Микробиом человека современные исследования: Новое о микробиоме человека — Наука и техника

Содержание

Новое о микробиоме человека — Наука и техника

Опубликовано: Отредактировано:

Появившиеся в последние годы научные публикации посвящены фундаментальной роли, которую играет для нашего здоровья хорошая работа кишечника. Ученые сегодня досконально изучают состав его микрофлоры, в которую входят разнообразные бактерии, грибки и вирусы. Лор Сегюрель (Laure Ségurel), сотрудница лаборатории Центра научных исследований Франции (CNRS) при парижском Музее человека, рассказала RFI о первых заключениях почти годичных исследований в Камеруне. Они показали, что определяющим для флоры кишечника остается качество питания. Впервые ученые показали также, что качество этой микрофлоры может модифицироваться под воздействием болезнетворных бактерий.

Организм человека состоит не только из клеток, формирующих его органы.

Триллионы микробов-симбионтов участвуют в сложнейших обменных процессах нашего тела, гарантируя хорошее пищеварение, поддерживают здоровье и даже влияют на наше настроение. Один кишечник содержит 100 миллиардов бактерий. Медики знают, что хроническое нарушение его микрофлоры может привести к появлению такого заболевания, как ожирение. Сумму микроорганизмов в определенной среде называют микробиотой, объясняет Лор Сегюрель.

Лор Сегюрель:  «О микробиоте говорят в отношении кишечника человека, но также в отношении бактерий какого-нибудь соленого озера. То есть речь идет о букете бактерий определенной биологической ниши. Совершенно недавно, где-то в 2010 году, ученые поняли, что человеческий организм состоит не только из клеток тела, но и из множества микроорганизмов, число которых превосходит количество клеток тела в 10 раз. Интенсивно микробиота человека исследуется пять последних лет. Эти исследования стали возможными благодаря совершенствованию технологий. Раньше для изучения микрофлоры кишечника нужно было культивировать каждый вид бактерий в лабораторных условиях.

Нам была известна сотня видов микроорганизмов. Сегодня нам достаточно выполнить секвенцию их генома. Мы считываем геном микроорганизмов, не ведая даже, на что они похожи. Эта техника позволила обнаружить десяток тысяч видов бактерий. Теперь мы можем изучать взаимодействие этих бактерий между собой, как в своего рода экосистеме. Не только в кишечнике, но и на коже и других зонах тела человека».

Лор Сегюрель в Камеруне во время сбора данных для исследования микробиома. Laure Segurel

Лаборатория CNRS поставила целью выяснить, влияет ли пища на состояние микрофлоры кишечника нормального человека. Уточним, что далее Лор Сегюрель говорит о «микробиоме» — этот термин обозначает микробиоту, бактерии в организме человека.

Лор Сегюрель:  «Я изучаю, как питание определенных народов повлияло на их организм. Нам нужно было выяснить, возникают ли физиологические изменения у популяций, которые переходят от охоты преимущественно к земледелию. А также, как влияет переход от традиционного уклада хозяйства к промышленному производству пищи в Западном обществе. Меня интересовали эти два аспекта с двойным временным подходом. С точки зрения истории, земледелие и животноводство зародились 10 тысяч лет назад. И с точки зрения современных изменений, агропромышленность существует относительно недавно. Мы хотели узнать, как эти два фактора формируют микробиом человека. Чтобы сравнить земледельцев, охотников и рыболовов, мы провели исследования в Камеруне, где население сохранило традиционный уклад жизни. А в дальнейшем мы будем сравнивать результаты, полученные в Камеруне с микробиотами камерунцев, которые приехали жить во Францию».

В ходе исследований ученые констатировали, что состояние микрофлоры кишечника может изменяться под воздействием микропаразитов.

Лор Сегюрель:  «Сначала мы выясняли, что едят те или иные группы населения и как это влияет на микрофлору кишечника. Мы уже знали, какую роль играет тип потребляемой пищи. Но в Камеруне мы смогли выяснить и то, что микрофлора изменяется в зависимости от того, является ли человек носителем патогенной амёбы. То есть состояние микробиома кишечника в большей степени зависит от того, колонизирован ли организм амёбами».

Рынок в Камеруне. Ученые выявили различия микробиомов земледельцев, рыболовов и животноводов. Laure Segurel

Техническая революция в науке позволяет сегодня переосмыслить и вопросы гигиены. Стерилизация, пастеризация привели к изменению микрофлоры кишечника населения промышленно развитых стран.

Лор Сегюрель:  «Сегодня в промышленно развитых странах по отношению к странам, где население сохраняет традиционный уклад жизни, мы наблюдаем значительное сокращение разнообразия кишечной микрофлоры. Это касается населения здорового. Но что важно, изменение микробиома наблюдается и в случае ряда заболеваний – метаболических или так называемых аутоимунных, к которым относится ожирение. В этом контексте мы должны выяснить, каковы характеристики микрофлоры кишечника совершенно здорового человека и что позволяет сохранить здоровое равновесие микробиома. Моя работа как раз и заключается в том, чтобы определить критерии здоровой микрофлоры».

Итак, исследования группы под руководством Лор Сегюрель позволили не только показать зависимость состава микрофлоры кишечника от состава пищи, но и впервые показали, что равновесию микрофлоры может нарушить чрезмерное размножение патогенных микроорганизмов. Эта связь особенно интересует медиков. Ведь кишечник позволяет не только усваивать пищу и вырабатывать необходимые для организма витамины В, К и аминокислоты. Он во многом определяет работу нашей иммунной системы. Ученые уже доказали, что изменения кишечного микробиома могут привести к появлению хронических воспалительных заболеваний кишечника.

Новые исследования ведутся в поисках связи между состоянием нашего кишечника и работой мозга. Предполагается, что выделения патогенных бактерий могут попадать в мозг через кровь.

Эти гипотезы требуют научного подтверждения, но ученые не исключают, что определенные формы депрессии, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз могут быть связаны с дисбалансом кишечной флоры. Если эти предположения подтвердятся, изучение микробиоты может вызвать революцию в медицине. 

Микробиота. История изучения и методы исследования

С чего началось изучение микробиоты

Микробиоту кишечника называют новым органом в теле человека. О других органах мы более или менее знали давно, но о том, что бактерии выполняют важные для человека функции, стало известно только в конце XX века. Началось изучение микробиоты еще в XVII веке. Создатель микроскопа и «отец микробиологии» Антони Ван Левенгук впервые рассмотрел и описал бактерии полости рта и фекалий.

В 1828 году Кристиан Эренберг вводит новый термин Bacterium. В тот момент он изучал кишечную палочку (Escherichia coli) — вид бактерий без спор.

Для спорообразующих бактерий Кристиан придумал термин Bacillus. Этот вид бактерий активно изучал Роберт Кох. Он же выявил взаимосвязь между патогенными представителями этого рода и заболеваниями, такими как сибирская язва и туберкулез.

Уже в XIX веке исследователям было понятно, что здоровье человека тесно связано с бактериями. Однако полноценно изучать микробиоту стало возможно после открытия технологии секвенирования генов Фредериком Сенгером. В чашках Петри способны жить и расти далеко не все виды, поэтому подробно классифицировать и определить функции бактерий было сложно.

Одновременно с развитием технологий в 70-х годах микробиолог Карл Вёзе предложил классифицировать микроорганизмы на основе секвенирования молекулы 16s рРНК, по которой удобно сверять нуклеотидные последовательности и определять степень родства. По данным анализа Карл разделил все микроорганизмы на археи, бактерии и эукариоты. Эта классификация используется и сейчас.

Эукариоты отличаются наличием ядра, а у бактерий и архей его нет. Археи — это простые одноклеточные микроорганизмы, которые живут в экстремальных условиях (в гейзерах, на дне морей и океанов). А еще они самые древние: археи существуют на Земле примерно 4 миллиарда лет. Также среди них нет паразитарных и патогенных микроорганизмов, а среди бактерий есть, хотя не так много как нам кажется — около 1%.

В кишечнике человека археи производят метан. Также чем их больше, тем ниже риск ожирения, но причинно-следственная связь остается неясной. Археи есть далеко не у всех и редко выходят за пределы 1–2%.

Бактерии живут в самых разных средах и мы контактируем с ними намного больше, чем с археями. Они отличаются рядом функций. Например, бактерии могут разрывать молекулы углеводов и производить жирные кислоты, а археи — нет.

Как изучают микробиоту

Перед тем как погружаться в исследования, давайте сначала освежим знания о работе ДНК, РНК и синтезе белка.

Для правильной работы организму нужны белки. Тканям кожи, чтобы поддерживать защитную функцию, — требуются одни; клеткам глаз, чтобы орган работал правильно, — другие. Иногда разным клеткам и тканям требуется один и тот же белок. Чтобы создавать белки, клетки используют ДНК как инструкцию.

Сначала определяется участок, в котором содержится нужная информация. Двуспиральная ДНК разматывается и копируется только одна ее сторона. Затем ДНК сматывается обратно, а копию ее одной стороны (РНК) подхватывает рибосома. Она считывает последовательность и строит по ней цепочку аминокислот, которая потом приобретает форму и становится белком.

Это можно сравнить с готовкой по старинной книге рецептов. Сначала мы выписываем рецепт, чтобы не использовать лишний раз хрупкую, но ценную книгу. Далее по рецепту мы соединяем разные продукты, как рибосома аминокислоты, чтобы получить готовое блюдо. Для клетки блюдо — белок, который она использует дальше для своих нужд. Кроме белка микроорганизмы производят другие соединения, например жирные кислоты, которые считаются метаболитами.

Для изучения микроорганизмов в основном используют четыре подхода: метагеномное — исследование ДНК, метатранскриптомное — изучение РНК, метапротеомика — изучение белков, метаболомика — изучение метаболитов.

Метагеномное секвенирование

Метагеном — набор генов всех организмов в изучаемой среде. Суть такого анализа в секвенировании гена 16s рРНК, который отвечает за работу рибосомальной РНК, или в секвенировании всей ДНК. Такое исследование отвечает на вопросы «какие организмы находятся в образце и какие функции они потенциально выполняют?» Подробно об этой технологии мы рассказывали в предыдущей статье, так как на ней строится тест «Генетика микробиоты».

Обычно под исследованием микробиоты имеют в виду именно этот тип анализа, потому что его первым стали масштабно использовать для изучения бактерий. После появления технологии секвенирования ДНК ученые запустили глобальный проект по изучению почв, морей, горячих источников. Благодаря метагеномному анализу, база данных микроорганизмов росла в геометрической прогрессии. Секвенирование позволяет изучать бактерии в естественной среде, тогда как в лабораторных условиях многие из них погибают.

В 2007 году исследователи США начали проект по изучению микробиома тела человека Human Microbiome Project. Он стал толчком к масштабному изучению состава бактерий кишечника на основе метагеномных данных. Вслед за HMP в Европе в 2008 году запустили похожий проект по изучению микробиоты человека — MetaHit.

Суть метагеномных исследований в том, чтобы понять, какие микроорганизмы живут в образце, сколько их там и какие функции они выполняют. Анализ не позволяет напрямую оценить, какие соединения производит сообщество бактерий. Однако, благодаря множеству метагеномных исследований, мы можем прогнозировать это опосредованно. Например, если у человека больше бактерий-производителей масляной кислоты — его микробиота, вероятно, хорошо ее вырабатывает.

Метагеномные исследования получили широкое распространение потому, что их проще провести в сравнении с другими методами. Для изучения РНК, белков и метаболитов требуется сложная очистка образцов и более трудоемкие анализы.

По метагеномным данным мы имеем больше всего результатов. Это наглядно видно по базе всех научных статей и клинических исследований PubMed. Поиск по запросу metagenomic microbiome выдает около 4500 различных статей, запрос metatranscriptomic microbiome — всего 225, metaproteomic microbiome — 100, metabolomic microbiome — 1600.

Метатранскриптомное секвенирование

Транскриптом — совокупность всех молекул матричной РНК (мРНК), которые синтезирует одна клетка или группа микроорганизмов. При метатранскриптомном анализе изучают непосредственно РНК, а не ген, который ее кодирует.

Бывает так, что бактерия есть, но она никак не участвует в жизни микробного сообщества: у нее есть неактивные гены, которые не копируются молекулой РНК. Метатранскриптомные исследования позволяют оценить именно активную часть микробиоты. Однако молекула РНК не так стабильна, как ДНК, и быстро распадается. Поэтому выделить и сохранить ее для анализов сложнее и дороже.

Часто транскриптомные исследования используют для изучения определенных функций генов. В таком случае результаты исследования РНК сверяют с метагеномными данными. Так ученые получают более полную информацию о работе микроорганизмов. Метатранскриптомные исследования микробиома могут быть полезны, чтобы более точно определить потенциал к синтезу различных метаболитов.

Метапротеомика

При таком подходе изучаются все белки, которые находятся в образце. Метапротеомика дает информацию о структуре, функциях и динамике микробного сообщества. Ученые узнают больше о том, как организмы взаимодействуют друг с другом, соревнуются за питание, производят метаболиты.

Сначала из образца выделяют белки. Часто для этого используют жидкостную хроматографию. Затем проводят дополнительный анализ для определения молекулярной массы — масс-спектрометрию. Так мы получаем информацию о фрагментах белка (пептидах), но не о белке целиком. Чтобы собрать осколки в единое целое, используется специальные программы, и ученые получают готовые данные.

Метопротеомика в настоящий момент менее популярна, чем исследование ДНК и РНК. Это связано со сложностью проведения исследований и высокой вероятностью ошибки. В образце может быть много белков человека или еды. Однако метапротеомика может помочь ученым пролить свет на взаимодействия между бактериями и нарушения работы микробиоты у людей с заболеваниями.

Метаболомика

При таком типе анализа исследуются метаболиты — вещества, которые бактерии производят. Это могут быть аминокислоты, липиды, сахара, жирные кислоты (в том числе масляная) и другие соединения. Сейчас описано около 40 000 метаболитов тела человека, и все они зафиксированы в большой базе данных.

В качестве образца для исследования метаболитов можно использовать любую жидкость из тела человека: кровь, слюну, мочу, кишечный лаваж (смыв) и даже спинномозговую жидкость. В среднем в плазме крови содержится около 4200 метаболитов, в моче — 3000, спинномозговой жидкости — 500, а слюне — 400. Однако для исследования микробиоты в качестве биоматериала используют лаваж.

Процедура исследования метаболитов похожа на анализ белков. С помощью той же жидкостной или газовой хроматографии сначала метаболиты выделяют, а затем измеряют их молекулярную массу с помощью масс-спектрометра.

Исследование метаболитов имеет свои ограничения. Например, на основе этого исследования мы не можем узнать точно, какие метаболиты выделяет именно микробиота кишечника, а какие мы получили с пищей.

Также по нему невозможно подсчитать, сколько тех или иных бактерий содержится в микробиоте. Поэтому для более полной картины данные по метаболитам сопровождаются результатами метагеномных анализов. Такой подход иногда используют, чтобы изучить, как микробиота и ее метаболиты участвуют в развитии заболеваний.

Что нужно запомнить

Пока ни один метод исследования микробиоты не используется в регулярной клинической практике. Иногда для полной картины врач может порекомендовать провести именно метагеномное исследование микробиоты, чтобы оценить состав бактерий кишечника.

Мы предупреждаем пользователей, что тест «Генетика микробиоты» подходит только в образовательных целях и разработан для здоровых людей, которым интересно познакомиться со своими бактериями. Если человек болен, то он сможет узнать состав бактерий, но рекомендации в этом случае будут не актуальны. Микробиота людей с заболеваниями сильно отличается, и для них «нормальный» профиль будет другим.

Мы не советуем проводить исследование детям, потому что по их микробиоте данных намного меньше. А лишнее вмешательство и ограничение рациона детей по результатам исследования — потенциально опасно, так как ребенок может недополучать необходимых нутриентов или пострадать от гипердиагностики.

Сегодня жителям России и стран СНГ предлагают исследование метаболитов микробиоты для детей и взрослых по образцу крови или слюны методом газовой хроматографии и масс-спектрометрии. По его результатам, как утверждают разработчики этого метода, можно оценить наличие и отсутствие воспалений в организме.

Однако в международных клинических гайдлайнах нет подобных рекомендаций. Диагностика воспалений и заболеваний должна проводиться методами, которые имеют высокий уровень доказательности, определенную степень чувствительности, низкую вероятность ложноположительных результатов и осложнений гипердиагностики.

 

https://habr.com/ru/company/atlasbiomed/blog/459530/

Как бактерии влияют на наше настроение

  • Джеймс Галлахер
  • Ведущий программы «The Second Genome» (Второй геном), BBC Radio 4

Люди отличаются умом, мыслями и чувствами. Собственно, это то, что делает нас людьми.

Впрочем, сейчас формируется новая противоречивая концепция, согласно которой есть невидимая рука, которая меняет наш мозг. Это — бактерии кишечника.

Ученые пытаются выяснить, как на наше физическое здоровье влияет микробиом — триллионы микробов, живущих на поверхности нашего тела и внутри организма.

Этим крохотным созданиям теперь приписывают ответственность даже за такие состояния, как депрессия, аутизм и нейродегенеративная болезнь.

На протяжении веков мы знали, что наше душевное состояние влияет на состояние кишечника (вспомните только свои ощущения перед экзаменом или собеседованием на работу). Но теперь это воспринимают как палку о двух концах.

Группы исследователей считают, что они вот-вот совершат революцию и начнут применять «микробы настроения», или «психобиотики» для улучшения психического здоровья.

Исследовани, давшее толчок всей концепции, провели в Университете Кюсю (Япония).

Ученые показали, что организмы «стерильных» мышей (которых выращивали без контакта с микробами) выбрасывают в кровь в два раза больше гормона стресса по сравнению с обычными мышами.

Животные были идентичны во всем, кроме микробов. Этот факт красноречиво свидетельствовал о том, что разница между ними была следствием деятельности микроорганизмов.

«Мы все черпали вдохновение из той первой статьи для первой волны ученых, изучающих микробы», — рассказывает доктор Джейн Фостер, нейропсихиатр из Университета Макмастера (Канада).

«Она действительно была очень мощным стимулом для тех из нас, кто изучает депрессию и тревожность», — говорит она.

Это была первая ласточка применения микробной медицины для лечения психических заболеваний.

Как бактерии могут влиять на мозг?

Мозг — самый сложный объект в изученной на данный момент вселенной. Так как же он может реагировать на какие-то бактерии в кишечнике? На это есть несколько причин:

  • Одна из них — блуждающий нерв; эта супермагистраль для информации соединяет мозг с брюшной полостью.
  • Бактерии расщепляют волокна продуктов питания на химические вещества — короткоцепочечные жирные кислоты, влияющие на весь организм.
  • Микробиом влияет на иммунную систему, которая тоже бывает причастна к заболеваниям мозга.
  • Также ученые находят подтверждения тому, что кишечные бактерии используют крошечные полоски генетического кода, который называется «микроРНК», чтобы изменить способ действия ДНК в нервных клетках.

В разветвленной сетке современных исследований ученые связывают стерильные условия, в которых росли мыши, с изменениями в их поведении и даже в структуре мозга.

Но их стерильная среда очень отличается от реального мира. В своей среде мы постоянно контактируем с различными микробами, и избежать этого не удастся никому.

В больнице при Университете Корка профессор Тед Динан пытается определить, что происходит с микробиомами его пациентов, больных депрессией.

Есть одно хорошее общее правило: здоровый микробиом — это разнообразный микробиом. Он должен содержать широкий спектр разновидностей бактерий, живущих повсюду в нашем теле и на нем.

По словам профессора Динана, «если сравнить пациента в состоянии клинической депрессии и здорового пациента, то заметим сужение разнообразия микробиоты».

«Я не имею в виду, что это единственная причина депрессии, однако считаю, что у многих индивидов это действительно играет определенную роль в генезе заболевания», говорит ученый.

Также он утверждает, что определенный образ жизни (например, питание с низким содержанием клетчатки) ослабляет бактерии нашего кишечника и может сделать нас более уязвимыми.

Микробиом

  • Вы скорее микроб, чем человек — если посчитать все клетки вашего организма, то только 43% из них будут человеческими.
  • Остальные — это наш микробиом, содержащий бактерии, вирусы, грибы и одноклеточные археи.
  • Геном человека — совокупность генетических инструкций, необходимых для человеческого существа, — состоит из 20 тыс. уинструкций, которые называют генами.
  • Однако если сложить вместе все гены нашего микробиома, то получится поразительная цифра — от 2 до 20 млн генов микроорганизмов.
  • Это называют вторым геномом. С ним связывают различные болезни, в том числе аллергию, ожирение, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Паркинсона, действенность противораковых лекарств и даже депрессию и аутизм.

Интригует мысль о том, что дисбаланс микробиома кишечника может вызвать депрессию.

Поэтому ученые из Университетского колледжа Корка (центр APC Microbiome) начали пересаживать микробиом людей, больных депрессией, животным.

И эксперимент показал: вместе с бактериями переносится и поведение.

В интервью BBC профессор Джон Краян сообщил: «Мы очень удивились, поняв, что с помощью одних только образцов микробиома у крысы можно воспроизвести многие черты поведения индивида, больного депрессией».

Среди них была и ангедония — когда люди не чувствуют удовлетворения от того, что обычно приносит им радость. Такое состояние вызывает депрессия.

Для крыс это была подслащенная вода, которую они обожали. Однако «когда им пересаживали микробиом от депрессивного человека, то воды им больше не хотелось», рассказал проф. Краян.

Аналогичные свидетельства связи между микробиомом, кишечником и мозгом возникают при болезни Паркинсона.

Очевидно, что это — заболевание мозга. Пациенты теряют контроль над мышцами из-за отмирания клеток мозга, и это приводит к характерному тремору.

Но профессор Саркис Мазманян, специалист по медицинской микробиологии (Калифорнийский технологический институт), собирает доказательства того, что без бактерий кишечника здесь не обходится.

«Нейробиологи традиционной школы сказали бы, что это ересь — изучать процессы в кишечнике, чтобы понять, что происходит в мозге», — отмечает он.

Ученый обнаружил «поразительные» различия между микробиомами пациентов с болезнью Паркинсона и здоровых людей.

Исследования животных, генетически запрограммированных на то, чтобы у них развилась болезнь Паркинсона, продемонстрировали — без участия бактерий кишечника это заболевание не возникает.

И после трансплантации фекалий от пациентов с болезнью Паркинсона мышам у этих животных проявились «значительно худшие» симптомы, чем после использования фекалий здоровых индивидов.

В интервью BBC проф. Мазманян сообщил: «Изменения в микробиоме, похоже, были решающими для моторных симптомов — именно они и вызывали эти симптомы. Это очень интересное открытие позволяет нам рассматривать микробиом как основу для новых методов лечения».

Доказательства связи между микробиомом и мозгом впечатляют, но на этом раннем этапе их пока немного.

Но пионеры этой отрасли уже видят за горизонтом увлекательную перспективу — совершенно новый способ влиять на наше здоровье и самочувствие.

Если микробы действительно влияют на наш мозг, тогда, возможно, нам удастся «улучшить» свои микробы.

Можно ли изменить течение болезни Паркинсона у пациентов, изменив бактерии кишечника?

Уже идут разговоры о том, что психиатры будут назначать «микробы настроения», или психобиотики — по сути, коктейль из полезных бактерий-пробиотиков — для улучшения психического здоровья.

Доктор Кирстен Тиллиш из Калифорнийского университета Лос-Анджелеса интересуется: «Если изменить бактерии, то поможет ли это также изменить реакцию организма на лечение?»

Но, по ее словам, чтобы проверить, какие виды и даже подвиды бактерий могут оказывать влияние на мозг и какие продукты они образуют в кишечнике, нужны более масштабные исследования.

«Связь здесь, безусловно, есть. Думаю, наш энтузиазм и подъем оправданы, потому что до сих пор успехи в лечении таких заболеваний были довольно скромными», — отмечает доктор Тиллиш.

«Очень радует то, что появилось совершенно новое направление, которое мы можем изучить и понять, чтобы помогать людям, а может, даже предотвращать болезни», — добавляет она.

И это действительно мощная идея.

Микробиом — наш второй геном — открывает совершенно новый путь для развития медицины. Ученые исследуют его влияние практически на каждое заболевание, которое только можно себе представить, в частности аллергию, рак и ожирение.

Меня поразил тот факт, что второй геном настолько гибок — это так резко контрастирует с нашей собственной ДНК.

Наше питание, домашние любимцы, место рождения — все это вызывает изменения в наших микроскопическим жильцах.

Мы действуем на них бессознательно. Но вы только представьте, какой потенциал открывается вместе с возможностью изменять наш микробиом к лучшему.

«Предчувствую, что не пройдет и пяти лет, как во время визита к врачу, когда вам будут делать анализ крови на холестерин и т.п., одновременно будут оценивать и ваш микробиом», — говорит проф. Краян.

«Микробиом — это фундаментальное будущее персонализированной медицины», — уверяет ученый.

Иллюстрации: Кэти Горвич

Лаборатория генетики микроорганизмов — Институт общей генетики

Доктор биологических наук, профессор, Заведующий лабораторией генетики микроорганизмов, Заведующий отделом генетических основ биотехнологии ИОГен РАН, Научный руководитель и координатор Российского консорциума «Нутригеномика. Микробиом», Профессор кафедры биоинформатики Факультета медицинской и биологической физики, МФТИ (http://mipt.ru/education/chairs/bioinformatics/).

Контактный телефон — +74991354194, +79037965463

Электронный адрес[email protected] ru

 

Лаборатория генетики микроорганизмов была создана в 1973 году, с 2006 года лабораторию возглавляет профессор, доктор биологических наук — Даниленко Валерий Николаевич.

 

Структура лаборатории:

  1. Группа метагеномики и сравнительной геномики микробиом человека.
  2. Группа генетических и омиксных биотехнологий создания фармабиотиков.
  3. Группа изучения механизмов лекарственной устойчивости и разработки генетических технологий и препаратов для ее преодоления.


Основные направления деятельности лаборатории на 2022-2027 годы:

  • Структурно-функциональный анализ генетической композиции микробиом кишечника в норме, при патологиях, при воздействии стрессовых условий на организм человека.
  • Коэволюция микробиом, иммунной системы и когнитом человека.
  • Микробиом – источник биологически и фармакологически активных ингредиентов и генетических ресурсов создания фарм препаратов, а также лечебных и функциональных продуктов питания.
  • Микробиом и биобезопасность жизнедеятельности человека.
  • Изучение новых механизмов природной лекарственной устойчивости, поиск новых биомишений, разработка препаратов и технологий для борьбы с инфекционными бактериальными заболеваниями, отягощёнными множественной лекарственной устойчивостью.

 

Основные научные результаты:

В последние годы В.Н. Даниленко активно участвовал в создании нового направления научных исследований в России: изучения микробиом (микробиоты) кишечника в норме и патологиях. Он сформировал новую концепцию метагеномного анализа микробиом человека, основанную на анализе функциональных биомаркеров, включая группы генов, контролирующих синтез и метаболизм нейротрансмиттеры, антиоксидантов, иммуномодуляторов и др. Сформировано понятие коровой сигнатуры «ген-бактерия» для характеристики исследуемых метагеномов у здоровых людей. Разработанные подходы и алгоритмы были успешно использованы в рамках реализации проекта РНФ № 17-15-01488 «Полный метагеномный анализ энтеральной микробиоты у детей с расстройством аутистического спектра: поиски маркерных композиций генов» по метагеномному исследованию микробиоты детей с аутическим спектром расстройств. Выявлены бактерии и гены их содержащие коррелирующие с данным заболеванием. Разработанные биоинформатические подходы и алгоритмы в настоящее время используются в реализации другого проекта РНФ 20-14-00132 «Метагеномный анализ кишечной микробиоты людей с депрессивными расстройствами для выявления маркерных композиций генов.» по изучению связи микробиом с депрессивными состояниями. Значимым результатом данных проектов является создание каталогов генов с нейромодулирующей активностью. Принципы формирования данного каталога открывают перспективы быстрого создания подобных каталогов генов (их продуктов) с иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью. Изучение функциональных свойств лактобацилл и бифидобактерий важных обитателей микробиом человека позволило идентифицировать и охарактеризовать системы токсин-антитоксин, которые были использованы для штаммовой идентификации данных групп бактерий. Системы токсин-антитоксин были удачно использованы при метагеномном анализе микробиом для выявления штаммового разнообразия определенных видов бактерий.

В лаборатории генетики микроорганизмов разработаны оригинальные методы и подходы in silico, in vitro и in vivo для выявления штаммов лактобацилл с уникальными антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. Это флюоресцирующие трансгенная культура E. coli; паракват индуцируемая модель оксидативного стресса на основе C.elegans как необходимая и существенная база для последующих исследований. Создана коллекция из нескольких сотен комменсальных бактерий микробиом человека. Заложен биобанк образцов микробиоты (фекалий) здоровых людей центрального региона России (http://vigg.ru/institute/podrazdelenija/otdel-geneticheskikh-osnov-biotekhnologii/laboratorija-genetiki-mikroorganizmov/). Созданная структура биобанка образцов микробиоты предполагается использовать для формирования атласа микробиом различных этнокультуральных групп из различных регионов России.

С использованием сравнительного геномного анализа и омиксных технологий отобраны уникальные штаммы с нейромодулирующей, антиоксидантной активностью и иммуномодулирующей активностью. Выявлена способность некоторых из них синтезировать белки и пептиды, по-видимому, определяющие их иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства. То есть заложена основа для детального изучения их иммуномодулирующих и антиоксидантных свойств и создания фармабиотиков и метабиотиков следующего поколения. Одним из таких уникальных штаммов является Lactobacillus fermentum U21, Lactobacillus brevis.

Важным в научном и практическом плане результатом исследований пробиотических штаммов лактобацилл по свойствам их антиоксидантной активности было обнаружение штамма Limosilactobacillus (Lactobacillus) fermentum U21. обладающий высокой антиоксидантной активностью. В результате анализа белков культуральной жидкости штамма удалось идентифицировать белок и пептид, потенциально определяющие антиоксидантные свойства штамма (белок ClpB и пептид STpLfU21). Белок ClpB (76,7 кД), казеинолитическая пептидаза, ААА АТФ-зависимый шаперон. Белки этого типа вместе с DnaK, DnaJ и GrpE осуществляют рефолдинг и дезагрегацию белков. В культуральной жидкости штамма L. fermentum U21 в значительных количествах присутствует белок с м.м. 22кД, содержащий домен LysM, определяющий связывание с пептидогликанами и содержащий в своей структуре пептид STpLfU21 штамма L. fermentum U21 S — TTPATSTAATTTTSSS.

Впервые идентифицирован и охарактеризован видоспецифический оперон PFNA, встречающийся только у рода Bifidobacterium. Функция данного оперона предположительно связана с механизмом видоспецифической коммуникации бифидобактерий с иммунной системой организма-хозяина. Одним из ключевых генов кластера является ген fn3. Он кодирует белок, содержащий два фибронектиновых домена типа III (FN3), включающих в себя мотивы цитокиновых рецепторов. Была исследована способность фрагмента FN3-белка штамма B. longum GT15 специфически связываться с цитокинами человека. Показана способность фрагмента FN3-белка специфически связываться с TNFα. Продемонстрировано, что в присутствии провоспалительного цитокина TNFα в среде роста B. longum GT15 изменяется уровень транскрипции у ряда оперонов; в частности, усиливается экспрессия генов кластера PFNA, в том числе и гена fn3, кодирующего FN3-белок.

Даниленко В.Н. автор и создатель высокопроизводительных штаммов и технологий получения антибиотиков и фармабиотиков, диагностикумов различного назначения (разработки защищены патентами РФ), соавтор экспериментальных и обзорных статей в ведущих отечественных и зарубежных журналах. Большое внимание Даниленко В.Н. уделяет подготовке научных кадров. Под его руководством защищено 25 кандидатских диссертаций, из них 7 за последние 5 лет (2016 -2021). С 2013г. — является профессором кафедры Биоинформатики «Факультета медицинской и биологической физики» МФТИ. Читает курс лекций «Введение в метагеномику» (http://мфти.рф/education/chairs/bioinformatics/education/courses/bachelor_courses/introduction_to_metagenomics.html). В настоящее время в лаборатории генетики микроорганизмов под руководством Даниленко Валерия Николаевича выполняется ряд магистерских работ студентами МФТИ, МГУ им. Ломоносова, РУДН, МГУПП, РГАУ-МСХА. Даниленко В.Н. является членом редколлегии журналов «Вавиловский журнал генетики и селекции» г. Новосибирск, «Вестник РГМУ» г. Москва. Индекс Хирше — 17, общее количество публикаций по Scopus – 239, индекс цитируемости – 1462.

 

Международное сотрудничество:

В.Н. Даниленко имеет большой опыт сотрудничества с крупными фармкомпаниями в России и за рубежом. Участвуя в Межгосударственных научно – исследовательских программах и проектах имеет опыт работы в области биомедицинских исследований в первую очередь проблем туберкулеза и микробиоты человека со специалистами Франции, США, Китая, ЮАР, Германии, Болгарии и др. Имеет опыт организационной работы по проведению научных мероприятий: в 1989 – 2016 гг. был вице-президентом и президентом организационных комитетов ряда Международных симпозиумов и конгрессов, проводимых в странах Европы и России в том числе Российско – Американских и стран БРИКС.

В рамках программы Евросоюза FP6 был руководителем группы Российских лабораторий по теме «Protein kinases – Novel Drug Targets of Post Genomic Era». В 2011 г.

В.Н. Даниленко стал одним из инициаторов и организаторов Российско — Американского сотрудничества в области биомедицинских исследований. 16-18 ноябре 2011г. был проведен Российско – Американский научный форум по биомедицинским исследованиям. А в 2012г. два рабочих совещания: первое совещание 28-29 июня «Туберкулёз у больных ВИЧ-инфекцией: новые парадигмы, диагностика и создание лекарств» и 17-18 сентября

«Микробиом человека: метагеномика, новые биомаркеры заболевания, трансляционные исследования в персонализированной медицине». В 2013-2014 годах В.Н. Даниленко был со-руководителем в проекте «Токсины-антитоксины и RpsA в лекарственной устойчивости и персистенции микобактерий туберкулеза», выполнявшимся совместно проф. Йинг Джангом (Ying Zhang) из Университета Джонса Хопкинса.

В 2013 году при активном участии В. Н. Даниленко Россия вступила в Международный консорциум «TBResist: Международный консорциум по полногеномному секвенированию в составе нескольких российских институтов. Где В.Н. Даниленко стал Координатором российской группы консорциума ««TBResist: Международный консорциум по полногеномному секвенированию штаммов туберкулеза, устойчивого к лекарственным препаратам». В рамках данного консорциума проведено в июне 2014г в Москве российско-американского рабочего совещания «Вирулентность и множественная лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis: полногеномное секвенирование, эпидемиологические и биоинформатические аспекты. На сегодняшний день база данных консорциума включает более 1000 полногеномных последовательностей полностью охарактеризованных клинических изолятов M. tuberculosis, в том числе российских.

На сегодняшний день ведутся исследования проблем лекарственной устойчивости, вирулентности и филогенетики M. tuberculosis совместно с исследовательскими группами из США, ЮАР и КНР, и Евросоюза.

Осуществляется сотрудничество в рамках проекта РФФИ 2020-2022гг. «Анализ основных компонентов и изучение механизмов, определяющих антиоксидантные свойства бактерий Bifidobacterium longum и Lactobacillus brevis» с кафедрой биотехнологии Университета пищевых технологий Болгарии (Пловдив, Болгария).

В рамках сотрудничества союзного государства «Исследование микробиома человека и животных как источника генетических ресурсов для развития инновационных биотехнологий» подготовлена и согласуется на международном уровне концепция проекта с ФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт».

С 2017года по настоящее время сопредседатель организационного комитета и член наградного комитета Евразийского творческого форума https://ecuforum.kz/.

За последние годы проведено 3 мероприятия на базе Каспийского университета г.Алма-Ата «Биоресурсы и экология каспийского моря и его регионов». 27 января 2022г. состоялась Первая международная научно-практическая конференция «Биобезопасность жизнедеятельности человека и охрана окружающей среды», г. Алматы, Казахстан (http://www.forum.cu.edu.kz/).

 

Научно-организационная и общественная деятельность Даниленко В.Н.:

Ученый секретарь научно-координационного совета РАН «Биомедицинские и диагностические исследования» — руководитель вице-президент РАН Григорьев А.И. 2009-2016гг.

Член научно-технического Совета Минпромторга РФ «ФАРМА – 2020» 2010-2015гг.

 

В настоящее время сотрудники лаборатории являются исполнителями исследований в рамках следующих контрактов:

 

Российский Фонд Фундаментальных Исследований (РФФИ):

  1. Анализ основных компонентов и изучение механизмов, определяющих антиоксидантные свойства бактерий Bifidobacterium longum и Lactobacillus brevis» (2020-2022).
  2. Исследование функции системы токсин-антитоксин vapBC2 Mycolicibacterium smegmatis: РНКазная и шаперонная активность, участие в устойчивости к антибиотикам. » (2020-2022).

 

Минобрнауки:

  1. Роль регион-специфичных полиморфизмов генов вирулентности в формировании лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis. (2020-2022)
  2. Гос. задание – Выполнение научных исследований по теме «Генетические технологии в биологии, медицине, сельскохозяйственной и природохозяйственной деятельности». Руководитель — Столповский Ю.А. №0112-2019-0002
  • Подтема: Микробиом (микробиота) Российского человека: функционирование в экстремальных условиях, гены коммуникации и адаптации с организмом хозяина». Руководитель — Даниленко В.Н.
  • Подтема: «Генетический контроль лекарственной устойчивости и вирулентности микобактерий». 2019-2022. Руководитель — Даниленко В.Н.
  • 3. Гос. задание – Выполнение научных исследований по теме «Механизмы генетических процессов у микроорганизмов, растений, животных и человека». Руководитель — Абилев С.К.  №0092-2019-0007
  • Подтема: «Микробиом ЖКТ человека -функциональные биомаркеры для его характеристики в норме и патологии». Руководитель — Даниленко В.Н.

 

Российский научный фонд (РНФ):

  1. Поиск биомишеней потенциальных противотуберкулезных препаратов класса азоло[1,2,4,5]тетразинов. (2020-2022)
  2. Метагеномный анализ кишечной микробиоты людей с депрессивными расстройствами для выявления маркерных композиций генов. (2020-2022)

 

Из них международные:

«Analysis of the major components and study of the mechanisms determining the antioxidant properties of the bacteria Bifidobacterium longum and Lactobacillus brevis» (2020-2022).

 

В период 2017 – 2022 годы результаты НИР были доложены на таких крупных мероприятиях, как:

1. «Биотехнология: состояние и перспективы развития» IX международный конгресс —  2017г.

2. Микробные биотехнологии: фундаментальные и прикладные аспекты: X Международная научная конференция, Минск, 5–9 июня 2017 г.

3. 2nd International Caparica Conference in Antibiotic Resistance. Caparica – Portugal. 12th – 15th June 2017.

4. XVI  Всероссийский научный Форум с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» /Медицинская иммунология. 2017

5. International multiconference Biotechnology for the future medicine, July 23-28, 2017, Новосибирск.

6. In silico characterization of functional signatures for neurotransmitter synthesis in intestinal microbiota of healthy human./ Симпозиум 2017

7. Priming for health: The relevance of the brain-gut communication IUPS-2017 Congress, 1-5 августа 2017, Brazil,Rio de Janeiro. Доклад

8. Научно-практическая конференция с международным участием. Ростов-на-Дону, 2–4 ноября 2017 г.

9. 42nd FEBS Congress, Jerusalem, Israel, 10-14 September 2017

10. Всероссийской научно-практической конференции фтизиатров с международным участием «Междисциплинарный подход в решении проблемы туберкулеза», Москва, 15 ноября 2017 г.

11.  Международный симпозиум по геномике. Минск. 21-23 ноября 2017 г.

12.  Selection of psychobiotics among Lactobacillus and Bifidobacterium strains isolated from the human gut. г. Килларни, Ирланлия           26-28 июня 2018г.

13.  Международный форум Биотехнология: состояние и перспективы развития. Науки о жизни. Секция Метагеномика и персонализированная медицина.  23-25 мая 2018 Москва

14.  Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы противотуберкулезной помощи в РФ: консолидация усилий в борьбе с туберкулезом», 31.05.2018, г. Москва.

15.  Международный  Симпозиум «Астана Биотех 2018».

16.  7th International Human Microbiome Consortium Meeting. Killarney, Ireland, 26-28 June, 2018.

17.  Всероссийский Конгресс по медицинской микробиологии, клинической микологии и иммунологии (XXI Кашкинские чтения). 6-8 июня 2018 г., Санкт-Петербург, Россия.

18.  Всероссийская научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы противотуберкулезной помощи в РФ: консолидация усилий в борьбе с туберкулезом», Москва, 1 июня 2018 г.

19.  43rd FEBS Congress, Прага, 7-12 июля 2018 г.

20.  Международная научно-практическая конференция «Молекулярная Диагностика 2018», 28 сентября 2018 г., Минск, Республика Беларусь.

21.  I Евразийском Творческом Форуме «Современная Евразия: Синтез науки и Искусства», 12 октября 2018 г., Алматы, Казахстан.

