Наттокиназа польза: Наттокиназа – важный фермент для здорового кровотока

Содержание

Наттокиназа – важный фермент для здорового кровотока

Наттокиназа – это фермент, который поступает в человеческий организм при употреблении японского блюда натто – вареных соевых бобов из сброженной бактерии Baсillus subtilis.

Ценность данного вещества очень высока, поскольку это вещество обладает мощным фибринолитическим действием, всасываясь в кровь, повышает ее текучесть, а также систематически действует на работу организма. В современной медицине этот фермент используется с целью профилактики и коррекции заболеваний сердца и сосудов.

Наттокиназа – это самая лучшая альтернатива аспирина, который используется для поддержания нормальной кровяной густоты.

Не зря японцы славятся долголетием и очень сильным здоровьем. Это обусловлено тем, что жители страны Восходящего солнца употребляют много соевых продуктов. И одним из блюд является Натто, почитаемое более тысячи лет. Известно, что древние самураи не только сами употребляли эти бобы, но и кормили ими своих лошадей, чтобы те были выносливыми и сильными.

Натто рекомендовалось кушать беременным женщинам, чтобы рождалось здоровое поколение детей.

Наттокиназа как фермент была впервые обнаружена японским ученым Хироюки Суми.

Особенности состава вещества можно описать следующим образом:

большое количество протеазы;

275 аминокислот;

считается самым распространенным ферментом, получаемым из продуктов ферментации.

 

Особенности влияния наттокиназы на здоровье организма

Полезные свойства наттокиназы очень многогранны, и главная особенность заключается в нормализации кровообращения в человеческом организме. В рамках многочисленных исследований ученым удалось выделить такие положительные качества микроэлемента:

обладает очень высокой фибринолитической активностью;

благоприятствует здоровью сердца и сосудов;

делает костные ткани более крепкими;

оберегает органы зрения;

стимулирует вывод токсинов и шлаков из организма;

может идентифицировать раковые клетки и нейтрализовать их;

транспортирует кислород в периферические отделы;

антипаразитарные свойства и очищение кишечника;

уменьшает накопления холестерина;

активизирует метаболизм и помогает в похудении;

полезен в обеззараживании ран.

 

Польза наттокиназы как пищевой добавки

Наттокиназа очень популярна как пищевая добавка, тем более что продукт состоит из качественного экстракта фермента с высокой активностью. Данное вещество полезно принимать для:

профилактики остеопороза;

дополнительной терапии при болезни Альцгеймера;

профилактики от инсульта и инфаркта;

очищения при кишечном заражении и инфицировании;

снижения высокого уровня холестерина;

повышения иммунитета.

Стоит также отметить, что наттокиназа благотворно влияет на организм в таких ситуациях:

когда необходимо нормализовать давление – препарат быстро всасывается в кровь, сохраняя в течение длительного периода свою активность, снимает отеки нижних конечностей, восстанавливает уровень давления;

при варикозе – фермент растворяет кровяные сгустки, которые мешают нормальному потоку крови;

повышенный холестерин – наттокиназа снижает его накопление, а также тормозит развитие атеросклероза и пороков сердца;

головные боли – именно этот фермент помогает насытить ткани кислородом, убрать сосудистые спазмы и восстановить хорошее самочувствие;

полезно для сердечной работы – устраняет риски тромбообразования в сосудах.

Наттокиназу принимают в капсулах, однако суточная дозировка строго ограничена, поэтому важно проконсультироваться у специалиста прежде, чем начинать курс приема препарата.

что это, польза пищевой добавки для организма человека

Ферменты оказывают невероятно важное воздействие на организм. Наттокиназа – один из самых редких и эффективных ферментов. Он применяется в Японии на протяжении многих веков и, согласно результатам исследований, является одной из причин долголетия, сохранения умственной и физической активности в пожилом возрасте.


Сегодня употреблять наттокиназу можно даже за пределами Японии, для этого достаточно использовать биологически активные добавки, которые содержат концентрированный фермент. Они оказывают комплексное влияние на здоровье и улучшают качество жизни в любом возрасте.

Что такое наттокиназа?

Наттокиназа – это очень редкий фермент, который почти не содержится в продуктах питания. Его главный источник – японские бобы натто. Они применяются на протяжении многих веков и являются одной из главных кулинарных диковинок Японии. Более того, существуют исторические данные о том, что японские воины кормили бобами своих лошадей, что придавало им силу и выносливость. Особенно наттокиназа нужена организму для восстановления после различных травм и болезней, а также незаменима в период беременности. Потому в Японии вещество принято получать из бобов или добавок, содержащих концентрированный фермент.

Натто готовится из отваренных соевых бобов, которые были предварительно сброженными с ферментом «Baсillus subtilis». Из-за свойств наттокиназы, бобы натто в Японии пользуются особой популярностью, даже несмотря на их необычный вкус. Некоторые исследования, которые проводились с целью выявить основные принципы диеты долгожителей, учитывали потребление бобов, как один из факторов. После выявления фермента ученым Хироюки Суми, были определены преимущества наттокиназы. Среди основных выделяют:

  • Почти 300 аминокислот;
  • Большая концентрация протеазы;
  • Простота в изготовлении и высокая биодоступность.

Несмотря на то, что о пользе и вреде наттокиназы уже известно почти всё, вещество по-прежнему продолжают активно исследовать, выявляя новые свойства.

Как наттокиназа влияет на организм

Наттокиназа оказывает комплексное воздействие на организм. Потому её свойства принято рассматривать в двух направлениях: общие и те, которые влияют на конкретные системы, ткани или органы.

Основные действия фермента:

  • Высочайшая фибринолитическая активность;
  • Укрепление костей, ускорение сращивания после травм;
  • Укрепление сердечно-сосудистой системы, снижение рисков заболеваний;
  • Улучшение зрения, снижение дегенеративных возрастных процессов;
  • Транспортировка кислорода в периферические отделы;
  • Улучшение вывода шлаков и токсинов из организма;
  • Нормализация уровня холестерина;
  • Ускорение метаболизма.

Также фермент ускоряет заживление ран, потому нередко употребляется, как добавка в период реабилитации после операций и различных травм.

Польза наттокиназы

Япония является лидером по потреблению наттокиназы, что связано с традиционной кухней и высокой ценностью блюда из бобов. Тем не менее, всё чаще применение наттокиназы производится не за счет натто, а с помощью пищевых добавок. Это связано с тем, что даже по мнению самих японцев, сброженные бобы имеют весьма специфический вкус. Для людей за пределами Японии, вкус натто и вовсе может показаться неприятным. Потому использование добавки становится оптимальным способом для тех, кто не хочет потреблять бобы или не имеет доступ к этому продукту. Если оценивать, какая наттокиназа лучше с точки зрения биодоступности, то добавка также имеет небольшое преимущество. В ней состоит концентрированный экстракт, который хорошо усваивается, не имеет запаха и вкуса.

Среди основных полезных свойств добавки выделяют:

  • Профилактика остеопороза;
  • Снижение уровня вредного холестерина, существенно понижая риски возникновения атеросклероза;
  • Применяется в комплексе средств для снижения последствий и рисков возникновения болезни Альцгеймера;
  • Укрепление иммунитета;
  • Снижение рисков возникновения инсульта, инфаркта и других заболеваний сердечно-сосудистой системы;
  • Понижение артериального давления;
  • Снижает последствия варикоза, помогает расщеплять сгустки крови и улучшает кровоток;
  • Снижение головных болей и мигреней, подобный эффект происходит за счет лучшего насыщения кислородом тканей головного мозга;
  • Понижает риски возникновения тромбов.

Особенностью применения добавки является быстрое усвоение вещества. В отличие от самих бобов, которые перевариваются достаточно долго, могут вызвать вздутие и другие негативные эффекты со стороны ЖКТ, капсулы начинают действовать почти сразу.

Нередко в инструкции по применению наттокиназы указывается усиление жиросжигания. Такой эффект связан с ускорением метаболизма.

Фермент действительно может немного ускорить жиросжигающие процессы, но только в комплексе с правильной диетой и другими нагрузками. Не следует воспринимать добавку, как эффективный жиросжигатель.

Кому показан фермент

Фермент рекомендуется употреблять не только для профилактики и лечения различных заболеваний, но и как общеукрепляющее средство для улучшения здоровья.

К основным показаниям относят:

  • Повышение уровня холестерина в крови;
  • Диабет;
  • Повышенные риски возникновения тромбов;
  • Гипертония;
  • Частая слабость, снижение тонуса мышц, вялость;
  • Сложности в заживлении ран, ожогов и прочих повреждений;
  • Снижение умственной активности, ухудшение памяти, сохранение когнитивных функций в пожилом возрасте;
  • Регулярные тренировки, ослабление иммунитета, часто возникающие инфекции.

Также фермент показан при беременности, но только после консультации с лечащим врачом. Самостоятельный приём добавки крайне не рекомендуется.

Возможные противопоказания

Несмотря на то, что бобы натто – это очень полезный и натуральный продукт, бесконтрольный приём может вызвать негативные эффекты.

Основные противопоказания наттокиназы:

  • Не рекомендуется сочетать с другими препаратами, которые влияют на свёртывание крови;
  • Нельзя принимать совместно с аспирином и другими лекарствами, которые разжижают кровь;
  • Не рекомендуется объединять с диуретиками;
  • Не употреблять во время приёма бета-блокаторов;
  • При грудном вскармливании.

Как принимать наттокиназу

Приём фермента рекомендуется осуществлять только после консультации с врачом. В отличие от обычных бобов, которыми почти невозможно вызвать передозировку, добавки содержат концентрированный экстракт. Потому с ними необходимо быть осторожными и соблюдать указанные дозировки и схемы приёма, которые указаны в инструкции. При сильном превышении дозировок возможны проявления побочных эффектов наттокиназы, которые сводятся к расстройствам ЖКТ, тошноте, метеоризму.

Приём капсулы или таблетки осуществляется за 20-30 минут до еды, два раза в сутки: утром и вечером. Порцию необходимо запить стаканом чистой воды комнатной температуры. Не рекомендуется использовать молочные продукты и углеводные напитки (сок, сладкую газированную воду и прочие), они могут существенно снизить всасывание фермента.

Полезно объединять приём наттокиназы с другими добавками. Среди самых эффективных вариантов, которые имеют выраженное синергетическое воздействие, применяют:

  1. Омега-3 – совместный приём еще лучше воздействует на сердечно-сосудистую систему, метаболизм, нормализует давление, уровень сахара и холестерина в крови;
  2. Кверцетин – применяется для усиления омолаживающего действия. Вместе с мощнейшим антиоксидантом, фермент начинает действовать еще сильнее. Также такая связка имеет противовоспалительный и противоинфекционный эффекты. Может применяться для устранения паразитов и улучшения микрофлоры кишечника.

Лучшие добавки с наттокиназой

Существует не так много добавок с ферментом. Это связано со сложностью массового производства за пределами Японии. Потому выбирать, какой фирмы наттокиназа лучше, необходимо по соотношению стоимости и дозировок на порцию.

Среди наиболее эффективных и популярных добавок стоит выделить:

  • Nattokinase от NOW – качественный фермент от одного из самых массовых и известных брендов. Каждая порция содержит 100 мг вещества и включает 2000 FU. Выпускается в капсулах, по 60 и 120 порций в упаковке.

здоровое сердце, защита от многих болезней!

Одной из самых перспективных и эффективных методик разработки действенных препаратов является тщательное изучение вкусовых привычек народов-долгожителей. Так, в ходе таких наблюдений было установлено, что жители Японии своим крепким здоровьем и высокой продолжительностью жизни обязаны приему бобовых, в частности соевых продуктов.

На данный момент есть научное подтверждение, что максимальной пользой наделен препарат «Наттокиназа», который уже более 1000 лет входит в число часто употребляемых японцами. Наттокиназа – вещество, которое при помощи особой технологии выделяется из огромного числа других компонентов, получаемых в ходе ферментации проваренных бобов сои (Натто). Именно Натто является неотъемлемой частью рациона огромной доли населения Японии. Ученые обратили внимание, что присутствие данного фермента в организме положительно сказывается на состоянии сердечно-сосудистой системы.

Свойства Наттокиназы

Наттокиназа (Nattokinase) – препарат, действующий по принципу всем известного аспирина, который влияет на вязкость крови. Впервые сходство с данным медикаментом было обнаружено профессором Хироюки Суми, который в процессе опыта поместил кровяной сгусток в раствор Натто. Каково же было его удивление, когда сгусток растворился через 12 часов.

Принцип действия

Налаженное и корректное кровообращение – залог полноценного функционирования всего организма. Так, Наттокиназа, разжижая кровь, позволяет быстрее и качественнее транспортировать кислород, витамины, минералы и другие полезные вещества в каждый орган нашего тела. Органический состав Натто способен растворять нитки белка фибрина, скопление которого и приводит к тромбам и застоям крови.

Свойства

Все полезные свойства Наттокиназы обусловлены ее основной способностью к нормализации кровообращения. Учеными были выделены, а пользователями подтверждены следующие качества фермента:

1. Высокая фибринолитическая активность.
2. Поддержка всей сердечно-сосудистой системы.
3. Укрепление костных тканей.
4. Повышение качества и остроты зрения.
5. Прекрасно проявляет себя в очищении кишечника и выведении шлаков.
6. Способствует выявлению и нейтрализации раковых клеток.
7. Ускоряет транспортировку кислорода в периферические отделы организма.
8. Проявляет антипаразитные свойства в процессу борьбы с глистами.
9. Ускоряет процесс избавления от лишнего веса.
10. Оказывает обеззараживающее и антибактериальное свойство.

Польза Наттокиназы усиливается еще и тем, что прием данного препарата практически не ограничен противопоказаниями.

Кому и когда стоит принимать Наттокиназу?

Употреблять фермент могут все желающие сохранить и приумножить здоровье и молодость. Являясь биологически-активной добавкой, Наттокиназа применяется при:

  • Варикозном расширении вен. Увы, все моложе становится возраст варикоза и расширенных вен. Многие люди уже лично столкнулись с этим недугом и не понаслышке знают обо всех его негативных сторонах. Часто доктора назначают оперативные вмешательства, но эффект от таких манипуляций длится всего несколько лет. Аспирин может нанести непоправимый вред ЖКТ. Тогда как Наттокиназа без побочных явлений растворит сгусток крови.
  • Повышенном холестерине.Многочисленные исследования доказали: фермент Натто снижает уровень «плохого» холестерина, тем самым препятствуя развитию атеросклероза и заболеваний сердца.
  • Гипертонии. Наттокиназа активно используется прогрессивными медиками в терапии при высоком кровяном давлении. При регулярном приеме снижается отечность, тромбообразование, а быстрое всасывание в кровь и высокая активность позволяет назначать продукт в качестве лечения и профилактики.
  • При сильных мигренях. Болевые ощущения в области головы, от которых страдал хоть раз практически каждый из нас, возникают из-за того, что сосуды спазмируются, а кислород не доходит во все ткани. В данном случае фермент не просто снимет болевой синдром, но и улучшит циркуляцию крови и нормализует транспортировку полезных элементов. Пользователи не раз отмечали, что прекращаются даже менструальные боли у женщин. Не менее значим тот факт, что японки дольше жительниц других стран сохраняют способность к деторождению, а менопауза у них наступает позже.
  • Для сердца. Как уже отмечалось, правильная консистенция крови снижает риск развития сердечных заболеваний.

Перед применением Наттокиназы стоит проконсультироваться с лечащим врачом. Принимать важно согласно инструкции, не превышая указанную производителем дозу. Отказаться от препарата стоит беременным, кормящим, людям с аллергией на соевые продукты, а также тем, кто уже принимает мочегонные или медикаменты от давления.

Если вы беспокоитесь о своем здоровье, хотите иметь хорошее самочувствие и расположение духа – тогда без колебаний заказывайте экологически чистые и эффективные товары из Японии.

В наличии интернет-магазина Oknoinjapan продукция брендов, получивших мировое признание: Наттокиназа ORIHIRO, Комплекс натоккиназа + кокосовое масло Fine Japan, Наттокиназа с Кверцетином и Омега-3 KobayashiНаттокиназа для сердца и сосудов Meiji, Наттокиназа DHC и много других.

Наттокиназа – Польза фермента и Применение препаратов с iHERB

Автор Марина Снопкова На чтение 5 мин Обновлено

Наттокиназа – это фермент, который оказывает на организм общее оздоровительное воздействие, а также предотвращает развитие патологий сосудов и сердца за счет снижения вязкости крови. Это отличная замена аспирину, который тоже нормализует уровень густоты крови, но имеет противопоказания и побочные эффекты.

Наттокиназа родом из Японии

Жители Японии употребляют в пищу большое количество сои, и с этим ученые связывают их отличное здоровье и долголетие. Уже более 1000 лет в этой стране знают и очень уважают один из таких соевых продуктов как натто. Еще в далекие времена самураи каждый день ели натто и добавляли этот продукт в корм для лошадей. Это придавало силу и выносливость.

Натто – довольно специфичное и необычное японское блюдо. Для его приготовления пропариваются бобы, после этого происходит их ферментация сенной палочкой (провоцирует процесс брожения). В ходе этого выделяется много полезных веществ, и в их числе наттокиназа.

Непривыкший к японской кухне человек при виде этого блюда испытывает, мягко говоря, отвращение – бобы покрыты слизью, а запах у блюда очень неприятный. Поэтому, даже зная всю пользу натто, далеко не все могут пересилить себя и попробовать.

Японское блюдо Натто

Препарат, который содержит наттокиназу – это совсем другое дело, вкус и запах у него отсутствует 🙂

Ученые выяснили, что наттокиназа растворяет фибриновые нити белка, что предотвращает формирование в крови сгустков. Таким образом, фермент эффективно регулирует вязкость крови, а также обеспечивает доставку полезных веществ в ткани и органы.

Состав и полезные свойства

В настоящее время фермент наттокиназа изучен достаточно хорошо, поэтому активно применяется в медицине.

Наттокиназа, всасываясь в кровь, улучшает её текучесть, а также имеет следующие полезные свойства:

  • приводит в норму артериальное давление;
  • разжижает кровь и снижает вязкость лимфы;
  • снижает риск развития атеросклероза;
  • предотвращает развитие ишемической болезни;
  • уменьшает концентрацию холестерина и ускоряет липидный обмен;
  • уменьшает риск инфарктов и инсультов;
  • укрепляет костную ткань;
  • снижает риск развития остеопороза;
  • препятствует отложению солей;
  • благотворно влияет на кожный покров;
  • является профилактикой кишечных инфекций;
  • разрушает фибрин, который покрывает онкологические клетки, в результате чего иммунная система начинает их распознавать и уничтожать;
  • лучшает память и повышает интеллект.

Учитывая целебные свойства наттокиназы, курс приема препарата на ее основе рекомендуется в случаях заболеваний сосудов и сердца, высокого артериального давления, риска тромбоза, геморроя, восстановительного периода после перенесенного инсульта,  нарушения желудочно-кишечной микрофлоры, сахарного диабета.

Все препараты на основе фермента наттокиназы могут использоваться как в целях лечения, так и для профилактики заболеваний.

Фермент наттокиназа на iHerb

Некоторые ферментативные препараты продаются в аптеках, но наттокиназу там найти практически невозможно. Органические ферменты стоит искать на популярном сайте iHerb  с доставкой по России и другим странам СНГ. Изучайте нашу подборку лучших препаратов на основе положительных отзывов покупателей на Айхерб.

Наттокиназа Doctor’s Best в капсулах

Препарат от Doctor’s Best будет полезен при ишемии, высокой концентрации холестерина, гипертонии, сахарном диабете, возрастном снижении интеллекта и памяти, мышечных болях, покалывании в конечностях, онкологии, незаживающих язвах и ранах.

В каталоге iHerb есть упаковки по 90 и 270 капсул на растительной основе. В 1 капсуле содержится экстракт натто – 2000 фибринолитических единиц (дозировка 100 мг). Инструкция по применению: по одной штуке в день между приемами пищи или в соответствии с рекомендациями врача-диетолога.

Наттокиназа Doctor’s Best на сайте iHerb

Наттокиназа Now Foods

Фермент наттокиназы от компании Now Foods тоже выпускается в капсулах и оказывает следующий положительный эффект:

  • поддерживает здоровье сердца и сосудов;
  • рассасывает тромбы и сохраняет нормальную вязкость крови;
  • имеет фибринолитическую активность;
  • снижает повышенное давление;
  • улучшает доставку кислорода к органам и тканям;
  • способствует улучшению прочности костной ткани;
  • очищает организм от шлаков;
  • помогает иммунной системе идентифицировать онкологические клетки.

На сайте Айхерб в продаже имеются упаковки по 60 и 120 капсул с дозировкой по 100 мг. Препарат рекомендуется принимать по 1 капсуле 1-2 раза в день за 30 минут до приема пищи.

Наттокиназа Now Foods в капсулах

Противопоказания к применению препарата

У наттокиназы есть противопоказания, поэтому, прежде чем принимать препараты на ее основе, нужно проконсультироваться с врачом и убедиться, что средство принесет исключительно пользу.

Наттокиназу запрещено принимать:

  1. беременным;
  2. в период лактации;
  3. при повышенной кровоточивости;
  4. при аллергии на сою;
  5. при индивидуальной непереносимости.

Возможность побочных эффектов очень мала, и какие-то нежелательные проявления являются редкостью. Этот фермент в медицине используется уже более 30 лет и до сих пор случаи аллергии зафиксированы не были. Негативно повлиять на состояние здоровья наттокиназа может только при наличии противопоказаний, а также при неконтролируемом употреблении.

Важно! Препараты на основе наттокиназы нельзя принимать одновременно с другими препаратами, которые влияют на свертываемость крови.

Большинство медиков положительно относятся к биодобавкам на основе наттокиназы и подтверждают ее эффективность и благоприятное влияние на здоровье человека. Поэтому, если вам назначены синтетические препараты для снижения вязкости крови, может, имеет смысл заменить их на более безопасное, но не менее эффективное натуральное средство.

Почему я считаю наттокиназу недоказанной для продления жизни

Меня часто спрашивают почему в СМИ часто пишут про наттокиназу, как про что-то очень надежное доказанное и безопасное для продления жизни, а я это не поддерживаю. Такие вопросы стали довольно частыми. Поэтому я решил написать эту статью. 

Давайте рассмотрим, какие доводы в пользу наттокиназы делают СМИ. 

Наттокиназу считают, как эффективное средство, способным противодействовать тромбообразованию, замедлять формирование атеросклеротических бляшек и даже обращать вспять атеросклеротические поражения. Утверждается, что после 6-ти месяцев лечения наттокиназой атеросклеротические поражения артерий устраняются почти на 1/3. Утверждается, что наттокиназа имеет природное происхождения и поэтому практически безопасна. Будто бы наттокиназа даже препятствует утолщению сосудистой стенки — снижает КИМ сильнее статинов, оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, снижает артериальное давление. Говорится даже, что наттокиназа может с успехом заменить аспирин, не оказывая при этом неблагоприятных побочных эффектов. Также утверждается, что преимущества наттокиназы включают в себя доказанный профиль безопасности с продолжительной историей применения людьми. А также, что наттокиназа надежный и хорошо доказанный геропротектор, способный продлевать жизнь.

Но есть ли истина в этих словах? Люди не черви, не мухи, не мыши, не крысы. Мы стареем иначе, имеем иную биологию. Какие-то эффекты у нас и мышей повторяются. Но многие не повторяются. Так тысячи препаратов, эффективных для лечения рака у мышей, оказываются не эффективными для людей, а иногда даже наоборот. И это касается не только онкологических заболеваний. Исследования на мышах — это очень хорошо. Но они должны быть подтверждены на людях в клинических исследованиях. Поэтому, прежде чем считать наттокиназу надежной и хорошо доказанной, нужно посмотреть, а есть ли клинические исследования и убедиться в их качестве. Давайте рассмотрим. По натокиназе было инициировано всего несколько клинических исследований. 

Вот исследования, которые опубликованы в clinicaltrials.gov

  • https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=nattokinase&cntry=&state=&city=&dist=

Первое клиническое исследование еще не закончилось. В результате этого исследования хотят проверить влияние лечения наттокиназой на толщину стенок сонной артерии и жесткость артерий. Ожидаются достичь целей: «Prevention of Subclinical Atherosclerosis Progression» и «Prevention of Cognitive Decline». Ожидается получить результаты только в сентябре 2019. Обычно эти сроки сильно затягиваются. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02080520?term=nattokinase&rank=1

Второе клиническое исследование ставит целью изучить 6 месячный эффект лечения наттокиназой на снижение артериального давления, улучшение липидного профиля и улучшение фибринолитических факторов у 18 пациентов с дислипидемией. Это маленькое пилотное клиническое исследование. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00749801?term=nattokinase&rank=2 Результаты данного исследования уже опубликованы (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19786378). Что важно заметить? Это исследование выполнено в Тайване. И, если его результаты не подтвердятся в других исследованиях из Европы или США, то доверия мало, так как они часто и подтасовывают результат под исследование, в отличии от их коллег из Скандинавских стран, Германии, Великобритании и др. Второе — всего 18 человек — очень мало для выводов, опираясь только лишь на это исследование. Также в этом исследовании показано, что натокиназа самостоятельно не дает никаких преимуществ на липидный профиль (цитата: «The mono formula showed no effects on blood lipids until month six»). И только смесь натокиназы с экстрактом красного дрожжевого риса что-то показала. Но ведь это красный рис — это не наттокиназа! И даже, если бы это было очень качественное исследование, даже если бы наттокиназа реально доказала способность улучшать липидный профиль, то это никак не доказывает, что она полезна для продления жизни, так как очень важно чем улучшать липидный профиль. Так улучшение липидного профиля статинами снижало смертность у людей, а никотиновой кислотой или было бесполезно, или даже повышало смертность. Так, что данное пилотное клиническое исследование вообще ни о чем и может быть полезно, только в составе большого количества подобных исследований для дополнительного подтверждения выводов. А теперь вопрос? Может ли натокиназа заменить статины, если судить только по такому исследованию? Для меня ответ очевиден. Не может. В этом исследовании доказательств 0%.

Третье клиническое исследование, в котором 50 человек лечили ежедневные приемом 100 мг наттокиназы с добавлением 200 мг мальтодекстрина. Сразу возникает вопрос. А не будет ли на конечный результат влиять мальтодекстрин? Хотя эта 4 фаза клинического исследования уже закончилась, результаты не были опубликованы. Почему? Что пошло не так? https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02913170?term=nattokinase&rank=3

Четвертое клиническое исследование — это 4 фаза исследования, направленного на лечение повышенного артериального давления в течение 8 недель с помощью 100 мг наттокиназы в сутки у 39 человек в экспериментальной группе. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02886507?term=nattokinase&rank=4 Вот результаты данного исследования (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27785095). Это исследование было проведено в США. Среднее снижение диастолического артериального давления в группе наттокиназы было от 87 мм до 84 мм рт. ст. Это хоть статистически значимо, но это очень небольшая цифра для такого дорогого БАДа. На такое способны многие средства. Например, также снизится давление, если ежедневно ходить по 10000 шагов (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27339153), или еще больше снизится, если начать наконец-то высыпаться — исключить дефицит сна (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16585410), если начать бегать трусцой (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27146485), либо если похудеть (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15107009) и т.д., этот список можно продолжать долго. Очень многие дешевые БАДы так могут.  

Пятое клиническое исследование — это 4 фаза исследования, которая должна определить, как влияет на фибринолитические факторы и липидный профиль лечение 15 человек в каждой группе в течение 8 недель с помощью 100 мг наттокиназы. Несмотря на то, что исследование уже завершилось давно, результаты так и не были опубликованы! https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00447434?term=nattokinase&rank=5

Очень странно, что следующее исследование не попало в базу данных клинических исследований https://clinicaltrials.gov Это исследование от китайских ученых, пока не вызывает доверия, учитывая, что они часто доводят результаты в таких исследованиях до ожидаемых, и нужны дополнительные данные других независимых исследовательских групп из Европы или США, чтобы такие исследования принимать всерьез. К тому же эта статья в оригинале написана на китайском языке, что говорит о том, что, возможно, исследователи и не надеялись ее нигде публиковать особо. Но почему? (http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail?id=PeriodicalPaper_PM28763875). Вот это исследование (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28763875) Курс лечения составил 26 недель.  В результате наттокиназа сократила КИМ сонных артерий намного сильнее, чем статины. Но до тех пор, пока этот результат не будет повторен другой независимой исследовательской группой из Европы или США, а статья не будет опубликована в базе клинических исследований https://clinicaltrials.gov доверять этому результату сложно (мягко сказано). К тому же снижение КИМ сонных артерий совсем не означает, что наттокиназа может снизить смертность, а значит продлить жизнь. И вот почему. 

