Лечение желчного пузыря и печени: Лечение заболеваний желчного пузыря и его протоков

Содержание

О желчно-каменной болезни и холецистэктомии, удаление желчного пузыря

Форма записи на прием

Задать вопрос

Обратный звонок

Причины и риски желчнокаменной болезни

Наиболее распространенной болезнью желчного пузыря является желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Считается, что это один из лидеров среди недугов у взрослого населения. Особому риску подвержены люди старше 50 лет.

Основными причинами ЖКБ являются:

  • Генетический (наследственный) фактор,

  • Высокий уровень холестерина в крови,

  • Несбалансированность питания и ожирение,

  • Затрудненный отток желчи из пузыря: врожденные деформации пузыря, нарушения моторики желчевыводящих путей (дискинезия), долгосрочных проблемы в желудочно-кишечном тракте (например, повышенное давление в ЖКТ),

  • Инфекционные поражения желчного пузыря,

  • Повышение уровня билирубина в печени и, как следствие, в желчи.

Камни или конкременты приводят к затруднению оттока желчи, разрушению слизистых покровов стенок пузыря и воспалению. Внешними проявлениями могут стать острые боли справа под ребром, тошнота, желтуха, горечь на языке.


Главные угрозы желчнокаменной болезни смертельны: разрыв пузыря и перитонит, поражения ЖКТ и поджелудочной железы, развитие рака желчного пузыря.

К сожалению, проблемы с желчным пузырем не проявляются сразу, а камни формируются долгие годы и не дают о себе знать. Поэтому очень важно регулярно отслеживать общее состояние здоровья, в частности поддерживать уровень должный уровень холестерина низкой и высокой плотности, сахара крови и билирубина, правильно питаться, учитывать наследственность.

Малоинвазивное удаление желчного пузыря

Хирургическое лечение ЖКБ является эффективным методом, но применяется только в случае угрожающих состояний и сводится к удалению пораженного желчного пузыря и камней в протоках. В некоторых случаях практикуется извлечение только конкрементов.

Для снижения травматизации и уменьшения негативных последствий операции в нашей клинике применяется лапараскопическая холецистэктомия – то есть вмешательство с помощью эндоскопических инструментов через небольшие проколы (малоинвазивный метод).


Коротко о ходе операции:

  • Проводится под общим наркозом.

  • Хирург делает 4 прокола в области живота и устанавливает узкие трубки-троакары.
  • Чтобы создать пространство для манипуляций и удобного обзора – в брюшину вводится углекислый газ.

  • Через две трубки вводится лапароскоп – камера для наблюдения за местом манипуляций и световод, через две другие – зажим и нож (механические ножницы или коагулятор).

  • Происходит отсечение пузыря (от артерии, печени) и удаление камней в протоках. Применение коагулятора позволяет одновременно отсекать ткани и спаивать их, что позволяет добиться максимальной бескровности.

Основными преимуществами малоинвазивного метода являютя меньший уровень боли после операции, возможность двигаться сразу после выхода из наркоза, а пребывание в стационаре сокращается до 4 дней.

Холецистэктомия существенно снижает риски для жизни пациента. Тем не менее, приведение работы печени в норму и особый режим жизни – станут основной задачей пациента в дальнейшем.


Гастроэнтерология: Постхолецистэктомический синдром — диагностика и лечение в СПб, цена

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) — одно из наиболее распространенных заболеваний современного человека. Оно занимает третье место после сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. В развитых странах ЖКБ встречается у 10-15% взрослого населения.

На территории России  по поводу желчнокаменной болезни каждый год  в медицинские учреждения обращаются примерно 1 млн. человек. Число ежегодно выполняемых холецистэктомий в целом по России занимает второе место, уступая лишь числу аппендэктомий. В Москве и других крупных городах проводится около 7000 операций на 100 000 населения в год.

Большинство этих операций в последние годы выполняются с помощью малоинвазивных технологий (хирургия малых доступов, эндовидеохирургия, транслюминальная хирургия). Так как количество операций по поводу ЖКБ постоянно растет, соответственно  увеличивается и число больных с различными послеоперационными проблемами. По данным разных авторов, 1-2 из каждых 10 оперированных пациентов после выполнения холецистэктомии продолжают испытывать  дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта, боли, нарушения процесса пищеварения, повторные болевые приступы. Гастроэнтерологи объединяют такие симптомы термином «постхолецистэктомический синдром» (ПХЭС). Появление рецидива болей в половине случаев наступает в течение первого года после операции, однако может появляться и в отдаленные сроки.

 

Терминология и классификация 

Термин ПХЭС был введен в 30-е годы ХХ века американскими хирургами и используется до настоящего времени. Он объединяет большую группу патологических состояний в гепатопанкреатодуоденальной зоне, которые существовали до холецистэктомии, сопутствовали холециститу, осложнили его или возникли после операции. Во многом это объединение связано с тем, что при повторном обращении больного с жалобами после перенесенной холецистэктомии редко удается правильно поставить диагноз без многокомпонентного, комплексного обследования. При этом обобщающий термин ПХЭС используется в качестве временного диагноза в процессе обследования больного в соответствии с дифференциально-диагностическим алгоритмом. В дальнейшем, в большинстве случаев, удается выяснить причину жалоб больного и более общий термин уступает место конкретному диагнозу. 

Все патологические состояния,  которые наблюдаются у пациентов после удаления желчного пузыря, делят на две основные группы  в зависимости от причин их возникновения: 

  • функциональные нарушения,
  • органические поражения.

 В свою очередь, к  органическим относят:

  • поражения желчных путей;
  • поражения желудочно-кишечного тракта, среди которых следует выделить заболевания печени,  поджелудочной железы и  12- двенадцатиперстной кишки;
  • заболевания  и причины, не связанные с желудочно-кишечным трактом. 

Но сам ПХЭС, то есть  состояние, возникшее после операции по удалению желчного пузыря, встречается крайне редко. Оно вызвано адаптационной перестройкой желчевыводящей системы в ответ на выключение из нее желчного пузыря — эластичного резервуара, в котором собирается и концентрируется желчь. В остальных случаях имеются заболевания, симулирующие  ПХЭС. 

Современные гастроэнтерологические исследования свидетельствуют,  что у  половины больных причиной жалоб служат функциональные нарушения пищеварения. Органические нарушения, которые находят у трети обращающихся, только в 1,5% случаев действительно являются следствием выполненной операции, и лишь 0,5% пациентов с установленным диагнозом  ПХЭС требуют повторного оперативного вмешательства.    Если установлен диагноз ПХЭС, неизбежно возникают вопросы, связанные с юридической и страховой ответственностью за нарушения, возникшие после оказания медицинской помощи. Поэтому среди многообразия патологических состояний,  проходящих под маркой ПХЭС, предложено выделяют две основные группы в зависимости от характера причинно-следственных связей с предшествующей холецистэктомией:

  • заболевания, не связанные с перенесенной операцией, — как правило,это диагностические ошибки;
  • заболевания, являющиеся непосредственным следствием хирургического вмешательства, то есть операционная ошибка. 

К диагностическим ошибкам относят:

  • Не выявленные до операции сопутствующие заболевания или заболевания по своей клинической картине похожие на проявления желчнокаменной болезни. Это ситуации, когда произошла диагностическая ошибка и, хотя в результате операции и был убран заполненный конкрементами желчный пузырь, но истинный источник болей устранен не был.
  • Заболевания других органов, расположенных в этой же области, которые никак не связаны с оперативным вмешательством, но по возникшим жалобам напоминают рецидив желчнокаменной болезни и  после операции беспокоят больного. 

К  операционным ошибкам относят

  • Резидуальный холедохолитиаз (оставленные в желчных протоках камни).
  • Папиллостеноз (сужение области впадения желчных протоков в кишку).
  • Опухоли желчных протоков и головки поджелудочной железы.
  • Повреждения желчных протоков во время операции. 

Большинство таких ошибок  вызвано неполным дооперационным обследованием и следующим за ним несоответствием объема оперативного вмешательства характеру и стадии основного патологического процесса. Это, прежде всего, проявляется в лечении осложненных форм желчнокаменной болезни, когда  выполняется только стандартная холецистэктомия  вместо более расширенных вариантов вмешательства. В этом случае имеет место ошибка по формуле “неполный диагноз — недостаточный объем операции”.

И, наконец, самой опасной является группа прямых ятрогенных хирургических осложнений. Симптоматика ПХЭС у пациентов с различными абдоминальными расстройствами появляется в разные периоды после  холецистэктомии,  а иногда представляет собой продолжение тех же расстройств, которые были до операции и не прекратились после нее. Многообразие симптоматики и разные сроки ее появления определяются теми конкретными причинами, которые лежат в основе этих нарушений.

Причины «постхолецистэктомического синдрома» 

1. Наиболее частой причиной ПХЭС являются камни  желчевыводящих протоков (холедохолитиаз).  Здесь важно отличить истинные рецидивы желчнокаменной болезни, когда конкременты в желчных протоках вновь образуются после выполненной холецистэктомии, и ложные, когда имеются резидуальные (оставшиеся, сохранившиеся) конкременты. Подавляющее большинство камней желчных протоков — это камни, не удаленные во время первой операции. “Забытые” камни составляют от 4 до 12% всех выполняемых холецистэктомий.  В последние годы, после широкого внедрения в практическую медицину лапароскопических и эндоскопических технологий, стала изменяться хирургическая тактика лечения пациентов с желчнокаменной болезнью. В наше время холедохолитиаз не является противопоказанием к лапароскопической холецистэктомии и в отношении этой категории больных стандартным подходом считается двухэтапное лечение: эндоскопическая  папиллосфинктеротомия и удаление конкремента из холедоха с последующей лапароскопической холецистэктомией. Возможна и обратная последовательность этапов, когда в холедохе выявляется одиночный конкремент небольших размеров, оставляемый для удаления эндоскопическим методом в послеоперационном периоде. 

2. Изменения большого дуоденального сосочка (БДС) как органического, так и функционального характера. Именно с этим нередко связано появление рецидивов болей после операции, температуры или желтухи, хотя желчный пузырь уже удален.

Причины функциональные.   Выполненная  холецистэктомия приводит к временному (до 6 месяцев) усилению тонуса сфинктера  БДС у 85% больных. Подобное состояние  чаще всего связано с одномоментным исчезновением рефлекторного влияния со стороны желчного пузыря на сфинктер. В дальнейшем, при отсутствии патологических изменений в органах гепатодуоденопанкреатической системы, тонус сфинктера нормализуется, восстанавливается  нормальный пассаж желчи.

Органическое поражение БДС (стеноз) можно обнаружить почти у четверти больных, оперированных на желчных путях. Чаще он развивается в результате травматических повреждений при прохождении камней или расположении их в ампуле. Сначала появляется отек БДС, а при длительном воздействии и травматизации рубцовые изменения, приводящие к его сужению. Методом выбора для  лечения стеноза БДС рубцового  характера  является эндоскопическая папиллосфинктеротомия. 

У 5% пациентов, перенесших удаление желчного пузыря, причиной ПХЭС является недостаточность БДС, приводящая к нарушению запирательной функции и зиянию устья. В основе ее лежат дистрофические изменения стенки 12-перстной кишки  с атрофией слизистой оболочки и деформацией клапанного аппарата. Свободное поступление содержимого 12-перстной кишки (рефлюкс)  в желчные протоки через зияющий  БДС приводит к холангиту и панкреатиту. Клиническая картина складывается из болей в эпигастрии и диспептических расстройств в виде чувства тяжести и вздутия, которые возникают после приема пищи. Фибродуоденоскопия позволяет выявить зияющий БДС. Более ценные сведения могут быть получены при рентгеноскопии желудка и дуоденографии: бариевая взвесь поступает в желчные протоки, иногда видна перерастянутая ампула БДС.

При выявлении данной патологии лечение начинают с консервативного устранения воспалительных изменений в 12-перстной кишке. Обнаружение органических причин, обуславливающих дуоденостаз и дуоденобилиарный рефлюкс, является показанием к хирургическому лечению.