22.  Российско-Итальянская конференция, Круглый  стол “Проблема внутрибольничных инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности”, 16 апреля 2018, НИИ  им. Н. А. Семашко

23.  XI Международный конгресс НЕЙРОРЕБИЛИТАЦИЯ -2019, Симпозиум «Влияние микробиоты на нейродегенеративные и психические заболевания», 14 — 15 марта 2019, Москва

24.  Симпозиум «Влияние микробиоты на нейродегенеративные и психические заболевания», 14 — 15 марта 2019, Москва

25.   XI Международный конгресс НЕЙРОРЕБИЛИТАЦИЯ -2019, Симпозиум «Влияние микробиоты на нейродегенеративные и психические заболевания», 14 — 15 марта 2019, Москва

26.  I Национальный Конгресс с международным участием «Лабораторные технологии в репродуктивной медицине и неонатологии: от науки к практике» СЕКЦИЯ Диагностика нарушений микроценоза влагалища у женщин репродуктивного возраста, 22-23 апреля 2019, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. Академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

27.  Конференция «Патофизиология, клиника и последствия нарушений микробиоты» 25 мая 2019, Москва, Россия

28.  IV Всероссийский Форуме «Наука Будущешго – Наука Молодых». 14-17 мая 2019 года, Сочи.

29.  2019 The Belt and Road & Developing Countries Workshop on Research Progress of Mycobacterial Diseases”, 3-19 июня 2019, Гуанчжоу, Китай.

30.  Международный научно-практический форум «Россия в веке: глобальные вызовы, риски и решения, Секция Научно-технологические решения в противодействии техногенным, биогенным, социокультурным угрозам, терроризму и идеологическому экстремизму, киберугрозам и иным источникам опасности для общества, экономики и государства, Москва, РАН, 5 июня 2019

31.   4-я Российская конференция по медицинской химии с международным участием МедХим-Россия 2019, 9-14 июня 2019 года, Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н.Ельцина — УрФУ, г.Екатеринбург

32.  The 44th FEBS Congress, 6-11 июля 2019 г., Краков, Польша.

33.  44th FEBS Congress, From Molecules to Living Systems, Krakow, Poland, July 6‐11, 2019.

34.  Международный конгресс «VII съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров, посвященный 100-летию кафедры генетики СПбГУ, и ассоциированные симпозиумы», 18-22 июня 2019 г., Санкт-Петербург.

35.  Всероссийская мультиконференция с международным участием «Биотехнология – медицине будущего», секции Микробиом человека – ключевые биомаркеры и путы коррекции, 29.06-2.07. 2019, г. Новосибирск

36.  6th International Forum on Clinical Microbiology and Infectious Diseases2019 год, 18-20 октября, Шанхай, Китай,

37.  The 22nd Word Conference on Oxidative Stress Reduction, Redox Homeostasis & Antioxidants. Virtual congress. October 8-9, 2020

38.  Научно-практическая конференция «Психическое здоровье человека и общества. Актуальные междисциплинарные проблемы» Москва, 2020

39.  Форум «Актуальные вопросы медицинского права» РУДН,  Москва, 2020

40.  III Национальный Конгресс с международным участием «Лабораторные технологии в репродуктивной медицине и неонатологии: от науки к практике» 2 апреля 2021, Москва, Россия

41.  Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «LIFE AFTER COVID-19», 24 апреля 2021 г.

42.  ICOBM-2021 2021 год, 01-06 июня, Ростов-на-Дону, Россия

43.  World Microbe Forum 20-24 June 2021

44.  The 45th FEBS Congress, 3-8 июля 2021 г., Любляна, Словения.

45.  Научно-практическая конференция с международным участием «Исследования и инновации в современной фтизиатрии», 16-17 сентября 2021 г., г. Новосибирск, Россия.

46.   Конференция «Исследования и инновации в современной фтизиатрии» 6-17 сентября 2021 г., Новосибирск, Россия

47.  Онлайн конференция «Инновационные технологии в неврологии и смежных специальностях», 6 октября 2021г.

48.  Заседание подкомитета по разработке, производству, применению функциональных и специализированных пищевых продуктов. Москва, декабрь 2021г.

49.  Международная научная конференция «Преобразование геномов. X Жебраковские чтения — 2021» Минск, Беларусь 07.12.2021г.

50.  I Международная научно-практическая конференция «Современные достижения в области апидологии». ‒ Уфа: ФГБОУ ВО «БГПУ им. М. Акмуллы», 2021.

51.  5-ая Международная научно-практическая конференция «Пчеловодство холодного и умеренного климата» / Еськов Е. К. ‒ Москва-Псков: ФГБОУ ВО «Российский государственный аграрный заочный университет», 2021.

 

Перечень конференций, в которых организатором секций по их проведению является Даниленко В. Н:

  1. Круглый стол «Микробиом (микробиота) человека в норме и патологии» в рамках X Международной научной конференции «Микробные биотехнологии: фундаментальные и прикладные аспекты», Минск 5-9 июня 2017г.
  2. Рабочее совещание «Туберкулез в странах БРИКС и УврАзЭС: инновационные подходы решения проблем» 13 октября 2017 ИОГен РАН
  3. Научная секция «Новые парадигмы и перспективы разработки противотуберкулезных антибиотиков, генно-инженерных вакцин и их адъювантов в России» в рамках VI Конгресса Национальной Ассоциации Фтизиатров «Современные направления развития фтизиатрии: научные разработки, междисциплинарная интеграция, итоги и перспективы», г. Санкт- Петербург, 25 октября 2017г.
  4. Цикл семинаров «CRISPR-Cas системы у бактерий: эволюция, новые функции, поиски аналогов, использование для геномного редактирования» 8 февраля 2018 г, ИОГен РАН
  5. Семинар «Микробиота ЖКТ и психические расстройства» 9 февраля в 13:00, ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» г. Москва, Кропоткинский пер., д.23
  6. Руководитель секции Метагеномика и персонализированная медицина Международного форума Биотехнология: состояние и перспективы развития. 23-25 мая 2018г. Москва, Гостиный Двор, Ильинка,4
  7. Член оргкомитета Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы противотуберкулезной помощи в РФ: консолидация усилий в борьбе с туберкулезом» Сопредседатель симпозиума «Новые механизмы лекарственной устойчивости, вирулентности и другие аспекты эволюции M. tuberculosis в эпоху антибиотиков и глобализации»
  8. I Евразийский Творческий Форум «Современная Евразия: Синтез Науки и Искусства» 12 октября 2018, г. Алматы, Казахстан http://ecuforum.kz/
  9. Секция Генетика «Микробиом человека, проблема лекарственной устойчивости, фармабиотики: перспективы, правовые вопросы регулирования» Форума «Актуальные вопросы медицинского права» РУДН 16-19 февраля 2021года
  10. Секция «Микробиом – источник фармакологически активных нутриентов» Конференции Beneficial Microbes
  11. Первая международная научно-практическая конференция «Биобезопасность жизнедеятельности человека и охрана окружающей среды». 27.01.2022г. г.Алматы, Казахстан, онлайн

 

СПИСОК основных публикаций Даниленко В.Н. c 2017 – 2022 гг.

2017

1.         Mikheecheva N.E., Zaychikova M.V., Melerzanov A.V., Danilenko V.N. A nonsynonymous SNP catalog of Mycobacterium tuberculosis virulence genes and its use for detecting new potentially virulent sublineages //Genome Biology and Evolution, 2017, 9(4), 887-899,  https://doi.org/10.1093/gbe/evx053, Q 1, SJR 2,578; IF 4,1 [PMID: 28338924]

2018

2.         Marsova M.V., Abilev S.K., Poluektova E.U., Danilenko V. N. A bioluminescent test system reveals valuable antioxidant properties of lactobacillus strains from human microbiota // World Journal of Microbiology and Biotechnology, 2018, 34(2), 27, https://doi.org/10.1007/s11274-018-2410-2, Q 2; SJR 0,743; IF 2.8 [PubMed: 29344877]

3.          Nezametdinova V.Z. Mavletova D.A., Alekseeva M.G., Chekalina M.S., Zakharevich N.V., Danilenko V.N. Species-specific serine-threonine protein kinase Pkb2 of Bifidobacterium longum subsp. longum: Genetic environment and substrate specificity //Anaerobe, 2018, 51, 26-35, https://doi.org/10.1016/j.anaerobe.2018.03.003, Q 2; SJR 1.08; IF 2.84 [PMID: 29534913]

4.         Klimina, K.; Poluektova E.; Kudryavtseva A.; Kasianov A.; Danilenko V. Type II toxin-antitoxin systems for metagenomic studies // FEBS OPEN BIO, 2018, ‏ 8(1), 451-451, DOI: 10.1002/2211-5463.12453, WOS:000437674105132, Q 2; SJR 0.746; I F: 2,36 https://apps.webofknowledge.com/full_record.do?product=WOS&search_mode=GeneralSearch&qid=6&SID=E4dM5OfMHe9aXlk8Aax&page=4&doc= 38

5.         Maslov D. A.; Shur, K. V.; Vatlin, A. A.; Bekker, O. B.; Korotina, A. V.; Rusinov G. L.; Charushin, V. N.; Danilenko, V. N. Search for azolo[1,2,4,5]tetrazines biotargets in mycobacteria // FEBS OPEN BIO, 2018, 8(1), 263-263, WOS:000437674103174 , Q 2; SJR 0. 746; I F: 2,36 https://apps.webofknowledge.com/full_record.do?product=WOS&search_mode=GeneralSearch&qid=6&SID=E4dM5OfMHe9aXlk8Aax&page=4&doc=36

6.         Chekalina, M.; Danilenko, V. Study of the PFNA cluster in bifidobacteria: structure, evolution and possible functions // FEBS OPEN BIO, 2018, 8(1), 381-382, WOS:000437674104224, Q 2; SJR 0.746; I F: 2,36 https://apps.webofknowledge.com/full_record.do?product=WOS&search_mode=GeneralSearch&qid=6&SID=E4dM5OfMHe9aXlk8Aax&page=4&doc=37

7.         Omelchuk O.; Mavletova D.; Koshenko T.; Lysenkova L.; Bekker O.; Vatlin A.; Danilenko V.; Shchekotikhin A. ATP-synthase inhibition by semi-synthetic oligomycin A derivatives // FEBS OPEN BIO, 2018, 8(1), 487-487 WOS:000437674105246, Q 2; SJR 0.746; I F: 2,36 https://apps.webofknowledge.com/full_record.do?product=WOS&search_mode=GeneralSearch&qid=6&SID=E4dM5OfMHe9aXlk8Aax&page=4&doc=39

2019

8.          Dyachkova MS, Chekalin EV, Danilenko VN. Positive Selection in Bifidobacterium Genes Drives Species-Specific Host-Bacteria Communication // Frontiers in Microbiology 2019, 10, 2374, https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.02374 eCollection 2019, Q 1; SJR 1.63; IF 4.019 [PMID: 31681231]

9.         Liu J., Shi W., Zhang S., Hao X., Maslov D.A., Shur K.V., Bekker O.B., Danilenko V.N., Zhang Y. Mutations in efflux pump Rv1258c (Tap) cause resistance to pyrazinamide, isoniazid and streptomycin in M. tuberculosis // Frontiers in Microbiology, 2019,10, 216, https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00216 Q 1, SJR 1.21; I F 4.259 [PMID: 30837962]

10.       Maslov DA, Korotina AV, Shur KV, AA. Vatlin, Bekker OB, Tolshchina SG, Ishmetova RI, Ignatenko NK, Rusinov GL, Charushin VN, Danilenko VN. Synthesis and antimycobacterial activity of imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines. // European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 178, 39-47, https://doi.org/10.1016/j.ejmech. 2019.05.081, Q 1; SJR 1.21; IF 4.83 [PMID: 31176094]

11.       Fetissov S.O., Averina O.V., Danilenko V.N. Neuropeptides in the microbiota-brain axis and feeding behavior in autism spectrum disorder // Nutrition, 2019, 61, 43-48,

https://doi.org/10.1016/j.nut.2018.10.030, Q 2, SJR 2.18; I F 3.568  [PMID: 30684851]

12.       Klimina KM, Kasianov AS, Poluektova EU, Emelyanov KV, Voroshilova VN, Zakharevich NV, Kudryavtseva AV, Makeev VJ, Danilenko VN. Employing toxin-antitoxin genome markers for identification of Bifidobacterium and Lactobacillus strains in human metagenomes. // PeerJ, 2019., 2019(3),e6554, DOI: 10.7717/peerj.6554,  Q 2; SJR1.04 ; IF 2.118 [PMID: 30863681]

13.       Alekseeva M.G., Boyko K.M., Nikolaeva A.Yu, Mavletova D.A., Rudakova N.N., Zakharevich N.V., Korzhenevskiy D.A., Ziganshin R.H., Popov V.O., Danilenko V.N. Identification, functional and structural characterization of novel aminoglycoside phosphotransferase APH(3»)-Id from Streptomyces rimosus subsp. rimosus ATCC 10970. // Archives of Biochemistry and Biophysics, 2019, 671,111-122, https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.06.008 Q 2, SJR 1.15; IF 3.118 [PMID: 31251922]

14.       Klimina KM, Batotsyrenova EG, Yunes RA, Gilyaeva EH, Poluektova EU, Kostrova TA, Kudryavtseva AV, Odorskaya MV, Kashuro VA, Kasianov AS, Ivanov MB, Danilenko VN. The effects of desynchronosis on the gut microbiota composition and physiological parameters of rats. // BMC Microbiology 2019 Jul 12; 19(1),160, https://doi.org/10.1186/s12866-019-1535-2 Q 2; SJR 1.27; IF 3.287 [PMID: 31299889]

15.       Lysenkova LN, Saveljev OY, Omelchuk OA, Zatonsky GV, Korolev AM, Grammatikova NE, Bekker OB, Danilenko VN, Dezhenkova LG, Mavletova DA, Scherbakov AM, Shchekotikhin AE. Synthesis, antimicrobial and antiproliferative properties of epi-oligomycin A, the (33S)-diastereomer of oligomycin A // Natural Product Research, 2019 May 10,1-9, DOI: 10.1080/14786419.2019.1608540, Q 2; SJR 0.602; IF 1. 999 [PMID: 31075992]

16.       Maslov D.A., Shur K.V., Vatlin A.A., Danilenko V.N. MmpS5/MmpL5 efflux pump provides imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine resistance to Mycobacterium smegmatis. // FEBS Open Bio 2019; 9 (Suppl. 1), 118, WOS:000486972401157, Q 2; SJR 0.74; IF 2.126 https://apps.webofknowledge.com/full_record.do?product=WOS&search_mode=GeneralSearch&qid=6&SID=E4dM5OfMHe9aXlk8Aax&page=3&doc=21

2020

17.       Klimina K.M., Voroshilova V.N., Poluektova E.U., Veselovsky V.A., Yunes R.A., Kovtun A.S., Kudryavtseva A.V., Kasianov A.S., Danilenko V.N. Toxin-antitoxin systems: a tool for taxonomic analysis of human intestinal microbiota. // Toxins.,2020, 12(6), 388; https://doi.org/10.3390/toxins12060388, Q 1, IF 3.895 [PMID: 31677091]

18.       Veselovsky V.A., Dyachkova M.S., Menyalo EA., Polyeva P.S., Olekhnovich E.I., Shitikov E.A., Bespiatykh D.A., Semashko T. A., Kasianov A. S., Ilina E.N., Danilenko V.N., Klimina K.M. Gene networks underlying the resistance of Bifidobacterium longum to inflammatory factors // Frontiers in Immunology 2020, 16, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.595877,  Q 1; IF 6.43; SJR 2.12

19.       Averina O.V., Zorkina Y.A., Yunes R.A., Ushakova V.M., Morozova A.Yu., Kostyuk G.P., Danilenko V.N., Chekhonin V.P. Bacterial Metabolites of Human Gut Microbiota Correlating with Depression // International Journal of Molecular Sciences. 2020, 21(23), 9234; https://doi.org/10.3390/ijms21239234  (registering DOI), Q1; IF 4,5; SJR 1.32 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33287416/

20.       Marsova M., Odorskaya M., Novichkova M., Polyakova V., Abilev S., Kalinina E., Shtil A., Poluektova E., Danilenko V. The Lactobacillus brevis 47 f Strain Protects the Murine Intestine from Enteropathy Induced by 5-Fluorouracil // Microorganisms 2020, 8(6): 1-14, 876; https://doi.org/10.3390/microorganisms8060876, Q 2; SJR 0.224; IF 4. 167

21.       Maslov DA, Shur KV, Vatlin AA, Danilenko VN. MmpS5-MmpL5 Transporters Provide Mycobacterium smegmatis Resistance to imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines // Pathogens. 2020, 9(3):166. https://doi.org/10.3390/pathogens9030166. Q 2; SJR 1.216; IF 3.31 [PMID: 32121069]

22.       Yunes R.A., Poluektova, E.U., Vasileva E.V., Odorskaya M.V., Marsova M.V., Kovalev G.I., Danilenko V.N. A Multi-strain Potential Probiotic Formulation of GABA-Producing Lactobacillus plantarum 90sk and Bifidobacterium adolescentis 150 with Antidepressant Effects //Probiotics and Antimicrobial Proteins 2020.12(3), 973-979, https://doi.org/10.1007/s12602-019-09601-1, Q 2; SJR 0.72; IF 3.05 [PMID: 31677091]

23.       Vatlin, A.A., Bekker, O.B., Lysenkova, L.N., Shchekotikhin, A.E., Danilenko, V.N. Bioinformatics analysis of genes of Streptomyces xinghaiensis (fradiae) ATCC 19609 with a focus on mutations conferring resistance to oligomycin A and its derivatives //Journal of Global Antimicrobial Resistance, 2020, 22, 47-53, https://doi. org/10.1016/j.jgar.2020.01.026, Q 2; IF 2,706; SJR 0,762 [PMID: 32061812]

2021

24.       Frolova S.G., Klimina K.M., Kumar R., Vatlin A.A., Salunke D.B., Kendrekar P., Danilenko V.N., Maslov D.A. Identification of mutations conferring tryptanthrin resistance to mycobacterium smegmatis // Antibiotics, 2021, 10(1), стр. 1–10, doi:10.3390/antibiotics10010006, Q1; IF 2.921 ; SJR 1.173 https://www.scopus.com/record/display.uri?eid=2-s2.0-85098773850&origin=resultslist

25.       Vatlin A.A., Shitikov E.A., Shahbaaz M., Bespiatykh D.A., Klimina K.M., Christoffels A., Danilenko V.N. and Maslov D.A. Transcriptomic Profile of Mycobacterium smegmatis in Response to an Imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine Reveals Its Possible Impact on Iron Metabolism // Front. Microbiol. 2021, 12:724042. doi: 10.3389/fmicb.2021.724042. Q1 Impact Factor 4.446

26.       Nezametdinova VZ, Yunes RA, Dukhinova MS, Alekseeva MG, Danilenko VN. The Role of the PFNA Operon of Bifidobacteria in the Recognition of Host’s Immune Signals: Prospects for the Use of the FN3 Protein in the Treatment of COVID-19. International Journal of Molecular Sciences. 2021 Jan;22(17):9219. IF=5.9 , Q2.

27.       Averina, O. V.;  Poluektova, E.U.; Marsova, M.V.; Danilenko, V. N. Biomarkers and Utility of the Antioxidant Potential of Probiotic Lactobacilli and Bifidobacteria as Representatives of the Human Gut Microbiota. Biomedicines 2021, 9, 1340. https://doi.org/10.3390/biomedicines9101340  IF.6,  Q1

28.       Poluektova E, Yunes R, Danilenko V. The Putative Antidepressant Mechanisms of Probiotic Bacteria: Relevant Genes and Proteins. Nutrients. 2021 May;13(5):1591. IF= 4.5, Q1.

29.       Danilenko, V.N., Devyatkin, A.V., Marsova, M.V., Shibilova, M.U., Ilyasov, R.A., Shmyrev, V.I., 2021. Common inflammatory mechanisms in COVID-19 and Parkinson’s diseases: the role of microbiome and probiotics in their prevention. Journal of Inflammation Research 2021 Nov 30;14:6349-6381. doi: 10.2147/JIR.S333887. eCollection 2021. IF= 6,92, Q1.

30.       Olekhnovich E., Batotsyrenova E., Yunes R., Kashuro V., Poluektova E., Veselovsky V., Ilina E., Danilenko V. and Ksenia M. Klimina. The efects of Levilactobacillus brevis on the physiological parameters and gut microbiota composition of rats subjected to desynchronosis. Microb Cell Fact. 2021 Dec 20;20(1):226. doi:10.1186/s12934-021-01716-x. Q1 IF 4,9

2022

31.       Buravchenko G.I., Maslov D.A., Alam M.S., Grammatikova N.E., Frolova S.G., Vatlin A.A., Tian X., Ivanov I.V., Bekker O.B., Kryakvin M.A., Dontsova O.A., Danilenko V.N., Zhang T., Shchekotikhin A.E. Synthesis and Characterization of Novel 2-Acyl-3-trifluoromethylquinoxaline 1,4-Dioxides as Potential Antimicrobial Agents // Pharmaceuticals. 2022, 15(2), 155; https://doi.org/10.3390/ph25020155 IF= 5,67, Q1.

32.        Shahbaaz M., Maslov D.A., Vatlin A.A., Danilenko V.N., Grishina M., Christoffels A. Repurposing based identification of novel inhibitors against MmpS5-MmpL5 efflux pump of Mycobacterium smegmatis: A combined in silico and in vitro study // Biomedicines. 2022, 10(2), 333; https://doi.org/10.3390/biomedicines10020333 (IF=6.081, Q1)

33.       I.A. Lutsenko, D.E. Baravikov, K.A. Koshenskova, M.A. Kiskin, Y.V. Nelyubina, P.V. Primakov, Y.K. Voronina, V.V. Garaeva, D.A. Aleshin, T.M. Aliev, V.N. Danilenko, O.B. Bekker, I.L. Eremenko. What are the prospects for using complexes of copper(II) and zinc(II) to suppress the vital activity of Mycolicibacterium smegmatis? RSC Advances Issue 9, 2022, Issue in Progress IF=3,39, Q1

 

Новости и объявления

1. 27 января 2022г. состоялась Первая международная научно-практическая конференция «Биобезопасность жизнедеятельности человека и охрана окружающей среды», г. Алматы, Казахстан.

Презентация доклада В.Н.Даниленко «Биобезопасность жизнедеятельности человека через призму микробиом кишечника».

С презентацией Валерия Николаевича Вы можете ознакомиться на сайте http://vigg.ru/fileadmin/user_upload/Danilenko_2022.pdf

 

2. 7 декабря (Вторник) 2021г. в г.Минск в Большом зале Президиума НАН Беларуси состоялась Международная конференция «Преобразование геномов. X Жебраковские чтения-2021 г». С пленарным докладом на тему «Микробиом. Фармабиотики. Нутригеномика. Перспективы использования в постковидную эру» выступил заведующий лабораторией генетики микроорганизмов Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, д.б.н., профессор Даниленко Валерий Николаевич.

С программой конференции и с презентацией Валерия Николаевича Вы можете ознакомиться на сайте http://vigg.ru/fileadmin/user_upload/Programma_Prezentacija_Minsk.pdf

Микробиолог Константин Северинов: Самый главный орган человека

 

 

ДОСЬЕ «КП»

Константин Северинов — доктор биологических наук, заведует лабораторией молекулярной генетики микроорганизмов Института биологии гена РАН, а также лабораторией в Институте молекулярной генетики РАН, является профессором Сколковского института науки и технологий (Сколтеха), профессором Университета Ратгерса (США).

БАКТЕРИИ НА ДРЕВЕ ЖИЗНИ

— Представьте себе огромное дерево, на котором каждая веточка – это генетический текст, определенный набор генов, соответствующий какому-нибудь организму, — рисует «пейзаж» Константин Северинов. — На этом очень разлапистом, ветвистом дереве люди, животные и растения займут совсем крохотное место в кроне, а все остальное разнообразие – бактерии, то есть микробы. Для нас они могут казаться однообразными, потому что очень мелкие и мы не видим различий. Но на самом деле бактерии составляют более 95% разнообразия жизни на планете. Многих микробов называют «экстремофилами», потому что они живут в очень неподходящих с нашей точки зрения условиях: в вечной мерзлоте, в горячих источниках, на дне океана под гигантским давлением и в безумной концентрации соли в Мертвом море.

— Но мы-то привыкли, что микробы – это вредители, возбудители болезней. Если они настолько вездесущи и ко всему могут приспособиться, то, выходит, человечество никогда не выиграет борьбу с ними, не избавится от опасных инфекций?

— Этот стереотип гуляет еще со времен Пастера (знаменитый французский микробиолог, основоположник теории инфекционных заболеваний. – Авт.): мы, мол, находимся в состоянии войны с коварным противником — микробами, которые планируют какие-то шаги, блокпосты строят и хотят нас покорить. Реальная ситуация совершенно другая. Во-первых, подавляющее большинство микроорганизмов о нас знать не знают, ведать не ведают, занимаются своими делами, и мы им глубоко безразличны. А с другой стороны, мы сами в значительной степени зависим от населяющих нас микробов, причем, гораздо больше, чем они от нас.

   

ВИТАМИНЫ ЗАКАЗЫВАЛИ?

Константин Северинов.

— Тогда расскажите: почему и как мы зависим от бактерий?

— Тело человека состоит примерно из триллиона клеток. И при этом внутри нашего организма живет в десятки раз большее количество клеток бактерий! В основном они обитают в кишечнике и фактически образуют единый огромный орган — микробиом. Это самый большой по весу орган человека, гораздо больше чем печень или мозг.

Наши бактерии выполняют массу незаменимых функций. Например, люди потеряли способность, которая есть у ближайших родственников – приматов: вырабатывать ряд витаминов и аминокислот, необходимых для жизни. Мы можем это себе позволить, потому что в нас живут бактерии, которые производят такие вещества для нас. Кишечные бактерии вносят большой вклад в работу иммунной системы: они вырабатывают важные противовоспалительные соединения, синтез которых наш организм обеспечить не может. Кстати, современные исследования показывают, что некоторые болезни, которые до недавних пор считались генетическими, связывались со стрессами и другими факторами, на самом деле имеют бактериальную природу. Диабет, аутоимунные болезни (когда иммунитет атакует собственные здоровые клетки организма и разрушает органы. — Авт.), даже некоторые психические заболевания — такие, как шизофрения, могут быть вызваны изменениями в составе микробиома.

В ТЕМУ

— Канадские ученые провели серию опытов, которые показали: бактериальная кишечная инфекция может ухудшить. .. память. Лабораторных мышей заражали бактерией Citrobacter rodentium, нарушающей работу кишечника. Грызуны с таким расстройством стали намного хуже узнавать знакомые предметы — начинали исследовать их так, будто видят впервые. Эксперты предполагают, что кишечная палочка Escherichia coli может аналогично ослаблять память людей.

— Австралийский врач Барри Маршалл в 1984 году заразил себя бактерией Helicobacter pylori и заработал гастрит, а затем язву желудка. И успешно вылечился антибиотиками. Самоотверженного исследователя, открывшего бактериальную природу гастрита и язвы желудка, наградили Нобелевской премией.

— Датские ученые установили, что у стройных людей в кишечнике значительно больше бактерий семейства Christensenelaceae, чем у тех, кто страдает избыточным весом. Поскольку микроорганизмы принимают активное участие в нашем обмене веществ, исследователи предположили, что данный тип бактерий является одним из факторов, отвечающих за хорошую фигуру.

ЗАМАНИТЬ МИКРОБОВ, ЧТОБЫ ПОХУДЕТЬ И ВЫЗДОРОВЕТЬ

— Есть версия, что лишний вес у людей — это тоже плоды работы (или недоработки?) бактерий. Если так, то можно ли похудеть, воздействуя на бактерий?

— Да, такие примеры есть. В США уже прошел клинические испытания и применяется на практике не очень эстетичный, но весьма действенный метод. Людям с излишним весом пересаживают содержимое кишечника от стройных доноров. Часть бактерий приживается, часть гибнет, процедуры нужно повторять. Но эффект заметный. Кроме того, эта технология позволяет лечить тяжелые и опасные заболевания: колиты и болезнь Крона. Вообще, я думаю, что чем больше мы будем узнавать о взаимосвязи бактерий с теми или иными болезнями, тем активнее будет развиваться новое перспективное направление в медицине: лечение путем восстановления нормального состава микробиома.

— А кроме пересадки полезных бактерий из кишечника никак нельзя их в организм поселить? Пить пробиотики, например?

— Пробиотики, как правило, представляют собой высушенные препараты одного или нескольких видов «нормальных» кишечных бактерий, нарощенных в лаборатории. Для создания пробиотиков, которые смогут по-настоящему лечить людей, необходимо выделить огромное количество бактерий, охарактеризовать и изучить их совместное действие друг на друга и на людей, а также обеспечить эффективный способ их доставки в нужное место кишечника и дать им возможность выселить «конкурентов». Хотя, после приема антибиотиков, которые подобны атомной бомбе и убивают большинство микроорганизмов у нас в кишечнике, могут быть полезны и уже существующие простые пробиотики, Они могут помочь частично восстановить и нормализовать микрофлору. Только помните, что не имеет смысла принимать такие препараты, пока вы не закончили лечение антибиотиками: они уничтожат все вновь заселенные бактерии.

АНТИБИОТИКИ ИЗОБРЕТЕНЫ БАКТЕРИЯМИ ДЛЯ ОБЩЕНИЯ МЕЖДУ СОБОЙ

— Всемирная организация здравоохранения считает, что одна из главных угроз для человечества сейчас — устойчивость вредных бактерий к большинству известных антибиотиков. Из-за этого люди могут лишиться защиты от опасных инфекций. А новые антибиотики на прилавках аптек уже давно не появлялись. Почему?

— Вообще, антибиотики это вовсе не изобретение людей, а химические вещества, с помощью которых бактерии «общаются» друг с другом. В природе микроорганизмы образуют сложные сообщества. Члены сообщества зависят друг от друга, некоторые помогают друг другу, а иные пытаются расправиться с конкурентами — всё как у людей, непростые отношения, — улыбается профессор. — Конечная цель каждого вида бактерий в сообщества – победить, занять собой как можно больше места. А другие этого не дают, поскольку у них самих такая же цель. В итоге создается и поддерживается определенный баланс.

При этом самая важная информация для бактерий – есть ли в каком-то месте пища и сколько там других представителей как твоего вида, так и другого вида, которые могут тебя не пустить. И определяют они это с помощью механизма, который по-английски называется quorum sensing, а по-русски — «чувство локтя». Фактически все выглядит так: в определенном объеме среды есть некоторое количество бактерий, и каждая бактерия выпускает наружу определенное вещество, присутствие которого она и её собратья могут почувствовать. Если бактерий много, то концентрация этого вещества будет высокой и микробы «поймут», что здесь тесно, пищи на всех не хватит и прекратят расти. Вот эти вещества, дающие сигнал, что расти дальше нельзя, и есть антибиотики. Так что исторически антибиотики были «изобретены» бактериями для общения между собой.

— Поскольку бактерий в природе несметное количество, у нас есть шансы открыть еще много новых антибиотиков?

— На определенном этапе с этим возникла проблема. Изначально ученые культивировали (выращивали. — Авт.) разные бактерии в лаборатории, на чашках Петри, и изучали вещества, выделяемые выросшими микроорганизмами. Преимущественно использовали почвенных бактерий, потому что в земле их много, они активно «общаются» между собой с помощью химических сигналов и некоторые из них прекрасно растут в лаборатории. Однако набор таких «культивируемых» микроорганизмов все же ограничен, поэтому в последнее время не было слышно об открытии новых антибиотиков. А к большинству старых бактерии приспособились за счет мутаций и стали резистентны.

МЕТАГЕНОМ И ПЯТЫЙ АЙФОН

— Что же нас ждет дальше?

— Относительно недавно произошел прорыв — появилась новая наука геномика. Для ученых открылась возможность определять и изучать геномы бактерий, отказывающихся расти в лаборатории. А таких бактерий большинство, просто они не видимы для классических микробиологов. Если сейчас прямо здесь, около нас с вами пылесосом засосать воздух через бактериальный фильтр, то с помощью современных приборов мы сможем определить метагеном — набор генов всех организмов, которые присутствовали в образце воздуха. Можно взять образец микрофлоры кишечника, смыва с кожи, чего угодно. А дальше с помощью другой новой науки — биоинформатики можно читать генетические тексты, сравнивать гены друг с другом, новые гены — с теми, что нам уже знакомы.

Окажется, что в любом образце будет огромное количество разнообразных неизвестных нам генов из некультивируемых бактерий. Мы их не можем вырастить, не можем подержать в руках, но опознаем по их генам. Именно такой подход позволяет, например, установить взаимосвязь между изменением метагенома бактерий внутри человека и развитием определенных болезней, состояний, даже свойств характера. Если смотреть в будущее, то при достаточном развитии соцсетей и технологий геномного секвенирования (расшифровки геномов. — Авт.) можно будет на свою персональную страницу выставлять и собственный геном, и микробиом. Эксперты-маркетологи смогут проводить масштабные ассоциативные исследования: при наличии такой-то бактерии у людей чаще всего возникает желание купить пятый айфон… А если серьезно, то благодаря таким технологиям удастся с высочайшей точностью диагностировать заболевания, отклонения, природа которых сейчас является загадкой. И успешно подбирать лечение, в том числе с помощью бактерий.

В то же время геномика открывает широкие горизонты для поиска новых антибиотиков. Мы читаем генетическую информацию неизвестных прежде бактерий, с помощью биоинформатики предсказываем группы генов, которые отвечают за выработку веществ-антибиотиков. А потом генные инженеры создают новые штаммы на основе бактерий, хорошо растущих в лаборатории, содержащих такие гены и поэтому производящих новые антибиотики.

ЗНАКОМЬТЕСЬ: НОВАЯ ИНФЕКЦИЯ

— С тех пор, как в Африке разбушевалась Эбола, многих тревожит вопрос: как и откуда берутся новые инфекции?

— Микробы очень хорошо адаптируются к изменениям окружающей среды. Микроорганизмы постоянно обмениваются друг с другом своими генами и вирусами, которых у них очень много. Некоторые вирусы случайно встраиваются в геном бактерий, и получается микроб с несколько изменёнными свойствами. Скорее всего, он умрет, но иногда не умирает, и некоторые такие редкие микробы могут вызвать вспышку заболевания за счет вредных генов, привнесенных вирусом.

Среда очень сильно изменилась с тех пор, как люди стали широко применять антибиотики, особенно в сельском хозяйстве. Гены устойчивости к антибиотикам распространились, а на самом деле оказались отобранными людьми и теперь обнаруживаются с высокой частотой у большинства патогенных бактерий. Это создает огромные трудности при лечении вызванных ими «новых» старых инфекций, которые особенно часто встречаются внутри больниц.

Что касается лихорадки Эбола, то ее вызывает не бактерия, а вирус. От человека к человеку он по воздуху не передается. Если вы не едите на завтрак мясо гориллы или африканских летучих мышей, то вам не о чем беспокоиться.

ЭТО ПРИГОДИТСЯ

Чем подкормить полезных бактерий

— Говорят, полезные бактерии у нас в организме гибнут не только от антибиотиков, но и когда мы едим продукты с консервантами. Это правда?

— Научные исследования, подтверждающие это, мне не известны. Все продукты, которые широко используются в пищу, проходят очень серьезные испытания: на токсичность, канцерогенность и другие показатели безопасности. Большинство этих тестов связаны как раз с проверкой действия компонентов пищи на бактерий. Так что качественные продукты, прошедшие полноценную проверку, безопасны. По крайней мере, при умеренном потреблении.

— А что поможет нашим полезным бактериям чувствовать себя лучше?

— Кефир, кисломолочные продукты полезная вещь, это еще Мечников пропагандировал больше ста лет назад. Вообще, хотя таких исследований не проводилось, но почти наверняка окажется, что наши полезные микробы хорошо реагируют на рецепты из книги «О вкусной и здоровой пище». Диетологи и домашние хозяйки ничего не знали о микробах, но в конце концов прижились именно те блюда, которые не вызывают отторжения обитателей нашего самого большого органа.

      

Источник: kp.ru

ОСОБЕННОСТИ МЕТОДОВ ИЗУЧЕНИЯ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

Медицинская химия

ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ, МЕДИЦИНСКОЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ, №11, т.22, 2019

всегда можно ответить на вопрос «кто водитель, а

кто пассажир?». Также очевидно, что различные

методы исследования могут дать совершенно раз-

ные объяснения разнообразию, присутствующему

в любой выборке.

Очевидно, что бо́льшее число исследований,

в которых используются сопоставимые и всеобъ-

емлющие подходы и которые используют как

культуральные, так и культурально-независимые

методы, должны применяться к большим группам

людей, чтобы мы могли определить общие черты

и различия между группами и оценить, существует

ли основная микобиота, оценить роль микобиома в

здоровье и заболевании. Более того, анализ бакте-

риального сообщества в настоящее время претер-

певает определенные изменения, когда исследова-

тели уходят от анализа на основе секвенирования

ампликонов и вместо этого сосредоточивают свои

усилия на метагеномном секвенировании. Вполне

вероятно, что подобный подход был бы полезен

для изучения микобиома человека, однако на дан-

ный момент принятие исключительно такого под-

хода может быть преждевременным.

Таким образом, полноценное изучение мико-

биома возможно только при многогранном и меж-

дисциплинарном подходе. Чрезвычайно интерес-

ной областью изучения является функциональ-

ность различных видов грибов, включая то, как

они взаимодействуют с другими эукариотами и

прокариотами, присутствующими в различных ло-

кусах тела человека. Предстоит выяснить, что бо-

лее важно, как эти взаимодействия влияют на нас.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Methe´ B.A., Nelson K.E., Pop M., Creasy H.H., Giglio M.G.,

Huttenhower C. et al. (248 collaborators: https://www.ncbi.

nlm.nih.gov/pubmed/22699610). Human Microbiome Project

Consortium.). A framework for human microbiome research //

Nature. 2012; 486, 7402: 215–221. doi:10.1038/nature11209.

2. Gillevet P.M., Sikaroodi M., Torzilli A.P. Analyzing salt-

marsh fungal diversity: comparing ARISA fingerprinting

with clone sequencing and pyrosequencing // Fungal Ecol.

2009; 2, 4: 160–167. doi: 10.1016/j.funeco. 2009.04.001.

3. Forbes J.D., Bernstein C. N., Tremlett H., Van Domselaar G.,

Knox N.C. A Fungal World: Could the Gut Mycobiome Be

Involved in Neurological Disease? // Front. Microbiol. 2019;

9: 3249. doi: 10.3389/fmicb. 2018.03249.

4. Hernández-Santos N., Klein B.S. Through the scope darkly:

the gut mycobiome comes into focus // Cell Host. Microbe.

2017; 22, 6: 728–729. doi: 10.1016/j.chom.2017.11.013.

5. Huseyin C.E., O’Toole P.W., Cotter P.D., Scanlan P.D. For-

gotten fungi — the gut mycobiome in human health and dis-

ease // FEMS Microbiol. Rev. 2017; 41, 4: 479–511. doi:

10.1093/femsre/fuw047.

6. Griffith G.W., Ozkose E., Theodorou M., Davies D.R. Diver-

sity of anaerobic fungal populations in cattle revealed by se-

lective enrichment culture using different carbon sources //

Fungal Ecol. 2009; 2: 87–97. doi: 10.1016/j.funeco.

2009.01.005.

7. Chen Y., Chen Z., Guo R., Chen N., Lu H., Huang S., Wang

J., Li L. Correlation between gastrointestinal fungi and vary-

ing degrees of chronic hepatitis B virus infection // Diagn.

Microbiol. Infect. Dis. 2011; 70, 4: 492–498. doi:

10.1016/j.diagmicrobio. 2010.04.005.

8. Hamad I., Sokhna C., Raoult D., Bittar F. Molecular detec-

tion of eukaryotes in a single human stool sample from Sene-

gal // PLoS One. 2012; 7, 7: e40888. doi:

10.1371/journal.pone.0040888.

9. Gouba N., Raoult D., Drancourt M. Plant and fungal diversi-

ty in gut microbiota as revealed by molecular and culture in-

vestigations // PLoS One 2013; 8, 3: e59474.

doi:10.1371/journal.pone.0059474.

10. Proal A.D., Albert P.J., Marshall T.G. Autoimmunity, and

Vitamin D. CHAPTER 10 in «Infection and Autoimmunity»,

Second Edition. Edited by Yehuda Shoenfeld, Nancy Agmon-

Levin, Noel R. Rose; p.163-182, Elsevier B.V, 2015.

http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-444-63269-2.00007-6.

11. Hall R.A., Noverr M.C. Fungal interactions with the human host:

exploring the spectrum of symbiosis // Curr. Opinion Microbiol.

2017; 40: 58–64. http://dx.doi.org/10.1016/j.mib. 2017.10.020.

Поступила 23 сентября 2019 г.