Не так давно в Рекомендациях по ведению артериальной гипертонии Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертонии было сделано заявление про полезность диагностики КИМ. «Не имеет прогностического значения …». Почему? А дело в том, что они сделали такое заключение на основании мета-анализа 2010 года (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21126642). Данный мета-анализ показал, что снижение прогресса утолщение КИМ не снижало смертность, а значит бесполезно. Но важно — в данном мета-анализе было много ошибок на предмет которых есть задокументированный ответ (http://nestarenie.ru/2291_2_full.pdf). Но главное, на что сейчас стоит обратить внимание, что в рамках данного мета-анализа рассмотрена терапия КИМ различными средствами, в том числе гормонами. А уже хорошо известно, что влияние на одни и те же маркеры разными средствами, может приводить как к сокращению смертности, так и к ее повышению. Ведь средства мультитаргетны — действуют не только на этот показатель, но и на многие другие. Так другой мета-анализ, сфокусированный на высококачественных исследованиях терапии КИМ только лишь статинами, пришел к иному выводу. Статины замедляли утолщение КИМ с возрастом и при этом снижали смертность (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15760471). 

И поэтому возникает вопрос. Даже если бы это одно китайское исследование было бы правдивым, то как определить, действуя на КИМ, наттокиназа снижает смертность, или повышает, или бесполезна? Важно заметить, что способность наттокиназы продлевать жизнь животных до сих пор не исследована (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=nattokinase+lifespan) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=nattokinase+longevity) —  нет ни одного исследования, как видно из запросов в Pabmed. К тому же нет ни одного исследования, показывающего влияние наттокиназы на смертность, на сколько мне известно. А если нет, то как можно узнать продлит она жизнь, или сократит? 

Еще вопрос — это вопрос безопасности. Онкологические заболевания и ССЗ у здоровых людей возникают не сразу. Обычно, после начала воздействия фактора риска до момента возникновения онкологического заболевания может пройти от 5 до 10 и даже 15 лет. Поэтому исследования на безопасность препарата должно быть долговременным. С другой стороны, если средство способно снижать риск смертности от рака, то также нужны исследования продолжительностью от 5 и более лет. Так аспирин снижал риски смертности от рака только, начиная с 5 года наблюдения. Но нет ни одного долговременного рандомизированного контролируемого исследования по наттокиназе. Ну хотя бы наблюдательного. Тогда, как можно судить о ее безопасности? Ее натуральность не может гарантировать безопасность. Очень много натуральных компонентов, посаженных в таблетку, потом в исследованиях повышали смертность. 

Поэтому, когда читаем статьи в СМИ, в которых даже даются ссылки на исследования, то всегда нужно читать содержимое ссылок. Часто авторы таких статей, даже сами не читали эти ссылки и не анализировали. Часто сама ссылка уже вызывает у многих из нас доверительное отношения к информации. Но нужно проверять. Очень часто ссылки не соответствуют тому, что заявляется в цитате к этой ссылке. 

Наттокиназа находится только в начальном пути ее изучения. И пройдет время, пока не станет понятно, сможет ли она быть полезна для продления жизни или нет. Так многие изначально поспешно громкие заявления по различным БАДам, опирающиеся только на крохотные немногочисленные данные, либо односторонние данные, с грохотом разбивались о правду, при долгосрочных исследованиях. Достаточно вспомнить историю с высокими дозами витамина D3. Именно поэтому, когда читатели присылают мне ссылки по наттокиназе с заявлением, что это абсолютно безопасное средство, как натуральное, и при этом дает надежную защиту от ССЗ, то меня удивляет, на основании чего сделаны такие выводы.

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.

Автор статьи  Веремеенко Дмитрий Евгеньевич, основатель исследовательского проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека «Лаборатория Экспертных Исследований тераностики старения» (slb.expert), создатель экспертной системы тераностики старения, основатель Nestarenie Camp (https://nestareniecamp.ru), со-основатель on-line курса Nestarenie, автор книги «Диагностика старения» (https://nestarenie.ru/Diagnostika.pdf), и со-автор книги «Как дожить до 22 века» (http://book.hostenko.com), создатель блога https://nestarenie.ru, Тел. +7 925 9244328 [email protected]

Группа nestarenieRU в Facebook www.facebook.com/groups/nestarenie

Мой аккаунт в Facebook: https://www.facebook.com/nestarenieRU

YouTube-канал https://www.youtube.com/c/nestarenieRU

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие — в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

      • Яндекс.Кошелек 410012847316235
      • Карта в Сбере (рубли):  4817 7602 3256 2458 (МАЙЯВИ Ч.) Срок действия 10/22

Узнайте подробнее помочь развитию блога.

Рекомендуем ещё почитать следующие статьи:

  1. Метформин — самое изученное и надёжное лекарство от старости.
  2. Подробная программа продления жизни научно доказанными способами.
  3. Витамин K2 (МК-7) сокращает смертность
  4. Витамин B6+магний снижают смертность на 34%
  5. Глюкозамин Сульфат эффективно продлевает жизнь и защищает от многих видов рака
  6. Фолаты для предупреждения раннего старения
  7. Как победить метилглиоксаль — вещество, которое нас старит.

Наттокиназа: что за фермент, показания к применению, исследования

Наттокиназа – полезный фермент, поступающий в организм из соевых бобов со сброженной бактерией Bacillus Subtillis. Он отличается уникальным составом, огромной пользой для организма, комплексным положительным влиянием практически на все системы и органы.

При желании приобрести фермент в виде БАДа ознакомьтесь с нашим ассортиментом. У нас предлагаются добавки высокого качества от проверенных мировых производителей. Также мы предлагаем лояльные цены, быструю отправку по стране удобной транспортной компанией.

Наттокиназа – что это?

Выясняя, наттокиназа что это, обращайте внимание на состав. Ценность и уникальность средства в мощном фибринолитическом действии. В составе присутствует протеаза, 275 видов аминокислот. Фермент был обнаружен в Японии, которая славится крепким здоровьем и долголетием нации. Во многом это благодаря именно обильному употреблению соевых продуктов, в составе которых и есть наттокиназа.

Следует выяснить о наттокиназе пользу и вред. Основные полезные свойства:

  • серьезная поддержка в похудении благодаря активизации метаболизма;
  • доставка кислорода к периферическим отделам;
  • поддержка зрения;
  • укрепление костей;
  • отличная фибринолитеческая активность;
  • выявление и нейтрализация раковых клеток;
  • укрепление сосудов и сердца;
  • обеззараживающий эффект;
  • вывод шлаков и токсинов из организма;
  • снижение холестерина;
  • очищение сосудов;
  • защита нервных клеток от внешнего негативного влияния;
  • устранение тромбов;
  • повышение иммунных функций;
  • профилактика инсульта и инфаркта, а также помощь в реабилитации после перенесенных заболеваний;
  • очищение кишечника.

Несмотря на то, что положительные воздействия значительные и многогранные, минусы все же тоже есть. Преимущественно они связаны с передозировкой, поэтому и важна консультация врача до начала приема. В целом фермент имеет природное происхождение, поэтому является безопасным и действительно ценным для организма. Регулярный прием способствует также лучшей усвояемости полезных нутриентов, уменьшению болевого синдрома при артрозе, снижению глюкозы в крови, а еще в целом благоприятно сказывается на работе организма.

Важно изучить наттокиназы инструкцию. Там указаны рекомендуемые дозировки, показания, противопоказания, возможные побочные эффекты. Это дает понимание относительно наттокиназы, как принимать для достижения положительных результатов.

Наттокиназа: показания и противопоказания

Как и любое вещество, наттокиназа показания и противопоказания имеет разные. До начала употребления фермента важно ознакомиться со всеми нюансами. В этом случае удастся предотвратить возможные от наттокиназы побочные эффекты и добиться только пользы.

Показания к применению

Курс наттокиназы актуален при значительном количестве различных недугов и недомоганий. К основным из них относят:

  1. период реабилитации после перенесенного инсульта;
  2. высокое артериальное давление;
  3. заболевания сердечно-сосудистой системы;
  4. высокая вероятность тромбоза;
  5. инфекции ЖКТ;
  6. проблемы с желудочно-кишечной микрофлорой;
  7. инфицирование паразитами;
  8. чувство онемения в одной или нескольких конечностях;
  9. повышенный уровень холестерина;
  10. наличие на коже ран, которые не заживают, или язв;
  11. остеопороз в прогрессии;
  12. проблемы с памятью;
  13. лишний вес;
  14. онкологические проблемы;
  15. спазмы мышц;
  16. сахарный диабет;
  17. ощущение ломоты в костях;
  18. миома матки;
  19. шишки геморроидального типа в заднем проходе.

Применение пищевой добавки актуально, как в качестве профилактики возможных проблем, так и непосредственно для лечения. В отдельных случаях она может даже заменять лекарства, например, аспирин. Важно не заниматься самолечением, а обращаться к врачу, чтобы избежать ухудшения состояния.

Наттокиназа: противопоказания

Есть у наттокиназы противопоказания. Их немного, но все же ограничить употребление или отказаться вовсе стоит в таких случаях, как:

  • беременность;
  • период лактации;
  • аллергия на сою;
  • индивидуальная непереносимость;
  • повышенная кровоточимость.

Также помните, что недопустимо одновременное употребление наттокиназы и лекарственных препаратов, у которых аналогичное действие. Это повышает риск неблагоприятных воздействий. Обязательно советуйтесь со своим лечащим врачом для понимания, как другие БАДы можно сочетать с наттокиназой.

Наттокиназа: мнения

Ученые сходятся во мнении, что наттокиназа – уникальный фермент, необходимый для профилактики значительного количества заболеваний. Он существенно помогает нормальному функционированию сердца. Снижается риск практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы. Также регулярное употребление фермента в пищу оказывает серьезную поддержку в лечении этих же болезней. Подробнее на сайте.

Употребление фермента позволяет нормализовать артериальное давление, улучшить состояние при варикозном расширении вен, оказать значительную помощь при атеросклерозе и гиперлипедимии. Все дело в уникальном микропробиотном составе вещества.

Информация из исследований

Ученые провели исследования, в результате которых удалось выявить факт положительного влияния наттокиназы при наличии гиперлипедимии, атеросклероза сонных артерий и болезни Альцгеймера. Было установлено, что такие болезни во многом спровоцированы выработкой в крови человека амилоидных фибриллов. Фермент наттокиназа имеет свойство разрушать эти соединения. В результате удается предотвратить или значительно замедлить прогрессирование болезней.

Важно понимать, что проще предотвратить болезнь, чем впоследствии заниматься лечением. Нередко процессы, которые происходят в нашем организме, являются необратимыми. Важно своевременно заметить неполадки и замедлить негативные протекания. Китайские исследователи установили, что между проблемами сердечно-сосудистой системы и вероятностью развития болезни Альцгеймера есть непосредственная связь.

В частности, у людей, которые страдают болезнями, как тромбофлебит, атеросклероз, гипертония, высокие шансы приобрести деменцию в пожилом возрасте. Важно своевременно предпринимать меры и не провоцировать развитие недугов. Более подробно в исследовании.

Также благодаря исследованиям удалось установить, что наттокиназа позволяет снизить артериальное давление и помогает при варикозном расширении вен. В частности, во время исследования было установлено, что у пациентов уменьшилось количество узлов при варикозе. В случае серьезного запущения болезни понадобится длительный прием фермента, зато болевой синдром удается купировать буквально в течение 5-7 дней приема. Подробнее здесь.

Помните, что статья носит исключительно рекомендательный характер. Перед приемом наттокиназы следует обратиться за консультацией к своему лечащему врачу. А если появится желание купить качественную добавку, выбирайте из каталога на нашем сайте. Отправка в день заказа и максимально лояльные цены станут дополнительным плюсом.

Сравнительная таблица препаратов

Источники

  1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28763875/
  2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30013308/
  3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27785095/

что это такое, свойства, польза, инструкция и показания к применению

Здоровое кровообращение является важным аспектом для полноценной жизнедеятельности организма. Ведь именно кровь транспортируют полезные микроэлементы и кислород к тканям. Когда сердечно-сосудистая система начинает давать сбои, страдают все органы человека. Эффективным препаратом для предотвращения заболеваний сердца и сосудов, а также обеспечения правильного кровообращения стала наттокиназа. Это вещество по своим свойствам схоже с аспирином, но является при этом более эффективным и безопасным средством.

Что такое фермент наттокиназа?

Наттокиназа представляет собой фермент, выделяемый в то время, когда бактерии нацелены на переработку соевых бобов. Эти бактерии называют Bacillussubtilis. Они относятся к отвечающим за брожение сенным палочкам. В состав наттокиназы, которую они вырабатывают, входит 275 аминокислот. При этом если сравнивать, что лучше – наттокиназа или серрапептаза – стоит обратить внимание на схожесть их свойств и способа получения. У этих веществ много общего, поэтому выбор в пользу одного из них обычно основывается на индивидуальных особенностях организма.

Польза, свойства, действие на организм

Основным преимуществом наттокиназы считают способность к растворению тромбов в сосудах и к обеспечению полноценного кровообращения (1). На практике это свойство используется для профилактики и комплексного лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Польза наттокиназы связана также со следующими действиями фермента:

  • повышение прочности костей;
  • улучшение зрительных функций;
  • выведение токсинов и шлаков;
  • выявление патологических клеток и предотвращение их распространения;
  • снижение концентрации холестерина в крови;
  • обеспечение снижения массы тела.

В процессе расщепления наттокиназы получаются ди- и трипептиды с АПФ ингибиторным потенциалом. АПФ представляют собой вещества, снижающие кровяное давление, что подтверждает эффективность наттокиназы при использовании во время гипертонии (2). Широкую известность получили антипаразитарные, обеззараживающие и антибактериальные свойства наттокиназы.

Говоря о том, для чего нужен организму фермент наттокиназа, стоит обратить внимание на недавние исследования. Их результаты показали, что хронический риносинусит положительно реагирует на прием этого вещества. В процессе использования фермента воспаление слизистых и пазух носа снижается. Наттокиназа используется для уменьшения выраженности головной боли. Этот фермент обеспечивает приток кислорода к тканям и снимает спазмы сосудов.

Инструкция по применению, как правильно принимать наттокиназу?

Показаниями к применению наттокиназы являются болезнь Альцгеймера, дисбактериоз, кишечные инфекции, сахарный диабет и повышенный холестерин. Этот фермент необходим для укрепления защитных сил организма во время лечения онкологических заболеваний. Его применяют в качестве профилактического средства, снижая тем самым риск развития остеопороза, инфаркта и инсульта. Наттокиназа используется также в комплексном лечении заболеваний дыхательной системы, среди которых хронический синусит, полипы, астма.

Принимать наттокиназу необходимо четко выполняя инструкцию по применению или рекомендации врача. В ходе исследований выявлено, что максимально допустимая норма фермента равняется 500 мг. Для обозначения дозировки при этом используются фибролизные единицы (ФЕ). Оптимальное время приема препарата – за 30 минут до еды. Средство запивают достаточным количеством воды.

Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказанием к применению наттокиназы являются беременность, кормление грудью, склонность к кровотечениям и индивидуальная непереносимость компонентов, в том числе наличие аллергической реакции на сою. Препарат нельзя использовать в период беременности и кормления грудью.

Совместное применение наттокиназы с другими препаратами, предназначенными для предотвращения тромбообразования, может привести к внутримозговому кровоизлиянию. Риск образования этого побочного действия увеличивается и у пациентов, страдающих церебральной микроангиопатией (3).

Наттокиназа может принести не только пользу, но и вред. Этот фермент способствует разжижению крови. Если принимать его сверх меры, он может вызвать более обильные кровотечения, чем при обычных обстоятельствах. Например, во время менструального цикла.

  1. OmuraK, etal. Anewlyderivedproteinfrom Bacillus subtilisnatto with both antithrombotic and fibrinolytic effects. J PharmacolSci. (2005).
  2. Structural Requirements of Angiotensin I-Converting Enzyme Inhibitory Peptides: Quantitative Structure−Activity Relationship Study of Di- and Tripeptides.
  3. Chang YY, et al. Cerebellar hemorrhage provoked by combined use of nattokinase and aspirin in a patient with cerebral microbleeds. Intern Med. (2008).

Рейтинг: ТОП-8 лучших препаратов с ферментом наттокиназа

Затрудняетесь с выбором препарата? Подобрать наиболее подходящий поможет рейтинг. Он представляет собой краткий обзор лучших препаратов с наттокиназой и позволяет ознакомиться с основными характеристиками средств.

Обзор, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и отзывы

Chang, YY, Liu, JS, Lai, SL, Wu, HS и Lan, MY Кровоизлияние в мозжечок, вызванное комбинированным применением наттокиназы и аспирина у пациента при церебральных микрокровотечениях. Intern Med 2008; 47 (5): 467-469. Просмотр аннотации.

Кадзуя О., Шигео И. и Кенишим С. Отчет об исследовании: исследование пероральной безопасности пищевых продуктов, содержащих наттокиназу, Natural Super Kinase II: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование.Прогресс медицины 2006; 26 (5): 5.

Kim, JY, Gum, SN, Paik, JK, Lim, HH, Kim, KC, Ogasawara, K., Inoue, K., Park, S., Jang, Y., and Lee, JH Влияние наттокиназы на артериальное давление: рандомизированное контролируемое исследование. Гипертенз. Рес 2008; 31 (8): 1583-1588. Просмотр аннотации.

Кришнанская медицинская ассоциация SC. Влияние NSK-SD на артериальное давление при пероральном введении. 7-12-2003;

Пайс, Э., Алекси, Т., Холсворт, Р. Э., младший, и Мейзельман, Х. Дж. Влияние наттокиназы, профибринолитического фермента, на агрегацию эритроцитов и вязкость цельной крови.Clin Hemorheol. Microcirc. 2006; 35 (1-2): 139-142. Просмотр аннотации.

Тай, М. В. и Свит, Б. В. Наттокиназа для профилактики тромбозов. Am J Health Syst.Pharm 6-15-2006; 63 (12): 1121-1123. Просмотр аннотации.

Маруяма М., Суми Х. (ред.): Влияние натто-диеты на артериальное давление, основные и клинические аспекты традиционной японской еды Натто II. Японская ассоциация трансфера технологий (JTTAS), 1998 г., стр. 1-3.

Цезароне М.Р., Белкаро Г., Николаидес А.Н. и др.Профилактика венозного тромбоза на дальних рейсах с помощью таблеток Flite: рандомизированное контролируемое исследование LONFLIT-FLITE. Ангиология 2003; 54: 531-9. Просмотр аннотации.

Fujita M, Hong K, Ito Y, et al. Тромболитический эффект наттокиназы на модели химически индуцированного тромбоза у крысы. Биол Фарм Булл 1995; 18: 1387-91. Просмотр аннотации.

Fujita M, Nomura K, Hong K и др. Очистка и характеристика сильного фибринолитического фермента (наттокиназы) в растительном сыре натто, популярном в Японии продукте, ферментированном соевыми бобами.Biochem Biophys Res Commun 1993; 197: 1340-7. Просмотр аннотации.

Куросава Ю., Ниренги С., Хомма Т. и др. Однократный прием пероральной наттокиназы усиливает тромболизис и антикоагулянтный профиль. Научный журнал 2015; 5: 11601. Просмотр аннотации.

Суми Х, Хамада Х, Наканиши К., Хиратани Х. Повышение фибринолитической активности в плазме пероральным введением наттокиназы. Acta Haematol 1990; 84: 139-43. Просмотр аннотации.

Суми Х, Хамада Х, Цусима Х и др. Новый фибринолитический фермент (наттокиназа) в растительном сыре Натто; типичный и популярный соевый продукт в японской диете.Experientia 1987; 43: 1110-1. Просмотр аннотации.

Suzuki Y, Kondo K, Ichise, H и др. Добавка к пище с ферментированными соевыми бобами подавляет утолщение интимы. Питание 2003; 19: 261–4. Просмотр аннотации.

Suzuki Y, Kondo K, Matsumoto Y и др. Пищевая добавка ферментированной сои, натто, подавляет утолщение интимы и модулирует лизис настенных тромбов после повреждения эндотелия бедренной артерии крысы. Life Sci 2003; 73: 1289-98 .. Просмотреть аннотацию.

Урано Т., Ихара Х., Умемура К. и др.Профибринолитический фермент субтилизин NAT, очищенный из Bacillus subtilis, расщепляет и инактивирует ингибитор активатора плазминогена, тип 1. J Biol Chem 2001; 276: 24690-6. Просмотр аннотации.

Ян NC, Chou CW, Chen CY, Hwang KL, Yang YC. Комбинированная наттокиназа с красным дрожжевым рисом, но не одна наттокиназа, оказывает сильное влияние на липиды крови у людей с гиперлипидемией. Азия Пак Дж. Clin Nutr 2009; 18 (3): 310-7. Просмотр аннотации.

Преимущества, побочные эффекты и препараты

Наттокиназа — это фермент, извлекаемый из натто, популярного японского блюда для завтрака, приготовленного из ферментированных соевых бобов.Натто давно используется в народной медицине для лечения сердечно-сосудистых заболеваний; наттокиназа, как полагают, обладает такими же свойствами.

Натто, известный своим сильным сырным запахом и липкой консистенцией, получают путем добавления бактерии Bacillus subtilis natto к вареным соевым бобам и выдерживания их до брожения. Единственным источником наттокиназы является натто, и ее можно получить только с помощью этого специфического процесса ферментации.

Из экстрагированного фермента производят капсулы и таблетки, хотя в Японии его также можно найти в порошкообразной форме.Хотя наттокиназа обычно считается безопасной и переносимой, она может вызывать побочные эффекты и взаимодействовать с некоторыми лекарствами.

Польза для здоровья

В альтернативной медицине считается, что наттокиназа приносит пользу людям с сердечными и сосудистыми заболеваниями, частично разрушая тромбы, которые могут препятствовать кровообращению. Предполагается, что наттокиназа предотвращает или лечит следующие состояния:

На сегодняшний день существует несколько исследований, которые убедительно подтверждают эти утверждения. Это не означает, что многообещающих исследований не существует; просто большинство исследований небольшие и часто плохо спланированы.Вот некоторые из них, на которые стоит обратить внимание.

Тромбоз глубоких вен

Тромбоз глубоких вен — это медицинский термин, используемый для описания сгустка крови в глубокой вене, обычно на ноге. Как правило, он поражает пожилых людей, страдающих ожирением и имеющих проблемы с кровообращением.

В исследовании 2015 года, опубликованном в Scientific Reports , отмечается, что однократная пероральная доза наттокиназы в 100 миллиграммов (мг) способна расщеплять фибрин — белок, участвующий в свертывании крови, — более эффективно, чем плацебо.Он также действует как мощный антикоагулянт (разжижитель крови), снижая концентрацию белка свертывания крови, известного как фактор VIII.

Исследования показывают, что добавки наттокиназы могут обеспечить защиту от ТГВ, предотвращая образование сгустков.

Хотя результаты обнадеживают, выводы ограничены небольшим размером исследования. Более того, участники, набранные для исследования (12 здоровых молодых людей), относятся к демографической группе с наименьшей вероятностью развития ТГВ.Потребуются дальнейшие исследования, чтобы увидеть, можно ли воспроизвести те же результаты в группах повышенного риска.

Атеросклероз

Атеросклероз, также называемый затвердением артерий, вызывается накоплением жировых бляшек на стенках артерий.

Исследование 2018 года, проведенное в Китае с участием 76 взрослых с атеросклерозом, показало, что участники, получавшие 150 мг наттокиназы в день в течение 26 недель, испытали уменьшение артериальных бляшек на 36,6% по сравнению с 11.5% у тех, кто получил дозу симвастатина 20 мг. Кроме того, наттокиназа повышала уровень «хорошего» холестерина ЛПВП, а симвастатин — нет.

Однако симвастатин был гораздо более эффективным в снижении общего холестерина, триглицеридов и «плохого» холестерина ЛПНП, снижение которых жизненно важно для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

Какими бы противоречивыми ни казались эти результаты, они подчеркивают, насколько мало ученые понимают механизм действия наттокиназы.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как работает наттокиназа, и ее значение для предотвращения сердечных приступов, инсульта и других состояний, связанных с атеросклерозом.

Ход

Сердечно-сосудистые заболевания и здоровье мозга тесно связаны. В последние годы высказывались предположения, что наттокиназа может обладать нейропротекторными свойствами, которые останавливают прогрессирование заболевания у людей с ишемическим инсультом.

В исследовании 2015 года, опубликованном в журнале Stroke , сообщается, что наттокиназа, вводимая путем инъекции, может улучшить приток крови к мозгу после инсульта.Введя лабораторным мышам три дозы наттокиназы до индуцированного инсульта, ученые обнаружили, что более мелкие сосуды в головном мозге остаются незаблокированными, что ограничивает распространение повреждения тканей. Подтверждение подобного эффекта у людей требует дополнительных исследований.

Способность расщеплять фибрин (называемая фибринолизом) делает наттокиназу идеальным кандидатом для исследований — не только в отношении инсульта, но и других состояний, на которые влияет нарушение фибринолиза, включая болезнь Альцгеймера.

Возможные побочные эффекты

Считается, что наттокиназа, являющаяся производной натто, безопасна. Но это не значит, что это не беспокоит.

Поскольку наттокиназа может влиять на кровообращение и химию, ее следует использовать с осторожностью в определенных группах, а именно:

  • Люди с нарушениями свертываемости крови , такими как гемофилия, у которых наттокиназа может ухудшить симптомы
  • Люди, принимающие антикоагулянты , включая варфарин, у которых наттокиназа может способствовать кровотечению и легким синякам
  • Люди с низким артериальным давлением , также известные как гипотония, у которых наттокиназа может вызывать головокружение, головные боли, головокружение и обмороки
  • Люди, принимающие гипотензивные препараты , такие как ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов, у которых наттокиназа может усиливать действие препарата, вызывая гипотензию

Также следует прекратить прием наттокиназы не менее чем за две недели до плановой операции, чтобы снизить риск чрезмерного кровотечения.

Из-за отсутствия исследований наттокиназу не следует применять детям, а также во время беременности или грудного вскармливания.

Данных о долгосрочных эффектах наттокиназы мало.

Verywell / Анастасия Третьяк

Дозировка и подготовка

В Соединенных Штатах наттокиназа встречается почти исключительно в форме капсул или таблеток. Дозы часто указываются в единицах фибрина (FU), где 2000 FU переводятся примерно в 100 миллиграммов (мг), а 3000 FU переводятся в 150 мг.

Универсальных рекомендаций по правильному применению наттокиназы не существует. Дозы до 3000 FU безопасно применялись в течение 26 недель, хотя большинство производителей рекомендуют не более 2000 FU в день.

Помимо пищевых добавок, вы также можете получить наттокиназу, добавив натто в свой рацион. В Соединенных Штатах есть небольшие производители, которые поставляют свежий натто напрямую потребителям и в магазины здоровой пищи. Вы также можете сделать свой собственный, купив в Интернете споры Bacillus subtilis natto .

Натто имеет некоторое преимущество перед добавками наттокиназы в том, что он богат пробиотическими бактериями, полезными для здоровья кишечника.

Натто также богат клетчаткой и обеспечивает более 20% рекомендуемой суточной нормы железа, магния, кальция, витамина С и калия.

С другой стороны, одна чашка натто содержит около 371 калории. Это не слишком много, но составляет почти пятую часть диеты, состоящей из 2000 калорий. Если вы решите употреблять натто, его калорийность должна быть учтена в вашем ежедневном потреблении.

Что искать

Поскольку пищевые добавки не регулируются строго в Соединенных Штатах, качество может варьироваться от одного бренда к другому.

Чтобы гарантировать качество и безопасность, выбирайте бренды, которые были протестированы независимым органом по сертификации, таким как Фармакопея США (USP), ConsumerLab или NSF International. Сертификация не означает, что продукт эффективен, а просто содержит ингредиенты, указанные на этикетке продукта, в указанном количестве.

Если вы покупаете споры Bacillus subtilis natto , выбирайте те, которые на 100% являются органическими и поставляются надежным продавцом. Вы также должны убедиться, что Bacillus subtilis или Bacillus subtilis natto напечатаны на этикетке продукта, чтобы убедиться, что вы получаете правильный продукт.

Другие вопросы

Как приготовить натто?
Процесс приготовления свежего натто включает следующие 10 шагов. Прежде чем начать, убедитесь, что вы стерилизовали все оборудование, которое будете использовать, погрузив его в кастрюлю с кипящей водой.

