систему. Сделать это позволяют препараты двух фармакологических групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, они же сартаны).

Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ

Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века [2]. Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [2].

Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект

Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:

• антигипертензивный;
• кардиопротективный;
• ангиопротективный;
• антиатеросклеротический;
• противовоспалительный.

При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.

Показания и свойства

Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда [3].

Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии. Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин. Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II [4].

Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G [5]. При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.

О чем предупредить клиента?

Важно! Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.

Ингибиторы АПФ: вспомним поименно

Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.

• Каптоприл — первый непептидный иАПФ, синтезированный в 1975 году [2]. Единственный таблетированный иАПФ, который используется для купирования гипертонического криза. Дозу назначает врач (12,5–50 мг).
• Лизиноприл — единственный гидрофильный иАПФ, который не накапливается в жировой ткани. Поэтому его рекомендуют при АГ на фоне избыточной массы тела и метаболического синдрома [2].
• Рамиприл — иАПФ, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал значительное снижение общей смертности от ССЗ у пациентов группы высокого риска на 16 %, смертности от инфаркта миокарда — на 20 %, от инсульта — на 32 %, а от хронической сердечной недостаточности на — 23 % [6]. Кроме того, частота развития новых случаев диабета на фоне приема рамиприла была на 33 % ниже, чем в группе плацебо [7].
• Фозиноприл — иАПФ, который подходит для больных АГ на фоне тяжелой почечной недостаточности, поскольку выводится двумя взаимозаменяемыми путями: через печень и почки.
• Эналаприл — единственный иАПФ, имеющий парентеральную форму (активный метаболит эналаприла — эналаприлат). Эналаприлат, так же как и каптоприл, применяется для купирования гипертонического криза.
• Зофеноприл — один из самых липофильных иАПФ. За счет высокой липофильности легко проникает в органы и ткани, проявляя особое сродство к сердцу и сосудам. Оказывает длительное антиишемическое и кардиопротективное действие, проявляет антиоксидантный эффект [8].
• Спираприл — имеет длительный период полувыведения, что обеспечивает длительное и равномерное антигипертензивное действие. Не требует титрования дозы [9].
• Хинаприл обладает высокой тканевой специфичностью — подавляет АПФ в плазме, легких, почках, сердце, стенке сосудов. Улучшает функцию эндотелия сосудов, оказывая антиатеросклеротическое действие [10].

Переносимость иАПФ

Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.

О чем предупредить клиента?

• На фоне приема иАПФ в 1–10 % случаев развивается сухой кашель [6]. По способности его вызывать разные представители группы практически не различаются между собой, и замена одного иАПФ на другой не позволяет улучшить переносимость в этом отношении [11].
• При приеме монопрепаратов иАПФ крайне редко может возникать отек Квинке (но чаще, чем при приеме других антигипертензивных) [2]. Считается, что ЛС этой группы не вызывают это осложнение, а облегчают его возникновение у предрасположенных пациентов. Отпуская иАПФ, уместно подчеркнуть, что при появлении сложностей с дыханием и одышки необходимо немедленно связаться с лечащим врачом [11].

Причина кашля на фоне приема иАПФ окончательно не определена. Предполагается, что ведущую роль играет накопление в слизистой оболочке бронхов брадикинина, который активируется при блокаде ангиотензина II [11].

Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II

Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля. БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники. Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС [12].

Сартаны: механизм действия и эффект

Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.

Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.

За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.

Показания и свойства

Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель [13].

Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие [13, 14], а также:

• снижать частоту инфаркта миокарда, инсульта;
• уменьшать частоту госпитализаций по причине хронической сердечной недостаточности;
• уменьшать выраженность симптомов ХСН;

Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.

Отдельные представители сартанов

Большинство сартанов имеет схожие свойства и мало чем отличается друг от друга как по фармакокинетическим показателям, так и по гипотензивной и кардиопротективной активности. Но всё же некоторые БРА имеют особенности:

• Лозартан — первый синтезированный сартан, оказывает урикозурическое действие, то есть повышает выведение мочевой кислоты. Поэтому его целесообразно применять при сопутствующей подагре [4].
• Валсартан блокирует, наряду с рецепторами АТ1, и рецепторы АТ2, расположенные в сосудах. За счет блокады последних препарат оказывает сосудорасширяющее действие [13].
• Телмисартан повышает чувствительность тканей к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы в мышцах и тканях. При дозировках, используемых для лечения АГ, препарат действует подобно сахароснижающим ЛС — производным тиазолидиндиона (пиоглитазон, росиглитазон). Именно этот препарат некоторые специалисты считают представителем сартанов второго поколения [13].
• Азилсартана медоксомил — новый сартан, более прочно связывается с рецепторами АТ1 по сравнению с другими БРА, за счет чего оказывает мощный и продолжительный антигипертензивный эффект, превосходящий эффект других сартанов. Препарат повышает чувствительность тканей к инсулину и влияет на массу жировой ткани, снижая ее. Перспективен ЛС для больных АГ, имеющих метаболические нарушения [14].
• Фимасартан — еще один новый ингибитор БРА, разработанный корейской компанией. Применяется только в качестве антигипертензивного средства [15].

Переносимость сартанов

БРА отличаются хорошей переносимостью, в том числе и по сравнению с иАПФ, поскольку не вызывают кашель. Высокий профиль безопасности препаратов этой группы — залог приверженности больных лечению и успешного результата. Побочные эффекты, которые могут возникать при приеме сартанов, обычно мало выражены. Как правило, они носят преходящий характер и редко становятся основанием для отмены лечения.

О чем предупредить клиента?

• На фоне приема сартанов очень редко возникают неблагоприятные реакции — по данным исследований, их частота такая же, как при приеме плацебо. Тем не менее зарегистрированы такие побочные эффекты, как головная боль, головокружение и общая слабость. Обычно они проходят сами и не требуют отмены препарата [15].

В заключение еще раз подчеркнем: иАПФ и БРА доказали и гипотензивный, и кардиопротективный эффект. Подавляющее большинство препаратов этих групп (за исключением фимасартана) сегодня применяется для лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний. Единственное важное условие их эффективности — регулярный, длительный прием и соблюдение всех рекомендаций врача. Напомнив об этом посетителю с рецептом на иАПФ и БРА в конце консультации, первостольник выполнит свой профессиональный долг, приобретет лояльного клиента, а заодно внесет свой вклад в борьбу с одним из самых распространенных заболеваний в мире.

Источники

1. Карабаева А. И. и др. Этиология, патогенез, клиническая картина артериальной гипертензии в пожилом возрасте //Вестник Казахского Национального медицинского университета, 2013. № 4.
   
2. Saleem T. S. M., Bharani K., Gauthaman K. ACE inhibitors–angiotensin II receptor antagonists: A useful combination therapy for ischemic heart disease //Open access emergency medicine: OAEM. 2010; 2 (51).
   
3. Abuissa H. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials //Journal of the American College of Cardiology. 2005; 46 (5): 821–826.
   
4. Кузнецов В. И., Стуров Н. В. Применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) в общей врачебной практике //Земский врач, 2010. № 2.
   
5. Васильева А. Д. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии //Русский медицинский журнал, 2007. Т. 15. № 23. С. 1–5.
   
6. Linda L. Herman; Khalid Bashir. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors NCBI (дата обращения 31.07.2019). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431051/
   
7. Осадчий К. К., Подзолков В. И. Сердечно сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»? //Редакционная коллегия, 2008. С. 7.
   
8. Несукай Е. Г. Зофеноприл: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с особыми свойствами //Український кардіологічний журнал, 2013. № 2. С. 97–102.
   
9. Горбунов В. М. Спираприл – современный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005. Т. 4. № 3 ч I.
   
10. Сычев Д. А.., Муслимова О. В. Органопротективные аспекты хинаприла: фармакогенетические аспекты //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011. Т. 10. № 2. С. 98–101.
    
11. Сиренко Ю. Н. Эналаприл в кардиологии и терапии: стандарт эффективности и безопасности среди ингибиторов АПФ //Новости медицины и фармации, 2011. № 13–14. С. 6–8.
    
12. Булдакова Н. Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике //Рус. мед. журн., 2008. № 11. С. 1567–1570.
    
13. Бронская Г. М., Коршак Т. А., Казакевич Д. В. Клинико-фармакологическая характеристика блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности //Проблемы здоровья и экологии, 2009. № 3 (21).
    
14. Чазова A. Е. Возможности нового блокатора рецепторов к ангиотензину II азилсартана медоксомила в лечении артериальной гипертонии у пациентов с метаболическими нарушениями //Системные гипертензии, 2015. Т. 11. № 4. С. 58–61.
    
15. По данным ГРЛС на 01.08.2019.
    

Лекарство со смертью. 100 млн таблеток от давления могут грозить раком

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) бьёт тревогу: в препаратах от гипертонии могли оказаться вредные примеси, провоцирующие рак и генетические мутации.

В российских аптеках продаётся примерно 25 наименований потенциально опасных таблеток от повышенного давления, расфасованных в 2,5 миллиона упаковок. Вот торговые названия некоторых: «Валз», «Диован», «Нортиван», «Микардис», «Кандесар». Их объединяют одни и те же действующие вещества из группы сартанов. Росздравнадзор считает, что туда могли попасть нитрозамины — токсичные вещества, способные спровоцировать онкологию при длительном применении.

Ведомство направило всем российским и зарубежным производителям письмо с требованием проверить свои таблетки на наличие токсина. Государственная лаборатория Минздрава назвала эти примеси ещё и генотоксичными (разрушающими клеточную структуру и вызывающими мутацию клеток). Подозрение на примеси уже заставило польский филиал фармкомпании «Гедеон Рихтер» отозвать 11 партий своего «Нортивана» объёмом около 50 тысяч упаковок.

Требования Росздравнадзора родились из служебного письма Минздрава, направленного ещё в феврале 2019-го1. Минздрав ссылался на зарубежные исследования.

— Согласно информации Европейского агентства по лекарственным средствам и Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам США, в фармацевтической субстанции валсартана могут содержаться потенциально генотоксичные примеси N-нитрозодиметиламин (NDMA) и N-нитрозодиэтиламин (NDEA), — указано в письме. — На основании государственной фармакопеи РФ необходимо [начать] контролировать генотоксичные примеси в субстанциях и препаратах, содержащих валсартан.

Фото © Агентство «Москва»

Документ требует от российских производителей и зарубежных поставщиков валсартана разработать и внедрить методики по контролю за содержанием NDMA и NDEA.

По «мотивам» первого письма глава Росздравнадзора Михаил Мурашко направил второе2. В нём он распространил требования о проверке не только на валсартан, но и на все препараты от давления, где используют сартаны.

Лайф подсчитал: на территории РФ продаются 101,9 миллиона таблеток из группы сартанов, которые попали под проверку. Подчеркнём: это именно те таблетки, которые находятся в обращении сейчас. Их срок годности истекает в 2019–2022 году.

Данные для подсчёта мы взяли из базы Росаккредитации. Это ведомство собирает декларации о соответствии на ввозимые из-за рубежа (и произведённые в РФ) препараты и указывает размер каждой партии. Мы искали все препараты с действующим веществом из группы сартанов. Достоверно удалось найти сведения по 11 торговым наименованиям таких таблеток. В разные годы в России продавалось порядка 25 наименований.

Мы высчитали среднее арифметическое по количеству таблеток в упаковке (от 7 до 15 штук) и умножили количество таблеток на количество пачек. Получилось 101,9 миллиона таблеток, расфасованных примерно в 2,51 миллиона упаковок. На самом деле цифры могут быть больше, поскольку в подсчётах не участвовали маленькие партии из малоизвестных (редко назначаемых) препаратов группы сартанов.

Из текста письма Росздравнадзора не следует, что все эти таблетки содержат опасные примеси, ведомство лишь подозревает их наличие. Подозрение возникло не на пустом месте: в 2018-м Росздравнадзор отозвал из оборота более восьми миллионов пачек препаратов на основе валсартана. Это действующее вещество из группы сартанов, производимое в том числе в Китае.

Фото © Агентство «Москва»

Китайская компания «Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал» первая заявила о том, что их сырьё токсично. Они сами обнаружили NDMA на своём производстве и объяснили, что канцероген попал в таблетки, когда они обновили оборудование и перестроили производство. В Росздравнадзоре рассказали, что это произошло шесть лет назад.

Тогда проверки коснулись 561 серии препаратов этой группы. Валсартан долгое время был самым назначаемым в мире препаратом от давления. Это хорошо изученный препарат, который показывал уверенные результаты в тестах на эффективность лечения.

В декабре 2018-го 11 партий своих препаратов от гипертонии под названием «Нортиван» отозвала компания «Гедеон Рихтер». Они были изготовлены не из китайской, а из индийской фармацевтической субстанции, то есть технология могла быть нарушена не только в Китае.

Также необходимо разъяснить, что отзыв с рынка лекарственных препаратов касается только тех производителей, которые используют в производстве активную фармацевтическую субстанцию валсартан от производителя «Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал Ко. Лтд», Китай. Лабораторные анализы фармацевтических компаний, имеющих собственные производства, подтвердили, что не содержат NDMA (N-нитрозодиметиламин), поэтому не представляют никакого потенциального риска для здоровья потребителей, связанного с наличием данной примеси.

Валсартан — белый порошок, из которого изготавливают таблетки. Их принимают от повышенного давления либо после перенесённого инфаркта. Валсартан правильно называть фармацевтической субстанцией, потому что он становится «исходником», основой для других таблеток. В нулевых «Валсартан» стал самым назначаемым лекарством от давления. Рецепты на него выписывали сотням миллионов людей по всему миру. Лаборатории в Европе, России и США изготавливают из него с десяток наименований таблеток. В России только госучреждения закупают не меньше 21 миллиона таблеток на его основе.

Фото © Агентство «Москва»

Токсин, попавший в таблетки, — отход космического производства: он получается в результате изготовления ракетного топлива. Ещё, если особым образом очищать сточные воды, можно в качестве побочного «мусора» тоже получить NDMA. В незначительных концентрациях он содержится в пиве, вяленом мясе, рыбе и табачном дыме.

Онкология не единственный риск: NDMA крайне токсичен, сильнее всего он бьёт по печени.