MYCOBIOTA AS PART MICROBIOTA:

FEATURES METHODS OF STUDYING AT PRESENT

Authors, 2019

N.S. Bagirova

Dr.Sc. (Med.), Leading Research Scientist, Microbiological Laboratory,

Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology»

of the Ministry of Health of the Russian Federation (Moscow)

E-mail: [email protected]

N.V. Dmitrieva

Dr.Sc. (Med.), Professor, Head of the Microbiological Laboratory,

Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology»

of the Ministry of Health of the Russian Federation (Moscow)

E-mail: [email protected]

В организме здорового человека обитают около 10 тысяч видов микробов, утверждают ученые из США — Наука

НЬЮ-ЙОРК, 14 июня. /Корр. ИТАР-ТАСС Александра Бекренева/. В организме здорового человека обитают около 10 тыс видов микробов. К такому выводу пришли американские ученые, принимавшие участие в масштабном проекте под названием «Микробиом человека».

Как выяснили исследователи, многие из этих микроорганизмов безвредны или даже полезны. В то же время, в организме каждого человека, даже абсолютно здорового, всегда присутствует небольшое количество вредных бактерий, вызывающих при определенных условиях различные заболевания.

По словам ученых, их следующим шагом станет выяснение того, какие это могут быть условия и как предотвратить развитие болезней, вызываемых постоянно находящимися в теле человека микробами. Кроме того, исследователям предстоит определить, каким образом организм отличает «плохие» микроорганизмы от «хороших».

По словам исследователей из Института генома при Университете Вашингтона в штате Миссури, знание того, какие микробы обитают в организме человека, поможет эффективнее бороться с вызываемыми ими заболеваниями — в частности, такими, как ожирение и болезнь Крона.

«Большую часть времени человеческий организм живет в гармонии с микробами, однако иногда эта гармония нарушается, что приводит к развитию заболеваний», — отмечает Эрик Грин, директор Национального института исследования генома человека, расположенного в штате Мэриленд. Одной из целей проекта как раз и является установление возможных причин этой «дисгармонии».

Для исследования ученые взяли 5 тыс образцы слюны, крови, кожи и фекалий 242 человек в возрасте от 18 до 40 лет, здоровье которых было предварительно тщательно проверено. С помощью современных компьютерных программ они проанализировали содержащиеся в образцах ДНК и установили, какие микробы присутствуют в разных частях тела и в каких количествах.

В проекте «Микробиом человека», стартовавшем пять лет назад и спонсируемом Национальными институтами здравоохранения США, принимают участие около 200 ученых из 80 исследовательских институтов. На его осуществление было затрачено 173 млн долларов.

Результаты исследования были опубликованы в среду в научных журналах «Нэйчур» и PLoS.

границ | Статистические методы и методы машинного обучения в исследованиях микробиома человека: современные проблемы и решения

Введение

Микробиом уже давно определяется как сообщество комменсальных, симбиотических или патогенных микроорганизмов, населяющих определенный участок тела или окружающую среду (Lederberg and McCray, 2001). Нынешнее представление о микробиоме охватывает совокупность микроорганизмов и их взаимодействие, взаимодействие с хозяином и окружающей средой, а также на него влияет постоянная коэволюция (Berg et al., 2020). Понимание состава, баланса и роли микробиома в здоровье и заболевании человека стало областью обширных исследований за последнее десятилетие (Wang and Kasper, 2014; Gagnière et al., 2016; Sampson et al., 2016; Barratt et al., 2016). др., 2017). Потенциал применения в биомедицине и биотехнологии особенно очевиден в исследованиях микробиома кишечника. Кроме того, исследования микробиома стали важным предметом популярной науки и привели к ускорению развития в различных секторах биотехнологической промышленности.

Некоторые из ключевых тем в этой области охватывают ранний период жизни (Tamburini et al., 2016), механизмы колонизационной устойчивости к патогенам (Buffie and Pamer, 2013; Kim et al., 2017), а также стабильность и индивидуальность взрослой микробиоты ( Mehta et al., 2018), а также его связи с заболеваниями, диетой, лекарствами и образом жизни в различных группах населения по всему миру (Segata et al., 2011; Schmidt et al., 2018; Cullen et al., 2020). Более того, фокус исследований смещается в сторону рассмотрения роли генетики и окружающей среды (Org et al., 2015; Roslund et al., 2020), а также о питании (Singh et al., 2017), и воплотить эти знания в клинические решения на основе микробиоты (Lynch et al., 2019).

По сравнению со многими другими областями мультиомных исследований микробиомы представляют собой динамические экосистемы с активной регуляцией хозяина. Это добавляет интересные новые аспекты и сложность в анализ и интерпретацию данных. Таким образом, поле также требует дополнительных экологических перспектив. Достижения в технологиях высокопроизводительного секвенирования ускорили исследования микробиома (Malla et al., 2019), но объем данных и их сложность создают проблемы для анализа. Методологии адаптивной статистики и машинного обучения (ML) могут помочь нам преодолеть многие из этих барьеров, но эти методологии необходимо адаптировать к конкретным свойствам данных микробиома.

Свойства данных о микробиоме и проблемы анализа

Две широко используемые стратегии для профилирования микробиома включают секвенирование высококонсервативной области, такой как бактериальная рибосомальная РНК 16S (16S рРНК), и нецелевое секвенирование генетического материала, присутствующего в образце, как в метагеномике дробовика (см. вставку 1 для больше информации) (Nayfach et al., 2019). На качество данных и профилей микробиома влияют экспериментальные, биологические факторы и факторы окружающей среды (Poussin et al., 2018). Дальнейшие вариации возникают из-за различий в фильтрации последовательностей, кластеризации, таксономическом назначении и группировании, поскольку используются разные биоинформационные инструменты и конвейеры. Это отсутствие стандартизации приводит к статистическим ошибкам и последующим проблемам воспроизводимости и перекрестных сравнений (Lozupone et al., 2013; Falony et al., 2016; Zhernakova et al., 2016). Некоторые из первых крупных исследований по профилированию микробиома, такие как проект микробиома человека (Turnbaugh et al., 2007) и проект MetaHIT (Qin et al., 2010), были созданы в качестве основы для разработки метагеномных протоколов (для более полный список крупномасштабных исследований микробиома см. в Marcos-Zambrano et al., 2021). Несмотря на различные попытки стандартизировать методы, золотой стандарт исследования микробиома еще предстоит установить (Quince et al., 2017; Knight et al., 2018).

КОРОБКА 1 | Общие типы данных в исследованиях микробиома.

Данные ампликона . Подходы, основанные на ампликоне, являются наиболее широко используемым высокопроизводительным методом исследования микробиома. Исследования ампликонов включают данные по конкретным участкам различных типов маркерных генов, используемых для определения таксономического профиля микробиома: ген 16S рибосомной РНК (16S рРНК) для прокариот; ген 18S рибосомной РНК (18S рРНК) для эукариот; внутренние транскрибируемые спейсеры (ITS) для грибов. Эти данные характеризуются изменчивостью в выбранных регионах, праймерах для амплификации и протоколах амплификации. Из-за схожести последовательностей данные часто объединяются в операционные таксономические единицы (OTU) (Schmitt et al., 2012). Два наиболее популярных подхода для получения групп связанных OTU основаны на (i) сопоставлении последовательностей с эталонной базой данных или (ii) кластеризации последовательностей на основе идентичности последовательностей (подход de novo ). Как только кластеры OTU определены, таксономическая информация предоставляется для репрезентативных последовательностей каждой OTU, чтобы вывести филогению.Однако в последнее время больше внимания привлекают вероятностные методы, такие как DADA2 (Callahan et al., 2016), и в настоящее время они все чаще используются для замены стандартных подходов к кластеризации OTU ASV, которые представляют собой некластеризованное чтение с исправлением ошибок. Хотя секвенирование ампликонов является рентабельным, надежность классификации бактерий снижается ниже уровня рода, и эта методология не дает прямого количественного определения бактериальных генов и функций.

Метагеномные данные дробовика . Все большее число исследований используют метагеномику дробовика и предлагают нецелевые данные о последовательности из проанализированных образцов.Эти данные обычно также включают загрязнение от хозяина или окружающей среды. ДНК нехозяина можно использовать для таксономического анализа или функционального профилирования всех типов микроорганизмов, присутствующих в микробиоме, что позволяет одновременно анализировать бактерии, вирусы, грибки и паразиты. Последовательности из метагеномных данных могут быть классифицированы с использованием существующих баз данных или собраны de novo . Этот тип анализа дает возможность анализировать динамику штамма или даже уровня SNP в микробиоме (Quince et al., 2017; Zeevi et al., 2019), а также реконструкцию черновиков геномов, что позволяет идентифицировать новые организмы и дает возможность связать функции с таксонами. В зависимости от целей исследования метагеномика дробовика может предоставить различный объем данных в виде мелкого, глубокого или даже сверхглубокого секвенирования (Hillmann et al. , 2018).

Данные метатранскриптома . Метатранскриптомика характеризует экспрессированные транскрипты анализируемого сообщества в данный момент времени/условия транскриптов анализируемого сообщества по данным секвенирования РНК.В зависимости от глубины секвенирования этим методом можно получить информацию об уровне экспрессии генов как для сообществ микробиома, так и для хозяина. Это требует высочайшей глубины секвенирования, самых строгих стандартов хранения и обработки образцов, а рабочие процессы анализа данных и сравнительного анализа этих данных находятся только на стадии разработки. Несмотря на эти преимущества, метатранскриптомы должны быть подкреплены дополнительными измерениями метагеномики дробовика для точной интерпретации.

Другие данные омики, такие как данные метаболомики, данные метапротеомики . Эти данные представляют собой непосредственно измеренные метаболиты или экспрессированные белки, что дает дополнительную функциональную информацию. Точно так же эти данные могут содержать информацию как от микробиома, так и от хозяина.

Особые характеристики данных метагеномного секвенирования создают дополнительные проблемы для статистического анализа. Например, большая межиндивидуальная изменчивость, гетероскедастическая вариация (т.е., дисперсия увеличивается со средней численностью) и большие биологические и технические вариации часто не могут быть должным образом аппроксимированы классическими гауссовскими или логарифмически нормальными моделями, что требует индивидуальных аналитических подходов. Наборы данных микробиома, как правило, разрежены и искажены и обычно включают гораздо больше микробных признаков по сравнению с количеством образцов или наблюдений, собранных в большинстве исследований микробиома на сегодняшний день (дополнительная таблица S1). Более того, характеристики микробиома часто демонстрируют сложные и иерархические структуры зависимости с точки зрения таксономии или совместного изменения численности и функции. Более того, невыровненные и смещенные чтения последовательностей, а также проблемы с различением технических и биологических вариаций, особенно на уровне малочисленных организмов, добавляют дополнительные проблемы к анализу микробиома. Потребность в представлении данных микробиома произвольной, но фиксированной суммой компонентов без потери информации известна из концепции композиционных данных (Aitchison, 1986; Gloor et al., 2017). Кроме того, дополнительные мультиомные и другие типы данных (вставка 1) могут потребовать различных подходов к моделированию.Для интеграции различных типов данных часто не хватает строгих процедур выбора модели, исправления для многократного тестирования, обработки отсутствующих функций / меток данных или гармонизации и интеграции данных (Namkung, 2020).

Наконец, надежность и интеграция соответствующих метаданных, таких как демография, здоровье, диета, возраст, лекарства, образ жизни и другие факторы, имеют решающее значение для получения информативных выводов из исследований микробиома. Однако эти важные фрагменты информации чаще всего отсутствуют или недостаточно машиночитаемы в общедоступных ресурсах данных, что создает узкие места при повторном использовании данных.

Аспекты статистики и машинного обучения

Исследование микробиома поставило перед статистическим анализом новые задачи. Вместо тщательного обзора литературы в этой быстро расширяющейся и разнородной области мы представляем актуальную перспективу применения методов машинного обучения в исследованиях микробиома (обширный обзор см. в Marcos-Zambrano et al., 2021).

Одним из наиболее распространенных применений машинного обучения является уменьшение размерности, что облегчает исследование и визуализацию сходства и распределения сообщества по совокупности исследуемых выборок.Нелинейные подходы стали обычным выбором из-за присущей сложности микробных сообществ, включая такие методы, как PCoA, UMAP и другие методы (Legendre and Legendre, 2012; Becht et al., 2019; Kobak and Berens, 2019). а также автокодировщики (Oh and Zhang, 2020). Многие конвейеры автоматизированного анализа легко включают эти методы (Buza et al., 2019; Liao et al., 2019).

Кластеризация нашла множество применений в исследованиях микробиома, начиная от предварительной обработки данных и заканчивая последующим анализом сообщества.Популярным методом является шумоподавитель DADA2 (Callahan et al., 2016), предназначенный для идентификации уникальных вариантов последовательностей ампликонов 16S рРНК (ASV) (Davis et al., 2018). В исследованиях секвенирования метагенома вероятностные методы использовались для сборки контигов в ячейки генома на основе информации о численности и информации о последовательности; CONCOCT (Alneberg et al., 2014) реализует непараметрическую кластеризацию на основе вариационной смешанной модели Гаусса. Преимуществом непараметрического подхода является автоматическое определение номера кластера на основе модели, а не апостериорных индексов оценки , таких как индекс Калинского-Харабаша или индекс Силуэта. В последующем анализе данных микробиома заметным применением алгоритмов кластеризации стало определение типов сообщества микробиома , используемое для стратификации людей на определенные подгруппы на основе состава микробиома (Holmes et al., 2012; Costea et al., 2018). ). Недавно были разработаны более подробные модели сообществ для выявления скрытых факторов и подсообществ, которые могут дополнять стратификацию в масштабах всей экосистемы, которая фокусируется на всеобъемлющих типах сообществ. Примеры включают филофактор (Washburne et al., 2019), элементы опрокидывания (Lahti et al., 2014), неотрицательная матричная факторизация, скрытое распределение Дирихле и другие модели скрытой смеси (Sankaran and Holmes, 2019).

Методы классификации обычно используются при таксономическом отнесении метагеномных прочтений для аннотирования последовательностей генома (Treangen et al., 2013; Tamames et al., 2019) или при создании геномов, собранных в метагеноме (Murovec et al., 2020). Еще одним применением является классификация образцов в диагностических или прогностических исследованиях (Pasolli et al., 2016; Арьял и др., 2020). Обычные алгоритмы машинного обучения, такие как случайный лес, машины опорных векторов (SVM), эластичная сеть и LASSO, использовались для задач прогнозирования заболеваний (Pasolli et al., 2016), а автоматизированные схемы выбора признаков, как сообщается, будут работать в сравнение со стандартными тестами в прогнозировании заболеваний (Ai et al., 2017). Вместо жесткой классификации некоторые приложения фокусируются на определении оценочного процентного вклада или мягкой классификации каждой потенциальной исходной среды, связанной с образцом (Knights et al., 2011; Шенхав и др., 2019 г.; МакГи и др., 2020).

Глубокое обучение (DL) все чаще применяется в исследованиях микробиома. Сверточные нейронные сети (CNN) (Armour et al., 2019) недавно были дополнены информацией о филогенетических деревьях (Reiman et al., 2018) или объединенными нейронными сетями со случайными лесами. (Рахман и Рангвала, 2020 г.). Были использованы переменные показатели оценки, включая точность, прецизионность, полноту, оценку F1 и площадь под кривой (AUC), что подчеркивает необходимость стандартизированных контрольных показателей для четко определенных задач моделирования; были проведены систематические оценки, например, для прогнозирования заболеваний на основе метагенома и дифференциации участков тела на основе состава микробиома (Asgari et al., 2018; Рейман и др., 2018; Диес Лопес и др., 2019 г.; Лапьер и др., 2019). DL также применялась для классификации генов устойчивости к антибиотикам (ARG), полученных на основе метагеномных данных (Arango-Argoty et al., 2018), и для преодоления нехватки тщательно отобранных таксономических деревьев для недавно открытых видов в геномах, собранных метагеномом (Murovec et al. ., 2020). DL также использовался для прогнозирования реакции кишечного микробиома на возмущения антибиотиками (Rahman et al., 2018). В то время как методы глубокого обучения, как известно, требовательны к данным, недавние приложения показали многообещающую эффективность при умеренных размерах обучающей выборки.

Огромное количество исследований микробиома позволяет количественно определить связи между обилием специфических метагеномных и функциональных признаков и ключевыми ковариантами, такими как здоровье и болезнь, и другими факторами, включая диету, лекарства, географическое положение или консистенцию стула (Turnbaugh et al., 2007; Qin и др., 2010; Фалони и др., 2016; Жернакова и др., 2016). Анализ охватывает широкий спектр стандартных методов машинного обучения с дополнительной адаптацией к данным микробиома. Популярные подходы включают адаптации линейного дискриминантного анализа (Segata et al., 2011), отрицательные биномы (Love et al., 2014) и распределения Дирихле (Fernandes et al., 2014), а также непараметрические методы (Weiss et al., 2017; Lin and Peddada, 2020). Непараметрические модели регрессии, такие как процессы Гаусса, также использовались для изучения связей между разнообразием микробиома и внешними условиями (Arbel et al., 2016). Общие методы сравнения сообществ включают регуляризованный дискриминантный анализ (RDA) (Legendre and Legendre, 2012), случайный лес (Sze and Schloss, 2018; Topçuoğlu et al. , 2020) и повышение градиента (Qin et al., 2020; Topçuoğlu et al., 2020). Были разработаны дополнительные стратегии для рассмотрения иерархических зависимостей между таксономическими группами для контроля множественного тестирования и определения соответствующих таксономических уровней для ассоциаций (Sankaran and Holmes, 2014; Washburne et al., 2017).

Другие новые приложения включают пространственно-временное моделирование вариаций микробиома как на индивидуальном, так и на популяционном уровнях, а также биогеографические вариации внутри и между участками тела; агентные модели открывают интересные возможности в этой области (Juhász et al., 2014; Лин и др., 2018). Вероятностные модели совместного распределения видов также недавно применялись в контексте микробиома (Björk et al., 2018). Методы байесовского машинного обучения могут помочь справиться с неопределенностями, связанными с ограниченностью информации в коротких и разреженных временных рядах или пространственной выборке. Неопределенность, ограниченная плотность выборки или ограниченное количество помеченных примеров при обучении модели также могут быть устранены с помощью полуконтролируемых методов. Проспективные анализы, предсказывающие долгосрочные последствия для здоровья и риска заболеваний на основе состава микробиома, остаются скудными из-за отсутствия крупномасштабных когорт с долгосрочным наблюдением, но в настоящее время возникает потребность в методах проспективного анализа (Liu et al. ., 2020; Салосенсаари и др., 2020). Менделевская рандомизация и связанные с ней методы находят применение для понимания причинной роли кишечного микробиома в заболевании (Sanna et al., 2019; Hughes et al., 2020).

Обсуждение

Статистика и машинное обучение предоставляют инструменты для извлечения полезной информации из скудных, зашумленных и ограниченных данных. В частности, в данных микробиома это должно быть сбалансировано со сложностью и ограниченным пониманием экологических процессов, регулируемых хозяином, и высокими уровнями индивидуальной изменчивости. ML обладает большим потенциалом для улучшения диагностики заболеваний и выявления персонализированных биомаркеров благодаря своей способности обнаруживать информативные закономерности в данных с ограниченным предварительным знанием базовой системы.

Однако одним из основных недостатков является использование несоответствующе малых наборов данных, как видно из примеров исследований (и соответствующих им наборов данных), перечисленных в дополнительной таблице S1. Накопление данных будет способствовать дальнейшему расширению использования более совершенных технологий машинного обучения. Эффективные структуры данных и обеспечение возможности поиска, доступа, взаимодействия и повторного использования данных микробиома (FAIR) могут оказать неоценимую поддержку открытой разработке статистических инструментов и инструментов машинного обучения, которые помогут продвинуться в этой области (Шетти и Лахти, 2019).Следовательно, хранилища данных, поддерживаемые крупными консорциумами, могут служить центральным ресурсом для исследовательского сообщества (Meyer et al. , 2008; Mitchell et al., 2020). Однако для этого представление метаданных должно соответствовать контролируемой лексике и минимальным стандартам (ten Hoopen et al., 2017).

Некоторые из основных проблем при обнаружении ассоциаций между конкретными характеристиками микробиома и ключевыми ковариатами связаны с выбором соответствующих предположений о распределении, включая разреженность и композиционность, надлежащий выбор признаков, контроль технических погрешностей, таких как вариации числа прочтений, потенциальные смешанные эффекты и множественное тестирование. .Успешные решения часто представляют собой комбинации статистических методов, которые были специально адаптированы для соответствия конкретным характеристикам данных микробиома. Кроме того, чрезмерная подгонка, неполный выбор модели или оценка производительности могут привести к плохой обобщаемости результатов в ранее невиданных наборах данных и отсутствию воспроизводимости. Важно понимать принципы, лежащие в основе каждого метода, и следовать рекомендуемым рекомендациям, чтобы обеспечить соответствие предположениям моделирования (Rule et al. , 2019) и избегать переобучения (Eetemadi et al., 2020). Другой важной движущей силой в этой области является разработка подходящих структур данных на языках статистического программирования, таких как экосистема R/Bioconductor как кураторские метагеномные данные (Pasolli et al., 2016) и phyloseq (McMurdie and Holmes, 2013) или TreeSummarizedExperiment. класса (Huang et al., 2020), которые обеспечивают стандартизацию и эффективную совместную разработку методов.

Область микробиома переходит от ассоциаций к причинно-следственным связям, механизмам и предсказаниям, и машинное обучение поможет в этом переходе.Данные, полученные с помощью методов машинного обучения, могут помочь предложить новые гипотезы для проверки на экспериментальных моделях, а также ускорить перевод данных о микробиоме в клиническую практику. Его оптимальное использование, по-видимому, приведет к улучшению поиска биомаркеров-кандидатов для диагностики заболеваний, прогнозирования и использования статистических выводов для понимания причинно-следственных связей (Pearl, 2009; Walhout et al. , 2013), а также с растущей потребностью в моделировании временных характеристик. и динамическое изменение. Но эти достижения появятся благодаря проверке результатов, полученных путем секвенирования (например,g., используя независимый подход, такой как количественная ПЦР), с последующими комбинациями с другими омиками, особенно с метаболомикой и метатранскриптомикой.

Интерпретируемость неспециалистами является важным фактором, когда модели машинного обучения применяются на практике исследователями перевода. Чтобы преодолеть существующий компромисс между интерпретируемостью модели и ее эффективностью (Topçuoğlu et al., 2020), необходимо активное сотрудничество и совместное обучение/обучение исследователей из статистических, биомедицинских и клинических областей.Таким образом, одним из основных приоритетов является разработка удобных инструментов для переводческого и клинического персонала, который может иметь ограниченный опыт работы с методами биоинформатики. В этой линейке популярное программное обеспечение, такое как mothur (Schloss et al. , 2009, QIIME2 (Bolyen et al., 2019) и MicrobiomeAnalyst (Chong et al., 2020), экосистема R/Bioconductor (Qin et al., 2010) , Anvi’o (Eren et al., 2015) и Biobakery (McIver et al., 2018) внедрили методы машинного обучения в свои приложения в удобном для использования формате.Следовательно, роль экосистем программного обеспечения с открытым исходным кодом имеет решающее значение для общего развития всей области. Это может поддерживать и развивать открытые сети для совместной работы и модели совместного творчества, которые были дополнительно дополнены наборами открытых эталонных данных (Olson et al., 2017) и воспроизводимыми блокнотами (Rule et al., 2019). Однако ни одно из вышеперечисленного не может быть достигнуто без междисциплинарной подготовки экспертов «следующего поколения», которые могут быть интегрированы в клиническую среду, что в конечном итоге облегчит принятие клинических решений на основе данных микробиома в рамках стратегий персонализированной медицины (Gómez-López et al. . , 2019).

Чтобы ускорить этот переход, COST (Европейское сотрудничество в области науки и технологий) Действие «ML4Microbiome» (Машинное обучение для микробиома) началось в 2019 году с целью координации синергетической сети использования ML в исследованиях микробиома в Европейском уровень. Это действие COST CA18131 в отношении «Статистические методы и методы машинного обучения в исследованиях микробиома человека» — это шаг к решению проблем путем укрепления сети европейских исследователей в этой новой области исследований (рис. 1).Пространство для обсуждения, направленное на преодоление барьеров в общении между областями, а также их взаимодействие, создается с помощью четырех рабочих групп (РГ) и нескольких сетевых и обучающих мероприятий http://www.ml4microbiome.eu. Также планируется запустить челлендж DREAM. Задачи DREAM – это краудсорсинговые тесты. Разделяя разработку методов (открытую для любого ученого) и их оценку (организаторами на основе удерживаемых данных), эти проблемы обеспечивают беспристрастную и прозрачную оценку методов (Saez-Rodriguez et al. , 2016). Кроме того, действие ML4Microbiome выявило множество недостатков в текущем исследовании, которые необходимо принять во внимание. Поле выиграет от увеличения размеров выборки и доступности пространственного и продольного профилирования, которое можно использовать для обучения более подробным и точным моделям вариаций микробиома. Разработка интерпретируемых и прозрачных методов машинного обучения поможет преодолеть разрыв между методологическими и прикладными областями. ML4Microbiome открыт для нового междисциплинарного сотрудничества и совместной разработки методов машинного обучения и приглашает исследователей принять участие в семинарах, курсах, разработке исходного кода/инструментов, направленных на продвижение использования соответствующих методов статистики и машинного обучения в метагеномике.

Рис. 1. Подход Action ML4Microbiome к внедрению методов машинного обучения в исследования микробиома, способствующий изменению области персонализированной медицины.

Заявление о доступности данных

Оригинальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью/дополнительный материал, дальнейшие запросы можно направлять соответствующему автору/авторам.

Вклад авторов

IM-I, AZ, DG-C и MC разработали рукопись.IM-I, LL, MN, IE и GR координировали, контролировали и написали черновик, дополнительную информацию и окончательный вариант рукописи. МА, ОА, ББ-Г, ЭС, ДД’Э, МД, ЛФ, АГ, КХ, ТК, МЛ, ЛМ-З, СМ, ММ, ПМ, ЛП, ГП, СП, ВП, ПП, АС, РШ, BS, RSu, JT, C-OT, BV, DV, EY, GZ, JS-R, AZ, DG-C и MC отредактировали проект рукописи, предоставили комментарии, включили ссылки на руководство и написали части окончательной рукописи. Все авторы обсудили и утвердили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

Это исследование было поддержано COST Action CA18131 «Статистические и машинные методы обучения в исследованиях микробиома человека.IM-I был поддержан программой «РС типа I» (CP16/00163) Института Салуда Карлоса III и совместно финансировался Fondo Europeo de Desarrollo Regional-FEDER. МН выразил благодарность за дополнительную поддержку проекта «Информационно-коммуникационные технологии для единого цифрового рынка в науке, образовании и безопасности» НИЦ, НИС-3317 и Национальных дорожных карт для исследовательских инфраструктур (РИ) грант № НИС-3318 . LL была поддержана Академией Финляндии (решение 295741).IE поддерживается h3020-EU.4.b. проект «Интеграция знаний и ресурсов биобанка в комплексный трансляционный подход к персонализированной профилактике и лечению метаболических нарушений (ИНТЕГРОМЕД)» (грантовое соглашение ID 857572). MD был поддержан грантом CORE Люксембургского национального исследовательского фонда (FNR) (C18 / BM / 12585940).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарны всем членам COST Action CA18131 «Статистические и машинные методы обучения в исследованиях микробиома человека» за их вклад в обсуждение тем в этой перспективе, и особенно в WG4 и WG1.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.635781/full#supplementary-material

.

Дополнительная таблица 1 | Резюме и основные характеристики исследований микробиома человека с использованием подходов машинного обучения.

Сноски

Ссылки

Ай, Л., Тиан, Х., Чен, З., Чен, Х., Сюй, Дж. и Фанг, Дж.-Ю. (2017). Систематическая оценка контролируемых классификаторов для прогнозирования колоректального рака на основе фекальной микробиоты. Онкотарджет 8, 9546–9556. doi: 10.18632/oncotarget.14488

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эйчисон, Дж. (1986). Статистический анализ композиционных данных. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Чепмен и Холл.

Академия Google

Alneberg, J., Bjarnason, B.S., de Bruijn, I., Schirmer, M., Quick, J. , Ijaz, U.Z., et al. (2014). Биндинг метагеномных контигов по покрытию и составу. Нац. Методы 11, 1144–1146. doi: 10.1038/nmeth.3103

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Аранго-Арготи Г., Гарнер Э., Пруден А., Хит Л. С., Викесланд П. и Чжан Л. (2018). DeepARG: подход глубокого обучения для прогнозирования генов устойчивости к антибиотикам на основе метагеномных данных. Микробиом 6:23. doi: 10.1186/s40168-018-0401-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Арбель, Дж., Менгерсен, К., и Руссо, Дж. (2016). Байесовская непараметрическая зависимая модель для частично воспроизведенных данных: влияние разливов топлива на видовое разнообразие. Энн. заявл. Стат. 10, 1496–1516. дои: 10.1214/16-AOAS944

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Армор, Ч.Р., Найфах, С., Поллард, К.С., и Шарптон, Т.Дж. (2019). Метагеномный метаанализ выявляет функциональные признаки здоровья и болезней в микробиоме кишечника человека. mSystems 4:e00332-18. doi: 10.1128/mSystems.00332-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Арьял, С., Алимадади, А., Манандхар, И., Джо, Б., и Ченг, X. (2020). Стратегия машинного обучения для диагностического скрининга сердечно-сосудистых заболеваний на основе кишечного микробиома. Гипертония. Даллас Текс 1979, 1555–1562. дои: 10.1161/ГИПЕРТОНИЯHA.120.15885

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Асгари, Э., Гаракани, К., Макхарди, А.С., и Мофрад, М.Р.К. (2018). MicroPheno: прогнозирование среды и фенотипов хозяина на основе секвенирования гена 16S рРНК с использованием представления неглубоких подвыборок на основе k-меров. Биоинформ. Оксф. англ. 34, i32–i42. doi: 10.1093/биоинформатика/bty296

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Барратт, М.Дж., Лебрилла К., Шапиро Х.-Ю. и Гордон Дж. И. (2017). Микробиота кишечника, наука о продуктах питания и питание человека: своевременный брак. Микроб-хозяин клетки 22, 134–141. doi: 10.1016/j.chom.2017.07.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Becht, E., McInnes, L., Healy, J., Dutertre, C.-A., Kwok, I.W.H., Ng, L.G., et al. (2019). Уменьшение размерности для визуализации данных одной ячейки с использованием UMAP. Нац. Биотехнолог. 37, 38–44.doi: 10.1038/nbt.4314

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Берг Г., Рыбакова Д., Фишер Д., Чернава Т., Верже М.-К. К., Чарльз Т. и др. (2020). Новый взгляд на определение микробиома: старые концепции и новые вызовы. Микробиом 8:103. doi: 10.1186/s40168-020-00875-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бьорк, Дж. Р., Хуэй, Ф.К.С., О’Хара, Р.Б., и Монтойя, Дж.М. (2018). Выявление движущих сил микробиоты, связанной с хозяином, с совместным моделированием распределения видов. Мол. Экол. 27, 2714–2724. doi: 10.1111/mec.14718

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bolyen, E., Rideout, J.R., Dillon, M.R., Bokulich, N.A., Abnet, C.C., Al-Ghalith, G.A., et al. (2019). Воспроизводимая, интерактивная, масштабируемая и расширяемая наука о микробиомах с использованием QIIME 2. Nat. Биотехнолог. 37, 852–857. doi: 10.1038/s41587-019-0209-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Буза, Т.М., Тонуи Т., Стомео Ф., Тиамбо С., Катани Р., Шиллинг М. и др. (2019). iMAP: интегрированный конвейер биоинформатики и визуализации для анализа данных микробиома. Биоинформатика BMC 20:374. doi: 10.1186/s12859-019-2965-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Каллахан, Б. Дж., Макмерди, П. Дж., Розен, М. Дж., Хан, А. В., Джонсон, А. Дж. А., и Холмс, С. П. (2016). DADA2: вывод образца с высоким разрешением на основе данных ампликона Illumina. Нац. Методы 13, 581–583. doi: 10.1038/nmeth.3869

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чонг, Дж., Лю, П., Чжоу, Г., и Ся, Дж. (2020). Использование MicrobiomeAnalyst для всестороннего статистического, функционального и метаанализа данных микробиома. Нац. протокол 15, 799–821. doi: 10.1038/s41596-019-0264-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Костя П.И., Хильдебранд Ф., Арумугам М., Bäckhed, F., Blaser, M.J., Bushman, F.D., et al. (2018). Энтеротипы в ландшафте состава микробного сообщества кишечника. Нац. микробиол. 3, 8–16. doi: 10.1038/s41564-017-0072-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Cullen, C.M., Aneja, K.K., Beyhan, S., Cho, C.E., Woloszynek, S., Convertino, M., et al. (2020). Новые приоритеты для исследований микробиома. Фронт. микробиол. 11:136. doi: 10.3389/fmicb.2020.00136

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дэвис, Н. М., Проктор, Д.М., Холмс, С.П., Релман, Д.А., и Каллахан, Б.Дж. (2018). Простая статистическая идентификация и удаление загрязняющих последовательностей в данных маркерного гена и метагеномики. Микробиом 6:226. doi: 10.1186/s40168-018-0605-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Диес Лопес, К., Видаки, А., Ральф, А., Монтьель Гонсалес, Д., Раджабзаде, Д., Краай, Р., и другие. (2019). Новый независимый от таксономии подход к микробиому глубокого обучения позволяет проводить точную классификацию различных эпителиальных материалов человека, имеющих значение для судебной экспертизы. Судебно-медицинская экспертиза. Междунар. Жене. 41, 72–82. doi: 10.1016/j.fsigen.2019.03.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эетемади, А., Рай, Н., Перейра, Б.М.П., ​​Ким, М., Шмитц, Х., и Тагкопулос, И. (2020). Вычислительная диета: обзор вычислительных методов диеты, микробиома и здоровья. Фронт. микробиол. 11:393. doi: 10.3389/fmicb.2020.00393

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эрен, А.М., Эсен, О.К., Айва, К., Винейс, Дж.Х., Моррисон, Х.Г., Согин, М.Л., и соавт. (2015). Anvi’o: продвинутая платформа анализа и визуализации «омических данных». PeerJ 3:e1319. doi: 10.7717/peerj.1319

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фалони, Г., Йоссенс, М., Виейра-Силва, С., Ван, Дж., Дарзи, Ю., Фауст, К., и соавт. (2016). Анализ вариаций микробиома кишечника на популяционном уровне. Наука 352, 560–564. doi: 10.1126/наука.аад3503

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фернандес, А.Д., Рейд, Дж.Н., Маклейм, Дж.М., Макмерроу, Т.А., Эджелл, Д.Р., и Глор, Г.Б. (2014). Унификация анализа наборов данных высокопроизводительного секвенирования: характеристика РНК-секвенирования, секвенирования гена 16S рРНК и экспериментов по селективному росту с помощью композиционного анализа данных. Микробиом 2:15. дои: 10.1186/2049-2618-2-15

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ганьер, Ж., Raisch, J., Veziant, J., Barnich, N., Bonnet, R., Buc, E., et al. (2016). Дисбаланс кишечной микробиоты и колоректальный рак. Мир Дж. Гастроэнтерол. 22, 501–518. дои: 10.3748/wjg.v22.i2.501

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Глор, Г. Б., Маклейм, Дж. М., Павловски-Глан, В., и Эгоскью, Дж. Дж. (2017). Наборы данных микробиома являются композиционными: и это необязательно. Фронт. микробиол. 8:2224. doi: 10.3389/fmicb.2017.02224

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гомес-Лопес, Г., Допазо, Дж., Сигудоса, Дж. К., Валенсия, А., и Аль-Шахрур, Ф. (2019). Точная медицина нуждается в пионерах клинической биоинформатики. Краткая информация. Биоинформ. 20, 752–766. doi: 10.1093/bib/bbx144

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Hillmann, B. , Al-Ghalith, G.A., Shields-Cutler, R.R., Zhu, Q., Gohl, D.M., Beckman, K.B., et al. (2018). Оценка информативности неглубокой метагеномики дробовика. mSystems 3, e69–e18.doi: 10.1128/mSystems.00069-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Huang, R., Soneson, C., Ernst, F.G.M., Rue-Albrecht, K.C., Yu, G., Hicks, S.C., et al. (2020). TreeSummarizedExperiment: класс S4 для данных с иерархической структурой. F1000Исследование 9:1246. doi: 10.12688/f1000research.26669.1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хьюз, Д. А., Басигалупе, Р., Ван, Дж., Рюлеманн, М.C., Тито Р.Ю., Фалони Г. и соавт. (2020). Полногеномные ассоциации вариаций микробиома кишечника человека и значение для анализа причинно-следственных связей. Нац. микробиол. 5, 1079–1087. doi: 10.1038/s41564-020-0743-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Юхас, Дж. , Кертес-Фаркас, А., Сабо, Д., и Понгор, С. (2014). Возникновение коллективной территориальной защиты в бактериальных сообществах: горизонтальный перенос генов может стабилизировать микробиомы. PLoS One 9:e0095511.doi: 10.1371/journal.pone.0095511

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ким С., Ковингтон А. и Памер Э. Г. (2017). Кишечная микробиота: антибиотики, колонизационная резистентность и кишечные патогены. Иммунол. Ред. 279, 90–105. doi: 10.1111/imr.12563

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Knight, R., Vrbanac, A., Taylor, B.C., Aksenov, A., Callewaert, C., Debelius, J., et al. (2018).Лучшие практики для анализа микробиомов. Нац. Преподобный Микробиолог. 16, 410–422. doi: 10.1038/s41579-018-0029-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Knights, D., Kuczynski, J., Charlson, E.S., Zaneveld, J., Mozer, M. C., Collman, R.G., et al. (2011). Байесовское отслеживание микробных источников в масштабах всего сообщества, независимое от культуры. Нац. Методы 8:761. doi: 10.1038/nmeth.1650

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лапьер, Н., Ju, CJ-T., Zhou, G., and Wang, W. (2019). MetaPheno: критическая оценка глубокого обучения и машинного обучения в прогнозировании заболеваний на основе метагенома. Methods Сан-Диего, Калифорния, 166, 74–82. doi: 10.1016/j.ymeth.2019.03.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ледерберг, Дж., и МакКрей, А.Т. (2001). Ome sweet omics — генеалогическая сокровищница слов. Ученый 15:8. doi: 10.1089/clinomi.03.09.05

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лежандр, П.и Лежандр, Л. (2012). Численная экология. Амстердам: Эльзевир.