  1. Вымойте и замочите один фунт сушеных соевых бобов на 24 часа.
  2. Варите или готовьте фасоль от трех до шести часов до мягкости.
  3. Слейте воду и переложите сою в миску.
  4. Смешайте одну чайную ложку порошка Bacillus subtilis с двумя столовыми ложками стерилизованной воды.
  5. Вылейте смесь спор по бобам и перемешайте.
  6. Переложите фасоль в стерилизованную посуду так, чтобы ее глубина не превышала один дюйм.
  7. Положите на блюдо кусок марли и закрепите резинкой.
  8. Поместите форму в духовку с включенным светом духовки, но с выключенной температурой. Для большинства духовок это обеспечивает внутреннюю температуру 74 и 79 градусов по Фаренгейту. Некоторые рецепты требуют температуры духовки от 100 до 115 градусов по Фаренгейту, но это может создать опасность возгорания, если есть газовая контрольная лампа.
  9. Оставьте сою в духовке на 22–24 часа, время от времени проверяя температуру.
  10. Выньте форму из духовки и положите на ночь в холодильник, оставив марлю.Перед едой перемешайте.

Когда истекает срок действия nattō?
Nattō можно хранить до одной недели в холодильнике и до двух месяцев в морозильной камере.

Польза для здоровья, побочные эффекты, применение, дозы и меры предосторожности

Chang, Y. Y., Liu, J. S., Lai, S. L., Wu, H. S., and Lan, M. Y. Кровоизлияние в мозжечок, вызванное комбинированным применением наттокиназы и аспирина у пациента с церебральными микрокровотечениями. Intern Med 2008; 47 (5): 467-469.Просмотр аннотации.

Казуя, О., Шигео, И., и Кеничим С. Отчет об исследовании: исследование пероральной безопасности пищевых продуктов, содержащих наттокиназу, Natural Super Kinase II: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. Прогресс медицины 2006; 26 (5): 5.

Kim, JY, Gum, SN, Paik, JK, Lim, HH, Kim, KC, Ogasawara, K., Inoue, K., Park, S., Jang, Y., and Lee, JH Влияние наттокиназы на артериальное давление: рандомизированное контролируемое исследование. Гипертенз. Рес 2008; 31 (8): 1583-1588. Просмотр аннотации.

Кришнанская медицинская ассоциация SC. Влияние NSK-SD на артериальное давление при пероральном введении. 7-12-2003;

Ло, Д. и Чжан, З. Стабилизация и адресная доставка наттокиназы с использованием компрессионного покрытия. Фармацевтическая компания по разработке лекарств 2007; 33 (5): 495-503. Просмотр аннотации.

Пайс, Э., Алекси, Т., Холсворт, Р. Э., младший, и Мейзельман, Х. Дж. Влияние наттокиназы, профибринолитического фермента, на агрегацию эритроцитов и вязкость цельной крови. Clin Hemorheol. Microcirc. 2006; 35 (1-2): 139-142.Просмотр аннотации.

Тай, М. В. и Свит, Б. В. Наттокиназа для профилактики тромбозов. Am J Health Syst.Pharm 6-15-2006; 63 (12): 1121-1123. Просмотр аннотации.

Такано, А., Хирата, А., Огасавара, К., Сагара, Н., Иномата, Ю., Каваджи, Т., и Танихара, Х. Задняя отслойка стекловидного тела, вызванная наттокиназой (субтилизин NAT): роман фермент для фармакологического витреолиза. Инвест офтальмол. Визы, 2006; 47 (5): 2075-2079. Просмотр аннотации.

Маруяма М., Суми Х. (ред.): Влияние натто-диеты на артериальное давление, основные и клинические аспекты традиционной японской еды Натто II.Японская ассоциация трансфера технологий (JTTAS), 1998, стр. 1–3.

Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. Профилактика венозного тромбоза на дальних рейсах с помощью таблеток Flite: рандомизированное контролируемое исследование LONFLIT-FLITE. Ангиология 2003; 54: 531-9. Просмотр аннотации.

Fujita M, Hong K, Ito Y, et al. Тромболитический эффект наттокиназы на модели химически индуцированного тромбоза у крысы. Биол Фарм Булл 1995; 18: 1387-91. Просмотр аннотации.

Fujita M, Nomura K, Hong K и др.Очистка и характеристика сильного фибринолитического фермента (наттокиназы) в растительном сыре натто, популярном в Японии продукте, ферментированном соевыми бобами. Biochem Biophys Res Commun 1993; 197: 1340-7. Просмотр аннотации.

Суми Х, Хамада Х, Наканиши К., Хиратани Х. Повышение фибринолитической активности в плазме пероральным введением наттокиназы. Acta Haematol 1990; 84: 139-43. Просмотр аннотации.

Суми Х, Хамада Х, Цусима Х и др. Новый фибринолитический фермент (наттокиназа) в растительном сыре Натто; типичный и популярный соевый продукт в японской диете.Experientia 1987; 43: 1110-1. Просмотр аннотации.

Suzuki Y, Kondo K, Ichise, H и др. Добавка к пище с ферментированными соевыми бобами подавляет утолщение интимы. Питание 2003; 19: 261–4. Просмотр аннотации.

Suzuki Y, Kondo K, Matsumoto Y и др. Пищевая добавка ферментированной сои, натто, подавляет утолщение интимы и модулирует лизис настенных тромбов после повреждения эндотелия бедренной артерии крысы. Life Sci 2003; 73: 1289-98 .. Просмотреть аннотацию.

Урано Т., Ихара Х., Умемура К. и др.Профибринолитический фермент субтилизин NAT, очищенный из Bacillus subtilis, расщепляет и инактивирует ингибитор активатора плазминогена, тип 1. J Biol Chem 2001; 276: 24690-6. Просмотр аннотации.

8 Наттокиназа Преимущества + дозировка, опасность, побочные эффекты

Наттокиназа — это фермент, присутствующий в натто, традиционной ферментированной японской пище. Он может помочь растворить сгустки крови, что дает ему терапевтический потенциал при сердечных заболеваниях. Читайте дальше, чтобы узнать больше о пользе наттокиназы для здоровья.

Что такое наттокиназа?

Наттокиназа , также известная как экстракт натто (субтилизин NAT или орокиназа), представляет собой фермент в натто , ферментированном соевом продукте. Он образуется при варке соевых бобов и последующей ферментации с добавлением бактерий Bacillus subtilis natto [1].

Он был обнаружен и извлечен из натто в 1987 году, когда было обнаружено, что натто растворяет искусственный фибрин (нерастворимый белок, участвующий в образовании тромба). Он обладает наивысшей противосвертывающей (фибринолитической) активностью по сравнению с другими ферментами, что делает его многообещающим направлением для исследований у пациентов с сердечными заболеваниями [2].

Еще одним преимуществом является то, что его можно употреблять в виде пищевой добавки или перорально [3].

Наттокиназа широко изучалась в Японии, Корее и Китае. Однако только недавно этот фермент был признан в западной медицине за его мощные растворяющие сгустки свойства [4].

Механизмы действия

Несмотря на свое название, наттокиназа не является ферментом киназой, а принадлежит к семейству ферментов сериновых протеаз, которые расщепляют другие белки. Механизмы действия, изученные на животных или клетках человека, заключаются в следующем. В клеточных исследованиях наттокиназа [1, 5, 6]:

  • Непосредственно растворяет сшитый фибрин, белок, который образует сгустки крови.
  • Увеличивает высвобождение тканевого активатора плазминогена (t-PA) из клеток, который также расщепляет фибрин.
  • Повышает уровень урокиназы за счет преобразования внутренней проурокиназы в урокиназу. Повышенная активность урокиназы приводит к увеличению плазмина в крови; плазмин отвечает за разложение фибрина.
  • Инактивирует ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1). PAI-1 подавляет образование плазмина, который, как упоминалось выше, разрушает фибрин.
  • Подавляет агрегацию тромбоцитов, блокируя образование тромбоксана (вещества, высвобождаемого из тромбоцитов, вызывающего свертывание крови и сужение кровеносных сосудов).

Потенциальные преимущества наттокиназы

Добавки наттокиназы не были одобрены FDA для медицинского применения. Добавки, как правило, не имеют достоверных клинических исследований. Правила устанавливают для них производственные стандарты, но не гарантируют их безопасность или эффективность. Перед приемом добавок проконсультируйтесь с врачом.

Возможно эффективное

1) Артериальное давление

В 2 клинических испытаниях, одно с 79, а другое с 86 пациентами с высоким артериальным давлением, , группа, которая получала дозу наттокиназы один раз в день в течение 8 недель, снизила артериальное давление. (систолическое и диастолическое) по сравнению с группой плацебо.Одно из исследований показало, что снижение артериального давления на было более значительным у мужчин [7, 8].

Наттокиназа подавляет ангиотензинпревращающий фермент, вызывающий сужение кровеносных сосудов. Ингибирование этого фермента может способствовать снижению артериального давления [9].

2) Предотвращение образования тромбов

Наттокиназа может помочь пациентам с тромбозом (образование сгустка крови внутри кровеносного сосуда).

В клиническом испытании (открытое, самоконтролируемый дизайн) 45 субъектов были разделены на 3 группы и получали наттокиназу ежедневно в течение 2 месяцев: здоровая группа, пациенты, относящиеся к группе риска сердечных заболеваний, и пациенты, проходящие диализ. Факторы риска сердечных заболеваний ( фибриноген , фактор VII и фактор VIII) значительно снизились во всех группах [10].

В исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин однократная доза наттокиназы разрушила фибрин и снизила уровни факторов свертывания , которые участвуют в свертывании крови. Его действие длилось дольше (более 8 часов) по сравнению с другими ферментами (тканевым активатором плазминогена, урокиназой) [11].

У крыс его активность растворения сгустков была выше, чем у плазмина или эластазы [12].

У крыс с тромбозом наттокиназа уменьшала образование тромбов лучше, чем раствор соленой воды. Кроме того, высокая доза наттокиназы была так же эффективна в уменьшении образования тромбов, как и известный агент против свертывания (киназа червя) [13].

У крыс высокая доза наттокиназы полностью подавляла образование тромба. Это было похоже на действие аспирина, хорошо известного разжижителя крови. Тем не менее, отсутствие побочных эффектов, связанных с его употреблением, предполагает, что это может быть эффективным средством для улучшения кровотока [6].

У собак экспериментально индуцировали образование тромбов. Пероральное употребление наттокиназы растворило сгустки крови и восстановило нормальный кровоток всего за 5 часов [14].

Исследования на клетках человека показывают, что наттокиназа [15, 1]:

  • Непосредственно уменьшает образование тромбов фибрина в 6 раз эффективнее, чем плазмин.
  • Повышает активность ферментов, препятствующих свертыванию (урокиназа, t-PA).
  • Снижает процесс свертывания крови. ферменты (PAI-1)

Недостаточно доказательств

В настоящее время исследователи изучают, имеет ли наттокиназа другие преимущества для здоровья.Потенциальные преимущества в этом разделе дали положительные результаты по крайней мере в одном клиническом испытании, но эти исследования являются небольшими, противоречивыми или ограниченными иным образом. По любой причине проконсультируйтесь с врачом перед добавлением наттокиназы.

3) Холестерин

В исследовании, сравнивающем наттокиназу со статинами (препараты, снижающие уровень холестерина), 82 пациента случайным образом разделили на один из этих курсов лечения в течение 26 недель. Оба лечения снижали общий холестерин, ЛПНП («плохой» холестерин) и триглицериды.Однако только потребление наттокиназы увеличивало ЛПВП («хороший» холестерин) [16].

Другие исследования не сообщают о значительном снижении уровня холестерина или показали только снижение уровня триглицеридов. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить его влияние на уровень холестерина. [17, 10].

4) Укрепление артерий

Ежедневный прием наттокиназы значительно лучше уменьшал размер бляшек (уменьшение бляшек на 36,6%), вызывающих склерозирование артерий (атеросклероз), по сравнению с лечением статинами (11.Уменьшение зубного налета на 5%) у 82 пациентов. Механизмы, с помощью которых он снижает уровень холестерина и уменьшает размер бляшек, что приводит к предотвращению затвердевания артерий, могут отличаться друг от друга [16].

5) Профилактика инсульта

Уровни высокого фактора фон Виллебранда (vWF, медиатора, выделяемого поврежденными кровеносными сосудами, который увеличивает риск образования тромбов) связаны с риском инсульта [18].

В исследовании 79 пациентов с гипертонической болезнью vWF снизился на 15% в группе, принимавшей наттокиназу, по сравнению с группой плацебо, в которой не было стабильных изменений в течение 8 недель.Однако уровни vWF не снизились у мужчин, принимавших добавку. Это предполагает специфический для пола эффект наттокиназы на снижение уровней vWF [7].

Исследования на животных и клетках (отсутствие доказательств)

Нет клинических данных, подтверждающих использование наттокиназы при каких-либо состояниях, перечисленных в этом разделе. Ниже приводится краткое изложение существующих исследований на животных и клетках, которые должны направить дальнейшие исследования. Однако исследования, перечисленные ниже, не следует интерпретировать как подтверждающие какую-либо пользу для здоровья.

7) Болезнь Альцгеймера

У крыс наттокиназа помогла контролировать факторы, характеризующие болезнь Альцгеймера [19].

Некоторые факторы, которые являются высокими при болезни Альцгеймера, уменьшаются при пероральном потреблении наттокиназы (ацетилхолинэстераза, TGF-β, Fas и IL-6). Между тем, другие, которые обычно низкие, увеличиваются при лечении наттокиназой (BDNF и IGF-1) по сравнению с нелеченными крысами с характеристиками болезни Альцгеймера. Таким образом, наттокиназа может быть потенциальной терапией для лечения болезни Альцгеймера [19].

В клетках он также разрушает амилоидные фибриллы, которые представляют собой белковые агрегаты, обычно обнаруживаемые при болезни Альцгеймера [20].

8) Целиакия

В клетках наттокиназа эффективно разрушает части глиадина, компонента глютена. Следовательно, это может быть потенциальным новым средством лечения непереносимости глиадина, известного как глютеновая болезнь [21].

Ограничения и предостережения

Многие преимущества наттокиназы были изучены на клетках и животных. Несмотря на то, что результаты были значительными, эти преимущества могут относиться или не относиться к людям.По этой причине необходимы дополнительные исследования на людях.

Добавки

Дозировка

Безопасной и эффективной дозы наттокиназы не существует, потому что не было проведено достаточно мощных исследований, чтобы найти ее. При этом многочисленные клинические исследования дали положительные результаты с использованием различных доз.

Активность наттокиназы измеряется в FU, количестве фибринолитических единиц (FU).

На основании исследований на людях, 2 000 FU оказал наибольшее воздействие на сердечно-сосудистую систему и антитромботическое действие [7, 22, 23].

В сочетании с другими добавками

Нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать наттокиназу в сочетании с любыми другими добавками. Чтобы избежать неожиданного взаимодействия, поговорите со своим врачом перед использованием наттокиназы.

Красный дрожжевой рис

Комбинация наттокиназы и красного дрожжевого риса снижает уровень холестерина более эффективно, чем одна наттокиназа.

В клиническом исследовании 47 субъектов с высоким уровнем холестерина (гиперлипидемия) получали либо только наттокиназу, наттокиназу и экстракт красного дрожжевого риса, либо плацебо в течение 6 месяцев.Лечение наттокиназой привело к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови только в последний месяц исследования. Однако комбинированная терапия (наттокиназа и красный дрожжевой рис) снижала уровни ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышала уровень ЛПВП, начиная с первого месяца [17].

Важно учитывать, что сам по себе красный дрожжевой рис может показывать эти результаты, но эта возможность не изучалась в данном исследовании, поскольку в нем не использовалась только группа красного дрожжевого риса.

Прием наттокиназы с красным дрожжевым рисом также может снизить уровень мочевой кислоты и, таким образом, может помочь уменьшить воспаление, подагру и камни в почках [17].

Сериновая протеаза из Streptomyces

Побочный продукт бактерий Streptomyces omiyaensis может повысить эффективность наттокиназы. В клетках фермент сериновой протеазы с низкой концентрацией из Streptomyces omiyaensis усиливал активность наттокиназы в уменьшении образования тромбов [24].

Побочные эффекты и безопасность

Наттокиназа считается в целом безопасной для употребления в пищу. Это основано на отсутствии сообщений о побочных эффектах в клинических испытаниях на людях и на том факте, что он был частью японской диеты на протяжении тысяч лет [7, 10, 25].

Для полного определения профиля безопасности необходимы дальнейшие исследования на людях. Проконсультируйтесь с врачом перед добавлением, чтобы избежать побочных эффектов и неожиданных взаимодействий.

Лекарственные взаимодействия

Наттокиназа связывается с гепарином, гликозаминогликан, используемый в качестве антикоагулянта.В зависимости от длины гепариновой цепи наттокиназа может влиять на функции гепарина. Он также может связываться с другими гликозаминогликанами [26].

Поскольку наттокиназа может вызывать разжижение крови, ее не следует сочетать с другими разжижающими кровь агентами, такими как аспирин или варфарин. Это может увеличить риск кровоизлияния в мозг у пациентов с заболеванием мелких сосудов [27].

Существует также риск свертывания механических сердечных клапанов, если наттокиназа заменяет варфарин [28].

Многообещающая альтернатива в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Biomark Insights. 2018; 13: 11772715130.

Hongjie Chen

1 Отделение традиционной китайской медицины, Третья дочерняя больница, Университет Сунь Ятсена, Гуанчжоу, Китай

Эйлин М. МакГоуэн

2 Школа наук о жизни, Университет Technology Sydney, Broadway, NSW, Australia

Nina Ren

3 Интернет-клиника Гуандун, Гуандун No.2 Провинциальная народная больница, Гуанчжоу, Китай

Сара Лал

2 Школа наук о жизни, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Наджа Нассиф

2 Школа наук о жизни, Технологический университет Сиднея , Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Fatima Shad-Kaneez

2 Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Xianqin Qu

2 Школа наук о жизни, Сиднейский технологический университет , Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Игуан Линь

2 Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

1 Отделение традиционной китайской медицины, Третья дочерняя больница, Сунь Ят-Сен Университет, Гуанчжоу, Китай

2 Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

3 Интернет-клиника Гуандун, Гуандун No.2 Провинциальная народная больница, Гуанчжоу, Китай

Игуан Линь, Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, 2007, Австралия. Электронная почта: ua.ude.stu@nil.gnaugiy

Поступила в редакцию 17 ноября 2017 г .; Принято к печати 23 мая 2018 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти в мире, и наш подход к контролю и лечению смертности от ССЗ ограничен. Наттокиназа (NK), наиболее активный ингредиент натто, обладает целым рядом благоприятных сердечно-сосудистых эффектов, а потребление натто связано со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.Недавние исследования показали, что NK обладает сильной фибринолитической активностью, антигипертензивным, антиатеросклеротическим, гиполипидемическим, антиагрегантным и нейропротекторным действием. В этом обзоре рассматриваются основные фармакологические эффекты NK с акцентом на его клиническое значение для сердечно-сосудистых заболеваний. В нем описаны преимущества NK и нерешенные вопросы, касающиеся фармакокинетики NK. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что NK — это уникальное природное соединение, которое оказывает несколько ключевых положительных эффектов на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и, следовательно, является идеальным кандидатом на лекарство для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.Наттокиназа — многообещающая альтернатива при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова: Наттокиназа, натто, сердечно-сосудистые заболевания, антитромботические средства, гипотензивные препараты, атеросклероз

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее распространенной причиной смерти во всем мире. В 2015 году число смертей, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, составило 31% от всех смертей в мире (www.who.int/cardiovascular_diseases). На сегодняшний день доступно ограниченное количество подходов к контролю и / или управлению смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. 1

Натто, сырный продукт, приготовленный из соевых бобов, ферментированных Bacillus subtilis , уже более 2000 лет потребляется в азиатских странах как традиционный продукт питания. Считается, что потребление натто является важным фактором долголетия японского населения. 2 Недавние исследования показали, что высокое потребление натто связано со снижением риска общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, со снижением риска смертности от ишемической болезни сердца. 2

До 1980-х годов было очень мало известно о механизме, посредством которого потребление натто приводило к общему сердечно-сосудистому здоровью. В 1987 году Суми и др. 3 обнаружили, что натто содержит мощный фибринолитический фермент, называемый наттокиназой (NK). С тех пор значительное количество исследований NK было выполнено в Японии, Корее, Китае и США, и эти исследования подтвердили, что NK, щелочная протеаза из 275 аминокислотных остатков с молекулярной массой примерно 28 кДа, 4 — самый активный ингредиент натто, который оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему.Во-первых, NK обладает сильной фибринолитической / антитромботической активностью. 3–6 Кроме того, как в исследованиях на животных, так и на людях, NK также обладает антигипертензивным, 7,8 антиатеросклеротическим, 9,10 гиполипидемическим, 9,11 антитромбоцитарным / антикоагулянтным, 12 и нейропротекторного действия. 13,14 Все эти фармакологические действия NK имеют отношение к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Действительно, было показано, что добавка NK усиливает маркеры фибринолиза и антикоагуляции, а также снижает артериальное давление (АД) и атеросклероз у людей. 8,9,15–17

Самая уникальная особенность NK заключается в том, что как единое соединение он обладает множественными профилактическими и смягчающими фармакологические эффекты сердечно-сосудистых заболеваний (а именно антитромботическим, антигипертензивным, антикоагулянтным, антиатеросклеротическим и нейропротекторным действием. ). Других лекарств или лекарств-кандидатов с множественными фармакологическими свойствами, аналогичными NK, не существует. Кроме того, NK — это натуральный продукт, который можно вводить перорально, он имеет подтвержденный профиль безопасности, экономичен в использовании и обеспечивает явные преимущества по сравнению с другими фармацевтическими продуктами.Таким образом, у него есть потенциал для разработки в качестве препарата нового поколения для профилактики, лечения и длительного лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 7

Целью настоящего обзора является краткое обобщение основных фармакологических эффектов и механизмов действия NK с акцентом на их значимость и потенциал для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Будут описаны преимущества NK как агента по лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые оставшиеся вопросы, связанные с NK как кандидатом на лекарство от сердечно-сосудистых заболеваний, будут критически рассмотрены и проанализированы.

Фармакологические действия NK

Фармакологические эффекты и механизмы действия NK будут рассмотрены и суммированы в следующих подзаголовках: фибринолитические / антитромботические эффекты, антиатеросклеротические и липидоснижающие эффекты, антигипертензивные эффекты, антиагрегантные / антикоагулянтные эффекты и нейропротекторные действия, кратко изложенные в.

Фармакологическое действие наттокиназы в отношении сердечно-сосудистой системы и болезней.

Сильные фибринолитические / антитромботические эффекты NK

Хотя натто потреблялся в Азии в течение тысяч лет, фибринолитические свойства NK были обнаружены только в 1987 году. 3 С момента этого первоначального открытия многочисленные лабораторные и человеческие исследования неизменно сообщали о мощном антитромболитическом действии NK. 18,19

Значительный объем работы был выполнен для оценки тромболитических эффектов NK in vitro и на животных моделях. Используя модель крыс, Fujita et al 5 исследовали влияние NK на химически индуцированные тромбы в общей сонной артерии (CCA) и обнаружили, что NK в 4 раза более эффективен, чем плазмин в растворении тромба.При концентрации 2836 FU NK лизировал 88% тромбов в течение 6 часов, 20 и NK проявляли значительные профилактические антитромботические эффекты in vivo. Эффективность NK против тромбоза была подтверждена на модели тромбоза хвоста, индуцированного каррагинаном. 21 Выживаемость мышей с тромбозом легких повышалась с помощью NK, а образование тромбозов у ​​мышей заметно ингибировалось NK, демонстрируя значительные антитромботические эффекты. 22 Кроме того, на модели экспериментального тромбоза легких на крысах пероральное введение NK приводило к снижению количества тромбов и времени лизиса эуглобулина плазмы (ELT), а также к увеличению тканевого активатора плазминогена (tPA), что указывает на то, что NK способен активировать фибринолиз плазмы in vivo. 23 Омура и др. 24 далее обнаружили, что слой очищенного белка, NKCP, который в основном состоит из NK, обладает как фибринолитическим, так и антитромботическим действием, которые они описали как сходные с действием гепарина. У крыс обработка натто сокращала ELT и значительно удлиняла частичное тромбопластиновое время по сравнению с группой крыс, не получавших лечения. 25

В настоящее время известно, что NK не только непосредственно и эффективно разрушает фибрин, но также увеличивает высвобождение tPA с последующим увеличением образования плазмина. 5,17,26–28 Ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1) является основным ингибитором tPA и регулирует фибринолитическую активность в фибринолитическом каскаде. 29 В исследовании, посвященном изучению механизма, с помощью которого NK проявляет свой фибринолитический эффект, NK усиливает фибринолиз за счет расщепления и инактивации PAI-1. 4 В этом исследовании было показано, что NK расщепляет активный рекомбинантный прокариотический PAI-1 на низкомолекулярные фрагменты, а также усиливает лизис фибринового сгустка, индуцированный тканевым активатором плазминогена.Повышенная фибринолитическая активность, наблюдаемая в отсутствие PAI-1, по-видимому, индуцировалась прямым растворением фибрина под действием NK. 4 Наттокиназа также увеличивала производство агентов, растворяющих сгустки, таких как урокиназа, за счет превращения проурокиназы в урокиназу. 5,19 Кроме того, было показано, что NK способен блокировать образование тромбоксана, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов, не вызывая побочного эффекта кровотечения. 12 Таким образом, было обнаружено, что NK является мощным антитромботическим агентом и, уменьшая образование тромбов, способен замедлять прогрессирование образования бляшек и обращать вспять развивающиеся атеросклеротические поражения. 10

Данные исследований на людях также убедительно подтверждают, что NK или натто являются мощным и многообещающим фибринолитическим средством. В раннем испытании на людях было показано, что пероральное введение NK вызывает постепенное усиление фибринолитической активности в плазме, на что указывают ELT в плазме и продукция tPA. 6 После введения натто бациллы (100 мг / кг) здоровым взрослым добровольцам уровень ELT снизился, а активность tPA значительно увеличилась ( P <.05). 23 В открытом самоконтролируемом клиническом исследовании Hsia et al 17 обнаружили, что после 2 месяцев приема уровни фибриногена, фактора VII и фактора VIII значительно снизились, что означает многообещающую пользу сердечно-сосудистой системы от введения NK. Даже после однократного перорального приема NK в количестве 2000 FU уровни продуктов разложения фибрина / фибриногена в крови были значительно увеличены через 4 часа после введения NK ( P <0,05), подтверждая усиление профилей тромболиза и антикоагуляции. 16 Исследование Hsia подтвердило, что NK является полезным фибринолитическим / антикоагулянтным средством для снижения риска тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний у людей.

Тромбоз — распространенная патология, лежащая в основе ишемической болезни сердца, ишемического инсульта и венозной тромбоэмболии. 30 Тромболитическая / фибринолитическая терапия используется при инфаркте миокарда, инфаркте мозга и, иногда, при массивной тромбоэмболии легочной артерии. Фибринолитическая терапия во многих случаях может снизить смертность. В результате в последние годы использование таких методов лечения быстро увеличилось. 31 Обычно используемые коммерческие тромболитические агенты, такие как активаторы плазминогена, стрептокиназа и комплекс анизоилированного плазминогена стрептокиназа-активатор, имеют серьезные недостатки и побочные эффекты. Эти тромболитические препараты обычно дороги, имеют короткий период полувыведения после внутривенного введения и приводят к неконтролируемому ускорению фибринолиза и кровотечений. Чтобы преодолеть эти риски, требуется более безопасный тромболитический агент, такой как NK, для лечения тромболитических расстройств или сердечно-сосудистых заболеваний. 5

Антиатеросклеротический и липидоснижающий эффекты NK

Основным патологическим изменением, общим для многих ССЗ, является атеросклероз, который является основной причиной сердечных заболеваний и инсульта. 32 Таким образом, препараты, обладающие антиатеросклеротическим действием, будут иметь широкое клиническое значение; однако эти препараты трудно достать. Наттокиназа, по-видимому, является одним из тех препаратов, которые обладают такими многообещающими антиатеросклеротическими и гиполипидемическими эффектами.