Волна отзывов о «Валсартане» и его «родственниках» прокатилась по всему миру. На территории США с 2018-го приостановлена продажа препаратов этой группы, в апреле грузинские власти объявили о прекращении продаж более 40 наименований препаратов сартановой группы.

Французское национальное агентство по безопасности лекарственных средств выпустило «разъяснительный» релиз: от разового приёма «испорченного» канцерогеном «Валсартана» онкология не появится. Проявиться такой эффект может только при длительном и систематическом приёме, уверены французы. В долгосрочной перспективе при приёме сартанов в течение четырёх лет может развиться только один случай онкологии на 8000 пациентов.

В результате сложившейся ситуации и проведённой работы на территории России была изъята из оборота 561 серия готовых лекарственных средств для медицинского применения и реализации через торговые аптечные сети, выпущенных китайской компанией.

В настоящее время все серии лекарственных препаратов из группы «сартанов», находящиеся в обращении на территории Российской Федерации, произведены из фармацевтических субстанций, в составе которых примесей нитрозоаминов не обнаружено, что является полностью безопасным для пациентов. Для того чтобы врачи и пациенты были уверены, что препарат, содержащий валсартан, который они назначают и применяют, не подлежит изъятию, Росздравнадзор предоставляет возможность уточнить разрешённость препаратов с валсартаном в открытом доступе на сайте ведомства.

____________________

1) Письмо № 20-3/254 от 11.03.2019, подписано врио директора Департамента государственного регулирования обращения лекарственных средств К.М. Саканяном, и письмо № 3576 от 20.02.2019, подписано замдиректора по экспертизе лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» В.А. Меркуловым.

2) Письмо М.А. Мурашко № 01и-591/19 от 27.02.2019.

Подпишитесь на LIFE

Антигипертензивный эффект при переводе на фиксированную комбинацию периндоприл / амлодипин при неэффективности терапии свободными комбинациями, содержащими сартаны. Результаты исследования АВАНГАРД | Глезер

1. Reboussin DM, Allen NB, Griswold ME, Guallar E, Hong Y, Lackland DT et al. Systematic Review for the 2017 ACC/ AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/AS H/ASPC/NMA/ PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018;71(6):e116-35. DOI: 10.1161/HYP.0000000000000067

2. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet (London, England). 2012;380(9859):2224-60. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61766-8

3. Forouzanfar MH, Liu P, Roth GA, Ng M, Biryukov S, Marczak L et al. Global Burden of Hypertension and Systolic Blood Pressure of at Least 110 to 115 mm Hg, 1990-2015. JAMA. 2017;317(2):165-82. DOI: 10.1001/jama.2016.19043

4. Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., Артамонова Г.В., Гагатонова Т.М. и др. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль по материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;13(4):4-14. DOI: 10.15829/1728-8800-2014-4-4-14

5. Hall JE, do Carmo JM, da Silva AA, Wang Z, Hall ME. Obesity-Induced Hypertension: Interaction of Neurohumoral and Renal Mechanisms. Circulation Research. 2015;116(6):991-1006. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305697

6. Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Опольская С.В. Антигипертензивная и вазо-протективная эффективность хронофармакотерапии у больных артериальной гипертонией, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения Кардиология. 2019;59(1S):25-33. DOI: 10.18087/cardio.2537

7. Hermida RC, Ayala DE, Fernandez JR, Mojon A, Smolensky MH. Hypertension: New perspective on its definition and clinical management by bedtime therapy substantially reduces cardiovascular disease risk. European Journal of Clinical Investigation. 2018;48(5):e12909. DOI: 10.1111/eci.12909

8. Palmer MJ, Barnard S, Perel P, Free C. Mobile phone-based interventions for improving adherence to medication prescribed for the primary prevention of cardiovascular disease in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;6:CD012675. DOI: 10.1002/14651858.CD012675.pub2

9. Etebari F, Pezeshki MZ, Fakour S. Factors related to the nonadherence of medication and nonpharmacological recommendations in high blood pressure patients. Journal of Cardiovascular and Thoracic Research. 2019;11(1):28-34. DOI: 10.15171/jcvtr.2019.05

10. Hedna K, Hakkarainen KM, Gyllensten H, Jonsson AK, Andersson Sundell K, Petzold M et al. Adherence to Antihypertensive Therapy and Elevated Blood Pressure: Should We Consider the Use of Multiple Medications? PLOS ONE. 2015;10(9):e0137451. DOI: 10.1371/journal.pone.0137451

11. Глезер М.Г. Использование фиксированной комбинации периндоприла А/амлодипина обеспечивает высокую приверженность к терапии, эффективное и безопасное снижение артериального давления у пациентов с ранее неэффективной комбинированной терапией. Программа ПОТЕНЦИАЛ. Кардиология. 2015;55(12):17-24

12. Глезер М.Г., Деев А.Д. от имени участников программы ФОРСАЖ. Как увеличить эффективность антигипертензивной терапии в реальной клинической практике: результаты российской наблюдательной программы ФОРСАЖ. Кардиология. 2016;56(1):18-24. DOI: 10.18565/cardio.2016.1.13-24

13. Котовская Ю.В., Виллевальде С.В., Тигай Ж.Г., Кобалава Ж.Д. Приверженность, мотивация и осведомленность больных артериальной гипертонией при лечении фиксированной комбинацией периндоприла А и амлодипина (результаты исследования КОНСТАНТА). Терапевтический архив. 2015;87(2):64-9. DOI: 10.17116/terarkh301587264-69

14. Druzhilov M.A., Kuznetsova T.Yu. Internal obesity as a risk factor for arterial hypertension. Russian Journal of Cardiology. 2019;4:7-12. [Russian: Дружилов М.А., Кузнецова Т.Ю. Висцеральное ожирение как фактор риска артериальной гипертензии. Российский кардиологический журнал. 2019;4:7-12]. DOI: 10.15829/1560-4071-2019-4-7-12

15. Добрынина Н.В., Якушин С.С. Эффективное снижение артериального давления: результаты региональной программы «ДОВЕРИЕ». Российский кардиологический журнал. 2018;12:57-63. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-12-57-63

16. Ivanovic B, Tadic M. Hypercholesterolemia and Hypertension: Two Sides of the Same Coin. American Journal of Cardiovascular Drugs. 2015;15(6):403-14. DOI: 10.1007/s40256-015-0128-1

17. Chopra I, Kamal KM. Factors Associated With Therapeutic Goal Attainment in Patients With Concomitant Hypertension and Dyslipidemia. Hospital Practice. 2014;42(2):77-88. DOI: 10.3810/hp.2014.04.1106

18. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet. 2003;361(9364):1149-58. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12948-0

19. Di Martino M, Esposti LD, Filigheddu F, Veronesi C, Salerno G, Saragoni S et al. Use of antihypertensive and lipid-lowering drugs: the management of cardiovascular risk in clinical practice. Journal of Human Hypertension. 2007;21(1):53-9. DOI: 10.1038/sj.jhh.1002102

20. Tanabe A, Asayama K, Hanazawa T, Watabe D, Nomura K, Okamura T et al. Left ventricular hypertrophy by electrocardiogram as a predictor of success in home blood pressure control: HOMED-BP study. Hypertension Research. 2017;40(5):504-10. DOI: 10.1038/hr.2016.176

21. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Механизмы комбинированного действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов кальция при артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013;12(3):72-7. DOI: 10.15829/1728-8800-2013-3-72-77

22. Ogilvie RI, Anand S, Roy P, De Souza S. Perindopril for Control of Blood Pressure in Patients with Hypertension and Other Cardiovascular Risk Factors: An Open-Label, Observational, Multicentre, General Practice-Based Study. Clinical Drug Investigation. 2008;28(11):673-86. DOI: 10.2165/00044011-200828110-00001

23. Ionescu D-D. Antihypertensive Efficacy of Perindopril 5-10 mg/day in Primary Health Care: An Open-Label, Prospective, Observational Study. Clinical Drug Investigation. 2009;29(12):767-76. DOI: 10.2165/11319700-000000000-00000

24. Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice: results from the STRONG prospective, observational, multicenter study. American Journal of Cardiovascular Drugs: Drugs, Devices, and Other Interventions. 2009;9(3):135-42. DOI: 10.2165/00129784-200909030-00001

25. Degli Esposti L, Perrone V, Veronesi C, Gambera M, Nati G, Perone F et al. Modifications in drug adherence after switch to fixed-dose combination of perindopril/amlodipine in clinical practice. Results of a large-scale Italian experience. The amlo-dipine-perindopril in real settings (AMPERES) study. Current Medical Research and Opinion. 2018;34(9):1571-7. DOI: 10.1080/03007995.2018.1433648

26. Mancia G, Asmar R, Amodeo C, Mourad J-J, Taddei S, Gamba MAA et al. Comparison of single-pill strategies first line in hypertension: perindopril/amlodipine versus valsartan/amlodipine. Journal of Hypertension. 2015;33(2):401-11. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000409

27. Poulter NR, Dolan E, Gupta AK, O’Brien E, Whitehouse A, Sever PS. Efficacy and Safety of Incremental Dosing of a New SinglePill Formulation of Perindopril and Amlodipine in the Management of Hypertension. American Journal of Cardiovascular Drugs. 2019;19(3):313-23. DOI: 10.1007/s40256-018-00314-4

28. Satoh M, Maeda T, Hoshide S, Ohkubo T. Is antihypertensive treatment based on home blood pressure recommended rather than that based on office blood pressure in adults with essential hypertension? (meta-analysis). Hypertension Research. 2019;42(6):807-16. DOI: 10.1038/s41440-019-0221-y

29. Shimbo D, Abdalla M, Falzon L, Townsend RR, Muntner P. Studies comparing ambulatory blood pressure and home blood pressure on cardiovascular disease and mortality outcomes: a systematic review. Journal of the American Society of Hypertension. 2016;10(3):224-234. e17. DOI: 10.1016/j.jash.2015.12.013

30. Breaux-Shropshire T, Judd E, Vucovich L, Shropshire T, Singh S. Does home blood pressure monitoring improve patient outcomes? A systematic review comparing home and ambulatory blood pressure monitoring on blood pressure control and patient outcomes. Integrated Blood Pressure Control. 2015;8:43-9. DOI: 10.2147/IBPC.S49205

31. Parati G, Ochoa JE, Salvi P, Lombardi C, Bilo G. Prognostic Value of Blood Pressure Variability and Average Blood Pressure Levels in Patients With Hypertension and Diabetes. Diabetes Care. 2013;36(Supplement_2):S312-24. DOI: 10.2337/dcS13-2043

32. Дьяков И.Н., Глезер М.Г. Оценка фармакоэкономической эффективности препарата Престанс при лечении больных артериальной гипертонией на основе результатов программы ПОТЕНЦИАЛ. Терапевтический архив. 2016;88(11):83-90. DOI: 10.17116/terarkh3016881183-90

Различия в ведении пациентов с артериальной гипертензией в европейских и американских рекомендациях. Украинский выбор.

Долженко М.Н.

Сегодня в Украине для лечения больных с артериальной гипертензией (АГ) кардиологи руководствуются рекомендациями «Артеріальна гіпертензія. Оновлена та адаптована клінічна настанова, заснована на доказах» (2012), однако в 2013 году кардиологическая общественность получила долгожданные рекомендации по ведению пациентов с АГ Европейского общества кардиологов\Европейского общества по гипертензии (ESC/ESH), Объединенного национального комитета 8 (США) (JNС8) и Американского общества гипертензии/Международного общества гипертензии (ASH\ISH). Следует отметить наличие разницы в лечении АГ в данных рекомендациях. Как украинскому врачу следует оценивать данные рекомендации и лечить больных с АГ в свете обновленных рекомендаций?

Классификация уровней офисного артериального давления (АД) в рекомендациях ESC/ESH.

Классификация уровней офисного артериального давления (АД) в рекомендациях ESC/ESH осталась прежней. Так, оптимальное нормальное АД ≤ 120/80 мм рт ст, нормальное – 120-129/80-84 мм рт ст, высокое нормальное – 130-139/85-89 мм рт ст, первая степень – 140-159/90-99 мм рт ст, вторая 160-179/100-109 мм рт ст, третья ˃180/110 мм рт ст, а также изолированная АГ ˃140 систолическое и ˂ 90 мм рт ст.

Также осталось прежним определение степени кардиоваскулярного риска. Так, например, при первой степени повышения АД при отсутствии факторов риска определяется низкий риск повреждения органов мишений, в тоже время при наличии 1-2 факторов риска, таких как курение, ожирение, дислипидемия, отягщенная наследственность, возраст и т.д., уже определяется средний кардиоваскулярный риск, а при наличии сахарного диабета или хронического заболевания почек 3 стадии уже определяется высокий кардиоваскулярный риск. В том случае, когда у больного диагностируется ИБС на фоне АГ, то в таком случае определяется очень высокий кардиоваскулярный риск.

Какие факторы влияют на прогноз артериальной гипертензии?

Факторами, которые влияют на прогноз АГ являются мужской пол, возраст (мужчины >55 лет; женщины >65 лет), курение, дислипидемия, ОХС >4.9 ммоль/л и/или ЛПНП >3.0 ммоль/л , ЛПВП: мужчины <1.0 ммоль/л , женщины <1.2 ммоль/л , ТГ >1.7 ммоль/л , глюкоза 5.6-6.9 ммоль/л, сниженая толерантность к глюкозе, ожирение [ИМТ >30 кг/м2 (рост2)], абдоминальное ожирение (обхват талии: мужчины >102 см; женщины >88 см) (для европеоидной рассы), ранний семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний (М <55 лет; Ж<65 лет), пульсовое артериальное давление (у пожилых) >60 мм рт. ст., наличие электрокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка (индекс Соколова-Лайона >3.5 mV;RaVL >1.1 mV; вольтажный индекс Корнелла >244 mV*ms), эхокардиографически подтвержденная гипертрофия левого желудочка [индекс массы миокарда левого желудочка: мужчины >115 г/м2; женщины >95 г/м2 , уплотнение стенки артерии (толщина интим\медиа>0. 9 мм), скорость распространения пульсовой волны на бедренной артерии >10 м/с, лодыжечно-плечевой индекс <0.9, скорость клубочковой фильтрации 30-60 мл/мин/1.73 м2 , микроальбуминурия (30-300 мг/24 ч), или отношение альбумин/креатинин (30-300 мг/г; 3.4-34 мг/ммоль) (предпочтительно в утренней моче), сахарный диабет, уровень глюкозы натощак >7.0 ммоль/л (126 мг/дл) по двум повторным измерениям, и/или HbAl (гликозилированный гемоглобин) >7% , и/или концентрация глюкозы в плазме после нагрузки >11.0 ммоль/л, хроническое заболевание почек, цереброваскулярная патология: инсульт, транзиторная ишемическая атака, ишемическая болезнь сердца: инфаркт миокарда; стенокардия; стентирование, аорто-коронарное шунтирование, сердечная недостаточность со сниженной и сохраненной фракцией, периферический атеросклероз сосудов нижних конечностей.