3. Стриктуры и повреждения желчных протоков. Послеоперационные стриктуры желчных протоков осложняют 1-2%оперативных вмешательств, выполняемых на желчевыводящих путях.  Сужение протока возникает либо  в результате воспалительных изменений его стенки, либо является   следствием  находящегося  в нем камня. Но иногда оно возникает из-за внешних причин: в результате  вовлечения  их в рубцовую ткань при язвенной болезни 12-перстной кишки, перихоледохеальном лимфадените или других воспалительных явлениях в этой области. Существует еще одна причина, приводящая к сужению протоков — первичный склерозирующий холангит. 

Основными проявлениями рубцовой непроходимости желчевыводящих   протоков являются желтуха, холангит, наружный желчный свищ и жалобы, обусловленные развитием вторичного билиарного цирроза печени и портальной гипертензии. 
Лечение стриктур протоков может быть только хирургическим. Выбор способа оперативного вмешательства, главным образом, зависит от локализации рубцовой стриктуры, ее протяженности и степени обструкции, выраженности воспалительных изменений. Операция должна обеспечивать полноценную декомпрессию желчевыделительной системы, быть, по возможности, физиологичной, малотравматичной и исключать рецидив заболевания.

4. Холангит является одним из самых серьезных осложнений  желчнокаменной болезни. Если желчь плохо выводится, возникает ее застой, и повышается давление в желчевыводящих путях. Это создает условия для восходящего распространения инфекции. В таком случае холецистэктомия удалит лишь один очаг инфекции, а протоки останутся инфицированными.

5. Следующая группа причин ПХЭС — оставленная хирургом «избыточная культя» пузырного протока и “остаточный” желчный пузырь. Специфической симптоматики для этого варианта осложнений нет. Также характерны боль в правом подреберье, повышение температуры, бывает желтуха. Как правило,  рецидив болей возникает только тогда, когда оставленная часть желчного пузыря или избыточная культя содержат камни или замазку из сгущенной желчи.

Обнаружить подобные дефекты операции возможно с помощью  ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости.  Более эффективно и детально представление о проблеме даст выполнение МР-холангиографии. Благодаря этому исследованию можно уточнить длину избыточной  культи пузырного протока, а также получить представление о ширине протоков. Появившаяся симптоматика и обнаружение избыточной культи или остаточного желчного пузыря являются показанием к проведению повторной операции и их удалению,   потому что в них могут содержаться конкременты, замазкообразные массы, гранулемы, невриномы, которые  являются   источником  воспаления. Однако даже при выявлении избыточной культи пузырного протока необходимо производить тщательное обследование всей гепатопанкреатодуоденальной зоны, чтобы не пропустить другую возможную причину имеющихся жалоб. 

6. Опухоли желчных протоков как причина ПХЭС составляют 2,3-4,7%. Они могут быть не обнаружены  при проведении первой операции или появиться позднее. Их отличает медленный рост, не резкое нарастание болевой симптоматики. Наиболее информативным для правильной постановки диагноза является МР- холангиография и МСКТ брюшной полости с болюсным контрастированием.

7. Заболевания 12-перстной кишки. Почти всегда у больных с заболеваниями желчевыводящих путей, поджелудочной железы и печени (в 72,5-98,5% случаев) обнаруживают изменения со стороны 12-перстной кишки в виде отека и гиперемии слизистой оболочки, ее атрофии или нарушения моторной функции кишки. После устранения источника воспаления эти расстройства могут уменьшаться, однако в большинстве случаев без адекватного лечения хронический гастрит и дуоденит прогрессируют и создают условия для диагностирования  ПХЭС. Клинические проявления заключаются в чувстве тяжести и болях в эпигастральной области, диспептических явлениях.

При рентгенологическом обследовании определяется нарушенная перистальтика с замедлением пассажа бариевой взвеси по кишке или, наоборот, ускоренная эвакуация со спастическими перистальтическими волнами и дуоденогастральным рефлюксом. При фиброгастродуоденоскопии выявляются признаки выраженного гастродуоденита.

Хроническое нарушение дуоденальной проходимости (ХНДП) встречается в 0,45-5,7 % случаев. Его  клинические проявления маскируются жалобами, похожими на  заболевания других органов. Выраженный болевой синдром, часто приступообразного характера, может быть расценен как проявление холецистита или панкреатита. При декомпенсированной форме дуоденостаза присоединяется обильная с примесью желчи. При фиброгастродуоденоскопии слизистая оболочка желудка и 12-перстной кишки атрофична, имеется дуоденогастральный рефлюкс. Наиболее информативным для выявления данной формы заболевания 12-перстной кишки является ренгенологическое исследование.

Дивертикулы 12-перстной кишки встречаются в 2-3% случаев. Обычно они располагаются на внутренней стенке кишки в средней трети нисходящей части, где мышечный каркас стенки ослаблен в результате проходящих в этой области сосудов и протоков. Клинические симптомы проявляются в виде болей, реже — рвоты. Иногда присоединяется желтуха с явлениями холангита. В диагностике ведущее значение имеет рентгенологическое исследование (дуоденография). При ФГДС уточняют размеры дивертикула, состояние слизистой оболочки и место расположения БДС. Лечение данного заболевания  хирургическое.

8. Хронический панкреатит. Хронический панкреатит у больных, перенесших холецистэктомию, встречается довольно часто. Именно при ЖКБ имеется большое количество факторов, приводящих к поражению не только желчевыводящих путей, но и близлежащих органов. У большинства больных снижается внешнесекреторная функция поджелудочной железы, возникает ферментативная недостаточность. 

Во всех случаях технически правильно выполненная холецистэктомия способствует улучшению оттока панкреатического сока и частичному восстановлению внешнесекреторной функции железы. В первую очередь восстанавливается секреция трипсина (к 6-му месяцу), тогда как нормализацию показателей активности амилазы можно ожидать только через 2 года. Однако,  при далеко зашедшей стадии фиброзных изменений хронический панкреатит начинает проявляться после операции как самостоятельное заболевание с обострениями и ремиссиями.

Обычно боли характеризуются как опоясывающие, сопровождаются расстройствами пищеварения, потому что нарушается внешнесекреторная функция поджелудочной железы,  снижается  ее ферментативная активность. Позже, в связи с фиброзом ткани железы, могут присоединиться нарушения внутрисекреторной функции инсулярного аппарата. Поэтому при обследовании таких больных, помимо общепринятых биохимических показателей с определением амилазы и липазы, необходимо изучение ферментативной активности панкреатического сока, сахарной кривой и теста на толерантность к глюкозе, а также рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта и желчных протоков. 

9. Прочие причины. Нарушение кишечного всасывания, дисбактериоз и колит могут  симулировать рецидив болей после операции. Надо помнить и о гемолитической болезни, протекающей с анемией, желтухой и спленомегалией, о заболеваниях правой половины толстой кишки, правой почки и пояснично-крестцового отдела позвоночника, вызывающих у 15-63% пациентов болевой синдром, не связанный с патологическими изменениями желчевыводящей системы.  

Таким образом, необходимо тщательное обследование больных с ПХЭС, включающее помимо общеклинических и биохимических анализов, ультразвукового исследования органов гепатопанкреатодуоденальной зоны, фиброгастродуоденоскопии и рентгеноконтрастного исследования органов желудочно-кишечного тракта, рентгеноконтрастные исследования желчевыводящих путей (КТ, РХПГ или ЧЧХГ) для выяснения истинной причины рецидива болей и выбора адекватной тактики лечения.

Принципы обследования больного с постхолецистэктомическим синдромом

Прежде всего, необходима преемственнность и рациональное взаимодействие амбулаторно-поликлинического, общехирургического и специализированного звеньев оказания медицинской помощи. Все больные после холецистэктомии подлежат диспансерному наблюдению у гастроэнтеролога как для раннего выявления неблагоприятных результатов, так и для проведения профилактических мероприятий: лечебное питание, физкультура, диета растительного характера с ограничением белков и жиров животного происхождения, использование желчегонных средств, снижающих литогенность желчи.  

Другим положением является обязательная консультация оперирующего хирурга после завершения реабилитации. При этом оперирующий хирург получает важную информацию о непосредственных и отдаленных результатах хирургического лечения. Для больного это ценно тем, что именно в руках хирурга находится ценная информация о преморбидном статусе, особенностях и деталях самой операции, данных вспомогательных  до- и интраоперационных методов исследований. 

Еще одним  важным условием при обследовании больных с ПХЭС является принцип поиска патологии от наиболее частых причин, к более редким и выполнение исследований от простого к сложному, от неинвазивных, но часто менее информативных методов к более травматичным, но дающим более важную информацию о заболевании. 

Вместе с тем, на фоне планируемой программы обследования, включающей многочисленные методы и занимающей, по понятным причинам, длительный период времени, необходимо выделять ситуации, требующие срочного направления больного в стационар. Хирургическая настороженность должна быть тем выше, чем меньше времени прошло с момента операции. Это, прежде всего, относится к болевому синдрому, сопровождаемому желтухой, лихорадкой, ознобом, тошнотой и рвотой, то есть тогда, когда мы можем заподозрить у больного острый холангит. 

Обследование больного с предполагаемым диагнозом постхолецистэктомического синдрома, безусловно следует начинать с УЗИ брюшной полости. Результат исследования позволит исключить выраженные анатомические изменения органов гепатопанкреатобилиарной системы и сделать дальнейшие исследования более целенаправленными. 

Что касается КТ, то ее применение в целях выявления холедохолитиаза при отсутствии патологических изменений печени и поджелудочной железы — нерационально и менее информативно. В то же время, возможности КТ трудно переоценить при органических изменениях органов гепатопанкреатодуоденальной зоны.  МРТ, особенно выполненная в режиме МР-холангиографии, может дать достаточно важную информацию относительно состояния желчевыводящих путей, а также протоковой системы поджелудочной железы. И все же, несмотря на большие возможности современных диагностических методов, существует группа больных,  у которых не удается выявить причину жалоб после перенесенной холецистэктомии.

Лечение

Лечение больных с ПХЭС должно быть комплексным и направлено на устранение тех функциональных или структурных нарушений со стороны печени, желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, которые лежат в основе страдания и явились поводом для обращения к врачу. Образ жизни и питание играют существенную роль в развитии ЖКБ. Поэтому диета, режим приема пищи, двигательный режим являются важнейшими условиями реабилитации после операции холецистэктомии.

Назначается диета, которая:

  1. 1) не должна провоцировать печеночную колику и   оказывать вредное влияние на поджелудочную железу;

  2. 2) должна положительно влиять  на желчевыделение  и на внешнесекреторную функцию поджелудочной железы;

  3. 3) способствует снижению литогенных свойств желчи;

  4. 4) улучшает обменные процессы печени.

Медикаментозная терапия также обычно включает сочетание лекарственных средств разных классов. Основа лечения — это нормализация пассажа желчи по общему печеночному,  общему желчному протокам и панкреатического сока по главному панкреатическому протоку. Для устранения имеющей место у большинства больных относительной ферментативной недостаточности, улучшения переваривания жиров обосновано адекватное ферментное сопровождение курса лечения.  

Выявление эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта подразумевает проведение антисекреторной терапии, а при диагностике хеликобактериоза — эрадикационной терапии. 

Купирование метеоризма может достигаться назначением пеногасителей, комбинированных препаратов, сорбентов, препаратов микрокристаллической целлюлозы. Нередко ЖКБ сопровождается нарушением кишечного биоценоза, приводящего к кишечной диспепсии. В этих случаях целесообразно проведение деконтаминационной терапии. Затем проводится лечение пробиотиками и пребиотиками. 

Безусловно, подобное комплексное обследование и лечение правильнее всего проводить в одном учреждении. Наша клиника располагает всеми необходимыми диагностическим возможностями для полноценного обследования, лечения и проведения реабилитационных и профилактических мероприятий.