Ряд исследований на животных, изучающих NK в качестве антиатеросклеротического агента, продемонстрировали, что добавление экстракта натто в рацион подавляет утолщение интимы у крыс по сравнению с контрольной группой. 10,33 Подавление утолщения интимы после сосудистого повреждения может быть связано с усилением тромболитической активности NK. 10,33 Наблюдалась поразительная разница в толщине интимы между контрольной группой и группой, получавшей натто, где животные получали экстракт натто или NK в течение 3 недель до травмы.И NK, и экстракт натто подавляли утолщение интимы у крыс с повреждением эндотелия. Хотя Chang et al 34 полагали, что экстракт натто подавляет утолщение интимы за счет синергического эффекта, приписываемого его антиоксидантным и антиапоптотическим свойствам, другое исследование продемонстрировало, что NK предотвращает артериосклероз за счет своего прямого антиоксидантного эффекта, приводящего к снижению перекисного окисления липидов и улучшению метаболизма липидов (ингибирование окисления липопротеидов низкой плотности [ЛПНП]). 35 Было обнаружено, что при использовании в сочетании с красным женьшенем NK уменьшает площадь бляшек аорты у кроликов, получавших гиперхолестериновую диету. 36

В недавнем клиническом исследовании, проведенном в нашей лаборатории, ежедневный прием 9 NK был эффективным способом подавления прогрессирования атеросклероза у пациентов с атеросклеротическими бляшками. После лечения NK в течение 26 недель наблюдалось значительное уменьшение толщины интима-медиа CCA (CCA-IMT) и размера бляшек сонной артерии по сравнению с исходным уровнем до лечения. Размер бляшки сонной артерии и CCA-IMT уменьшились с 0,25 ± 0,12 см 2 до 0.16 ± 0,10 см 2 и от 1,13 ± 0,12 мм до 1,01 ± 0,11 мм соответственно. Снижение в группе NK было более значительным ( P <0,01), чем в группе, получавшей симвастатин (суточная доза 20 мг). Наши данные свидетельствуют о том, что NK был лучшей альтернативой статинам, широко используемому препарату для уменьшения атеросклероза, и, кроме того, NK может быть жизнеспособной альтернативной терапией для сердечно-сосудистого приступа и инсульта у пациентов. 9

Основные механизмы, с помощью которых NK подавляет атеросклероз, неизвестны.Ранние исследования показали, что NK усиливают тромболитическую активность. 10,33 Имеющиеся данные предполагают, что антиатеросклеротический эффект NK обусловлен коллективным действием комбинации антитромботических, антикоагулянтных, антиоксидантных и гиполипидемических эффектов NK или экстракта натто, содержащего NK. 9,35–37

Помимо антиатеросклеротического действия, экстракт NK или натто также оказывает благоприятное воздействие на липиды. Используя NK или экстракт натто, содержащий NK, исследования в различных лабораториях 25,36–41 подтвердили, что NK обладает гиполипидемическим эффектом и может значительно снизить повышенные уровни триглицеридов в сыворотке, общего холестерина и холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) на животных моделях. .Наши исследования показали, что у пациентов с гиперлипидемией лечение NK (26 недель при 6500 FU) снижает общий холестерин, ХС-ЛПНП и триглицериды. Кроме того, NK повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (HDL-C). 9 Однако в небольшом пилотном исследовании Wu et al. 42 наблюдали снижение уровня холестерина в сыворотке, LDL-C и HDL-C в группе лечения NK после 8 недель лечения в дозе 4000 FU, хотя разница не была статистически значимой. Незначительное изменение уровня липидов в сыворотке, наблюдаемое Wu et al., Может быть связано с относительно низкими дозировками и более коротким периодом лечения.Принимая во внимание дозировки, использованные в лабораторных исследованиях, показывающие, что гиполипидемические эффекты были довольно высокими (например, Xie et al 38 использовали суточную дозу от 90 до 360 мг / кг для своих крыс, тогда как Wu et al использовали 400 мг в день для своих крыс. пациенты), липидоснижающее действие NK, возможно, требует относительно более высоких доз или более длительных курсов лечения.

Антигипертензивный эффект NK

Натто, как было замечено, положительно влияет на сердечно-сосудистые заболевания за счет снижения АД. В исследовании in vitro было обнаружено, что натто содержит относительно сильные ингибиторы, которые подавляют ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), ключевой фермент, ответственный за выработку гипертонического пептидного гормона, ангиотензина II, в ренин-ангиотензиновой системе. 43

В 2008 году Ким и др. 8 провели первое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для изучения влияния добавок NK на АД у субъектов с предгипертонией или гипертонией 1 стадии. Пероральное введение NK в течение 8 недель привело к снижению как систолического, так и диастолического АД (чистые изменения составили -5,55 и -2,84 мм рт. Ст., Соответственно, P <0,05). Результаты показали, что NK может играть роль в профилактике и лечении гипертонии. 8 Совсем недавно исследование Jensen et al. 15 показало, что потребление NK в течение 8 недель было связано с положительными изменениями АД у пациентов с гипертонией. Это согласуется с несколькими лабораторными исследованиями, демонстрирующими эффективное снижение АД у крыс со спонтанной гипертензией при введении NK. 7,44–47

Механизм, с помощью которого NK снижает АД при гипертонической болезни, не ясен. Jensen et al., , 15, обнаружили, что снижение АД у пациентов с гипертонией в их исследовании не зависело от активности ренина плазмы, а роль АПФ в антигипертензивном действии NK несколько противоречива.Хотя исследования на людях показали, что концентрации АПФ не продемонстрировали статистически значимых различий у пациентов, получавших лечение NK, 8 другие исследования с использованием моделей на животных показали, что антигипертензивное действие NK связано с ингибированием фермента, превращающего ангиотензин I. 46 В исследовании на крысах со спонтанной гипертензией NK и его фрагменты снижали гипертензию с помощью различных механизмов. 7 Наттокиназа может снижать АД через расщепление фибриногена в плазме, тогда как фрагменты NK потенциально предотвращают повышение уровня ангиотензина II в плазме для подавления гипертензии у крыс. 7 Ibe et al. 47 обнаружили, что натто значительно снижает АД через 4 часа после перорального приема у крыс со спонтанной гипертензией, а ингибирование натто АПФ было дозозависимым. Экстракты натто из ферментированного голубиного гороха B subtilis также значительно повышали активность ингибитора АПФ у крыс с гипертонией. 44

Учитывая значительные побочные эффекты, связанные с длительным использованием гипотензивных препаратов, 48 NK может быть многообещающей альтернативой для лечения артериальной гипертензии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Таким образом, ежедневное употребление NK может быть успешной стратегией лечения гипертонии. 45

Антиагрегантные / антикоагулянтные эффекты NK

Низкие дозы аспирина (85–100 мг в день), как мощный антикоагулянт, широко используются для профилактики сердечных приступов, инсульта и атеротромботических заболеваний. Аспирин проявляет свое антиагрегантное действие, ингибируя циклооксигеназу (ЦОГ) и впоследствии снижая синтез тромбогенного тромбоксана А2 (ТХА2) в тромбоцитах. Однако длительное употребление аспирина сопровождается серьезными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и кровотечением. 49 В исследовании, сравнивающем антитромбоцитарные эффекты NK и аспирина, было показано, что NK проявляет отличную антиагрегантную агрегацию и антитромботическую активность in vitro и in vivo, подавляя образование тромбоксана B2 из активированных коллагеном тромбоцитов. 12 Wang et al. 50 обнаружили, что NK снижает уровни фибриногена в модели церебральной ишемии, и пришли к выводу, что это опосредовано путём, аналогичным таковому у аспирина. Натто продемонстрировал превосходный ингибирующий эффект на агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозин-5ʹ дифосфатом и коллагеном. 25 Кроме того, было обнаружено, что NK оказывает положительное гемореологическое действие in vitro за счет уменьшения агрегации красных кровяных телец и вязкости при низком сдвиге. 51

Все приведенные выше данные предполагают, что NK может быть хорошим кандидатом, без каких-либо очевидных побочных эффектов, для улучшения кровотока и, возможно, превосходит аспирин.

Нейропротекторное действие NK

Наттокиназа способна разрушать амилоидные фибриллы при нейтральном pH и нормальной температуре тела, что указывает на ее роль в лечении заболеваний, связанных с амилоидом, таких как болезнь Альцгеймера (AD). 52 Способность NK диссоциировать амилоид предполагает, что NK является потенциальным лекарством-кандидатом от амилоид-связанных расстройств, и это было подтверждено в недавнем исследовании с участием моделей как in vivo, так и in vitro. 53 Пероральное введение NK на крысиной модели AD продемонстрировало положительный эффект в модуляции специфических факторов пути AD. 13 На крысиной модели когнитивного дефицита AD, вызванного интоксикацией колхицином, было продемонстрировано, что нано-нутрицевтики, содержащие NK, усиливают нарушенную способность к обучению и памяти и являются эффективными ингибиторами в подавлении активности амилоида-β и BACE-1. , что предполагает нейропротекторную эффективность NK. 54 Ahmed et al. 55 продемонстрировали, что NK в дозе 360 FU / кг значительно снижает активность холинэстеразы, уровни TGF-β, IL-6 и p53, что сопровождается значительным увеличением уровней Bcl-2 по сравнению с с необработанной контрольной группой AD. Их данные свидетельствуют о том, что нейропротекторный эффект NK обусловлен его протеолитическим, противовоспалительным и антиапоптотическим действием.

В одном из ранних клинических исследований, описывающих роль NK в предотвращении прогрессирования инсульта у пациентов с острым ишемическим инсультом, авторы продемонстрировали явный нейропротекторный эффект у пациентов. 56 Нейрозащитные эффекты NK были продемонстрированы на модели фототромботического инсульта у мышей. Ан и др. 57 предположили, что нейропротекторный эффект в ишемическом мозге был вызван улучшением кровотока за счет ингибирования агрегации тромбоцитов и образования тромбов под действием NK, как сообщается в тезисе конференции. Также было показано, что пероральный прием NK оказывает нейропротекторное действие против очаговой ишемии головного мозга, о чем свидетельствует уменьшение объема инфаркта у песчанок за счет повышенной фибринолитической активности. 50 Что касается механизма, с помощью которого NK защищает мозг при ишемическом инсульте, исследование Ji et al. 14 показало, что нейропротекторный эффект NK был связан с его антитромбоцитарной активностью, антиапоптотическим эффектом, его способностью расслаблять гладкие мышцы сосудов, и его защита эндотелиальных клеток за счет повышенной фибринолитической активности и облегчения спонтанного тромболизиса.

Здоровье сердечно-сосудистой системы тесно связано со здоровьем мозга. Существует сильная причинно-следственная связь между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, частотой снижения когнитивных функций и БА. 58 Таким образом, нейропротекторные эффекты лекарств, применяемых у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеют большой потенциал и могут улучшить общий результат лечения пациентов. Несмотря на то, что в недавних доклинических исследованиях более 100 нейропротективных агентов продемонстрировали нейропротекторное действие при очаговом ишемическом инсульте, ни один из них не оказался полезным в клинических исследованиях. 59 Следовательно, срочно необходимы более эффективные препараты с доказанным нейропротекторным действием для лечения цереброваскулярных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и инсульт.

Клинические исследования NK на людях

Хотя NK в последнее время приобрел популярность в качестве лекарственного средства-кандидата от сердечно-сосудистых заболеваний, клинические исследования NK на людях относительно ограничены. Первое клиническое исследование NK, проведенное в 1990 году, было направлено на оценку его фибринолитической активности у здоровых людей после перорального приема. 6 Еще одно японское исследование изучало эффективность NK в предотвращении прогрессирования инсульта у пациентов с острым ишемическим инсультом и показало явные положительные эффекты у этих пациентов после перорального приема. 56 Как показано в, опубликовано не более 10 клинических исследований, посвященных использованию NK или экстракта натто. Другие связанные клинические исследования NK включают исследования антигипертензивных эффектов у пациентов в Северной Америке 15 и в Азии. 8 Дальнейшие исследования также включают антиатеросклеротические и липидоснижающие эффекты, 9,42 фибринолитическую активность и влияние на коагуляцию, 6,16 и фармакокинетику 60 и токсикологию 61 у людей.Небольшое количество клинических исследований NK, вероятно, связано с тем фактом, что NK зарегистрирован не как лекарство, а как пищевая добавка, и на сегодняшний день клинические данные не являются убедительными.

Таблица 1.

Список опубликованных клинических исследований по НК.

90oly807 Япония
Год Место исследования Размер исследования Наблюдаемое клиническое состояние Резюме результатов Ссылки
1990 активность Fibrin 12 Ежедневное пероральное введение NK привело к усилению фибринолитической активности в плазме и продукции тканевого активатора плазминогена Sumi et al 6
2004 Япония 24 Ишемический инсульт NK продемонстрировал явный нейропротекторный эффект при пациенты с острым ишемическим инсультом Shah et al 56
2008 Корея 86 Гипертония Прием NK привел к снижению как систолического, так и диастолического АД ( P <.05) Kim et al 8
2009 Тайвань 45 Факторы свертывания крови 2 месяца лечения NK значительно снизили фибриноген, фактор VII и фактор, подтверждающий многообещающую пользу сердечно-сосудистой системы Hsia и др., 17
2009 Тайвань 30 Гипергликемия Снижение уровня холестерина, ЛПНП и ЛПВП в сыворотке крови в группе НК наблюдалось после 8 недель лечения (4000 ЕЕ) , но разница не была статистически значимой.Уровни NK в сыворотке достигли пика примерно через 13,3 ± 2,5 часа Ero et al 60
2015 Япония 12 Тромболизис и антикоагуляция Профиль фибрина / фибриногена и продукты разложения тромбоцитов (тромболитический профиль) были значительно увеличены через 4 часа после введения NK после однократной дозы 2000 FU ( P <0,05), поддерживая NK в качестве полезного фибринолитического / антикоагулянтного агента для снижения риска тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний у людей Kurosawa et al 16
2016 США 79 Гипертония и фактор фон Виллебранда Потребление NK в течение 8 недель привело к положительным изменениям АД у пациентов с гипертонией.Уменьшение vWF наблюдалось в женской популяции, потребляющей NK Jensen et al 15
2016 USA 11 Токсичность / токсичность Потребление NK 10 мг / кг / день в течение 4 недель хорошо переносился здоровыми добровольцами, что позволяет предположить, что пероральное употребление NK имеет низкую токсикологическую ценность Лампе и английский 61
2017 Китай 76 Атеросклероз и гипергликемия Ежедневное лечение FU в течение 26 недель) эффективно подавлял прогрессирование атеросклероза у пациентов с атеросклеротическими бляшками за счет значительного уменьшения CCA-IMT и размера бляшек сонной артерии.Лечение NK снижает общий холестерин, ХС-ЛПНП и триглицериды и увеличивает ХС-ЛПВП у пациентов с гиперлипидемией Рен и др. 9

Следует отметить, что на данный момент на сайте Clinical.gov опубликовано около 10 публикаций. клинические испытания NK или натто с последним, озаглавленным «Исследование предотвращения атеротромботических заболеваний наттокиназой» ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02080520», «term_id»: «NCT02080520 «}} NCT02080520), который в настоящее время проводится группой исследователей из Университета Южной Калифорнии (USC; подробности можно найти в https: // Clinicaltrials.gov). Среди этих исследований одно из USC ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02080520», «term_id»: «NCT02080520»}} NCT02080520) является довольно крупным фаза 2 клинического исследования, и мы ожидаем результатов этого исследования.

Требуются дополнительные исследования на людях, чтобы установить эффективность NK, показания к его применению и возможные лекарственные взаимодействия при одновременном применении с другими лекарствами, используемыми для лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Преимущества NK

Как указано выше, преимущества NK включают в себя проверенный профиль безопасности с долгой историей потребления человеком, удобство перорального приема (многие антитромботические препараты являются инъекционными), простоту массового производства и множество преимуществ. ключевые благоприятные сердечно-сосудистые эффекты.

Тот факт, что были проведены или одобрены к проведению многочисленные клинические испытания NK, является хорошим показателем безопасности введения на людях. Недавние токсикологические исследования (как in vivo, так и in vitro) убедительно подтвердили безопасность перорального употребления NK, и эти исследования пришли к выводу, что на сегодняшний день нет никаких токсикологических опасений в отношении потребления NK людьми. 61,62 Безопасность NK была всесторонне оценена в нескольких исследованиях, соответствующих правилам надлежащей лабораторной практики (GLP), на грызунах и людях-добровольцах. 61 Наттокиназа оказалась немутагенной и некластогенной in vitro, и в исследованиях субхронической токсичности 28 и 90 дней, проведенных на крысах в дозах до 1000 мг / кг / день, что в 100 раз выше, побочных эффектов не наблюдалось. чем обычная доза, используемая для людей. У добровольцев не наблюдалось никаких побочных эффектов после 4 недель потребления NK в суточной дозе 10 мг / кг в течение 28 дней. 61 Никаких признаков токсичности не наблюдалось в тесте Эймса, тестах на микроядра клеток костного мозга или тестах на аномалию сперматозоидов мышей после лечения NK.В исследовании острой токсичности, проведенном Fu et al, 62 , не наблюдалось никаких признаков токсичности при суточных дозах NK до 4 г / кг в течение 30 дней. Все эти данные в совокупности подтверждают, что NK является безопасным продуктом с очень небольшими токсикологическими проблемами или без них.

В Японии, Китае, Корее и западных странах, включая Австралию, США, Канаду и Европу, продукты NK широко используются в форме таблеток или капсул в качестве пищевых добавок для укрепления здоровья, включая разжижение крови, предотвращение образования тромбов и улучшенное кровообращение.Стоимость добавок NK относительно невысока, при этом стоимость ежедневных доз от 200 до 400 мг составляет приблизительно от 0,3 до 0,8 долларов США в зависимости от источника продукта. Ожидается, что с развитием технологий производства и очистки NK стоимость NK останется низкой, что сделает его экономически жизнеспособным лекарством. 28

Одним из больших преимуществ NK является то, что, как перорально активное соединение, он обладает многими ключевыми благоприятными сердечно-сосудистыми эффектами для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Наттокиназа может упростить употребление наркотиков и улучшить соблюдение пациентом рекомендаций по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний.

Остающиеся вопросы

Один ключевой вопрос, который не получил должного ответа, — это механизм, с помощью которого NK всасывается в кровоток после перорального приема. В настоящее время отсутствуют убедительные данные, демонстрирующие биодоступность и метаболизм NK, вводимого перорально. Единственное связанное исследование показывает, что у крыс интрадуоденальное введение NK в дозе 80 мг / кг приводит к деградации фибриногена в плазме. 63 Следует отметить, что использованный NK не подвергался воздействию пищеварительных желудочных жидкостей и доза была высокой с фармакологической точки зрения. Таким образом, актуальность данных вызывает сомнения. Недавние пилотные исследования фармакокинетики NK не дали ответа на вопрос о том, как NK всасывается в организм. 16,60 Фактически, фармакокинетические данные довольно противоречивы и не соответствуют фармакодинамической активности. Ero et al 60 утверждали, что NK измеряли непосредственно в их исследовании с максимальной концентрацией 13.Через 3 часа после перорального приема, тогда как тромболитическая активность NK, измеренная в другом исследовании, достигла пика через 2-4 часа после перорального приема. 16 Эти данные подразумевают, что измерения NK в опубликованных исследованиях могут не соответствовать измерениям интактной молекулы NK. Хотя предполагалось, что NK стабильна в желудочно-кишечном тракте 19,28 , важно обратиться к ключевому вопросу о механизме всасывания NK в организм с более убедительными прямыми доказательствами. Фактически, несколько групп указали, что молекулярный размер NK считается слишком большим для перорального всасывания через желудочно-кишечный тракт. 19 Известно, что NK могут быть подвержены химическому окислению и последующей инактивации или денатурации в желудочно-кишечном тракте. 64 Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для полного понимания фармакокинетики NK.

Возможные лекарственные взаимодействия и противопоказания к применению NK у людей в настоящее время не известны. Есть одно сообщение о пациенте, который одновременно принимал аспирин и NK (400 мг в день), у которого возникло острое мозжечковое кровоизлияние. 65 Кроме того, множественные микрокровотечения были продемонстрированы на магнитно-резонансных изображениях головного мозга, что свидетельствует о том, что NK может увеличивать риск внутримозгового кровотечения у пациентов с склонной к кровотечению церебральной микроангиопатией и одновременно принимающих аспирин. 65 В другом сообщении у пациента развился тромб в механическом клапане после почти года использования НК без варфарина, и ему была проведена успешная повторная замена клапана. 66 У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями часто используется одновременное применение нескольких препаратов. Поэтому особенно важно выяснить возможные возможные взаимодействия NK с другими лекарствами, действующими на сердечно-сосудистую систему.

Учитывая тот факт, что сериновые протеазы, которые в настоящее время используются в клинической практике у пациентов с инсультом, участвуют в росте и метастазировании опухоли, 67,68 необходимо разработать исследования для оценки потенциальных канцерогенных эффектов и воздействия на инвазивность клеток, использования NK в модельных системах in vitro и in vivo, а также для подтверждения наличия любой кардиотоксичности, связанной с этим соединением.

Заключительные замечания

В последние годы NK приобрел популярность благодаря своим благотворным воздействиям на сердечно-сосудистую систему. Исследования, определяющие фармакологические эффекты NK и улучшающие производство и очистку NK, расширяются. Особенно интересно наблюдать, что с каждым годом современные исследования NK продолжают находить все более положительные и благоприятные клинические преимущества в результате использования NK. Например, недавно было продемонстрировано, что NK эффективно уменьшает ткань носового полипа за счет деградации фибрина, 69 , что указывает на его потенциал в лечении хронического риносинусита.Возникающая картина NK — одно из уникальных природных соединений со многими благоприятными эффектами для здоровья, особенно для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Важно отметить, что NK одновременно оказывает несколько ключевых положительных эффектов при тромбозе, гипертонии, атеросклерозе, гиперлипидемии, агрегации тромбоцитов и нейропротекции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эти многочисленные преимущества для пациентов делают роль NK уникальной в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний со снижением побочных эффектов, обычно связанных с традиционными препаратами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.Помимо уникальных множественных функций NK, другие преимущества для пациента включают простоту перорального введения, надежный профиль безопасности и длительный период полувыведения in vivo.

Таким образом, по сравнению с традиционными антитромботическими и гипотензивными препаратами NK характеризуется высокой безопасностью, низкой стоимостью, простым производственным процессом, пероральной доступностью и длительным периодом полувыведения in vivo. Таким образом, ожидается, что он станет лекарством нового поколения от тромботических заболеваний или ССЗ. Хотя испытания на людях и клинические исследования демонстрируют клинические преимущества NK в клинических условиях, остается ряд ограничений.Тем не менее, все доступные данные обнадеживают и обнадеживают, и необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы полностью изучить перспективу использования НК в качестве альтернативы tPA, аспирину, варфарину или новым антикоагулянтам при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В ближайшем будущем пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями может потребоваться только одна таблетка NK для замены нескольких препаратов, назначаемых для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая tPA, гипотензивные средства, статины, аспирин и варфарин.

Есть несколько препятствий, которые предстоит преодолеть для того, чтобы NK получил более широкое признание в качестве лекарственного средства или кандидата на лекарство от сердечно-сосудистых заболеваний, и они включают установление фармакокинетических доказательств абсорбции и метаболизма NK у людей и необходимость обширного исследования для выяснения потенциальных лекарственных взаимодействий между NK и другими сердечно-сосудистыми препаратами, которые обычно и одновременно используются для профилактики, лечения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциальных конфликтов интересов в отношении исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Вклад авторов: YL задумал и разработал содержание и структуру обзора; HC, EM и YL подготовили, отредактировали и отредактировали обзор; NR, SL, NN, FS и XQ отредактировали и отредактировали рукопись.

Раскрытие информации и этика: Авторы прочитали и подтвердили свое согласие с критериями ICMJE об авторстве и конфликте интересов. Авторы также подтвердили, что эта статья уникальна и не рассматривается и не публикуется в какой-либо другой публикации, и что у них есть разрешение правообладателей на воспроизведение любых материалов, защищенных авторским правом.