Особое значение в рекомендациях ESC/ESH уделяется измерению АД в домашних условиях, что достоверно улучшает стратификацию сердечно-сосудистого риска у лиц с нормальным АД.

С помощью такого подхода удается выявить пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных событий. Ключевым моментом исследования является тот факт, что в случае, когда офисное измерение давления свидетельствует об отсутствии или умеренном риске сердечно-сосудистых событий, измерение АД в домашних условиях позволяет достичь более четкой стратификации риска. Однако, в случае тяжелой гипертензии, измерение АД в домашних условиях не улучшает предикцию смерти или сердечно-сосудистых осложнений.

Также с помощью амбулаторного домашнего измерения АД удалось выявить случаи скрытой гипертензии. В случае оптимального, нормального и высокого АД, выявленного при офисном измерении, амбулаторне измерение АД выявило скрытую гипертензию у 5%, 18.4% и 30.3% лиц соответственно.

В европейских рекомендациях уточнено прогностическое значення ночного апноэ, а также определена важность «гипертензии белого халата» и скрытой гипертензии.

Кроме того, подчеркнуто прогностическое значение безсимптомных поражений органов–мишений таких как сердце, кровеносные сосуды, почки, глаза, мозг. Пересмотрен риск повышенного веса и целевого индекса масы тела при АГ.

Важно отметить новые параметры в оценке гипертрофии миокарда в ESC/ESH. Так, индекс массы миокарда мужчин более 115 г\м2, а у женщин – более 95 г\м2 считается гипертрофией миокарда.

Что нового в рекомендациях JNC8 по ведению пациентов с артериальной гипертензией?

Основной целью данных рекомендаций является снижение уровня АД до 150/90 мм рт.ст. у пациентов старше 60 лет и до 140/90 мм рт.ст. у всех остальных. Было принято, что каждый из четырех классов антигипертензивных препаратов имеет свою нишу применения, а главным является достижение целевых значений АД.

Ключевые рекомендации:

Рекомендация 1.

В общей популяции у пациентов 60 лет и старше начало фармакологического лечения с целью снижения АД должно начинаться в случае уровня систолического артериального давления (САД) ≥150 мм рт.ст. или диастолического артериального давления (ДАД) ≥90 мм рт. ст и должно приводить к целевому САД <150 мм рт.ст. и целевому ДАД <90 мм рт.ст.

В общей популяции у пациентов 60 лет и старше в случае, если фармакологическое лечение по поводу повышенного давления приводит к более низким уровням САД (например, <140 мм рт.ст.) и лечение хорошо переносится, и не наблюдаются неблагоприятные воздействия на здоровье или качество жизни, пересматривать терапию не следует.

Рекомендация 2

В общей популяции у пациентов моложе 60 лет следует начинать гипотензивную терапию следует при уровне ДАД ≥90 мм рт.ст. с целевым уровнем ДАД <90 мм рт.ст.

Рекомендация 3

В общей популяции у пациентов моложе 60 лет следует начинать гипотензивную терапию при уровне САД ≥140 мм рт.ст. с целевым уровнем САД <140 мм рт.ст.

Рекомендация 4

В общей популяции у пациентов 18 лет и старше с хронической болезнью почек, начинать фармакологическое лечение следует при уровнях САД ≥140 мм рт. ст. или ДАД ≥90 мм рт.ст., с целевыми уровнями САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст.

Рекомендация 5

В общей популяции у пациентов 18 лет и старше с сахарным диабетом, начинать медикаментозное лечение следует при уровнях САД ≥140 мм рт.ст. или ДАД ≥90 мм рт.ст., с целевыми уровнями САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст.

Рекомендация 6

В общей популяции не-афро-американцев, за исключением лиц с сахарным диабетом, начальная антигипертензивная терапия должна включать тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина.

Рекомендация 7

В общей популяции афро-американцев, включая лиц с сахарным диабетом, начальная антигипертензивная терапия должна включать тиазидный диуретик или блокатор кальциевых каналов.

Рекомендация 8

В общей популяции у пациентов 18 лет и старше с хронической болезнью почек начальная (или дополнительная) антигипертензивная терапия должна включать ингибиторы АПФ или сартаны с целью улучшения почечных исходов. Это касается всех пациентов с хронической болезнью почек и АД, независимо от расы или наличия сахарного диабета.

Рекомендация 9

Главной задачей лечения АГ является достижение и поддержание целевого уровня АД. Если целевой уровень АД не достигается за месяц терапии, следует повысить дозу начального препарата либо добавить второй препарат одного из классов, упомянутых в рекомендации 6 (тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ или сартаны). Лечащий врач должен продолжать оценивать АД и корректировать режим гипотензивной терапии до достижения целевых уровней АД. В случае недостижения целевого уровня АД с помощью двух препаратов следует добавить и подбирать дозу третьего препарата из предложенного списка. Не следует совместно применять препараты группы ингибиторов АПФ и сартанов у одного пациента. Если не удается достигнуть целевых уровней АД с помощью препаратов указанных в рекомендации 6 либо имеются противопоказания или необходимость применения более трех препаратов с целью достижения целевого уровня АД, могут быть применены препараты других классов. Направление к специалисту по гипертензии может быть показано для пациентов, у которых не удается дстигнуть целевых уровней АД с помощью вышеупомянутой стратегии лечения, либо с целью терапии пациентов с осложнениями, которым необходима дополнительная клиническая консультация.

Какие различия в рекомендациях ASH/ISH по сравнению с JNC-8?

Как и в JNC-8, в рекомендациях ASH/ISH предлагают алгоритм лечения, однако можно отметить некоторые расхождения в подходах.

Так, в рекомендациях ASH/ISH указано, что граничные уровни артериального давления >150/90 мм рт.ст., при которых стоит начинать лечение, касаются лиц старше 80 лет, в то время как в JNC-8 это относится к лицам старше 60 лет.

В рекомендациях ASH/ISH также поддерживаются различные классы препаратов, указанные в JNC-8 для начальной терапии в зависимости от расы, возраста и уровня артериального давления. Однако, в то время как JNC-8 рекомендует ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК) или тиазидные диуретики как препараты выбора для начальной терапии у не-афро-американцев, в положении ASH/ISH рекомендуются иАПФ и БРА для данной категории пациентов моложе 60 лет и БКК и тиазидные диуретики – старше 60 лет.

Для афро-американцев в обоих документах рекомендуются БКК или тиазидные диуретики.

Также, у пациентов с уровнем АД как минимум 160/100 мм рт.ст. в руководстве ISH/ASH рекомендовано сразу начинать терапию с двух антигипертензивных препаратов.

Каким должен быть «идеальный антигипертензивный препарат»?

Этот препарат должен не только быстро и ощутимо улучшить субъективное состояние больного (снизить АД, устранить симптоматику), но он должен также эффективно защищать органы-мишени, улучшая тем самым прогноз пациента. И, наконец, препарат должен быть доступным по цене и удобным для приема (один раз в день). Пациент должен знать и понимать, что лечение будет постоянным и длительным (пожизненным), следовательно, он должен быть уверен, что препарат безопасен и не вызовет у него каких-либо осложнений.

Существует ли «идеальный препарат» для лечения АГ?

К сожалению, идеального средства для лечения АГ пока нет. Прежде всего следует отметить, что несмотря на все разнообразие антигипертензивных препаратов, применяемых для терапии АГ, лечение, проводимое одним лекарственным препаратом (монотерапия), имеет весьма низкую эффективность. При анализе результатов крупных многоцентровых клинических исследований (ABCD, STOP, UKPDS, HOТ) отмечено, что у 35–70% больных, начинающих лечение с одного препарата любой группы, полученный эффект оказывается неудовлетворительным. Причем число таких больных тем больше, чем выше исходное АД, больше сопутствующих осложняющих факторов и т.д.

Какие существуют пути повышения эффективности монотерапии?

Возможны три варианта действий: во-первых, смена одной молекулы на другую; во-вторых, увеличение дозы препарата; в-третьих, добавление к первому препарату второго (комбинация двух и более препаратов). Современные теория и практика лечения АГ однозначно свидетельствуют, что наиболее перспективным путем повышения эффективности контроля за АД является комбинация двух и более антигипертензивных препаратов.

Чем можно объяснить преимущества применения комбинированной терапии в лечении АГ?

Во-первых, это связано с различными механизмами действия, которое могут усилить эффект каждого отдельного препарата. Во-вторых, это активация физиологических компенсаторных механизмов обратной связи, возникающих при взаимодействии препаратов или развитии их побочных эффектов.

Таким образом, комбинируя по законам фармакодинамики два взаимодействующих препарата, возможно потенцировать их влияние на контроль АД и предотвратить развитие побочных эффектов [9]. Многочисленные клинические исследования показали, что контроль АД почти в 2\3 случаев требует назначения двух лекарственных препаратов.

 

Преимущества и недостатки фиксированных антигипертензивных комбинаций

Преимущества

* Простой и удобный режим приема

* Упрощение рецептурной прописи

* Высокая приверженность пациентов к лечению

* Снижение риска использования нерациональных комбинаций

* Уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме

* Снижение цены

 

Недостатки

* Фиксированность (неизменяемость) доз компонентов

* Ограничение в подборе компонентов

* Трудности в идентификации нежелательных явлений

* Незнание компонентов препарата

 

Комбинированная терапия антагонистами кальция и ингибиторами АПФ. Какие возможны преимущества?

Теоретическим основанием для сочетанного применения дигидропиридиновых антагонистов кальция и ингибиторов АПФ могут служить данные рандомизированных клинических исследований, результаты которых свидетельствуют о более высокой эффективности начальной терапии препаратами этих двух классов по сравнению с монотерапией каждым из них [40].

Обоснованность использования ингибиторов АПФ в составе комбинированных гипотензивных препаратов определяется тем обстоятельством, что их применение не только приводит к снижению АД, но и позволяет достичь других целей терапии, включая регресс гипертрофии левого желудочка [41]. Являясь важным показателем поражения органов–мишеней, масса миокарда левого желудочка считается наиболее информативным прогностическим фактором развития неблагоприятных клинических исходов у больных АГ. По данным сравнительного анализа эффективности диуретиков, антагонистов кальция, бета–адреноблокаторов и ингибиторов АПФ, последние вызывают наибольший регресс гипертрофии [42, 43]. Ингибиторы АПФ оказывают и нефропротективное действие [44]. Сочетанное применение дигидропиридинового антагониста кальция и ингибитора АПФ можно рассматривать как эффективную тактику лечения больных с изолированной систолической АГ, поскольку в этом случае обеспечивается более выраженное снижение систолического АД, чем при монотерапии этими препаратами [46].

Возникновение периферических отеков считается частым осложнением дигидропиридиновых антагонистов кальция [48] и нередко становится причиной отказа от продолжения терапии. Возникновение таких отеков обусловлено выраженным расширением просвета артериол при сохранении неизменным диаметра просвета венул. При этом недостаточный отток крови из периферических тканей вызывает образование отеков. Дополнительное использование диуретиков при этих отеках может быть малоэффективным. Сочетанное применение амлодипина и ингибитора АПФ по сравнению с терапией одним антагонистом кальция позволяет почти в 2 раза снизить частоту развития отеков за счет венодилатирующего действия ингибиторов АПФ [48].

В последнее время стала вызывать интерес комбинация «БКК + ингибитор АПФ» (Компания КРКА зарегистрировала эту комбинацию под названием АМЛЕССА). Этому способствовали результаты исследований ASCOT и ACCOMPLISH [58, 90], в которых такая комбинация оказалась более эффективной в снижении частоты сердечно-сосудистых событий, чем комбинации «бета-адреноблокатор ++ диуретик» и «иАПФ + диуретик» соответственно. В ASCOT параллельно с основным проводилось много дополнительных подисследований, благодаря которым было продемонстрировано, что комбинация «амлодипин + периндоприл» (Компания КРКА зарегистрировала эту комбинацию под названием АМЛЕССА) обеспечивала лучший контроль ночного и центрального АД, значительно уменьшала колебания (вариабельность) АД на протяжении как одного визита, так и от визита к визиту, и имела значительно лучший метаболический профиль. Частота побочных явлений была меньше при использовании указанной комбинации, чем при монотерапии ДАК. Особенно это касалось периферических отеков, частота которых, как указывалось выше, снижается при использовании артериолярных вазодилататоров ДАК совместно с венозными вазодилататорами — ингибиторами АПФ.

Среди БКК в составе фиксированных комбинаций наиболее популярным является амлодипин (Компания КРКА зарегистрировала эту молекулу под названием ТЕНОКС), который как раз и использовался в исследованиях ASCOT и ACCOMPLISH. Популярность амлодипина обусловлена несколькими причинами. Во-первых, данный препарат имеет широкую доказательную базу эффективности в предупреждении кардиоваскулярных событий. Фактически данный препарат «не проиграл» ни одного клинического исследования (результаты были или лучше или такими же, как в группе сравнения). Во-вторых, препарат имеет широкие показания к назначению при АГ, ИБС, СН и поражении почек. В-третьих, препарат имеет наибольший период выведения (при АГ он достигает 64 ч), поэтому пропуск времени приема дозы существенно не сказывается на антигипертензивной эффективности. В-четвертых, препарат не метаболизируется в печени и имеет высокую биодоступность, что позволяет не корригировать его дозу при почечной недостаточности. В-пятых, данный препарат имеет много генериков, что значительно удешевляет его использование.