Средства против образования желчных камней

Заказать препараты для разжижения желчи в желчном пузыре

Сеть аптек 36,6 предлагает в широком ассортименте препараты для разжижения желчи в желчном пузыре.

Простой поиск на сайте позволит подобрать необходимое средство по содержащемуся действующему веществу, производителю, цене либо форме выпуска. Аналоги, который будет более дешевым или более дорогим по цене, найти на странице стало еще проще.

Лекарственные препараты, представленные на странице, сертифицированы. Всю подробную информацию об этом можно найти непосредственно на сайте.

Для удобства своих покупателей аптека 36,6 позволяет заказать доставку в любой из 1200 аптек Москвы и Санкт-Петербурга, Московской и Ленинградской областей.

На сайте постоянно проводятся акции и существует гибкая система скидок. Оплатить выбранный товар возможно только в отделении аптеки.

Показания

Желчь – это непрерывно вырабатываемый гепатоцитами секрет. Она вырабатывается в печени, проходя по протокам, а ее избыток попадает в желчный пузырь. Слишком густая желчь создает множество проблем – она либо выделяется слабо, либо перестает выделяться. Для излечения подобных проблем необходимы препараты, способствующие избавлению от застоя желчи в организме.

Препараты для оттока желчи из желчегонного пузыря помогут избавиться от желчекаменной болезни [1], также называемой холестазом.

Также средства такого рода применимы при:

  • хронических активных и острых формах гепатита;
  • токсических поражениях печени;
  • алкоголизме;
  • неалкогольном стеатогепатите;
  • первичных билиарных циррозах печени;
  • первичных склерозирующих холангитах;
  • кистозных фиброзах печени;
  • атрезии желчных путей внутри печени;
  • профилактике поражений печени при применении гормонов.

Средства против образования желчных камней оказывают сосудорасширяющее и противовоспалительное действия, а также приводят к растворению и дроблению образовавшихся камней

Противопоказания

Лекарственные препараты для разжижения желчи противопоказаны при:

  • дисфункциях желчного пузыря;
  • желчных камнях с повышенным содержанием кальция;
  • холангите и холецистите в острой форме;
  • печеночной и почечной недостаточности;
  • обтурации желчевыводящих путей;
  • острых инфекциях в желчном пузыре и желчных протоков;
  • эмпиеме желчного пузыря;
  • гиперчувствительности к компонентам в составе лекарства.

Более подробный список противопоказаний указывается в инструкции к лекарственному средству. Обязательно проконсультируйтесь со специалистом.

Формы выпуска

Лекарства при желчнокаменной болезни могут быть представлены в различных формах. В аптеке 36,6 можно приобрести следующие формы лекарственных препаратов:

  • таблетки,
  • капсулы.

Страны изготовители

Сеть аптек 36,6 предлагает препараты ведущих стран-производителей, среди которых:

  1. Чехия;
  2. Латвия;
  3. Германия.

Также вниманию покупателей предлагается широкий выбор препаратов российского производства.

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.

Список литературы:

  1. [i] Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. — 2-ое изд. испр. и доп. М.: Универсум паблишинг, 1997.

Болезни печени, болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы

Санаторно-курортное лечение проводится по утвержденным методикам Минздрава РФ. Количество медицинских процедур, входящих в курс лечения, зависит от основного заболевания отдыхающего, сопутствующей патологии, возраста отдыхающего, ранее принятого лечения, переносимости и совместимости процедур.

Для каждого больного врач разрабатывает индивидуальную программу режима, обследования, лечебно-оздоровительных процедуры, диеты.

 

Группа заболеваний: Болезни печени, болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы
Код по МКБ-10: К73.0, К73.1, К73.8, К80.1, К80.2, К80.3, К80.5, К81.1, К83.0, К86.1, К91.1, К91.5
Фаза: хроническая
Стадия: ремиссия
Осложнение: без осложнений
Условия оказания: санаторно-курортные и амбулаторно-курортные

ПРОГРАММА ЛЕЧЕНИЯ ИЗ РАСЧЁТА НА 10,14,21 ДНЕЙ

Наименование

Детализация

10

14

21

Приём у врача-специалиста с последующим наблюдением

Сбор жалоб и анамнеза заболевания, изучение предоставленной медицинской документации, выяснение факторов риска

2

3

4

Консультация Гастроэнтеролога*

1

1

1

Инструментально-лабораторное обследование

Анализ мочи общий *

1

1

2

Анализ крови общий*

1

1

2

Регистрация и расшифровка ЭКГ*

1

1

1

Гидротерапия (при назначении двух процедур чередовать их через день)

Душ лечебный восходящий*

4

6

8

Ванны лекарственные*
Ванны минеральные*

Физиотерапия (при назначении двух процедур чередовать их через день)

Электрофорез лекарственных средств при заболеваниях печени и желчевыводящих путей*

8

10

12

Воздействие электромагнитным излучением дециметрового диапазона (ДМВ)*
Воздействие магнитным полем*
Воздействие диадинамическими токами (ДДТ)*
Воздействие синусоидальными модулированными токами (СМТ)

Кинезотерапия

Массаж при заболеваниях печени и желчевыводящих путей*

4

6

8

Хромотерапия (цветотерапия)

6

9

12

Рецептивная музыкотерапия (индивидуальная)

Занятие лечебной физкультурой

Дыхательная гимнастика по Стрельниковой (групповая)

6

9

12

Терренкур или нордическая ходьба (групповая)

6

9

12

кислородный коктейль

9

12

18

Воздействие лечебной грязью

Грязевая аппликация*

4

6

8

Питание

Лечебное диетическое

10

14

21

Проживание

10

14

21

*по показаниям

Прием фиточая, лечебным плаванием, воздействие климатом ежедневно при отсутствии противопоказаний

Желательно иметь санаторно-курортную карту и результаты обследований, в том числе:
• УЗИ органов брюшной полости и почек
• Анализ крови клинический, Анализ мочи общий, глюкоза крови, биохимические анализы.
• Флюорограмма

Хирургия печени – поиск специалистов и врачей

Что такое хирургия печени?

Хирургия печени – один из самых сложных разделов абдоминальной хирургии (висцеральной хирургии). Операции на печени всегда выполняются хирургом, специализирующимся в данной области. Печень является наиболее важным органом детоксикации и метаболизма в организме человека. К сожалению, ее функция пока не может поддерживаться аппаратами, как, например, при диализе почек. Поэтому заболевания печени требуют быстрой и эффективной терапии, часто оперативного характера.

С какими заболеваниями работает хирург печени?

Заболевания печени могут иметь множество причин и принимать самые разные формы. Симптомы часто неспецифичны и проявляются только на относительно поздней стадии заболевания.

Хирургия при абсцессе печени

Помимо антибиотиков лечение абсцесса печени (накопление гноя) должно всегда включать удаление и промывание зоны воспаления.

Хирургия при кистах печени

Кисты печени, если они врожденные, нужно оперировать только при наличии симптомов и жалоб. Тем не менее, в случае эхинококкоза (инфицирование эхинококком), все кисты или узлы должны быть удалены висцеральным хирургом.

Хирургия при аденоме печени

Несмотря на доброкачественность аденом, из-за их способности перерождаться в злокачественный рак их всегда следует лечить хирургическим путем.

Хирургия опухолей печени и желчного пузыря

Сосудистые опухоли в печени не имеют тенденции к дегенерации, поэтому операции должны рассматриваться только при огромном росте и соответствующих жалобах.

Злокачественные заболевания, такие как рак печени (ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома), рак желчных протоков в печени (ХЦК – холангиоцеллюлярные карциномы) или вторичные опухоли другого вида рака (метастазы в печени) должны, при наличии шанса на выздоровление, быть полностью удалены опытным висцеральным хирургом.

Некоторые заболевания, такие как алкоголизм, кистозный фиброз, гепатит или опухоли печени, могут в конечном итоге привести к полному поражению органа. При этом развивается цирроз печени (образование дисфункциональной фиброзной ткани). В таких случаях единственным методом лечения может быть только трансплантация органа.

Какие хирургические процедуры используются при оперировании печени?

Спектр хирургии печени очень широк: от минимально инвазивных операций до удаления всего органа. Минимально инвазивные процедуры, такие как удаление опухолей в маргинальной области печени, теперь можно выполнять эндоскопически, что требует минимального разреза в брюшной стенке. Для более обширных заболеваний или дефектов проводится резекция печени.

Снабжающие печень сосуды делят ее на восемь анатомически разграниченных сегментов. Некоторые из этих сегментов, в том числе целые доли, могут быть удалены, поскольку оставшейся ткани достаточно эффективной работы, в том числе детоксикации организма. Если повреждена или поражена слишком большая часть печени, необходимо выполнить ее трансплантацию. В этом случае может быть пересажен весь орган или его часть. Также в рамках определенных юридических ограничений возможно добровольное донорство.

Для лечения опухолей в качестве альтернативы операции может быть использована радиочастотная абляция. Здесь при визуальном контроле с помощью рентгеновского изображения токопроводящий зонд вводится вблизи опухоли и разрушает ее тепловым излучением. Успехи достигаются при опухолях диаметром до 3 см.

Наиболее важным показанием к операции желчного пузыря и желчных протоков является развитие желчекаменной болезни. Обычно терапия заключается в удалении желчного пузыря, который не является жизненно необходимым для человека. Данная операция также проводится минимально инвазивно.

Как найти опытного специалиста в области хирургии печени?

Естественно, что пациент, которому предстоит операция на печени, желает получить лучшую медицинскую помощь. Таким образом, пациент задается вопросом, где можно найти лучшую клинику в области хирургии печени? Поскольку на данный вопрос трудно ответить объективно, а настоящий врач никогда не будет утверждать, что он является лучшим, можно полагаться только на опыт специалиста.

Мы поможем вам найти своего специалиста. Все указанные врачи и клиники были проверены нами на предмет их высокого профессионализма в области хирургии печени. Они ждут ваших вопросов или пожеланий относительно лечения.

Источники:

https://www.dgav.de/arbeitsgemeinschaften/calgp.html

Камни в желчном пузыре — Клиника Майо

Желчные камни — это затвердевшие отложения желчи, которые могут образовываться в желчном пузыре. Желчь — это пищеварительная жидкость, вырабатываемая в печени и хранящаяся в желчном пузыре. Когда вы едите, ваш желчный пузырь сжимается и выбрасывает желчь в тонкую кишку (двенадцатиперстную кишку).

Получите самую свежую медицинскую информацию от экспертов Mayo Clinic.

Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе научных достижений, советов по здоровью и актуальных тем, связанных со здоровьем, таких как COVID-19, а также экспертных знаний по управлению здоровьем.

Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию, а также понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая информация о вас, которой мы располагаем.Если вы пациент клиники Майо, это может включать защищенную информацию о здоровье. Если мы объединим эту информацию с вашей защищенной медицинской информации, мы будем рассматривать всю эту информацию как информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только так, как указано в нашем уведомлении о практики конфиденциальности. Вы можете отказаться от получения сообщений по электронной почте в любое время, нажав на ссылка для отписки в письме.

Подписаться!

Спасибо за подписку

Наш электронный информационный бюллетень Housecall будет держать вас в курсе самой последней медицинской информации.

Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

Повторите попытку через пару минут

Повторить попытку

.