Список литературы

1. Ву И, Бенджамин Э.Дж., МакМахон С. Профилактика и контроль сердечно-сосудистых заболеваний в быстро меняющейся экономике Китая.Тираж. 2016; 133: 2545–2560. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Нагата К., Вада К., Тамура Т. и др. Потребление сои и натто с пищей и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых японцев: исследование Такаяма. Am J Clin Nutr. 2017; 105: 426–431. [PubMed] [Google Scholar] 3. Суми Х, Хамада Х, Цусима Х, Михара Х, Мураки Х. Новый фибринолитический фермент (наттокиназа) в растительном сыре Натто; типичный и популярный соевый продукт в японской диете. Experientia. 1987. 43: 1110–1111. [PubMed] [Google Scholar] 4.Урано Т., Ихара Х., Умемура К. и др. Профибринолитический фермент субтилизин NAT, очищенный из Bacillus subtilis , расщепляет и инактивирует ингибитор активатора плазминогена типа 1. J Biol Chem. 2001; 276: 24690–24696. [PubMed] [Google Scholar] 5. Fujita M, Hong K, Ito Y, Fujii R, Kariya K, Nishimuro S. Тромболитический эффект наттокиназы на модели химически индуцированного тромбоза у крысы. Биол Фарм Булл. 1995; 18: 1387–1391. [PubMed] [Google Scholar] 6. Суми Х., Хамада Х., Наканиши К., Хиратани Х.Повышение фибринолитической активности в плазме при пероральном приеме наттокиназ. Acta Haematol. 1990; 84: 139–143. [PubMed] [Google Scholar] 7. Фудзита М., Охниши К., Такаока С., Огасавара К., Фукуяма Р., Накамута Х. Антигипертензивные эффекты непрерывного перорального введения наттокиназы и ее фрагментов у крыс со спонтанной гипертензией. Биол Фарм Булл. 2011; 34: 1696–1701. [PubMed] [Google Scholar] 8. Kim JY, Gum SN, Paik JK и др. Влияние наттокиназы на артериальное давление: рандомизированное контролируемое исследование.Hypertens Res. 2008; 31: 1583–1588. [PubMed] [Google Scholar] 9. Ren N, Chen H, Li Y, McGowan E, Lin Y. Клиническое исследование влияния наттокиназы на атеросклероз и гиперлипидемию сонной артерии. Nat Med J China. 2017; 97: 2038–2042. [PubMed] [Google Scholar] 10. Судзуки Ю., Кондо К., Мацумото Ю. и др. Пищевая добавка ферментированной сои, натто, подавляет утолщение интимы и модулирует лизис настенных тромбов после повреждения эндотелия бедренной артерии крысы. Life Sci. 2003. 73: 1289–1298.[PubMed] [Google Scholar] 11. Дуань З., Цзян Х, Цзян Х, Чжан С., Донг М, Чжао Х. Изучение антиоксидантной активности и влияния экстракта натто на экспериментальную гиперлипидемию. Acta Nutrimenta Sinica. 2003. 26: 296–299. [Google Scholar] 12. Jang JY, Kim TS, Cai J и др. Наттокиназа улучшает кровоток, подавляя агрегацию тромбоцитов и образование тромбов. Lab Anim Res. 2013; 29: 221–225. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Фадл Н., Ахмед Х., Булз Х., Сайед А. Вмешательство серрапептазы и наттокиназы для облегчения патофизиологии болезни Альцгеймера на модели крыс.Hum Exp Toxicol. 2013; 32: 721–735. [PubMed] [Google Scholar] 14. Джи Х, Ю Л, Лю К. и др. Механизмы наттокиназы в защите от церебральной ишемии. Eur J Pharmacol. 2014; 745: 144–151. [PubMed] [Google Scholar] 15. Дженсен Г.С., Леннингер М., Эро М.П., ​​Бенсон К.Ф. Потребление наттокиназы связано со снижением артериального давления и фактора фон Виллебранда, маркера сердечно-сосудистого риска: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования в Северной Америке. Integr Blood Press Control.2016; 9: 95–104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Куросава Ю., Ниренги С., Хомма Т. и др. Однократный прием пероральной наттокиназы усиливает тромболизис и антикоагулянтный профиль. Научный доклад 2015; 5: 11601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Ся Ч.-Х., Шен М.-Ц., Лин Дж-С и др. Наттокиназа снижает уровень фибриногена, фактора VII и фактора VIII в плазме у людей. Nutr Res. 2009. 29: 190–196. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тай М-Ж, Sweet BV. Наттокиназа для профилактики тромбозов.Am J Health Syst Pharm. 2006; 63: 1121–1123. [PubMed] [Google Scholar] 19. Милнер М, Макисе К. Натто и его активный ингредиент наттокиназа: мощное и безопасное тромболитическое средство. Альтернативная терапия комплемента. 2002. 8: 157–164. [Google Scholar] 20. Ван П, Чен Дж, Чен Х. Очищение и тромболитические эффекты наттокиназы in vitro. Чин Фарм Дж. 2005; 39: 1669–1671. [Google Scholar] 21. Камия С., Хагимори М., Огасавара М., Аракава М. Метод оценки in vivo влияния наттокиназы на каррагинан-индуцированный тромбоз хвоста на модели крыс.Acta Haematol. 2010; 124: 218–224. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ян М., Мей Ю., Лян Ю. Влияние экстракции наттокиназы на антитромбозную функцию. Food Sci Technol. 2013; 38: 197–200. [Google Scholar] 23. Суми Х., Янагисава Й., Ятагай К., Сайто Дж. Natto Bacillus в качестве перорального фибринолитического агента: активность наттокиназы и эффект проглатывания Bacillus subtilis natto . Food Sci Technol Res. 2004; 10: 17–20. [Google Scholar] 24. Омура К., Хитосуги М., Чжу Х, Икеда М., Маэда Х., Токудоме С.Недавно полученный белок из Bacillus subtilis natto, обладающий как антитромботическим, так и фибринолитическим действием. J Pharmacol Sci. 2005; 99: 247–251. [PubMed] [Google Scholar] 25. Пак К.Дж., Кан Джи, Ким Т.С., Йео И.Х. Антитромботический и фибринолитический эффект натто у крыс с гиперхолестеринемией. Ранее Nutr Food Sci. 2012; 17: 78–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Ятагай Ч., Маруяма М., Кавахара Т., Суми Х. Высвобождение тканевого активатора плазминогена из клеток человека, вызванное наттокиназой.Pathophysiol Haemost Thromb. 2009; 36: 227–232. [PubMed] [Google Scholar] 27. Вен Й, Яо Дж, Спаркс С., Ван К. Я. Наттокиназа: пероральное антитромботическое средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Int J Mol Sci. 2017; 18: E523. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Даббаг Ф., Негахдарипур М., Беренджян А. и др. Наттокиназа: получение и применение. Appl Microbiol Biotechnol. 2014; 98: 9199–9206. [PubMed] [Google Scholar] 29. Тьярнлунд-Вольф А., Брогрен Х., Ло Э. Х., Ван Х. Ингибитор-1 активатора плазминогена и тромботические цереброваскулярные заболевания.Гладить. 2012; 43: 2833–2839. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Раскоб Г.Е., Ангчайсуксири П., Бланко А.Н. и др. Тромбоз: основная причина глобального бремени болезней. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2014; 34: 2363–2371. [PubMed] [Google Scholar] 31. Испытатели FT. Показания к фибринолитической терапии при подозрении на острый инфаркт миокарда: совместный обзор результатов ранней смертности и основных заболеваний по результатам всех рандомизированных исследований с участием более 1000 пациентов. Ланцет. 1994; 343: 311–322.[PubMed] [Google Scholar] 33. Судзуки Й., Кондо К., Ичисе Х., Цукамото Й., Урано Т., Умемура К. Добавка к пище с ферментированными соевыми бобами подавляет утолщение интимы. Питание. 2003. 19: 261–264. [PubMed] [Google Scholar] 34. Чанг Ч.-Х, Чен К.-Т, Ли Т-Х и др. Влияние экстракта натто на повреждение эндотелия на модели крысы. Acta Medica Okayama. 2010. 64: 399–406. [PubMed] [Google Scholar] 35. Иваи К., Накая Н., Кавасаки Ю., Мацуэ Х. Антиоксидантные функции натто, разновидности ферментированных соевых бобов: влияние на окисление ЛПНП и метаболизм липидов у крыс, получавших холестерин.J. Agric Food Chem. 2002; 50: 3597–3601. [PubMed] [Google Scholar] 36. Кан С.Дж., Лим Й., Ким А.Дж. Красный корейский женьшень в сочетании с наттокиназой улучшает дислипидемию и площадь бляшек аорты у кроликов, получавших диету с высоким содержанием холестерина. Food Sci Biotechnol. 2014; 23: 283–287. [Google Scholar] 37. Мэн Ф., Сюэ Ф., Ши Х. Влияние наттокиназы на липиды и реологию крови у крыс с модельным атеросклерозом. Chin J Lab Diagn. 2013; 17: 1567–1569. [Google Scholar] 38. Се С, Ю З, Лю Х. Приготовление наттокиназы и исследование ее гиполипидемического действия.Chin J Biochem Pharm. 2015; 35: 17–20. [Google Scholar] 39. Чжан И, Ху Х-Ф, Ли В-П. Влияние экстракции наттокиназы на экспериментальную гиперлипидемию кроликов. Chin J Trauma Disabil Med. 2010; 4: 49–51. [Google Scholar] 40. Юань С. Влияние наттокиназы на снижение уровня липидов в сыворотке крови экспериментальных крыс с гиперлипидемией. Современные больницы. 2005; 5: 10–12. [Google Scholar] 41. Дуань З., Цзян Х, Цзян Х, Чжан С., Донг М, Чжао Х. Изучение антиоксидантной активности и влияния экстракта натто на экспериментальную гиперлипидемию.Acta Nutrimenta Sinica. 2004; 26: 296–299. [Google Scholar] 42. Ву D-J, Lin C-S, Lee M-Y. Гиполипидемический эффект наттокиназы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Acta Cardiologica Sinica. 2009; 25: 26–30. [Google Scholar] 43. Окамото А., Ханагата Х., Кавамура Й., Янагида Ф. Антигипертензивные вещества в ферментированной сое, натто. Растительная пища Hum Nutr. 1995; 47: 39–47. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ли Би Х, Лай И-С, Ву С. Антиоксидантная активность, активность ингибирования ангиотензинпревращающего фермента, наттокиназа и гипотензия Bacillus subtilis ( natto ) — ферментированного голубиного гороха.J Food Drug Anal. 2015; 23: 750–757. [PubMed] [Google Scholar] 45. Suwanmanon K, Hsieh P-C. Влияние гамма-аминомасляной кислоты и ферментированных бобов, обогащенных наттокиназой, на кровяное давление у крыс линии Wistar – Kyoto со спонтанной гипертензией и нормотензией. J Food Drug Anal. 2014; 22: 485–491. [PubMed] [Google Scholar] 46. Мураками К., Яманака Н., Охниши К., Фукаяма М., Ёсино М. Ингибирование фермента, превращающего ангиотензин I, субтилизином NAT (наттокиназа) в натто, традиционной японской ферментированной пище. Food Funct.2012; 3: 674–678. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ибе С., Ёсида К., Кумада К., Цурушиин С., Фурушо Т., Отобе К. Антигипертензивный эффект натто, традиционной японской ферментированной пищи, у крыс со спонтанной гипертензией. Food Sci Technol Res. 2009. 15: 199–202. [Google Scholar] 48. Вебер М.А., Шиффрин Е.Л., Уайт В.Б. и др. Руководство по клинической практике ведения гипертонии в сообществе. J Clin Hypertens. 2014; 16: 14–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Сотрудничество исследователей антитромботических препаратов.Совместный метаанализ рандомизированных исследований антитромбоцитарной терапии для предотвращения смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с высоким риском. BMJ. 2002. 324: 71–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Ван Дж-М, Чен Х-И, Ченг С.-М, Чен С.-Х, Ян Л.-Л, Ченг Ф-К. Наттокиназа снижает инфаркт головного мозга, фибриноген и активированное частичное тромбопластиновое время против церебрального ишемического реперфузионного повреждения. J Food Drug Anal. 2012; 3: 686–691. [Google Scholar] 51. Пайс Э., Алекси Т., Холсворт Дж., Ральф Э., Мейзельман Х.Дж.Влияние наттокиназы, профибринолитического фермента, на агрегацию эритроцитов и вязкость цельной крови. Clin Hemorheol Microcirc. 2006. 35: 139–142. [PubMed] [Google Scholar] 52. Hsu R-L, Lee K-T, Wang J-H, Lee LY, Chen RP. Амилоид-разлагающая способность наттокиназы из Bacillus subtilis natto. J. Agric Food Chem. 2008; 57: 503–508. [PubMed] [Google Scholar] 53. Меткар С.К., Гиригосвами А., Муругесан Р., Гиригосвами К. Расщепление амилоида инсулина in vitro и in vivo, опосредованное серратиопептидазой.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2017; 70: 728–735. [PubMed] [Google Scholar] 54. Бхатт ПК, Патхак С., Кумар В., Панда Б.П. Ослабление нейроповеденческих и нейрохимических нарушений на животной модели когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера с помощью ферментированных соевых нанонутрицевтиков. Инфламмофармакология. 2017; 26: 105–118. [PubMed] [Google Scholar] 55. Ахмед Х. Х., Невейн Н. Ф., Карима А., Хамза А. Х. Чудо-ферменты серрапептаза и наттокиназа уменьшают нейровоспаление и апоптоз, связанные с болезнью Альцгеймера, в экспериментальной модели.WJPPS. 2013; 3: 876–891. [Google Scholar] 56. Шах А.Б., Рават С., Мехта С. Открытое пилотное клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности натто киназы в качестве дополнительного перорального фибринолитического агента для снижения молекулярной массы гепарина и антитромбоцитов при остром ишемическом инсульте. Japan Pharmacol Therap. 2004. 32: 437–451. [Google Scholar] 57. Ан И-Дж, Ким М.Х., Ким Дж. И др. Нейропротекторный эффект наттокиназы, опосредованный ингибированием агрегации тромбоцитов и тромбоза при фототромботическом инсульте. Гладить. 2015; 46: APW262.[Google Scholar] 58. Штампфер MJ. Сердечно-сосудистые заболевания и болезнь Альцгеймера: общие связи. J Intern Med. 2006; 260: 211–223. [PubMed] [Google Scholar] 59. Каур Х., Пракаш А, Медхи Б. Медикаментозная терапия при инсульте: от доклинических к клиническим исследованиям. Фармакология. 2013; 92: 324–334. [PubMed] [Google Scholar] 60. Эро М.П., ​​Нг С.М., Михайловски Т., Харви Н.Р., Льюис Б.Х. Пилотное исследование сывороточной фармакокинетики наттокиназы у людей после однократного перорального приема суточной дозы. Altern Ther Health Med. 2013; 19: 16–19.[PubMed] [Google Scholar] 61. Лампе Б.Дж., англ. JC. Токсикологическая оценка наттокиназы, полученной из Bacillus subtilis var. натто. Food Chem Toxicol. 2016; 88: 87–99. [PubMed] [Google Scholar] 62. Фу И-С, Ли И-Л, Чжан Ю. Оценка токсикологической безопасности по безопасности капсулы наттокиназы. Prac Prev Med. 2012; 19: 1714–1716. [Google Scholar] 63. Fujita M, Hong K, Ito Y и др. Транспорт наттокиназы по кишечному тракту крыс. Биол Фарм Булл. 1995; 18: 1194–1196. [PubMed] [Google Scholar] 64.Вэн М., Чжэн З., Бао В, Цай И, Инь И, Цзоу Г. Повышение окислительной стабильности субтилизин-наттокиназы за счет сайт-направленного мутагенеза, экспрессируемого в Escherichia coli . Biochim Biophys Acta. 2009; 1794: 1566–1572. [PubMed] [Google Scholar] 65. Чанг YY, Лю JS, Lai SL, Wu HS, Lan MY. Мозжечковое кровоизлияние, вызванное совместным применением наттокиназы и аспирина у пациента с церебральными микрокровотечениями. Intern Med. 2008; 47: 467–469. [PubMed] [Google Scholar] 66. Элахи ММ, Чой СН, Конда С, Шейк Дж.Последствия замены наттокиназы на варфарин пациенту после замены аортального клапана механическим протезом. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2015; 28: 81–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Тан Л., Хань Х. Система активатора плазминогена урокиназы при инвазии и метастазировании рака груди. Biomed Pharmacother. 2013; 67: 179–182. [PubMed] [Google Scholar] 68. Placencio VR, DeClerck YA. Ингибитор-1 активатора плазминогена при раке: обоснование и понимание для будущих терапевтических испытаний.Cancer Res. 2015; 75: 2969–2974. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Такабаяси Т., Имото Ю., Сакашита М. и др. Наттокиназа, профибринолитический фермент, эффективно сокращает ткань носового полипа и снижает вязкость слизи. Аллергол Инт. 2017; 66: 594-602. [PubMed] [Google Scholar]

Многообещающая альтернатива в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Biomark Insights. 2018; 13: 11772715130.

Hongjie Chen

1 Отделение традиционной китайской медицины, Третья дочерняя больница, Университет Сунь Ятсена, Гуанчжоу, Китай

Эйлин М. МакГоуэн

2 Школа наук о жизни, Университет Technology Sydney, Broadway, NSW, Australia

Nina Ren

3 Интернет-клиника Гуандун, Гуандун No.2 Провинциальная народная больница, Гуанчжоу, Китай

Сара Лал

2 Школа наук о жизни, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Наджа Нассиф

2 Школа наук о жизни, Технологический университет Сиднея , Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Fatima Shad-Kaneez

2 Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Xianqin Qu

2 Школа наук о жизни, Сиднейский технологический университет , Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Игуан Линь

2 Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

1 Отделение традиционной китайской медицины, Третья дочерняя больница, Сунь Ят-Сен Университет, Гуанчжоу, Китай

2 Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

3 Интернет-клиника Гуандун, Гуандун No.2 Провинциальная народная больница, Гуанчжоу, Китай

Игуан Линь, Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, 2007, Австралия. Электронная почта: ua.ude.stu@nil.gnaugiy

Поступила в редакцию 17 ноября 2017 г .; Принято к печати 23 мая 2018 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти в мире, и наш подход к контролю и лечению смертности от ССЗ ограничен. Наттокиназа (NK), наиболее активный ингредиент натто, обладает целым рядом благоприятных сердечно-сосудистых эффектов, а потребление натто связано со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.Недавние исследования показали, что NK обладает сильной фибринолитической активностью, антигипертензивным, антиатеросклеротическим, гиполипидемическим, антиагрегантным и нейропротекторным действием. В этом обзоре рассматриваются основные фармакологические эффекты NK с акцентом на его клиническое значение для сердечно-сосудистых заболеваний. В нем описаны преимущества NK и нерешенные вопросы, касающиеся фармакокинетики NK. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что NK — это уникальное природное соединение, которое оказывает несколько ключевых положительных эффектов на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и, следовательно, является идеальным кандидатом на лекарство для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.Наттокиназа — многообещающая альтернатива при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова: Наттокиназа, натто, сердечно-сосудистые заболевания, антитромботические средства, гипотензивные препараты, атеросклероз

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее распространенной причиной смерти во всем мире. В 2015 году число смертей, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, составило 31% от всех смертей в мире (www.who.int/cardiovascular_diseases). На сегодняшний день доступно ограниченное количество подходов к контролю и / или управлению смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. 1

Натто, сырный продукт, приготовленный из соевых бобов, ферментированных Bacillus subtilis , уже более 2000 лет потребляется в азиатских странах как традиционный продукт питания. Считается, что потребление натто является важным фактором долголетия японского населения. 2 Недавние исследования показали, что высокое потребление натто связано со снижением риска общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, со снижением риска смертности от ишемической болезни сердца. 2

До 1980-х годов было очень мало известно о механизме, посредством которого потребление натто приводило к общему сердечно-сосудистому здоровью. В 1987 году Суми и др. 3 обнаружили, что натто содержит мощный фибринолитический фермент, называемый наттокиназой (NK). С тех пор значительное количество исследований NK было выполнено в Японии, Корее, Китае и США, и эти исследования подтвердили, что NK, щелочная протеаза из 275 аминокислотных остатков с молекулярной массой примерно 28 кДа, 4 — самый активный ингредиент натто, который оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему.Во-первых, NK обладает сильной фибринолитической / антитромботической активностью. 3–6 Кроме того, как в исследованиях на животных, так и на людях, NK также обладает антигипертензивным, 7,8 антиатеросклеротическим, 9,10 гиполипидемическим, 9,11 антитромбоцитарным / антикоагулянтным, 12 и нейропротекторного действия. 13,14 Все эти фармакологические действия NK имеют отношение к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Действительно, было показано, что добавка NK усиливает маркеры фибринолиза и антикоагуляции, а также снижает артериальное давление (АД) и атеросклероз у людей. 8,9,15–17

Самая уникальная особенность NK заключается в том, что как единое соединение он обладает множественными профилактическими и смягчающими фармакологические эффекты сердечно-сосудистых заболеваний (а именно антитромботическим, антигипертензивным, антикоагулянтным, антиатеросклеротическим и нейропротекторным действием. ). Других лекарств или лекарств-кандидатов с множественными фармакологическими свойствами, аналогичными NK, не существует. Кроме того, NK — это натуральный продукт, который можно вводить перорально, он имеет подтвержденный профиль безопасности, экономичен в использовании и обеспечивает явные преимущества по сравнению с другими фармацевтическими продуктами.Таким образом, у него есть потенциал для разработки в качестве препарата нового поколения для профилактики, лечения и длительного лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 7

Целью настоящего обзора является краткое обобщение основных фармакологических эффектов и механизмов действия NK с акцентом на их значимость и потенциал для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Будут описаны преимущества NK как агента по лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые оставшиеся вопросы, связанные с NK как кандидатом на лекарство от сердечно-сосудистых заболеваний, будут критически рассмотрены и проанализированы.

Фармакологические действия NK

Фармакологические эффекты и механизмы действия NK будут рассмотрены и суммированы в следующих подзаголовках: фибринолитические / антитромботические эффекты, антиатеросклеротические и липидоснижающие эффекты, антигипертензивные эффекты, антиагрегантные / антикоагулянтные эффекты и нейропротекторные действия, кратко изложенные в.

Фармакологическое действие наттокиназы в отношении сердечно-сосудистой системы и болезней.

Сильные фибринолитические / антитромботические эффекты NK

Хотя натто потреблялся в Азии в течение тысяч лет, фибринолитические свойства NK были обнаружены только в 1987 году. 3 С момента этого первоначального открытия многочисленные лабораторные и человеческие исследования неизменно сообщали о мощном антитромболитическом действии NK. 18,19

Значительный объем работы был выполнен для оценки тромболитических эффектов NK in vitro и на животных моделях. Используя модель крыс, Fujita et al 5 исследовали влияние NK на химически индуцированные тромбы в общей сонной артерии (CCA) и обнаружили, что NK в 4 раза более эффективен, чем плазмин в растворении тромба.При концентрации 2836 FU NK лизировал 88% тромбов в течение 6 часов, 20 и NK проявляли значительные профилактические антитромботические эффекты in vivo. Эффективность NK против тромбоза была подтверждена на модели тромбоза хвоста, индуцированного каррагинаном. 21 Выживаемость мышей с тромбозом легких повышалась с помощью NK, а образование тромбозов у ​​мышей заметно ингибировалось NK, демонстрируя значительные антитромботические эффекты. 22 Кроме того, на модели экспериментального тромбоза легких на крысах пероральное введение NK приводило к снижению количества тромбов и времени лизиса эуглобулина плазмы (ELT), а также к увеличению тканевого активатора плазминогена (tPA), что указывает на то, что NK способен активировать фибринолиз плазмы in vivo. 23 Омура и др. 24 далее обнаружили, что слой очищенного белка, NKCP, который в основном состоит из NK, обладает как фибринолитическим, так и антитромботическим действием, которые они описали как сходные с действием гепарина. У крыс обработка натто сокращала ELT и значительно удлиняла частичное тромбопластиновое время по сравнению с группой крыс, не получавших лечения. 25

В настоящее время известно, что NK не только непосредственно и эффективно разрушает фибрин, но также увеличивает высвобождение tPA с последующим увеличением образования плазмина. 5,17,26–28 Ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1) является основным ингибитором tPA и регулирует фибринолитическую активность в фибринолитическом каскаде. 29 В исследовании, посвященном изучению механизма, с помощью которого NK проявляет свой фибринолитический эффект, NK усиливает фибринолиз за счет расщепления и инактивации PAI-1. 4 В этом исследовании было показано, что NK расщепляет активный рекомбинантный прокариотический PAI-1 на низкомолекулярные фрагменты, а также усиливает лизис фибринового сгустка, индуцированный тканевым активатором плазминогена.Повышенная фибринолитическая активность, наблюдаемая в отсутствие PAI-1, по-видимому, индуцировалась прямым растворением фибрина под действием NK. 4 Наттокиназа также увеличивала производство агентов, растворяющих сгустки, таких как урокиназа, за счет превращения проурокиназы в урокиназу. 5,19 Кроме того, было показано, что NK способен блокировать образование тромбоксана, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов, не вызывая побочного эффекта кровотечения. 12 Таким образом, было обнаружено, что NK является мощным антитромботическим агентом и, уменьшая образование тромбов, способен замедлять прогрессирование образования бляшек и обращать вспять развивающиеся атеросклеротические поражения. 10

Данные исследований на людях также убедительно подтверждают, что NK или натто являются мощным и многообещающим фибринолитическим средством. В раннем испытании на людях было показано, что пероральное введение NK вызывает постепенное усиление фибринолитической активности в плазме, на что указывают ELT в плазме и продукция tPA. 6 После введения натто бациллы (100 мг / кг) здоровым взрослым добровольцам уровень ELT снизился, а активность tPA значительно увеличилась ( P <.05). 23 В открытом самоконтролируемом клиническом исследовании Hsia et al 17 обнаружили, что после 2 месяцев приема уровни фибриногена, фактора VII и фактора VIII значительно снизились, что означает многообещающую пользу сердечно-сосудистой системы от введения NK. Даже после однократного перорального приема NK в количестве 2000 FU уровни продуктов разложения фибрина / фибриногена в крови были значительно увеличены через 4 часа после введения NK ( P <0,05), подтверждая усиление профилей тромболиза и антикоагуляции. 16 Исследование Hsia подтвердило, что NK является полезным фибринолитическим / антикоагулянтным средством для снижения риска тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний у людей.

Тромбоз — распространенная патология, лежащая в основе ишемической болезни сердца, ишемического инсульта и венозной тромбоэмболии. 30 Тромболитическая / фибринолитическая терапия используется при инфаркте миокарда, инфаркте мозга и, иногда, при массивной тромбоэмболии легочной артерии. Фибринолитическая терапия во многих случаях может снизить смертность. В результате в последние годы использование таких методов лечения быстро увеличилось. 31 Обычно используемые коммерческие тромболитические агенты, такие как активаторы плазминогена, стрептокиназа и комплекс анизоилированного плазминогена стрептокиназа-активатор, имеют серьезные недостатки и побочные эффекты. Эти тромболитические препараты обычно дороги, имеют короткий период полувыведения после внутривенного введения и приводят к неконтролируемому ускорению фибринолиза и кровотечений. Чтобы преодолеть эти риски, требуется более безопасный тромболитический агент, такой как NK, для лечения тромболитических расстройств или сердечно-сосудистых заболеваний. 5

Антиатеросклеротический и липидоснижающий эффекты NK

Основным патологическим изменением, общим для многих ССЗ, является атеросклероз, который является основной причиной сердечных заболеваний и инсульта. 32 Таким образом, препараты, обладающие антиатеросклеротическим действием, будут иметь широкое клиническое значение; однако эти препараты трудно достать. Наттокиназа, по-видимому, является одним из тех препаратов, которые обладают такими многообещающими антиатеросклеротическими и гиполипидемическими эффектами.

Ряд исследований на животных, изучающих NK в качестве антиатеросклеротического агента, продемонстрировали, что добавление экстракта натто в рацион подавляет утолщение интимы у крыс по сравнению с контрольной группой. 10,33 Подавление утолщения интимы после сосудистого повреждения может быть связано с усилением тромболитической активности NK. 10,33 Наблюдалась поразительная разница в толщине интимы между контрольной группой и группой, получавшей натто, где животные получали экстракт натто или NK в течение 3 недель до травмы.И NK, и экстракт натто подавляли утолщение интимы у крыс с повреждением эндотелия. Хотя Chang et al 34 полагали, что экстракт натто подавляет утолщение интимы за счет синергического эффекта, приписываемого его антиоксидантным и антиапоптотическим свойствам, другое исследование продемонстрировало, что NK предотвращает артериосклероз за счет своего прямого антиоксидантного эффекта, приводящего к снижению перекисного окисления липидов и улучшению метаболизма липидов (ингибирование окисления липопротеидов низкой плотности [ЛПНП]). 35 Было обнаружено, что при использовании в сочетании с красным женьшенем NK уменьшает площадь бляшек аорты у кроликов, получавших гиперхолестериновую диету. 36

В недавнем клиническом исследовании, проведенном в нашей лаборатории, ежедневный прием 9 NK был эффективным способом подавления прогрессирования атеросклероза у пациентов с атеросклеротическими бляшками. После лечения NK в течение 26 недель наблюдалось значительное уменьшение толщины интима-медиа CCA (CCA-IMT) и размера бляшек сонной артерии по сравнению с исходным уровнем до лечения. Размер бляшки сонной артерии и CCA-IMT уменьшились с 0,25 ± 0,12 см 2 до 0.16 ± 0,10 см 2 и от 1,13 ± 0,12 мм до 1,01 ± 0,11 мм соответственно. Снижение в группе NK было более значительным ( P <0,01), чем в группе, получавшей симвастатин (суточная доза 20 мг). Наши данные свидетельствуют о том, что NK был лучшей альтернативой статинам, широко используемому препарату для уменьшения атеросклероза, и, кроме того, NK может быть жизнеспособной альтернативной терапией для сердечно-сосудистого приступа и инсульта у пациентов. 9

Основные механизмы, с помощью которых NK подавляет атеросклероз, неизвестны.Ранние исследования показали, что NK усиливают тромболитическую активность. 10,33 Имеющиеся данные предполагают, что антиатеросклеротический эффект NK обусловлен коллективным действием комбинации антитромботических, антикоагулянтных, антиоксидантных и гиполипидемических эффектов NK или экстракта натто, содержащего NK. 9,35–37

Помимо антиатеросклеротического действия, экстракт NK или натто также оказывает благоприятное воздействие на липиды. Используя NK или экстракт натто, содержащий NK, исследования в различных лабораториях 25,36–41 подтвердили, что NK обладает гиполипидемическим эффектом и может значительно снизить повышенные уровни триглицеридов в сыворотке, общего холестерина и холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) на животных моделях. .Наши исследования показали, что у пациентов с гиперлипидемией лечение NK (26 недель при 6500 FU) снижает общий холестерин, ХС-ЛПНП и триглицериды. Кроме того, NK повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (HDL-C). 9 Однако в небольшом пилотном исследовании Wu et al. 42 наблюдали снижение уровня холестерина в сыворотке, LDL-C и HDL-C в группе лечения NK после 8 недель лечения в дозе 4000 FU, хотя разница не была статистически значимой. Незначительное изменение уровня липидов в сыворотке, наблюдаемое Wu et al., Может быть связано с относительно низкими дозировками и более коротким периодом лечения.Принимая во внимание дозировки, использованные в лабораторных исследованиях, показывающие, что гиполипидемические эффекты были довольно высокими (например, Xie et al 38 использовали суточную дозу от 90 до 360 мг / кг для своих крыс, тогда как Wu et al использовали 400 мг в день для своих крыс. пациенты), липидоснижающее действие NK, возможно, требует относительно более высоких доз или более длительных курсов лечения.

Антигипертензивный эффект NK

Натто, как было замечено, положительно влияет на сердечно-сосудистые заболевания за счет снижения АД. В исследовании in vitro было обнаружено, что натто содержит относительно сильные ингибиторы, которые подавляют ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), ключевой фермент, ответственный за выработку гипертонического пептидного гормона, ангиотензина II, в ренин-ангиотензиновой системе. 43

В 2008 году Ким и др. 8 провели первое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для изучения влияния добавок NK на АД у субъектов с предгипертонией или гипертонией 1 стадии. Пероральное введение NK в течение 8 недель привело к снижению как систолического, так и диастолического АД (чистые изменения составили -5,55 и -2,84 мм рт. Ст., Соответственно, P <0,05). Результаты показали, что NK может играть роль в профилактике и лечении гипертонии. 8 Совсем недавно исследование Jensen et al. 15 показало, что потребление NK в течение 8 недель было связано с положительными изменениями АД у пациентов с гипертонией. Это согласуется с несколькими лабораторными исследованиями, демонстрирующими эффективное снижение АД у крыс со спонтанной гипертензией при введении NK. 7,44–47

Механизм, с помощью которого NK снижает АД при гипертонической болезни, не ясен. Jensen et al., , 15, обнаружили, что снижение АД у пациентов с гипертонией в их исследовании не зависело от активности ренина плазмы, а роль АПФ в антигипертензивном действии NK несколько противоречива.Хотя исследования на людях показали, что концентрации АПФ не продемонстрировали статистически значимых различий у пациентов, получавших лечение NK, 8 другие исследования с использованием моделей на животных показали, что антигипертензивное действие NK связано с ингибированием фермента, превращающего ангиотензин I. 46 В исследовании на крысах со спонтанной гипертензией NK и его фрагменты снижали гипертензию с помощью различных механизмов. 7 Наттокиназа может снижать АД через расщепление фибриногена в плазме, тогда как фрагменты NK потенциально предотвращают повышение уровня ангиотензина II в плазме для подавления гипертензии у крыс. 7 Ibe et al. 47 обнаружили, что натто значительно снижает АД через 4 часа после перорального приема у крыс со спонтанной гипертензией, а ингибирование натто АПФ было дозозависимым. Экстракты натто из ферментированного голубиного гороха B subtilis также значительно повышали активность ингибитора АПФ у крыс с гипертонией. 44

Учитывая значительные побочные эффекты, связанные с длительным использованием гипотензивных препаратов, 48 NK может быть многообещающей альтернативой для лечения артериальной гипертензии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Таким образом, ежедневное употребление NK может быть успешной стратегией лечения гипертонии. 45

Антиагрегантные / антикоагулянтные эффекты NK

Низкие дозы аспирина (85–100 мг в день), как мощный антикоагулянт, широко используются для профилактики сердечных приступов, инсульта и атеротромботических заболеваний. Аспирин проявляет свое антиагрегантное действие, ингибируя циклооксигеназу (ЦОГ) и впоследствии снижая синтез тромбогенного тромбоксана А2 (ТХА2) в тромбоцитах. Однако длительное употребление аспирина сопровождается серьезными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и кровотечением. 49 В исследовании, сравнивающем антитромбоцитарные эффекты NK и аспирина, было показано, что NK проявляет отличную антиагрегантную агрегацию и антитромботическую активность in vitro и in vivo, подавляя образование тромбоксана B2 из активированных коллагеном тромбоцитов. 12 Wang et al. 50 обнаружили, что NK снижает уровни фибриногена в модели церебральной ишемии, и пришли к выводу, что это опосредовано путём, аналогичным таковому у аспирина. Натто продемонстрировал превосходный ингибирующий эффект на агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозин-5ʹ дифосфатом и коллагеном. 25 Кроме того, было обнаружено, что NK оказывает положительное гемореологическое действие in vitro за счет уменьшения агрегации красных кровяных телец и вязкости при низком сдвиге. 51

Все приведенные выше данные предполагают, что NK может быть хорошим кандидатом, без каких-либо очевидных побочных эффектов, для улучшения кровотока и, возможно, превосходит аспирин.