Какая имеется доказательная база по комбинированной терапии амлодипина и периндоприла?

В исследовании ASCOT отмечалось статистически достоверное снижение количества событий по всем вторичным конечным точкам, а именно:

* Любые проявления коронарной болезни сердца, включая смерть от коронарной болезни сердца, нефатальный острый инфаркт миокарда, процедуры реваскуляризации, обострение стенокардии — на 13%

* Нефатальный инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смертность — на 13%

* Общее количество сердечно-сосудистых событий + реваскуляризация — на 16%

* Сердечно-сосудистая смертность — на 24%

* Общая смертность — на 11%

* Фатальный и нефатальный инсульт — на 23%.

В отношении третичных конечных точек можно сказать, что также было выявлено их статистически значимое снижение в группе больных, получавших блокатор кальциевых каналов+ингибитор АПФ:

* Нестабильная стенокардия на 32%

* Заболевания периферических сосудов на 35%

* Развитие сахарного диабета на 30%

* Развитие почечной недостаточности на 15%

Ретроспективная оценка совокупной конечной точки — сердечно-сосудистая смерть+инфаркт миокарда+инсульт — показала достоверное снижение частоты этих событий в группе, которая лечилась схемой амлодипин+периндоприл на 16%, а первичных конечных точек + реваскуляризация – на 14%.

Кроме того, не следует забывать о результатах исследования EUROPA [10], в котором наблюдалось снижение частоты конечных точек исследования при добавлении периндоприла к блокаторам кальциевых каналов у больных с ИБС:

* Сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца на 20%

* Сердечно-сосудистая смертность+нефатальный инфаркт миокарда на 19%

* Фатальный и нефатальный инфаркт миокарда на 24%

* Хроническая сердечная недостаточность на 39%

Таким образом, было выявлено наличие клинической синергии между периндоприлом и блоктором кальциевых каналов. Кроме того, синергизм периндоприла и блокатора кальциевых каналов отмечался независимо от исходного уровня АД, что возможно связано с другими плейетропными механизмами данной комбинации.

 

В проспективном, мультицентровом, прспективном исследовании STRONG у 1250 больных применялась фиксированная комбинация периндоприла 4 мг/амлодипина 5 мг один раз в сутки в течение 60 дней

Целевой уровень АД был достигнут у:

* 66,1% от общего числа пациентов, участвующих в исследовании

* 68,3% нелеченных пациентов

* 68,4% пациентов недостаточно контролируемых с монотерапией и

* 59,9% пациентов неадекватно контролируемых с комбинированной терапией.

* 94% пациентов завершило 60-дневное исследование.

В Украине появился новый препарат Амлесса (фирма «КРКА»), который представляет собой фиксированную комбинацию амлодипина и периндоприла. Следует отметить новые дозы лекарственных веществ в комбинациях: полнодозовая – периндоприл 8 мг и амлодипин -10 мг, низкодозовая – периндоприл 4 мг и амлодипин 5 мг, а также следующие дозирования периндоприла 8 мг и амлодипина – 5 мг; кроме того сочетание периндоприла 4 мг амлодипина 10мг. Широкая палитра возможных дозировок в препарате Амлесса позволяет врачу гибко подобрать соответствующую комбинацию в зависимости от клинической ситуации у конкретного больного.

 

Тестовый контроль

1.Какой уровень оптимального нормального АД?

130/80 мм рт ст

100% 120/80 мм рт.ст

140/90 мм рт ст

150/80 мм рт ст

2.Какой уровень кардиоваскулярного риска у больных с АГ и сахарным диабетом или заболеванием почек?

Средний уровень кардиваскулярного риска

Низкий уровень кардиоваскулярного риска

Отсутствует кардиовсакулярный риск

100% Высокий кардиоваскулярный риск

3.Какой уровень кардиоваскулярного риска у больных с АГ и ИБС?

Средний уровень кардиваскулярного риска

Низкий уровень кардиоваскулярного риска

Отсутствует кардиовсакулярный риск

100% Очень высокий кардиоваскулярный риск

4.Комбинация амлодипин+периндоприл ((Компания КРКА зарегистрировала эту комбинацию под названием АМЛЕССА)) снижает развитие (Выберите все правильные ответы)

33%Нестабильной стенокардии

33%Заболеваний периферических сосудов

33% Сахарного диабета

0% Ретинопатии

5.При добавлении периндоприла к амлодипину (Компания КРКА зарегистрировала комбинацию периндоприл/амлодипин под названием АМЛЕССА) снижается риск развития

50%Фатального и нефатального инфаркта миокарда

50%Хронической сердечной недостаточности

0% Рака предстательной железы

6.При применении фиксированной комбинации периндоприла 4 мг/амлодипина 5 мг (Компания КРКА зарегистрировала эту комбинацию под названием АМЛЕССА) один раз в сутки в течение 60 дней целевой уровень АД можно достигнуть у:

33% Предварительно нелеченных пациентов с АГ

33% пациентов с АГ недостаточно контролируемых монотерапией

33% пациентов АГ неадекватно контролируемых с комбинированной терапией

0% пациентов АГ с резистентной АГ

7.Какая полнодозовая комбинация препарата Амлесса фирма KRKA?

100% периндоприл 8 мг/амлодипин -10 мг и

периндоприл 8 мг/амлодипин -5 мг

периндоприл 4 мг/ амлодипин -10 мг

8.Какая низкодозовая комбинация препарата Амлесса компании KRKA?

100% периндоприл 4 мг/амлодипин -5 мг

Периндоприл 8мг/ амлодипин -5 мг

Периндоприл 4мг/ амлодипин -10 мг

9. Как повысить приверженность к терапии.

Разъяснительная работа с пациентом

Удобная упаковка, позволяющая контролировать прием препарата

Назначение препаратов на короткий курс

Назначение фиксированных комбинаций (простой режим приема)

Доступная цена

Какие лекарства от артериального давления безопасны после отзыва?

(RxWiki News) Опубликован список «безопасных» препаратов, содержащих сартан.

С лета прошлого года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) уведомляет пациентов о сотнях отзывов о продуктах, содержащих лозартан, валсартан и ирбесартан. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), такие как лозартан, валсартан и ирбесартан, являются распространенными лекарствами, используемыми для лечения высокого кровяного давления и сердечной недостаточности.

Эти отзывы «сартановых» лекарств были вызваны примесями, называемыми N-нитрозодиэтиламином (NDEA), N-нитрозодиметиламином (NDMA) и N-метилнитрозомасляной кислотой (NMBA). Эти примеси, по-видимому, вызывают рак у животных и, согласно лабораторным исследованиям, могут вызывать рак у людей.

Эти отзывы привели к нехватке этих лекарств. Вот почему FDA провело оценку других доступных продуктов, относящихся к этому классу лекарств.

С этой оценкой FDA выпустило список из 40 препаратов, содержащих сартан, которые не содержат этих потенциально опасных примесей.Агентство также включило список лекарств, которые все еще оцениваются, но не были отозваны, все еще доступны на рынке и приемлемы для использования пациентами.

Список «безопасных» сартансодержащих препаратов от артериального давления приведен в списке FDA.

Этот список предназначен для помощи поставщикам медицинских услуг в поиске альтернативных вариантов лечения для своих пациентов, которым необходимо отказаться от приема зараженных лекарств. FDA заявило, что обновит список по мере поступления дополнительной информации.

FDA рекомендовало вам продолжать принимать лекарства от артериального давления / сердечной недостаточности до тех пор, пока ваш фармацевт и врач не предложат альтернативный вариант лечения и замену, даже если ваше лекарство было отозвано.

Это потому, что эти лекарства лечат высокое кровяное давление и сердечную недостаточность, которые являются серьезными заболеваниями. Прекращение приема лекарств может быть опасным.

FDA подсчитало, что риск, связанный с продолжением приема лекарств, низок по сравнению с высоким риском, связанным с внезапным прекращением приема этих лекарств.

Обсудите со своим врачом любые вопросы или проблемы, которые у вас есть.

Автор: Anyssa Garza, PharmD, BCMAS

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) — журнал Heart Matters

БРА лечат сердечную недостаточность и высокое кровяное давление и могут быть назначены после сердечного приступа. Старшая кардиологическая медсестра Кристофер Аллен получает информацию от доктора Марка Пуччи.

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), также известные как антагонисты рецепторов ангиотензина II, используются для лечения высокого кровяного давления и сердечной недостаточности.Они также используются при хроническом заболевании почек и назначаются после сердечного приступа. К ним относятся валсартан, лозартан и кандесартан. Если название лекарства заканчивается на «сартан», это ARB.

Что такое ARB и как они работают?

БРА снижают действие гормона ангиотензина II. Этот гормон оказывает сильное сужающее действие на сосуды, повышая кровяное давление. Ангиотензин II также стимулирует задержку соли и воды в организме, что еще больше повышает кровяное давление.

БРА блокируют рецепторы, на которые действует гормон, в частности рецепторы AT1, которые находятся в сердце, кровеносных сосудах и почках. Блокирование действия ангиотензина II помогает снизить артериальное давление и предотвратить повреждение сердца и почек.

Почему мне дали это лекарство?

БРА обычно используются при высоком кровяном давлении (гипертонии), хроническом заболевании почек и после сердечного приступа, чтобы ограничить дальнейшее повреждение.

Их также используют при сердечной недостаточности.Поскольку они уменьшают воспаление, БРА также полезны для пациентов с высоким кровяным давлением и неалкогольной жировой болезнью печени для предотвращения воспаления печени.

Многочисленные клинические испытания показали, что БРА снижают риск сердечного приступа и инсульта, а также замедляют повреждение почек у людей с нарушенной функцией почек. Они также сокращают количество госпитализаций и увеличивают продолжительность жизни людей с сердечной недостаточностью.

Являются ли БРА и ингибиторы АПФ одинаковыми?

Ингибиторы

АПФ обладают свойствами, аналогичными БРА, и эти препараты часто используются как взаимозаменяемые.Ингибиторы АПФ также уменьшают действие ангиотензина, но за счет уменьшения количества, вырабатываемого вашим организмом, а не за счет блокирования рецепторов.

Оба препарата являются препаратами первого выбора для более молодых пациентов не афро-карибского происхождения с высоким кровяным давлением. Ингибиторы АПФ часто могут вызывать сухой кашель. Если это не проходит, вместо этого пациентам часто назначают БРА.

Как долго я их возьму?

Большинство людей принимают эти препараты в течение длительного времени, часто на всю жизнь. Некоторые пациенты ошибочно полагают, что после того, как их артериальное давление будет контролироваться, они могут прекратить прием таблеток.К сожалению, это бывает редко: высокое кровяное давление вернется после прекращения приема лекарств.

Может потребоваться временно прекратить прием лекарства, например, если у вас сильная диарея или рвота. В этом случае у вас может произойти обезвоживание, и тогда БРА могут вызвать расстройство почек. Вам следует срочно обратиться к врачу.

Когда мне их взять?

БРА обычно принимают один раз в день утром, но их можно принимать в любое время дня.Если вас попросили носить круглосуточный тонометр, специалист может посоветовать вам принимать лекарство в определенное время дня, чтобы соответствовать вашему типу артериального давления. Прочтите листовку, прилагаемую к лекарству, прежде чем начинать его принимать.

Взаимодействуют ли другие лекарства с БРА?

Прием БРА с ингибиторами АПФ не рекомендуется из-за повышенного риска острого повреждения почек и высокого уровня калия, связанного с нарушением сердечного ритма.

Пациентам с высоким кровяным давлением или сердечной недостаточностью часто требуется комбинация лекарств.Риск высокого уровня калия в крови (гиперкалиемия) увеличивается, если вы принимаете другие препараты, которые могут повысить уровень калия. Сюда входят некоторые обезболивающие, такие как ибупрофен и напроксен, и калийсберегающие диуретики (тип мягких водных таблеток, которые предотвращают потерю слишком большого количества калия с мочой), такие как спиронолактон, эплеренон или амилорид.

В этом случае обратитесь к врачу; вам могут потребоваться регулярные анализы крови, чтобы контролировать уровень калия.

Есть ли какие-то продукты или напитки, которых следует избегать?

Заменители соли, такие как «LoSalt», содержат хлорид калия, который может вызывать повышенный уровень калия в крови.Если вы его используете, обратитесь к врачу. Регулярное употребление большого количества алкоголя может ухудшить высокое кровяное давление, что может нейтрализовать действие ваших лекарств. Однако пьянство может временно снизить кровяное давление. Если вы принимаете лекарства от кровяного давления, это может вызвать головокружение и даже обморок. Сведите потребление алкоголя к минимуму.

Есть ли побочные эффекты?

БРА обычно хорошо переносятся, но, как и любое лекарство, они могут вызывать нежелательные эффекты, включая головокружение, головную боль и усталость.Они могут улучшиться через несколько дней.

После того, как вы начнете принимать препарат, вам понадобится еще один анализ крови, чтобы проверить функцию почек. В некоторых случаях БРА могут вызвать расстройство почек, особенно если кровеносные сосуды почек сужены (стеноз почечной артерии).

Есть ли кто-нибудь, кому нельзя принимать БРА?

Избегайте их, если вы беременны или пытаетесь забеременеть из-за токсического воздействия на плод. Если вы женщина детородного возраста, БРА можно безопасно использовать вместе с соответствующими противозачаточными средствами.

Если вы забеременели, прием лекарства следует прекратить как можно скорее под руководством врача.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА): преимущества, риски и многое другое

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) обычно используются для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и хронической болезни почек (ХБП). Их также могут назначить после сердечного приступа. Ваш врач может предложить лечение БРА вместо ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), другой группы лекарств от гипертонии.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), высокое кровяное давление поражает каждого третьего взрослого американца. Только 54 процента людей с этим заболеванием держат его под контролем. Если у вас постоянно высокое кровяное давление, это может повредить сердце и привести к другим проблемам со здоровьем. БРА могут помочь вам контролировать артериальное давление.

Кровеносные сосуды снабжают сердце кровью и кислородом. Это постоянное снабжение помогает работе сердца. Ангиотензин II — это гормон, вырабатываемый нашим телом, он сжимает мышцы наших кровеносных сосудов.Ангиотензин II также способствует задержке соли и воды в нашем организме. Повышенное содержание соли в организме и сужение кровеносных сосудов могут вызвать повышение кровяного давления. Высокое кровяное давление вредит кровеносным сосудам.