Частота, этиология, клинические и терапевтические аспекты

Резюме

Камни в желчном пузыре встречаются примерно у одной трети пациентов с циррозом печени. Пигментные желчные камни являются наиболее частым типом, в то время как холестериновые камни составляют около 15% всех камней при циррозе печени. Повышенная секреция неконъюгированного билирубина, повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи, снижение секреции желчных кислот и фосфолипидов в желчи способствуют пигментному литогенезу при циррозе печени.Гипоподвижность желчного пузыря также способствует литогенезу. Представлены самые последние данные о факторах риска образования камней в желчном пузыре. Распространенность камней в желчном пузыре увеличивается с возрастом, при этом соотношение мужчин и женщин выше, чем в общей популяции. Хронический алкоголизм, вирусный цирроз печени С и неалкогольная жировая болезнь печени являются основными заболеваниями печени, чаще всего связанными с камнями в желчном пузыре. Камни в желчном пузыре часто протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. При бессимптомном течении рекомендуется выжидательная тактика, как и при бессимптомном течении камней в желчном пузыре у населения в целом.Однако необходимо более тщательное наблюдение за этими пациентами для более раннего лечения симптомов или осложнений. Для симптоматических камней лапароскопическая холецистэктомия стала терапией выбора. Класс Чайлд-Пью и оценка по шкале MELD являются лучшими предикторами исхода после холецистэктомии. Пациенты с тяжелым поражением печени относятся к группе наивысшего хирургического риска, поэтому лечение желчнокаменных осложнений следует проводить неинвазивными или малоинвазивными методами до стабилизации состояния пациента.

Ключевые слова: Цирроз печени, Пигментные камни в желчном пузыре, Холестериновые камни в желчном пузыре, Литогенез, Факторы риска, Бессимптомные камни в желчном пузыре, Лапароскопическая холецистэктомия Их распространенность увеличивается с возрастом и с тяжестью заболевания. В большинстве случаев камни пигментного типа; примерно в 15% случаев это холестериновые камни. В обзоре представлены новые данные о патогенезе и факторах риска образования желчных камней у больных циррозом печени.Описан доказательный подход к желчнокаменной болезни у этих пациентов. Пациенты с циррозом печени и бессимптомными камнями в желчном пузыре должны находиться под тщательным наблюдением и предлагать лапароскопическую холецистэктомию при появлении симптомов. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени для лечения осложнений желчных камней следует использовать неинвазивные или малоинвазивные процедуры.

ВВЕДЕНИЕ

Желчнокаменная болезнь (БГ) является распространенным заболеванием во многих частях мира: камни в желчном пузыре присутствуют у 10–15% населения развитых стран.По химическому составу различают два основных типа желчных камней: холестериновые и пигментные. Холестериновые желчные камни представляют собой основной тип желчных камней в развитых странах. Во многих случаях желчные камни бывают смешанными, с преобладанием того или иного компонента. Пигментные желчные камни могут быть черными камнями (метаболическими) у пациентов с гемолитическими состояниями или коричневыми камнями (инфекционными) у пациентов с билиарными инфекциями/инвазиями.

Цирроз печени развивается как терминальная стадия хронических заболеваний печени.Это довольно распространенное заболевание с растущей распространенностью в западных странах [1,2]. Это связано с нарастающими эпидемиями ожирения и метаболического синдрома, имеющим жировую дистрофию печени как печеночное выражение, а также с тем, что распространение инфекции вируса гепатита С (ВГС) в США и Европе произошло после 1970-х годов и длительно Инфекция необходима для развития цирроза.

Среди многих заболеваний печени, которые могут привести к циррозу, одни прогрессируют быстро (годы), а другие медленнее (десятилетиями).Камни в желчном пузыре обычно развиваются после более длительного цирроза печени. Распространенность камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени колеблется от 25% до 30%, что как минимум в два раза выше, чем в общей популяции.

В этой статье мы провели обзор современной литературы, чтобы представить механизмы, ответственные за развитие БГ у пациентов с циррозом печени, а также клинические и терапевтические аспекты образования желчных камней в этих условиях.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Первые данные, указывающие на более высокую распространенность камней в желчном пузыре при циррозе печени, были получены в результате некротических исследований [3-7].Проспективные ультразвуковые исследования позже подтвердили более высокую распространенность[8–13] и частоту возникновения[9,14–17] желчных камней у пациентов с циррозом печени. Общая кумулятивная заболеваемость желчными камнями была впервые оценена у 72 пациентов, наблюдавшихся в среднем в течение 2 лет: у 12 пациентов (16,6%) развились желчные камни. Кумулятивная заболеваемость составила 5,5 случаев на 100 циррозов в год и была выше при прогрессирующем (декомпенсированном) циррозе, независимо от этиологии [15]. Conte и коллеги [17] наблюдали за 618 пациентами с циррозом в течение почти 4 лет и обнаружили, что 141 (22.8%) развились камни в желчном пузыре в этот период с расчетной кумулятивной вероятностью 6,5%, 18,6%, 28,2% и 40,9% через 2, 4, 6 и 8 лет соответственно. Многофакторный анализ подтвердил, что прогрессирующий цирроз печени (классы В и С по шкале Чайлда) был связан с повышенным риском образования желчных камней у этих пациентов.

Несмотря на то, что был идентифицирован ряд факторов риска литогенеза при циррозе печени, все еще остаются недостаточно выясненными аспекты. Вот почему продолжают публиковаться когортные исследования и исследования случай-контроль [16,18-22], пытающиеся лучше определить факторы риска и патогенез желчных камней у пациентов с циррозом.

ПАТОГЕНЕЗ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ

У большинства пациентов с циррозом печени желчные камни имеют черный пигментный тип [21,23-25]. Цирроз печени считается основным фактором риска пигментного литогенеза у взрослых. Только небольшая часть пациентов с циррозом печени имеет холестериновые камни.

Основными аномалиями, ведущими к образованию желчных камней, являются изменения в составе желчи (перенасыщение желчи билирубинатом кальция для пигментных камней или перенасыщение холестерином для холестериновых камней), усиленное образование кристаллов в присутствии муцина и родственных ему соединений, а также поражение желчного пузыря гипомобильность (стаз), что позволяет кристаллам расти в желчные камни.

Изменения состава желчи

Патогенез черных пигментных камней: Пигментные желчные камни неизменно содержат муциновый гликопротеиновый матрикс («каркас») [26]. Черные пигментные камни развиваются в стерильной желчи, пересыщенной билирубинатом кальция. Перенасыщение происходит при повышенной концентрации неконъюгированного билирубина или повышенной концентрации свободно ионизированного Ca 2+ в желчи [27-30]. Фракция неконъюгированного билирубина составляет в физиологических условиях менее 1% от общего количества билирубина в желчи. Она значительно возрастает при: (1) повышенном выделении неконъюгированного билирубина вследствие нарушения конъюгации или гемолиза; (2) повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи из-за повышенной активности бета-глюкуронидазы; (3) нарушение подкисления желчи из-за гиперсекреции муцина, приводящее к повышенной ионизации неконъюгированного билирубина и преципитации Са 2+ ; (4) снижение солюбилизации билирубинатных анионов в присутствии пониженной концентрации желчных солей; и (5) индуцированный энтерогепатический цикл неконъюгированного билирубина.

Повышенный гемолиз и/или гидролиз конъюгированного билирубина в желчи приводит к сдвигу соотношения конъюгатов билирубина в желчи больных циррозом печени в пользу моноконъюгатов билирубина, особенно моноглюкуронидов [24]. Билирубин моноглюкуронид легче деконъюгируется в желчи с помощью β-глюкуронидазы, секретируемой печеночными паренхиматозными [31] или билиарными эпителиальными клетками, или деконъюгируется посредством неферментативного гидролиза.

Большинство механизмов, вовлеченных в литогенез пигмента, также присутствуют при циррозе печени.Более высокая распространенность гиперспленизма и гемолиза была обнаружена при циррозе с камнями в желчном пузыре, чем у пациентов без камней в желчном пузыре [10, 25]. Гемолиз может быть вызван гиперспленизмом, деструкцией клеток Купфера и измененным липидным составом мембраны при запущенных заболеваниях печени.

Очень низкое молярное соотношение желчных солей/неконъюгированного билирубина, обнаруженное у пациентов с циррозом печени по сравнению с контрольной группой, является независимым физико-химическим фактором, предрасполагающим к образованию пигментных желчных камней [24]. Уменьшение размера глобального пула желчных кислот у больных циррозом связано с нарушением синтеза желчных кислот в печени.Солюбилизация неконъюгированного билирубина в желчи, которая зависит от его взаимодействия с солями желчных кислот, снижается при циррозе печени. Vlahcevic и соавт. [32] обнаружили пониженный уровень холевой кислоты, но относительно сохранный синтез хенодезоксихолевой кислоты у пациентов с циррозом печени. Они объяснили тот факт, что у пациентов с циррозом печени образуются скорее пигментные, чем холестериновые камни, снижением секреции фосфолипидов и особенно холестерина в их желчи [33].

Снижение секреции фосфатидилхолина и холестерина с желчью уменьшает детергентное действие солей желчных кислот на мембраны, что может привести к индуцированному солями желчных кислот повреждению слизистой оболочки желчного пузыря.Это способствует пигментному литогенезу не только за счет продукции слизистой β-глюкуронидазы клетками билиарного эпителия, но также за счет гиперсекреции гликопротеина муцина и, возможно, за счет продукции активных форм кислорода (АФК) [34].

Индуцированный энтерогепатический цикл неконъюгированного билирубина, которому способствуют злоупотребление алкоголем и диета с низким содержанием белка [35], может способствовать образованию камней в желчном пузыре при циррозе печени.

Патогенез холестериновых камней при циррозе печени: Холестериновые желчные камни реже возникают у больных циррозом печени. Coelho et al [21] в своем исследовании 369 реципиентов трансплантата с циррозом печени и желчными камнями наблюдали при прямом исследовании эксплантированной печени, что у 318 пациентов (86,2%) были пигментные камни, а у 51 пациента (13,8%) — холестериновые камни. Тип желчных камней не оценивался в связи с этиологией цирроза печени. Вирусная инфекция С была у 132 пациентов (33% перенесших трансплантацию) причиной цирроза печени [21].

Холестериновые камни в желчном пузыре возникают при циррозе печени, в основном у пациентов с вирусным циррозом С и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), и возникают из-за перенасыщения желчи холестерином.Хроническая ВГС-инфекция, по-видимому, является фактором риска БГ у пациентов с циррозом печени: камни в желчном пузыре чаще встречаются у пациентов с вирусом С по сравнению с вирусом В или алкогольным циррозом [20,36]. Повышенная частота образования камней в желчном пузыре у лиц с хронической HCV-инфекцией обнаружена не только при циррозе печени, но и в стадии хронического вирусного гепатита С [37].

Неалкогольная жировая болезнь печени связана с повышенной распространенностью камней в желчном пузыре[38-40] из-за ожирения и повышенной резистентности к инсулину.Риск БГ увеличивается с тяжестью заболевания печени; самая высокая распространенность желчных камней была обнаружена на более поздних стадиях фиброза (цирроз) у пациентов с НАЖБП [39].

Повышенная нуклеация в желчи

Холестериновые и пигментные камни образуются на матрице смешанных муциновых гликопротеинов, секретируемых эпителиальными клетками, выстилающими желчные протоки. Гиперсекреция муцина, которой способствует воспаление стенки желчного пузыря, объясняет усиление нуклеации у пациентов с циррозом печени.

Прогрессирующее заболевание печени связано со сниженной секрецией аполипопротеина (апо) A1 и апоAII у пациентов с алкоголизмом с заболеванием печени [41,42], а также при циррозе печени другой этиологии. Это может способствовать усиленному зародышеобразованию кристаллов в желчи больных циррозом печени, поскольку апо А-I и А-II действуют как антинуклеирующие факторы.

Гипоподвижность желчного пузыря

В отличие от его вклада в образование холестериновых камней в желчном пузыре, роль гипоподвижности желчного пузыря в пигментном литогенезе долгое время вызывала споры.Тем не менее, были единодушно обнаружены большие объемы желчного пузыря натощак у пациентов с циррозом печени [43-45]. Некоторые более ранние исследования выявили нормальное опорожнение желчного пузыря у пациентов с циррозом печени [43, 44], но позднее большинство ультразвуковых [45-49] и сцинтиграфических [50] исследований зафиксировали снижение сократительной способности желчного пузыря у этих пациентов. Противоречивые результаты были в основном связаны с тем, что в этих исследованиях для оценки опорожнения желчного пузыря использовалось разное тестовое питание.