Академия Google

Ляо Т., Вэй Ю., Луо М., Чжао Г. -П. и Чжоу Х. (2019). tmap: интегративная структура, основанная на топологическом анализе данных для стратификации микробиома в масштабе популяции и исследований ассоциации. Геном Биол. 20:293. doi: 10.1186/s13059-019-1871-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лин, К., Калвер, Дж., Уэстон, Б., Андерхилл Э., Горький Дж. и Дурджати П. (2018). GutLogo: система моделирования на основе агентов для исследования пространственной и временной динамики кишечного микробиома. PLoS One 13:e0207072. doi: 10.1371/journal.pone.0207072

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Liu, Y., Meric, G., Havulinna, A.S., Teo, S.M., Ruuskanen, M., Sanders, J., et al. (2020). Раннее прогнозирование заболеваний печени с использованием обычных факторов риска и повышения градиента кишечного микробиома. medRxiv [Препринт]. дои: 10.1101/2020.06.24.20138933

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лозупоне, К. А., Стомбо, Дж., Гонсалес, А., Акерманн, Г., Вендель, Д., Васкес-Баеза, Ю., и др. (2013). Метаанализ исследований микробиоты человека. Рез. генома. 23, 1704–1714. doi: 10.1101/гр.151803.112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Линч С.В., Нг С.К., Шанахан Ф. и Тилг Х. (2019).Перевод микробиома кишечника: готовы к клинике? Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 16, 656–661. doi: 10.1038/s41575-019-0204-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Малла, М. А., Дубей, А., Кумар, А., Ядав, С., Хашем, А., и Абдаллах, Э. Ф. (2019). Изучение микробиома человека: потенциальная будущая роль секвенирования нового поколения в диагностике и лечении заболеваний. Фронт. Иммунол. 9:2968. doi: 10.3389/fimmu.2018.02868

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маркос-Замбрано, Л. Дж., Карадузович-Хадзиабдич, К., Пзимус, П., Трайковик, В. , Аасметс, О., Берланд, М., и соавт. (2021). Применение машинного обучения в исследованиях микробиома человека: обзор выбора признаков, идентификации биомаркеров, прогнозирования и лечения заболеваний. Фронт. микробиол. doi: 10.3389/fmicb.2021.634511

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

МакГи, Дж.Дж., Роусон Н., Бейли Б. А., Фернандес-Герра А., Сиск-Хакворт Л. и Келли С. Т. (2020). Meta-SourceTracker: применение байесовского отслеживания источников к метагеномике дробовика. PeerJ 8:e8783. doi: 10.7717/peerj.8783

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

McIver, L.J., Abu-Ali, G., Franzosa, E.A., Schwager, R., Morgan, X.C., Waldron, L., et al. (2018). bioBakery: среда метаомического анализа. Биоинформатика 34, 1235–1237.doi: 10.1093/биоинформатика/btx754

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Макмерди, П.Дж., и Холмс, С. (2013). phyloseq: пакет R для воспроизводимого интерактивного анализа и графики данных переписи микробиома. PLoS One 8:e61217. doi: 10.1371/journal.pone.0061217

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мехта, Р. С., Абу-Али, Г. С., Дрю, Д. А., Ллойд-Прайс, Дж., Субраманиан, А., Лоххед, П., и другие. (2018). Стабильность фекального микробиома человека в когорте взрослых мужчин. Нац. микробиол. 3, 347–355. doi: 10.1038/s41564-017-0096-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мейер Ф., Паарманн Д., Д’Суза М., Олсон Р., Гласс Э., Кубал М. и др. (2008). Метагеномный сервер RAST — общедоступный ресурс для автоматического филогенетического и функционального анализа метагеномов. Биоинформатика BMC 9:386. дои: 10.1186/1471-2105-9-386

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Митчелл, А.Л., Алмейда А., Беракочеа М., Боланд М., Бургин Дж. , Кокрейн Г. и соавт. (2020). MGnify: ресурс для анализа микробиома в 2020 г. Nucleic Acids Res. 48, Д570–Д578. doi: 10.1093/нар/gkz1035

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Муровец Б., Дойч Л. и Стрес Б. (2020). Вычислительная основа для высококачественного производства и крупномасштабного эволюционного анализа геномов, собранных в метагеноме. Мол. биол. Эвол. 37, 593–598.doi: 10.1093/molbev/msz237

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Найфач, С., Ши, З. Дж., Сешадри, Р., Поллард, К. С., и Кирпидес, Н. К. (2019). Новое понимание некультивируемых геномов глобального микробиома кишечника человека. Природа 568, 505–510. doi: 10.1038/s41586-019-1058-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Олсон, Р. С., Ла Кава, В., Ожеховски, П., Урбанович, Р. Дж., и Мур, Дж. Х.(2017). PMLB: большой набор тестов для оценки и сравнения машинного обучения. Биоданные Мин. 10:36. doi: 10.1186/s13040-017-0154-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Org, E., Parks, B.W., Joo, J.W.J., Emert, B., Schwartzman, W., Kang, E.Y., et al. (2015). Генетический и экологический контроль взаимодействия микробиоты кишечника и хозяина. Рез. генома. 25, 1558–1569. doi: 10.1101/гр.194118.115

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пазолли, Э., Truong, D.T., Malik, F., Waldron, L., and Segata, N. (2016). Метаанализ машинного обучения больших наборов метагеномных данных: инструменты и биологические идеи. Вычисление PLoS. биол. 12:e1004977. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004977

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пуссен, К., Сьерро, Н., Буэ, С., Бэтти, Дж., Скотти, Э., Белкастро, В., и др. (2018). Исследование микробиома: экспериментальные и вычислительные соображения в поддержку воспроизводимости исследования. Препарат Дисков. Сегодня 23, 1644–1657. doi: 10.1016/j.drudis.2018.06.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K.S., Manichanh, C., et al. (2010). Каталог микробных генов кишечника человека, созданный с помощью метагеномного секвенирования. Природа 464, 59–65. doi: 10.1038/nature08821

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Цинь Ю., Мерик Г., Лонг Т., Уотроус Дж., Берджесс С., Хавулинна А. и соавт. (2020). Полногеномная ассоциация и менделевский анализ рандомизации отдают приоритет биоактивным метаболитам с предполагаемым причинным воздействием на распространенные заболевания. medRxiv [Препринт]. дои: 10.1101/2020.08.01.20166413

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Айва, К., Уокер, А.В., Симпсон, Дж.Т., Ломан, Нью-Джерси, и Сегата, Н. (2017). Метагеномика дробовика, от отбора проб до анализа. Нац. Биотехнолог. 35, 833–844. дои: 10.1038/нбт.3935

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рахман, Массачусетс, и Рангвала, Х. (2020). IDMIL: интерпретируемое глубокое множественное обучение (MIL) без выравнивания для прогнозирования заболевания на основе цельнометагеномных данных. Биоинформатика 36, i39–i47. doi: 10.1093/биоинформатика/btaa477

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рахман, С. Ф., Олм, М. Р., Моровиц, М. Дж., и Банфилд, Дж. Ф. (2018). Машинное обучение с использованием геномов из метагеномов выявляет влиятельные гены устойчивости к антибиотикам в микробиоме кишечника младенцев. mSystems 3:e00123-17. doi: 10.1128/mSystems.00123-17

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рейман Д., Метвалли А. А. и Дай Ю. (2018). PopPhy-CNN: встроенная архитектура филогенетического дерева для сверточных нейронных сетей для метагеномных данных. bioRxiv [Препринт]. дои: 10.1101/257931

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Рослунд М.И., Пухакка Р., Грнроос Н., Нурминен Н., Оикаринен Н. и Газаль А.М. (2020). Вмешательство в биоразнообразие усиливает иммунную регуляцию и связанную со здоровьем комменсальную микробиоту среди детей, посещающих детские сады. Науч. Доп. 6:eaba2578. doi: 10.1126/sciadv.aba2578

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Rule, A., Birmingham, A., Zuniga, C., Altintas, I., Huang, S.-C., Knight, R., et al. (2019). Десять простых правил написания результатов вычислительного анализа в Jupyter Notebooks и обмена ими. Вычисление PLoS. биол. 15:e1007007.doi: 10.1371/journal.pcbi.1007007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Saez-Rodriguez, J., Costello, J.C., Friend, S.H., Kellen, M.R., Mangravite, L., Meyer, P., et al. (2016). Краудсорсинг биомедицинских исследований: использование сообществ в качестве двигателей инноваций. Нац. Преподобный Жене. 17, 470–486. doi: 10.1038/nrg.2016.69

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Салосенсаари А., Лайтинен В., Хавулинна А.С., Мерик Г., Ченг С., Перола М. и др. (2020). Таксономические признаки долгосрочного риска смертности в микробиоте кишечника человека. medRxiv [Препринт]. дои: 10.1101/2019.12.30.142

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Сэмпсон Т.Р., Дебелиус Дж.В., Трон Т., Янссен С., Шастри Г.Г., Ильхан З.Е. и др. (2016). Микробиота кишечника регулирует двигательный дефицит и нейровоспаление в модели болезни Паркинсона. Сотовый 167, 1469.e12–1480.e12.doi: 10.1016/j.cell.2016.11.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Санкаран, К., и Холмс, С. (2014). structSSI: одновременный и выборочный вывод для сгруппированных или иерархически структурированных данных. Дж. Стат. ПО 59, 1–21. дои: 10. 18637/jss.v059.i13

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Санна, С., ван Зуйдам, Н.Р., Махаджан, А., Курильщиков, А., Вич Вила, А., Выса, У., и др. (2019). Причинно-следственные связи между кишечным микробиомом, короткоцепочечными жирными кислотами и метаболическими заболеваниями. Нац. Жене. 51, 600–605. doi: 10.1038/s41588-019-0350-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Schmitt, S., Tsai, P., Bell, J., Fromont, J., Ilan, M., Lindquist, N., et al. (2012). Оценка сложной микробиоты губок: основных, изменчивых и видоспецифичных бактериальных сообществ морских губок. ISME J. 6, 564–576. doi: 10.1038/ismej.2011.116

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шлосс, П.D., Westcott, S.L., Ryabin, T., Hall, J.R., Hartmann, M., Hollister, E.B., et al. (2009). Представляем mothur: открытое, независимое от платформы, поддерживаемое сообществом программное обеспечение для описания и сравнения микробных сообществ. Заяв. Окружающая среда. микробиол. 75, 7537–7541. doi: 10.1128/AEM.01541-09

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сегата, Н., Изард, Дж., Уолдрон, Л., Геверс, Д., Миропольски, Л., Гарретт, В.С., и соавт. (2011). Открытие и объяснение метагеномных биомаркеров. Геном Биол. 12:R60. doi: 10.1186/gb-2011-12-6-r60

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шенхав, Л., Томпсон, М., Джозеф, Т.А., Бриско, Л., Фурман, О., Богумил, Д., и др. (2019). FEAST: быстрая максимизация ожиданий для отслеживания источника микробов. Нац. Методы 16, 627–632. doi: 10.1038/s41592-019-0431-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шетти, С.А., и Лахти, Л. (2019).Наука о данных микробиома. J. Biosci. 44:115.

Академия Google

Сингх, Р.К., Чанг, Х.-В., Ян, Д., Ли, К.М., Укмак, Д., Вонг, К., и соавт. (2017). Влияние диеты на микробиом кишечника и последствия для здоровья человека. Дж. Пер. Мед. 15:73. doi: 10.1186/s12967-017-1175-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сзе, Массачусетс, и Шлосс, П.Д. (2018). Использование существующих исследований генов 16S рРНК для выявления воспроизводимых биомаркеров у людей с колоректальными опухолями. mBio 9:e00630-18. doi: 10.1128/mBio.00630-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тамамес, Дж., Кобо-Симон, М., и Пуэнте-Санчес, Ф. (2019). Оценка эффективности различных подходов к функциональной и таксономической аннотации метагеномов. BMC Genomics 20:960. doi: 10.1186/s12864-019-6289-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

тен Хупен, П., Финн, Р. Д., Бонго, Л. А., Corre, E., Fosso, B., Meyer, F., et al. (2017). Жизненный цикл метагеномных данных: стандарты и лучшие практики. GigaScience 6:gix047. doi: 10.1093/gigascience/gix047

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Топчуоглу, Б. Д., Лесняк, Н.А., Раффин, М.Т., Винс, Дж., и Шлосс, П.Д. (2020). Структура для эффективного применения машинного обучения к задачам классификации на основе микробиома. мБио 11:e00434-20. doi: 10.1128/mBio.00434-20

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Треанген Т.Дж., Корен С., Соммер Д.Д., Лю Б., Астровская И., Ондов Б. и соавт. (2013). MetAMOS: модульный конвейер метагеномной сборки и анализа с открытым исходным кодом. Геном Биол. 14:R2. doi: 10.1186/gb-2013-14-1-r2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Turnbaugh, P.J., Ley, R.E., Hamady, M., Fraser-Liggett, C.M., Knight, R. и Gordon, J.И. (2007). Проект микробиома человека. Природа 449, 804–810. doi: 10.1038/nature06244

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Валхаут, М., Видал, М., и Деккер, Дж. (2013). Справочник по системной биологии. Амстердам: Эльзевир.

Академия Google

Washburne, A.D., Silverman, J.D., Leff, J.W., Bennett, D.J., Darcy, J.L., Mukherjee, S., et al. (2017). Филогенетическая факторизация композиционных данных дает ассоциации на уровне родословных в наборах данных микробиома. PeerJ 5:e2969. doi: 10.7717/peerj.2969

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Washburne, A.D., Silverman, J.D., Morton, J.T., Becker, D.J., Crowley, D., Mukherjee, S., et al. (2019). Филофакторизация: алгоритм разделения графа для определения филогенетических масштабов экологических данных. Экол. моногр. 89:e01353. doi: 10.1002/ecm.1353

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Вайс, С., Сюй, З. З., Педдада, С., Амир А., Биттингер К., Гонсалес А. и соавт. (2017). Стратегии нормализации и дифференциальной численности микробов зависят от характеристик данных. Микробиом 5:27. doi: 10.1186/s40168-017-0237-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Зееви Д. , Корем Т., Годнева А., Бар Н., Курильщиков А., Лотан-Помпан М. и соавт. (2019). Структурные вариации кишечного микробиома связаны со здоровьем хозяина. Природа 568, 43–48. дои: 10.1038/с41586-019-1065-у

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Жернакова А., Курильщиков А., Бондер М. Дж., Тигчелаар Э. Ф., Ширмер М., Ватанен Т. и соавт. (2016). Популяционный метагеномный анализ выявляет маркеры состава и разнообразия кишечного микробиома. Наука 352, 565–569. doi: 10.1126/science.aad3369

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Современные представления о микробиоме человека

Nat Med.Авторская рукопись; Доступно в PMC 2020 Feb 26.

Опубликовано в окончательной редактированной форме AS:

PMCID: PMC7043356

NIHMSID: NIHMS1006252

, 1, 2, 3 , 4 , 5 , 5 , 5 , 5 , 6 , 7 , 7 и 7 и 8, 9, 9, 10,

4 *

Джек Гилберт

1. Центр микробиома, Департамент хирургии, Чикаго Университета, Чикаго, Ил, 60637

2. Bioscience Division, Argonne National Laboratory, Lemont, IL, 60439

3. Морская биологическая лаборатория, Woods Hole, MA, 02543

Martin J. Blaser

4. New York University Langone Medical Center York, NY 10016.

J. Gregory Caporaso

5. Институт патогенов и микробиома, Университет Северной Аризоны, 1350 S Knoles Drive, Flagstaff, AZ 86011..

Janet Jansson

04

04 Управление наук о Земле и биологических науках, Тихоокеанская северо-западная национальная лаборатория, Ричленд, Вашингтон, 99354

Susan V. Lynch

7. Медицинский факультет, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94143..

Rob Knight

8. Кафедра педиатрии, Школа медицины, Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

9. Факультет компьютерных наук и инженерии, Инженерная школа Джейкобса, Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя , Калифорния

10. Центр микробиомных инноваций Калифорнийского университета в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

1. Центр микробиома, кафедра хирургии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс, 60637

2. Отдел биологических наук, Аргонн Национальная лаборатория, Лемонт, Иллинойс, 60439

3. Морская биологическая лаборатория, Вудс-Хоул, Массачусетс, 02543

4. Медицинский центр Нью-Йоркского университета в Лангоне, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк 10016.

5. Институт патогенов и микробиома, Университет Северной Аризоны, 1350 S Knoles Drive, Flagstaff, AZ 86011..

6. Управление наук о Земле и биологических науках, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, WA 99354

7. Департамент Медицина, Калифорнийский университет в Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94143. .

8. Факультет педиатрии, Медицинский факультет, Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

9. Департамент компьютерных наук и инженерии, Инженерная школа Джейкобса, Калифорнийский университет, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

10. Центр инноваций в области микробиома, Калифорнийский университет, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

Окончательное решение издателя отредактированная версия этой статьи доступна в Nat Med См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Наше понимание связи между микробиомом человека и болезнями, включая ожирение, воспалительные заболевания кишечника, артрит и аутизм, быстро расширяется.Повышение производительности и точности секвенирования ДНК геномов микробных сообществ, связанных с образцами человека, дополненное анализом транскриптомов, протеомов, метаболомов и иммуномов, а также механистическими экспериментами в модельных системах, значительно улучшили нашу способность понимать структуру и функцию. микробиома как в болезненном, так и в здоровом состоянии. Однако остается много проблем. В этом обзоре мы сосредоточимся на исследованиях на людях, чтобы описать эти проблемы и предложить стратегии, которые используют существующие знания для быстрого перехода от корреляции к причинно-следственной связи и, в конечном итоге, к трансляции.

Введение

Микробные клетки, населяющие организм человека, в том числе слизистые оболочки и кожу, по крайней мере столь же многочисленны, как и наши соматические клетки 1 , и, безусловно, содержат гораздо больше генов, чем наш геном человека (вставка 1). По оценкам, в организме человека одновременно существует 500–1000 видов бактерий 90 654 2 90 655 , хотя число уникальных генотипов (подвидов) может быть на порядки больше, чем это 90 654 3 90 655 . Каждый бактериальный штамм имеет геном, содержащий тысячи генов, что обеспечивает значительно большее генетическое разнообразие и, следовательно, гибкость, чем геном человека.Однако разные люди содержат радикально разные наборы микробов с существенно разной плотностью даже среди сохранившихся таксонов, и мы мало понимаем, что приводит к этим различиям и что их регулирует. Важно отметить, что мы еще не понимаем, как изменения внутри человека с течением времени или между разными людьми влияют на самочувствие, сохранение здоровья или на начало и прогрессирование болезни. Однако мы знаем, что изменения в микробиоме и микробном метаболоме и их взаимодействие с иммунной, эндокринной и нервной системами коррелируют с широким спектром заболеваний, от воспалительных заболеваний кишечника 4–6 до рака 7 к большому депрессивному расстройству 8,9 .

Вставка 1:

Сколько микробных клеток и генов колонизируют человека?

Хотя часто сообщается, что количество наших микробов превышает количество наших собственных клеток в 10:1, это число взято из статьи 1972 года, в которой для получения этого соотношения используется «вычисление обратной стороны конверта» 84 . Более прозаическая цифра была предоставлена ​​Rosner 85 от 5 до 724 × 10 12 клеток человека и от 30 до 400 × 10 12 бактериальных клеток. Совсем недавно уточненная оценка, основанная на экспериментальных наблюдениях и экстраполяции, фактически приводит к соотношению 1,3 бактериальных клеток на каждую человеческую клетку 1 . Однако в этих оценках не учитываются вирусы и фаги, присутствующие в различных средах тела, которые могут равняться оценкам бактерий или, что более вероятно, превосходить их численностью по крайней мере на порядок 86 . Хотя эти оценки уменьшают степень, в которой микробные клетки превосходят по численности клетки человека, они не уменьшают оценки, связанные с разнообразием микробной жизни, связанной с человеческим телом.Бактерии и другие микробы, включая археи, грибы и, возможно, вирусы, чрезвычайно разнообразны. Аналогичная грубая оценка 1000 видов бактерий в кишечнике с 2000 генами на вид дает оценку 2 000 000 генов, что в 100 раз больше, чем примерно 20 000 генов человека 2 . Это хорошо согласуется с фактическим размером каталогов микробных генов, полученных MetaHIT 87 и Human Microbiome Project 13 .

Исследования микробиома человека достигли критической точки перегиба.Мы переходим от описания и исследования к пониманию механизма и разрабатываем новые клинические вмешательства на основе этого понимания 10 . Эти достижения также вызвали всплеск трансляционных исследований, что привело к значительным частным инвестициям не только в академические исследования, но и в частный сектор, включая так называемую «большую фармацию». Это стремление к клиническим исследованиям микробиома поддерживается революцией в персонализированной медицине, в которой, например, снижение стоимости секвенирования генома рака позволяет быстро определить точную схему лечения, которая приведет к положительному результату у отдельного пациента. , например, при колоректальном раке 11 .Наша способность быстро и воспроизводимо характеризовать микробиом, как и геномика рака, дает возможность разработать принципиально новые диагностические биомаркеры и терапевтические средства.

Здесь мы представляем современное состояние знаний о связи микробиома с болезнями человека. Мы сосредоточились на исследованиях на людях, когда это возможно, но также выделяем отдельные исследования на мышах, когда исследования на людях недоступны. Это должно обеспечить платформу для изучения будущего прикладных клинических исследований микробиома.

Мы разработаем стратегию перехода от коррелятивных исследований и исследований биомаркеров к исследованиям, раскрывающим основные механизмы и возможности для новых профилактических и терапевтических методов.

Факторы, влияющие на микробиом человека

Чтобы преднамеренно изменить микробиом в профилактических или терапевтических целях или использовать его для понимания конкретного заболевания, мы должны сначала понять факторы, влияющие на его состав. Недавно мы подробно рассмотрели многие из этих факторов 10,12 , поэтому здесь мы приводим лишь краткое изложение.

Генетика человека и иммунные взаимодействия в раннем развитии

Состав микробиома человека уникален у каждого человека, и различия между людьми велики по сравнению с типичными биохимическими различиями внутри человека с течением времени 13,14 . Однояйцевые близнецы едва более похожи друг на друга по микробному составу и структуре, чем разнояйцевые близнецы 15 , по крайней мере, по ряду факторов окружающей среды, зафиксированных в исследованиях на сегодняшний день, что позволяет предположить, что влияние человеческого генома ограничено, и что большая часть сборки микробного сообщества может определяться факторами окружающей среды.Ранние маломощные исследования показали, что монозиготные близнецы были не более похожи с точки зрения их общей кишечной микробиоты, чем дизиготные близнецы 16–18 , хотя большие размеры когорты показывают небольшое, но статистически значимое влияние генетики на состав микробиома у близнецов с определенными идентифицированными таксонами. как высоко наследуемые, такие как Christensenella 15 . Однако один из способов рационализировать это состоит в том, что количество бактерий, способных успешно колонизировать людей, ограничено.Колонизация изначально свободных от микробов мышей различными образцами окружающей среды показывает, что очень немногие бактерии, присутствующие в окружающей среде, могут выжить в кишечнике мыши, а те, которые выживают, быстро вытесняются бактериями человеческого или мышиного происхождения при воздействии 19 Кроме того, человеческий иммунитет ответы формируют ответы на изменения в микробиоме и участвуют в формировании самого микробиома 20 .

К сожалению, в большинстве иммунологических исследований человека до сих пор отсутствует компонент микробиома, который будет иметь важное значение для распутывания взаимосвязи между иммунным ответом и микробной колонизацией и стабильностью.Иммунная система млекопитающих имеет сложные и динамичные двунаправленные отношения с микробиомом. Хотя недавние когортные исследования человека показывают, что большая часть изменчивости иммунного ответа человека на стимуляцию происходит из генома, по крайней мере 10% этой изменчивости иммунного ответа происходит непосредственно от взаимодействий, связанных с микробиомом 21 .

Большая часть колонизации микробиома происходит в первые годы жизни. Эта тема была подробно рассмотрена 22,23 .Во время и вскоре после рождения новорожденные подвергаются воздействию микробов матери и окружающей среды, что инициирует формирование микробиома кишечника 24 . В течение первого года жизни от 10 13 до 10 14 микробов/мл, включая 500–1000 видов, колонизируют желудочно-кишечный тракт 25 . После отлучения от груди микробиота кишечника прочно закрепляется, что приводит к пожизненному характеру микробиома у здоровых людей 26 .

Участок тела

При сравнении микробиомов больших групп людей на данном участке тела индивидуумы вписываются в континуум микробного разнообразия в пределах человеческой популяции, а не объединяются в отдельные группы 27,28 .Во время развития человека микробиом человека следует траекториям, характерным для участков тела, так что каждый участок тела развивает специфическую биогеографию. Кожа, например, демонстрирует значительные различия в составе и структуре микробиома в разных местах 29 . Физические и топографические характеристики кожи играют значительную роль в формировании сходства микробного сообщества между участками 30 . Эти факторы также играют роль в формировании индивидуальности микробиома, так что у каждого человека развивается уникальная микробная подпись на коже, независимо от различий между участками кожи 31 . Точно так же, хотя длительное физическое оральное взаимодействие между людьми влияет на состав микробного сообщества с течением времени 32 , микробиом полости рта по-прежнему сохраняет относительно уникальный состав у каждого человека 33 . Продольная характеристика микробиома кишечника человека показала, что взрослая микробиота остается относительно стабильной и уникальной для каждого человека по сравнению с резкими изменениями в течение первых трех лет жизни 31,34 .

Человеческий микробиом очень персонализирован.Понимание актуальности различной микробиоты между людьми смешивается с уникальностью микробиома людей. Разные цвета на круговых диаграммах представляют разные виды.

Однако микробиом представляет собой живую экосистему и, следовательно, подвержен колебаниям скорости роста и выживания каждого из его компонентов. Например, изменения в диете могут сильно повлиять на структуру микробного сообщества кишечника 35,36 , а интенсивная очистка может временно изменить микробиом кожи. Однако в обоих случаях первоначальная микробиота и структура вновь появляются, когда восстанавливаются исходные условия 37 . Время прохождения пищи через кишечник также влияет на типы микробов, которые могут размножаться в кишечнике, причем быстрое время прохождения выбирает для функций, связанных с образованием биопленки или быстрым делением клеток 38,39 . Таким образом, определение микробиоты на основе относительной численности ее членов может дать лишь ограниченное представление о микробном сообществе, а интеграция дополнительной информации о функции каждого гена и генома в контексте экосистемы и хозяина будет давать все более важную информацию.Изменчивость микробиома человека затрудняет общую стратификацию для конкретных болезненных состояний, хотя можно идентифицировать биомаркеры для некоторых состояний [вставка 2].

Вставка 2:

Микробиом как новый биомаркер болезни

Имеются обширные доказательства того, что микробиом можно использовать для объяснения значительно большего процента вариаций соответствующих фенотипов для данного состояния в рамках многих заболеваний. населения, чем генетические факторы человека.Например, у людей с инфекцией Clostridium difficile (CDI) аберрантный микробиом стула выглядит не так, как здоровый стул, а скорее как микробиом совершенно другого участка тела. Трансплантация фекальной микробиоты способна вылечить инфекцию C. diff , а после трансплантации восстановление микробиома стула до сообщества, соответствующего здоровому состоянию, происходит быстро и заметно 88 . Инфекция C. diff оказывает гораздо большее влияние на состав микробиома стула, чем любая генетическая вариация человека, наблюдаемая на сегодняшний день, что может объяснить высокую эффективность трансплантации стула по сравнению со стандартными антибиотиками для лечения C.диф 89 .

Ожирение представляет собой пример, в котором генетика человека не смогла объяснить эпидемию ожирения, в то время как микробиом кишечника может классифицировать людей как худых или страдающих ожирением с точностью более 90% в контексте данного исследования случай-контроль 90 , хотя этот результат зависит от использования правильных методов 91,92 . И наоборот, обилие Christensenella в кишечнике человека отрицательно коррелирует с ИМТ и может вызывать потерю веса при экспериментальном скармливании мышам 15 .

Расстройство аутистического спектра имеет сложную манифестацию симптомов, и его трудно отнести исключительно к генетике хозяина, в основном из-за ряда смешанных влияний и переменных 93 . Тем не менее, взаимодействие с окружающей средой и потенциально микробиомом играют существенную роль в формировании этиологии заболевания 94,95 . Модели на животных использовались, чтобы показать способность бактериальных метаболитов опосредовать поведение, подобное аутизму , 96, , а трансплантация фекальной микробиоты у людей была связана с улучшением поведенческих и желудочно-кишечных симптомов аутизма , 97, .В дальнейшей работе связь между генетикой хозяина, поведением и микробиомом кишечника была частично выяснена, и была выявлена ​​тесная связь между Lactobacillus и формированием памяти 98 .

Параллельно с вышеупомянутыми метаболическими и когнитивными заболеваниями увеличилась частота ряда аллергических и иммунных заболеваний. К ним относятся детская астма и аллергии, включая пищевые и кожные аллергии. Точно так же во всем мире растет заболеваемость воспалительными заболеваниями кишечника и диабетом 1 типа, что нельзя объяснить различиями в методах оценки.Растущее количество данных связывает это с измененным составом микробиоты, особенно с потерей разнообразия, наблюдаемой у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника 99,100 и у детей с риском развития СД1 101 . Одна из гипотез заключается в том, что это может быть связано с нарушением микробиома в целом, а не с приобретением или потерей конкретных микробов, которые модифицируют фенотип 102 . Нарушение микробиома в раннем возрасте может быть особенно важным, потому что именно тогда иммунитет, метаболизм и познание находятся в стадии развития.

Крупное канадское исследование образцов стула младенцев (n=319), собранных в течение первых 90 дней жизни, сравнило фекальную микробиоту в раннем возрасте (первые 90 дней) младенцев, у которых развилась аллергическая сенсибилизация и хрипы в возрасте двух лет , субъектам, которые этого не сделали. Истощение определенных таксонов бактерий было характерно для детей с атопией и соответствовало уменьшенным концентрациям фекального ацетата и нарушению регуляции энтерогепатических метаболитов 103 , что свидетельствует о том, что основа для развития аллергических заболеваний возникает в раннем возрасте и опосредована, по крайней мере, частично кишечником. дисбактериоз микробиома.

Вагинальный микробиом имеет ту же степень стабильности, что и микробиом кожи, и, в отличие от кишечника, во время болезни стало возможным классифицировать вагинальный микробиом по дискретным состояниям. Во влагалищной микробиоте бессимптомных женщин преобладают отдельные виды Lactobacillus и различные дополнительные анаэробные таксоны 40 . Считается, что Lactobacilli приносят пользу хозяину, снижая pH влагалища за счет конечных продуктов ферментации, тем самым снижая вероятность аллохтонной микробной колонизации или инвазии патогенов.Микробная изменчивость у отдельной женщины действительно происходит от нескольких дней до недель 41 , хотя менструация и беременность, по-видимому, приводят к сходному микробиому в разных группах женщин 42 . Такие заболевания, как бактериальный вагиноз, приводят к нарушению «нормальной» функции вагинальной экосистемы, но также приводят к очень сходному микробному профилю у женщин, тем самым обеспечивая обобщенный биомаркер заболевания 43 .

Диета

Диета широко изучалась в отношении микробиома кишечника 44 , но в меньшей степени в отношении других микробиомов в других частях тела.Модулирующая диета — это идеальная возможность для вмешательства с низким уровнем риска, приемлемого с культурной и психологической точки зрения, для изменения микробиома. Таким образом, это направление исследований может привести к новым терапевтическим стратегиям посредством целенаправленных диетических вмешательств, если будет показано, что кишечная микробиота является причиной определенных заболеваний. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что долгосрочная диета оказывает очень большое влияние на состав кишечного микробиома 45 , хотя достаточно резкое краткосрочное изменение диеты может привести к тому, что люди будут похожи друг на друга в течение нескольких дней 35 . Удивительно, но влияние одного и того же пищевого ингредиента на показатели уровня глюкозы в крови может различаться у разных людей, и этот эффект опосредован микробиомом 46 . Хотя мы знаем, что микробиом может влиять на концентрацию лептина у людей и, следовательно, влиять на аппетит 47 , остается открытым вопрос, может ли микробиом влиять на пищевые предпочтения, что может привести к положительной обратной связи, когда эти диетические изменения, в свою очередь, изменяют микробиом.

Антибиотики

Ожидается, что влияние антибиотиков на все микробиомы будет большим по сравнению с другими факторами, и были проведены предварительные исследования для определения воздействия 48 .Микробиом кишечника у взрослых, по-видимому, неустойчив к повторному введению антибиотиков 49 . Один и тот же антибиотик по-разному воздействует на определенные микробы в зависимости от остальной части микробиома 50 , возможно, из-за разных фаз роста, метаболических состояний или контекстуальной микробной сети, в которой находятся микроорганизмы. Особенно интересной областью исследований является все больше доказательств того, что антибиотики в раннем возрасте оказывают сильное влияние на микробиом кишечника, что может привести к более позднему развитию ожирения 51 , астмы, воспалительных заболеваний кишечника и других расстройств.

Образ жизни

Считается, что образ жизни оказывает сильное влияние на состав микробиома. Совместное проживание с домашними животными, такими как собаки, имеет статистически значимую связь с микробиомом. В одном исследовании микробиом кожи пар, живущих вместе, имеет большее сходство, если у пары есть собака, но, что любопытно, маленький ребенок не показал такой же тенденции, поэтому пары с ребенком, но без собаки, не были значительно более похожи на друг друга, чем супружеские пары без ребенка 52 .Владение домашними животными и контакт с домашним скотом связаны со снижением риска астмы 53 . Было показано, что прекращение этого воздействия у младенцев из человеческих популяций с известной наследственной историей взаимодействия с животными приводит к значительному увеличению атопии, особенно астмы 54 . Если окажется, что эти результаты вызваны микробиомом, а не просто коррелируют друг с другом, они предполагают, что потенциальные новые терапевтические стратегии для лечения заболеваний могут исходить от микробного воздействия, направленного на иммунную активацию.

Было показано, что другие черты образа жизни коррелируют с составом микробиоты. Например, физические упражнения, по-видимому, влияют на структуру микробиома за счет уменьшения воспаления, при этом тонкие изменения в составе микробного сообщества коррелируют с изменениями профилей цитокинов 55 . Лишение сна коррелирует с изменениями в микробиоме кишечника, с большим соотношением Firmicutes к Bacteroidetes и повышенным содержанием Coriobacteriaceae и Erysipelotrichaceae, связанным с потерей сна 56 .Стресс увеличивает проницаемость кишечника и коррелирует с изменениями Bacteroidetes и Actinobacteria с соответствующими сдвигами в концентрациях метаболитов и маркеров воспаления 57 .

В первую очередь предполагалось, что профессия влияет на микробиом посредством воздействия различных сред и мест проживания. Например, у фермеров другой микробиом, чем у городских рабочих 58 . Однако очень немногие исследования микробиома выделяют профессию как переменную влияющую композицию.Например, микробиота полости рта моряков значительно изменена их профессиональной деятельностью, так что после 120 дней в море у них наблюдается пятикратное снижение альфа-разнообразия и увеличение Streptococcus 59 . Точно так же половые сношения в гетеросексуальных парах приводят к увеличению сходства микробиоты полового члена и влагалища между половыми партнерами, что потенциально может изменить экологию сексуальных заболеваний у участников; появляются доказательства того, что различия в микробиоме могут влиять на передачу ИППП (инфекций, передающихся половым путем) 60 .Наконец, пары, которые физически взаимодействуют, имеют более схожую микробиоту, чем люди, которые проживают в одних и тех же жилых помещениях, но не взаимодействуют физически 14 , что указывает на то, что физическое взаимодействие влияет на обмен микробами и, следовательно, на сходство микробиома, подчеркивая влияние социального взаимодействия на микробиом.

Динамика микробиома человека

Взаимодействие человека с окружающей средой, в том числе с другими людьми, создает потенциал для определенных микробных таксонов либо действовать как иммуностимулятор, влияющий на микробиом, например, через воспаление, либо действовать как источником бактерий, грибков и вирусов, которые могут колонизировать человеческий организм.Идентификация бактериальных таксонов в кишечнике, которые изменяют гормональную регуляцию животных, приводя к ожирению у мышей 61 , предполагает, что такие события могут изменить нашу физиологию. На состав самого кишечного микробиома влияют циркадные ритмы, которые также влияют на циркадные циклы хозяина (4). Нарушение микробного суточного цикла может привести к нарушению циркадных ритмов хозяина, что может специфически изменить регуляцию гормонов у мышей -62-. Человеческий микробиом демонстрирует огромную пластичность, а также чрезвычайно устойчив в более длительных временных масштабах и к более крупным типам вариаций 31,34,35 , но эксперименты на моделях мышей показали некоторые способы, которыми он может быть изменен.

Динамика микробиома человека. Было показано, что микробиом человека очень динамичен. А) Взять «репрезентативный» образец человеческого микробиома в любом заданном месте сложно, потому что, хотя известно, что микробиом оседает после рождения (зеленая линия), его состав может варьироваться как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе (оранжевая линия и синяя линия). строку соответственно). B) Показано влияние скорости изменения различных видов на возможность отбора репрезентативной выборки, как показано черной линией.

Это очевидное противоречие между динамизмом и устойчивостью микробиома на первый взгляд кажется трудноразрешимым, пока не будет рассмотрена экологическая динамика системы. Все экосистемы претерпевают изменения в плотности популяций видов и разнообразии сообществ, но с разной величиной в разных временных масштабах. Эта вариация включает в себя конкуренцию между микробными таксонами и изменение метаболических взаимоотношений, усугубляемое и находящееся под влиянием состояния иммунной системы, изменения рациона питания и постоянного контакта с бактериями из семьи и окружающей среды. Таким образом, продольная характеристика микробиома хозяина и его источников важна для выявления динамической изменчивости внутри индивидуума и для определения степени, в которой система демонстрирует предсказуемые сукцессионные черты 63 .

Дихотомия пластичности и стабильности человеческого микробиома очевидна в течение нескольких дней, как это было показано в первом анализе плотных временных рядов человеческого микробиома 31 и подтверждено в более поздних 34 .В этом исследовании два субъекта ежедневно предоставляли образцы микробиоты полости рта, кожи и фекалий, один в течение шести месяцев, а другой в течение пятнадцати месяцев. Результаты показали, что при изученной глубине секвенирования было обнаружено, что только небольшая часть бактериальных таксонов постоянно присутствует во всех (или даже в большинстве) образцах у отдельного хозяина. Для участков кожи (левая и правая ладонь) виды не были обнаружены во всех образцах, в то время как в кишечнике и во рту около 5% видов были определены как принадлежащие к стабильному темпоральному ядру микробиома. Тем не менее, у каждого человека по-прежнему сохраняется персонализированный микробиом. Степень персонализации микробиома человека значительно превышает геном хозяина, который идентичен более чем на 99,5% у разных людей, что позволяет предположить, что только 0,5% генома уникальны для человека. Однако, основываясь на текущих наблюдениях, два человека не могут показать совпадения микробных видов в их микробиоме. Эта степень персонализации настолько высока, что может иметь даже криминалистические приложения 64 .

Хотя сейчас мы привыкли думать о персонализации состава микробиома человека, также было показано, что скорость изменения состава микробиома человека персонализирована 65 .В этом исследовании в течение примерно трех месяцев 85 взрослых студенческого возраста еженедельно сдавали образцы микробиома из кишечника, кожи и полости рта. В течение этого времени состав микробиома у одних людей оставался почти постоянным, в то время как у других его численность быстро менялась. Эти различные скорости временной изменчивости были выявлены на всех участках тела, которые были профилированы (ладонь доминирующей руки, лоб, язык и фекалии), и скорость изменений не коррелировала между различными участками.В среднем участки кожи менялись наиболее быстро, за ними следовал кишечник, а затем ротовая полость (эта закономерность соответствует относительным размерам стабильного микробиома височного ядра, наблюдаемого в долгосрочном исследовании, упомянутом выше 31 ). Одна потенциальная причина для динамики в коже состоит в том, что существует много видов при низком уровне. Никакая информация, собранная о хозяине, не коррелировала с различной скоростью изменения микробиома, поэтому было невозможно определить основную причину этих различий.Тем не менее, одно интересное наблюдение заключалось в том, что люди, которые сообщили о приеме антибиотиков во время (или за неделю до) периода отбора проб, не меняли состав своего микробиома быстрее, чем субъекты, которые не сообщали о приеме антибиотиков. Отсутствие разницы может отражать то, что период в одну неделю не полностью отражает последствия недавнего или даже пожизненного применения антибиотиков. Тем не менее, на индивидуальной основе в этом исследовании сообщаемое использование антибиотиков, как правило, было связано с наибольшим изменением микробиома человека в целом.

В то время как большинство исследований связывают состав микробиома с болезненным состоянием хозяина и вероятностью ответа на лечение, по крайней мере одно недавнее исследование предполагает, что скорость изменения микробиома сама по себе может быть клинической особенностью 66 , что также наблюдалось в мышиная модель ювенильного диабета 67 . Скорость изменения вагинального микробиома различалась у женщин с бактериальным вагинозом и предсказывала подтип бактериального вагиноза, поражающий женщин.Это наблюдение в сочетании с данными, указывающими на то, что люди различаются по скорости изменения их микробиомов кишечника, кожи и полости рта, предполагает, что характеристика временной изменчивости может быть важной частью характеристики микробиома человека.

Понимание таких признаков, как различия в динамике микробиома у отдельных лиц, а также того, связано ли это с моделями сукцессии, упростит понимание причинно-следственных связей между видами и болезнями, а также интерпретацию корреляций между таксономическими группами 68 .Проспективно оценивая микробиомы пациентов, перенесших различные процедуры, мы можем определить скорость изменений и, возможно, скорость восстановления микробиома, если он изменяется в результате процедуры или болезненного состояния, которое привело к процедуре. Выполнение этого в человеческой популяции обеспечит статистическую мощность, чтобы связать эти измерения с ремиссией клинических симптомов. Изучение источников, формирующих микробиом, является ключом к определению этой дисперсии.

Байесовскую статистику также можно использовать для картирования относительного вклада конкретного источника в микробиом человека с течением времени 69 или для создания искусственных нейронных сетей условных зависимостей, которые можно использовать для получения прогностических характеристик микробной сети 70 ,71 . Используя эти методы, можно уловить динамическую природу микробиома или метаболома человека как внутри человека, так и в популяции людей. После сбора данные можно использовать для получения прогностического признака или характерного биомаркера для данного физиологического, иммунологического или неврологического состояния. Применение алгоритмов машинного обучения также оказалось полезным для определения высокопредсказуемых характеристик микробной сигнатуры для картирования криминалистических отношений между людьми и их искусственной средой 14 .

Towards Mechanistic Studies of the Microbiome

Механистические исследования микробиома, как правило, трудно проводить на людях, отчасти из-за огромной генетической неоднородности и образа жизни, а также существуют этические проблемы, связанные с колонизацией людей микробами, которые, как предполагается, вызывают болезнь. Поэтому большая часть того, что мы знаем в настоящее время, связана с экспериментами на животных моделях. Однако недавние исследования, которые дополняют наблюдения на людях вмешательствами на животных моделях, дали поразительное новое понимание микробного происхождения болезней, которое невозможно получить только в исследованиях на людях.