И БРА, и ингибиторы АПФ действуют на ангиотензин II. Но в то время как ингибиторы АПФ ограничивают образование ангиотензина II, БРА блокируют определенные рецепторы ангиотензина II. Эти рецепторы, известные как рецепторы AT1, находятся в сердце, кровеносных сосудах и почках.

Когда кровеносные сосуды сужаются, они сужаются.Это подвергает кровь большему давлению, поскольку она вынуждена двигаться через меньшее, чем обычно, пространство. Когда БРА блокируют ангиотензин II, это уменьшает сужение кровеносных сосудов. Затем снижается артериальное давление.

Вам могут прописать БРА, если у вас есть:

Большинство людей принимают БРА один раз в день утром. Однако ваш врач может также назначить дозу два раза в день. БРА не нужно принимать утром.

Некоторые люди могут испытывать хронический кашель при приеме ингибиторов АПФ, но БРА обычно не имеют этого побочного эффекта.Это одна из причин, по которой БРА часто используются вместо ингибиторов АПФ.

БРА могут снизить риск сердечного приступа, инсульта или смерти от сердечного приступа.

Если у вас заболевание почек, БРА могут быть одним из наиболее эффективных методов лечения высокого кровяного давления. Некоторые исследования на животных и людях также показали, что БРА могут помочь защитить от снижения когнитивных функций.

Большинство врачей попросят вас сначала попробовать ингибитор АПФ. Если он вам не подходит, они могут порекомендовать ARB.Ваш врач, скорее всего, назначит либо ингибитор АПФ, либо БРА, но не оба одновременно.

Побочные эффекты БРА включают:

В редких случаях у некоторых людей, принимающих БРА, могут наблюдаться:

Некоторые препараты могут плохо работать с БРА. Следует избегать одновременного приема БРА и ингибиторов АПФ, поскольку это может увеличить риск низкого артериального давления, повреждения почек и высокого уровня калия. Обезболивающие, такие как ибрупрофен (Адвил) и напроксен (Алев, Напросин), также могут взаимодействовать с БРА, влияя на уровень калия.Узнайте больше о лекарственных взаимодействиях.

БРА не рекомендуются беременным или планирующим беременность. Есть также некоторые свидетельства того, что БРА следует применять с осторожностью у пожилых людей. Поговорите со своим врачом, если побочные эффекты вызывают особые беспокойства или если вы не уверены, помогает ли вам лекарство.

В июле 2010 года метаанализ нескольких клинических испытаний показал повышенный риск рака у людей, принимающих БРА. В июне 2011 года дальнейшее исследование U.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не показало повышенного риска развития рака при приеме БРА. Более ранний отчет включал данные пяти клинических испытаний, а анализ FDA включал более 30 исследований.

Недавние исследования, опубликованные в 2014 и 2016 годах, также свидетельствуют об отсутствии повышенного риска рака у людей, принимающих БРА. Исследование, опубликованное в 2017 году, показало, что БРА действительно могут быть полезны людям с раком простаты. В настоящее время FDA заявляет, что лечение препаратами БРА не увеличивает риск рака.

Есть некоторые свидетельства того, что люди, принимающие ингибиторы АПФ, менее подвержены инфаркту миокарда (ИМ) и фатальным сердечным и сердечно-сосудистым событиям, чем люди, принимающие БРА. Однако отчет метаанализа 2013 года показал, что БРА являются хорошим вариантом для снижения риска сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда и инсульта у людей без сердечной недостаточности. Валсартан и телмисартан оказались эффективными в снижении риска летального ИМ и сердечно-сосудистых событий.

Имейте в виду, что ваше тело может иначе, чем другие люди, реагировать на какие-либо лекарства.Если у вас есть побочные эффекты от приема лекарств, немедленно сообщите об этом врачу. Поговорите с ними, взвесьте все варианты, а затем выберите лучший план лечения для вас.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) при артериальной гипертензии: использование и побочные эффекты

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) имеют те же эффекты, что и ингибиторы АПФ, другого типа лекарств от кровяного давления, но действуют по другому механизму. Эти препараты блокируют действие ангиотензина II, химического вещества, сужающего кровеносные сосуды.Поступая так, они помогают расширять кровеносные сосуды, облегчая кровоток, что снижает кровяное давление. БРА обычно назначают людям, которые не переносят ингибиторы АПФ.

Примеры ARB включают:

Каковы некоторые побочные эффекты?

Некоторые из побочных эффектов приема БРА включают:

• Головокружение , головокружение или обморок при вставании, Этот побочный эффект может быть наиболее сильным после первой дозы, особенно если вы принимали мочегонное средство (водные пилюли).Обратитесь к врачу, если эти симптомы будут постоянными или серьезными.
• Физические проблемы. Диарея, мышечные спазмы или слабость, боль в спине или ногах, бессонница (проблемы со сном), нерегулярное сердцебиение или быстрое или медленное сердцебиение, синусит или инфекция верхних дыхательных путей. Обратитесь к врачу, если эти симптомы будут постоянными или серьезными.
• Путаница. Немедленно обратитесь к врачу.
• Сильная рвота или диарея. Если вы заболели с сильной рвотой или диареей, у вас может развиться обезвоживание, что может привести к снижению артериального давления.Обратитесь к своему врачу.
• Отклонения в лабораторных исследованиях биохимии крови.
• Кашель, хотя и реже, чем с ингибиторами АПФ.

Также обратитесь к врачу, если у вас есть другие симптомы, вызывающие беспокойство.

Рекомендации по приему БРА

• БРА можно принимать на пустой или полный желудок. Следуйте инструкциям на этикетке о том, как часто следует принимать это лекарство. Количество доз, которые вы принимаете каждый день, время между приемами и продолжительность приема лекарства будут зависеть от типа назначенного БРА, а также от вашего состояния.Примечание. Чтобы полностью ощутить действие лекарства, может потребоваться несколько недель.
• Принимая это лекарство, регулярно проверяйте артериальное давление и функцию почек в соответствии с рекомендациями врача.

Примеси, обнаруженные в некоторых продуктах блокатора рецепторов ангиотензина II (ARB), также известных как сартаны

Содержание

Обзор

Летом 2018 года несколько продуктов валсартана были отозваны в Канаде и во всем мире из-за примеси N-нитрозодиметиламина (NDMA), обнаруженной в активном ингредиенте, производимом Zhejiang Huahai Pharmaceuticals в Китае.

С тех пор NDMA и другие подобные примеси, N-нитрозодиэтиламин (NDEA), N-нитрозодиизопропиламин (NDIPA) и N-нитрозометил-н-бутиламин (NMBA), были обнаружены в валсартане или других препаратах того же класса, что и валсартан. (называемые блокаторами рецепторов ангиотензина II или БРА), производимые несколькими разными производителями в разных странах и вызвавшие дополнительные отзывы в Канаде и во всем мире.

БРА используются для лечения пациентов с высоким кровяным давлением, чтобы предотвратить сердечные приступы и инсульт.NDEA, NDMA, NDIPA и NMBA — это нитрозамины, которые классифицируются как вероятные или потенциальные канцерогены для человека, что означает, что длительное воздействие может увеличить риск рака. Поскольку риск рака связан с долгосрочным воздействием, нет непосредственного риска для здоровья, связанного с использованием БРА, содержащих эти примеси.

Министерство здравоохранения Канады признает, что эта проблема вызывает стресс у канадцев, которые принимают эти важные лекарства. Департамент работает с компаниями и международными партнерами по регулированию, чтобы определить основную причину проблемы и убедиться, что приняты соответствующие меры для предотвращения ее повторения.

Министерство здравоохранения Канады продолжает возлагать на производителей ответственность за безопасность и эффективность лекарств, продаваемых на канадском рынке, и предприняло ряд мер для снижения риска для канадцев, в том числе:

• Запрошено, подтверждено и отслеживается эффективность отзывов из-за этой проблемы. Список отозванных продуктов представлен ниже и будет обновляться по мере необходимости.
• Несколько раз сообщал канадцам отзывы, оценки рисков NDMA и действия Министерства здравоохранения Канады.
• Связался со всеми держателями разрешений на рынок всех заинтересованных ARB в Канаде и оценил производственные процессы, которые они используют для производства продуктов, продаваемых в Канаде.
• Установлено, что предприятие Zhejiang Huahai Pharmaceuticals и Hetero Laboratories Limited, блок 1 в Чуаньнане не соответствует требованиям надлежащей производственной практики. Это означает, что никакие продукты нельзя импортировать с этих сайтов, если они не считаются необходимыми с медицинской точки зрения.
• Протестированные образцы БРА на канадском рынке.Результаты тестов представлены ниже и будут обновляться по мере появления дополнительных результатов тестирования.
• Запрошенные держатели разрешений на продажу соответствующих ARB тестируют все продукты, которые в настоящее время представлены на рынке, и любые новые продукты, еще не выпущенные для NDEA и NDMA. Компаниям также было предложено рассмотреть возможность использования производственных методов, исключающих образование и присутствие всех примесей нитрозаминов. Эта дополнительная гарантия обеспечит большую уверенность в безопасности БРА в Канаде.

Министерство здравоохранения Канады продолжает тесно сотрудничать с международными партнерами по регулированию, включая Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейское агентство по лекарственным средствам, для обмена информацией и координации усилий по инспекциям, оценке рисков и связи с общественностью. Мы продолжим принимать меры и информировать канадцев о любых новых рисках, связанных с продуктами на канадском рынке.

Отзывов

Министерство здравоохранения Канады публикует полный список препаратов, блокирующих рецепторы ангиотензина II (БРА), отозванных в Канаде из-за наличия или потенциальной возможности примесей нитрозаминов.Этот список будет обновляться при отзыве новых продуктов. Продукты, не включенные в этот список, имеют , а не , которые были отозваны в Канаде из-за этой проблемы. Следует отметить, что отзыв, происходящий в других странах, может не повлиять на канадскую продукцию.

Пациентам, принимающим отозванные лекарства, следует:

• Продолжайте принимать лекарства , если вам не посоветовал прекратить прием лекарства.
• Свяжитесь со своим врачом, чтобы обсудить варианты лечения, если вы принимали пораженный продукт.
• Спросите своего фармацевта, если вы не уверены, принимаете ли вы отозванный продукт.
• Обратитесь к своему врачу, если вы приняли отозванный продукт и у вас есть опасения по поводу своего здоровья.

.

Список отозванных товаров:

Название продукта / активный фармацевтический ингредиент	DIN	Прочность	№ лота	Дата отзыва	Производитель API
AURO-IRBESARTAN / HCT	02447878	150/12.5 мг	IN1518001-A	17 апреля 2019	Aurobindo Pharma Limited, Unit-I
PRO DOC LIMITEE — IRBESARTAN	02365200	150 мг	604292	11 марта 2019	TEVA API India Ltd.
PRO DOC LIMITEE — IRBESARTAN	02365219	300 мг	601795	11 марта 2019	TEVA API India Ltd.
APO-LOSARTAN	02379058	25 мг	NL1453	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN	02379058	25 мг	NL1452	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN	02353504	50 мг	НК1254	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN	02353504	50 мг	NK1253	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN	02353512	100 мг	NL1461	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN	02353512	100 мг	NG2092	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN	02353512	100 мг	NH5932	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN	02353512	100 мг	NH5933	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN	02353512	100 мг	NL1460	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN	02353512	100 мг	NH5934	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371235	50/12.5 мг	NL1441	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371235	50 / 12,5 мг	NZ8848	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371235	50/12.5 мг	NL1445	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371235	50 / 12,5 мг	NZ8849	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371235	50/12.5 мг	NZ8860	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371243	100 / 12,5 мг	NG2087	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371243	100/12.5 мг	NL1421	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371243	100 / 12,5 мг	NG2086	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371243	100/12.5 мг	NL1422	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371251	100/25 мг	NL1429	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371251	100/25 мг	NZ8846	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371251	100/25 мг	NZ8847	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
APO-LOSARTAN / HCTZ	02371251	100/25 мг	NZ8845	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309750	25 мг	498294	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309750	25 мг	605342	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309750	25 мг	611944	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309769	50 мг	498285	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309769	50 мг	600047	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309769	50 мг	600091	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309769	50 мг	603894	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309769	50 мг	612025	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309769	50 мг	612031	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309769	50 мг	612679	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309769	50 мг	616743	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309777	100 мг	498864	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309777	100 мг	602668	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309777	100 мг	603816	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309777	100 мг	605298	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309777	100 мг	605300	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309777	100 мг	613935	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ПМС-Лосартан	02309777	100 мг	613936	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ЛОСАРТАН (PRO DOC LIMITEE)	023	25 мг	498292	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ЛОСАРТАН (PRO DOC LIMITEE)	023	25 мг	605344	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ЛОСАРТАН (PRO DOC LIMITEE)	023	50 мг	498779	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ЛОСАРТАН (PRO DOC LIMITEE)	023	50 мг	600046	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ЛОСАРТАН (PRO DOC LIMITEE)	023	50 мг	603903	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ЛОСАРТАН (PRO DOC LIMITEE)	023	50 мг	498284	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ЛОСАРТАН (PRO DOC LIMITEE)	023	50 мг	603895	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ЛОСАРТАН (PRO DOC LIMITEE)	023	100 мг	499008	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ЛОСАРТАН (PRO DOC LIMITEE)	023	100 мг	605299	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
ЛОСАРТАН (PRO DOC LIMITEE)	023	100 мг	605297	8 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
TEVA-LOSARTAN / HCTZ	02358263	50/12.5 мг	35344801A	6 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
TEVA-LOSARTAN / HCTZ	02358263	50 / 12,5 мг	35349397A	6 марта 2019	Hereto Laboratories Limited Подразделение 1
МИЛАН-ВАЛЬСАРТАН	02383527	40 мг	Все лоты	28 ноября 2018	Mylan Laboratories Limited
МИЛАН-ВАЛЬСАРТАН	02383535	80 мг	Все лоты	28 ноября 2018	Mylan Laboratories Limited
МИЛАН-ВАЛЬСАРТАН	02383543	160 мг	Все лоты	28 ноября 2018	Mylan Laboratories Limited
МИЛАН-ВАЛЬСАРТАН	02383551	320 мг	Все лоты	28 ноября 2018	Mylan Laboratories Limited
TEVA-VALSARTAN / HCTZ ТАБЛЕТКИ	02356996	80/12.5 мг	35211136A	17 августа 2018	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
TEVA-VALSARTAN / HCTZ ТАБЛЕТКИ	02357003	160 / 12,5 мг	35211335A	17 августа 2018	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
TEVA-VALSARTAN / HCTZ ТАБЛЕТКИ	02357003	160/12.5 мг	35211844R	17 августа 2018	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
TEVA-VALSARTAN / HCTZ ТАБЛЕТКИ	02357011	160/25 мг	35210937R	17 августа 2018	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
TEVA-VALSARTAN / HCTZ ТАБЛЕТКИ	02357011	160/25 мг	35210938R	17 августа 2018	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
TEVA-VALSARTAN / HCTZ ТАБЛЕТКИ	02357011	160/25 мг	35210939R	17 августа 2018	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
TEVA-VALSARTAN / HCTZ ТАБЛЕТКИ	02357011	160/25 мг	35210940R	17 августа 2018	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
TEVA-VALSARTAN / HCTZ ТАБЛЕТКИ	02357038	320/12.5 мг	35211546R	17 августа 2018	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 40MG FC ТАБЛЕТКИ	02337487	40 мг	К47338	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 80MG FC ТАБЛЕТКИ	02337495	80 мг	K45370	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 80MG FC ТАБЛЕТКИ	02337495	80 мг	К47652	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 80MG FC ТАБЛЕТКИ	02337495	80 мг	К47653	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 80MG FC ТАБЛЕТКИ	02337495	80 мг	К47654	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 160MG FC ТАБЛЕТКИ	02337509	160 мг	K39691	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 160MG FC ТАБЛЕТКИ	02337509	160 мг	K44167	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 160MG FC ТАБЛЕТКИ	02337509	160 мг	К47657	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 160MG FC ТАБЛЕТКИ	02337509	160 мг	К47658	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 320MG FC ТАБЛЕТКИ	02337517	320 мг	K44166	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
ACT-VALSARTAN 320MG FC ТАБЛЕТКИ	02337517	320 мг	K45371	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
PRO DOC LIMITEE VALSARTAN 40 MG	02367726	40 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
PRO DOC LIMITEE VALSARTAN 80 MG	02367734	80 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
PRO DOC LIMITEE VALSARTAN 160 MG	02367742	160 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
PRO DOC LIMITEE VALSARTAN 320 MG	02367750	320 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANDOZ VALSARTAN 40 MG	02356740	40 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANDOZ VALSARTAN 80 MG	02356759	80 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANDOZ VALSARTAN 160 MG	02356767	160 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANDOZ VALSARTAN 320 MG	02356775	320 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANIS VALSARTAN 40 MG	02366940	40 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANIS VALSARTAN 80 MG	02366959	80 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
САНИС ВАЛЬСАРТАН 160 MG	02366967	160 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANIS VALSARTAN 320 MG	02366975	320 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SIVEM PHARMACEUTICAL ULC VALSARTAN 40 MG	02384523	40 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SIVEM PHARMACEUTICAL ULC VALSARTAN 80 MG	02384531	80 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SIVEM PHARMACEUTICAL ULC VALSARTAN 160 MG	02384558	160 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SIVEM PHARMACEUTICAL ULC VALSARTAN 320 MG	02384566	320 мг	Все лоты	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
TEVA-VALSARTAN / HCTZ ТАБЛЕТКИ PP 30s	02357046	320/25 мг	35212731R	9 июля 2018 г.	Zhejiang Huahai Pharmaceuticals

Результаты испытаний

Министерство здравоохранения Канады провело испытания образцов БРА на канадском рынке на предмет NDMA и NDEA, результаты опубликованы ниже.Министерство здравоохранения Канады продолжит оценку новых разработок, чтобы определить необходимость дополнительного тестирования.

Результаты показывают обнаруженные уровни NDMA или NDEA, превышают ли они допустимые пределы, основанные на продолжительности воздействия, и был ли продукт отозван.

Результаты тестирования Министерства здравоохранения Канады:

Имя держателя торговой лицензии (компания)	Название продукта	DIN	Прочность (мг)	Номер лота	Производитель API	Срок годности	Результат NDMA нг / таблетка	Результат NDEA нг / таблетка	Предел NDMA (96 нг / день) Превышено? Сноска *	Предел NDEA (26.5 нг / день) Превышено? Сноска *	Отзыв в Канаде	Дата добавления
Accel Pharma Inc.	ACCEL-КАНДЕСАРТАН	02463784	32	1805003937	Alembic Pharmaceuticals Limited (подразделение API — II)	2020-02-29	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Actavis Pharma Company	АКТ ВАЛЬСАРТАН	02337517	320	K44166	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., ООО	31.07.2018	15242,72	12,78	Есть	№	Есть	20 декабря 2018
	ACT ВАЛЬСАРТАН	02337517	320	K45371	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.	31.10.2018	10770,86	186,67	Есть	Есть	Есть	20 декабря 2018
	ACT- OLMESARTAN	02442205	40	F83746	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., ООО	2020-03-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Ангита Фарма Инк.	AG-IRBESARTAN	02474417	300	IE317017AR	Jubilant Generics Limited	2019-10-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Apotex Inc.	APO-OLMESARTAN / HCTZ	02453614	40 / 12,5	NF7704	Apotex Pharmachem India Pvt. ООО	2019-02-28	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	APO-OLMESARTAN / HCTZ	02453614	40/12.5	NN7635	Signa S.A. de C.V.	31.12.2019	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	APO-LOSARTAN / HCTZ	02371235	50 / 12,5	NL1445	Hetero Labs Limited	2019-08-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	APO-LOSARTAN	02353512	100	NL1461	Hetero Labs Limited	2019-08-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
AstraZeneca Inc.	ATACAND — КАНДЕСАРТАН	02311658	32	KL0275	Takeda Pharmaceutical Company Limited	2021-04-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Auro Pharma Inc.	АУРО-КАНДЕСАРТАН HCT	02421046	32/12.5	WKSA18004-A	Aurobindo Pharma Limited и Chromo Laboratories Limited	2020-07-29	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	АУРО-ИРБЕСАРТАН	02406098	75	IA7517001-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-06-30	Не обнаружено	4.7	№	№	№	29 апреля, 2019
	АУРО-ИРБЕСАРТАН	02406098	75	IA7517002-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-11-05	Не обнаружено	4,44	№	№	№	29 апреля, 2019
	АУРО-ИРБЕСАРТАН	02406098	75	IA7517003-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-11-05	Не обнаружено	4.61	№	№	№	29 апреля, 2019
	АУРО-ИРБЕСАРТАН	02406101	150	IA1517002-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-10-31	Не обнаружено	9,77	№	№	№	29 апреля, 2019
	АУРО-ИРБЕСАРТАН	02406101	150	IA1517001-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-06-30	Не обнаружено	13.63	№	Есть 2	№ 2	29 апреля, 2019
	АУРО-ИРБЕСАРТАН	02406101	150	IA1517003-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-10-31	Не обнаружено	8,97	№	№	№	29 апреля, 2019
	АУРО-ИРБЕСАРТАН	02406128	300	IA3017001-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-06-30	Не обнаружено	27.81	№	Есть 2	№ 2	29 апреля, 2019
	АУРО-ИРБЕСАРТАН	02406128	300	IA3017003-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-10-31	Не обнаружено	17,47	№	№	№	29 апреля, 2019
	АУРО-ИРБЕСАРТАН	02406128	300	IA3017002-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-10-31	Не обнаружено	19.6	№	№	№	29 апреля, 2019
	AURO-IRBESARTAN HCT	02447894	300/25	IN3018001-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-04-06	Не обнаружено	26,78	№	Есть 2	№ 2	29 апреля, 2019
	АВРО-ИРБЕСАРТАН HCT	02447886	300/12.5	IR3018001-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-04-06	Не обнаружено	30,29	№	№	Этот лот не раздавался	29 апреля, 2019
	AURO-IRBESARTAN HCT	02447878	150 / 12,5	IN1518001-A	Aurobindo Pharma Limited — подразделение 1	2020-04-06	Не обнаружено	15.82	№	Есть	Есть	29 апреля, 2019
	AURO-OLMESARTAN	02443872	40	WOSB18004-A	Aurobindo Pharma Unit-I	2020-01-12	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	АУРО-ЛОСАРТАН	02403358	100	WB1018003-A	Aurobindo Pharma Unit-I	2021-03-15	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414201	40	VWSA17003-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2019-10-31	Не обнаружено	1.41	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414201	40	VWSA18007-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2020-08-24	Не обнаружено	1,07	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414201	40	VWSA18003-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2020-08-23	Не обнаружено	1.04	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414228	80	VWSB17010-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	31.07.2019	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414228	80	VWSB17011-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	31.07.2019	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414236	160	VWSC17001-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	31.12.2018	Не обнаружено	<3.20	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414236	160	VWSC17005-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2019-05-31	Не обнаружено	<3,20	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414236	160	VWSC18002-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2020-01-19	Не обнаружено	4.58	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414236	160	VWSC18001-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2020-01-19	<6,40	4,39	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414236	160	VWSC18016-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2020-08-24	Не обнаружено	4.7	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414244	320	VWSD17001-B	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2019-05-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414244	320	VWSD18005-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2020-08-25	Не обнаружено	12.14	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414244	320	VWSD18001-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2020-04-15	Не обнаружено	8,56	№	№	№	16 января 2019
	АУРО-ВАЛЬСАРТАН	02414244	320	VWSD18001-A	Aurobindo Pharma Limited	2020-04-15	Не обнаружено	8.61	№	№	№	20 декабря 2018
	AURO-VALSARTAN HCT	02408112	80 / 12,5	HHSA18001-A	Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI	2021-08-02	Не обнаружено	1,88	№	№	№	16 января 2019
Jamp Pharma Corp	ДЖЕМП-ОЛЬМЕСАРТАН	02461668	40	MC218002A	Glenmark Pharmaceuticals Limited	2020-04-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	JAMP-LOSARTAN-HCTZ	02408252	100/25	LY218001A	Jubilant Generics Limited	2019-06-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	ДЖЕМП-ИРБЕСАРТАН	02418215	300	IE318005A	Jubilant Generics Limited	2020-03-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Merck Canada Inc.	OLMETEC — OLMESARTAN	02318679	40	N021852	Daiichi Sankyo Chemical Pharma Co., Ltd. Завод Хирацука	2020-04-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Mint Pharmaceuticals Inc.	MINT-LOSARTAN / HCTZ DS	02389673	100/25	1805009844	Alembic Pharmaceuticals Limited (подразделение API — II)	2021-07-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Mylan Pharmaceuticals ULC	МИЛАН-ВАЛЬСАРТАН	02383527	40	3048813	Mylan Laboratories Limited, блок 8, в Хайдарабаде, Индия	30.11.2017	<1.60	8,32	№	Есть	Есть	16 января 2019
	МИЛАН-ВАЛЬСАРТАН	02383535	80	3056368	Mylan Laboratories Limited, блок 8, в Хайдарабаде, Индия	2019-06-30	<3,20	22.43	№	Есть	Есть	16 января 2019
	МИЛАН-ВАЛЬСАРТАН	02383543	160	3056371	Mylan Laboratories Limited, блок 8, в Хайдарабаде, Индия	2019-06-30	Не обнаружено	62,76	№	Есть	Есть	16 января 2019
	МИЛАН-ВАЛЬСАРТАН	02383551	320	3048815	Mylan Laboratories Limited, блок 8, в Хайдарабаде, Индия	30.11.2017	Не обнаружено	132.77	№	Есть	Есть	16 января 2019
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.	DIOVAN	02289504	320	BEK32	Новартис Фарма Швайцерхалле	2021-07-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Pharmascience Inc.	ПМС-КАНДЕСАРТАН HCTZ	023
	16	615170	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-04-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	ПМС-Лосартан	02309777	100	613936	Hetero Labs Limited	2021-03-31	Не обнаружено	10.41	№	№	№	20 декабря 2018
	PMS-LOSARTAN-HCTZ	023		100 / 12,5	0803847	Лаборатории доктора Редди лимитед	2020-06-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	ПМС-ИРБЕСАРТАН	02317087	300	615908	Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., ООО	2021-03-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	PMS-IRBESARTAN-HCTZ	02328526	300 / 12,5	606524	Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd.,	2018-11-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
PMS-IRBESARTAN-HCTZ	02328526	300/12.5	611016	USV Private Limited	2019-11-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.	РАН-ВАЛЬСАРТАН	02363119	160	2884804	Sun Pharmaceutical Industries Limited	2019-05-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Sandoz Canada Inc.	САНДОЗ КАНДЕСАРТАН	02417340	32	JC3223	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-06-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	SANDOZ CANDESARTAN PLUS	02420732	32	HY8217	Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., ООО	2020-04-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	SANDOZ OLMESARTAN	02443422	40	HX2039	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-02-28	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	SANDOZ LOSARTAN	02313359	100	JD6746	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., ООО	2020-04-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	SANDOZ VALSARTAN	02356775	320	HW4965	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-12-31	2703.76	Не обнаружено	Есть	№	Есть	20 декабря 2018
	САНДОЗ ИРБЕСАРТАН	02328496	300	HX4282	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-01-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	САНДОЗ ИРБЕСАРТАН	02328496	300	JD1818	Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., ООО	2020-05-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Sanis Health Inc.	ИРБЕСАРТАН	02372398	300	35213058A	TEVA API INDIA PVT. LTD.	31.12.2019	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Санофи-Авентис Канада Инк.	АВАПРО — ИРБЕСАРТАН	02237925	300	KC001	Частная компания CHINOIN Pharmaceutical and Chemical Works, Ltd.	2020-01-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Septa Pharmaceuticals Inc.	СЕПТА-ЛОСАРТАН	02424983	100	LR318004A	Jubilant Generics Limited	2020-03-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Sivem Pharmaceuticals Inc.	Лосартан HCT	02388987	100/25	QX1018005-B	Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., ООО	2021-06-08	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	ИРБЕСАРТАН	02385309	300	HX7687	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.	31.12.2019	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	IRBESARTAN HCT	02385325	300/12.5	HY7380	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-11-30	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
Teva Canada Limited	ТЕВА-КАНДЕСАРТАН	02366339	32	2537058	Pliva Croatia Ltd.	2020-05-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	TEVA-LOSARTAN	02357976	100	2070318	Teva API India Private Ltd	2021-03-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	TEVA-LOSARTAN / HCTZ	02358263	50/12.5	35349397A	Hetero Labs Limited	2020-09-30	Не обнаружено	10,3	№	№	№	20 декабря 2018
	ТЕВА-ИРБЕСАРТАН	02316412	300	35213086A	TEVA API INDIA LTD	31.12.2019	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	ТЕВА-ВАЛЬСАРТАН	02356686	320	35211729R	Jubilant Generics Limited	2019-03-31	Не обнаружено	Не обнаружено	№	№	№	20 декабря 2018
	TEVA-VALSARTAN / HCTZ	02357038	320/12.5	35212732	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.	2019-10-31	14538,35	Не обнаружено	Есть	№	Этот лот не раздавался	20 декабря 2018
	TEVA-VALSARTAN / HCTZ	02357038	320/12.5	35211546R	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.	2019-01-31	258,19	1770,87	Есть	Есть	Есть	20 декабря 2018
	TEVA-VALSARTAN / HCTZ	02357046	320/25	35212731R	Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., ООО	2019-11-30	13367,64	Не обнаружено	Есть	№	Есть	20 декабря 2018
Сноска к таблице 1 Эти значения основаны на максимальной суточной дозе препарата, указанной на этикетке препарата . Вернуться к сноске * реферер Таблица сноски 2 Уровни примесей нитрозаминов, обнаруженные в этой партии, были очень близки к допустимому пределу.Министерство здравоохранения Канады определило, что продукты из этой партии не представляют опасности для населения Канады и считаются безопасными для использования. Вернуться к сноске * реферер