Изменения в нейрогормональном контроле моторики желчного пузыря и структурные изменения стенки желчного пузыря (отек, вызванный гипоальбуминемией, и венозный застой в контексте портальной гипертензии) могут быть причиной нарушения опорожнения желчного пузыря при циррозе печени.

Уровень циркулирующего CCK выше у пациентов с циррозом, чем в контроле [44,51,52]. Это было объяснено нарушением печеночной деградации при циррозе, поскольку CCK-8 обычно метаболизируется при первом прохождении через печень [53]. Несмотря на более высокие уровни циркулирующего ХЦК, подвижность желчного пузыря снижается при циррозе печени, возможно, из-за более высокой резистентности желчного пузыря в месте рецептора. Повышенные концентрации в плазме интестинальных пептидных гормонов, оказывающих ингибирующее влияние на гладкую мускулатуру желчного пузыря, таких как VIP, соматостатин [54], глюкагон [55] и панкреатический полипептид, также были обнаружены при циррозе печени вследствие нарушения их деградации в печени. .Повышенные уровни релаксирующих пептидов могут объяснить более раннее прекращение гуморальной стимуляции опорожнения желчного пузыря при циррозе: повторное наполнение желчного пузыря более важно и начинается до полного опорожнения желудка при циррозе по сравнению с контрольной группой [45].

Гипосократимость желчного пузыря у пациентов с циррозом печени пропорциональна тяжести заболевания печени и более важна при циррозе с желчными камнями, чем при отсутствии желчных камней [56].Это говорит о том, что стаз желчного пузыря может способствовать образованию камней в желчном пузыре на поздних стадиях цирроза.

ФАКТОРЫ РИСКА ЛИТОГЕНЕЗА

Возраст и пол

Diehl et al[25] в клиническом исследовании 551 пациента, перенесшего холецистэктомию, обнаружили, что пациенты с пигментными камнями были старше, чем пациенты с холестериновыми камнями: большинство субъектов старше 70 лет имели пигментные камни ( P < 0,00001), а цирроз был тесно связан с пигментными желчными камнями.Другие исследования также показали, что распространенность камней в желчном пузыре увеличивается с возрастом при циррозе печени [5, 10, 17, 20]. Было показано, что пожилой возраст также представляет собой независимый фактор риска развития симптомов желчнокаменной болезни у пациентов с циррозом печени [57].

Некроптические исследования, а также клинические и ультразвуковые исследования привели к противоречивым данным о влиянии пола на образование камней в желчном пузыре при циррозе. Некоторые исследования показали более высокую распространенность среди мужчин [3, 4, 12-14, 19], вплоть до соотношения женщин/мужчин 1/1.Было высказано предположение, что повышенный уровень эстрогена у мужчин с циррозом способствует образованию желчных камней [12], но корреляции между наличием клинических признаков гиперэстрогенемии у мужчин и частотой образования желчных камней не было продемонстрировано [3]. В других исследованиях соотношение женщин и мужчин было сравнимо с соотношением носителей желчных камней в общей популяции [9, 10, 57]. Даже если распространенность в этих исследованиях была выше у женщин с циррозом, камни в желчном пузыре значительно чаще встречались у мужчин с циррозом по сравнению с мужчинами из контрольной группы.Что касается развития симптомов, мужчины, по-видимому, имеют более низкий риск (OR = 0,20, P = ± 0,0049), чем женщины с циррозом [57].

Семейный анамнез БГ

БГ представляет собой сложное заболевание, возникающее в результате взаимодействия факторов окружающей среды и многочисленных генетических влияний. Семейная агрегация желчных камней, поддерживающая генетическое влияние на образование желчных камней, известна уже несколько десятилетий. Большое семейное исследование, включающее 358 семей с 1038 субъектами, имеющими симптоматические камни в желчном пузыре, показало, что генетические факторы составляют не менее 30% этиологии симптоматической БГ [58].

Недавно были идентифицированы первые человеческие гены предрасположенности к образованию холестериновых камней в желчном пузыре. Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) выявило очень значимую ассоциацию БГ с полиморфизмом Dh29 в гене ABCG8 , гене, контролирующем переносчик холестерина в желчи [59]. Было обнаружено, что этот вариант гена ABCG8 связан с БГ в исследовании сцепления и ассоциации у братьев и сестер с камнями в желчном пузыре [60], и позже это было подтверждено во многих популяциях. Обновленный список генов желчных камней человека можно найти в двух недавних обзорах [61,62].

Вариант синдрома Жильбера rs6742078 в промоторе гена UGT1A1 , ген, кодирующий уридин-5′-дифосфат (UDP)-глюкуронилтрансферазу 1A1 (UGT1A1), отвечающую за конъюгацию билирубина, был идентифицирован как ген-кандидат для БГ в полногеномном исследовании ассоциации сардинских субъектов с повышенным уровнем билирубина в сыворотке [63]. Этот вариант способствует образованию пигментных желчных камней.Он был подтвержден в качестве гена-кандидата пигментных камней у пациентов из Германии и Чили [64], особенно у мужчин, и было показано, что он увеличивает риск не только пигментных желчных камней, но и всех типов желчных камней. Ассоциация варианта UGT1A1 не только с содержанием билирубина в камнях, но и с глобальным риском образования желчных камней подтверждает наличие общих факторов в патогенезе холестериновых и пигментных желчных камней [64]. Позднее у шведских близнецов-носителей этого варианта был обнаружен повышенный риск образования камней в желчном пузыре [65], что подтверждает также нуклеацию в перенасыщенной билирубином желчи как начальный этап холелитогенеза. Buch et al [64] подсчитали, что относимая к популяции доля распространенных вариантов ABCG8 и UGT1A1 у мужчин составила 21,2%. По оценке для всех европейских носителей желчных камней эта доля составляла от 15% до 20% [62].

Было бы интересно оценить наличие этих вариантов у пациентов с циррозом печени и камнями в желчном пузыре. Генетическая предрасположенность может представлять собой независимый фактор риска образования камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени. Уже было продемонстрировано, что положительный семейный анамнез БГ увеличивает риск развития симптомов у носителей цирроза желчных камней [57].

Этиология цирроза печени

Все исследования распространенности сходятся во мнении, что литогенетический риск у больных циррозом печени связан с цирротическим изменением печени, которое развивается как конечная стадия хронических заболеваний печени любой этиологии. Однако показано, что при некоторых заболеваниях печени литогенетический риск выше.

Хронический алкоголизм: Friedman et al [66] не обнаружили связи между хроническим алкоголизмом и камнеобразованием. Trotman и Soloway [67] заметили, что наличие в анамнезе алкоголизма у пациентов, перенесших холецистэктомию, не влияет на тип желчных камней, уровень холестерина или пигмента.Некоторые клинические исследования выявили защитный эффект алкоголя у умеренных потребителей (39 г/день), предполагая, что за этот эффект ответственна сниженная литогенность желчи [68]. В других исследованиях была отмечена связь между пигментными камнями и хроническим алкоголизмом без цирроза [69], что объяснялось прямым влиянием хронического употребления алкоголя на печень, желчь и эритроциты (макроцитоз), что приводило к увеличению доли и снижению солюбилизации неконъюгированных билирубин в желчи. В одном исследовании было показано, что употребление алкоголя снижает риск симптомов у женщин без цирроза с камнями в желчном пузыре [70].Таким образом, эпидемиологические исследования противоречивы в отношении защитного/благоприятного действия алкоголя на образование камней в желчном пузыре у пациентов без цирроза печени.

Но все исследования сходятся во мнении, что связанный с алкоголем цирроз печени связан с повышенной распространенностью камней в желчном пузыре. Было обнаружено, что предыдущее злоупотребление алкоголем является независимым фактором риска образования желчных камней при проспективном наблюдении за пациентами с циррозом печени любой этиологии [16]. Что касается риска симптомов желчнокаменной болезни, то он значительно ниже у пациентов с алкогольным циррозом по сравнению с вирусным (ОШ = 0.23, P = 0,0116) [57].

Хроническая ВГС-инфекция: ВГС-инфекция представляет собой основную причину цирроза печени в развитых странах, где его распространенность растет[1]. Некоторые проспективные [71] и ретроспективные [19,72] исследования свидетельствовали о более высоком риске образования камней в желчном пузыре у пациентов с хронической инфекцией ВГС на стадии цирроза печени. Исследование, основанное на популяционном опросе в Соединенных Штатах (NHANES III), показало, что анти-ВГС-положительные мужчины имели более высокую распространенность желчных камней, чем ВГС-отрицательные, и что распространенность желчных камней была выше у лиц с тяжелым заболеванием [35]. Stroffolini и соавторы [20] отметили значительно более высокую распространенность БГ при вирусном С по сравнению с вирусным В или алкогольным циррозом.

Исследование, проведенное на 453 пациентах с хронической ВГС-инфекцией (за исключением цирроза печени), показало, что ВГС-инфекция представляет собой независимый фактор риска образования камней в желчном пузыре [37]. Распространенность БГ была выше у пациентов, чем в контроле, камни в желчном пузыре возникали в более молодом возрасте, а центральное ожирение и жировая дистрофия печени (стеатоз) были значимыми факторами риска их возникновения.Таким образом, была доказана причинно-следственная связь между хронической инфекцией ВГС и БГ, по крайней мере, для подгруппы лиц с ожирением и стеатозом печени.

Повышенная резистентность к инсулину, обычно присутствующая у лиц с ожирением и у лиц с жировой болезнью печени, может представлять собой связь между хронической инфекцией ВГС и холестериновым БГ. Повышенная резистентность к инсулину способствует литогенезу холестерина через повышенное насыщение желчи холестерином. Хотя состав желчных камней у этих пациентов не оценивался, можно предположить, что холестериновые камни являются преобладающим типом у пациентов с вирусным заболеванием печени С.

НАЖБП: НАЖБП характеризуется накоплением жира в печени при отсутствии злоупотребления алкоголем и включает широкий спектр изменений печени, от простого жирового гепатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и цирроза печени. Холестериновая болезнь и НАЖБП имеют много общих факторов риска, таких как инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, центральное ожирение, гипертриглицеридемия и метаболический синдром. Эти общие факторы объясняют более высокую распространенность БГ холестерина у пациентов с НАЖБП [38-40].Учитывая эту частую связь, было даже высказано предположение, что рутинная биопсия печени для диагностики и определения стадии НАЖБП может быть оправдана во время холецистэктомии [73].

Недавнее исследование Fracanzani et al [39] показало прогрессивное увеличение распространенности желчных камней с тяжестью фиброза при НАЖБП ( P для тренда = 0,0001): от распространенности желчных камней 15% на стадиях фиброза 0-2, до 29% на стадии 3 и 56% на стадии 4 (цирроз печени). Женский пол, преддиабет/диабет, центральное ожирение, пожилой возраст и метаболический синдром значительно чаще встречались у пациентов с НАЖБП с желчными камнями, чем у пациентов с НАЖБП без желчных камней.

Ожирение и сахарный диабет 2-го типа

Абдоминальное (центральное) ожирение, сахарный диабет 2-го типа и гипертриглицеридемия являются факторами риска образования холестериновых камней в желчном пузыре в общей популяции, а также было обнаружено, что они являются независимыми факторами риска БГ у пациентов с циррозом печени [13,17,22]. Повышенная резистентность к инсулину является связующим звеном между этими расстройствами, а также отвечает за развитие НАЖБП. Таким образом, повышенный риск образования камней в желчном пузыре при циррозе с ожирением и сахарным диабетом 2 типа может в основном относиться к пациентам с циррозом печени, вызванным НАЖБП, но на сегодняшний день ни одно исследование не оценивало этот аспект.