Нейропротекторное действие NK

Наттокиназа способна разрушать амилоидные фибриллы при нейтральном pH и нормальной температуре тела, что указывает на ее роль в лечении заболеваний, связанных с амилоидом, таких как болезнь Альцгеймера (AD). 52 Способность NK диссоциировать амилоид предполагает, что NK является потенциальным лекарством-кандидатом от амилоид-связанных расстройств, и это было подтверждено в недавнем исследовании с участием моделей как in vivo, так и in vitro. 53 Пероральное введение NK на крысиной модели AD продемонстрировало положительный эффект в модуляции специфических факторов пути AD. 13 На крысиной модели когнитивного дефицита AD, вызванного интоксикацией колхицином, было продемонстрировано, что нано-нутрицевтики, содержащие NK, усиливают нарушенную способность к обучению и памяти и являются эффективными ингибиторами в подавлении активности амилоида-β и BACE-1. , что предполагает нейропротекторную эффективность NK. 54 Ahmed et al. 55 продемонстрировали, что NK в дозе 360 FU / кг значительно снижает активность холинэстеразы, уровни TGF-β, IL-6 и p53, что сопровождается значительным увеличением уровней Bcl-2 по сравнению с с необработанной контрольной группой AD. Их данные свидетельствуют о том, что нейропротекторный эффект NK обусловлен его протеолитическим, противовоспалительным и антиапоптотическим действием.

В одном из ранних клинических исследований, описывающих роль NK в предотвращении прогрессирования инсульта у пациентов с острым ишемическим инсультом, авторы продемонстрировали явный нейропротекторный эффект у пациентов. 56 Нейрозащитные эффекты NK были продемонстрированы на модели фототромботического инсульта у мышей. Ан и др. 57 предположили, что нейропротекторный эффект в ишемическом мозге был вызван улучшением кровотока за счет ингибирования агрегации тромбоцитов и образования тромбов под действием NK, как сообщается в тезисе конференции. Также было показано, что пероральный прием NK оказывает нейропротекторное действие против очаговой ишемии головного мозга, о чем свидетельствует уменьшение объема инфаркта у песчанок за счет повышенной фибринолитической активности. 50 Что касается механизма, с помощью которого NK защищает мозг при ишемическом инсульте, исследование Ji et al. 14 показало, что нейропротекторный эффект NK был связан с его антитромбоцитарной активностью, антиапоптотическим эффектом, его способностью расслаблять гладкие мышцы сосудов, и его защита эндотелиальных клеток за счет повышенной фибринолитической активности и облегчения спонтанного тромболизиса.

Здоровье сердечно-сосудистой системы тесно связано со здоровьем мозга. Существует сильная причинно-следственная связь между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, частотой снижения когнитивных функций и БА. 58 Таким образом, нейропротекторные эффекты лекарств, применяемых у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеют большой потенциал и могут улучшить общий результат лечения пациентов. Несмотря на то, что в недавних доклинических исследованиях более 100 нейропротективных агентов продемонстрировали нейропротекторное действие при очаговом ишемическом инсульте, ни один из них не оказался полезным в клинических исследованиях. 59 Следовательно, срочно необходимы более эффективные препараты с доказанным нейропротекторным действием для лечения цереброваскулярных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и инсульт.

Клинические исследования NK на людях

Хотя NK в последнее время приобрел популярность в качестве лекарственного средства-кандидата от сердечно-сосудистых заболеваний, клинические исследования NK на людях относительно ограничены. Первое клиническое исследование NK, проведенное в 1990 году, было направлено на оценку его фибринолитической активности у здоровых людей после перорального приема. 6 Еще одно японское исследование изучало эффективность NK в предотвращении прогрессирования инсульта у пациентов с острым ишемическим инсультом и показало явные положительные эффекты у этих пациентов после перорального приема. 56 Как показано в, опубликовано не более 10 клинических исследований, посвященных использованию NK или экстракта натто. Другие связанные клинические исследования NK включают исследования антигипертензивных эффектов у пациентов в Северной Америке 15 и в Азии. 8 Дальнейшие исследования также включают антиатеросклеротические и липидоснижающие эффекты, 9,42 фибринолитическую активность и влияние на коагуляцию, 6,16 и фармакокинетику 60 и токсикологию 61 у людей.Небольшое количество клинических исследований NK, вероятно, связано с тем фактом, что NK зарегистрирован не как лекарство, а как пищевая добавка, и на сегодняшний день клинические данные не являются убедительными.

Таблица 1.

Список опубликованных клинических исследований по НК.

90oly807 Япония
Год Место исследования Размер исследования Наблюдаемое клиническое состояние Резюме результатов Ссылки
1990 активность Fibrin 12 Ежедневное пероральное введение NK привело к усилению фибринолитической активности в плазме и продукции тканевого активатора плазминогена Sumi et al 6
2004 Япония 24 Ишемический инсульт NK продемонстрировал явный нейропротекторный эффект при пациенты с острым ишемическим инсультом Shah et al 56
2008 Корея 86 Гипертония Прием NK привел к снижению как систолического, так и диастолического АД ( P <.05) Kim et al 8
2009 Тайвань 45 Факторы свертывания крови 2 месяца лечения NK значительно снизили фибриноген, фактор VII и фактор, подтверждающий многообещающую пользу сердечно-сосудистой системы Hsia и др., 17
2009 Тайвань 30 Гипергликемия Снижение уровня холестерина, ЛПНП и ЛПВП в сыворотке крови в группе НК наблюдалось после 8 недель лечения (4000 ЕЕ) , но разница не была статистически значимой.Уровни NK в сыворотке достигли пика примерно через 13,3 ± 2,5 часа Ero et al 60
2015 Япония 12 Тромболизис и антикоагуляция Профиль фибрина / фибриногена и продукты разложения тромбоцитов (тромболитический профиль) были значительно увеличены через 4 часа после введения NK после однократной дозы 2000 FU ( P <0,05), поддерживая NK в качестве полезного фибринолитического / антикоагулянтного агента для снижения риска тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний у людей Kurosawa et al 16
2016 США 79 Гипертония и фактор фон Виллебранда Потребление NK в течение 8 недель привело к положительным изменениям АД у пациентов с гипертонией.Уменьшение vWF наблюдалось в женской популяции, потребляющей NK Jensen et al 15
2016 USA 11 Токсичность / токсичность Потребление NK 10 мг / кг / день в течение 4 недель хорошо переносился здоровыми добровольцами, что позволяет предположить, что пероральное употребление NK имеет низкую токсикологическую ценность Лампе и английский 61
2017 Китай 76 Атеросклероз и гипергликемия Ежедневное лечение FU в течение 26 недель) эффективно подавлял прогрессирование атеросклероза у пациентов с атеросклеротическими бляшками за счет значительного уменьшения CCA-IMT и размера бляшек сонной артерии.Лечение NK снижает общий холестерин, ХС-ЛПНП и триглицериды и увеличивает ХС-ЛПВП у пациентов с гиперлипидемией Рен и др. 9

Следует отметить, что на данный момент на сайте Clinical.gov опубликовано около 10 публикаций. клинические испытания NK или натто с последним, озаглавленным «Исследование предотвращения атеротромботических заболеваний наттокиназой» ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02080520», «term_id»: «NCT02080520 «}} NCT02080520), который в настоящее время проводится группой исследователей из Университета Южной Калифорнии (USC; подробности можно найти в https: // Clinicaltrials.gov). Среди этих исследований одно из USC ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02080520», «term_id»: «NCT02080520»}} NCT02080520) является довольно крупным фаза 2 клинического исследования, и мы ожидаем результатов этого исследования.

Требуются дополнительные исследования на людях, чтобы установить эффективность NK, показания к его применению и возможные лекарственные взаимодействия при одновременном применении с другими лекарствами, используемыми для лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Преимущества NK

Как указано выше, преимущества NK включают в себя проверенный профиль безопасности с долгой историей потребления человеком, удобство перорального приема (многие антитромботические препараты являются инъекционными), простоту массового производства и множество преимуществ. ключевые благоприятные сердечно-сосудистые эффекты.

Тот факт, что были проведены или одобрены к проведению многочисленные клинические испытания NK, является хорошим показателем безопасности введения на людях. Недавние токсикологические исследования (как in vivo, так и in vitro) убедительно подтвердили безопасность перорального употребления NK, и эти исследования пришли к выводу, что на сегодняшний день нет никаких токсикологических опасений в отношении потребления NK людьми. 61,62 Безопасность NK была всесторонне оценена в нескольких исследованиях, соответствующих правилам надлежащей лабораторной практики (GLP), на грызунах и людях-добровольцах. 61 Наттокиназа оказалась немутагенной и некластогенной in vitro, и в исследованиях субхронической токсичности 28 и 90 дней, проведенных на крысах в дозах до 1000 мг / кг / день, что в 100 раз выше, побочных эффектов не наблюдалось. чем обычная доза, используемая для людей. У добровольцев не наблюдалось никаких побочных эффектов после 4 недель потребления NK в суточной дозе 10 мг / кг в течение 28 дней. 61 Никаких признаков токсичности не наблюдалось в тесте Эймса, тестах на микроядра клеток костного мозга или тестах на аномалию сперматозоидов мышей после лечения NK.В исследовании острой токсичности, проведенном Fu et al, 62 , не наблюдалось никаких признаков токсичности при суточных дозах NK до 4 г / кг в течение 30 дней. Все эти данные в совокупности подтверждают, что NK является безопасным продуктом с очень небольшими токсикологическими проблемами или без них.

В Японии, Китае, Корее и западных странах, включая Австралию, США, Канаду и Европу, продукты NK широко используются в форме таблеток или капсул в качестве пищевых добавок для укрепления здоровья, включая разжижение крови, предотвращение образования тромбов и улучшенное кровообращение.Стоимость добавок NK относительно невысока, при этом стоимость ежедневных доз от 200 до 400 мг составляет приблизительно от 0,3 до 0,8 долларов США в зависимости от источника продукта. Ожидается, что с развитием технологий производства и очистки NK стоимость NK останется низкой, что сделает его экономически жизнеспособным лекарством. 28

Одним из больших преимуществ NK является то, что, как перорально активное соединение, он обладает многими ключевыми благоприятными сердечно-сосудистыми эффектами для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Наттокиназа может упростить употребление наркотиков и улучшить соблюдение пациентом рекомендаций по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний.

Остающиеся вопросы

Один ключевой вопрос, который не получил должного ответа, — это механизм, с помощью которого NK всасывается в кровоток после перорального приема. В настоящее время отсутствуют убедительные данные, демонстрирующие биодоступность и метаболизм NK, вводимого перорально. Единственное связанное исследование показывает, что у крыс интрадуоденальное введение NK в дозе 80 мг / кг приводит к деградации фибриногена в плазме. 63 Следует отметить, что использованный NK не подвергался воздействию пищеварительных желудочных жидкостей и доза была высокой с фармакологической точки зрения. Таким образом, актуальность данных вызывает сомнения. Недавние пилотные исследования фармакокинетики NK не дали ответа на вопрос о том, как NK всасывается в организм. 16,60 Фактически, фармакокинетические данные довольно противоречивы и не соответствуют фармакодинамической активности. Ero et al 60 утверждали, что NK измеряли непосредственно в их исследовании с максимальной концентрацией 13.Через 3 часа после перорального приема, тогда как тромболитическая активность NK, измеренная в другом исследовании, достигла пика через 2-4 часа после перорального приема. 16 Эти данные подразумевают, что измерения NK в опубликованных исследованиях могут не соответствовать измерениям интактной молекулы NK. Хотя предполагалось, что NK стабильна в желудочно-кишечном тракте 19,28 , важно обратиться к ключевому вопросу о механизме всасывания NK в организм с более убедительными прямыми доказательствами. Фактически, несколько групп указали, что молекулярный размер NK считается слишком большим для перорального всасывания через желудочно-кишечный тракт. 19 Известно, что NK могут быть подвержены химическому окислению и последующей инактивации или денатурации в желудочно-кишечном тракте. 64 Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для полного понимания фармакокинетики NK.

Возможные лекарственные взаимодействия и противопоказания к применению NK у людей в настоящее время не известны. Есть одно сообщение о пациенте, который одновременно принимал аспирин и NK (400 мг в день), у которого возникло острое мозжечковое кровоизлияние. 65 Кроме того, множественные микрокровотечения были продемонстрированы на магнитно-резонансных изображениях головного мозга, что свидетельствует о том, что NK может увеличивать риск внутримозгового кровотечения у пациентов с склонной к кровотечению церебральной микроангиопатией и одновременно принимающих аспирин. 65 В другом сообщении у пациента развился тромб в механическом клапане после почти года использования НК без варфарина, и ему была проведена успешная повторная замена клапана. 66 У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями часто используется одновременное применение нескольких препаратов. Поэтому особенно важно выяснить возможные возможные взаимодействия NK с другими лекарствами, действующими на сердечно-сосудистую систему.

Учитывая тот факт, что сериновые протеазы, которые в настоящее время используются в клинической практике у пациентов с инсультом, участвуют в росте и метастазировании опухоли, 67,68 необходимо разработать исследования для оценки потенциальных канцерогенных эффектов и воздействия на инвазивность клеток, использования NK в модельных системах in vitro и in vivo, а также для подтверждения наличия любой кардиотоксичности, связанной с этим соединением.

Заключительные замечания

В последние годы NK приобрел популярность благодаря своим благотворным воздействиям на сердечно-сосудистую систему. Исследования, определяющие фармакологические эффекты NK и улучшающие производство и очистку NK, расширяются. Особенно интересно наблюдать, что с каждым годом современные исследования NK продолжают находить все более положительные и благоприятные клинические преимущества в результате использования NK. Например, недавно было продемонстрировано, что NK эффективно уменьшает ткань носового полипа за счет деградации фибрина, 69 , что указывает на его потенциал в лечении хронического риносинусита.Возникающая картина NK — одно из уникальных природных соединений со многими благоприятными эффектами для здоровья, особенно для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Важно отметить, что NK одновременно оказывает несколько ключевых положительных эффектов при тромбозе, гипертонии, атеросклерозе, гиперлипидемии, агрегации тромбоцитов и нейропротекции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эти многочисленные преимущества для пациентов делают роль NK уникальной в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний со снижением побочных эффектов, обычно связанных с традиционными препаратами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.Помимо уникальных множественных функций NK, другие преимущества для пациента включают простоту перорального введения, надежный профиль безопасности и длительный период полувыведения in vivo.

Таким образом, по сравнению с традиционными антитромботическими и гипотензивными препаратами NK характеризуется высокой безопасностью, низкой стоимостью, простым производственным процессом, пероральной доступностью и длительным периодом полувыведения in vivo. Таким образом, ожидается, что он станет лекарством нового поколения от тромботических заболеваний или ССЗ. Хотя испытания на людях и клинические исследования демонстрируют клинические преимущества NK в клинических условиях, остается ряд ограничений.Тем не менее, все доступные данные обнадеживают и обнадеживают, и необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы полностью изучить перспективу использования НК в качестве альтернативы tPA, аспирину, варфарину или новым антикоагулянтам при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В ближайшем будущем пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями может потребоваться только одна таблетка NK для замены нескольких препаратов, назначаемых для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая tPA, гипотензивные средства, статины, аспирин и варфарин.

Есть несколько препятствий, которые предстоит преодолеть для того, чтобы NK получил более широкое признание в качестве лекарственного средства или кандидата на лекарство от сердечно-сосудистых заболеваний, и они включают установление фармакокинетических доказательств абсорбции и метаболизма NK у людей и необходимость обширного исследования для выяснения потенциальных лекарственных взаимодействий между NK и другими сердечно-сосудистыми препаратами, которые обычно и одновременно используются для профилактики, лечения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциальных конфликтов интересов в отношении исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Вклад авторов: YL задумал и разработал содержание и структуру обзора; HC, EM и YL подготовили, отредактировали и отредактировали обзор; NR, SL, NN, FS и XQ отредактировали и отредактировали рукопись.

Раскрытие информации и этика: Авторы прочитали и подтвердили свое согласие с критериями ICMJE об авторстве и конфликте интересов. Авторы также подтвердили, что эта статья уникальна и не рассматривается и не публикуется в какой-либо другой публикации, и что у них есть разрешение правообладателей на воспроизведение любых материалов, защищенных авторским правом.

Список литературы

1. Ву И, Бенджамин Э.Дж., МакМахон С. Профилактика и контроль сердечно-сосудистых заболеваний в быстро меняющейся экономике Китая.Тираж. 2016; 133: 2545–2560. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Нагата К., Вада К., Тамура Т. и др. Потребление сои и натто с пищей и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых японцев: исследование Такаяма. Am J Clin Nutr. 2017; 105: 426–431. [PubMed] [Google Scholar] 3. Суми Х, Хамада Х, Цусима Х, Михара Х, Мураки Х. Новый фибринолитический фермент (наттокиназа) в растительном сыре Натто; типичный и популярный соевый продукт в японской диете. Experientia. 1987. 43: 1110–1111. [PubMed] [Google Scholar] 4.Урано Т., Ихара Х., Умемура К. и др. Профибринолитический фермент субтилизин NAT, очищенный из Bacillus subtilis , расщепляет и инактивирует ингибитор активатора плазминогена типа 1. J Biol Chem. 2001; 276: 24690–24696. [PubMed] [Google Scholar] 5. Fujita M, Hong K, Ito Y, Fujii R, Kariya K, Nishimuro S. Тромболитический эффект наттокиназы на модели химически индуцированного тромбоза у крысы. Биол Фарм Булл. 1995; 18: 1387–1391. [PubMed] [Google Scholar] 6. Суми Х., Хамада Х., Наканиши К., Хиратани Х.Повышение фибринолитической активности в плазме при пероральном приеме наттокиназ. Acta Haematol. 1990; 84: 139–143. [PubMed] [Google Scholar] 7. Фудзита М., Охниши К., Такаока С., Огасавара К., Фукуяма Р., Накамута Х. Антигипертензивные эффекты непрерывного перорального введения наттокиназы и ее фрагментов у крыс со спонтанной гипертензией. Биол Фарм Булл. 2011; 34: 1696–1701. [PubMed] [Google Scholar] 8. Kim JY, Gum SN, Paik JK и др. Влияние наттокиназы на артериальное давление: рандомизированное контролируемое исследование.Hypertens Res. 2008; 31: 1583–1588. [PubMed] [Google Scholar] 9. Ren N, Chen H, Li Y, McGowan E, Lin Y. Клиническое исследование влияния наттокиназы на атеросклероз и гиперлипидемию сонной артерии. Nat Med J China. 2017; 97: 2038–2042. [PubMed] [Google Scholar] 10. Судзуки Ю., Кондо К., Мацумото Ю. и др. Пищевая добавка ферментированной сои, натто, подавляет утолщение интимы и модулирует лизис настенных тромбов после повреждения эндотелия бедренной артерии крысы. Life Sci. 2003. 73: 1289–1298.[PubMed] [Google Scholar] 11. Дуань З., Цзян Х, Цзян Х, Чжан С., Донг М, Чжао Х. Изучение антиоксидантной активности и влияния экстракта натто на экспериментальную гиперлипидемию. Acta Nutrimenta Sinica. 2003. 26: 296–299. [Google Scholar] 12. Jang JY, Kim TS, Cai J и др. Наттокиназа улучшает кровоток, подавляя агрегацию тромбоцитов и образование тромбов. Lab Anim Res. 2013; 29: 221–225. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Фадл Н., Ахмед Х., Булз Х., Сайед А. Вмешательство серрапептазы и наттокиназы для облегчения патофизиологии болезни Альцгеймера на модели крыс.Hum Exp Toxicol. 2013; 32: 721–735. [PubMed] [Google Scholar] 14. Джи Х, Ю Л, Лю К. и др. Механизмы наттокиназы в защите от церебральной ишемии. Eur J Pharmacol. 2014; 745: 144–151. [PubMed] [Google Scholar] 15. Дженсен Г.С., Леннингер М., Эро М.П., ​​Бенсон К.Ф. Потребление наттокиназы связано со снижением артериального давления и фактора фон Виллебранда, маркера сердечно-сосудистого риска: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования в Северной Америке. Integr Blood Press Control.2016; 9: 95–104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Куросава Ю., Ниренги С., Хомма Т. и др. Однократный прием пероральной наттокиназы усиливает тромболизис и антикоагулянтный профиль. Научный доклад 2015; 5: 11601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Ся Ч.-Х., Шен М.-Ц., Лин Дж-С и др. Наттокиназа снижает уровень фибриногена, фактора VII и фактора VIII в плазме у людей. Nutr Res. 2009. 29: 190–196. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тай М-Ж, Sweet BV. Наттокиназа для профилактики тромбозов.Am J Health Syst Pharm. 2006; 63: 1121–1123. [PubMed] [Google Scholar] 19. Милнер М, Макисе К. Натто и его активный ингредиент наттокиназа: мощное и безопасное тромболитическое средство. Альтернативная терапия комплемента. 2002. 8: 157–164. [Google Scholar] 20. Ван П, Чен Дж, Чен Х. Очищение и тромболитические эффекты наттокиназы in vitro. Чин Фарм Дж. 2005; 39: 1669–1671. [Google Scholar] 21. Камия С., Хагимори М., Огасавара М., Аракава М. Метод оценки in vivo влияния наттокиназы на каррагинан-индуцированный тромбоз хвоста на модели крыс.Acta Haematol. 2010; 124: 218–224. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ян М., Мей Ю., Лян Ю. Влияние экстракции наттокиназы на антитромбозную функцию. Food Sci Technol. 2013; 38: 197–200. [Google Scholar] 23. Суми Х., Янагисава Й., Ятагай К., Сайто Дж. Natto Bacillus в качестве перорального фибринолитического агента: активность наттокиназы и эффект проглатывания Bacillus subtilis natto . Food Sci Technol Res. 2004; 10: 17–20. [Google Scholar] 24. Омура К., Хитосуги М., Чжу Х, Икеда М., Маэда Х., Токудоме С.Недавно полученный белок из Bacillus subtilis natto, обладающий как антитромботическим, так и фибринолитическим действием. J Pharmacol Sci. 2005; 99: 247–251. [PubMed] [Google Scholar] 25. Пак К.Дж., Кан Джи, Ким Т.С., Йео И.Х. Антитромботический и фибринолитический эффект натто у крыс с гиперхолестеринемией. Ранее Nutr Food Sci. 2012; 17: 78–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Ятагай Ч., Маруяма М., Кавахара Т., Суми Х. Высвобождение тканевого активатора плазминогена из клеток человека, вызванное наттокиназой.Pathophysiol Haemost Thromb. 2009; 36: 227–232. [PubMed] [Google Scholar] 27. Вен Й, Яо Дж, Спаркс С., Ван К. Я. Наттокиназа: пероральное антитромботическое средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Int J Mol Sci. 2017; 18: E523. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Даббаг Ф., Негахдарипур М., Беренджян А. и др. Наттокиназа: получение и применение. Appl Microbiol Biotechnol. 2014; 98: 9199–9206. [PubMed] [Google Scholar] 29. Тьярнлунд-Вольф А., Брогрен Х., Ло Э. Х., Ван Х. Ингибитор-1 активатора плазминогена и тромботические цереброваскулярные заболевания.Гладить. 2012; 43: 2833–2839. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Раскоб Г.Е., Ангчайсуксири П., Бланко А.Н. и др. Тромбоз: основная причина глобального бремени болезней. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2014; 34: 2363–2371. [PubMed] [Google Scholar] 31. Испытатели FT. Показания к фибринолитической терапии при подозрении на острый инфаркт миокарда: совместный обзор результатов ранней смертности и основных заболеваний по результатам всех рандомизированных исследований с участием более 1000 пациентов. Ланцет. 1994; 343: 311–322.[PubMed] [Google Scholar] 33. Судзуки Й., Кондо К., Ичисе Х., Цукамото Й., Урано Т., Умемура К. Добавка к пище с ферментированными соевыми бобами подавляет утолщение интимы. Питание. 2003. 19: 261–264. [PubMed] [Google Scholar] 34. Чанг Ч.-Х, Чен К.-Т, Ли Т-Х и др. Влияние экстракта натто на повреждение эндотелия на модели крысы. Acta Medica Okayama. 2010. 64: 399–406. [PubMed] [Google Scholar] 35. Иваи К., Накая Н., Кавасаки Ю., Мацуэ Х. Антиоксидантные функции натто, разновидности ферментированных соевых бобов: влияние на окисление ЛПНП и метаболизм липидов у крыс, получавших холестерин.J. Agric Food Chem. 2002; 50: 3597–3601. [PubMed] [Google Scholar] 36. Кан С.Дж., Лим Й., Ким А.Дж. Красный корейский женьшень в сочетании с наттокиназой улучшает дислипидемию и площадь бляшек аорты у кроликов, получавших диету с высоким содержанием холестерина. Food Sci Biotechnol. 2014; 23: 283–287. [Google Scholar] 37. Мэн Ф., Сюэ Ф., Ши Х. Влияние наттокиназы на липиды и реологию крови у крыс с модельным атеросклерозом. Chin J Lab Diagn. 2013; 17: 1567–1569. [Google Scholar] 38. Се С, Ю З, Лю Х. Приготовление наттокиназы и исследование ее гиполипидемического действия.Chin J Biochem Pharm. 2015; 35: 17–20. [Google Scholar] 39. Чжан И, Ху Х-Ф, Ли В-П. Влияние экстракции наттокиназы на экспериментальную гиперлипидемию кроликов. Chin J Trauma Disabil Med. 2010; 4: 49–51. [Google Scholar] 40. Юань С. Влияние наттокиназы на снижение уровня липидов в сыворотке крови экспериментальных крыс с гиперлипидемией. Современные больницы. 2005; 5: 10–12. [Google Scholar] 41. Дуань З., Цзян Х, Цзян Х, Чжан С., Донг М, Чжао Х. Изучение антиоксидантной активности и влияния экстракта натто на экспериментальную гиперлипидемию.Acta Nutrimenta Sinica. 2004; 26: 296–299. [Google Scholar] 42. Ву D-J, Lin C-S, Lee M-Y. Гиполипидемический эффект наттокиназы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Acta Cardiologica Sinica. 2009; 25: 26–30. [Google Scholar] 43. Окамото А., Ханагата Х., Кавамура Й., Янагида Ф. Антигипертензивные вещества в ферментированной сое, натто. Растительная пища Hum Nutr. 1995; 47: 39–47. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ли Би Х, Лай И-С, Ву С. Антиоксидантная активность, активность ингибирования ангиотензинпревращающего фермента, наттокиназа и гипотензия Bacillus subtilis ( natto ) — ферментированного голубиного гороха.J Food Drug Anal. 2015; 23: 750–757. [PubMed] [Google Scholar] 45. Suwanmanon K, Hsieh P-C. Влияние гамма-аминомасляной кислоты и ферментированных бобов, обогащенных наттокиназой, на кровяное давление у крыс линии Wistar – Kyoto со спонтанной гипертензией и нормотензией. J Food Drug Anal. 2014; 22: 485–491. [PubMed] [Google Scholar] 46. Мураками К., Яманака Н., Охниши К., Фукаяма М., Ёсино М. Ингибирование фермента, превращающего ангиотензин I, субтилизином NAT (наттокиназа) в натто, традиционной японской ферментированной пище. Food Funct.2012; 3: 674–678. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ибе С., Ёсида К., Кумада К., Цурушиин С., Фурушо Т., Отобе К. Антигипертензивный эффект натто, традиционной японской ферментированной пищи, у крыс со спонтанной гипертензией. Food Sci Technol Res. 2009. 15: 199–202. [Google Scholar] 48. Вебер М.А., Шиффрин Е.Л., Уайт В.Б. и др. Руководство по клинической практике ведения гипертонии в сообществе. J Clin Hypertens. 2014; 16: 14–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Сотрудничество исследователей антитромботических препаратов.Совместный метаанализ рандомизированных исследований антитромбоцитарной терапии для предотвращения смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с высоким риском. BMJ. 2002. 324: 71–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Ван Дж-М, Чен Х-И, Ченг С.-М, Чен С.-Х, Ян Л.-Л, Ченг Ф-К. Наттокиназа снижает инфаркт головного мозга, фибриноген и активированное частичное тромбопластиновое время против церебрального ишемического реперфузионного повреждения. J Food Drug Anal. 2012; 3: 686–691. [Google Scholar] 51. Пайс Э., Алекси Т., Холсворт Дж., Ральф Э., Мейзельман Х.Дж.Влияние наттокиназы, профибринолитического фермента, на агрегацию эритроцитов и вязкость цельной крови. Clin Hemorheol Microcirc. 2006. 35: 139–142. [PubMed] [Google Scholar] 52. Hsu R-L, Lee K-T, Wang J-H, Lee LY, Chen RP. Амилоид-разлагающая способность наттокиназы из Bacillus subtilis natto. J. Agric Food Chem. 2008; 57: 503–508. [PubMed] [Google Scholar] 53. Меткар С.К., Гиригосвами А., Муругесан Р., Гиригосвами К. Расщепление амилоида инсулина in vitro и in vivo, опосредованное серратиопептидазой.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2017; 70: 728–735. [PubMed] [Google Scholar] 54. Бхатт ПК, Патхак С., Кумар В., Панда Б.П. Ослабление нейроповеденческих и нейрохимических нарушений на животной модели когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера с помощью ферментированных соевых нанонутрицевтиков. Инфламмофармакология. 2017; 26: 105–118. [PubMed] [Google Scholar] 55. Ахмед Х. Х., Невейн Н. Ф., Карима А., Хамза А. Х. Чудо-ферменты серрапептаза и наттокиназа уменьшают нейровоспаление и апоптоз, связанные с болезнью Альцгеймера, в экспериментальной модели.WJPPS. 2013; 3: 876–891. [Google Scholar] 56. Шах А.Б., Рават С., Мехта С. Открытое пилотное клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности натто киназы в качестве дополнительного перорального фибринолитического агента для снижения молекулярной массы гепарина и антитромбоцитов при остром ишемическом инсульте. Japan Pharmacol Therap. 2004. 32: 437–451. [Google Scholar] 57. Ан И-Дж, Ким М.Х., Ким Дж. И др. Нейропротекторный эффект наттокиназы, опосредованный ингибированием агрегации тромбоцитов и тромбоза при фототромботическом инсульте. Гладить. 2015; 46: APW262.[Google Scholar] 58. Штампфер MJ. Сердечно-сосудистые заболевания и болезнь Альцгеймера: общие связи. J Intern Med. 2006; 260: 211–223. [PubMed] [Google Scholar] 59. Каур Х., Пракаш А, Медхи Б. Медикаментозная терапия при инсульте: от доклинических к клиническим исследованиям. Фармакология. 2013; 92: 324–334. [PubMed] [Google Scholar] 60. Эро М.П., ​​Нг С.М., Михайловски Т., Харви Н.Р., Льюис Б.Х. Пилотное исследование сывороточной фармакокинетики наттокиназы у людей после однократного перорального приема суточной дозы. Altern Ther Health Med. 2013; 19: 16–19.[PubMed] [Google Scholar] 61. Лампе Б.Дж., англ. JC. Токсикологическая оценка наттокиназы, полученной из Bacillus subtilis var. натто. Food Chem Toxicol. 2016; 88: 87–99. [PubMed] [Google Scholar] 62. Фу И-С, Ли И-Л, Чжан Ю. Оценка токсикологической безопасности по безопасности капсулы наттокиназы. Prac Prev Med. 2012; 19: 1714–1716. [Google Scholar] 63. Fujita M, Hong K, Ito Y и др. Транспорт наттокиназы по кишечному тракту крыс. Биол Фарм Булл. 1995; 18: 1194–1196. [PubMed] [Google Scholar] 64.Вэн М., Чжэн З., Бао В, Цай И, Инь И, Цзоу Г. Повышение окислительной стабильности субтилизин-наттокиназы за счет сайт-направленного мутагенеза, экспрессируемого в Escherichia coli . Biochim Biophys Acta. 2009; 1794: 1566–1572. [PubMed] [Google Scholar] 65. Чанг YY, Лю JS, Lai SL, Wu HS, Lan MY. Мозжечковое кровоизлияние, вызванное совместным применением наттокиназы и аспирина у пациента с церебральными микрокровотечениями. Intern Med. 2008; 47: 467–469. [PubMed] [Google Scholar] 66. Элахи ММ, Чой СН, Конда С, Шейк Дж.Последствия замены наттокиназы на варфарин пациенту после замены аортального клапана механическим протезом. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2015; 28: 81–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Тан Л., Хань Х. Система активатора плазминогена урокиназы при инвазии и метастазировании рака груди. Biomed Pharmacother. 2013; 67: 179–182. [PubMed] [Google Scholar] 68. Placencio VR, DeClerck YA. Ингибитор-1 активатора плазминогена при раке: обоснование и понимание для будущих терапевтических испытаний.Cancer Res. 2015; 75: 2969–2974. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Такабаяси Т., Имото Ю., Сакашита М. и др. Наттокиназа, профибринолитический фермент, эффективно сокращает ткань носового полипа и снижает вязкость слизи. Аллергол Инт. 2017; 66: 594-602. [PubMed] [Google Scholar]