Важность разрешения на уровне штамма для исследований микробиома

Область взаимодействия хозяина и патогена долгое время основывалась на культивировании штаммов патогенов, включая клинические изоляты, и переносе этих патогенов в изолированные клетки, ткани или целых животных для проведения интервенционных исследований. Отказ Многие компоненты микробиома были недоступны для таких методов, потому что соответствующие организмы нельзя культивировать, хотя недавние достижения значительно расширили репертуар организмов, которые можно выращивать из кишечника человека 72 , поэтому этот барьер может быть временным.Тем не менее, культивируемый компонент микробиома может быть чрезвычайно полезным, даже если он неполный. Например, недавнее исследование, в котором 53 штамма бактерий были выделены из кишечника человека и использованы для моноколонизации ранее стерильных мышей, выявило большие различия в иммуномодулирующих свойствах этих бактерий, включая близкородственные штаммы, которые влияли на выработку цитокинов, таких как IL10, IL17a, IL22 и гамма-интерферон, некоторые из которых стимулируют, а другие ингибируют продукцию 73 . Эти результаты подчеркивают необходимость характеризовать микробную активность на уровне штаммов, а не только на более высоких таксономических уровнях, которые обычно обеспечиваются профилированием ампликонов, и, вероятно, выявят важные связи между микробиомом и заболеванием при распространении на более сложные сообщества.

Идентификация штаммов, релевантных заболеванию, из популяционных исследований

Популяционные исследования микробиома, дополненные механистическими экспериментальными работами на мышах, могут использовать микробные ассоциации с фенотипом у людей для идентификации бактерий или соединений, которые затем можно протестировать в интервенционных исследованиях для выявления причинных путей.Например, исследование наследуемости различных таксонов в микробиоме кишечника у близнецов в Великобритании показало, что один конкретный таксон, Christensenella , имеет высокую наследуемость и связан с низким ИМТ в этой популяции 15 . Штаммы этого рода культивировали в лаборатории, а затем трансплантировали стерильным мышам, что приводило к снижению прибавки в весе у этих мышей по сравнению с трансплантацией от человека с ожирением, который обычно вызывает прибавку в весе (как описано выше).

Аналогичным образом, при сравнительном исследовании различных популяций людей в Финляндии, России и Эстонии, которые резко различаются по заболеваемости аутоиммунными заболеваниями с ранним началом, Bacteroides sp. были особенно распространены в кишечном микробиоме финских и эстонских детей, у которых заболеваемость была самой низкой, и, как предполагалось, обеспечивали большую часть воздействия ЛПС (липополисахарида; распространенный маркер бактериальной инфекции в кровотоке) в этих группах населения.Напротив, у российских детей был высокий уровень кишечной палочки. в их микробиомах. Тесты эффективности инъекций ЛПС из E. coli и B. dorei показали, что первый, но не последний, защищал мышей с генетическим дефектом от развития аутоантител и симптомов диабета, обеспечивая потенциальное объяснение последствий различные микробиомы раннего возраста при развитии аутоиммунных заболеваний у людей 74 . Аналогичная стратегия использовалась для объяснения различий в развитии астмы у детей амишей и гуттеритов в Соединенных Штатах. Экстракты пыли из домов каждой популяции, различающиеся по составу микробиома, были протестированы на мышиной модели развития астмы, которая исследует чувствительность к овальбумину. Тесты показали, что пыль из домов амишей, но не из домов гуттеритов, защищала от развития астмы 54 , что было связано с разным содержанием бактерий в пыли. Эти стратегии широко применимы ко многим другим ситуациям, в которых дифференциальное воздействие бактерий из окружающей среды может играть роль в этиологии заболевания.

Идентификация биомаркеров в исследованиях микробиома

Некоторые исследования в настоящее время проводят подобные механистические эксперименты непосредственно на людях. В одном поразительном примере, исследуя 500 лиц европейского происхождения в Нидерландах, авторы проверили способность крови человека вырабатывать цитокины после нескольких антигенных испытаний, а затем соединили их с данными о метагеноме их кишечника. Данные свидетельствуют о том, что дрожжи Candida albicans оказали особенно большое влияние на реакцию хозяина на ФНО-альфа 21 . Это исследование также связало пути, активные у бактерий, такие как метаболизм пальмитолеиновой кислоты, с более низкой системной воспалительной реакцией; добавление пальмитолеиновой кислоты при заражении C. albicans в кровь индивидуума приводило к снижению ФНО-альфа, но неизменным ответам ИФН-гамма, как и предсказывалось на основании данных ассоциации. Эти типы исследований особенно полезны в сочетании с людьми с естественными генетическими нокаутами или вариантными аллелями. Эти генетические варианты человека могут способствовать вызываемым микробами болезненным состояниям, которые можно тестировать на мышах с сопоставимыми нулевыми или вариантными генетическими изменениями, как это было показано для болезни Паркинсона. 73

Характеристика микробных биомаркеров имеет большой потенциал для прецизионной медицины и, следовательно, является относительно простым способом перевода исследований микробиома в клиническую практику. Например, из новаторских исследований на животных мы знаем, что бактериальные пробиотики (живые бактерии, преднамеренно вводимые животным для получения терапевтического эффекта) могут использоваться для усиления терапии блокады иммунных контрольных точек у пациентов с меланомой 75 . Изучение микробиома пациентов с меланомой до терапии блокадой иммунных контрольных точек выявило, что микроорганизмы в кишечнике являются биомаркерами для диагностики, которые могут предсказать, подвержены ли пациенты риску развития колита, вызванного блокадой контрольных точек 76 .

Эти проспективные исследования чрезвычайно важны для установления связи между структурой, функциями и продуктами метаболизма микробного сообщества и последствиями для здоровья. Исследования микробиома по мере развития младенцев также являются ключевыми в этой области, и многие текущие исследования, такие как общая базовая программа NIH «Влияние окружающей среды на исходы здоровья детей» (ECHO: https://www.nih.gov/echo), в настоящее время предоставляют инфраструктура для секвенирования здоровых, восприимчивых и больных участников, чтобы изучить, как образ жизни и окружающая среда влияют на развитие иммунных, эндокринных и неврологических состояний.Хотя поперечные одновременные исследования когорт рождения дают интригующие статистические ассоциации 77 , для установления того, вызывает ли определенный микробиом заболевание, необходимы лонгитюдные проспективные исследования, дополненные механистическими экспериментами на животных моделях.

Будущие исследования: развитие трансляционного потенциала

Нам остается многое, чего мы не понимаем в микробиоме человека. Источниками бактерий, которые колонизируют младенца, являются мать и другие лица, осуществляющие уход (даже однодневные недоношенные дети имеют уникальные микробиомы, которые отличаются друг от друга и от матери, но, возможно, получены от их матерей 78 ), и человек генетика формирует взаимодействие микробиома и иммунитета.Учитывая эти наблюдения, почему у монозиготных близнецов, выросших в одном доме, микробиомы едва ли более схожи, чем у дизиготных близнецов? Роль экзогенной стимуляции иммунитета в формировании эффективности колонизации различных штаммов требует более детального изучения. Модели на животных дали интригующие результаты, но необходимы проспективные лонгитюдные исследования на младенцах, чтобы лучше понять, как генетика человека влияет на развивающийся микробиом. Эти лонгитюдные исследования также помогут нам понять значение экологической динамики микробиома для здоровья и болезней. Стабильность микробиома (сопротивление изменениям) и устойчивость (возврат к исходному состоянию после возмущения) являются важными, но плохо изученными экологическими характеристиками, которые можно количественно оценить с помощью лонгитюдных исследований путем серийного сбора данных о последовательности ДНК из микробиома, возможно, дополненных метаболитом и экспрессией генов. профилирование. Например, еженедельное профилирование микробиома участников до, во время и после операции может помочь определить, связана ли (и какая) экологическая динамика микробиома с реакцией на операцию, осложнениями и выздоровлением.Точно так же для понимания резистентности и устойчивости микробиома к антибиотикам требуются более масштабные лонгитюдные исследования различных когорт (11). Это особенно актуально в детстве, когда микробиом находится в постоянном движении и может быть менее устойчивым, но более устойчивым к этим стрессам.

На пути к дальнейшему пониманию и разработке методов лечения на основе данных о микробиоме. Показан повторяющийся цикл анализа, интерпретации и трансляционного вмешательства, который способствует переходу исследований микробиома от коррелятивного наблюдения к терапевтическому лечению.

По мере того, как мы продвигаемся вперед с преобразованием исследований микробиома из описательных в причинно-следственные и, наконец, трансляционные науки, способность определять биомаркеры, которые могут стратифицировать популяции пациентов в болезненном состоянии, представляет собой «легко висящий плод» (вставка 2). Конечно, усилия, необходимые для того, чтобы воспользоваться преимуществами этих биомаркеров, значительны. Клинические исследования, в которых принимают участие большие и репрезентативные популяции пациентов для изучения реакции на новое лекарство или терапевтическое вмешательство, обязательно должны учитывать возможность сбора данных как об иммунной функции, так и о микробиоме.Эти дополнительные переменные могут привести к появлению новых неинвазивных диагностических платформ. В будущем можно будет запросить образец кала или влагалища или даже образец слюны (который, как было показано, дает эффективные микробные биомаркеры для заболеваний, не связанных со ртом, таких как ревматоидный артрит 79 (вставка 2)) от больного до оперативного вмешательства. Тогда, наряду с их геномом и историей болезни, ученые могли бы сделать более точный прогноз вероятности успешного исхода и/или осложнений для каждого предлагаемого вмешательства.Эта дополнительная информация, если она будет представлена ​​в достаточно ясном формате, существенно поможет клиницистам, предоставив новые уровни данных, которые обогатят процесс принятия решений. Чтобы реализовать это видение, мы должны лучше понять факторы, влияющие на микробиом здорового человека, и то, как микробиом изменяется при различных состояниях здоровья и заболеваниях.

Заключительные замечания

Анализ микробиома и так называемые ассоциативные исследования микробиома (MWAS) 10 революционизируют клинические исследования, обеспечивая большую стратификацию пациентов и новые биомаркеры заболевания. Мы готовы добиться больших успехов в уходе за пациентами в течение следующего десятилетия, поскольку мы улучшаем нашу способность характеризовать и управлять микробиомом и его метаболизмом. Инструменты omics, доступные для выполнения этой характеристики, были разработаны независимо, но в настоящее время предпринимаются постоянные согласованные усилия 80,81 по лучшей стандартизации и интеграции методов и ресурсов данных, чтобы улучшить нашу способность понимать микробную динамику в человеческих системах. Подходы к системной микробиомной медицине быстро находят свое применение в клинических исследованиях, и это вызывает необходимость интеграции традиционной клинической статистики и эпидемиологии с микробной экологической статистикой и теорией.Хотя эти два понятия не исключают друг друга, их часто рассматривают как таковые; Требуется новая порода специалистов по данным, поскольку начинающие ученые-клиницисты развивают свои новые навыки в этой быстро расширяющейся области. Это, в свою очередь, увеличивает вероятность того, что когортные исследования пациентов будут объединены с исследованиями на животных, что позволит более точно интерпретировать наблюдаемые черты микробиома хозяина.

Это смелый новый мир, в котором экологи и специалисты по данным интегрируются в клинические отделения, но этот сдвиг парадигмы является необходимой предпосылкой для реализации потенциала медицины, основанной на микробиомах и микробиомах.Общественная потребность в улучшенных медицинских вмешательствах и профилактических стратегиях приводит к кардинальным изменениям как в клиническом, так и в коммерческом мире. На сообществе фундаментальных и клинических трансляционных исследований лежит ответственность за то, чтобы наши экспериментальные проекты были надежными и могли выполнять обещания в этой области. Столь же важны технические достижения, которые должны произойти, чтобы у нас были инструменты для получения данных для проверки наших гипотез. Сообщество микробной экологии объединилось в 2015–2016 гг., чтобы поддержать предложение о Национальной инициативе по микробиому, которая, в свою очередь, была поддержана Управлением президента США по науке и технической политике 82 ; одним из ключевых результатов этой работы стало выявление пробелов в наших технологиях, которые необходимо заполнить, чтобы полностью реализовать потенциал науки о микробиоме 83 . Нам предстоит пройти долгий путь, но с каждым новым исследованием мы приближаемся к реализации более эффективных методов диагностики, лечения и профилактики для улучшения самочувствия человека и борьбы с болезнями.

Благодарности

Многие из описанных здесь исследований в наших лабораториях были поддержаны NIH, NSF, DOE и Фондом Альфреда П. Слоана. Мы благодарим многочисленных сотрудников наших лабораторий за конструктивную критику черновиков этой статьи.

Ссылки

1.Отправитель Р., Фукс С. и Майло Р. Действительно ли мы значительно превосходим численностью? Пересмотр соотношения бактерий к клеткам-хозяевам у людей. Клетка 164, 337–340 (2016). [PubMed] [Google Scholar]4. Фрэнк Д.Н. и другие. Молекулярно-филогенетическая характеристика дисбаланса микробного сообщества при воспалительных заболеваниях кишечника человека. проц. Натл. акад. науч. США 104, 13780–13785 (2007). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Костич А.Д. и другие. Fusobacterium nucleatum потенцирует онкогенез кишечника и модулирует иммунное к опухоли микроокружение. Клеточный микроб-хозяин 14, 207–215 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Цзян Х. и др. Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством. Мозг. Поведение Иммунная 48, 186–194 (2015). [PubMed] [Google Scholar]9. Чжэн П. и др. Ремоделирование кишечного микробиома вызывает депрессивное поведение посредством пути, опосредованного метаболизмом хозяина. Мол. Психиатрия 21, 786–796 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 10. Гилберт Дж. А. и другие. Исследования ассоциации всего микробиома связывают динамические микробные консорциумы с болезнью.Природа 535, 94–103 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 11. Punt CJA, Koopman M. & Vermeulen L. От неоднородности опухоли к достижениям в прецизионном лечении колоректального рака. Нац. Преподобный Клин. Онкол 14, 235–246 (2017). [PubMed] [Google Scholar] 13. Интегративный консорциум исследовательской сети HMP (iHMP). Интегративный проект человеческого микробиома: динамический анализ профилей микробиома-хозяина в периоды здоровья и болезни человека. Клеточный микроб-хозяин 16, 276–289 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14.Лакс С. и соавт. Продольный анализ микробного взаимодействия между людьми и внутренней средой. Наука 345, 1048–1052 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Тернбо П.Дж. и другие. Организационные, генетические и транскрипционные вариации в глубоко секвенированных кишечных микробиомах однояйцевых близнецов. проц. Натл. акад. науч. США 107, 7503–7508 (2010). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Карчевски Дж., Понедзялек Б., Адамски З. и Ржимски П. Влияние микробиоты на иммунную систему хозяина.Аутоиммунитет 47, 494–504 (2014). [PubMed] [Google Scholar] 21. Ширмер М. и соавт. Связь микробиома кишечника человека с способностью производить воспалительные цитокины. Клетка 167, 1897 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 22. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK & Knight R. Разнообразие, стабильность и устойчивость микробиоты кишечника человека. Природа 489, 220–230 (2012). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. О’Тул П.В. Изменения кишечной микробиоты от зрелого до старческого возраста.клин. микробиол. Заразить. Выключенный. Опубл. Евро. соц. клин. микробиол. Заразить. Дис 18 Приложение 4, 44–46 (2012). [PubMed] [Google Scholar] 24. Кениг Дж. Э. и другие. Последовательность микробных консорциумов в развивающемся кишечном микробиоме младенцев. проц. Натл. акад. науч. США 108 Приложение 1, 4578–4585 (2011). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Maynard CL, Elson CO, Hatton RD и Weaver CT Реципрокные взаимодействия кишечной микробиоты и иммунной системы. Природа 489, 231–241 (2012). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28.Джеффри И.Б., Клаессон М.Дж., О’Тул П.В. и Шанахан Ф. Классификация микробиоты кишечника: энтеротипы или градиенты? Нац. Преподобный Микробиолог 10, 591–592 (2012). [PubMed] [Google Scholar] 33. Лазаревич В., Уайтсон К., Эрнандес Д., Франсуа П. и Шренцель Дж. Изучение меж- и внутрииндивидуальных вариаций микробиоты слюны. Геномика BMC 11, 523 (2010). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Майер ТВ и другие. Влияние пищевого резистентного крахмала на микробиом, метапротеом и метаболом кишечника человека.mBio 8, e01343–17 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37. Ханниган ГД и другие. Виром двухцепочечной ДНК кожи человека: топографическое и временное разнообразие, генетическое обогащение и динамические ассоциации с микробиомом хозяина. mBio 6, e01578–01515 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Вандепутт Д. и соавт. Количественное профилирование микробиома связывает изменчивость кишечного сообщества с микробной нагрузкой. Природа 551, 507–511 (2017). [PubMed] [Google Scholar] 39. Вандепутт Д. и соавт.Консистенция стула тесно связана с богатством и составом микробиоты кишечника, энтеротипами и скоростью роста бактерий. кишки 65, 57–62 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Равель Дж. и соавт. Суточная временная динамика микробиоты влагалища до, во время и после эпизодов бактериального вагиноза. микробиом 1, 29 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Ромеро Р. и соавт. Состав и стабильность микробиоты влагалища нормальных беременных женщин отличается от таковой у небеременных женщин.микробиом 2, 4 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Сяо Б. и соавт. Прогностическое значение состава микробиоты влагалища при бактериальном вагинозе, динамическое исследование для выявления рецидивирующей флоры. науч. представитель 6, 26674 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Альбенберг Л.Г. и Ву Г.Д. Диета и кишечный микробиом: ассоциации, функции и последствия для здоровья и болезней. Гастроэнтерология 146, 1564–1572 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46.Зееви Д. и соавт. Персонализированное питание путем прогнозирования гликемических реакций. Клетка 163, 1079–1094 (2015). [PubMed] [Google Scholar]47. Чжан С. и др. Диетическая модуляция микробиоты кишечника способствует облегчению как генетического, так и простого ожирения у детей. ЭБиоМедицина 2, 968–984 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Детлефсен Л. и Релман Д.А. Неполное восстановление и индивидуальная реакция микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторное воздействие антибиотиков. проц. Натл.акад. науч. США 108 Приложение 1, 4554–4561 (2011). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]50. Морис С.Ф., Хайзер Х.Дж. и Тернбо П.Дж. Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка 152, 39–50 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. фон Мутиус Э. Микробная среда и ее влияние на профилактику астмы в раннем возрасте. Дж. Аллергия Клин. Иммунол 137, 680–689 (2016). [PubMed] [Google Scholar]55. Кук, доктор медицины и другие. Упражнения и иммунная функция кишечника: доказательства изменений гомеостаза иммунных клеток толстой кишки и характеристик микробиома при тренировках.Иммунол. клеточный биол 94, 158–163 (2016). [PubMed] [Google Scholar]56. Бенедикт С. и соавт. Микробиота кишечника и глюкометаболические изменения в ответ на периодическую частичную депривацию сна у молодых людей с нормальным весом. Мол. Метаб 5, 1175–1186 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. Карл Дж.П. и другие. Изменения состава кишечной микробиоты и метаболизма совпадают с повышением проницаемости кишечника у лиц молодого возраста в условиях длительного физиологического стресса. Являюсь. Дж. Физиол. Гастроинтест.Физиол печени 312, G559–G571 (2017). [PubMed] [Google Scholar]58. Ин С. и др. Влияние возраста и пола на ассоциированные с кожей микробные сообщества городского и сельского населения. ПлоС Один 10, e0141842 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Чжэн В. и др. Метагеномное секвенирование выявляет измененные метаболические пути в микробиоте ротовой полости моряков во время длительного морского путешествия. науч. представитель 5, 9131 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Зозая М. и соавт. Бактериальные сообщества в коже полового члена, мужской уретре и влагалище гетеросексуальных пар с бактериальным вагинозом и без него. микробиом 4, (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Фей Н. и Чжао Л. Оппортунистический патоген, выделенный из кишечника тучного человека, вызывает ожирение у стерильных мышей. ISME J. 7, 880–884 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Леоне В. и др. Влияние суточной изменчивости кишечных микробов и питания с высоким содержанием жиров на функцию циркадных часов хозяина и метаболизм. Клеточный микроб-хозяин 17, 681–689 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Найт Р. и др. Раскрытие потенциала метагеномики с помощью повторного экспериментального дизайна.Нац. Биотехнология 30, 513–520 (2012). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Ливанос АЭ и другие. Опосредованное антибиотиками нарушение микробиома кишечника ускоряет развитие диабета 1 типа у мышей. Нац. микробиол 1, 16140 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Сугихара Г. и др. Обнаружение причинно-следственной связи в сложных экосистемах. Наука 338, 496–500 (2012). [PubMed] [Google Scholar]70. Ларсен П.Е., Филд Д. и Гилберт Дж.А. Прогнозирование скоплений бактериальных сообществ с использованием подхода искусственной нейронной сети.Нац. Методы 9, 621–625 (2012). [PubMed] [Google Scholar]72. Браун ХП и другие. Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека выявляет новые таксоны и обширную споруляцию. Природа 533, 543–546 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Сиван А. и соавт. Комменсальные бифидобактерии способствуют противоопухолевому иммунитету и способствуют эффективности анти-PD-L1. Наука 350, 1084–1089 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Дубин К. и соавт. Анализ кишечного микробиома выявляет пациентов с меланомой, подверженных риску колита, вызванного блокадой контрольных точек.Нац. Сообщество 7, 10391 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Мюллер НТ и другие. Ослабляют ли вагинальные роды или усиливают межпоколенческую связь избыточного веса и ожирения? Результаты бостонской когорты новорожденных. Междунар. Дж. Обес 2005 г. 41, 497–501 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Равех-Садка Т. и соавт. Кишечные бактерии редко встречаются у совместно госпитализированных недоношенных детей, независимо от развития некротизирующего энтероколита. электронная жизнь 4, (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]79.Чжан X. и соавт. Микробиомы полости рта и кишечника нарушены при ревматоидном артрите и частично нормализуются после лечения. Нац. Мед 21, 895–905 (2015). [PubMed] [Google Scholar]80. Синха Р. и др. Оценка изменчивости секвенирования ампликонов микробного сообщества консорциумом проекта контроля качества микробиома (MBQC). Нац. Биотехнология 35, 1077–1086 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Коста Пи и другие. На пути к стандартам обработки образцов фекалий человека в метагеномных исследованиях.Нац. Биотехнология 35, 1069–1076 (2017). [PubMed] [Google Scholar]82. Аливисатос АП и другие. Единая инициатива по использованию микробиомов Земли. Наука 350, 507–508 (2015). [PubMed] [Google Scholar]83. Битин JS и другие. Инструменты для микробиома: нано и не только. АКС Нано 10, 6–37 (2016). [PubMed] [Google Scholar]84. Лаки ТД Введение в микроэкологию кишечника. Являюсь. Дж. Клин. Нутр 25, 1292–1294 (1972). [PubMed] [Google Scholar]85. Рознер Дж.Л. В десять раз больше микробных клеток, чем клеток человеческого организма? Микроб Маг.9, 47–47 (2014). [Google Академия]88. Вейнгарден А. и соавт. Динамические изменения краткосрочного и долгосрочного бактериального состава после трансплантации фекальной микробиоты при рецидивирующей инфекции Clostridium difficile. микробиом 3, 10 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]89. Кассам З., Ли Ч., Юань Ю. и Хант Р. Х. Трансплантация фекальной микробиоты при инфекции Clostridium difficile: систематический обзор и метаанализ. Являюсь. Дж. Гастроэнтерол 108, 500–508 (2013). [PubMed] [Google Scholar]90.Найтс Д., Парфри Л.В., Заневельд Дж., Лозупоне С. и Найт Р. Микробные сигнатуры, связанные с человеком: изучение их прогностической ценности. Клеточный микроб-хозяин 10, 292–296 (2011). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]91. Уолтерс В.А., Сюй З. и Найт Р. Мета-анализ микробов кишечника человека, связанных с ожирением и ВЗК. ФЭБС лат. 588, 4223–4233 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93. Сахин М. и Сур М. Гены, схемы и прецизионная терапия аутизма и связанных с ним нарушений развития нервной системы.Наука 350, (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]94. Макдональд Д. и соавт. На пути к сравнительным исследованиям большой когорты для определения факторов, влияющих на структуру микробного сообщества кишечника у пациентов с РАС. микроб. Экол. здоровье дис 26, 26555 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]95. Кан Д-В и другие. Снижение частоты Prevotella и других ферментеров в кишечной микрофлоре детей-аутистов. ПЛОС ОДИН 8, e68322 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]96. Сяо Э.Ю. и другие.Микробиота модулирует поведенческие и физиологические отклонения, связанные с нарушениями развития нервной системы. Клетка 155, 1451–1463 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]97. Кан Д-В и другие. Терапия переноса микробиоты изменяет экосистему кишечника и улучшает симптомы желудочно-кишечного тракта и аутизма: открытое исследование. микробиом 5, 10 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98. Снайдерс АМ и другие. Влияние воздействия в раннем возрасте, генетики хозяина и диеты на микробиом и метаболом кишечника мыши.Нац. микробиол 2, 16221 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 101. Ууситало У. и соавт. Ассоциация раннего воздействия пробиотиков и островкового аутоиммунитета в исследовании TEDDY. JAMA Педиатр. 170, 20–28 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]102. Блазер МДж Теория исчезновения микробиоты и эпидемий хронических заболеваний. Нац. Преподобный Иммунол 17, 461–463 (2017). [PubMed] [Google Scholar] 103. Арриета MC и другие. Микробные и метаболические изменения в раннем младенчестве влияют на риск развития астмы у детей.науч. Перевод Мед 7, 307ра152 (2015). [PubMed] [Google Scholar]

Современные представления о микробиоме человека

Nat Med. Авторская рукопись; Доступно в PMC 2020 Feb 26.

Опубликовано в окончательной редактированной форме AS:

PMCID: PMC7043356

NIHMSID: NIHMS1006252

, 1, 2, 3 , 4 , 5 , 5 , 5 , 5 , 6 , 7 и 8, 9, 10, *

Джек Гилберт

1. Центр микробиома, кафедра хирургии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс, 60637

2. Отдел биологических наук, Аргоннская национальная лаборатория, Лемонт, Иллинойс, 60439

3. Морская биологическая лаборатория, Вудс-Хоул, MA, 02543

Martin J. Blaser

4. New York University Langone Medical Center, New York, NY 10016.

J. Gregory Caporaso

5. 3 Институт патогенов и микробиома, Northernona University 0 S Knoles Drive, Флагстафф, AZ 86011. .

Janet Jansson

6. Управление наук о Земле и биологических науках, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, WA 99354

Susan V. Lynch

7. Медицинский факультет Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Сан-Франциско CA 94143..

Роб Найт

8. Факультет педиатрии, Медицинский факультет Калифорнийского университета в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

9. Департамент компьютерных наук и инженерии, Инженерная школа Джейкобса , Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

10. Центр микробиомных инноваций Калифорнийского университета в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

1. Центр микробиома, кафедра хирургии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс, 60637

2. Отдел биологических наук, Аргонн Национальная лаборатория, Лемонт, Иллинойс, 60439

3. Морская биологическая лаборатория, Вудс-Хоул, Массачусетс, 02543

4. Медицинский центр Нью-Йоркского университета в Лангоне, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк 10016.

5. Институт патогенов и микробиома, Университет Северной Аризоны, 1350 S Knoles Drive, Flagstaff, AZ 86011..

6. Управление наук о Земле и биологических науках, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, WA 99354

7. Департамент Медицина, Калифорнийский университет в Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94143..

8. Факультет педиатрии, Медицинский факультет, Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

9. Департамент компьютерных наук и инженерии, Инженерная школа Джейкобса, Калифорнийский университет, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

10. Центр инноваций в области микробиома, Калифорнийский университет, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

Окончательное решение издателя отредактированная версия этой статьи доступна в Nat Med См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Наше понимание связи между микробиомом человека и болезнями, включая ожирение, воспалительные заболевания кишечника, артрит и аутизм, быстро расширяется.Повышение производительности и точности секвенирования ДНК геномов микробных сообществ, связанных с образцами человека, дополненное анализом транскриптомов, протеомов, метаболомов и иммуномов, а также механистическими экспериментами в модельных системах, значительно улучшили нашу способность понимать структуру и функцию. микробиома как в болезненном, так и в здоровом состоянии. Однако остается много проблем. В этом обзоре мы сосредоточимся на исследованиях на людях, чтобы описать эти проблемы и предложить стратегии, которые используют существующие знания для быстрого перехода от корреляции к причинно-следственной связи и, в конечном итоге, к трансляции.

Введение

Микробные клетки, населяющие организм человека, в том числе слизистые оболочки и кожу, по крайней мере столь же многочисленны, как и наши соматические клетки 1 , и, безусловно, содержат гораздо больше генов, чем наш геном человека (вставка 1). По оценкам, в организме человека одновременно существует 500–1000 видов бактерий 90 654 2 90 655 , хотя число уникальных генотипов (подвидов) может быть на порядки больше, чем это 90 654 3 90 655 . Каждый бактериальный штамм имеет геном, содержащий тысячи генов, что обеспечивает значительно большее генетическое разнообразие и, следовательно, гибкость, чем геном человека.Однако разные люди содержат радикально разные наборы микробов с существенно разной плотностью даже среди сохранившихся таксонов, и мы мало понимаем, что приводит к этим различиям и что их регулирует. Важно отметить, что мы еще не понимаем, как изменения внутри человека с течением времени или между разными людьми влияют на самочувствие, сохранение здоровья или на начало и прогрессирование болезни. Однако мы знаем, что изменения в микробиоме и микробном метаболоме и их взаимодействие с иммунной, эндокринной и нервной системами коррелируют с широким спектром заболеваний, от воспалительных заболеваний кишечника 4–6 до рака 7 к большому депрессивному расстройству 8,9 .

Вставка 1:

Сколько микробных клеток и генов колонизируют человека?

Хотя часто сообщается, что количество наших микробов превышает количество наших собственных клеток в 10:1, это число взято из статьи 1972 года, в которой для получения этого соотношения используется «вычисление обратной стороны конверта» 84 . Более прозаическая цифра была предоставлена ​​Rosner 85 от 5 до 724 × 10 12 клеток человека и от 30 до 400 × 10 12 бактериальных клеток.Совсем недавно уточненная оценка, основанная на экспериментальных наблюдениях и экстраполяции, фактически приводит к соотношению 1,3 бактериальных клеток на каждую человеческую клетку 1 . Однако в этих оценках не учитываются вирусы и фаги, присутствующие в различных средах тела, которые могут равняться оценкам бактерий или, что более вероятно, превосходить их численностью по крайней мере на порядок 86 . Хотя эти оценки уменьшают степень, в которой микробные клетки превосходят по численности клетки человека, они не уменьшают оценки, связанные с разнообразием микробной жизни, связанной с человеческим телом. Бактерии и другие микробы, включая археи, грибы и, возможно, вирусы, чрезвычайно разнообразны. Аналогичная грубая оценка 1000 видов бактерий в кишечнике с 2000 генами на вид дает оценку 2 000 000 генов, что в 100 раз больше, чем примерно 20 000 генов человека 2 . Это хорошо согласуется с фактическим размером каталогов микробных генов, полученных MetaHIT 87 и Human Microbiome Project 13 .

Исследования микробиома человека достигли критической точки перегиба.Мы переходим от описания и исследования к пониманию механизма и разрабатываем новые клинические вмешательства на основе этого понимания 10 . Эти достижения также вызвали всплеск трансляционных исследований, что привело к значительным частным инвестициям не только в академические исследования, но и в частный сектор, включая так называемую «большую фармацию». Это стремление к клиническим исследованиям микробиома поддерживается революцией в персонализированной медицине, в которой, например, снижение стоимости секвенирования генома рака позволяет быстро определить точную схему лечения, которая приведет к положительному результату у отдельного пациента. , например, при колоректальном раке 11 .Наша способность быстро и воспроизводимо характеризовать микробиом, как и геномика рака, дает возможность разработать принципиально новые диагностические биомаркеры и терапевтические средства.

Здесь мы представляем современное состояние знаний о связи микробиома с болезнями человека. Мы сосредоточились на исследованиях на людях, когда это возможно, но также выделяем отдельные исследования на мышах, когда исследования на людях недоступны. Это должно обеспечить платформу для изучения будущего прикладных клинических исследований микробиома.

Мы разработаем стратегию перехода от коррелятивных исследований и исследований биомаркеров к исследованиям, раскрывающим основные механизмы и возможности для новых профилактических и терапевтических методов.

Факторы, влияющие на микробиом человека

Чтобы преднамеренно изменить микробиом в профилактических или терапевтических целях или использовать его для понимания конкретного заболевания, мы должны сначала понять факторы, влияющие на его состав. Недавно мы подробно рассмотрели многие из этих факторов 10,12 , поэтому здесь мы приводим лишь краткое изложение.

Генетика человека и иммунные взаимодействия в раннем развитии

Состав микробиома человека уникален у каждого человека, и различия между людьми велики по сравнению с типичными биохимическими различиями внутри человека с течением времени 13,14 . Однояйцевые близнецы едва более похожи друг на друга по микробному составу и структуре, чем разнояйцевые близнецы 15 , по крайней мере, по ряду факторов окружающей среды, зафиксированных в исследованиях на сегодняшний день, что позволяет предположить, что влияние человеческого генома ограничено, и что большая часть сборки микробного сообщества может определяться факторами окружающей среды.Ранние маломощные исследования показали, что монозиготные близнецы были не более похожи с точки зрения их общей кишечной микробиоты, чем дизиготные близнецы 16–18 , хотя большие размеры когорты показывают небольшое, но статистически значимое влияние генетики на состав микробиома у близнецов с определенными идентифицированными таксонами. как высоко наследуемые, такие как Christensenella 15 . Однако один из способов рационализировать это состоит в том, что количество бактерий, способных успешно колонизировать людей, ограничено.Колонизация изначально свободных от микробов мышей различными образцами окружающей среды показывает, что очень немногие бактерии, присутствующие в окружающей среде, могут выжить в кишечнике мыши, а те, которые выживают, быстро вытесняются бактериями человеческого или мышиного происхождения при воздействии 19 Кроме того, человеческий иммунитет ответы формируют ответы на изменения в микробиоме и участвуют в формировании самого микробиома 20 .

К сожалению, в большинстве иммунологических исследований человека до сих пор отсутствует компонент микробиома, который будет иметь важное значение для распутывания взаимосвязи между иммунным ответом и микробной колонизацией и стабильностью.Иммунная система млекопитающих имеет сложные и динамичные двунаправленные отношения с микробиомом. Хотя недавние когортные исследования человека показывают, что большая часть изменчивости иммунного ответа человека на стимуляцию происходит из генома, по крайней мере 10% этой изменчивости иммунного ответа происходит непосредственно от взаимодействий, связанных с микробиомом 21 .

Большая часть колонизации микробиома происходит в первые годы жизни. Эта тема была подробно рассмотрена 22,23 .Во время и вскоре после рождения новорожденные подвергаются воздействию микробов матери и окружающей среды, что инициирует формирование микробиома кишечника 24 . В течение первого года жизни от 10 13 до 10 14 микробов/мл, включая 500–1000 видов, колонизируют желудочно-кишечный тракт 25 . После отлучения от груди кишечная микробиота прочно укореняется, что приводит к пожизненной сигнатуре микробиома у здоровых людей 26 .

Участок тела

При сравнении микробиомов больших групп людей на данном участке тела индивидуумы вписываются в континуум микробного разнообразия в пределах человеческой популяции, а не объединяются в отдельные группы 27,28 .Во время развития человека микробиом человека следует траекториям, характерным для участков тела, так что каждый участок тела развивает специфическую биогеографию. Кожа, например, демонстрирует значительные различия в составе и структуре микробиома в разных местах 29 . Физические и топографические характеристики кожи играют значительную роль в формировании сходства микробного сообщества между участками 30 . Эти факторы также играют роль в формировании индивидуальности микробиома, так что у каждого человека развивается уникальная микробная подпись на коже, независимо от различий между участками кожи 31 .Точно так же, хотя длительное физическое оральное взаимодействие между людьми влияет на состав микробного сообщества с течением времени 32 , микробиом полости рта по-прежнему сохраняет относительно уникальный состав у каждого человека 33 . Продольная характеристика микробиома кишечника человека показала, что взрослая микробиота остается относительно стабильной и уникальной для каждого человека по сравнению с резкими изменениями в течение первых трех лет жизни 31,34 .

Человеческий микробиом очень персонализирован.Понимание актуальности различной микробиоты между людьми смешивается с уникальностью микробиома людей. Разные цвета на круговых диаграммах представляют разные виды.

Однако микробиом представляет собой живую экосистему и, следовательно, подвержен колебаниям скорости роста и выживания каждого из его компонентов. Например, изменения в диете могут сильно повлиять на структуру микробного сообщества кишечника 35,36 , а интенсивная очистка может временно изменить микробиом кожи.Однако в обоих случаях первоначальная микробиота и структура вновь появляются, когда восстанавливаются исходные условия 37 . Время прохождения пищи через кишечник также влияет на типы микробов, которые могут размножаться в кишечнике, причем быстрое время прохождения выбирает для функций, связанных с образованием биопленки или быстрым делением клеток 38,39 . Таким образом, определение микробиоты на основе относительной численности ее членов может дать лишь ограниченное представление о микробном сообществе, а интеграция дополнительной информации о функции каждого гена и генома в контексте экосистемы и хозяина будет давать все более важную информацию.Изменчивость микробиома человека затрудняет общую стратификацию для конкретных болезненных состояний, хотя можно идентифицировать биомаркеры для некоторых состояний [вставка 2].

Вставка 2:

Микробиом как новый биомаркер болезни

Имеются обширные доказательства того, что микробиом можно использовать для объяснения значительно большего процента вариаций соответствующих фенотипов для данного состояния в рамках многих заболеваний. населения, чем генетические факторы человека.Например, у людей с инфекцией Clostridium difficile (CDI) аберрантный микробиом стула выглядит не так, как здоровый стул, а скорее как микробиом совершенно другого участка тела. Трансплантация фекальной микробиоты способна вылечить инфекцию C. diff , а после трансплантации восстановление микробиома стула до сообщества, соответствующего здоровому состоянию, происходит быстро и заметно 88 . Инфекция C. diff оказывает гораздо большее влияние на состав микробиома стула, чем любая генетическая вариация человека, наблюдаемая на сегодняшний день, что может объяснить высокую эффективность трансплантации стула по сравнению со стандартными антибиотиками для лечения C.диф 89 .

Ожирение представляет собой пример, в котором генетика человека не смогла объяснить эпидемию ожирения, в то время как микробиом кишечника может классифицировать людей как худых или страдающих ожирением с точностью более 90% в контексте данного исследования случай-контроль 90 , хотя этот результат зависит от использования правильных методов 91,92 . И наоборот, обилие Christensenella в кишечнике человека отрицательно коррелирует с ИМТ и может вызывать потерю веса при экспериментальном скармливании мышам 15 .

Расстройство аутистического спектра имеет сложную манифестацию симптомов, и его трудно полностью отнести к генетике хозяина, в основном из-за ряда смешанных влияний и переменных 93 . Тем не менее, взаимодействие с окружающей средой и потенциально микробиомом играют существенную роль в формировании этиологии заболевания 94,95 . Модели на животных использовались, чтобы показать способность бактериальных метаболитов опосредовать поведение, подобное аутизму , 96, , а трансплантация фекальной микробиоты у людей была связана с улучшением поведенческих и желудочно-кишечных симптомов аутизма , 97, .В дальнейшей работе связь между генетикой хозяина, поведением и кишечным микробиомом была частично выяснена, выявлена ​​тесная связь между Lactobacillus и формированием памяти 98 .

Параллельно с вышеупомянутыми метаболическими и когнитивными заболеваниями увеличилась частота ряда аллергических и иммунных заболеваний. К ним относятся детская астма и аллергии, включая пищевые и кожные аллергии. Точно так же во всем мире растет заболеваемость воспалительными заболеваниями кишечника и диабетом 1 типа, что нельзя объяснить различиями в методах оценки.Растущее количество данных связывает это с измененным составом микробиоты, особенно с потерей разнообразия, наблюдаемой у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника 99,100 и у детей с риском развития СД1 101 . Одна из гипотез состоит в том, что это может быть связано с нарушением микробиома в целом, а не с приобретением или потерей конкретных микробов, которые модифицируют фенотип 102 . Нарушение микробиома в раннем возрасте может быть особенно важным, потому что именно тогда иммунитет, метаболизм и познание находятся в стадии развития.

Крупное канадское исследование образцов стула младенцев (n=319), собранных в течение первых 90 дней жизни, сравнило фекальную микробиоту в раннем возрасте (первые 90 дней) младенцев, у которых развилась аллергическая сенсибилизация и хрипы в возрасте двух лет , субъектам, которые этого не сделали. Истощение определенных таксонов бактерий было характерно для детей с атопией и соответствовало уменьшенным концентрациям фекального ацетата и нарушению регуляции энтерогепатических метаболитов 103 , что свидетельствует о том, что основа для развития аллергических заболеваний возникает в раннем возрасте и опосредована, по крайней мере, частично кишечником. дисбактериоз микробиома.

Вагинальный микробиом имеет ту же степень стабильности, что и микробиом кожи, и, в отличие от кишечника, во время болезни стало возможным классифицировать вагинальный микробиом по дискретным состояниям. Во влагалищной микробиоте бессимптомных женщин преобладают отдельные виды Lactobacillus и различные дополнительные анаэробные таксоны 40 . Считается, что Lactobacilli приносят пользу хозяину, снижая рН влагалища за счет конечных продуктов ферментации, тем самым снижая вероятность аллохтонной микробной колонизации или инвазии патогенов.Микробная изменчивость у отдельной женщины действительно происходит от нескольких дней до недель 41 , хотя менструация и беременность, по-видимому, приводят к сходному микробиому в разных группах женщин 42 . Такие заболевания, как бактериальный вагиноз, приводят к нарушению «нормальной» функции вагинальной экосистемы, но также приводят к очень сходному микробному профилю у женщин, тем самым обеспечивая обобщенный биомаркер заболевания 43 .