Продолжительность/тяжесть заболевания печени

Основным фактором, определяющим образование камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени, по-видимому, является тяжесть заболевания печени. Запущенный цирроз печени свидетельствует о длительном течении болезни. Большинство авторов показали, что распространенность камней в желчном пузыре была выше на поздних стадиях заболевания: при декомпенсации по сравнению с компенсацией или у пациентов с 90 111 и 90 112 по шкале Чайлд А соответственно [4, 9, 11, 12, 14, 15]. Это было подтверждено у пациентов с НАЖБП, у которых распространенность камней в желчном пузыре достоверно коррелировала с тяжестью фиброза печени [39].

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Бессимптомные (немые) камни

У большинства пациентов камни в желчном пузыре остаются бессимптомными (немыми) в течение всей жизни. Камни в желчном пузыре протекают бессимптомно, даже если они сопровождаются диспепсическими явлениями, при условии отсутствия желчных болей. Часто их выявляют случайно при УЗИ органов брюшной полости, проводимом по различным показаниям. Эпидемиологические исследования показывают, что около 70-80% желчных камней в общей популяции являются/остаются бессимптомными, и примерно у 20% в конечном итоге разовьются симптомы и осложнения в течение 5 и 20 лет после постановки диагноза [74,75]. Однако недавнее крупное эпидемиологическое исследование [76] показало, что в общей популяции значительная часть холецистэктомий (41,3%) по-прежнему выполняется у бессимптомных пациентов.

У больных циррозом печени камни в желчном пузыре также обычно протекают бессимптомно и имеют больше шансов быть обнаруженными при периодических осмотрах печени с помощью УЗИ. Раньше у пациентов с циррозом был обнаружен более высокий процент холецистэктомий, чем у здоровых людей в той же области [8,18].В своем ретроспективном исследовании Maggi и соавторы [18] обнаружили, что только 62% холецистэктомированных пациентов с циррозом печени имели в анамнезе билиарную боль. Это может быть связано либо с обнаружением неизвестного латентного цирроза во время холецистэктомии, либо с тем, что холецистэктомия более охотно рекомендуется в случае измененных показателей функции печени у этих пациентов, ошибочно предположительно указывающих на симптоматический или осложненный литиаз.

Риск развития симптомов и осложнений также низок у пациентов с циррозом печени, но он оценивался только в нескольких исследованиях.

Симптоматические камни

Камни в желчном пузыре симптоматичны, когда возникает боль: боль коликообразная или постоянная, постоянная. Наиболее простое определение билиарной боли – это боль, локализованная в правом подреберье или эпигастрии, иррадиирующая в спину, возникающая (обычно, но не всегда) постпрандиально, интенсивная и длящаяся более 15-30 мин.

В эпоху, предшествовавшую внедрению лапароскопической холецистэктомии (ЛХ), небольшое исследование показало, что из 64 пациентов, госпитализированных с диагнозом цирроза печени и имеющих камни в желчном пузыре, у 14 (22%) развились билиарные осложнения, потребовавшие холецистэктомии [77].Пятьдесят пациентов (78%) оставались бессимптомными при 2-летнем наблюдении. Сделан вывод, что осложнения желчнокаменной болезни встречаются не чаще, чем у желчнокаменных носителей в общей популяции. У тех пациентов с бессимптомными желчными камнями, которым в последующем было проведено плановое хирургическое лечение по поводу порто-системного шунтирования, заболеваемость и смертность при ассоциированной холецистэктомии не отличались от показателей, наблюдаемых в группе из 170 пациентов, перенесших только портальную операцию за тот же период. Но если возникали осложнения, экстренная операция несла более высокий риск у пациентов с циррозом. Согласно этому исследованию, доля симптоматических и бессимптомных камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом, по-видимому, одинакова с таковой в общей популяции.

В исследовании случай-контроль 140 пациентов с циррозом печени и желчными камнями, как симптоматическими, так и бессимптомными, одномерный анализ показал, что пожилой возраст, женский пол, положительный семейный анамнез желчных камней, вирусная этиология цирроза и продолжительность цирроза были значимо связаны с симптоматическими камнями [57].В многофакторном анализе только семейный анамнез желчных камней и пожилой возраст были независимыми факторами риска развития симптомов. Мужской пол и алкогольная этиология цирроза отрицательно коррелировали с наличием симптомов, что свидетельствует об их защитном эффекте на развитие симптомов.

Распознавание факторов риска симптомов является очень важным вопросом для принятия медицинского решения. После появления симптомов пациенты подвергаются риску рецидива боли и осложнений. При появлении симптомов заболеваемость и смертность выше, чем у пациентов без цирроза.Ранняя холецистэктомия у пациентов с хирургическим риском, как только появляются первые симптомы, позволяет избежать экстренной операции по поводу осложнений на более поздних стадиях заболевания печени.

ЛЕЧЕНИЕ

Выжидательная тактика при бессимптомных камнях

Выжидательная тактика (только наблюдение) является подходящей рекомендацией для пациентов с бессимптомными камнями в желчном пузыре в общей популяции из-за низкого риска развития симптомов и/или осложнений. Холецистэктомия является не только дорогостоящей процедурой, но и сопряжена с риском, даже низким, заболеваемости и смертности у пациентов, у которых в противном случае никогда не разовьются симптомы или осложнения.

Такая же рекомендация должна быть сделана для пациентов с циррозом печени с немыми камнями в желчном пузыре. Бессимптомные камни в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени лучше всего лечить консервативно, с тщательным наблюдением и хирургическим вмешательством, если возникают симптомы или осложнения. Учитывая более высокий риск хирургического вмешательства при прогрессирующем заболевании печени, варианты ведения следует обсуждать с пациентами при диагностировании камней в желчном пузыре и активно вовлекать их в процесс принятия решения о лечении.

Профилактическая холецистэктомия

В настоящее время нет опубликованных рандомизированных исследований для оценки лучшего подхода к пациентам с немыми камнями в желчном пузыре: холецистэктомия или выжидательная тактика[78].Профилактическая холецистэктомия, как правило, не рекомендуется для носителей желчных камней в общей популяции, за исключением некоторых особых ситуаций. Его также не следует рекомендовать пациентам с циррозом, учитывая их более высокий хирургический риск по сравнению с пациентами без заболевания печени. Лечение бессимптомных камней в желчном пузыре, случайно обнаруженных у этих пациентов во время абдоминальной хирургии по другому показанию, является спорным. Сопутствующая холецистэктомия может быть разумным вариантом для пациентов с хорошо компенсированным циррозом печени, перенесших плановую абдоминальную операцию по поводу других состояний [77]. Однако в небольшом исследовании с участием 34 пациентов с циррозом печени всем пациентам, даже принадлежащим к классу Child A или B, которым была проведена дополнительная холецистэктомия во время нешунтирующей операции по поводу варикозно расширенных вен пищевода, потребовалось переливание крови [79].

Лапароскопическая или открытая традиционная холецистэктомия

До внедрения лапароскопической холецистэктомии (ЛХ) послеоперационная смертность у пациентов с циррозом печени, перенесших традиционную открытую холецистэктомию (ОК), составляла от 7,5% до 25.5%[77,80-82]. Как и ожидалось, пациенты с наиболее тяжелым заболеванием печени подвергались наибольшему риску. И хотя в начале 1990-х годов уже было документально подтверждено, что ЛЦ имеет важные преимущества перед ОК с точки зрения пребывания в стационаре и заболеваемости пациентов с желчнокаменной болезнью, консенсусное заявление о ЛЦ в 1992 г. предусматривало, что пациенты с терминальной стадией цирроза печени и с портальным артериальная гипертензия не были кандидатами на LC.

Год спустя было опубликовано первое исследование, посвященное результатам ЦП у пациентов с циррозом [83].Lacy et al [84] сообщили о 9% конверсии, отсутствии заболеваемости и средней продолжительности пребывания пациентов в больнице менее 2 дней. После этого были опубликованы серии случаев, исследования случай-контроль[85] и метаанализы[86-90]. Первый метаанализ, опубликованный в 2003 г. Puggioni et al [86], показал, что LC предлагает преимущества меньшей кровопотери, более короткого времени операции и более короткой продолжительности госпитализации у пациентов с циррозом печени. Дальнейшие мета-анализы и рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) подтвердили, что более короткие сроки операции, меньшее пребывание в стационаре, быстрое выздоровление, снижение частоты осложнений [86, 89, 90] и более раннее возобновление нормальной диеты [90] были наиболее важными преимуществами ЛК у пациентов соответствующим образом подобраны.Классы Чайлд-Пью и особенно оценка MELD были признаны лучшими предикторами лучшего исхода после РЛ [88,91].

Пациенты с прогрессирующим циррозом печени (класс C по Чайлд-Пью) по-прежнему подвержены значительно более высокому риску осложнений и смертности при холецистэктомии. Прогресс в хирургическом оборудовании, лучшая терапия печеночной недостаточности и увеличение количества хирургических вариантов, включая лапароскопическую холецистостомию и чрескожную чреспеченочную холецистостомию, повысили безопасность вмешательства и для этих пациентов.Недавний систематический обзор и метаанализ, сравнивающий LC и OC, который включал все опубликованные РКИ и в общей сложности 2005 пациентов с циррозом печени, перенесших холецистэктомию, показал, что показатели смертности, зарегистрированные как для LC, так и для OC, были «существенно ниже, чем сообщенные для OC в 1980-х» [89], признавая прогресс в лечении этих пациентов за последние два десятилетия. Лапароскопическая холецистэктомия per se не полностью объясняет более низкую смертность при циррозе печени.Строгий отбор пациентов для операции, основанный на методах визуализации с более высокой диагностической точностью и лучшим контролем основного заболевания печени, а также доступность менее инвазивных методов временного лечения — хирургических или эндоскопических — у пациентов с прогрессирующим циррозом печени. существенно способствовало улучшению исхода у этих пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Камни в желчном пузыре часто возникают у пациентов с циррозом печени. Их распространенность увеличивается с возрастом и с тяжестью (90–111 i.е ., продолжительность) заболевания. У большинства пациентов это пигментные камни, в то время как примерно у 15% больных циррозом есть холестериновые камни. У этих пациентов литогенез индуцируется метаболическими изменениями в печени, включая секрецию билирубина и липидов желчи, и ему способствует гипоподвижность желчного пузыря. Камни в желчном пузыре развиваются при циррозе любой этиологии, но чаще при алкогольной, вирусной С и жировой болезни печени. Бессимптомные камни в желчном пузыре не следует оперировать у пациентов с циррозом печени, но пациентов следует тщательно наблюдать и предлагать ЛК при появлении симптомов.У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени следует использовать неинвазивные или минимально инвазивные процедуры для лечения осложнений желчных камней.

Частота, этиология, клинические и терапевтические аспекты

Резюме

Камни в желчном пузыре встречаются примерно у одной трети пациентов с циррозом печени. Пигментные желчные камни являются наиболее частым типом, в то время как холестериновые камни составляют около 15% всех камней при циррозе печени. Повышенная секреция неконъюгированного билирубина, повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи, снижение секреции желчных кислот и фосфолипидов в желчи способствуют пигментному литогенезу при циррозе печени.Гипоподвижность желчного пузыря также способствует литогенезу. Представлены самые последние данные о факторах риска образования камней в желчном пузыре. Распространенность камней в желчном пузыре увеличивается с возрастом, при этом соотношение мужчин и женщин выше, чем в общей популяции. Хронический алкоголизм, вирусный цирроз печени С и неалкогольная жировая болезнь печени являются основными заболеваниями печени, чаще всего связанными с камнями в желчном пузыре. Камни в желчном пузыре часто протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. При бессимптомном течении рекомендуется выжидательная тактика, как и при бессимптомном течении камней в желчном пузыре у населения в целом.Однако необходимо более тщательное наблюдение за этими пациентами для более раннего лечения симптомов или осложнений. Для симптоматических камней лапароскопическая холецистэктомия стала терапией выбора. Класс Чайлд-Пью и оценка по шкале MELD являются лучшими предикторами исхода после холецистэктомии. Пациенты с тяжелым поражением печени относятся к группе наивысшего хирургического риска, поэтому лечение желчнокаменных осложнений следует проводить неинвазивными или малоинвазивными методами до стабилизации состояния пациента.