Многообещающая альтернатива в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Biomark Insights. 2018; 13: 11772715130.

Hongjie Chen

1 Отделение традиционной китайской медицины, Третья дочерняя больница, Университет Сунь Ятсена, Гуанчжоу, Китай

Эйлин М. МакГоуэн

2 Школа наук о жизни, Университет Technology Sydney, Broadway, NSW, Australia

Nina Ren

3 Интернет-клиника Гуандун, Гуандун No.2 Провинциальная народная больница, Гуанчжоу, Китай

Сара Лал

2 Школа наук о жизни, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Наджа Нассиф

2 Школа наук о жизни, Технологический университет Сиднея , Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Fatima Shad-Kaneez

2 Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Xianqin Qu

2 Школа наук о жизни, Сиднейский технологический университет , Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

Игуан Линь

2 Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

1 Отделение традиционной китайской медицины, Третья дочерняя больница, Сунь Ят-Сен Университет, Гуанчжоу, Китай

2 Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, Австралия

3 Интернет-клиника Гуандун, Гуандун No.2 Провинциальная народная больница, Гуанчжоу, Китай

Игуан Линь, Школа естественных наук, Технологический университет Сиднея, Бродвей, Новый Южный Уэльс, 2007, Австралия. Электронная почта: ua.ude.stu@nil.gnaugiy

Поступила в редакцию 17 ноября 2017 г .; Принято к печати 23 мая 2018 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти в мире, и наш подход к контролю и лечению смертности от ССЗ ограничен. Наттокиназа (NK), наиболее активный ингредиент натто, обладает целым рядом благоприятных сердечно-сосудистых эффектов, а потребление натто связано со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.Недавние исследования показали, что NK обладает сильной фибринолитической активностью, антигипертензивным, антиатеросклеротическим, гиполипидемическим, антиагрегантным и нейропротекторным действием. В этом обзоре рассматриваются основные фармакологические эффекты NK с акцентом на его клиническое значение для сердечно-сосудистых заболеваний. В нем описаны преимущества NK и нерешенные вопросы, касающиеся фармакокинетики NK. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что NK — это уникальное природное соединение, которое оказывает несколько ключевых положительных эффектов на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и, следовательно, является идеальным кандидатом на лекарство для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.Наттокиназа — многообещающая альтернатива при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова: Наттокиназа, натто, сердечно-сосудистые заболевания, антитромботические средства, гипотензивные препараты, атеросклероз

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее распространенной причиной смерти во всем мире. В 2015 году число смертей, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, составило 31% от всех смертей в мире (www.who.int/cardiovascular_diseases). На сегодняшний день доступно ограниченное количество подходов к контролю и / или управлению смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. 1

Натто, сырный продукт, приготовленный из соевых бобов, ферментированных Bacillus subtilis , уже более 2000 лет потребляется в азиатских странах как традиционный продукт питания. Считается, что потребление натто является важным фактором долголетия японского населения. 2 Недавние исследования показали, что высокое потребление натто связано со снижением риска общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, со снижением риска смертности от ишемической болезни сердца. 2

До 1980-х годов было очень мало известно о механизме, посредством которого потребление натто приводило к общему сердечно-сосудистому здоровью. В 1987 году Суми и др. 3 обнаружили, что натто содержит мощный фибринолитический фермент, называемый наттокиназой (NK). С тех пор значительное количество исследований NK было выполнено в Японии, Корее, Китае и США, и эти исследования подтвердили, что NK, щелочная протеаза из 275 аминокислотных остатков с молекулярной массой примерно 28 кДа, 4 — самый активный ингредиент натто, который оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему.Во-первых, NK обладает сильной фибринолитической / антитромботической активностью. 3–6 Кроме того, как в исследованиях на животных, так и на людях, NK также обладает антигипертензивным, 7,8 антиатеросклеротическим, 9,10 гиполипидемическим, 9,11 антитромбоцитарным / антикоагулянтным, 12 и нейропротекторного действия. 13,14 Все эти фармакологические действия NK имеют отношение к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Действительно, было показано, что добавка NK усиливает маркеры фибринолиза и антикоагуляции, а также снижает артериальное давление (АД) и атеросклероз у людей. 8,9,15–17

Самая уникальная особенность NK заключается в том, что как единое соединение он обладает множественными профилактическими и смягчающими фармакологические эффекты сердечно-сосудистых заболеваний (а именно антитромботическим, антигипертензивным, антикоагулянтным, антиатеросклеротическим и нейропротекторным действием. ). Других лекарств или лекарств-кандидатов с множественными фармакологическими свойствами, аналогичными NK, не существует. Кроме того, NK — это натуральный продукт, который можно вводить перорально, он имеет подтвержденный профиль безопасности, экономичен в использовании и обеспечивает явные преимущества по сравнению с другими фармацевтическими продуктами.Таким образом, у него есть потенциал для разработки в качестве препарата нового поколения для профилактики, лечения и длительного лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 7

Целью настоящего обзора является краткое обобщение основных фармакологических эффектов и механизмов действия NK с акцентом на их значимость и потенциал для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Будут описаны преимущества NK как агента по лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые оставшиеся вопросы, связанные с NK как кандидатом на лекарство от сердечно-сосудистых заболеваний, будут критически рассмотрены и проанализированы.

Фармакологические действия NK

Фармакологические эффекты и механизмы действия NK будут рассмотрены и суммированы в следующих подзаголовках: фибринолитические / антитромботические эффекты, антиатеросклеротические и липидоснижающие эффекты, антигипертензивные эффекты, антиагрегантные / антикоагулянтные эффекты и нейропротекторные действия, кратко изложенные в.

Фармакологическое действие наттокиназы в отношении сердечно-сосудистой системы и болезней.

Сильные фибринолитические / антитромботические эффекты NK

Хотя натто потреблялся в Азии в течение тысяч лет, фибринолитические свойства NK были обнаружены только в 1987 году. 3 С момента этого первоначального открытия многочисленные лабораторные и человеческие исследования неизменно сообщали о мощном антитромболитическом действии NK. 18,19

Значительный объем работы был выполнен для оценки тромболитических эффектов NK in vitro и на животных моделях. Используя модель крыс, Fujita et al 5 исследовали влияние NK на химически индуцированные тромбы в общей сонной артерии (CCA) и обнаружили, что NK в 4 раза более эффективен, чем плазмин в растворении тромба.При концентрации 2836 FU NK лизировал 88% тромбов в течение 6 часов, 20 и NK проявляли значительные профилактические антитромботические эффекты in vivo. Эффективность NK против тромбоза была подтверждена на модели тромбоза хвоста, индуцированного каррагинаном. 21 Выживаемость мышей с тромбозом легких повышалась с помощью NK, а образование тромбозов у ​​мышей заметно ингибировалось NK, демонстрируя значительные антитромботические эффекты. 22 Кроме того, на модели экспериментального тромбоза легких на крысах пероральное введение NK приводило к снижению количества тромбов и времени лизиса эуглобулина плазмы (ELT), а также к увеличению тканевого активатора плазминогена (tPA), что указывает на то, что NK способен активировать фибринолиз плазмы in vivo. 23 Омура и др. 24 далее обнаружили, что слой очищенного белка, NKCP, который в основном состоит из NK, обладает как фибринолитическим, так и антитромботическим действием, которые они описали как сходные с действием гепарина. У крыс обработка натто сокращала ELT и значительно удлиняла частичное тромбопластиновое время по сравнению с группой крыс, не получавших лечения. 25

В настоящее время известно, что NK не только непосредственно и эффективно разрушает фибрин, но также увеличивает высвобождение tPA с последующим увеличением образования плазмина. 5,17,26–28 Ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1) является основным ингибитором tPA и регулирует фибринолитическую активность в фибринолитическом каскаде. 29 В исследовании, посвященном изучению механизма, с помощью которого NK проявляет свой фибринолитический эффект, NK усиливает фибринолиз за счет расщепления и инактивации PAI-1. 4 В этом исследовании было показано, что NK расщепляет активный рекомбинантный прокариотический PAI-1 на низкомолекулярные фрагменты, а также усиливает лизис фибринового сгустка, индуцированный тканевым активатором плазминогена.Повышенная фибринолитическая активность, наблюдаемая в отсутствие PAI-1, по-видимому, индуцировалась прямым растворением фибрина под действием NK. 4 Наттокиназа также увеличивала производство агентов, растворяющих сгустки, таких как урокиназа, за счет превращения проурокиназы в урокиназу. 5,19 Кроме того, было показано, что NK способен блокировать образование тромбоксана, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов, не вызывая побочного эффекта кровотечения. 12 Таким образом, было обнаружено, что NK является мощным антитромботическим агентом и, уменьшая образование тромбов, способен замедлять прогрессирование образования бляшек и обращать вспять развивающиеся атеросклеротические поражения. 10

Данные исследований на людях также убедительно подтверждают, что NK или натто являются мощным и многообещающим фибринолитическим средством. В раннем испытании на людях было показано, что пероральное введение NK вызывает постепенное усиление фибринолитической активности в плазме, на что указывают ELT в плазме и продукция tPA. 6 После введения натто бациллы (100 мг / кг) здоровым взрослым добровольцам уровень ELT снизился, а активность tPA значительно увеличилась ( P <.05). 23 В открытом самоконтролируемом клиническом исследовании Hsia et al 17 обнаружили, что после 2 месяцев приема уровни фибриногена, фактора VII и фактора VIII значительно снизились, что означает многообещающую пользу сердечно-сосудистой системы от введения NK. Даже после однократного перорального приема NK в количестве 2000 FU уровни продуктов разложения фибрина / фибриногена в крови были значительно увеличены через 4 часа после введения NK ( P <0,05), подтверждая усиление профилей тромболиза и антикоагуляции. 16 Исследование Hsia подтвердило, что NK является полезным фибринолитическим / антикоагулянтным средством для снижения риска тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний у людей.

Тромбоз — распространенная патология, лежащая в основе ишемической болезни сердца, ишемического инсульта и венозной тромбоэмболии. 30 Тромболитическая / фибринолитическая терапия используется при инфаркте миокарда, инфаркте мозга и, иногда, при массивной тромбоэмболии легочной артерии. Фибринолитическая терапия во многих случаях может снизить смертность. В результате в последние годы использование таких методов лечения быстро увеличилось. 31 Обычно используемые коммерческие тромболитические агенты, такие как активаторы плазминогена, стрептокиназа и комплекс анизоилированного плазминогена стрептокиназа-активатор, имеют серьезные недостатки и побочные эффекты. Эти тромболитические препараты обычно дороги, имеют короткий период полувыведения после внутривенного введения и приводят к неконтролируемому ускорению фибринолиза и кровотечений. Чтобы преодолеть эти риски, требуется более безопасный тромболитический агент, такой как NK, для лечения тромболитических расстройств или сердечно-сосудистых заболеваний. 5

Антиатеросклеротический и липидоснижающий эффекты NK

Основным патологическим изменением, общим для многих ССЗ, является атеросклероз, который является основной причиной сердечных заболеваний и инсульта. 32 Таким образом, препараты, обладающие антиатеросклеротическим действием, будут иметь широкое клиническое значение; однако эти препараты трудно достать. Наттокиназа, по-видимому, является одним из тех препаратов, которые обладают такими многообещающими антиатеросклеротическими и гиполипидемическими эффектами.

Ряд исследований на животных, изучающих NK в качестве антиатеросклеротического агента, продемонстрировали, что добавление экстракта натто в рацион подавляет утолщение интимы у крыс по сравнению с контрольной группой. 10,33 Подавление утолщения интимы после сосудистого повреждения может быть связано с усилением тромболитической активности NK. 10,33 Наблюдалась поразительная разница в толщине интимы между контрольной группой и группой, получавшей натто, где животные получали экстракт натто или NK в течение 3 недель до травмы.И NK, и экстракт натто подавляли утолщение интимы у крыс с повреждением эндотелия. Хотя Chang et al 34 полагали, что экстракт натто подавляет утолщение интимы за счет синергического эффекта, приписываемого его антиоксидантным и антиапоптотическим свойствам, другое исследование продемонстрировало, что NK предотвращает артериосклероз за счет своего прямого антиоксидантного эффекта, приводящего к снижению перекисного окисления липидов и улучшению метаболизма липидов (ингибирование окисления липопротеидов низкой плотности [ЛПНП]). 35 Было обнаружено, что при использовании в сочетании с красным женьшенем NK уменьшает площадь бляшек аорты у кроликов, получавших гиперхолестериновую диету. 36

В недавнем клиническом исследовании, проведенном в нашей лаборатории, ежедневный прием 9 NK был эффективным способом подавления прогрессирования атеросклероза у пациентов с атеросклеротическими бляшками. После лечения NK в течение 26 недель наблюдалось значительное уменьшение толщины интима-медиа CCA (CCA-IMT) и размера бляшек сонной артерии по сравнению с исходным уровнем до лечения. Размер бляшки сонной артерии и CCA-IMT уменьшились с 0,25 ± 0,12 см 2 до 0.16 ± 0,10 см 2 и от 1,13 ± 0,12 мм до 1,01 ± 0,11 мм соответственно. Снижение в группе NK было более значительным ( P <0,01), чем в группе, получавшей симвастатин (суточная доза 20 мг). Наши данные свидетельствуют о том, что NK был лучшей альтернативой статинам, широко используемому препарату для уменьшения атеросклероза, и, кроме того, NK может быть жизнеспособной альтернативной терапией для сердечно-сосудистого приступа и инсульта у пациентов. 9

Основные механизмы, с помощью которых NK подавляет атеросклероз, неизвестны.Ранние исследования показали, что NK усиливают тромболитическую активность. 10,33 Имеющиеся данные предполагают, что антиатеросклеротический эффект NK обусловлен коллективным действием комбинации антитромботических, антикоагулянтных, антиоксидантных и гиполипидемических эффектов NK или экстракта натто, содержащего NK. 9,35–37

Помимо антиатеросклеротического действия, экстракт NK или натто также оказывает благоприятное воздействие на липиды. Используя NK или экстракт натто, содержащий NK, исследования в различных лабораториях 25,36–41 подтвердили, что NK обладает гиполипидемическим эффектом и может значительно снизить повышенные уровни триглицеридов в сыворотке, общего холестерина и холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) на животных моделях. .Наши исследования показали, что у пациентов с гиперлипидемией лечение NK (26 недель при 6500 FU) снижает общий холестерин, ХС-ЛПНП и триглицериды. Кроме того, NK повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (HDL-C). 9 Однако в небольшом пилотном исследовании Wu et al. 42 наблюдали снижение уровня холестерина в сыворотке, LDL-C и HDL-C в группе лечения NK после 8 недель лечения в дозе 4000 FU, хотя разница не была статистически значимой. Незначительное изменение уровня липидов в сыворотке, наблюдаемое Wu et al., Может быть связано с относительно низкими дозировками и более коротким периодом лечения.Принимая во внимание дозировки, использованные в лабораторных исследованиях, показывающие, что гиполипидемические эффекты были довольно высокими (например, Xie et al 38 использовали суточную дозу от 90 до 360 мг / кг для своих крыс, тогда как Wu et al использовали 400 мг в день для своих крыс. пациенты), липидоснижающее действие NK, возможно, требует относительно более высоких доз или более длительных курсов лечения.

Антигипертензивный эффект NK

Натто, как было замечено, положительно влияет на сердечно-сосудистые заболевания за счет снижения АД. В исследовании in vitro было обнаружено, что натто содержит относительно сильные ингибиторы, которые подавляют ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), ключевой фермент, ответственный за выработку гипертонического пептидного гормона, ангиотензина II, в ренин-ангиотензиновой системе. 43

В 2008 году Ким и др. 8 провели первое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для изучения влияния добавок NK на АД у субъектов с предгипертонией или гипертонией 1 стадии. Пероральное введение NK в течение 8 недель привело к снижению как систолического, так и диастолического АД (чистые изменения составили -5,55 и -2,84 мм рт. Ст., Соответственно, P <0,05). Результаты показали, что NK может играть роль в профилактике и лечении гипертонии. 8 Совсем недавно исследование Jensen et al. 15 показало, что потребление NK в течение 8 недель было связано с положительными изменениями АД у пациентов с гипертонией. Это согласуется с несколькими лабораторными исследованиями, демонстрирующими эффективное снижение АД у крыс со спонтанной гипертензией при введении NK. 7,44–47

Механизм, с помощью которого NK снижает АД при гипертонической болезни, не ясен. Jensen et al., , 15, обнаружили, что снижение АД у пациентов с гипертонией в их исследовании не зависело от активности ренина плазмы, а роль АПФ в антигипертензивном действии NK несколько противоречива.Хотя исследования на людях показали, что концентрации АПФ не продемонстрировали статистически значимых различий у пациентов, получавших лечение NK, 8 другие исследования с использованием моделей на животных показали, что антигипертензивное действие NK связано с ингибированием фермента, превращающего ангиотензин I. 46 В исследовании на крысах со спонтанной гипертензией NK и его фрагменты снижали гипертензию с помощью различных механизмов. 7 Наттокиназа может снижать АД через расщепление фибриногена в плазме, тогда как фрагменты NK потенциально предотвращают повышение уровня ангиотензина II в плазме для подавления гипертензии у крыс. 7 Ibe et al. 47 обнаружили, что натто значительно снижает АД через 4 часа после перорального приема у крыс со спонтанной гипертензией, а ингибирование натто АПФ было дозозависимым. Экстракты натто из ферментированного голубиного гороха B subtilis также значительно повышали активность ингибитора АПФ у крыс с гипертонией. 44

Учитывая значительные побочные эффекты, связанные с длительным использованием гипотензивных препаратов, 48 NK может быть многообещающей альтернативой для лечения артериальной гипертензии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Таким образом, ежедневное употребление NK может быть успешной стратегией лечения гипертонии. 45

Антиагрегантные / антикоагулянтные эффекты NK

Низкие дозы аспирина (85–100 мг в день), как мощный антикоагулянт, широко используются для профилактики сердечных приступов, инсульта и атеротромботических заболеваний. Аспирин проявляет свое антиагрегантное действие, ингибируя циклооксигеназу (ЦОГ) и впоследствии снижая синтез тромбогенного тромбоксана А2 (ТХА2) в тромбоцитах. Однако длительное употребление аспирина сопровождается серьезными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и кровотечением. 49 В исследовании, сравнивающем антитромбоцитарные эффекты NK и аспирина, было показано, что NK проявляет отличную антиагрегантную агрегацию и антитромботическую активность in vitro и in vivo, подавляя образование тромбоксана B2 из активированных коллагеном тромбоцитов. 12 Wang et al. 50 обнаружили, что NK снижает уровни фибриногена в модели церебральной ишемии, и пришли к выводу, что это опосредовано путём, аналогичным таковому у аспирина. Натто продемонстрировал превосходный ингибирующий эффект на агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозин-5ʹ дифосфатом и коллагеном. 25 Кроме того, было обнаружено, что NK оказывает положительное гемореологическое действие in vitro за счет уменьшения агрегации красных кровяных телец и вязкости при низком сдвиге. 51

Все приведенные выше данные предполагают, что NK может быть хорошим кандидатом, без каких-либо очевидных побочных эффектов, для улучшения кровотока и, возможно, превосходит аспирин.

Нейропротекторное действие NK

Наттокиназа способна разрушать амилоидные фибриллы при нейтральном pH и нормальной температуре тела, что указывает на ее роль в лечении заболеваний, связанных с амилоидом, таких как болезнь Альцгеймера (AD). 52 Способность NK диссоциировать амилоид предполагает, что NK является потенциальным лекарством-кандидатом от амилоид-связанных расстройств, и это было подтверждено в недавнем исследовании с участием моделей как in vivo, так и in vitro. 53 Пероральное введение NK на крысиной модели AD продемонстрировало положительный эффект в модуляции специфических факторов пути AD. 13 На крысиной модели когнитивного дефицита AD, вызванного интоксикацией колхицином, было продемонстрировано, что нано-нутрицевтики, содержащие NK, усиливают нарушенную способность к обучению и памяти и являются эффективными ингибиторами в подавлении активности амилоида-β и BACE-1. , что предполагает нейропротекторную эффективность NK. 54 Ahmed et al. 55 продемонстрировали, что NK в дозе 360 FU / кг значительно снижает активность холинэстеразы, уровни TGF-β, IL-6 и p53, что сопровождается значительным увеличением уровней Bcl-2 по сравнению с с необработанной контрольной группой AD. Их данные свидетельствуют о том, что нейропротекторный эффект NK обусловлен его протеолитическим, противовоспалительным и антиапоптотическим действием.

В одном из ранних клинических исследований, описывающих роль NK в предотвращении прогрессирования инсульта у пациентов с острым ишемическим инсультом, авторы продемонстрировали явный нейропротекторный эффект у пациентов. 56 Нейрозащитные эффекты NK были продемонстрированы на модели фототромботического инсульта у мышей. Ан и др. 57 предположили, что нейропротекторный эффект в ишемическом мозге был вызван улучшением кровотока за счет ингибирования агрегации тромбоцитов и образования тромбов под действием NK, как сообщается в тезисе конференции. Также было показано, что пероральный прием NK оказывает нейропротекторное действие против очаговой ишемии головного мозга, о чем свидетельствует уменьшение объема инфаркта у песчанок за счет повышенной фибринолитической активности. 50 Что касается механизма, с помощью которого NK защищает мозг при ишемическом инсульте, исследование Ji et al. 14 показало, что нейропротекторный эффект NK был связан с его антитромбоцитарной активностью, антиапоптотическим эффектом, его способностью расслаблять гладкие мышцы сосудов, и его защита эндотелиальных клеток за счет повышенной фибринолитической активности и облегчения спонтанного тромболизиса.

Здоровье сердечно-сосудистой системы тесно связано со здоровьем мозга. Существует сильная причинно-следственная связь между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, частотой снижения когнитивных функций и БА. 58 Таким образом, нейропротекторные эффекты лекарств, применяемых у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеют большой потенциал и могут улучшить общий результат лечения пациентов. Несмотря на то, что в недавних доклинических исследованиях более 100 нейропротективных агентов продемонстрировали нейропротекторное действие при очаговом ишемическом инсульте, ни один из них не оказался полезным в клинических исследованиях. 59 Следовательно, срочно необходимы более эффективные препараты с доказанным нейропротекторным действием для лечения цереброваскулярных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и инсульт.