Диета

Диета широко изучалась в отношении микробиома кишечника 44 , но в меньшей степени в отношении других микробиомов в других частях тела.Модулирующая диета — это идеальная возможность для вмешательства с низким уровнем риска, приемлемого с культурной и психологической точек зрения, для изменения микробиома. Таким образом, это направление исследований может дать новые терапевтические стратегии посредством целенаправленных диетических вмешательств, если будет показано, что кишечная микробиота является причиной определенных заболеваний. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что долгосрочная диета оказывает очень большое влияние на состав кишечного микробиома 45 , хотя достаточно резкое краткосрочное изменение диеты может привести к тому, что люди будут похожи друг на друга в течение нескольких дней 35 .Удивительно, но влияние одного и того же пищевого ингредиента на показатели уровня глюкозы в крови может различаться у разных людей, и этот эффект опосредован микробиомом 46 . Хотя мы знаем, что микробиом может влиять на концентрацию лептина у людей и, следовательно, влиять на аппетит 47 , остается открытым вопрос, может ли микробиом влиять на пищевые предпочтения, что может привести к положительной обратной связи, когда эти диетические изменения, в свою очередь, изменяют микробиом.

Антибиотики

Ожидается, что влияние антибиотиков на все микробиомы будет большим по сравнению с другими факторами, и были проведены предварительные исследования для определения воздействия 48 .Микробиом кишечника у взрослых, по-видимому, неустойчив к повторному введению антибиотиков 49 . Один и тот же антибиотик по-разному воздействует на определенные микробы в зависимости от остальной части микробиома 50 , возможно, из-за разных фаз роста, метаболических состояний или контекстуальной микробной сети, в которой находятся микроорганизмы. Особенно интересной областью исследований является все больше доказательств того, что антибиотики в раннем возрасте оказывают сильное влияние на микробиом кишечника, что может привести к более позднему развитию ожирения 51 , астмы, воспалительных заболеваний кишечника и других расстройств.

Образ жизни

Считается, что образ жизни оказывает сильное влияние на состав микробиома. Совместное проживание с домашними животными, такими как собаки, имеет статистически значимую связь с микробиомом. В одном исследовании микробиом кожи пар, живущих вместе, имеет большее сходство, если у пары есть собака, но, что любопытно, маленький ребенок не показал такой же тенденции, поэтому пары с ребенком, но без собаки, не были значительно более похожи на друг друга, чем супружеские пары без ребенка 52 .Владение домашними животными и контакт с домашним скотом связаны со снижением риска астмы 53 . Было показано, что прекращение этого воздействия у младенцев из человеческих популяций с известной наследственной историей взаимодействия с животными приводит к значительному увеличению атопии, особенно астмы 54 . Если окажется, что эти результаты вызваны микробиомом, а не просто коррелируют друг с другом, они предполагают, что потенциальные новые терапевтические стратегии для лечения заболеваний могут исходить от микробного воздействия, направленного на иммунную активацию.

Было показано, что другие черты образа жизни коррелируют с составом микробиоты. Например, физические упражнения, по-видимому, влияют на структуру микробиома за счет уменьшения воспаления, при этом тонкие изменения в составе микробного сообщества коррелируют с изменениями профилей цитокинов 55 . Лишение сна коррелирует с изменениями в микробиоме кишечника, с большим соотношением Firmicutes к Bacteroidetes и повышенным содержанием Coriobacteriaceae и Erysipelotrichaceae, связанным с потерей сна 56 .Стресс увеличивает проницаемость кишечника и коррелирует с изменениями Bacteroidetes и Actinobacteria с соответствующими сдвигами в концентрациях метаболитов и маркеров воспаления 57 .

В первую очередь предполагалось, что профессия влияет на микробиом посредством воздействия различных сред и мест проживания. Например, у фермеров другой микробиом, чем у городских рабочих 58 . Однако очень немногие исследования микробиома выделяют профессию как переменную влияющую композицию.Например, микробиота полости рта моряков значительно изменена их профессиональной деятельностью, так что после 120 дней в море у них наблюдается пятикратное снижение альфа-разнообразия и увеличение Streptococcus 59 . Точно так же половые сношения в гетеросексуальных парах приводят к увеличению сходства микробиоты полового члена и влагалища между половыми партнерами, что потенциально может изменить экологию сексуальных заболеваний у участников; появляются доказательства того, что различия в микробиоме могут влиять на передачу ИППП (инфекций, передающихся половым путем) 60 .Наконец, пары, которые физически взаимодействуют, имеют более схожую микробиоту, чем люди, которые проживают в одних и тех же жилых помещениях, но не взаимодействуют физически 14 , что указывает на то, что физическое взаимодействие влияет на обмен микробами и, следовательно, на сходство микробиома, подчеркивая влияние социального взаимодействия на микробиом.

Динамика микробиома человека

Взаимодействие человека с окружающей средой, в том числе с другими людьми, создает потенциал для определенных микробных таксонов либо действовать как иммуностимулятор, влияющий на микробиом, например, через воспаление, либо действовать как источником бактерий, грибков и вирусов, которые могут колонизировать человеческий организм.Идентификация бактериальных таксонов в кишечнике, которые изменяют гормональную регуляцию животных, приводя к ожирению у мышей 61 , предполагает, что такие события могут изменить нашу физиологию. На состав самого кишечного микробиома влияют циркадные ритмы, которые также влияют на циркадные циклы хозяина (4). Нарушение микробного суточного цикла может привести к нарушению циркадных ритмов хозяина, что может специфически изменить регуляцию гормонов у мышей -62-. Человеческий микробиом демонстрирует огромную пластичность, а также чрезвычайно устойчив в более длительных временных масштабах и к более крупным типам вариаций 31,34,35 , но эксперименты на моделях мышей показали некоторые способы, которыми он может быть изменен.

Динамика микробиома человека. Было показано, что микробиом человека очень динамичен. A) Взять «репрезентативный» образец человеческого микробиома в любом заданном месте сложно, потому что, хотя известно, что микробиом оседает после рождения (зеленая линия), его состав может варьироваться как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе (оранжевая линия и синяя линия). строку соответственно). B) Показано влияние скорости изменения различных видов на возможность отбора репрезентативной выборки, как показано черной линией.

Это очевидное противоречие между динамизмом и устойчивостью микробиома на первый взгляд кажется трудноразрешимым, пока не будет рассмотрена экологическая динамика системы. Все экосистемы претерпевают изменения в плотности популяций видов и разнообразии сообществ, но с разной величиной в разных временных масштабах. Эта вариация включает в себя конкуренцию между микробными таксонами и изменение метаболических взаимоотношений, усугубляемое и находящееся под влиянием состояния иммунной системы, изменения рациона питания и постоянного контакта с бактериями из семьи и окружающей среды.Таким образом, продольная характеристика микробиома хозяина и его источников важна для выявления динамической изменчивости внутри индивидуума и для определения степени, в которой система демонстрирует предсказуемые сукцессионные черты 63 .

Дихотомия пластичности и стабильности человеческого микробиома очевидна в течение нескольких дней, как это было показано в первом анализе плотных временных рядов человеческого микробиома 31 и подтверждено в более поздних 34 .В этом исследовании два субъекта ежедневно предоставляли образцы микробиоты полости рта, кожи и фекалий, один в течение шести месяцев, а другой в течение пятнадцати месяцев. Результаты показали, что при изученной глубине секвенирования было обнаружено, что только небольшая часть бактериальных таксонов постоянно присутствует во всех (или даже в большинстве) образцах у отдельного хозяина. Для участков кожи (левая и правая ладонь) виды не были обнаружены во всех образцах, в то время как в кишечнике и во рту около 5% видов были определены как принадлежащие к стабильному темпоральному ядру микробиома.Тем не менее, у каждого человека по-прежнему сохраняется персонализированный микробиом. Степень персонализации микробиома человека значительно превышает геном хозяина, который идентичен более чем на 99,5% у разных людей, что позволяет предположить, что только 0,5% генома уникальны для человека. Однако, основываясь на текущих наблюдениях, два человека не могут показать совпадения микробных видов в их микробиоме. Эта степень персонализации настолько высока, что может иметь даже криминалистические приложения 64 .

Хотя сейчас мы привыкли думать о персонализации состава микробиома человека, также было показано, что скорость изменения состава микробиома человека персонализирована 65 .В этом исследовании в течение примерно трех месяцев 85 взрослых студенческого возраста еженедельно сдавали образцы микробиома из кишечника, кожи и полости рта. В течение этого времени состав микробиома у одних людей оставался почти постоянным, в то время как у других его численность быстро менялась. Эти различные скорости временной изменчивости были выявлены на всех участках тела, которые были профилированы (ладонь доминирующей руки, лоб, язык и фекалии), и скорость изменений не коррелировала между различными участками.В среднем наиболее быстро менялись участки кожи, затем следовал кишечник, а затем ротовая полость (эта закономерность соответствует относительным размерам стабильного микробиома височного ядра, наблюдаемого в долгосрочном исследовании, упомянутом выше 31 ). Одной из возможных причин такой динамики в коже является то, что многие виды находятся в низкой численности. Никакая информация, собранная о хозяине, не коррелировала с различной скоростью изменения микробиома, поэтому было невозможно определить основную причину этих различий.Тем не менее, одно интересное наблюдение заключалось в том, что люди, которые сообщили о приеме антибиотиков во время (или за неделю до) периода отбора проб, не меняли состав своего микробиома быстрее, чем субъекты, которые не сообщали о приеме антибиотиков. Отсутствие разницы может отражать то, что период в одну неделю не полностью отражает последствия недавнего или даже пожизненного применения антибиотиков. Тем не менее, на индивидуальной основе в этом исследовании сообщаемое использование антибиотиков, как правило, было связано с наибольшим изменением микробиома человека в целом.

В то время как большинство исследований связывают состав микробиома с болезненным состоянием хозяина и вероятностью ответа на лечение, по крайней мере одно недавнее исследование предполагает, что скорость изменения микробиома сама по себе может быть клинической особенностью 66 , что также наблюдалось в мышиная модель ювенильного диабета 67 . Скорость изменения вагинального микробиома различалась у женщин с бактериальным вагинозом и предсказывала подтип бактериального вагиноза, поражающий женщин.Это наблюдение в сочетании с данными, указывающими на то, что люди различаются по скорости изменения их микробиомов кишечника, кожи и полости рта, предполагает, что характеристика временной изменчивости может быть важной частью характеристики микробиома человека.

Понимание таких признаков, как различия в динамике микробиома у отдельных лиц, а также того, связано ли это с моделями сукцессии, упростит понимание причинно-следственных связей между видами и болезнями, а также интерпретацию корреляций между таксономическими группами 68 .Проспективно оценивая микробиомы пациентов, перенесших различные процедуры, мы можем определить скорость изменений и, возможно, скорость восстановления микробиома, если он изменяется в результате процедуры или болезненного состояния, которое привело к процедуре. Выполнение этого в человеческой популяции обеспечит статистическую мощность, чтобы связать эти измерения с ремиссией клинических симптомов. Изучение источников, формирующих микробиом, является ключом к определению этой дисперсии.

Байесовскую статистику также можно использовать для картирования относительного вклада конкретного источника в микробиом человека с течением времени 69 или для создания искусственных нейронных сетей условных зависимостей, которые можно использовать для сбора прогностических характеристик микробной сети 70 ,71 .Используя эти методы, можно уловить динамическую природу микробиома или метаболома человека как внутри человека, так и в популяции людей. После сбора данные можно использовать для получения прогностического признака или характерного биомаркера для данного физиологического, иммунологического или неврологического состояния. Применение алгоритмов машинного обучения также оказалось полезным для определения высокопредсказуемых характеристик микробной сигнатуры для картирования криминалистических отношений между людьми и их искусственной средой 14 .

Towards Mechanistic Studies of the Microbiome

Механистические исследования микробиома, как правило, трудно проводить на людях, отчасти из-за огромной генетической неоднородности и образа жизни, а также существуют этические проблемы, связанные с колонизацией людей микробами, которые, как предполагается, вызывают болезнь. Поэтому большая часть того, что мы знаем в настоящее время, связана с экспериментами на животных моделях. Однако недавние исследования, которые дополняют наблюдения на людях вмешательствами на животных моделях, дали поразительное новое понимание микробного происхождения болезней, которое невозможно получить только в исследованиях на людях.

Важность разрешения на уровне штамма для исследований микробиома

Область взаимодействия хозяина и патогена долгое время основывалась на культивировании штаммов патогенов, включая клинические изоляты, и переносе этих патогенов в изолированные клетки, ткани или целых животных для проведения интервенционных исследований. . Многие компоненты микробиома были недоступны для таких методов, потому что соответствующие организмы нельзя культивировать, хотя недавние достижения значительно расширили репертуар организмов, которые можно выращивать из кишечника человека 72 , поэтому этот барьер может быть временным.Тем не менее, культивируемый компонент микробиома может быть чрезвычайно полезным, даже если он неполный. Например, недавнее исследование, в котором 53 штамма бактерий были выделены из кишечника человека и использованы для моноколонизации ранее стерильных мышей, выявило большие различия в иммуномодулирующих свойствах этих бактерий, включая близкородственные штаммы, которые влияли на выработку цитокинов, таких как IL10, IL17a, IL22 и гамма-интерферон, некоторые из которых стимулируют, а другие ингибируют продукцию 73 .Эти результаты подчеркивают необходимость характеризовать микробную активность на уровне штаммов, а не только на более высоких таксономических уровнях, которые обычно обеспечиваются профилированием ампликонов, и, вероятно, выявят важные связи между микробиомом и заболеванием при распространении на более сложные сообщества.

Идентификация штаммов, релевантных заболеванию, из популяционных исследований

Популяционные исследования микробиома, дополненные механистическими экспериментальными работами на мышах, могут использовать микробные ассоциации с фенотипом у людей для идентификации бактерий или соединений, которые затем можно протестировать в интервенционных исследованиях для выявления причинных путей.Например, исследование наследуемости различных таксонов в микробиоме кишечника у близнецов в Великобритании показало, что один конкретный таксон, Christensenella , имеет высокую наследуемость и связан с низким ИМТ в этой популяции 15 . Штаммы этого рода культивировали в лаборатории, а затем трансплантировали стерильным мышам, что приводило к снижению прибавки в весе у этих мышей по сравнению с трансплантацией от человека с ожирением, который обычно вызывает прибавку в весе (как описано выше).

Аналогичным образом, при сравнительном исследовании различных популяций людей в Финляндии, России и Эстонии, которые резко различаются по заболеваемости аутоиммунными заболеваниями с ранним началом, Bacteroides sp. были особенно распространены в кишечном микробиоме финских и эстонских детей, у которых заболеваемость была самой низкой, и, как предполагалось, обеспечивали большую часть воздействия ЛПС (липополисахарида; распространенный маркер бактериальной инфекции в кровотоке) в этих группах населения.Напротив, у российских детей был высокий уровень кишечной палочки. в их микробиомах. Тесты эффективности инъекций ЛПС из E. coli и B. dorei показали, что первый, но не последний, защищал мышей с генетическим дефектом от развития аутоантител и симптомов диабета, обеспечивая потенциальное объяснение последствий различные микробиомы раннего возраста при развитии аутоиммунных заболеваний у людей 74 . Аналогичная стратегия использовалась для объяснения различий в развитии астмы у детей амишей и гуттеритов в Соединенных Штатах.Экстракты пыли из домов каждой популяции, различающиеся по составу микробиома, были протестированы на мышиной модели развития астмы, которая исследует чувствительность к овальбумину. Тесты показали, что пыль из домов амишей, но не из домов гуттеритов, защищала от развития астмы 54 , что было связано с разным содержанием бактерий в пыли. Эти стратегии широко применимы ко многим другим ситуациям, в которых дифференциальное воздействие бактерий из окружающей среды может играть роль в этиологии заболевания.

Идентификация биомаркеров в исследованиях микробиома

Некоторые исследования в настоящее время проводят подобные механистические эксперименты непосредственно на людях. В одном поразительном примере, исследуя 500 лиц европейского происхождения в Нидерландах, авторы проверили способность крови человека вырабатывать цитокины после нескольких антигенных испытаний, а затем соединили их с данными о метагеноме их кишечника. Данные свидетельствуют о том, что дрожжи Candida albicans оказали особенно большое влияние на реакцию хозяина на ФНО-альфа 21 .Это исследование также связало пути, активные у бактерий, такие как метаболизм пальмитолеиновой кислоты, с более низкой системной воспалительной реакцией; добавление пальмитолеиновой кислоты при заражении C. albicans в кровь индивидуума приводило к снижению ФНО-альфа, но неизменным ответам ИФН-гамма, как и предсказывалось на основании данных ассоциации. Эти типы исследований особенно полезны в сочетании с людьми с естественными генетическими нокаутами или вариантными аллелями. Эти генетические варианты человека могут способствовать вызываемым микробами болезненным состояниям, которые можно тестировать на мышах с сопоставимыми нулевыми или вариантными генетическими изменениями, как это было показано для болезни Паркинсона. 73

Характеристика микробных биомаркеров имеет большой потенциал для прецизионной медицины и, следовательно, является относительно простым способом перевода исследований микробиома в клиническую практику. Например, из новаторских исследований на животных мы знаем, что бактериальные пробиотики (живые бактерии, преднамеренно вводимые животным для получения терапевтического эффекта) могут использоваться для усиления терапии блокады иммунных контрольных точек у пациентов с меланомой 75 . Изучение микробиома пациентов с меланомой до терапии блокадой иммунных контрольных точек выявило, что микроорганизмы в кишечнике являются биомаркерами для диагностики, которые могут предсказать, подвержены ли пациенты риску развития колита, вызванного блокадой контрольных точек 76 .

Эти проспективные исследования чрезвычайно важны для установления связи между структурой, функциями и продуктами метаболизма микробного сообщества и последствиями для здоровья. Исследования микробиома по мере развития младенцев также являются ключевыми в этой области, и многие текущие исследования, такие как общая базовая программа NIH «Влияние окружающей среды на исходы здоровья детей» (ECHO: https://www.nih.gov/echo), в настоящее время предоставляют инфраструктура для секвенирования здоровых, восприимчивых и больных участников, чтобы изучить, как образ жизни и окружающая среда влияют на развитие иммунных, эндокринных и неврологических состояний.Хотя поперечные одновременные исследования когорт рождения дают интригующие статистические ассоциации 77 , для установления того, вызывает ли определенный микробиом заболевание, необходимы лонгитюдные проспективные исследования, дополненные механистическими экспериментами на животных моделях.

Будущие исследования: развитие трансляционного потенциала

Нам остается многое, чего мы не понимаем в микробиоме человека. Источниками бактерий, которые колонизируют младенца, являются мать и другие лица, осуществляющие уход (даже однодневные недоношенные дети имеют уникальные микробиомы, которые отличаются друг от друга и от матери, но, возможно, получены от их матерей 78 ), и человек генетика формирует взаимодействие микробиома и иммунитета.Учитывая эти наблюдения, почему у монозиготных близнецов, выросших в одном доме, микробиомы едва ли более схожи, чем у дизиготных близнецов? Роль экзогенной стимуляции иммунитета в формировании эффективности колонизации различных штаммов требует более детального изучения. Модели на животных дали интригующие результаты, но необходимы проспективные лонгитюдные исследования на младенцах, чтобы лучше понять, как генетика человека влияет на развивающийся микробиом. Эти лонгитюдные исследования также помогут нам понять значение экологической динамики микробиома для здоровья и болезней.Стабильность микробиома (сопротивление изменениям) и устойчивость (возврат к исходному состоянию после возмущения) являются важными, но плохо изученными экологическими характеристиками, которые можно количественно оценить с помощью лонгитюдных исследований путем серийного сбора данных о последовательности ДНК микробиома, возможно, дополненных метаболитом и экспрессией генов. профилирование. Например, еженедельное профилирование микробиома участников до, во время и после операции может помочь определить, связана ли (и какая) экологическая динамика микробиома с реакцией на операцию, осложнениями и выздоровлением.Точно так же для понимания резистентности и устойчивости микробиома к антибиотикам требуются более масштабные лонгитюдные исследования различных когорт (11). Это особенно актуально в детстве, когда микробиом находится в постоянном движении и может быть менее устойчивым, но более устойчивым к этим стрессам.

На пути к дальнейшему пониманию и разработке методов лечения на основе данных о микробиоме. Показан итеративный цикл анализа, интерпретации и трансляционного вмешательства, который способствует перемещению исследований микробиома из коррелятивного наблюдения в терапевтическое лечение.

По мере того, как мы продвигаемся вперед с преобразованием исследований микробиома из описательных в причинно-следственные и, наконец, трансляционные науки, способность определять биомаркеры, которые могут стратифицировать популяции пациентов в болезненном состоянии, представляет собой «легко висящий плод» (вставка 2). Конечно, усилия, необходимые для того, чтобы воспользоваться преимуществами этих биомаркеров, значительны. Клинические исследования, в которых принимают участие большие и репрезентативные популяции пациентов для изучения реакции на новое лекарство или терапевтическое вмешательство, обязательно должны учитывать возможность сбора данных как об иммунной функции, так и о микробиоме.Эти дополнительные переменные могут привести к появлению новых неинвазивных диагностических платформ. В будущем можно будет запросить образец кала или влагалища или даже образец слюны (который, как было показано, дает эффективные микробные биомаркеры для заболеваний, не связанных со ртом, таких как ревматоидный артрит 79 (вставка 2)) от больного до оперативного вмешательства. Тогда, наряду с их геномом и историей болезни, ученые могли бы сделать более точный прогноз вероятности успешного исхода и/или осложнений для каждого предлагаемого вмешательства.Эта дополнительная информация, если она будет представлена ​​в достаточно ясном формате, существенно поможет клиницистам, предоставив новые уровни данных, которые обогатят процесс принятия решений. Чтобы реализовать это видение, мы должны лучше понять факторы, влияющие на микробиом здорового человека, и то, как микробиом изменяется при различных состояниях здоровья и заболеваниях.

Заключительные замечания

Анализ микробиома и так называемые ассоциативные исследования микробиома (MWAS) 10 революционизируют клинические исследования, обеспечивая большую стратификацию пациентов и новые биомаркеры заболевания.Мы готовы добиться больших успехов в уходе за пациентами в течение следующего десятилетия, поскольку мы улучшаем нашу способность характеризовать и управлять микробиомом и его метаболизмом. Инструменты omics, доступные для выполнения этой характеристики, были разработаны независимо, но в настоящее время предпринимаются постоянные согласованные усилия 80,81 по лучшей стандартизации и интеграции методов и ресурсов данных, чтобы улучшить нашу способность понимать микробную динамику в человеческих системах. Подходы к системной микробиомной медицине быстро находят свое применение в клинических исследованиях, и это вызывает необходимость интеграции традиционной клинической статистики и эпидемиологии с микробной экологической статистикой и теорией.Хотя эти два понятия не исключают друг друга, их часто рассматривают как таковые; Требуется новая порода специалистов по данным, поскольку начинающие ученые-клиницисты развивают свои новые навыки в этой быстро расширяющейся области. Это, в свою очередь, увеличивает вероятность того, что когортные исследования пациентов будут объединены с исследованиями на животных, что позволит более точно интерпретировать наблюдаемые черты микробиома хозяина.

Это смелый новый мир, в котором экологи и специалисты по данным интегрируются в клинические отделения, но этот сдвиг парадигмы является необходимой предпосылкой для реализации потенциала медицины, основанной на микробиомах и микробиомах.Общественная потребность в улучшенных медицинских вмешательствах и профилактических стратегиях приводит к кардинальным изменениям как в клиническом, так и в коммерческом мире. На сообществе фундаментальных и клинических трансляционных исследований лежит ответственность за то, чтобы наши экспериментальные проекты были надежными и могли выполнять обещания в этой области. Столь же важны технические достижения, которые должны произойти, чтобы у нас были инструменты для получения данных для проверки наших гипотез. Сообщество микробной экологии объединилось в 2015–2016 гг., чтобы поддержать предложение о Национальной инициативе по микробиому, которая, в свою очередь, была поддержана Управлением президента США по науке и технической политике 82 ; одним из ключевых результатов этой работы стало выявление пробелов в наших технологиях, которые необходимо заполнить, чтобы полностью реализовать потенциал науки о микробиоме 83 .Нам предстоит пройти долгий путь, но с каждым новым исследованием мы приближаемся к реализации более эффективных методов диагностики, лечения и профилактики для улучшения самочувствия человека и борьбы с болезнями.

Благодарности

Многие из описанных здесь исследований в наших лабораториях были поддержаны NIH, NSF, DOE и Фондом Альфреда П. Слоана. Мы благодарим многочисленных сотрудников наших лабораторий за конструктивную критику черновиков этой статьи.

Ссылки

1.Отправитель Р., Фукс С. и Майло Р. Действительно ли мы значительно превосходим численностью? Пересмотр соотношения бактерий к клеткам-хозяевам у людей. Клетка 164, 337–340 (2016). [PubMed] [Google Scholar]4. Фрэнк Д.Н. и другие. Молекулярно-филогенетическая характеристика дисбаланса микробного сообщества при воспалительных заболеваниях кишечника человека. проц. Натл. акад. науч. США 104, 13780–13785 (2007). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Костич А.Д. и другие. Fusobacterium nucleatum потенцирует онкогенез кишечника и модулирует иммунное к опухоли микроокружение.Клеточный микроб-хозяин 14, 207–215 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Цзян Х. и др. Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством. Мозг. Поведение Иммунная 48, 186–194 (2015). [PubMed] [Google Scholar]9. Чжэн П. и др. Ремоделирование кишечного микробиома вызывает депрессивное поведение посредством пути, опосредованного метаболизмом хозяина. Мол. Психиатрия 21, 786–796 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 10. Гилберт Дж. А. и другие. Исследования ассоциации всего микробиома связывают динамические микробные консорциумы с болезнью.Природа 535, 94–103 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 11. Punt CJA, Koopman M. & Vermeulen L. От неоднородности опухоли к достижениям в прецизионном лечении колоректального рака. Нац. Преподобный Клин. Онкол 14, 235–246 (2017). [PubMed] [Google Scholar] 13. Интегративный консорциум исследовательской сети HMP (iHMP). Интегративный проект человеческого микробиома: динамический анализ профилей микробиома-хозяина в периоды здоровья и болезни человека. Клеточный микроб-хозяин 16, 276–289 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14.Лакс С. и соавт. Продольный анализ микробного взаимодействия между людьми и внутренней средой. Наука 345, 1048–1052 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Тернбо П.Дж. и другие. Организационные, генетические и транскрипционные вариации в глубоко секвенированных кишечных микробиомах однояйцевых близнецов. проц. Натл. акад. науч. США 107, 7503–7508 (2010). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Карчевски Дж., Понедзялек Б., Адамски З. и Ржимски П. Влияние микробиоты на иммунную систему хозяина.Аутоиммунитет 47, 494–504 (2014). [PubMed] [Google Scholar] 21. Ширмер М. и соавт. Связь микробиома кишечника человека с способностью производить воспалительные цитокины. Клетка 167, 1897 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 22. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK & Knight R. Разнообразие, стабильность и устойчивость микробиоты кишечника человека. Природа 489, 220–230 (2012). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. О’Тул П.В. Изменения кишечной микробиоты от зрелого до старческого возраста.клин. микробиол. Заразить. Выключенный. Опубл. Евро. соц. клин. микробиол. Заразить. Дис 18 Приложение 4, 44–46 (2012). [PubMed] [Google Scholar] 24. Кениг Дж. Э. и другие. Последовательность микробных консорциумов в развивающемся кишечном микробиоме младенцев. проц. Натл. акад. науч. США 108 Приложение 1, 4578–4585 (2011). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Maynard CL, Elson CO, Hatton RD и Weaver CT Реципрокные взаимодействия кишечной микробиоты и иммунной системы. Природа 489, 231–241 (2012). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28.Джеффри И.Б., Клаессон М.Дж., О’Тул П.В. и Шанахан Ф. Классификация микробиоты кишечника: энтеротипы или градиенты? Нац. Преподобный Микробиолог 10, 591–592 (2012). [PubMed] [Google Scholar] 33. Лазаревич В., Уайтсон К., Эрнандес Д., Франсуа П. и Шренцель Дж. Изучение меж- и внутрииндивидуальных вариаций микробиоты слюны. Геномика BMC 11, 523 (2010). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Майер ТВ и другие. Влияние пищевого резистентного крахмала на микробиом, метапротеом и метаболом кишечника человека.mBio 8, e01343–17 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37. Ханниган ГД и другие. Виром двухцепочечной ДНК кожи человека: топографическое и временное разнообразие, генетическое обогащение и динамические ассоциации с микробиомом хозяина. mBio 6, e01578–01515 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Вандепутт Д. и соавт. Количественное профилирование микробиома связывает изменчивость кишечного сообщества с микробной нагрузкой. Природа 551, 507–511 (2017). [PubMed] [Google Scholar] 39. Вандепутт Д. и соавт.Консистенция стула тесно связана с богатством и составом микробиоты кишечника, энтеротипами и скоростью роста бактерий. кишки 65, 57–62 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Равель Дж. и соавт. Суточная временная динамика микробиоты влагалища до, во время и после эпизодов бактериального вагиноза. микробиом 1, 29 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Ромеро Р. и соавт. Состав и стабильность микробиоты влагалища нормальных беременных женщин отличается от таковой у небеременных женщин.микробиом 2, 4 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Сяо Б. и соавт. Прогностическое значение состава микробиоты влагалища при бактериальном вагинозе, динамическое исследование для выявления рецидивирующей флоры. науч. представитель 6, 26674 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Альбенберг Л.Г. и Ву Г.Д. Диета и кишечный микробиом: ассоциации, функции и последствия для здоровья и болезней. Гастроэнтерология 146, 1564–1572 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46.Зееви Д. и соавт. Персонализированное питание путем прогнозирования гликемических реакций. Клетка 163, 1079–1094 (2015). [PubMed] [Google Scholar]47. Чжан С. и др. Диетическая модуляция микробиоты кишечника способствует облегчению как генетического, так и простого ожирения у детей. ЭБиоМедицина 2, 968–984 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Детлефсен Л. и Релман Д.А. Неполное восстановление и индивидуальная реакция микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторное воздействие антибиотиков. проц. Натл.акад. науч. США 108 Приложение 1, 4554–4561 (2011). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]50. Морис С.Ф., Хайзер Х.Дж. и Тернбо П.Дж. Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка 152, 39–50 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. фон Мутиус Э. Микробная среда и ее влияние на профилактику астмы в раннем возрасте. Дж. Аллергия Клин. Иммунол 137, 680–689 (2016). [PubMed] [Google Scholar]55. Кук, доктор медицины и другие. Упражнения и иммунная функция кишечника: доказательства изменений гомеостаза иммунных клеток толстой кишки и характеристик микробиома при тренировках.Иммунол. клеточный биол 94, 158–163 (2016). [PubMed] [Google Scholar]56. Бенедикт С. и соавт. Микробиота кишечника и глюкометаболические изменения в ответ на периодическую частичную депривацию сна у молодых людей с нормальным весом. Мол. Метаб 5, 1175–1186 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. Карл Дж.П. и другие. Изменения состава кишечной микробиоты и метаболизма совпадают с повышением проницаемости кишечника у лиц молодого возраста в условиях длительного физиологического стресса. Являюсь. Дж. Физиол. Гастроинтест.Физиол печени 312, G559–G571 (2017). [PubMed] [Google Scholar]58. Ин С. и др. Влияние возраста и пола на ассоциированные с кожей микробные сообщества городского и сельского населения. ПлоС Один 10, e0141842 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Чжэн В. и др. Метагеномное секвенирование выявляет измененные метаболические пути в микробиоте ротовой полости моряков во время длительного морского путешествия. науч. представитель 5, 9131 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Зозая М. и соавт. Бактериальные сообщества в коже полового члена, мужской уретре и влагалище гетеросексуальных пар с бактериальным вагинозом и без него.микробиом 4, (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Фей Н. и Чжао Л. Оппортунистический патоген, выделенный из кишечника тучного человека, вызывает ожирение у стерильных мышей. ISME J. 7, 880–884 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Леоне В. и др. Влияние суточной изменчивости кишечных микробов и питания с высоким содержанием жиров на функцию циркадных часов хозяина и метаболизм. Клеточный микроб-хозяин 17, 681–689 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Найт Р. и др. Раскрытие потенциала метагеномики с помощью повторного экспериментального дизайна.Нац. Биотехнология 30, 513–520 (2012). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Ливанос АЭ и другие. Опосредованное антибиотиками нарушение микробиома кишечника ускоряет развитие диабета 1 типа у мышей. Нац. микробиол 1, 16140 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Сугихара Г. и др. Обнаружение причинно-следственной связи в сложных экосистемах. Наука 338, 496–500 (2012). [PubMed] [Google Scholar]70. Ларсен П.Е., Филд Д. и Гилберт Дж.А. Прогнозирование скоплений бактериальных сообществ с использованием подхода искусственной нейронной сети.Нац. Методы 9, 621–625 (2012). [PubMed] [Google Scholar]72. Браун ХП и другие. Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека выявляет новые таксоны и обширную споруляцию. Природа 533, 543–546 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Сиван А. и соавт. Комменсальные бифидобактерии способствуют противоопухолевому иммунитету и способствуют эффективности анти-PD-L1. Наука 350, 1084–1089 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Дубин К. и соавт. Анализ кишечного микробиома выявляет пациентов с меланомой, подверженных риску колита, вызванного блокадой контрольных точек.Нац. Сообщество 7, 10391 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Мюллер НТ и другие. Ослабляют ли вагинальные роды или усиливают межпоколенческую связь избыточного веса и ожирения? Результаты бостонской когорты новорожденных. Междунар. Дж. Обес 2005 г. 41, 497–501 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Равех-Садка Т. и соавт. Кишечные бактерии редко встречаются у совместно госпитализированных недоношенных детей, независимо от развития некротизирующего энтероколита. электронная жизнь 4, (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]79.Чжан X. и соавт. Микробиомы полости рта и кишечника нарушены при ревматоидном артрите и частично нормализуются после лечения. Нац. Мед 21, 895–905 (2015). [PubMed] [Google Scholar]80. Синха Р. и др. Оценка изменчивости секвенирования ампликонов микробного сообщества консорциумом проекта контроля качества микробиома (MBQC). Нац. Биотехнология 35, 1077–1086 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Коста Пи и другие. На пути к стандартам обработки образцов фекалий человека в метагеномных исследованиях.Нац. Биотехнология 35, 1069–1076 (2017). [PubMed] [Google Scholar]82. Аливисатос АП и другие. Единая инициатива по использованию микробиомов Земли. Наука 350, 507–508 (2015). [PubMed] [Google Scholar]83. Битин JS и другие. Инструменты для микробиома: нано и не только. АКС Нано 10, 6–37 (2016). [PubMed] [Google Scholar]84. Лаки ТД Введение в микроэкологию кишечника. Являюсь. Дж. Клин. Нутр 25, 1292–1294 (1972). [PubMed] [Google Scholar]85. Рознер Дж.Л. В десять раз больше микробных клеток, чем клеток человеческого организма? Микроб Маг.9, 47–47 (2014). [Google Академия]88. Вейнгарден А. и соавт. Динамические изменения краткосрочного и долгосрочного бактериального состава после трансплантации фекальной микробиоты при рецидивирующей инфекции Clostridium difficile. микробиом 3, 10 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]89. Кассам З., Ли Ч., Юань Ю. и Хант Р. Х. Трансплантация фекальной микробиоты при инфекции Clostridium difficile: систематический обзор и метаанализ. Являюсь. Дж. Гастроэнтерол 108, 500–508 (2013). [PubMed] [Google Scholar]90.Найтс Д., Парфри Л.В., Заневельд Дж., Лозупоне С. и Найт Р. Микробные сигнатуры, связанные с человеком: изучение их прогностической ценности. Клеточный микроб-хозяин 10, 292–296 (2011). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]91. Уолтерс В.А., Сюй З. и Найт Р. Мета-анализ микробов кишечника человека, связанных с ожирением и ВЗК. ФЭБС лат. 588, 4223–4233 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93. Сахин М. и Сур М. Гены, схемы и прецизионная терапия аутизма и связанных с ним нарушений развития нервной системы.Наука 350, (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]94. Макдональд Д. и соавт. На пути к сравнительным исследованиям большой когорты для определения факторов, влияющих на структуру микробного сообщества кишечника у пациентов с РАС. микроб. Экол. здоровье дис 26, 26555 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]95. Кан Д-В и другие. Снижение частоты Prevotella и других ферментеров в кишечной микрофлоре детей-аутистов. ПЛОС ОДИН 8, e68322 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]96. Сяо Э.Ю. и другие.Микробиота модулирует поведенческие и физиологические отклонения, связанные с нарушениями развития нервной системы. Клетка 155, 1451–1463 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]97. Кан Д-В и другие. Терапия переноса микробиоты изменяет экосистему кишечника и улучшает симптомы желудочно-кишечного тракта и аутизма: открытое исследование. микробиом 5, 10 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98. Снайдерс АМ и другие. Влияние воздействия в раннем возрасте, генетики хозяина и диеты на микробиом и метаболом кишечника мыши.Нац. микробиол 2, 16221 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 101. Ууситало У. и соавт. Ассоциация раннего воздействия пробиотиков и островкового аутоиммунитета в исследовании TEDDY. JAMA Педиатр. 170, 20–28 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]102. Блазер МДж Теория исчезновения микробиоты и эпидемий хронических заболеваний. Нац. Преподобный Иммунол 17, 461–463 (2017). [PubMed] [Google Scholar] 103. Арриета MC и другие. Микробные и метаболические изменения в раннем младенчестве влияют на риск развития астмы у детей.науч. Перевод Мед 7, 307ра152 (2015). [PubMed] [Google Scholar]

Современные представления о микробиоме человека

Nat Med. Авторская рукопись; Доступно в PMC 2020 Feb 26.

Опубликовано в окончательной редактированной форме AS:

PMCID: PMC7043356

NIHMSID: NIHMS1006252

, 1, 2, 3 , 4 , 5 , 5 , 5 , 5 , 6 , 7 и 8, 9, 10, *

Джек Гилберт

1. Центр микробиома, кафедра хирургии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс, 60637

2. Отдел биологических наук, Аргоннская национальная лаборатория, Лемонт, Иллинойс, 60439

3. Морская биологическая лаборатория, Вудс-Хоул, MA, 02543

Martin J. Blaser

4. New York University Langone Medical Center, New York, NY 10016.

J. Gregory Caporaso

5. 3 Институт патогенов и микробиома, Northernona University 0 S Knoles Drive, Флагстафф, AZ 86011..

Janet Jansson

6. Управление наук о Земле и биологических науках, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, WA 99354

Susan V. Lynch

7. Медицинский факультет Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Сан-Франциско CA 94143..

Роб Найт

8. Факультет педиатрии, Медицинский факультет Калифорнийского университета в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

9. Департамент компьютерных наук и инженерии, Инженерная школа Джейкобса , Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

10. Центр микробиомных инноваций Калифорнийского университета в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

1. Центр микробиома, кафедра хирургии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс, 60637

2. Отдел биологических наук, Аргонн Национальная лаборатория, Лемонт, Иллинойс, 60439

3. Морская биологическая лаборатория, Вудс-Хоул, Массачусетс, 02543

4. Медицинский центр Нью-Йоркского университета в Лангоне, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк 10016.

5. Институт патогенов и микробиома, Университет Северной Аризоны, 1350 S Knoles Drive, Flagstaff, AZ 86011..

6. Управление наук о Земле и биологических науках, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, WA 99354

7. Департамент Медицина, Калифорнийский университет в Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94143..

8. Факультет педиатрии, Медицинский факультет, Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

9. Департамент компьютерных наук и инженерии, Инженерная школа Джейкобса, Калифорнийский университет, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

10. Центр инноваций в области микробиома, Калифорнийский университет, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

Окончательное решение издателя отредактированная версия этой статьи доступна в Nat Med См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Наше понимание связи между микробиомом человека и болезнями, включая ожирение, воспалительные заболевания кишечника, артрит и аутизм, быстро расширяется.Повышение производительности и точности секвенирования ДНК геномов микробных сообществ, связанных с образцами человека, дополненное анализом транскриптомов, протеомов, метаболомов и иммуномов, а также механистическими экспериментами в модельных системах, значительно улучшили нашу способность понимать структуру и функцию. микробиома как в болезненном, так и в здоровом состоянии. Однако остается много проблем. В этом обзоре мы сосредоточимся на исследованиях на людях, чтобы описать эти проблемы и предложить стратегии, которые используют существующие знания для быстрого перехода от корреляции к причинно-следственной связи и, в конечном итоге, к трансляции.