Ключевые слова: Цирроз печени, Пигментные камни в желчном пузыре, Холестериновые камни в желчном пузыре, Литогенез, Факторы риска, Бессимптомные камни в желчном пузыре, Лапароскопическая холецистэктомия Их распространенность увеличивается с возрастом и с тяжестью заболевания. В большинстве случаев камни пигментного типа; примерно в 15% случаев это холестериновые камни. В обзоре представлены новые данные о патогенезе и факторах риска образования желчных камней у больных циррозом печени.Описан доказательный подход к желчнокаменной болезни у этих пациентов. Пациенты с циррозом печени и бессимптомными камнями в желчном пузыре должны находиться под тщательным наблюдением и предлагать лапароскопическую холецистэктомию при появлении симптомов. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени для лечения осложнений желчных камней следует использовать неинвазивные или малоинвазивные процедуры.

ВВЕДЕНИЕ

Желчнокаменная болезнь (БГ) является распространенным заболеванием во многих частях мира: камни в желчном пузыре присутствуют у 10–15% населения развитых стран.По химическому составу различают два основных типа желчных камней: холестериновые и пигментные. Холестериновые желчные камни представляют собой основной тип желчных камней в развитых странах. Во многих случаях желчные камни бывают смешанными, с преобладанием того или иного компонента. Пигментные желчные камни могут быть черными камнями (метаболическими) у пациентов с гемолитическими состояниями или коричневыми камнями (инфекционными) у пациентов с билиарными инфекциями/инвазиями.

Цирроз печени развивается как терминальная стадия хронических заболеваний печени.Это довольно распространенное заболевание с растущей распространенностью в западных странах [1,2]. Это связано с нарастающими эпидемиями ожирения и метаболического синдрома, имеющим жировую дистрофию печени как печеночное выражение, а также с тем, что распространение инфекции вируса гепатита С (ВГС) в США и Европе произошло после 1970-х годов и длительно Инфекция необходима для развития цирроза.

Среди многих заболеваний печени, которые могут привести к циррозу, одни прогрессируют быстро (годы), а другие медленнее (десятилетиями).Камни в желчном пузыре обычно развиваются после более длительного цирроза печени. Распространенность камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени колеблется от 25% до 30%, что как минимум в два раза выше, чем в общей популяции.

В этой статье мы провели обзор современной литературы, чтобы представить механизмы, ответственные за развитие БГ у пациентов с циррозом печени, а также клинические и терапевтические аспекты образования желчных камней в этих условиях.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Первые данные, указывающие на более высокую распространенность камней в желчном пузыре при циррозе печени, были получены в результате некротических исследований [3-7].Проспективные ультразвуковые исследования позже подтвердили более высокую распространенность[8–13] и частоту возникновения[9,14–17] желчных камней у пациентов с циррозом печени. Общая кумулятивная заболеваемость желчными камнями была впервые оценена у 72 пациентов, наблюдавшихся в среднем в течение 2 лет: у 12 пациентов (16,6%) развились желчные камни. Кумулятивная заболеваемость составила 5,5 случаев на 100 циррозов в год и была выше при прогрессирующем (декомпенсированном) циррозе, независимо от этиологии [15]. Conte и коллеги [17] наблюдали за 618 пациентами с циррозом в течение почти 4 лет и обнаружили, что 141 (22.8%) развились камни в желчном пузыре в этот период с расчетной кумулятивной вероятностью 6,5%, 18,6%, 28,2% и 40,9% через 2, 4, 6 и 8 лет соответственно. Многофакторный анализ подтвердил, что прогрессирующий цирроз печени (классы В и С по шкале Чайлда) был связан с повышенным риском образования желчных камней у этих пациентов.

Несмотря на то, что был идентифицирован ряд факторов риска литогенеза при циррозе печени, все еще остаются недостаточно выясненными аспекты. Вот почему продолжают публиковаться когортные исследования и исследования случай-контроль [16,18-22], пытающиеся лучше определить факторы риска и патогенез желчных камней у пациентов с циррозом.

ПАТОГЕНЕЗ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ

У большинства пациентов с циррозом печени желчные камни имеют черный пигментный тип [21,23-25]. Цирроз печени считается основным фактором риска пигментного литогенеза у взрослых. Только небольшая часть пациентов с циррозом печени имеет холестериновые камни.

Основными аномалиями, ведущими к образованию желчных камней, являются изменения в составе желчи (перенасыщение желчи билирубинатом кальция для пигментных камней или перенасыщение холестерином для холестериновых камней), усиленное образование кристаллов в присутствии муцина и родственных ему соединений, а также поражение желчного пузыря гипомобильность (стаз), что позволяет кристаллам расти в желчные камни.

Изменения состава желчи

Патогенез черных пигментных камней: Пигментные желчные камни неизменно содержат муциновый гликопротеиновый матрикс («каркас») [26]. Черные пигментные камни развиваются в стерильной желчи, пересыщенной билирубинатом кальция. Перенасыщение происходит при повышенной концентрации неконъюгированного билирубина или повышенной концентрации свободно ионизированного Ca 2+ в желчи [27-30]. Фракция неконъюгированного билирубина составляет в физиологических условиях менее 1% от общего количества билирубина в желчи. Она значительно возрастает при: (1) повышенном выделении неконъюгированного билирубина вследствие нарушения конъюгации или гемолиза; (2) повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи из-за повышенной активности бета-глюкуронидазы; (3) нарушение подкисления желчи из-за гиперсекреции муцина, приводящее к повышенной ионизации неконъюгированного билирубина и преципитации Са 2+ ; (4) снижение солюбилизации билирубинатных анионов в присутствии пониженной концентрации желчных солей; и (5) индуцированный энтерогепатический цикл неконъюгированного билирубина.

Повышенный гемолиз и/или гидролиз конъюгированного билирубина в желчи приводит к сдвигу соотношения конъюгатов билирубина в желчи больных циррозом печени в пользу моноконъюгатов билирубина, особенно моноглюкуронидов [24]. Билирубин моноглюкуронид легче деконъюгируется в желчи с помощью β-глюкуронидазы, секретируемой печеночными паренхиматозными [31] или билиарными эпителиальными клетками, или деконъюгируется посредством неферментативного гидролиза.

Большинство механизмов, вовлеченных в литогенез пигмента, также присутствуют при циррозе печени.Более высокая распространенность гиперспленизма и гемолиза была обнаружена при циррозе с камнями в желчном пузыре, чем у пациентов без камней в желчном пузыре [10, 25]. Гемолиз может быть вызван гиперспленизмом, деструкцией клеток Купфера и измененным липидным составом мембраны при запущенных заболеваниях печени.

Очень низкое молярное соотношение желчных солей/неконъюгированного билирубина, обнаруженное у пациентов с циррозом печени по сравнению с контрольной группой, является независимым физико-химическим фактором, предрасполагающим к образованию пигментных желчных камней [24]. Уменьшение размера глобального пула желчных кислот у больных циррозом связано с нарушением синтеза желчных кислот в печени.Солюбилизация неконъюгированного билирубина в желчи, которая зависит от его взаимодействия с солями желчных кислот, снижается при циррозе печени. Vlahcevic и соавт. [32] обнаружили пониженный уровень холевой кислоты, но относительно сохранный синтез хенодезоксихолевой кислоты у пациентов с циррозом печени. Они объяснили тот факт, что у пациентов с циррозом печени образуются скорее пигментные, чем холестериновые камни, снижением секреции фосфолипидов и особенно холестерина в их желчи [33].

Снижение секреции фосфатидилхолина и холестерина с желчью уменьшает детергентное действие солей желчных кислот на мембраны, что может привести к индуцированному солями желчных кислот повреждению слизистой оболочки желчного пузыря.Это способствует пигментному литогенезу не только за счет продукции слизистой β-глюкуронидазы клетками билиарного эпителия, но также за счет гиперсекреции гликопротеина муцина и, возможно, за счет продукции активных форм кислорода (АФК) [34].

Индуцированный энтерогепатический цикл неконъюгированного билирубина, которому способствуют злоупотребление алкоголем и диета с низким содержанием белка [35], может способствовать образованию камней в желчном пузыре при циррозе печени.

Патогенез холестериновых камней при циррозе печени: Холестериновые желчные камни реже возникают у больных циррозом печени. Coelho et al [21] в своем исследовании 369 реципиентов трансплантата с циррозом печени и желчными камнями наблюдали при прямом исследовании эксплантированной печени, что у 318 пациентов (86,2%) были пигментные камни, а у 51 пациента (13,8%) — холестериновые камни. Тип желчных камней не оценивался в связи с этиологией цирроза печени. Вирусная инфекция С была у 132 пациентов (33% перенесших трансплантацию) причиной цирроза печени [21].

Холестериновые камни в желчном пузыре возникают при циррозе печени, в основном у пациентов с вирусным циррозом С и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), и возникают из-за перенасыщения желчи холестерином.Хроническая ВГС-инфекция, по-видимому, является фактором риска БГ у пациентов с циррозом печени: камни в желчном пузыре чаще встречаются у пациентов с вирусом С по сравнению с вирусом В или алкогольным циррозом [20,36]. Повышенная частота образования камней в желчном пузыре у лиц с хронической HCV-инфекцией обнаружена не только при циррозе печени, но и в стадии хронического вирусного гепатита С [37].

Неалкогольная жировая болезнь печени связана с повышенной распространенностью камней в желчном пузыре[38-40] из-за ожирения и повышенной резистентности к инсулину.Риск БГ увеличивается с тяжестью заболевания печени; самая высокая распространенность желчных камней была обнаружена на более поздних стадиях фиброза (цирроз) у пациентов с НАЖБП [39].

Повышенная нуклеация в желчи

Холестериновые и пигментные камни образуются на матрице смешанных муциновых гликопротеинов, секретируемых эпителиальными клетками, выстилающими желчные протоки. Гиперсекреция муцина, которой способствует воспаление стенки желчного пузыря, объясняет усиление нуклеации у пациентов с циррозом печени.

Прогрессирующее заболевание печени связано со сниженной секрецией аполипопротеина (апо) A1 и апоAII у пациентов с алкоголизмом с заболеванием печени [41,42], а также при циррозе печени другой этиологии. Это может способствовать усиленному зародышеобразованию кристаллов в желчи больных циррозом печени, поскольку апо А-I и А-II действуют как антинуклеирующие факторы.

Гипоподвижность желчного пузыря

В отличие от его вклада в образование холестериновых камней в желчном пузыре, роль гипоподвижности желчного пузыря в пигментном литогенезе долгое время вызывала споры.Тем не менее, были единодушно обнаружены большие объемы желчного пузыря натощак у пациентов с циррозом печени [43-45]. Некоторые более ранние исследования выявили нормальное опорожнение желчного пузыря у пациентов с циррозом печени [43, 44], но позднее большинство ультразвуковых [45-49] и сцинтиграфических [50] исследований зафиксировали снижение сократительной способности желчного пузыря у этих пациентов. Противоречивые результаты были в основном связаны с тем, что в этих исследованиях для оценки опорожнения желчного пузыря использовалось разное тестовое питание.

Изменения в нейрогормональном контроле моторики желчного пузыря и структурные изменения стенки желчного пузыря (отек, вызванный гипоальбуминемией, и венозный застой в контексте портальной гипертензии) могут быть причиной нарушения опорожнения желчного пузыря при циррозе печени.