Клинические исследования NK на людях

Хотя NK в последнее время приобрел популярность в качестве лекарственного средства-кандидата от сердечно-сосудистых заболеваний, клинические исследования NK на людях относительно ограничены. Первое клиническое исследование NK, проведенное в 1990 году, было направлено на оценку его фибринолитической активности у здоровых людей после перорального приема. 6 Еще одно японское исследование изучало эффективность NK в предотвращении прогрессирования инсульта у пациентов с острым ишемическим инсультом и показало явные положительные эффекты у этих пациентов после перорального приема. 56 Как показано в, опубликовано не более 10 клинических исследований, посвященных использованию NK или экстракта натто. Другие связанные клинические исследования NK включают исследования антигипертензивных эффектов у пациентов в Северной Америке 15 и в Азии. 8 Дальнейшие исследования также включают антиатеросклеротические и липидоснижающие эффекты, 9,42 фибринолитическую активность и влияние на коагуляцию, 6,16 и фармакокинетику 60 и токсикологию 61 у людей.Небольшое количество клинических исследований NK, вероятно, связано с тем фактом, что NK зарегистрирован не как лекарство, а как пищевая добавка, и на сегодняшний день клинические данные не являются убедительными.

Таблица 1.

Список опубликованных клинических исследований по НК.

90oly807 Япония
Год Место исследования Размер исследования Наблюдаемое клиническое состояние Резюме результатов Ссылки
1990 активность Fibrin 12 Ежедневное пероральное введение NK привело к усилению фибринолитической активности в плазме и продукции тканевого активатора плазминогена Sumi et al 6
2004 Япония 24 Ишемический инсульт NK продемонстрировал явный нейропротекторный эффект при пациенты с острым ишемическим инсультом Shah et al 56
2008 Корея 86 Гипертония Прием NK привел к снижению как систолического, так и диастолического АД ( P <.05) Kim et al 8
2009 Тайвань 45 Факторы свертывания крови 2 месяца лечения NK значительно снизили фибриноген, фактор VII и фактор, подтверждающий многообещающую пользу сердечно-сосудистой системы Hsia и др., 17
2009 Тайвань 30 Гипергликемия Снижение уровня холестерина, ЛПНП и ЛПВП в сыворотке крови в группе НК наблюдалось после 8 недель лечения (4000 ЕЕ) , но разница не была статистически значимой.Уровни NK в сыворотке достигли пика примерно через 13,3 ± 2,5 часа Ero et al 60
2015 Япония 12 Тромболизис и антикоагуляция Профиль фибрина / фибриногена и продукты разложения тромбоцитов (тромболитический профиль) были значительно увеличены через 4 часа после введения NK после однократной дозы 2000 FU ( P <0,05), поддерживая NK в качестве полезного фибринолитического / антикоагулянтного агента для снижения риска тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний у людей Kurosawa et al 16
2016 США 79 Гипертония и фактор фон Виллебранда Потребление NK в течение 8 недель привело к положительным изменениям АД у пациентов с гипертонией.Уменьшение vWF наблюдалось в женской популяции, потребляющей NK Jensen et al 15
2016 USA 11 Токсичность / токсичность Потребление NK 10 мг / кг / день в течение 4 недель хорошо переносился здоровыми добровольцами, что позволяет предположить, что пероральное употребление NK имеет низкую токсикологическую ценность Лампе и английский 61
2017 Китай 76 Атеросклероз и гипергликемия Ежедневное лечение FU в течение 26 недель) эффективно подавлял прогрессирование атеросклероза у пациентов с атеросклеротическими бляшками за счет значительного уменьшения CCA-IMT и размера бляшек сонной артерии.Лечение NK снижает общий холестерин, ХС-ЛПНП и триглицериды и увеличивает ХС-ЛПВП у пациентов с гиперлипидемией Рен и др. 9

Следует отметить, что на данный момент на сайте Clinical.gov опубликовано около 10 публикаций. клинические испытания NK или натто с последним, озаглавленным «Исследование предотвращения атеротромботических заболеваний наттокиназой» ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02080520», «term_id»: «NCT02080520 «}} NCT02080520), который в настоящее время проводится группой исследователей из Университета Южной Калифорнии (USC; подробности можно найти в https: // Clinicaltrials.gov). Среди этих исследований одно из USC ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02080520», «term_id»: «NCT02080520»}} NCT02080520) является довольно крупным фаза 2 клинического исследования, и мы ожидаем результатов этого исследования.

Требуются дополнительные исследования на людях, чтобы установить эффективность NK, показания к его применению и возможные лекарственные взаимодействия при одновременном применении с другими лекарствами, используемыми для лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Преимущества NK

Как указано выше, преимущества NK включают в себя проверенный профиль безопасности с долгой историей потребления человеком, удобство перорального приема (многие антитромботические препараты являются инъекционными), простоту массового производства и множество преимуществ. ключевые благоприятные сердечно-сосудистые эффекты.

Тот факт, что были проведены или одобрены к проведению многочисленные клинические испытания NK, является хорошим показателем безопасности введения на людях. Недавние токсикологические исследования (как in vivo, так и in vitro) убедительно подтвердили безопасность перорального употребления NK, и эти исследования пришли к выводу, что на сегодняшний день нет никаких токсикологических опасений в отношении потребления NK людьми. 61,62 Безопасность NK была всесторонне оценена в нескольких исследованиях, соответствующих правилам надлежащей лабораторной практики (GLP), на грызунах и людях-добровольцах. 61 Наттокиназа оказалась немутагенной и некластогенной in vitro, и в исследованиях субхронической токсичности 28 и 90 дней, проведенных на крысах в дозах до 1000 мг / кг / день, что в 100 раз выше, побочных эффектов не наблюдалось. чем обычная доза, используемая для людей. У добровольцев не наблюдалось никаких побочных эффектов после 4 недель потребления NK в суточной дозе 10 мг / кг в течение 28 дней. 61 Никаких признаков токсичности не наблюдалось в тесте Эймса, тестах на микроядра клеток костного мозга или тестах на аномалию сперматозоидов мышей после лечения NK.В исследовании острой токсичности, проведенном Fu et al, 62 , не наблюдалось никаких признаков токсичности при суточных дозах NK до 4 г / кг в течение 30 дней. Все эти данные в совокупности подтверждают, что NK является безопасным продуктом с очень небольшими токсикологическими проблемами или без них.

В Японии, Китае, Корее и западных странах, включая Австралию, США, Канаду и Европу, продукты NK широко используются в форме таблеток или капсул в качестве пищевых добавок для укрепления здоровья, включая разжижение крови, предотвращение образования тромбов и улучшенное кровообращение.Стоимость добавок NK относительно невысока, при этом стоимость ежедневных доз от 200 до 400 мг составляет приблизительно от 0,3 до 0,8 долларов США в зависимости от источника продукта. Ожидается, что с развитием технологий производства и очистки NK стоимость NK останется низкой, что сделает его экономически жизнеспособным лекарством. 28

Одним из больших преимуществ NK является то, что, как перорально активное соединение, он обладает многими ключевыми благоприятными сердечно-сосудистыми эффектами для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Наттокиназа может упростить употребление наркотиков и улучшить соблюдение пациентом рекомендаций по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний.

Остающиеся вопросы

Один ключевой вопрос, который не получил должного ответа, — это механизм, с помощью которого NK всасывается в кровоток после перорального приема. В настоящее время отсутствуют убедительные данные, демонстрирующие биодоступность и метаболизм NK, вводимого перорально. Единственное связанное исследование показывает, что у крыс интрадуоденальное введение NK в дозе 80 мг / кг приводит к деградации фибриногена в плазме. 63 Следует отметить, что использованный NK не подвергался воздействию пищеварительных желудочных жидкостей и доза была высокой с фармакологической точки зрения. Таким образом, актуальность данных вызывает сомнения. Недавние пилотные исследования фармакокинетики NK не дали ответа на вопрос о том, как NK всасывается в организм. 16,60 Фактически, фармакокинетические данные довольно противоречивы и не соответствуют фармакодинамической активности. Ero et al 60 утверждали, что NK измеряли непосредственно в их исследовании с максимальной концентрацией 13.Через 3 часа после перорального приема, тогда как тромболитическая активность NK, измеренная в другом исследовании, достигла пика через 2-4 часа после перорального приема. 16 Эти данные подразумевают, что измерения NK в опубликованных исследованиях могут не соответствовать измерениям интактной молекулы NK. Хотя предполагалось, что NK стабильна в желудочно-кишечном тракте 19,28 , важно обратиться к ключевому вопросу о механизме всасывания NK в организм с более убедительными прямыми доказательствами. Фактически, несколько групп указали, что молекулярный размер NK считается слишком большим для перорального всасывания через желудочно-кишечный тракт. 19 Известно, что NK могут быть подвержены химическому окислению и последующей инактивации или денатурации в желудочно-кишечном тракте. 64 Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для полного понимания фармакокинетики NK.

Возможные лекарственные взаимодействия и противопоказания к применению NK у людей в настоящее время не известны. Есть одно сообщение о пациенте, который одновременно принимал аспирин и NK (400 мг в день), у которого возникло острое мозжечковое кровоизлияние. 65 Кроме того, множественные микрокровотечения были продемонстрированы на магнитно-резонансных изображениях головного мозга, что свидетельствует о том, что NK может увеличивать риск внутримозгового кровотечения у пациентов с склонной к кровотечению церебральной микроангиопатией и одновременно принимающих аспирин. 65 В другом сообщении у пациента развился тромб в механическом клапане после почти года использования НК без варфарина, и ему была проведена успешная повторная замена клапана. 66 У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями часто используется одновременное применение нескольких препаратов. Поэтому особенно важно выяснить возможные возможные взаимодействия NK с другими лекарствами, действующими на сердечно-сосудистую систему.

Учитывая тот факт, что сериновые протеазы, которые в настоящее время используются в клинической практике у пациентов с инсультом, участвуют в росте и метастазировании опухоли, 67,68 необходимо разработать исследования для оценки потенциальных канцерогенных эффектов и воздействия на инвазивность клеток, использования NK в модельных системах in vitro и in vivo, а также для подтверждения наличия любой кардиотоксичности, связанной с этим соединением.

Заключительные замечания

В последние годы NK приобрел популярность благодаря своим благотворным воздействиям на сердечно-сосудистую систему. Исследования, определяющие фармакологические эффекты NK и улучшающие производство и очистку NK, расширяются. Особенно интересно наблюдать, что с каждым годом современные исследования NK продолжают находить все более положительные и благоприятные клинические преимущества в результате использования NK. Например, недавно было продемонстрировано, что NK эффективно уменьшает ткань носового полипа за счет деградации фибрина, 69 , что указывает на его потенциал в лечении хронического риносинусита.Возникающая картина NK — одно из уникальных природных соединений со многими благоприятными эффектами для здоровья, особенно для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Важно отметить, что NK одновременно оказывает несколько ключевых положительных эффектов при тромбозе, гипертонии, атеросклерозе, гиперлипидемии, агрегации тромбоцитов и нейропротекции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эти многочисленные преимущества для пациентов делают роль NK уникальной в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний со снижением побочных эффектов, обычно связанных с традиционными препаратами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.Помимо уникальных множественных функций NK, другие преимущества для пациента включают простоту перорального введения, надежный профиль безопасности и длительный период полувыведения in vivo.

Таким образом, по сравнению с традиционными антитромботическими и гипотензивными препаратами NK характеризуется высокой безопасностью, низкой стоимостью, простым производственным процессом, пероральной доступностью и длительным периодом полувыведения in vivo. Таким образом, ожидается, что он станет лекарством нового поколения от тромботических заболеваний или ССЗ. Хотя испытания на людях и клинические исследования демонстрируют клинические преимущества NK в клинических условиях, остается ряд ограничений.Тем не менее, все доступные данные обнадеживают и обнадеживают, и необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы полностью изучить перспективу использования НК в качестве альтернативы tPA, аспирину, варфарину или новым антикоагулянтам при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В ближайшем будущем пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями может потребоваться только одна таблетка NK для замены нескольких препаратов, назначаемых для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая tPA, гипотензивные средства, статины, аспирин и варфарин.

Есть несколько препятствий, которые предстоит преодолеть для того, чтобы NK получил более широкое признание в качестве лекарственного средства или кандидата на лекарство от сердечно-сосудистых заболеваний, и они включают установление фармакокинетических доказательств абсорбции и метаболизма NK у людей и необходимость обширного исследования для выяснения потенциальных лекарственных взаимодействий между NK и другими сердечно-сосудистыми препаратами, которые обычно и одновременно используются для профилактики, лечения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциальных конфликтов интересов в отношении исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Вклад авторов: YL задумал и разработал содержание и структуру обзора; HC, EM и YL подготовили, отредактировали и отредактировали обзор; NR, SL, NN, FS и XQ отредактировали и отредактировали рукопись.

Раскрытие информации и этика: Авторы прочитали и подтвердили свое согласие с критериями ICMJE об авторстве и конфликте интересов. Авторы также подтвердили, что эта статья уникальна и не рассматривается и не публикуется в какой-либо другой публикации, и что у них есть разрешение правообладателей на воспроизведение любых материалов, защищенных авторским правом.

Список литературы

1. Ву И, Бенджамин Э.Дж., МакМахон С. Профилактика и контроль сердечно-сосудистых заболеваний в быстро меняющейся экономике Китая.Тираж. 2016; 133: 2545–2560. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Нагата К., Вада К., Тамура Т. и др. Потребление сои и натто с пищей и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых японцев: исследование Такаяма. Am J Clin Nutr. 2017; 105: 426–431. [PubMed] [Google Scholar] 3. Суми Х, Хамада Х, Цусима Х, Михара Х, Мураки Х. Новый фибринолитический фермент (наттокиназа) в растительном сыре Натто; типичный и популярный соевый продукт в японской диете. Experientia. 1987. 43: 1110–1111. [PubMed] [Google Scholar] 4.Урано Т., Ихара Х., Умемура К. и др. Профибринолитический фермент субтилизин NAT, очищенный из Bacillus subtilis , расщепляет и инактивирует ингибитор активатора плазминогена типа 1. J Biol Chem. 2001; 276: 24690–24696. [PubMed] [Google Scholar] 5. Fujita M, Hong K, Ito Y, Fujii R, Kariya K, Nishimuro S. Тромболитический эффект наттокиназы на модели химически индуцированного тромбоза у крысы. Биол Фарм Булл. 1995; 18: 1387–1391. [PubMed] [Google Scholar] 6. Суми Х., Хамада Х., Наканиши К., Хиратани Х.Повышение фибринолитической активности в плазме при пероральном приеме наттокиназ. Acta Haematol. 1990; 84: 139–143. [PubMed] [Google Scholar] 7. Фудзита М., Охниши К., Такаока С., Огасавара К., Фукуяма Р., Накамута Х. Антигипертензивные эффекты непрерывного перорального введения наттокиназы и ее фрагментов у крыс со спонтанной гипертензией. Биол Фарм Булл. 2011; 34: 1696–1701. [PubMed] [Google Scholar] 8. Kim JY, Gum SN, Paik JK и др. Влияние наттокиназы на артериальное давление: рандомизированное контролируемое исследование.Hypertens Res. 2008; 31: 1583–1588. [PubMed] [Google Scholar] 9. Ren N, Chen H, Li Y, McGowan E, Lin Y. Клиническое исследование влияния наттокиназы на атеросклероз и гиперлипидемию сонной артерии. Nat Med J China. 2017; 97: 2038–2042. [PubMed] [Google Scholar] 10. Судзуки Ю., Кондо К., Мацумото Ю. и др. Пищевая добавка ферментированной сои, натто, подавляет утолщение интимы и модулирует лизис настенных тромбов после повреждения эндотелия бедренной артерии крысы. Life Sci. 2003. 73: 1289–1298.[PubMed] [Google Scholar] 11. Дуань З., Цзян Х, Цзян Х, Чжан С., Донг М, Чжао Х. Изучение антиоксидантной активности и влияния экстракта натто на экспериментальную гиперлипидемию. Acta Nutrimenta Sinica. 2003. 26: 296–299. [Google Scholar] 12. Jang JY, Kim TS, Cai J и др. Наттокиназа улучшает кровоток, подавляя агрегацию тромбоцитов и образование тромбов. Lab Anim Res. 2013; 29: 221–225. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Фадл Н., Ахмед Х., Булз Х., Сайед А. Вмешательство серрапептазы и наттокиназы для облегчения патофизиологии болезни Альцгеймера на модели крыс.Hum Exp Toxicol. 2013; 32: 721–735. [PubMed] [Google Scholar] 14. Джи Х, Ю Л, Лю К. и др. Механизмы наттокиназы в защите от церебральной ишемии. Eur J Pharmacol. 2014; 745: 144–151. [PubMed] [Google Scholar] 15. Дженсен Г.С., Леннингер М., Эро М.П., ​​Бенсон К.Ф. Потребление наттокиназы связано со снижением артериального давления и фактора фон Виллебранда, маркера сердечно-сосудистого риска: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования в Северной Америке. Integr Blood Press Control.2016; 9: 95–104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Куросава Ю., Ниренги С., Хомма Т. и др. Однократный прием пероральной наттокиназы усиливает тромболизис и антикоагулянтный профиль. Научный доклад 2015; 5: 11601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Ся Ч.-Х., Шен М.-Ц., Лин Дж-С и др. Наттокиназа снижает уровень фибриногена, фактора VII и фактора VIII в плазме у людей. Nutr Res. 2009. 29: 190–196. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тай М-Ж, Sweet BV. Наттокиназа для профилактики тромбозов.Am J Health Syst Pharm. 2006; 63: 1121–1123. [PubMed] [Google Scholar] 19. Милнер М, Макисе К. Натто и его активный ингредиент наттокиназа: мощное и безопасное тромболитическое средство. Альтернативная терапия комплемента. 2002. 8: 157–164. [Google Scholar] 20. Ван П, Чен Дж, Чен Х. Очищение и тромболитические эффекты наттокиназы in vitro. Чин Фарм Дж. 2005; 39: 1669–1671. [Google Scholar] 21. Камия С., Хагимори М., Огасавара М., Аракава М. Метод оценки in vivo влияния наттокиназы на каррагинан-индуцированный тромбоз хвоста на модели крыс.Acta Haematol. 2010; 124: 218–224. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ян М., Мей Ю., Лян Ю. Влияние экстракции наттокиназы на антитромбозную функцию. Food Sci Technol. 2013; 38: 197–200. [Google Scholar] 23. Суми Х., Янагисава Й., Ятагай К., Сайто Дж. Natto Bacillus в качестве перорального фибринолитического агента: активность наттокиназы и эффект проглатывания Bacillus subtilis natto . Food Sci Technol Res. 2004; 10: 17–20. [Google Scholar] 24. Омура К., Хитосуги М., Чжу Х, Икеда М., Маэда Х., Токудоме С.Недавно полученный белок из Bacillus subtilis natto, обладающий как антитромботическим, так и фибринолитическим действием. J Pharmacol Sci. 2005; 99: 247–251. [PubMed] [Google Scholar] 25. Пак К.Дж., Кан Джи, Ким Т.С., Йео И.Х. Антитромботический и фибринолитический эффект натто у крыс с гиперхолестеринемией. Ранее Nutr Food Sci. 2012; 17: 78–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Ятагай Ч., Маруяма М., Кавахара Т., Суми Х. Высвобождение тканевого активатора плазминогена из клеток человека, вызванное наттокиназой.Pathophysiol Haemost Thromb. 2009; 36: 227–232. [PubMed] [Google Scholar] 27. Вен Й, Яо Дж, Спаркс С., Ван К. Я. Наттокиназа: пероральное антитромботическое средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Int J Mol Sci. 2017; 18: E523. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Даббаг Ф., Негахдарипур М., Беренджян А. и др. Наттокиназа: получение и применение. Appl Microbiol Biotechnol. 2014; 98: 9199–9206. [PubMed] [Google Scholar] 29. Тьярнлунд-Вольф А., Брогрен Х., Ло Э. Х., Ван Х. Ингибитор-1 активатора плазминогена и тромботические цереброваскулярные заболевания.Гладить. 2012; 43: 2833–2839. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Раскоб Г.Е., Ангчайсуксири П., Бланко А.Н. и др. Тромбоз: основная причина глобального бремени болезней. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2014; 34: 2363–2371. [PubMed] [Google Scholar] 31. Испытатели FT. Показания к фибринолитической терапии при подозрении на острый инфаркт миокарда: совместный обзор результатов ранней смертности и основных заболеваний по результатам всех рандомизированных исследований с участием более 1000 пациентов. Ланцет. 1994; 343: 311–322.[PubMed] [Google Scholar] 33. Судзуки Й., Кондо К., Ичисе Х., Цукамото Й., Урано Т., Умемура К. Добавка к пище с ферментированными соевыми бобами подавляет утолщение интимы. Питание. 2003. 19: 261–264. [PubMed] [Google Scholar] 34. Чанг Ч.-Х, Чен К.-Т, Ли Т-Х и др. Влияние экстракта натто на повреждение эндотелия на модели крысы. Acta Medica Okayama. 2010. 64: 399–406. [PubMed] [Google Scholar] 35. Иваи К., Накая Н., Кавасаки Ю., Мацуэ Х. Антиоксидантные функции натто, разновидности ферментированных соевых бобов: влияние на окисление ЛПНП и метаболизм липидов у крыс, получавших холестерин.J. Agric Food Chem. 2002; 50: 3597–3601. [PubMed] [Google Scholar] 36. Кан С.Дж., Лим Й., Ким А.Дж. Красный корейский женьшень в сочетании с наттокиназой улучшает дислипидемию и площадь бляшек аорты у кроликов, получавших диету с высоким содержанием холестерина. Food Sci Biotechnol. 2014; 23: 283–287. [Google Scholar] 37. Мэн Ф., Сюэ Ф., Ши Х. Влияние наттокиназы на липиды и реологию крови у крыс с модельным атеросклерозом. Chin J Lab Diagn. 2013; 17: 1567–1569. [Google Scholar] 38. Се С, Ю З, Лю Х. Приготовление наттокиназы и исследование ее гиполипидемического действия.Chin J Biochem Pharm. 2015; 35: 17–20. [Google Scholar] 39. Чжан И, Ху Х-Ф, Ли В-П. Влияние экстракции наттокиназы на экспериментальную гиперлипидемию кроликов. Chin J Trauma Disabil Med. 2010; 4: 49–51. [Google Scholar] 40. Юань С. Влияние наттокиназы на снижение уровня липидов в сыворотке крови экспериментальных крыс с гиперлипидемией. Современные больницы. 2005; 5: 10–12. [Google Scholar] 41. Дуань З., Цзян Х, Цзян Х, Чжан С., Донг М, Чжао Х. Изучение антиоксидантной активности и влияния экстракта натто на экспериментальную гиперлипидемию.Acta Nutrimenta Sinica. 2004; 26: 296–299. [Google Scholar] 42. Ву D-J, Lin C-S, Lee M-Y. Гиполипидемический эффект наттокиназы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Acta Cardiologica Sinica. 2009; 25: 26–30. [Google Scholar] 43. Окамото А., Ханагата Х., Кавамура Й., Янагида Ф. Антигипертензивные вещества в ферментированной сое, натто. Растительная пища Hum Nutr. 1995; 47: 39–47. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ли Би Х, Лай И-С, Ву С. Антиоксидантная активность, активность ингибирования ангиотензинпревращающего фермента, наттокиназа и гипотензия Bacillus subtilis ( natto ) — ферментированного голубиного гороха.J Food Drug Anal. 2015; 23: 750–757. [PubMed] [Google Scholar] 45. Suwanmanon K, Hsieh P-C. Влияние гамма-аминомасляной кислоты и ферментированных бобов, обогащенных наттокиназой, на кровяное давление у крыс линии Wistar – Kyoto со спонтанной гипертензией и нормотензией. J Food Drug Anal. 2014; 22: 485–491. [PubMed] [Google Scholar] 46. Мураками К., Яманака Н., Охниши К., Фукаяма М., Ёсино М. Ингибирование фермента, превращающего ангиотензин I, субтилизином NAT (наттокиназа) в натто, традиционной японской ферментированной пище. Food Funct.2012; 3: 674–678. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ибе С., Ёсида К., Кумада К., Цурушиин С., Фурушо Т., Отобе К. Антигипертензивный эффект натто, традиционной японской ферментированной пищи, у крыс со спонтанной гипертензией. Food Sci Technol Res. 2009. 15: 199–202. [Google Scholar] 48. Вебер М.А., Шиффрин Е.Л., Уайт В.Б. и др. Руководство по клинической практике ведения гипертонии в сообществе. J Clin Hypertens. 2014; 16: 14–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Сотрудничество исследователей антитромботических препаратов.Совместный метаанализ рандомизированных исследований антитромбоцитарной терапии для предотвращения смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с высоким риском. BMJ. 2002. 324: 71–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Ван Дж-М, Чен Х-И, Ченг С.-М, Чен С.-Х, Ян Л.-Л, Ченг Ф-К. Наттокиназа снижает инфаркт головного мозга, фибриноген и активированное частичное тромбопластиновое время против церебрального ишемического реперфузионного повреждения. J Food Drug Anal. 2012; 3: 686–691. [Google Scholar] 51. Пайс Э., Алекси Т., Холсворт Дж., Ральф Э., Мейзельман Х.Дж.Влияние наттокиназы, профибринолитического фермента, на агрегацию эритроцитов и вязкость цельной крови. Clin Hemorheol Microcirc. 2006. 35: 139–142. [PubMed] [Google Scholar] 52. Hsu R-L, Lee K-T, Wang J-H, Lee LY, Chen RP. Амилоид-разлагающая способность наттокиназы из Bacillus subtilis natto. J. Agric Food Chem. 2008; 57: 503–508. [PubMed] [Google Scholar] 53. Меткар С.К., Гиригосвами А., Муругесан Р., Гиригосвами К. Расщепление амилоида инсулина in vitro и in vivo, опосредованное серратиопептидазой.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2017; 70: 728–735. [PubMed] [Google Scholar] 54. Бхатт ПК, Патхак С., Кумар В., Панда Б.П. Ослабление нейроповеденческих и нейрохимических нарушений на животной модели когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера с помощью ферментированных соевых нанонутрицевтиков. Инфламмофармакология. 2017; 26: 105–118. [PubMed] [Google Scholar] 55. Ахмед Х. Х., Невейн Н. Ф., Карима А., Хамза А. Х. Чудо-ферменты серрапептаза и наттокиназа уменьшают нейровоспаление и апоптоз, связанные с болезнью Альцгеймера, в экспериментальной модели.WJPPS. 2013; 3: 876–891. [Google Scholar] 56. Шах А.Б., Рават С., Мехта С. Открытое пилотное клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности натто киназы в качестве дополнительного перорального фибринолитического агента для снижения молекулярной массы гепарина и антитромбоцитов при остром ишемическом инсульте. Japan Pharmacol Therap. 2004. 32: 437–451. [Google Scholar] 57. Ан И-Дж, Ким М.Х., Ким Дж. И др. Нейропротекторный эффект наттокиназы, опосредованный ингибированием агрегации тромбоцитов и тромбоза при фототромботическом инсульте. Гладить. 2015; 46: APW262.[Google Scholar] 58. Штампфер MJ. Сердечно-сосудистые заболевания и болезнь Альцгеймера: общие связи. J Intern Med. 2006; 260: 211–223. [PubMed] [Google Scholar] 59. Каур Х., Пракаш А, Медхи Б. Медикаментозная терапия при инсульте: от доклинических к клиническим исследованиям. Фармакология. 2013; 92: 324–334. [PubMed] [Google Scholar] 60. Эро М.П., ​​Нг С.М., Михайловски Т., Харви Н.Р., Льюис Б.Х. Пилотное исследование сывороточной фармакокинетики наттокиназы у людей после однократного перорального приема суточной дозы. Altern Ther Health Med. 2013; 19: 16–19.[PubMed] [Google Scholar] 61. Лампе Б.Дж., англ. JC. Токсикологическая оценка наттокиназы, полученной из Bacillus subtilis var. натто. Food Chem Toxicol. 2016; 88: 87–99. [PubMed] [Google Scholar] 62. Фу И-С, Ли И-Л, Чжан Ю. Оценка токсикологической безопасности по безопасности капсулы наттокиназы. Prac Prev Med. 2012; 19: 1714–1716. [Google Scholar] 63. Fujita M, Hong K, Ito Y и др. Транспорт наттокиназы по кишечному тракту крыс. Биол Фарм Булл. 1995; 18: 1194–1196. [PubMed] [Google Scholar] 64.Вэн М., Чжэн З., Бао В, Цай И, Инь И, Цзоу Г. Повышение окислительной стабильности субтилизин-наттокиназы за счет сайт-направленного мутагенеза, экспрессируемого в Escherichia coli . Biochim Biophys Acta. 2009; 1794: 1566–1572. [PubMed] [Google Scholar] 65. Чанг YY, Лю JS, Lai SL, Wu HS, Lan MY. Мозжечковое кровоизлияние, вызванное совместным применением наттокиназы и аспирина у пациента с церебральными микрокровотечениями. Intern Med.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.