Введение

Микробные клетки, населяющие организм человека, в том числе слизистые оболочки и кожу, по крайней мере столь же многочисленны, как и наши соматические клетки 1 , и, безусловно, содержат гораздо больше генов, чем наш геном человека (вставка 1). По оценкам, в организме человека одновременно существует 500–1000 видов бактерий 90 654 2 90 655 , хотя число уникальных генотипов (подвидов) может быть на порядки больше, чем это 90 654 3 90 655 . Каждый бактериальный штамм имеет геном, содержащий тысячи генов, что обеспечивает значительно большее генетическое разнообразие и, следовательно, гибкость, чем геном человека.Однако разные люди содержат радикально разные наборы микробов с существенно разной плотностью даже среди сохранившихся таксонов, и мы мало понимаем, что приводит к этим различиям и что их регулирует. Важно отметить, что мы еще не понимаем, как изменения внутри человека с течением времени или между разными людьми влияют на самочувствие, сохранение здоровья или на начало и прогрессирование болезни. Однако мы знаем, что изменения в микробиоме и микробном метаболоме и их взаимодействие с иммунной, эндокринной и нервной системами коррелируют с широким спектром заболеваний, от воспалительных заболеваний кишечника 4–6 до рака 7 к большому депрессивному расстройству 8,9 .

Вставка 1:

Сколько микробных клеток и генов колонизируют человека?

Хотя часто сообщается, что количество наших микробов превышает количество наших собственных клеток в 10:1, это число взято из статьи 1972 года, в которой для получения этого соотношения используется «вычисление обратной стороны конверта» 84 . Более прозаическая цифра была предоставлена ​​Rosner 85 от 5 до 724 × 10 12 клеток человека и от 30 до 400 × 10 12 бактериальных клеток.Совсем недавно уточненная оценка, основанная на экспериментальных наблюдениях и экстраполяции, фактически приводит к соотношению 1,3 бактериальных клеток на каждую человеческую клетку 1 . Однако в этих оценках не учитываются вирусы и фаги, присутствующие в различных средах тела, которые могут равняться оценкам бактерий или, что более вероятно, превосходить их численностью по крайней мере на порядок 86 . Хотя эти оценки уменьшают степень, в которой микробные клетки превосходят по численности клетки человека, они не уменьшают оценки, связанные с разнообразием микробной жизни, связанной с человеческим телом.Бактерии и другие микробы, включая археи, грибы и, возможно, вирусы, чрезвычайно разнообразны. Аналогичная грубая оценка 1000 видов бактерий в кишечнике с 2000 генами на вид дает оценку 2 000 000 генов, что в 100 раз больше, чем примерно 20 000 генов человека 2 . Это хорошо согласуется с фактическим размером каталогов микробных генов, полученных MetaHIT 87 и Human Microbiome Project 13 .

Исследования микробиома человека достигли критической точки перегиба.Мы переходим от описания и исследования к пониманию механизма и разрабатываем новые клинические вмешательства на основе этого понимания 10 . Эти достижения также вызвали всплеск трансляционных исследований, что привело к значительным частным инвестициям не только в академические исследования, но и в частный сектор, включая так называемую «большую фармацию». Это стремление к клиническим исследованиям микробиома поддерживается революцией в персонализированной медицине, в которой, например, снижение стоимости секвенирования генома рака позволяет быстро определить точную схему лечения, которая приведет к положительному результату у отдельного пациента. , например, при колоректальном раке 11 .Наша способность быстро и воспроизводимо характеризовать микробиом, как и геномика рака, дает возможность разработать принципиально новые диагностические биомаркеры и терапевтические средства.

Здесь мы представляем современное состояние знаний о связи микробиома с болезнями человека. Мы сосредоточились на исследованиях на людях, когда это возможно, но также выделяем отдельные исследования на мышах, когда исследования на людях недоступны. Это должно обеспечить платформу для изучения будущего прикладных клинических исследований микробиома.

Мы разработаем стратегию перехода от коррелятивных исследований и исследований биомаркеров к исследованиям, раскрывающим основные механизмы и возможности для новых профилактических и терапевтических методов.

Факторы, влияющие на микробиом человека

Чтобы преднамеренно изменить микробиом в профилактических или терапевтических целях или использовать его для понимания конкретного заболевания, мы должны сначала понять факторы, влияющие на его состав. Недавно мы подробно рассмотрели многие из этих факторов 10,12 , поэтому здесь мы приводим лишь краткое изложение.

Генетика человека и иммунные взаимодействия в раннем развитии

Состав микробиома человека уникален у каждого человека, и различия между людьми велики по сравнению с типичными биохимическими различиями внутри человека с течением времени 13,14 . Однояйцевые близнецы едва более похожи друг на друга по микробному составу и структуре, чем разнояйцевые близнецы 15 , по крайней мере, по ряду факторов окружающей среды, зафиксированных в исследованиях на сегодняшний день, что позволяет предположить, что влияние человеческого генома ограничено, и что большая часть сборки микробного сообщества может определяться факторами окружающей среды.Ранние маломощные исследования показали, что монозиготные близнецы были не более похожи с точки зрения их общей кишечной микробиоты, чем дизиготные близнецы 16–18 , хотя большие размеры когорты показывают небольшое, но статистически значимое влияние генетики на состав микробиома у близнецов с определенными идентифицированными таксонами. как высоко наследуемые, такие как Christensenella 15 . Однако один из способов рационализировать это состоит в том, что количество бактерий, способных успешно колонизировать людей, ограничено.Колонизация изначально свободных от микробов мышей различными образцами окружающей среды показывает, что очень немногие бактерии, присутствующие в окружающей среде, могут выжить в кишечнике мыши, а те, которые выживают, быстро вытесняются бактериями человеческого или мышиного происхождения при воздействии 19 Кроме того, человеческий иммунитет ответы формируют ответы на изменения в микробиоме и участвуют в формировании самого микробиома 20 .

К сожалению, в большинстве иммунологических исследований человека до сих пор отсутствует компонент микробиома, который будет иметь важное значение для распутывания взаимосвязи между иммунным ответом и микробной колонизацией и стабильностью.Иммунная система млекопитающих имеет сложные и динамичные двунаправленные отношения с микробиомом. Хотя недавние когортные исследования человека показывают, что большая часть изменчивости иммунного ответа человека на стимуляцию происходит из генома, по крайней мере 10% этой изменчивости иммунного ответа происходит непосредственно от взаимодействий, связанных с микробиомом 21 .

Большая часть колонизации микробиома происходит в первые годы жизни. Эта тема была подробно рассмотрена 22,23 .Во время и вскоре после рождения новорожденные подвергаются воздействию микробов матери и окружающей среды, что инициирует формирование микробиома кишечника 24 . В течение первого года жизни от 10 13 до 10 14 микробов/мл, включая 500–1000 видов, колонизируют желудочно-кишечный тракт 25 . После отлучения от груди микробиота кишечника прочно закрепляется, что приводит к пожизненному характеру микробиома у здоровых людей 26 .

Участок тела

При сравнении микробиомов больших групп людей на данном участке тела индивидуумы вписываются в континуум микробного разнообразия в пределах человеческой популяции, а не объединяются в отдельные группы 27,28 .Во время развития человека микробиом человека следует траекториям, характерным для участков тела, так что каждый участок тела развивает специфическую биогеографию. Кожа, например, демонстрирует значительные различия в составе и структуре микробиома в разных местах 29 . Физические и топографические характеристики кожи играют значительную роль в формировании сходства микробного сообщества между участками 30 . Эти факторы также играют роль в формировании индивидуальности микробиома, так что у каждого человека развивается уникальная микробная подпись на коже, независимо от различий между участками кожи 31 .Точно так же, хотя длительное физическое оральное взаимодействие между людьми влияет на состав микробного сообщества с течением времени 32 , микробиом полости рта по-прежнему сохраняет относительно уникальный состав у каждого человека 33 . Продольная характеристика микробиома кишечника человека показала, что взрослая микробиота остается относительно стабильной и уникальной для каждого человека по сравнению с резкими изменениями в течение первых трех лет жизни 31,34 .

Человеческий микробиом очень персонализирован.Понимание актуальности различной микробиоты между людьми смешивается с уникальностью микробиома людей. Разные цвета на круговых диаграммах представляют разные виды.

Однако микробиом представляет собой живую экосистему и, следовательно, подвержен колебаниям скорости роста и выживания каждого из его компонентов. Например, изменения в диете могут сильно повлиять на структуру микробного сообщества кишечника 35,36 , а интенсивная очистка может временно изменить микробиом кожи.Однако в обоих случаях первоначальная микробиота и структура вновь появляются, когда восстанавливаются исходные условия 37 . Время прохождения пищи через кишечник также влияет на типы микробов, которые могут размножаться в кишечнике, причем быстрое время прохождения выбирает для функций, связанных с образованием биопленки или быстрым делением клеток 38,39 . Таким образом, определение микробиоты на основе относительной численности ее членов может дать лишь ограниченное представление о микробном сообществе, а интеграция дополнительной информации о функции каждого гена и генома в контексте экосистемы и хозяина будет давать все более важную информацию.Изменчивость микробиома человека затрудняет общую стратификацию для конкретных болезненных состояний, хотя можно идентифицировать биомаркеры для некоторых состояний [вставка 2].

Вставка 2:

Микробиом как новый биомаркер болезни

Имеются обширные доказательства того, что микробиом можно использовать для объяснения значительно большего процента вариаций соответствующих фенотипов для данного состояния в рамках многих заболеваний. населения, чем генетические факторы человека.Например, у людей с инфекцией Clostridium difficile (CDI) аберрантный микробиом стула выглядит не так, как здоровый стул, а скорее как микробиом совершенно другого участка тела. Трансплантация фекальной микробиоты способна вылечить инфекцию C. diff , а после трансплантации восстановление микробиома стула до сообщества, соответствующего здоровому состоянию, происходит быстро и заметно 88 . Инфекция C. diff оказывает гораздо большее влияние на состав микробиома стула, чем любая генетическая вариация человека, наблюдаемая на сегодняшний день, что может объяснить высокую эффективность трансплантации стула по сравнению со стандартными антибиотиками для лечения C.диф 89 .

Ожирение представляет собой пример, в котором генетика человека не смогла объяснить эпидемию ожирения, в то время как микробиом кишечника может классифицировать людей как худых или страдающих ожирением с точностью более 90% в контексте данного исследования случай-контроль 90 , хотя этот результат зависит от использования правильных методов 91,92 . И наоборот, обилие Christensenella в кишечнике человека отрицательно коррелирует с ИМТ и может вызывать потерю веса при экспериментальном скармливании мышам 15 .

Расстройство аутистического спектра имеет сложную манифестацию симптомов, и его трудно отнести исключительно к генетике хозяина, в основном из-за ряда смешанных влияний и переменных 93 . Тем не менее, взаимодействие с окружающей средой и потенциально микробиомом играют существенную роль в формировании этиологии заболевания 94,95 . Модели на животных использовались, чтобы показать способность бактериальных метаболитов опосредовать поведение, подобное аутизму , 96, , а трансплантация фекальной микробиоты у людей была связана с улучшением поведенческих и желудочно-кишечных симптомов аутизма , 97, .В дальнейшей работе связь между генетикой хозяина, поведением и кишечным микробиомом была частично выяснена, выявлена ​​тесная связь между Lactobacillus и формированием памяти 98 .

Параллельно с вышеупомянутыми метаболическими и когнитивными заболеваниями увеличилась частота ряда аллергических и иммунных заболеваний. К ним относятся детская астма и аллергии, включая пищевые и кожные аллергии. Точно так же во всем мире растет заболеваемость воспалительными заболеваниями кишечника и диабетом 1 типа, что нельзя объяснить различиями в методах оценки.Растущее количество данных связывает это с измененным составом микробиоты, особенно с потерей разнообразия, наблюдаемой у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника 99,100 и у детей с риском развития СД1 101 . Одна из гипотез заключается в том, что это может быть связано с нарушением микробиома в целом, а не с приобретением или потерей конкретных микробов, которые модифицируют фенотип 102 . Нарушение микробиома в раннем возрасте может быть особенно важным, потому что именно тогда иммунитет, метаболизм и познание находятся в стадии развития.

Крупное канадское исследование образцов стула младенцев (n=319), собранных в течение первых 90 дней жизни, сравнило фекальную микробиоту в раннем возрасте (первые 90 дней) младенцев, у которых развилась аллергическая сенсибилизация и хрипы в возрасте двух лет , субъектам, которые этого не сделали. Истощение определенных таксонов бактерий было характерно для детей с атопией и соответствовало уменьшенным концентрациям фекального ацетата и нарушению регуляции энтерогепатических метаболитов 103 , что свидетельствует о том, что основа для развития аллергических заболеваний возникает в раннем возрасте и опосредована, по крайней мере, частично кишечником. дисбактериоз микробиома.

Вагинальный микробиом имеет ту же степень стабильности, что и микробиом кожи, и, в отличие от кишечника, во время болезни стало возможным классифицировать вагинальный микробиом по дискретным состояниям. Во влагалищной микробиоте бессимптомных женщин преобладают отдельные виды Lactobacillus и различные дополнительные анаэробные таксоны 40 . Считается, что Lactobacilli приносят пользу хозяину, снижая рН влагалища за счет конечных продуктов ферментации, тем самым снижая вероятность аллохтонной микробной колонизации или инвазии патогенов.Микробная изменчивость у отдельной женщины действительно происходит от нескольких дней до недель 41 , хотя менструация и беременность, по-видимому, приводят к сходному микробиому в разных группах женщин 42 . Такие заболевания, как бактериальный вагиноз, приводят к нарушению «нормальной» функции вагинальной экосистемы, но также приводят к очень сходному микробному профилю у женщин, тем самым обеспечивая обобщенный биомаркер заболевания 43 .

Диета

Диета широко изучалась в отношении микробиома кишечника 44 , но в меньшей степени в отношении других микробиомов в других частях тела.Модулирующая диета — это идеальная возможность для вмешательства с низким уровнем риска, приемлемого с культурной и психологической точек зрения, для изменения микробиома. Таким образом, это направление исследований может дать новые терапевтические стратегии посредством целенаправленных диетических вмешательств, если будет показано, что кишечная микробиота является причиной определенных заболеваний. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что долгосрочная диета оказывает очень большое влияние на состав кишечного микробиома 45 , хотя достаточно резкое краткосрочное изменение диеты может привести к тому, что люди будут похожи друг на друга в течение нескольких дней 35 .Удивительно, но влияние одного и того же пищевого ингредиента на показатели уровня глюкозы в крови может различаться у разных людей, и этот эффект опосредован микробиомом 46 . Хотя мы знаем, что микробиом может влиять на концентрацию лептина у людей и, следовательно, влиять на аппетит 47 , остается открытым вопрос, может ли микробиом влиять на пищевые предпочтения, что может привести к положительной обратной связи, когда эти диетические изменения, в свою очередь, изменяют микробиом.

Антибиотики

Ожидается, что влияние антибиотиков на все микробиомы будет большим по сравнению с другими факторами, и были проведены предварительные исследования для определения воздействия 48 .Микробиом кишечника у взрослых, по-видимому, неустойчив к повторному введению антибиотиков 49 . Один и тот же антибиотик по-разному воздействует на определенные микробы в зависимости от остальной части микробиома 50 , возможно, из-за разных фаз роста, метаболических состояний или контекстуальной микробной сети, в которой находятся микроорганизмы. Особенно интересной областью исследований является все больше доказательств того, что антибиотики в раннем возрасте оказывают сильное влияние на микробиом кишечника, что может привести к более позднему развитию ожирения 51 , астмы, воспалительных заболеваний кишечника и других расстройств.

Образ жизни

Считается, что образ жизни оказывает сильное влияние на состав микробиома. Совместное проживание с домашними животными, такими как собаки, имеет статистически значимую связь с микробиомом. В одном исследовании микробиом кожи пар, живущих вместе, имеет большее сходство, если у пары есть собака, но, что интересно, маленький ребенок не показал такой же тенденции, поэтому пары с ребенком, но без собаки, не были значительно более похожи на друг друга, чем супружеские пары без ребенка 52 .Владение домашними животными и контакт с домашним скотом связаны со снижением риска астмы 53 . Было показано, что прекращение этого воздействия у младенцев из человеческих популяций с известной наследственной историей взаимодействия с животными приводит к значительному увеличению атопии, особенно астмы 54 . Если окажется, что эти результаты вызваны микробиомом, а не просто коррелируют друг с другом, они предполагают, что потенциальные новые терапевтические стратегии для лечения заболеваний могут исходить от микробного воздействия, направленного на иммунную активацию.

Было показано, что другие черты образа жизни коррелируют с составом микробиоты. Например, физические упражнения, по-видимому, влияют на структуру микробиома за счет уменьшения воспаления, при этом тонкие изменения в составе микробного сообщества коррелируют с изменениями профилей цитокинов 55 . Лишение сна коррелирует с изменениями в микробиоме кишечника, с большим соотношением Firmicutes к Bacteroidetes и повышенным содержанием Coriobacteriaceae и Erysipelotrichaceae, связанным с потерей сна 56 .Стресс увеличивает проницаемость кишечника и коррелирует с изменениями Bacteroidetes и Actinobacteria с соответствующими сдвигами в концентрациях метаболитов и маркеров воспаления 57 .

В первую очередь предполагалось, что профессия влияет на микробиом посредством воздействия различных сред и мест проживания. Например, у фермеров другой микробиом, чем у городских рабочих 58 . Однако очень немногие исследования микробиома выделяют профессию как переменную влияющую композицию.Например, микробиота полости рта моряков значительно изменена их профессиональной деятельностью, так что после 120 дней в море у них наблюдается пятикратное снижение альфа-разнообразия и увеличение Streptococcus 59 . Точно так же половые сношения в гетеросексуальных парах приводят к увеличению сходства микробиоты полового члена и влагалища между половыми партнерами, что потенциально может изменить экологию сексуальных заболеваний у участников; появляются доказательства того, что различия в микробиоме могут влиять на передачу ИППП (инфекций, передающихся половым путем) 60 .Наконец, пары, которые физически взаимодействуют, имеют более схожую микробиоту, чем люди, которые проживают в одних и тех же жилых помещениях, но не взаимодействуют физически 14 , что указывает на то, что физическое взаимодействие влияет на обмен микробами и, следовательно, на сходство микробиома, подчеркивая влияние социального взаимодействия на микробиом.

Динамика микробиома человека

Взаимодействие человека с окружающей средой, в том числе с другими людьми, создает потенциал для определенных таксонов микробов либо действовать как иммуностимулятор, влияющий на микробиом, например, через воспаление, либо действовать как источником бактерий, грибков и вирусов, которые могут колонизировать человеческий организм.Идентификация бактериальных таксонов в кишечнике, которые изменяют гормональную регуляцию животных, приводя к ожирению у мышей 61 , предполагает, что такие события могут изменить нашу физиологию. На состав самого кишечного микробиома влияют циркадные ритмы, которые также влияют на циркадные циклы хозяина (4). Нарушение микробного суточного цикла может привести к нарушению циркадных ритмов хозяина, что может специфически изменить регуляцию гормонов у мышей -62-. Человеческий микробиом демонстрирует огромную пластичность, а также чрезвычайно устойчив в более длительных временных масштабах и к более крупным типам вариаций 31,34,35 , но эксперименты на моделях мышей показали некоторые способы, которыми он может быть изменен.

Динамика микробиома человека. Было показано, что микробиом человека очень динамичен. A) Взять «репрезентативный» образец человеческого микробиома в любом заданном месте сложно, потому что, хотя известно, что микробиом оседает после рождения (зеленая линия), его состав может варьироваться как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе (оранжевая линия и синяя линия). строку соответственно). B) Показано влияние скорости изменения различных видов на возможность отбора репрезентативной выборки, как показано черной линией.

Это очевидное противоречие между динамизмом и устойчивостью микробиома на первый взгляд кажется трудноразрешимым, пока не будет рассмотрена экологическая динамика системы. Все экосистемы претерпевают изменения в плотности популяций видов и разнообразии сообществ, но с разной величиной в разных временных масштабах. Эта вариация включает в себя конкуренцию между микробными таксонами и изменение метаболических взаимоотношений, усугубляемое и находящееся под влиянием состояния иммунной системы, изменения рациона питания и постоянного контакта с бактериями из семьи и окружающей среды.Таким образом, продольная характеристика микробиома хозяина и его источников важна для выявления динамической изменчивости внутри индивидуума и для определения степени, в которой система демонстрирует предсказуемые сукцессионные черты 63 .

Дихотомия пластичности и стабильности человеческого микробиома очевидна в течение нескольких дней, как это было показано в первом анализе плотных временных рядов человеческого микробиома 31 и подтверждено в более поздних 34 .В этом исследовании два субъекта ежедневно предоставляли образцы микробиоты полости рта, кожи и фекалий, один в течение шести месяцев, а другой в течение пятнадцати месяцев. Результаты показали, что при изученной глубине секвенирования было обнаружено, что только небольшая часть бактериальных таксонов постоянно присутствует во всех (или даже в большинстве) образцах у отдельного хозяина. Для участков кожи (левая и правая ладонь) виды не были обнаружены во всех образцах, в то время как в кишечнике и во рту около 5% видов были определены как принадлежащие к стабильному темпоральному ядру микробиома.Тем не менее, у каждого человека по-прежнему сохраняется персонализированный микробиом. Степень персонализации микробиома человека значительно превышает геном хозяина, который идентичен более чем на 99,5% у разных людей, что позволяет предположить, что только 0,5% генома уникальны для человека. Однако, основываясь на текущих наблюдениях, два человека не могут показать совпадения микробных видов в их микробиоме. Эта степень персонализации настолько высока, что может иметь даже криминалистические приложения 64 .

Хотя сейчас мы привыкли думать о персонализации состава микробиома человека, также было показано, что скорость изменения состава микробиома человека персонализирована 65 .В этом исследовании в течение примерно трех месяцев 85 взрослых студенческого возраста еженедельно сдавали образцы микробиома из кишечника, кожи и полости рта. В течение этого времени состав микробиома у одних людей оставался почти постоянным, в то время как у других его численность быстро менялась. Эти различные скорости временной изменчивости были выявлены на всех участках тела, которые были профилированы (ладонь доминирующей руки, лоб, язык и фекалии), и скорость изменений не коррелировала между различными участками.В среднем наиболее быстро менялись участки кожи, затем следовал кишечник, а затем ротовая полость (эта закономерность соответствует относительным размерам стабильного микробиома височного ядра, наблюдаемого в долгосрочном исследовании, упомянутом выше 31 ). Одной из возможных причин такой динамики в коже является то, что многие виды находятся в низкой численности. Никакая информация, собранная о хозяине, не коррелировала с различной скоростью изменения микробиома, поэтому было невозможно определить основную причину этих различий.Тем не менее, одно интересное наблюдение заключалось в том, что люди, которые сообщили о приеме антибиотиков во время (или за неделю до) периода отбора проб, не меняли состав своего микробиома быстрее, чем субъекты, которые не сообщали о приеме антибиотиков. Отсутствие разницы может отражать то, что период в одну неделю не полностью отражает последствия недавнего или даже пожизненного применения антибиотиков. Тем не менее, на индивидуальной основе в этом исследовании сообщаемое использование антибиотиков, как правило, было связано с наибольшим изменением микробиома человека в целом.

В то время как большинство исследований связывают состав микробиома с болезненным состоянием хозяина и вероятностью ответа на лечение, по крайней мере одно недавнее исследование предполагает, что скорость изменения микробиома сама по себе может быть клинической особенностью 66 , что также наблюдалось в мышиная модель ювенильного диабета 67 . Скорость изменения вагинального микробиома различалась у женщин с бактериальным вагинозом и предсказывала подтип бактериального вагиноза, поражающий женщин.Это наблюдение в сочетании с данными, указывающими на то, что люди различаются по скорости изменения их микробиомов кишечника, кожи и полости рта, предполагает, что характеристика временной изменчивости может быть важной частью характеристики микробиома человека.

Понимание таких признаков, как различия в динамике микробиома у отдельных лиц, а также того, связано ли это с моделями сукцессии, упростит понимание причинно-следственных связей между видами и болезнями, а также интерпретацию корреляций между таксономическими группами 68 .Проспективно оценивая микробиомы пациентов, перенесших различные процедуры, мы можем определить скорость изменений и, возможно, скорость восстановления микробиома, если он изменяется в результате процедуры или болезненного состояния, которое привело к процедуре. Выполнение этого в человеческой популяции обеспечит статистическую мощность, чтобы связать эти измерения с ремиссией клинических симптомов. Изучение источников, формирующих микробиом, является ключом к определению этой дисперсии.

Байесовскую статистику также можно использовать для картирования относительного вклада конкретного источника в микробиом человека с течением времени 69 или для создания искусственных нейронных сетей условных зависимостей, которые можно использовать для сбора прогностических характеристик микробной сети 70 ,71 .Используя эти методы, можно уловить динамическую природу микробиома или метаболома человека как внутри человека, так и в популяции людей. После сбора данные можно использовать для получения прогностического признака или характерного биомаркера для данного физиологического, иммунологического или неврологического состояния. Применение алгоритмов машинного обучения также оказалось полезным для определения высокопредсказуемых характеристик микробной сигнатуры для картирования криминалистических отношений между людьми и их искусственной средой 14 .

Towards Mechanistic Studies of the Microbiome

Механистические исследования микробиома, как правило, трудно проводить на людях, отчасти из-за огромной генетической неоднородности и образа жизни, а также существуют этические проблемы, связанные с колонизацией людей микробами, которые, как предполагается, вызывают болезнь. Поэтому большая часть того, что мы знаем в настоящее время, связана с экспериментами на животных моделях. Однако недавние исследования, которые дополняют наблюдения на людях вмешательствами на животных моделях, дали поразительное новое понимание микробного происхождения болезней, которое невозможно получить только в исследованиях на людях.

Важность разрешения на уровне штамма для исследований микробиома

Область взаимодействия хозяина и патогена долгое время основывалась на культивировании штаммов патогенов, включая клинические изоляты, и переносе этих патогенов в изолированные клетки, ткани или целых животных для проведения интервенционных исследований. . Многие компоненты микробиома были недоступны для таких методов, потому что соответствующие организмы нельзя культивировать, хотя недавние достижения значительно расширили репертуар организмов, которые можно выращивать из кишечника человека 72 , поэтому этот барьер может быть временным.Тем не менее, культивируемый компонент микробиома может быть чрезвычайно полезным, даже если он неполный. Например, недавнее исследование, в котором 53 штамма бактерий были выделены из кишечника человека и использованы для моноколонизации ранее стерильных мышей, выявило большие различия в иммуномодулирующих свойствах этих бактерий, включая близкородственные штаммы, которые влияли на выработку цитокинов, таких как IL10, IL17a, IL22 и гамма-интерферон, некоторые из которых стимулируют, а другие ингибируют продукцию 73 .Эти результаты подчеркивают необходимость характеризовать микробную активность на уровне штамма, а не только на более высоких таксономических уровнях, которые обычно обеспечиваются профилированием ампликонов, и, вероятно, выявят важные связи между микробиомом и заболеванием при распространении на более сложные сообщества.

Идентификация значимых для болезни штаммов из популяционных исследований

Популяционные исследования микробиома, дополненные механистическими экспериментальными работами на мышах, могут использовать микробные ассоциации с фенотипом у людей для идентификации бактерий или соединений, которые затем можно тестировать в интервенционных исследованиях для выявления причинно-следственных путей.Например, исследование наследуемости различных таксонов в микробиоме кишечника у близнецов в Великобритании показало, что один конкретный таксон, Christensenella , имеет высокую наследуемость и связан с низким ИМТ в этой популяции 15 . Штаммы этого рода культивировали в лаборатории, а затем трансплантировали стерильным мышам, что приводило к снижению прибавки в весе у этих мышей по сравнению с трансплантацией от человека с ожирением, который обычно вызывает прибавку в весе (как описано выше).

Аналогичным образом, при сравнительном исследовании различных популяций людей в Финляндии, России и Эстонии, которые резко различаются по заболеваемости аутоиммунными заболеваниями с ранним началом, Bacteroides sp. были особенно распространены в кишечном микробиоме финских и эстонских детей, у которых заболеваемость была самой низкой, и, как предполагалось, обеспечивали большую часть воздействия ЛПС (липополисахарида; распространенный маркер бактериальной инфекции в кровотоке) в этих группах населения.Напротив, у российских детей был высокий уровень кишечной палочки. в их микробиомах. Тесты эффективности инъекций ЛПС из E. coli и B. dorei показали, что первый, но не последний, защищал мышей с генетическим дефектом от развития аутоантител и симптомов диабета, обеспечивая потенциальное объяснение последствий различные микробиомы раннего возраста при развитии аутоиммунных заболеваний у людей 74 . Аналогичная стратегия использовалась для объяснения различий в развитии астмы у детей амишей и гуттеритов в Соединенных Штатах.Экстракты пыли из домов каждой популяции, различающиеся по составу микробиома, были протестированы на мышиной модели развития астмы, которая исследует чувствительность к овальбумину. Тесты показали, что пыль из домов амишей, но не из домов гуттеритов, защищала от развития астмы 54 , что было связано с разным содержанием бактерий в пыли. Эти стратегии широко применимы ко многим другим ситуациям, в которых дифференциальное воздействие бактерий из окружающей среды может играть роль в этиологии заболевания.

Идентификация биомаркеров в исследованиях микробиома

Некоторые исследования в настоящее время проводят подобные механистические эксперименты непосредственно на людях. В одном поразительном примере, исследуя 500 лиц европейского происхождения в Нидерландах, авторы проверили способность крови человека вырабатывать цитокины после нескольких антигенных испытаний, а затем соединили их с данными о метагеноме их кишечника. Данные свидетельствуют о том, что дрожжи Candida albicans оказали особенно большое влияние на реакцию хозяина на ФНО-альфа 21 .Это исследование также связало пути, активные у бактерий, такие как метаболизм пальмитолеиновой кислоты, с более низкой системной воспалительной реакцией; добавление пальмитолеиновой кислоты при заражении C. albicans в кровь индивидуума приводило к снижению ФНО-альфа, но неизменным ответам ИФН-гамма, как и предсказывалось на основании данных ассоциации. Эти типы исследований особенно полезны в сочетании с людьми с естественными генетическими нокаутами или вариантными аллелями. Эти генетические варианты человека могут способствовать вызываемым микробами болезненным состояниям, которые можно тестировать на мышах с сопоставимыми нулевыми или вариантными генетическими изменениями, как это было показано для болезни Паркинсона. 73

Характеристика микробных биомаркеров имеет большой потенциал для прецизионной медицины и, следовательно, является относительно простым способом перевода исследований микробиома в клиническую практику. Например, из новаторских исследований на животных мы знаем, что бактериальные пробиотики (живые бактерии, преднамеренно вводимые животным для получения терапевтического эффекта) могут использоваться для усиления терапии блокады иммунных контрольных точек у пациентов с меланомой 75 . Изучение микробиома пациентов с меланомой до терапии блокадой иммунных контрольных точек выявило, что микроорганизмы в кишечнике являются биомаркерами для диагностики, которые могут предсказать, подвержены ли пациенты риску развития колита, вызванного блокадой контрольных точек 76 .

Эти проспективные исследования чрезвычайно важны для установления связи между структурой, функциями и продуктами метаболизма микробного сообщества и последствиями для здоровья. Исследования микробиома по мере развития младенцев также являются ключевыми в этой области, и многие текущие исследования, такие как общая базовая программа NIH «Влияние окружающей среды на исходы здоровья детей» (ECHO: https://www.nih.gov/echo), в настоящее время предоставляют инфраструктура для секвенирования здоровых, восприимчивых и больных участников, чтобы изучить, как образ жизни и окружающая среда влияют на развитие иммунных, эндокринных и неврологических состояний.Хотя поперечные одновременные исследования когорт рождения дают интригующие статистические ассоциации 77 , для установления того, вызывает ли определенный микробиом заболевание, необходимы лонгитюдные проспективные исследования, дополненные механистическими экспериментами на животных моделях.

Будущие исследования: развитие трансляционного потенциала

Нам остается многое, чего мы не понимаем в микробиоме человека. Источниками бактерий, которые колонизируют младенца, являются мать и другие лица, осуществляющие уход (даже однодневные недоношенные дети имеют уникальные микробиомы, которые отличаются друг от друга и от матери, но, возможно, получены от их матерей 78 ), и человек генетика формирует взаимодействие микробиома и иммунитета.Учитывая эти наблюдения, почему у монозиготных близнецов, выросших в одном доме, микробиомы едва ли более схожи, чем у дизиготных близнецов? Роль экзогенной стимуляции иммунитета в формировании эффективности колонизации различных штаммов требует более детального изучения. Модели на животных дали интригующие результаты, но необходимы проспективные лонгитюдные исследования на младенцах, чтобы лучше понять, как генетика человека влияет на развивающийся микробиом. Эти лонгитюдные исследования также помогут нам понять значение экологической динамики микробиома для здоровья и болезней.Стабильность микробиома (сопротивление изменениям) и устойчивость (возврат к исходному состоянию после возмущения) являются важными, но плохо изученными экологическими характеристиками, которые можно количественно оценить с помощью лонгитюдных исследований путем серийного сбора данных о последовательности ДНК из микробиома, возможно, дополненных метаболитом и экспрессией генов. профилирование. Например, еженедельное профилирование микробиома участников до, во время и после операции может помочь определить, связана ли (и какая) экологическая динамика микробиома с реакцией на операцию, осложнениями и выздоровлением.Точно так же для понимания резистентности и устойчивости микробиома к антибиотикам требуются более масштабные лонгитюдные исследования различных когорт (11). Это особенно актуально в детстве, когда микробиом находится в постоянном движении и может быть менее устойчивым, но более устойчивым к этим стрессам.

На пути к дальнейшему пониманию и разработке методов лечения на основе данных о микробиоме. Показан повторяющийся цикл анализа, интерпретации и трансляционного вмешательства, который способствует переходу исследований микробиома от коррелятивного наблюдения к терапевтическому лечению.

По мере того, как мы продвигаемся вперед с преобразованием исследований микробиома из описательных в причинно-следственные и, наконец, трансляционные науки, способность определять биомаркеры, которые могут стратифицировать популяции пациентов в болезненном состоянии, представляет собой «легко висящий плод» (вставка 2). Конечно, усилия, необходимые для того, чтобы воспользоваться преимуществами этих биомаркеров, значительны. Клинические исследования, в которых принимают участие большие и репрезентативные популяции пациентов для изучения реакции на новое лекарство или терапевтическое вмешательство, обязательно должны учитывать возможность сбора данных как об иммунной функции, так и о микробиоме.Эти дополнительные переменные могут привести к появлению новых неинвазивных диагностических платформ. В будущем можно будет запросить образец кала или влагалища или даже образец слюны (который, как было показано, дает эффективные микробные биомаркеры для заболеваний, не связанных со ртом, таких как ревматоидный артрит 79 (вставка 2)) от больного до оперативного вмешательства. Тогда, наряду с их геномом и историей болезни, ученые могли бы сделать более точный прогноз вероятности успешного исхода и/или осложнений для каждого предлагаемого вмешательства.Эта дополнительная информация, если она будет представлена ​​в достаточно ясном формате, существенно поможет клиницистам, предоставив новые уровни данных, которые обогатят процесс принятия решений. Чтобы реализовать это видение, мы должны лучше понять факторы, влияющие на микробиом здорового человека, и то, как микробиом изменяется при различных состояниях здоровья и заболеваниях.

Заключительные замечания

Анализ микробиома и так называемые ассоциативные исследования микробиома (MWAS) 10 революционизируют клинические исследования, обеспечивая большую стратификацию пациентов и новые биомаркеры заболевания.Мы готовы добиться больших успехов в уходе за пациентами в течение следующего десятилетия, поскольку мы улучшаем нашу способность характеризовать и управлять микробиомом и его метаболизмом. Инструменты omics, доступные для выполнения этой характеристики, были разработаны независимо, но в настоящее время предпринимаются постоянные согласованные усилия 80,81 по лучшей стандартизации и интеграции методов и ресурсов данных, чтобы улучшить нашу способность понимать микробную динамику в человеческих системах. Подходы к системной микробиомной медицине быстро находят свое применение в клинических исследованиях, и это вызывает необходимость интеграции традиционной клинической статистики и эпидемиологии с микробной экологической статистикой и теорией.Хотя эти два понятия не исключают друг друга, их часто рассматривают как таковые; Требуется новая порода специалистов по данным, поскольку начинающие ученые-клиницисты развивают свои новые навыки в этой быстро расширяющейся области. Это, в свою очередь, увеличивает вероятность того, что когортные исследования пациентов будут объединены с исследованиями на животных, что позволит более точно интерпретировать наблюдаемые черты микробиома хозяина.

Это смелый новый мир, в котором экологи и специалисты по данным интегрируются в клинические отделения, но этот сдвиг парадигмы является необходимой предпосылкой для реализации потенциала медицины, основанной на микробиомах и микробиомах.Общественная потребность в улучшенных медицинских вмешательствах и профилактических стратегиях приводит к кардинальным изменениям как в клиническом, так и в коммерческом мире. На сообществе фундаментальных и клинических трансляционных исследований лежит ответственность за то, чтобы наши экспериментальные проекты были надежными и могли выполнять обещания в этой области. Столь же важны технические достижения, которые должны произойти, чтобы у нас были инструменты для получения данных для проверки наших гипотез. Сообщество микробной экологии объединилось в 2015–2016 гг., чтобы поддержать предложение о Национальной инициативе по микробиому, которая, в свою очередь, была поддержана Управлением президента США по науке и технической политике 82 ; одним из ключевых результатов этой работы стало выявление пробелов в наших технологиях, которые необходимо заполнить, чтобы полностью реализовать потенциал науки о микробиоме 83 .Нам предстоит пройти долгий путь, но с каждым новым исследованием мы приближаемся к реализации более эффективных методов диагностики, лечения и профилактики для улучшения самочувствия человека и борьбы с болезнями.

Благодарности

Многие из описанных здесь исследований в наших лабораториях были поддержаны NIH, NSF, DOE и Фондом Альфреда П. Слоана. Мы благодарим многочисленных сотрудников наших лабораторий за конструктивную критику черновиков этой статьи.