Метод испытаний

Министерство здравоохранения Канады предоставляет метод, который был разработан для обнаружения и количественного определения примесей нитрозаминов N-нитрозодиметиламина (NDMA) и N-нитрозодиэтиламина (NDEA) в блокаторах рецепторов ангиотензина II (ARB).

Определение

N -нитрозодиметиламина (NDMA) и N -нитрозодиэтиламина (NDEA) с помощью ГХ-МС-МС (прямая инъекция) в готовых продуктах и ​​лекарственных веществах Sartan

1. Принцип и сфера применения

Настоящий метод был разработан для обнаружения и количественного определения примесей нитрозаминов N -нитрозодиметиламин (NDMA) и N -нитрозодиэтиламина (NDEA) в готовых продуктах валсартана, ирбесартана и лозартана. Метод выполняется методом газовой хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ГХ-МС-МС) с использованием прямого впрыска.

Этот метод также можно использовать для обнаружения и количественной оценки NDMA и NDEA в готовых продуктах кандесартана и олмесартана, а также в лекарственных веществах сартана (например, валсартане, ирбесартане, лозартане, кандесартане и олмесартане). Однако, если наблюдаются помехи, может потребоваться дополнительная проверка.

2. Безопасность

Меры предосторожности в лаборатории соблюдаются для обеспечения безопасной и здоровой рабочей среды, включая использование средств индивидуальной защиты (включая, помимо прочего, лабораторный халат, защитные очки и перчатки из нитрила или бутилкаучука) и соответствующий лабораторный технический контроль (например,грамм. вентиляционное оборудование защитной оболочки).

Химические вещества, используемые в этом методе, опасны. Аналитики должны внимательно прочитать паспорт безопасности материала (MSDS) для каждого химического вещества. В связи с токсической природой нитрозаминов рекомендуется приобретать разбавленные стандартные растворы сравнения, чтобы снизить степень потенциального воздействия.

3. Реагенты и эталоны

• Метанол, чистота для ВЭЖХ (№ CAS: 67-56-1)
• NDMA: N -Раствор нитрозодиметиламина (5000 мкг / мл в метаноле; номер CAS: 62-75-9)
• NDEA: N -Раствор нитрозодиэтиламина (100 мкг / мл в метаноле; CAS №: 55-18-5)
• Раствор NDMA-d6: N -нитрозодиметиламин-d6 (1000 мкг / мл в метаноле; № CAS: 17829-05-9)

4.Инструмент / оборудование

• Agilent GC 7890A с MSMS 7000 с источником ЭУ или эквивалентным
• Agilent DB-624 25 м x 0,32 мкм 1,8 мкм или эквивалент
• 2 мл желтые флаконы для ГХ с завинчивающейся крышкой и крышками (ПТФЭ / силикон)
• 20 x 125 мм стеклянные пробирки с круглым дном с завинчивающейся крышкой и крышками
• Автоматические дозаторы различных объемов
• Весы с вертикальной загрузкой, подходящие для измерения ± 0,01 г, и аналитические весы, подходящие для измерения показаний ± 0,0001 г.
• Колбы мерные (класс А), разные объемы
• Пипетки и колбы для пипеток Пастера
• Шпатель
• Флаконы из желтого стекла по 15 мл с крышками
• Флаконы из желтого стекла по 40 мл с крышками
• Вихревой смеситель, однотрубный и многотрубный
• Стеллажи для виал и стеллажи для хранения
• Kimwipes
• Ступка и пестик
• Ультразвуковая водяная баня
Центрифуга
• , Beckmann-Coulter Allegra X-15R или эквивалент

5.Приготовление растворов

Стандартные решения

Стандартные стандартные стандартные растворы (при покупке)

• Стандартный раствор NDMA в метаноле (5000 частей на миллион)
• Стандартный раствор NDEA в метаноле (100 частей на миллион)

Стандартный раствор внутреннего эталона (при покупке)

• Стандартный раствор NDMA-d6 в метаноле (1000 частей на миллион)

Разбавленные стандартные растворы

Стандартное решение NDMA (200 ppm):

Перенесите 800 мкл эталонного раствора NDMA (5000 частей на миллион) в мерную колбу на 20 мл, доведите до объема метанолом.

Разбавленный стандартный раствор (NDMA: 40 ppm, NDEA: 20 ppm):

Перенесите 800 мкл стандартного раствора NDMA (200 частей на миллион) и 800 мкл стандартного раствора NDEA (100 частей на миллион) в мерную колбу на 4 мл, доведите до объема метанолом.

Раствор внутреннего стандарта-1 (20 частей на миллион):

Перенесите 500 мкл стандартного раствора NDMA-d6 (1000 частей на миллион) в мерную колбу на 25 мл, доведите до объема метанолом.

Раствор внутреннего стандарта-2 (0,2 ppm):

Перенесите 5 мл стандартного раствора NDMA-d6 (20 частей на миллион) в мерную колбу на 500 мл, доведите до объема метанолом.

Растворы для калибровки

STD-12:

Перенесите 500 мкл разбавленного стандартного раствора (NDMA: 40 ppm, NDEA: 20 ppm) и 50 мкл раствора внутреннего стандарта -1 (20 ppm) в мерную колбу на 5 мл, доведите до объема метанолом.Хорошо перемешать.

СТД-7:

Перенесите 1000 мкл STD-12 в мерную колбу на 20 мл, разбавьте до объема раствором внутреннего стандарта -2 (0,2 частей на миллион). Хорошо перемешать. Это решение будет использоваться для проверки пригодности системы и проверки отклонения системы.

СТД-11:

Разведение 1: 1 STD — 12 с раствором внутреннего стандарта -2 .

STD-10:

Разведение 1: 1 STD-11 с раствором внутреннего стандарта -2 .

СТД-9:

Разведение 1: 1 STD-10 с раствором внутреннего стандарта -2 .

СТД-8:

Разведение 3: 2 STD-9 с раствором внутреннего стандарта -2 .

СТД-6:

Разведение 1: 1 STD-7 с раствором внутреннего стандарта -2 .

СТД-5:

Разведение 1: 1 STD-6 с раствором внутреннего стандарта -2 .

СТД-4:

Разведение 2: 3 STD-5 с раствором внутреннего стандарта -2 .

СТД-3:

Разведение 1: 1 STD-4 с раствором внутреннего стандарта -2 .

СТД-2:

Разведение 1: 1 STD-3 с раствором внутреннего стандарта -2 .

СТД-1:

Разведение 2: 3 STD-2 с раствором внутреннего стандарта -2 .

Концентрация калибровочных растворов:

Описание	Концентрация NDMA (мкг / мл)	Концентрация NDEA (мкг / мл)	Концентрация NDMA-d6 (мкг / мл)
СТД-1	0,002	0,001	0,2
СТД-2	0.005	0,0025	0,2
СТД-3	0,01	0,005	0,2
СТД-4	0,02	0,01	0,2
СТД-5	0,05	0,025	0.2
СТД-6	0,1	0,05	0,2
СТД-7	0,2	0,1	0,2
СТД-8	0,3	0,15	0,2
СТД-9	0.5	0,25	0,2
STD-10	1	0,5	0,2
STD-11	2	1	0,2
STD-12	4	2	0,2

Для NDMA в качестве рабочего диапазона используются STD-1 — STD-6 от 0.002–0,1 мкг / мл, STD-6 – STD-12 используются в качестве рабочего диапазона от 0,1 до 4,0 мкг / мл.

Для NDEA, STD-1 до STD-5 используются в качестве рабочего диапазона от 0,001 до 0,025 мкг / мл, STD-5 до STD-11 используются в качестве рабочего диапазона от 0,025 до 1,0 мкг / мл. мл.

Рабочие диапазоны NDMA и NDEA могут быть отрегулированы по мере необходимости.

Подготовка образца

Для готовой продукции:

Взвесьте 20 таблеток NLT и рассчитайте средний вес таблетки.Тщательно измельчите таблетки NLT 20 в мелкий порошок, используя ступку и пестик.

Подготовьте три образца для каждого продукта. Точно взвесьте количество, эквивалентное 250 мг лекарственного вещества гомогенизированного порошка образца, в стеклянную пробирку с закручивающейся крышкой с круглым дном.

С помощью автоматической пипетки добавьте 5 мл раствора внутреннего стандарта NDMA-d6-2 в каждую пробирку для образца. Плотно закройте пробирки, обработайте ультразвуком в течение 5 мин, а затем встряхните штатив с пробирками на вихревой мешалке с несколькими пробирками при 2000 об / мин в течение пяти минут.Центрифугируйте пробирки не менее пяти минут при 1500 об / мин. Осторожно извлеките пробирки из центрифуги. Используйте пипетку Пастера для переноса аликвоты из каждой пробирки в 2 мл флакон для ГХ и крышку.

Примечание: Точность метода оценивалась по результатам восстановительных исследований. В готовые продукты валсартана, ирбесартана и лозартана добавляли стандартный раствор сравнения следующим образом:

Для образцов с NDMA выше 0,3 ppm и / или NDEA выше 0,08 ppm:

Добавьте раствор образца стандартного раствора с уровнем концентрации, близким к концентрации образца, и рассчитайте восстановление.

Для образцов с NDMA ниже 0,3 ppm и / или NDEA ниже 0,08 ppm:

Добавьте раствор образца STD-3 (1: 1), чтобы получить раствор, содержащий 0,05 частей на миллион NDMA и 0,025 частей на миллион NDEA. Проверьте S / N и рассчитайте LOD и LOQ.

Для лекарственного вещества:

Подготовьте три образца для каждого вещества. Точно взвесьте 250 мг гомогенизированного порошка образца в стеклянной пробирке с закручивающимся колпачком и круглым дном.

Продолжайте в соответствии с приведенными выше инструкциями для готового продукта.Рекомендуется использовать пики для определения точности метода.

6. Рабочие параметры прибора:

Предлагаемые параметры ГХ:

Настройки инжектора:

Режим инжектора:

Импульсный без разделения

Температура форсунки:

240 ° С

Расход:

1,8 мл / мин

Поток для продувки септы:

3 мл / мин

Продувочный поток:

50 мл / мин через 0.75 минут

Объем впрыска:

2,0 ​​мкл

Духовка Программа:

Начальная температура: 60 ​​° C

Удержание: 2 мин.

Пандус №	Скорость (° C / мин)	Конечная температура (° C)	Время удержания (мин)
1	5	130	0
2	40	240	5
Общее время работы: 24 мин

Предлагаемые настройки MS

Линия передачи MS (доп.Темп):

250 ° С

Источник ионов:

EI

Температура источника:

250 ° С

Задержка растворителя:

6 мин.

Время остановки:

15 мин.

Охлаждающий газ:

Гелий при 2,25 мл / мин

Столкновение газа:

Азот при 1,5 мл / мин

Параметры МС-МС:

Аналит	Время удерживания (мин)	Сегмент	Окно времени удерживания (мин)	Ион-предшественник ( m / z )	Ион-продукт ( m / z )	CE (В)	Разрешение	Выдержка (мс)
NDMA-d6 (ISTD)	7.8	1	7,5-8,1	80	50	5	широкий / широкий	100
NDMA	7,8	1	7,5-8,1	74	42	15	широкий / широкий	100
				74	44	4		100
NDEA	12.7	2	12,4-13,0	102	44	12	широкий / широкий	150
				102	85	2		150

7. Соответствие системы

Коэффициент детерминации (R ² ) для каждой калибровочной кривой равен NLT 0.995.
Отношение сигнал / шум раствора STD-1 (NDMA = 0,002 мкг / мл; NDEA = 0,001 мкг / мл) должно быть NLT 10.

8. Расчет

Постройте калибровочные кривые для NDMA и NDEA, построив график отношения коэффициента отклика (площадь пика NDMA или NDEA, деленная на площадь пика внутреннего стандарта) против стандартной концентрации (мкг / мл). Используя наклон и пересечение калибровочных кривых, определите содержание NDMA и NDEA в каждом образце, используя следующие уравнения.