Ссылки

1.Отправитель Р., Фукс С. и Майло Р. Действительно ли мы значительно превосходим численностью? Пересмотр соотношения бактерий к клеткам-хозяевам у людей. Клетка 164, 337–340 (2016). [PubMed] [Google Scholar]4. Фрэнк Д.Н. и другие. Молекулярно-филогенетическая характеристика дисбаланса микробного сообщества при воспалительных заболеваниях кишечника человека. проц. Натл. акад. науч. США 104, 13780–13785 (2007). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Костич А.Д. и другие. Fusobacterium nucleatum потенцирует онкогенез кишечника и модулирует иммунное к опухоли микроокружение.Клеточный микроб-хозяин 14, 207–215 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Цзян Х. и др. Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством. Мозг. Поведение Иммунная 48, 186–194 (2015). [PubMed] [Google Scholar]9. Чжэн П. и др. Ремоделирование кишечного микробиома вызывает депрессивное поведение посредством пути, опосредованного метаболизмом хозяина. Мол. Психиатрия 21, 786–796 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 10. Гилберт Дж. А. и другие. Исследования ассоциации всего микробиома связывают динамические микробные консорциумы с болезнью.Природа 535, 94–103 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 11. Punt CJA, Koopman M. & Vermeulen L. От неоднородности опухоли к достижениям в прецизионном лечении колоректального рака. Нац. Преподобный Клин. Онкол 14, 235–246 (2017). [PubMed] [Google Scholar] 13. Интегративный консорциум исследовательской сети HMP (iHMP). Интегративный проект человеческого микробиома: динамический анализ профилей микробиома-хозяина в периоды здоровья и болезни человека. Клеточный микроб-хозяин 16, 276–289 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14.Лакс С. и соавт. Продольный анализ микробного взаимодействия между людьми и внутренней средой. Наука 345, 1048–1052 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Тернбо П.Дж. и другие. Организационные, генетические и транскрипционные вариации в глубоко секвенированных кишечных микробиомах однояйцевых близнецов. проц. Натл. акад. науч. США 107, 7503–7508 (2010). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Карчевски Дж., Понедзялек Б., Адамски З. и Ржимски П. Влияние микробиоты на иммунную систему хозяина.Аутоиммунитет 47, 494–504 (2014). [PubMed] [Google Scholar] 21. Ширмер М. и соавт. Связь микробиома кишечника человека с способностью производить воспалительные цитокины. Клетка 167, 1897 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 22. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK & Knight R. Разнообразие, стабильность и устойчивость микробиоты кишечника человека. Природа 489, 220–230 (2012). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. О’Тул П.В. Изменения кишечной микробиоты от зрелого до старческого возраста.клин. микробиол. Заразить. Выключенный. Опубл. Евро. соц. клин. микробиол. Заразить. Дис 18 Приложение 4, 44–46 (2012). [PubMed] [Google Scholar] 24. Кениг Дж. Э. и другие. Последовательность микробных консорциумов в развивающемся кишечном микробиоме младенцев. проц. Натл. акад. науч. США 108 Приложение 1, 4578–4585 (2011). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Maynard CL, Elson CO, Hatton RD и Weaver CT Реципрокные взаимодействия кишечной микробиоты и иммунной системы. Природа 489, 231–241 (2012). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28.Джеффри И.Б., Клаессон М.Дж., О’Тул П.В. и Шанахан Ф. Классификация микробиоты кишечника: энтеротипы или градиенты? Нац. Преподобный Микробиолог 10, 591–592 (2012). [PubMed] [Google Scholar] 33. Лазаревич В., Уайтсон К., Эрнандес Д., Франсуа П. и Шренцель Дж. Изучение меж- и внутрииндивидуальных вариаций микробиоты слюны. Геномика BMC 11, 523 (2010). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Майер ТВ и другие. Влияние пищевого резистентного крахмала на микробиом, метапротеом и метаболом кишечника человека.mBio 8, e01343–17 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37. Ханниган ГД и другие. Виром двухцепочечной ДНК кожи человека: топографическое и временное разнообразие, генетическое обогащение и динамические ассоциации с микробиомом хозяина. mBio 6, e01578–01515 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Вандепутт Д. и соавт. Количественное профилирование микробиома связывает изменчивость кишечного сообщества с микробной нагрузкой. Природа 551, 507–511 (2017). [PubMed] [Google Scholar] 39. Вандепутт Д. и соавт.Консистенция стула тесно связана с богатством и составом микробиоты кишечника, энтеротипами и скоростью роста бактерий. кишки 65, 57–62 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Равель Дж. и соавт. Суточная временная динамика микробиоты влагалища до, во время и после эпизодов бактериального вагиноза. микробиом 1, 29 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Ромеро Р. и соавт. Состав и стабильность микробиоты влагалища нормальных беременных женщин отличается от таковой у небеременных женщин.микробиом 2, 4 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Сяо Б. и соавт. Прогностическое значение состава микробиоты влагалища при бактериальном вагинозе, динамическое исследование для выявления рецидивирующей флоры. науч. представитель 6, 26674 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Альбенберг Л.Г. и Ву Г.Д. Диета и кишечный микробиом: ассоциации, функции и последствия для здоровья и болезней. Гастроэнтерология 146, 1564–1572 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46.Зееви Д. и соавт. Персонализированное питание путем прогнозирования гликемических реакций. Клетка 163, 1079–1094 (2015). [PubMed] [Google Scholar]47. Чжан С. и др. Диетическая модуляция микробиоты кишечника способствует облегчению как генетического, так и простого ожирения у детей. ЭБиоМедицина 2, 968–984 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Детлефсен Л. и Релман Д.А. Неполное восстановление и индивидуальная реакция микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторное воздействие антибиотиков. проц. Натл.акад. науч. США 108 Приложение 1, 4554–4561 (2011). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]50. Морис С.Ф., Хайзер Х.Дж. и Тернбо П.Дж. Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка 152, 39–50 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. фон Мутиус Э. Микробная среда и ее влияние на профилактику астмы в раннем возрасте. Дж. Аллергия Клин. Иммунол 137, 680–689 (2016). [PubMed] [Google Scholar]55. Кук, доктор медицины и другие. Упражнения и иммунная функция кишечника: доказательства изменений гомеостаза иммунных клеток толстой кишки и характеристик микробиома при тренировках.Иммунол. клеточный биол 94, 158–163 (2016). [PubMed] [Google Scholar]56. Бенедикт С. и соавт. Микробиота кишечника и глюкометаболические изменения в ответ на периодическую частичную депривацию сна у молодых людей с нормальным весом. Мол. Метаб 5, 1175–1186 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. Карл Дж.П. и другие. Изменения состава кишечной микробиоты и метаболизма совпадают с повышением проницаемости кишечника у лиц молодого возраста в условиях длительного физиологического стресса. Являюсь. Дж. Физиол. Гастроинтест.Физиол печени 312, G559–G571 (2017). [PubMed] [Google Scholar]58. Ин С. и др. Влияние возраста и пола на ассоциированные с кожей микробные сообщества городского и сельского населения. ПлоС Один 10, e0141842 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Чжэн В. и др. Метагеномное секвенирование выявляет измененные метаболические пути в микробиоте ротовой полости моряков во время длительного морского путешествия. науч. представитель 5, 9131 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Зозая М. и соавт. Бактериальные сообщества в коже полового члена, мужской уретре и влагалище гетеросексуальных пар с бактериальным вагинозом и без него.микробиом 4, (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Фей Н. и Чжао Л. Оппортунистический патоген, выделенный из кишечника тучного человека, вызывает ожирение у стерильных мышей. ISME J. 7, 880–884 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Леоне В. и др. Влияние суточной изменчивости кишечных микробов и питания с высоким содержанием жиров на функцию циркадных часов хозяина и метаболизм. Клеточный микроб-хозяин 17, 681–689 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Найт Р. и др. Раскрытие потенциала метагеномики с помощью повторного экспериментального дизайна.Нац. Биотехнология 30, 513–520 (2012). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Ливанос АЭ и другие. Опосредованное антибиотиками нарушение микробиома кишечника ускоряет развитие диабета 1 типа у мышей. Нац. микробиол 1, 16140 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Сугихара Г. и др. Обнаружение причинно-следственной связи в сложных экосистемах. Наука 338, 496–500 (2012). [PubMed] [Google Scholar]70. Ларсен П.Е., Филд Д. и Гилберт Дж.А. Прогнозирование скоплений бактериальных сообществ с использованием подхода искусственной нейронной сети.Нац. Методы 9, 621–625 (2012). [PubMed] [Google Scholar]72. Браун ХП и другие. Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека выявляет новые таксоны и обширную споруляцию. Природа 533, 543–546 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Сиван А. и соавт. Комменсальные бифидобактерии способствуют противоопухолевому иммунитету и способствуют эффективности анти-PD-L1. Наука 350, 1084–1089 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Дубин К. и соавт. Анализ кишечного микробиома выявляет пациентов с меланомой, подверженных риску колита, вызванного блокадой контрольных точек.Нац. Сообщество 7, 10391 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Мюллер НТ и другие. Ослабляют ли вагинальные роды или усиливают межпоколенческую связь избыточного веса и ожирения? Результаты бостонской когорты новорожденных. Междунар. Дж. Обес 2005 г. 41, 497–501 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Равех-Садка Т. и соавт. Кишечные бактерии редко встречаются у совместно госпитализированных недоношенных детей, независимо от развития некротизирующего энтероколита. электронная жизнь 4, (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]79.Чжан X. и соавт. Микробиомы полости рта и кишечника нарушены при ревматоидном артрите и частично нормализуются после лечения. Нац. Мед 21, 895–905 (2015). [PubMed] [Google Scholar]80. Синха Р. и др. Оценка изменчивости секвенирования ампликонов микробного сообщества консорциумом проекта контроля качества микробиома (MBQC). Нац. Биотехнология 35, 1077–1086 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Коста Пи и другие. На пути к стандартам обработки образцов фекалий человека в метагеномных исследованиях.Нац. Биотехнология 35, 1069–1076 (2017). [PubMed] [Google Scholar]82. Аливисатос АП и другие. Единая инициатива по использованию микробиомов Земли. Наука 350, 507–508 (2015). [PubMed] [Google Scholar]83. Битин JS и другие. Инструменты для микробиома: нано и не только. АКС Нано 10, 6–37 (2016). [PubMed] [Google Scholar]84. Лаки ТД Введение в микроэкологию кишечника. Являюсь. Дж. Клин. Нутр 25, 1292–1294 (1972). [PubMed] [Google Scholar]85. Рознер Дж.Л. В десять раз больше микробных клеток, чем клеток человеческого организма? Микроб Маг.9, 47–47 (2014). [Google Академия]88. Вейнгарден А. и соавт. Динамические изменения краткосрочного и долгосрочного бактериального состава после трансплантации фекальной микробиоты при рецидивирующей инфекции Clostridium difficile. микробиом 3, 10 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]89. Кассам З., Ли Ч., Юань Ю. и Хант Р. Х. Трансплантация фекальной микробиоты при инфекции Clostridium difficile: систематический обзор и метаанализ. Являюсь. Дж. Гастроэнтерол 108, 500–508 (2013). [PubMed] [Google Scholar]90.Найтс Д., Парфри Л.В., Заневельд Дж., Лозупоне С. и Найт Р. Микробные сигнатуры, связанные с человеком: изучение их прогностической ценности. Клеточный микроб-хозяин 10, 292–296 (2011). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]91. Уолтерс В.А., Сюй З. и Найт Р. Мета-анализ микробов кишечника человека, связанных с ожирением и ВЗК. ФЭБС лат. 588, 4223–4233 (2014). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93. Сахин М. и Сур М. Гены, схемы и прецизионная терапия аутизма и связанных с ним нарушений развития нервной системы.Наука 350, (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]94. Макдональд Д. и соавт. На пути к сравнительным исследованиям большой когорты для определения факторов, влияющих на структуру микробного сообщества кишечника у пациентов с РАС. микроб. Экол. здоровье дис 26, 26555 (2015). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]95. Кан Д-В и другие. Снижение частоты Prevotella и других ферментеров в кишечной микрофлоре детей-аутистов. ПЛОС ОДИН 8, e68322 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]96. Сяо Э.Ю. и другие.Микробиота модулирует поведенческие и физиологические отклонения, связанные с нарушениями развития нервной системы. Клетка 155, 1451–1463 (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]97. Кан Д-В и другие. Терапия переноса микробиоты изменяет экосистему кишечника и улучшает симптомы желудочно-кишечного тракта и аутизма: открытое исследование. микробиом 5, 10 (2017). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98. Снайдерс АМ и другие. Влияние воздействия в раннем возрасте, генетики хозяина и диеты на микробиом и метаболом кишечника мыши.Нац. микробиол 2, 16221 (2016). [PubMed] [Google Scholar] 101. Ууситало У. и соавт. Ассоциация раннего воздействия пробиотиков и островкового аутоиммунитета в исследовании TEDDY. JAMA Педиатр. 170, 20–28 (2016). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]102. Блазер МДж Теория исчезновения микробиоты и эпидемий хронических заболеваний. Нац. Преподобный Иммунол 17, 461–463 (2017). [PubMed] [Google Scholar] 103. Арриета MC и другие. Микробные и метаболические изменения в раннем младенчестве влияют на риск развития астмы у детей.науч. Перевод Мед 7, 307ра152 (2015). [PubMed] [Google Scholar]

Определение повестки дня социальных исследований микробиома человека

В этом разделе мы рассмотрим темы и вопросы, возникшие в результате нашего упражнения, и поместим их в контекст более широких дискуссий, в результате которых они возникли. . Цель состоит не только в том, чтобы поразмышлять над видами проблем, которые были определены в качестве приоритетных для будущих исследований в области социальных наук, но также и в том, чтобы понять сложность решения, какие из многих возможных проблем являются наиболее неотложными для социологов.

Обсуждение возникающих вопросов и тем

Некоторые из тем, возникших в ходе учений, ясно говорят о текущих областях научных и политических интересов. Вопросы, возникшие в связи с темами «Микробиом и здоровье», «Микробиом и очистка/гигиена» и «Микробиом и окружающая среда», указывают на проблему измерения, управления и регулирования микробных ресурсов, приложений и воздействий посредством, например, , протоколы безопасности пищевых продуктов, лицензирование медицинских вмешательств или новые протоколы биобезопасности.Хотя эти вопросы сами по себе не новы, их включение в эту повестку дня наряду с вопросами неравенства в отношении здоровья, биохакинга, устойчивости и беспокойства по поводу гигиенической гипотезы делает важное заявление о взаимозависимости и взаимосвязанном характере многих из этих проблем, а также о значении человеческого микробиома как отдельного и, возможно, уникального ориентира для новых видов междисциплинарной работы.

При обсуждении этих тем также поднимаются вопросы космоса и географии.Человеческий микробиом, например, вызывает совершенно разные опасения в бедных ресурсами, быстро урбанизирующихся мегаполисах на глобальном юге и в городских домохозяйствах среднего класса на глобальном севере (Lorimer, 2017). В равной степени мы могли бы отметить, как те же самые социальные и пространственные неравенства отражаются в человеческом микробиоме и на картах, которые мы делаем для него. Человеческий микробиом, на который мы часто ссылаемся, известен в основном благодаря исследованиям белого западного населения, что отражает то, что Crane (2011) мог бы назвать «молекулярной политикой» производства знаний о микробиоме.Кроме того, возникли вопросы, касающиеся частоты, продолжительности и интенсивности отношений между людьми и конкретными микробами или группами микробов (Hinchliffe et al., 2013). Такие опасения отражены в дискуссии вокруг определения «безопасных взаимодействий», которая возникла в контексте домашней уборки. В то время как эти опасения в основном связаны с вовлеченными людьми, в других случаях участники задавались вопросом о влиянии отношений человека и микробов на микробную дифференциацию: какие факторы окружающей среды — животные, пространства, привычки, образ жизни, миграции, пища, сельское хозяйство, абиотические силы, химическое воздействие и Распространенность болезней, известная под общим названием «экспосома», приводит к дифференциации микробиома человека, и каковы последствия этой дифференциации для общества, политики и управления? Действительно, сам факт того, что микробиом окружающей среды появился наряду с геномом в качестве ключевой темы для понимания микробиома человека, указывает на понимание того, в какой степени эти области являются взаимно конститутивными.Например, микробиомы человека могут содержать следы условий жизни (экспосомы), которые, в свою очередь, могут отражать вопросы неравенства и социальной (не)справедливости (Mansfield and Guthman, 2015; Stallins et al., 2018).

Вторая группа вопросов более непосредственно касалась текущей работы в области гуманитарных и социальных наук, посвященной тому, как человеческий микробиом меняет представления о человеческой сингулярности (Pradeu, 2012; Rees et al., 2018; Rhodes et al., 2013). . Интересно, что такие вопросы не всегда возникали когда и где ожидалось, т.е.е. под темами «концептуализация» и «мышление с помощью» микробов, хотя это может быть (как заметил один участник) из-за состава дискуссионных групп семинара. Обсуждение окружающей среды и микробиома, например, подняло вопросы о том, как биологическая и микробиологическая история играют роль в современных биологических исследованиях. Участники отметили, что большая часть проекта «Микробиом человека» посвящена естественной истории, документированию видов жизни и часто соответствует нео-примитивистской истории о том, что «вот как выглядит первоначальный микробиом человека» (Maroney, 2017).Или, другими словами, идея о том, что кишечный микробиом коренных народов, вероятно, отражает исходное состояние человеческого микробиома, в то время как современные популяции имеют менее разнообразные микробиомы, в которых «отсутствуют» определенные микроорганизмы. Такие предположения натурализуют конкретные подходы к микробиому человека с последствиями для того, что понимается под здоровым микробиомом, какие аспекты микробиома считаются заслуживающими инвестиций и дальнейших исследований, а также как используются новые знания (Leiper, 2019; Yong, 2016).Вторая ключевая проблемная область, также отмеченная Rhodes et al. (2013), было влияние микробиома человека на вопросы гражданства и идентичности. Этот момент был отражен в выраженной участниками обеспокоенности тем, что микробные данные могут стать еще одной формой биоинформации, используемой для оценки и классификации правового статуса или состояния здоровья определенных групп населения (M’Charek, 2005).

Продолжая тему микробиома как биоинформационного ресурса, в третьем наборе вопросов изучались способы, которыми человеческий микробиом оценивается, коммодифицируется и продается, а также рассматривалась степень, в которой человеческий микробиом может соответствовать, но также возможно оспаривание, полученные договоренности о правах собственности (напр.грамм. интеллектуальная собственность). Этот набор исследовательских интересов сильно перекликается с другими новыми работами в области социальных наук о микробиоме (Chuong et al., 2017; Hawkins and O’Doherty, 2011; Rhodes et al., 2013). Общее понимание этого направления работы состоит в том, что микробиом — это не легко извлекаемая и продаваемая взаимозаменяемая единица, а скорее набор вещей или даже экосистема, которая бросает вызов традиционным процессам оценки и товаризации. Обсуждения также перекликались с ELSI, поднятой в других областях быстрого научного роста, развития и инвестиций, в частности, в проекте «Геном человека» (Rhodes et al., 2013). Следовательно, были заданы вопросы о существовании и возможном использовании «аборигенных микробиомов» в манере, сходной с опасениями, высказанными по поводу использования местной ДНК и биоразведки (Armsworth et al., 2010; Parker et al., 2014). Однако от отчета Rhodes et al. (2013) отличалось обсуждение взаимосвязи между наукой, торговлей и производством знаний о микробиоме, и, в частности, вопрос о том, стимулируют ли научные инновации рост коммерческих рынков — в пробиотиках. , например, или наоборот, или даже если они взаимно конститутивны.Это привлекает внимание к различному (а иногда и конкурирующему) пониманию микробиома, полученному в результате научных исследований и коммерческих кампаний, и к тому, как они связаны с различными системами ценностей.

Четвертой связанной с этим проблемой было то, как разные люди взаимодействуют с микробиомом. Вопросы включали интерес к тому, как публика рассказывает и визуализирует микробиом, если они вообще это делают. Основываясь на этом, подтема «вовлечения публики» более явно направлена ​​на то, чтобы решить, как такие микробные представления (Nerlich, 2015; Nerlich and Hellsten, 2009) могут формировать существующие и будущие взаимодействия с микробиомом как в рамках, так и за рамками текущих научных исследований. исследовательская или политическая проблема.Внимание было обращено на необходимость понять, как конкретные версии или нарративы о микробиоме завоевывают доверие и распространяются, при этом поднимались вопросы о том, кто выигрывает от обладания или создания достоверных знаний о микробах (см. выше раздел о коммерциализации) и кто имеет право доступа к микробиомам знаний с помощью определенных технологий и методов (см. ниже раздел «Исследования»). Точно так же способы повествования о микробиоме также имеют значение для формирования и формирования определенной публики; как те, кто интересуется микробиомом человека, поскольку он пересекается с их конкретными вопросами или проблемами (например,грамм. связи между микробным дисбиозом и аутоиммунным заболеванием) и которые представляют интерес (например, как хозяева новых или потенциально ценных микробиомов, таких как упомянутое выше коренное население). Участники также отметили различные способы общественного участия, возникающие вокруг микробиома, в том числе краудсорсинговые исследования и проекты гражданской науки (см., например, uBiome), особенность, которая отличает эти пост-ELSI формы микробиономного общественного участия от традиционных, нисходящих. подходы к исследованию генома человека (Balmer et al., 2015; М’Чарек, 2005). Такие способы взаимодействия предлагают ряд потенциальных ролей для социологов, начиная от более привычных вмешательств, таких как проведение совместных семинаров и представление общественных интересов в консультативных и этических советах по проектам, до разработки новых форм сотрудничества науки и искусства (Born и Барри, 2010 г.), чтобы поэкспериментировать с возможным микробным будущим или совместной метагеномикой (Hodgetts et al., 2018).

В ходе обсуждения возникли опасения по поводу того, кому было оказано доверие в качестве эксперта по микробиому, тема исследована на примере многообещающих заявлений, сделанных как анти-, так и пробиотическими чистящими компаниями.Это обсуждение опыта подняло дополнительные вопросы о роли социологов в процессе обнародования микробиома. Социальные науки просто наблюдают и сообщают, или социологи также должны попытаться выступить арбитром в отношении создания определенных видов отношений между человеком и микробиомом? Интересно, что эта тема также поднималась в дискуссиях об «исследовании микробиома», где участники отмечали, что «важно убедиться, что в будущих исследованиях микробиома социологи не просто наблюдают за учеными или привлекаются учеными для выступления от их имени». социальное восприятие микробиома».Это привело к некоторым дискуссиям о том, смогли ли социологи определить новые способы взаимодействия с общественностью и сотрудничества, как это было опробовано в недавнем проекте «Хорошие микробы, плохие микробы » (Lorimer et al., 2019), который оказался ключевым источником вдохновения и данные для этого упражнения.

Наконец, и в какой-то степени связанный со вступительной дискуссией о привлечении общественности и отталкиваясь от вопросов о совместных и экспериментальных подходах, возник ряд вопросов по методологии.Человеческий микробиом формируется особым образом не только в процессе научных исследований, но и в целом ряде конкурирующих процессов производства знаний, которые разворачиваются внутри и за пределами лаборатории, начиная от устоявшихся опасений по поводу микробов и болезней и заканчивая разнообразными формами. непрофессиональной микробиологии, обнаруженной, например, в производстве сыра (Paxson, 2008). Это вызвало размышления о необходимости междисциплинарной и трансдисциплинарной экспертизы, что также было отмечено в других видных дискуссиях о новых программах исследований микробиома (Microbiology Society, 2017).Этот пункт подразумевает расширение круга лиц, которые должны участвовать в разработке программ исследований, чтобы включить как широкий спектр академических дисциплин (что отражено в конституции этой группы), так и непрофессионалов, даже если эта практика включения создает дополнительные проблемы ( Ходжеттс и др., 2018). В основе этих исследовательских вопросов лежала фундаментальная забота о том, как обмениваться и распространять знания о микробиоме человека, не восстанавливая и не укрепляя традиционные разногласия между мирянами и экспертами.Как можно говорить о чем-то столь абстрактном, как микробиом, не определяя предварительно условия обсуждения? Абстрактная природа такой концепции, как микробиом человека, ставит ряд практических задач. Масштабы, сложность и разнообразие микробиома могут противоречить инфраструктуре/оборудованию и методам традиционной лабораторной науки, построенной вокруг конкретных организмов/видов. Как «экологический» взгляд на микробиом трансформируется в новые методы научных исследований (Johnson and Burnet, 2016)?

Таким образом, общая повестка дня отражает концептуальные вопросы, методологические проблемы и практические последствия для политики и взаимодействия с общественностью.Как отмечалось выше, он дополняет и расширяет существующую работу и предыдущие программы, но отличается своим вниманием к вопросам контекста, микробной дифференциации, конкретным отношениям между научными и коммерческими интересами, опытом и источниками знаний, а также ролью социологов. в обнародовании человеческого микробиома.

Оценка упражнения

В этом разделе мы проводим сравнения с предыдущими упражнениями по установлению повестки дня и анализируем сильные и слабые стороны нашего подхода к составлению повестки дня исследования.В то же время мы выявляем некоторые сложности и проблемы, связанные с позиционированием микробиома как объекта исследования социальных наук.

Первоначальные проблемы возникли вокруг самого микробиома как объекта исследования. Мы могли бы, например, черпать вдохновение из параллелей, проведенных с ELSI в связи с проектом «Геном человека» (Rhodes et al., 2013). Как Балмер и др. (2015), программа ELSI сыграла важную роль в открытии новой области исследований для социологов, что позволило им работать в сотрудничестве с учеными и исследователями в новых областях.Повестка дня ELSI приносит с собой возможности с точки зрения доступа и шанса повлиять на разработку новых технологий, но также часто можно увидеть, что социальные науки позиционируются как «отвечающие за выявление и устранение потенциальных негативных последствий науки». Балмер и др., 2015, стр. 4). Тем не менее широта вопросов, изложенных выше, которые определяют сложные взаимосвязи между микробиомом и ключевыми социальными проблемами, такими как общественное здравоохранение, доступ к лекарствам, коммерциализация (видимая в том, как эта область формируется значительными научными и промышленными предпринимательство), биохакинг и идентичность предполагают роль как социологов, так и общества в целом (что можно увидеть в разнообразном круге общественности, подробно описанном в вопросе 26), в формировании направления, ресурсов и масштабов исследований микробиома.Кроме того, как микробиом, так и область исследований микробиома неоднородны, разнообразны и быстро развиваются. Здесь ценность коллективного подхода к постановке повестки дня для понимания человеческого микробиома действительно дала о себе знать, поскольку разнообразие и сложность группы, их опыт и понимание человеческого микробиома позволили оценить его сложность в социальном контексте. Например, материальный состав и расположение кишечного микробиома человека — внутри человеческого тела и прямой доступ к нему во время еды — делает возможность экспериментов с микробиомом своими руками или биохакинга намного ближе (по крайней мере, на данный момент), чем, скажем, самостоятельный взлом микробиома. человеческий геном.Таким образом, в то время как участники, работающие в медицине и смежных областях, обратили внимание на то, как инновации в медицинских вмешательствах в микробиом перемещаются от скамьи к постели, социологи, изучающие общественное взаимодействие с микробиомом, обратили внимание на потенциальный поток знаний, опыта. и экспертиза от постели до скамейки (вопрос 4).

Вторая проблема связана с самим характером нашей работы по установлению повестки дня. Он сочетает в себе приверженность академической строгости (Rhodes et al., 2013; Sutherland et al., 2011), с рядом ключевых принципов, а именно инклюзивности, открытости и демократии. Такие обязательства отражены в открытом и инклюзивном способе, которым мы пытались структурировать этот процесс, диапазоне и разнообразии дисциплинарного опыта наших участников, а также в их готовности взаимодействовать и оспаривать точки зрения друг друга. Тем не менее, объединение различных групп заинтересованных сторон также выявило точки напряженности, где различные подходы, языки, понимание и приоритеты по-прежнему трудно согласовать.Подвергая сомнению терминологию и лежащие в ее основе предположения, связанные с различными исследовательскими традициями, можно не только поставить под сомнение ключевые вопросы и опасения, но и выразить их способами, которые учитывают и открыты для ответов гораздо более разнообразного диапазона исследовательского опыта. Более того, сформулировав это упражнение как упражнение, которое должно было создать «общую программу социально-научных исследований», которая могла бы «информировать будущую междисциплинарную науку» и объединить исследователей из социальных, естественных и гуманитарных наук, а также неакадемических заинтересованных сторон, мы также установил набор норм, которые в некоторой степени исключали развитие других видов исследовательской программы.Это упражнение, вероятно, выглядело бы совсем иначе, если бы вместо этого мы сосредоточились на последствиях «мышления микробами» для социальной теории (Hird, 2009).

Новый характер многих исследований микробиома (и данных) также создает проблемы. Например, группа, обсуждавшая тему «Микробиом и окружающая среда», отметила постоянную проблему отсутствия базовых биогеографических знаний о микробиоме окружающей среды; его состав, динамика, драйверы и функции. В то время как усилия по картированию микробного биоразнообразия продолжаются, проблема интерпретации этих данных затрудняет прогнозирование последствий микробной биогеографии для здоровья человека.Кроме того, участники стремились указать, что микробиом является множественным, поскольку разные микробные сообщества населяют разные участки тела (например, микробиом полости рта, микробиом кожи, микробиом кишечника) и что, возможно, имеет смысл говорить о микробиомах во множественном числе, а не единственное число. Это поднимает вопросы о том, как они очерчены для исследования. Относится ли человеческий микробиом только к микробам на коже, внутри и под кожей, или он включает в себя тех, кто присутствует в непосредственной окружающей среде, такой как дома, фермы или фабрики? Имеет ли больше смысла сосредоточиться на конкретных типах, родах или видах микробов (хотя концепцию вида нелегко применить к бактериям, учитывая обширный перенос генов между ними)? Здесь мы могли бы также отметить, как эти вопросы перекликаются с аналогичными классификационными проблемами, изучаемыми социологами, работающими над токсикантами и химическими веществами (Boudia et al., 2018).

Эта множественность человеческого микробиома имеет значение для масштаба такого рода упражнений по установлению повестки дня. Для Сазерленда и др. (2011, стр. 244) ключевым вопросом было установление «точных географических границ» для их повестки дня. Одна из первых вещей, которую мы узнали из человеческого микробиома, заключается не только в том, что такие границы трудно, если вообще возможно, установить (существует постоянный двусторонний поток микробов в человека и из него), но также и в том, что настаивать на таких границах рискует создать ошибочное и ограниченное понимание самого человеческого микробиома.Более того, историки и социологи напоминают нам, что «человек» в «человеческом микробиоме» — не менее сложная и изменчивая категория (Helmreich, 2015). Имеет ли смысл, например, говорить о микробах, связанных с бедностью, социальной маргинализацией или неравным доступом к ресурсам здравоохранения? Как далеко мы можем зайти в таком исследовании, прежде чем столкнемся с формой микробиологического детерминизма и повторим старые ассоциации между социальным отвращением и патогенными микробами (Craddock, 2000)? Это поднимает дополнительные вопросы о текущей направленности исследований микробиома и финансовых запросах на УПП, особенно в социальных и гуманитарных науках.Как выразился один участник, в контексте Великобритании «трудно не направить все через УПП, потому что именно там находятся деньги, что исключает многие наиболее интересные вещи, связанные с микробиомом». Следовательно, ключевой вопрос заключается в том, как мы проводим границы, а не сами границы, и должны ли мы вообще проводить границы (см. тему «Концептуализация микробиома»).

Устранение систематических барьеров в исследованиях микробиома человека

Микробиом человека включает в себя множество микроорганизмов, которые живут на людях и внутри них.Когда ученые думают о факторах, которые могут изменить микробиом, они думают о таких вещах, как антибиотики и образ жизни. Этот взгляд на микробиом очень индивидуалистичен, подчеркивая роль человека в его собственных результатах для здоровья, однако ученые знают, что системные силы могут иметь большее влияние, чем индивидуальный выбор, на микробное здоровье и результаты в отношении здоровья. Если концепция здоровья кишечника и оси кишечника-мозга будет расширена, чтобы охватить структурные барьеры, такие как доступ к микробам окружающей среды и доступ к пище, ученые смогут разработать более целостный взгляд на здоровье и благополучие и более эффективные медицинские вмешательства.

Ось кишечник-мозг: краткий обзор Термин «кишечно-мозговая ось» относится к коммуникационным путям между мозгом и кишечными микробами (иногда называемым осью кишечник-микробиота-мозг). Существует множество воспроизводимых исследований, показывающих, что наши микробы играют четкую роль на различных путях психического здоровья (например, депрессии и беспокойства) и настроения. Здоровье следует определять так, чтобы оно включало микробиом и то, что его формирует. Исследования микробиома обсуждаются не только в академических кругах — люди из всех слоев общества говорят о микробиоме и пытаются интегрировать то, что они узнают, в свой нынешний образ жизни (независимо от того, поддерживает ли наука их вмешательство).Однако в разговоре о питании и связи между кишечником и мозгом чего-то не хватает — барьеров, которые приводят к неравному доступу к качественному питанию.

Питание, ось кишечник-мозг и пищевые пустыни Питание играет ключевую роль в здоровье кишечных микробов, поскольку кишечные микробы едят то, что едят их хозяева (то есть люди). Ученые представляют питание как потенциальную цель вмешательства для улучшения функции оси кишечник-мозг и, в свою очередь, благополучия. Большое внимание уделяется роли клетчатки, особенно пребиотических волокон, которые непосредственно питают микробы, в улучшении здоровья кишечника и целостности оси кишечник-мозг.Ученые подчеркивают роль индивидуального выбора в питании и то, как он влияет на здоровье кишечника, но ученые редко обсуждают системы, которые определяют, к какому выбору питания имеет доступ человек. Без справедливого доступа к питанию способность людей поддерживать здоровый микробиом кишечника ограничена, что делает их более восприимчивыми к заболеваниям, связанным с микробиомом кишечника (таким как болезни раздраженного кишечника и метаболический синдром), и ухудшает показатели здоровья (такие как ожирение и ожирение). сопутствующие заболевания).

Примером неравного доступа к основным продуктам питания являются продовольственные пустыни. Термин «пищевая пустыня» (также называемый продовольственным апартеидом) описывает сообщества, в которых трудно купить свежую, питательную и недорогую пищу. Подсчитано, что только в Соединенных Штатах 19 миллионов человек живут в продовольственных пустынях (это чуть более 6% населения США). Для сравнения, примерно 50% городских районов (по сравнению с 41% в сельской местности) в странах с низким уровнем доходов не имеют продовольственной безопасности. Кроме того, системы, которые создают пищевые пустыни, — это те же системы, которые усиливают неравенство в отношении здоровья (например,г., неравенство доходов и современная сегрегация). Неспособность рассмотреть роль этих систем в результатах в отношении здоровья означает неспособность существенно изменить результаты в отношении здоровья людей, живущих в продовольственных пустынях. Если ученые хотят помочь тем, кто страдает от плохого состояния здоровья, им необходимо убедиться, что они могут связать свои выводы с контекстом тех, кто испытывает эти последствия. Например, ученым следует подумать о том, как можно реализовать вмешательства, основанные на диете, для тех, кто живет в продовольственных пустынях, или найти разумные альтернативы.Если нет, то люди, живущие в продовольственных пустынях, будут по-прежнему испытывать плохие последствия для здоровья, связанные с продовольственными пустынями — сердечно-сосудистые заболевания чаще встречаются у тех, кто живет в продовольственных пустынях, трудности с питанием могут привести к ожирению, а проживание в продовольственных пустынях может увеличить риск для диабета.

Хотя ученые не несут ответственности за политические вмешательства, они несут ответственность за информирование о том, как социальное положение влияет на результаты в отношении здоровья, и формулирование своих выводов в этом контексте. Если речь идет о роли питания в системе «кишечник-мозг», то должны обсуждаться стратегии, обеспечивающие питанием тех, кто живет в продовольственных пустынях, или, что еще лучше, обсуждение продовольственного суверенитета, права народов на здоровую и приемлемые с культурной точки зрения продукты питания, произведенные экологически безопасными и устойчивыми методами.На приведенном выше примере ученые могут рассмотреть, как можно сделать меры в области питания доступными для тех, кто живет в продовольственных пустынях. Если ученые не сообщат, как их результаты могут улучшить здоровье тех, у кого плохие результаты в отношении здоровья, это может усугубить неравенство в отношении здоровья, помогая только тем, кто может легко получить доступ и применить то, что обнаружено. Это не чья-то чужая работа — связывать результаты сложных исследований в области здравоохранения с социальным контекстом; если ученые хотят, чтобы их наука была полезной, они должны сделать ее таковой.

Города, зеленые насаждения и наш коллективный микробиом Еще один фактор, который отсутствует в разговоре об улучшении самочувствия через ось кишечник-мозг, — это влияние городов на микробиом. Города могут играть роль в формировании микробиома, поскольку они могут хронически нарушать микробиом сообщества из-за воздействия таких вещей, как токсичные загрязнители и чрезмерно или недостаточно продезинфицированные пространства, или влиять на микробиом из-за воздействия микробов окружающей среды в зеленых насаждениях, таких как общественные сады. .Воздействие разрушителей микробиома также неравномерно распределено по городам. Часто люди с хроническим воздействием токсичной среды имеют более низкий социальный статус. Точно так же, как возраст, раса и принадлежность к меньшинству сопряжены с повышенным риском неблагоприятных последствий для здоровья, они также подвергают некоторые группы более высокому риску экологических заболеваний.

Зеленые насаждения, такие как парки и общественные сады, могут помочь в борьбе с некоторыми из этих рисков. Они помогают регулировать температуру, качество воздуха и уровень шума. Помимо преимуществ, которые зеленые насаждения приносят городам, они также снижают уровень стресса у людей, которые проводят в них время.Зеленые зоны потенциально могут играть роль в поддержании здорового микробиома в сообществах, где другие факторы городской жизни могут нарушить типичный микробиом. Было высказано предположение, что города нарушают эволюционные отношения людей с их микробами. Зеленые насаждения могут дать людям возможность восстановить эти отношения с микробами окружающей среды и потенциально снизить риск некоторых заболеваний (например, астмы) в процессе. Общественные сады могут выступать в качестве зеленых насаждений и дорожек для поддержки продовольственного суверенитета.Хотя ученые не отвечают за увеличение зеленых насаждений в сообществах со многими разрушителями микробиома, связанными с городом, признавая роль городов и потенциальное защитное воздействие зеленых насаждений, таких как общественные сады, в обсуждениях исследований разрушительного воздействия городов на микробиом и другие результаты в отношении здоровья могут помочь поместить полученные данные в контекст.

Управление микроорганизмами — это идея о том, что все добиваются большего успеха, когда коллективный микробиом здоровее (отдельные люди и микробы из окружающей среды).Доктор Киран О’Доэрти рассказал о том, как могут быть региональные различия в составе микробиома, которые наносят ущерб разрозненным сообществам. В этих сообществах может быть более высокий уровень заболеваний, связанных с нарушением отдельных микробиомов. Диабет и болезнь раздраженного кишечника, например, могут быть связаны с социальной и медицинской практикой сообщества. О’Доэрти предполагает, что строгая и превентивная политика управления микробами может защитить коллективный микробиом от борьбы с этими разрушителями и защитить здоровье сообщества, а также, в более широком смысле, ось кишечник-мозг и благополучие.

Д-р Николь Редверс далее обсудила управление микроорганизмами с точки зрения деколонизации. Доктор Редверс утверждает, что переосмысление отношений между людьми, их микробами и сообществом для управления микробами означает внедрение людей в планетарном масштабе. Такое понимание здоровья подчеркивает важность зеленых насаждений и микробов окружающей среды для здоровья общества и планеты. Официальное признание и прислушивание к знаниям коренных народов может решить многие проблемы, созданные ориентированным на человека взглядом на здоровье, путем интеграции того, что не учитывается с точки зрения человека.Включение знаний коренных народов в наше понимание здоровья, микробиома и роли городов и зеленых насаждений улучшит здоровье отдельных людей, сообществ и, со временем, нашей планеты.

То, как люди живут в городах, может оказать значительное влияние на микробиом и, в свою очередь, на ось кишечник-мозг. Ученые должны отразить это в исследованиях и поощрять других делать то же самое. Вот несколько идей для учета социального контекста в исследованиях:
  • Что касается населения, живущего в городах, исследователи могут обратить внимание на факторы, влияющие на формирование микробиома, такие как доступ к зеленым насаждениям или воздействие токсичных загрязнителей.Необходимо проводить работу с группами коренных народов, стремясь к оздоровлению сообществ, поскольку знания коренных народов являются неотъемлемой частью этой работы.
  • Ученые могут уделить внимание коллективному микробиому и управлению микроорганизмами при продвижении более здоровых городов и сотрудничать с организациями коренных народов, чтобы максимизировать общественное благо и, в свою очередь, индивидуальное здоровье.
  • Ученые, обсуждающие роль питания в формировании микробиома кишечника, должны учитывать влияние социального контекста на микробиом кишечника.Ученые, изучающие пищевые вмешательства, могут сделать это, рассмотрев, как те, кто живет в продовольственных пустынях, могут получить доступ к предлагаемым ими пищевым вмешательствам.

В целом исследования микробиома и меры в области здравоохранения могут стать более эффективными, если в этом исследовании будут учитываться систематические барьеры, и роль ученых заключается в том, чтобы интегрировать эту точку зрения в свою работу.

Прочтите статью «Микробы и социальная справедливость», чтобы узнать больше о рабочей группе «Микробы за социальную справедливость».

Центр изучения микробиома человека | Институт иммунитета, трансплантологии и инфекций

Объявление: Центр исследований микробиома человека

В Институте иммунитета, трансплантологии и инфекций

Институт иммунитета, трансплантологии и инфекций с гордостью объявляет о создании нового центра, целью которого является углубление нашего понимания микробов, населяющих человеческий организм, известного как человеческий микробиом.

Центр исследований микробиома человека сосредоточится на создании и подключении междисциплинарной сети ученых и использовании самых передовых технологий для быстрой реализации биомедицинского потенциала микробов, которые живут внутри нас и на нас. Микробиом оказывает фундаментальное и постоянное влияние на биологию человека, способно укреплять здоровье или вызывать болезни. Основной целью центра является разработка высокоточных методов лечения и вмешательств, нацеленных на микробиом человека для поддержания и восстановления здоровья человека.

К целям Центра относятся:

  1. Фонд научных исследований, посвященных связи микробиома со здоровьем человека и болезнями
  2. Предоставление ресурсов для включения характеристик микробиома в запланированные или существующие исследования
  3. Объединение междисциплинарной и совместной сети исследователей вокруг исследований, ориентированных на микробиомы
  4. Перевод результатов для предоставления терапии, информирования медицинской практики и информирования о диетических привычках и образе жизни

Ускорение темпов открытий

Успех трансплантации микробиома в лечении рецидивов C.difficile представляет собой яркий пример того, как микробная терапия может восстановить здоровье при трудноизлечимом заболевании. Этот успех знаменует собой начало новой эры, в которой микробиом играет заметную роль в биомедицине. Несмотря на эти достижения, реализации перспектив микробиома препятствует его огромная сложность в сочетании с его индивидуализированным характером; у каждого из нас есть несколько уникальный микробиом. Поэтому необходимы согласованные усилия, чтобы сделать открытия, которые можно перевести на улучшение здоровья человека.Центр будет работать над ускорением разработки новых методов лечения и подходов к снижению растущего бремени хронических западных заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные заболевания и рак.

Связь микробиома и иммунитета

Микрофлора кишечника неразрывно связана с иммунной системой. Микробиом также очень чувствителен к сигналам окружающей среды, включая диету, использование антибиотиков и воздействие микробов окружающей среды.Именно глубокая связь между микробиомом и иммунной системой и податливость микробиома делают его главной мишенью для регулирования воспаления — основной характеристики иммунной системы, вызывающей многие западные заболевания. Однако научиться воспроизводимо манипулировать микробиомом, несмотря на различия между людьми, остается серьезной проблемой. Наш центр работает над лечением, адаптированным к уникальному микробиому и иммунному статусу человека.

Центром будут руководить Джастин Зонненбург, адъюнкт-профессор микробиологии и иммунологии, и Дэвид Релман, Томас С.и Джоан М. Мериган, профессор микробиологии, иммунологии и медицины.

 

 

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.