Для готовой продукции:

Результаты в ppm относительно заявленного количества лекарственной субстанции сартана в продукте представлены по формуле:

Уравнение 1

Где,

у =

Отношение площади пика NDMA или NDEA к площади пика NDMA-d6

б =

пересечение линейной кривой

м =

наклон линейной кривой

Вт _spl =

масса образца (г)

AVG _вес =

средний вес таблетки (г)

LC =

претензия на этикетке образца (г)

В =

5 мл (объем)

Уравнение 1 — текстовое описание

частей на миллион равняется y минус b на m, что представляет собой разницу между отношением площади пика примеси к площади пика внутреннего стандарта за вычетом точки пересечения линейной кривой с наклоном линейной кривой. изгиб.Это значение умножается на средний вес таблетки, затем умножается на объем, делится на вес образца и затем делится на значение, указанное на этикетке образца.

Для лекарственной субстанции:

Результаты, выраженные в миллионных долях относительно исследуемой лекарственной субстанции, представлены по формуле:

Уравнение 2

Где,

у =

Отношение площади пика NDMA или NDEA к площади пика NDMA-d6

б =

пересечение линейной кривой

м =

наклон линейной кривой

Вт _spl =

масса образца (г)

В =

5 мл (объем)

Уравнение 2 — текстовое описание

частей на миллион равно y минус b на m, что представляет собой разность между отношением площади пика примеси к площади пика внутреннего стандарта минус пересечение линейной кривой по наклону линейной изгиб.Это значение умножается на объем, а затем делится на вес образца.

9. Результаты LOD и LOQ

LOD / LOQ можно рассчитать, используя S / N раствора пробы с добавлением STD-3 в соотношении 1: 1).

Теоретический LOD / LOQ:

Если нет результатов с пиками, теоретические значения LOD и LOQ могут быть рассчитаны с использованием S / N STD-1 (NDMA: 0,002 мкг / мл; NDEA 0,001 мкг / мл).

Для справки, теоретические результаты LOD / LOQ в Health Canada следующие:

Таблица: S / N NDMA и NDEA STD-1 .

	NDMA				NDEA
Лекарственное вещество конц. мкг / мл	мкг / мл	S / N	LOD (расч.) Ppm	LOQ (расч.) Частей на миллион	мкг / мл	S / N	LOD (расч.) Частей на миллион	LOQ (расч.) Частей на миллион
50	0.002	74	0,002	0,0054	0,001	55	0,002	0,0073

10. Образцы хроматограмм

Рисунок 1: Хроматограмма образца с обнаруженными NDMA и NDEA. Рисунок 1 — Текстовое описание

На рисунке показаны хроматограммы образца, показывающие типичные пики для NDMA и NDEA. Хроматограммы расположены в четыре ряда.

• В первой строке показана хроматограмма полного ионного тока от 6,0 до 15,0 минут. Большой пик составляет 8,5 минут (обозначен как «матрица»), а меньшие пики — 7,7 минуты (NDMA, NDMA-d6) и 12,6 минуты (NDEA).
• Во втором ряду показана хроматограмма мониторинга множественных реакций (m / z 80,0 → 50,0) с единственным пиком на 7,735 минуте для внутреннего стандарта NDMA-d6.
• В третьей строке показаны две хроматограммы мониторинга множественных реакций (m / z 74.0 → 44.0 и m / z 74.0 → 42.0) каждый с одним пиком на 7,787 минуте для NDMA.
• В четвертой строке показаны две хроматограммы мониторинга множественных реакций (m / z 102,0 → 85,0 и m / z 102,0 → 44,0), каждая с одним пиком на 12,561 минуте для NDEA.

Рисунок 2: Хроматограмма STD-1 . Рисунок 2 — Текстовое описание

На рисунке показаны хроматограммы стандартного раствора STD-1. Хроматограммы расположены в четыре ряда.

• В первой строке показана хроматограмма полного ионного тока из 6.От 0 до 15,0 минут. Есть большой пик на 7,7 минуте (NDMA, NDMA-d6) и небольшой пик на 8,5 минуте (помеченный как «матрица»).
• Вторая строка показывает хроматограмму мониторинга множественных реакций (m / z 80,0 → 50,0) с единственным пиком на 7,715 минуте для внутреннего стандарта NDMA-d6.
• Третья строка показывает две хроматограммы мониторинга множественных реакций (m / z 74,0 → 44,0 и m / z 74,0 → 42,0), каждая с одним пиком на 7,767 минуте для NDMA.
• В четвертой строке показаны две хроматограммы мониторинга множественных реакций (m / z 102.0 → 85.0 и m / z 102.0 → 44.0) каждый с одним пиком на 12,515 минутах для NDEA.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское управление качества лекарственных средств (EDQM) также опубликовали методы обнаружения NDMA и NDEA:

Health Canada Communications

EMA требует, чтобы компании проверяли производственный процесс на предмет содержания нитрозаминовых примесей в сартановых продуктах

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) объявило, что компании, производящие «сартановые» лекарства от артериального давления (также известные как блокаторы рецепторов ангиотензина II), теперь обязаны пересмотрите свои производственные процессы, чтобы они не производили примесей нитрозаминов.Это требование следует за обзором и расследованием EMA, начиная с 2018 года, в отношении «сартановых» продуктов, содержащих N-нитрозодиметиламин (NDMA) и N-нитрозодиэтиламин (NDEA), которые классифицируются как вероятные канцерогены для человека и были обнаружены в некоторых лекарствах сартана.

Обзор включал «сартаны» кандесартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана и валсартана. Эти сартановые лекарства имеют особую кольцевую структуру (тетразол), синтез которой потенциально может привести к образованию примесей нитрозаминов.Другие лекарства из класса, не имеющие этого кольца, такие как азилсартан, эпросартан и телмисартан, в обзор не вошли. Эти лекарства используются для лечения пациентов с гипертонией (высоким кровяным давлением), а также с некоторыми заболеваниями сердца или почек. Они работают, блокируя действие ангиотензина II, гормона, который сужает кровеносные сосуды и вызывает повышение артериального давления.

Обзор лекарственных средств валсартана был инициирован Европейской комиссией в июле 2018 г. и был расширен в сентябре 2018 г., включив в него препараты, содержащие кандесартан, ирбесартан, лозартан и олмесартан.Обзор был проведен Комитетом EMA по лекарственным средствам для человека (CHMP), отвечающим за вопросы, касающиеся лекарств для человека, который принял мнение EMA. Заключение CHMP теперь будет направлено в Европейскую комиссию, которая примет окончательное юридически обязательное решение, применимое во всех странах-членах Европейского Союза.

Компании будут иметь переходный период для внесения любых необходимых изменений, в течение которого EMA сообщило, что «будут применяться строгие временные ограничения на уровни этих примесей.По истечении этого периода компании должны будут продемонстрировать, что их продукты из сартана не содержат поддающихся количественной оценке уровней этих примесей, прежде чем их можно будет использовать в Европейском Союзе (ЕС).

Эти рекомендации основаны на обзоре EMA на NDMA и NDEA, которые были обнаружены в некоторых сартановых лекарствах. EMA сообщило, что в подавляющем большинстве сартановых лекарств примеси либо не были обнаружены, либо присутствовали в очень низких концентрациях. EMA сообщило, что в его обзоре оценивается максимально возможный риск рака с этими примесями.Он пришел к выводу, что если 100000 пациентов будут принимать валсартан от Zhejiang Huahai, китайской фармацевтической компании в Линхае, у которой были обнаружены самые высокие уровни примесей, каждый день в течение шести лет при максимальной дозе, могло бы возникнуть 22 дополнительных случая рака. в NDMA в течение жизни этих 100 000 пациентов. NDEA в этих лекарствах может привести к восьми дополнительным случаям на 100 000 пациентов, принимающих лекарство в максимальной дозе каждый день в течение четырех лет.

До июня 2018 года NDMA и NDEA не входили в число примесей, обнаруженных в сартановых лекарствах, и поэтому не были обнаружены обычными тестами, сообщает EMA.Агентство заявило, что теперь известно, что эти примеси могут образовываться во время производства сартанов, которые содержат определенную кольцевую структуру, известную как тетразольное кольцо, при определенных условиях и при использовании определенных растворителей, реагентов и другого сырья. Кроме того, возможно, что примеси присутствовали в некоторых сартанах, потому что производители случайно использовали загрязненное оборудование или реагенты в производственном процессе.

EMA заявило, что, хотя цель состоит в том, чтобы в сартанах не было поддающихся количественной оценке примесей нитрозаминов, для NDMA и NDEA были установлены временные ограничения в соответствии с действующими международными рекомендациями.Продукты, содержащие примеси выше этих пределов, или продукты, содержащие оба нитрозамина в любом количестве, не будут разрешены в ЕС.

Пределы основаны на максимальном суточном потреблении каждой примеси, полученном в результате исследований на животных: 96,0 нанограмм для NDMA и 26,5 нанограмм для NDEA. Разделив их на максимальную суточную дозу для каждого активного вещества, вы получите предел в частях на миллион.

Переходный период, который продлится два года, позволит компаниям внести необходимые изменения в свои производственные процессы и ввести режимы испытаний, позволяющие обнаруживать мельчайшие количества этих примесей.После переходного периода компании должны исключить присутствие еще более низких уровней NDEA или NDMA в своих продуктах (<0,03 частей на миллион).

EMA заявило, что оно и национальные власти будут продолжать расследование присутствия примесей нитрозамина в лекарствах, включая другие примеси, такие как N-нитрозоэтилизопропиламин (EIPNA), N-нитрозодиизопропиламин (DIPNA) и N-нитрозо-N-метиламиномасляная кислота (NMBA). .

Рекомендации

EMA для NDMA и NDEA теперь будут отправлены в Европейскую Комиссию для принятия юридически обязательного решения.Отчет об оценке с более подробной информацией об обзоре будет опубликован на веб-сайте EMA.

В связи с этим Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило обновленную информацию о своем расследовании продуктов сартана и возможных нехваток, связанных с последующими отзывами продуктов.

Источник: Европейское агентство по лекарственным средствам

FDA объявляет 40 дженериков свободными от канцерогенов как «сартановые» отзывы продолжить

Поскольку отзывы о лекарствах от кровяного давления продолжают преследовать производителей лекарств, FDA объявило список из 40 генериков безопасным для использования.

В четверг агентство опубликовало список из 40 генерических блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), которые не содержат трех потенциально канцерогенных соединений, связанных с различными «сартановыми» препаратами, включая валсартан и лозартан.

FDA начало глобальный отзыв в 2018 году после того, как производитель лекарств из США обнаружил высокие уровни N-нитрозодиметиламина (NDMA) в активном ингредиенте валсартана, который он купил у китайского поставщика. С тех пор FDA обнаружило, что NDMA, N-нитрозо-N-метил-4-аминомасляная кислота (NMBA) и NDEA, которые считаются небезопасными на определенных уровнях, могут образовываться во время производства сартановых лекарств при определенных условиях.

Вебинар

Использование ИИ и RWD для раскрытия информации о редких заболеваниях, ускорения коммерциализации и улучшения результатов лечения пациентов

Среда, 24 марта | 14:00 по восточному времени / 11:00 по тихоокеанскому времени

Узнайте, как IPM.ai преобразовал данные из реального мира в реальные данные, чтобы помочь Audentes в разработке AT132 для лечения XLMTM. На сессии рассматривается, как IPM.ia и Audentes сотрудничали, чтобы выявить популяцию пациентов XLMTM.

СВЯЗАННЫЙ: Третья канцерогенная примесь, обнаруженная в U.S. поставка препаратов артериального давления

Первый глобальный отзыв включал в себя весь дженерик валсартана с истекшим сроком годности, продаваемый Major Pharmaceuticals, Teva и дочерней компанией Huahai в США, Solco Healthcare, а также валсартан / гидрохлоротиазид (HCTZ) производства Teva и Solco.

Позднее отзыв распространился на другие «сартановые» продукты, поскольку примеси были обнаружены в ирбесартановом API, производимом индийской Aurobindo, и в продуктах лозартана, изготовленных с использованием API китайской Zhejiang Huahai Pharmaceuticals.

В то время как расследование продолжается, два высших должностных лица FDA подтвердили в совместном заявлении, что генерики с уровнем канцерогена выше принятого предела будут временно распространяться для предотвращения нехватки лозартана, который используется для лечения высокого кровяного давления и предотвращения сердечной недостаточности. .

СВЯЗАННЫЙ: FDA временно отступает от стандартов примесей, поскольку нехватка лозартана вырисовывается на горизонте

Уходящий в отставку комиссар FDA Скотт Готлиб и Джанет Вудкок, директор Центра оценки и исследования лекарств, заявили, что ученые агентства считают, что временное использование испорченных лекарств не повысит риск рака «значимым» образом.«После тщательной оценки данных о безопасности и рассмотрения преимуществ и рисков для пациентов мы считаем очень важным, чтобы пациенты имели доступ к этим лекарствам, пока производится лозартан, не содержащий примесей», — говорится в заявлении, опубликованном в четверг.

Готтлиб и Вудкок заявили, что ожидают, что не содержащие канцерогенов продукты восполнят запасы лозартана в США в течение шести месяцев.

«Мы хотим заверить пациентов в том, что мы твердо верим, что риски, такие как инсульт, при резком прекращении приема этих важных лекарств, намного перевешивают низкий риск, связанный с продолжением приема лекарств с этими примесями», — заявили они.

После отзыва была подана серия исков против производителей лекарств, на которые ссылается FDA, включая индийского производителя лекарств Ауробиндо и Хуахая.

СВЯЗАННЫЙ: Walmart и Ауробиндо подали в суд в связи с продолжающимся судебным разбирательством из-за зараженных лекарств от артериального давления

В октябре компания Huahai сообщила на Шанхайской фондовой бирже, что она столкнулась с судебными исками в четырех штатах по поводу производства испорченного валсартана.

В федеральном иске во Флориде потребители обвинили Walmart, Aurobindo, U.S. производитель лекарств ScieGen Pharmaceuticals и дистрибьютор Westminster Pharmaceuticals о производстве и продаже испорченного ирбесартана, который мог ухудшить состояние здоровья.

Пытаясь очистить рынок валсартана, FDA в прошлом месяце продвигало новый генерик валсартана из индийских лабораторий Alkem. Агентство заявило, что копия Диована Алкема не распространяется на NDMA и NDEA.