Уровень циркулирующего CCK выше у пациентов с циррозом, чем в контроле [44,51,52]. Это было объяснено нарушением печеночной деградации при циррозе, поскольку CCK-8 обычно метаболизируется при первом прохождении через печень [53]. Несмотря на более высокие уровни циркулирующего ХЦК, подвижность желчного пузыря снижается при циррозе печени, возможно, из-за более высокой резистентности желчного пузыря в месте рецептора. Повышенные концентрации в плазме интестинальных пептидных гормонов, оказывающих ингибирующее влияние на гладкую мускулатуру желчного пузыря, таких как VIP, соматостатин [54], глюкагон [55] и панкреатический полипептид, также были обнаружены при циррозе печени вследствие нарушения их деградации в печени. .Повышенные уровни релаксирующих пептидов могут объяснить более раннее прекращение гуморальной стимуляции опорожнения желчного пузыря при циррозе: повторное наполнение желчного пузыря более важно и начинается до полного опорожнения желудка при циррозе по сравнению с контрольной группой [45].

Гипосократимость желчного пузыря у пациентов с циррозом печени пропорциональна тяжести заболевания печени и более важна при циррозе с желчными камнями, чем при отсутствии желчных камней [56].Это говорит о том, что стаз желчного пузыря может способствовать образованию камней в желчном пузыре на поздних стадиях цирроза.

ФАКТОРЫ РИСКА ЛИТОГЕНЕЗА

Возраст и пол

Diehl et al[25] в клиническом исследовании 551 пациента, перенесшего холецистэктомию, обнаружили, что пациенты с пигментными камнями были старше, чем пациенты с холестериновыми камнями: большинство субъектов старше 70 лет имели пигментные камни ( P < 0,00001), а цирроз был тесно связан с пигментными желчными камнями.Другие исследования также показали, что распространенность камней в желчном пузыре увеличивается с возрастом при циррозе печени [5, 10, 17, 20]. Было показано, что пожилой возраст также представляет собой независимый фактор риска развития симптомов желчнокаменной болезни у пациентов с циррозом печени [57].

Некроптические исследования, а также клинические и ультразвуковые исследования привели к противоречивым данным о влиянии пола на образование камней в желчном пузыре при циррозе. Некоторые исследования показали более высокую распространенность среди мужчин [3, 4, 12-14, 19], вплоть до соотношения женщин/мужчин 1/1.Было высказано предположение, что повышенный уровень эстрогена у мужчин с циррозом способствует образованию желчных камней [12], но корреляции между наличием клинических признаков гиперэстрогенемии у мужчин и частотой образования желчных камней не было продемонстрировано [3]. В других исследованиях соотношение женщин и мужчин было сравнимо с соотношением носителей желчных камней в общей популяции [9, 10, 57]. Даже если распространенность в этих исследованиях была выше у женщин с циррозом, камни в желчном пузыре значительно чаще встречались у мужчин с циррозом по сравнению с мужчинами из контрольной группы.Что касается развития симптомов, мужчины, по-видимому, имеют более низкий риск (OR = 0,20, P = ± 0,0049), чем женщины с циррозом [57].

Семейный анамнез БГ

БГ представляет собой сложное заболевание, возникающее в результате взаимодействия факторов окружающей среды и многочисленных генетических влияний. Семейная агрегация желчных камней, поддерживающая генетическое влияние на образование желчных камней, известна уже несколько десятилетий. Большое семейное исследование, включающее 358 семей с 1038 субъектами, имеющими симптоматические камни в желчном пузыре, показало, что генетические факторы составляют не менее 30% этиологии симптоматической БГ [58].

Недавно были идентифицированы первые человеческие гены предрасположенности к образованию холестериновых камней в желчном пузыре. Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) выявило очень значимую ассоциацию БГ с полиморфизмом Dh29 в гене ABCG8 , гене, контролирующем переносчик холестерина в желчи [59]. Было обнаружено, что этот вариант гена ABCG8 связан с БГ в исследовании сцепления и ассоциации у братьев и сестер с камнями в желчном пузыре [60], и позже это было подтверждено во многих популяциях. Обновленный список генов желчных камней человека можно найти в двух недавних обзорах [61,62].

Вариант синдрома Жильбера rs6742078 в промоторе гена UGT1A1 , ген, кодирующий уридин-5′-дифосфат (UDP)-глюкуронилтрансферазу 1A1 (UGT1A1), отвечающую за конъюгацию билирубина, был идентифицирован как ген-кандидат для БГ в полногеномном исследовании ассоциации сардинских субъектов с повышенным уровнем билирубина в сыворотке [63]. Этот вариант способствует образованию пигментных желчных камней.Он был подтвержден в качестве гена-кандидата пигментных камней у пациентов из Германии и Чили [64], особенно у мужчин, и было показано, что он увеличивает риск не только пигментных желчных камней, но и всех типов желчных камней. Ассоциация варианта UGT1A1 не только с содержанием билирубина в камнях, но и с глобальным риском образования желчных камней подтверждает наличие общих факторов в патогенезе холестериновых и пигментных желчных камней [64]. Позднее у шведских близнецов-носителей этого варианта был обнаружен повышенный риск образования камней в желчном пузыре [65], что подтверждает также нуклеацию в перенасыщенной билирубином желчи как начальный этап холелитогенеза. Buch et al [64] подсчитали, что относимая к популяции доля распространенных вариантов ABCG8 и UGT1A1 у мужчин составила 21,2%. По оценке для всех европейских носителей желчных камней эта доля составляла от 15% до 20% [62].

Было бы интересно оценить наличие этих вариантов у пациентов с циррозом печени и камнями в желчном пузыре. Генетическая предрасположенность может представлять собой независимый фактор риска образования камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени. Уже было продемонстрировано, что положительный семейный анамнез БГ увеличивает риск развития симптомов у носителей цирроза желчных камней [57].

Этиология цирроза печени

Все исследования распространенности сходятся во мнении, что литогенетический риск у больных циррозом печени связан с цирротическим изменением печени, которое развивается как конечная стадия хронических заболеваний печени любой этиологии. Однако показано, что при некоторых заболеваниях печени литогенетический риск выше.

Хронический алкоголизм: Friedman et al [66] не обнаружили связи между хроническим алкоголизмом и камнеобразованием. Trotman и Soloway [67] заметили, что наличие в анамнезе алкоголизма у пациентов, перенесших холецистэктомию, не влияет на тип желчных камней, уровень холестерина или пигмента.Некоторые клинические исследования выявили защитный эффект алкоголя у умеренных потребителей (39 г/день), предполагая, что за этот эффект ответственна сниженная литогенность желчи [68]. В других исследованиях была отмечена связь между пигментными камнями и хроническим алкоголизмом без цирроза [69], что объяснялось прямым влиянием хронического употребления алкоголя на печень, желчь и эритроциты (макроцитоз), что приводило к увеличению доли и снижению солюбилизации неконъюгированных билирубин в желчи. В одном исследовании было показано, что употребление алкоголя снижает риск симптомов у женщин без цирроза с камнями в желчном пузыре [70].Таким образом, эпидемиологические исследования противоречивы в отношении защитного/благоприятного действия алкоголя на образование камней в желчном пузыре у пациентов без цирроза печени.

Но все исследования сходятся во мнении, что связанный с алкоголем цирроз печени связан с повышенной распространенностью камней в желчном пузыре. Было обнаружено, что предыдущее злоупотребление алкоголем является независимым фактором риска образования желчных камней при проспективном наблюдении за пациентами с циррозом печени любой этиологии [16]. Что касается риска симптомов желчнокаменной болезни, то он значительно ниже у пациентов с алкогольным циррозом по сравнению с вирусным (ОШ = 0.23, P = 0,0116) [57].

Хроническая ВГС-инфекция: ВГС-инфекция представляет собой основную причину цирроза печени в развитых странах, где его распространенность растет[1]. Некоторые проспективные [71] и ретроспективные [19,72] исследования свидетельствовали о более высоком риске образования камней в желчном пузыре у пациентов с хронической инфекцией ВГС на стадии цирроза печени. Исследование, основанное на популяционном опросе в Соединенных Штатах (NHANES III), показало, что анти-ВГС-положительные мужчины имели более высокую распространенность желчных камней, чем ВГС-отрицательные, и что распространенность желчных камней была выше у лиц с тяжелым заболеванием [35]. Stroffolini и соавторы [20] отметили значительно более высокую распространенность БГ при вирусном С по сравнению с вирусным В или алкогольным циррозом.

Исследование, проведенное на 453 пациентах с хронической ВГС-инфекцией (за исключением цирроза печени), показало, что ВГС-инфекция представляет собой независимый фактор риска образования камней в желчном пузыре [37]. Распространенность БГ была выше у пациентов, чем в контроле, камни в желчном пузыре возникали в более молодом возрасте, а центральное ожирение и жировая дистрофия печени (стеатоз) были значимыми факторами риска их возникновения.Таким образом, была доказана причинно-следственная связь между хронической инфекцией ВГС и БГ, по крайней мере, для подгруппы лиц с ожирением и стеатозом печени.

Повышенная резистентность к инсулину, обычно присутствующая у лиц с ожирением и у лиц с жировой болезнью печени, может представлять собой связь между хронической инфекцией ВГС и холестериновым БГ. Повышенная резистентность к инсулину способствует литогенезу холестерина через повышенное насыщение желчи холестерином. Хотя состав желчных камней у этих пациентов не оценивался, можно предположить, что холестериновые камни являются преобладающим типом у пациентов с вирусным заболеванием печени С.

НАЖБП: НАЖБП характеризуется накоплением жира в печени при отсутствии злоупотребления алкоголем и включает широкий спектр изменений печени, от простого жирового гепатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и цирроза печени. Холестериновая болезнь и НАЖБП имеют много общих факторов риска, таких как инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, центральное ожирение, гипертриглицеридемия и метаболический синдром. Эти общие факторы объясняют более высокую распространенность БГ холестерина у пациентов с НАЖБП [38-40].Учитывая эту частую связь, было даже высказано предположение, что рутинная биопсия печени для диагностики и определения стадии НАЖБП может быть оправдана во время холецистэктомии [73].

Недавнее исследование Fracanzani et al [39] показало прогрессивное увеличение распространенности желчных камней с тяжестью фиброза при НАЖБП ( P для тренда = 0,0001): от распространенности желчных камней 15% на стадиях фиброза 0-2, до 29% на стадии 3 и 56% на стадии 4 (цирроз печени). Женский пол, преддиабет/диабет, центральное ожирение, пожилой возраст и метаболический синдром значительно чаще встречались у пациентов с НАЖБП с желчными камнями, чем у пациентов с НАЖБП без желчных камней.

Ожирение и сахарный диабет 2-го типа

Абдоминальное (центральное) ожирение, сахарный диабет 2-го типа и гипертриглицеридемия являются факторами риска образования холестериновых камней в желчном пузыре в общей популяции, а также было обнаружено, что они являются независимыми факторами риска БГ у пациентов с циррозом печени [13,17,22]. Повышенная резистентность к инсулину является связующим звеном между этими расстройствами, а также отвечает за развитие НАЖБП. Таким образом, повышенный риск образования камней в желчном пузыре при циррозе с ожирением и сахарным диабетом 2 типа может в основном относиться к пациентам с циррозом печени, вызванным НАЖБП, но на сегодняшний день ни одно исследование не оценивало этот аспект.

Продолжительность/тяжесть заболевания печени

Основным фактором, определяющим образование камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени, по-видимому, является тяжесть заболевания печени. Запущенный цирроз печени свидетельствует о длительном течении болезни. Большинство авторов показали, что распространенность камней в желчном пузыре была выше на поздних стадиях заболевания: при декомпенсации по сравнению с компенсацией или у пациентов с 90 111 и 90 112 по шкале Чайлд А соответственно [4, 9, 11, 12, 14, 15]. Это было подтверждено у пациентов с НАЖБП, у которых распространенность камней в желчном пузыре достоверно коррелировала с тяжестью фиброза печени [39].

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Бессимптомные (немые) камни

У большинства пациентов камни в желчном пузыре остаются бессимптомными (немыми) в течение всей жизни. Камни в желчном пузыре протекают бессимптомно, даже если они сопровождаются диспепсическими явлениями, при условии отсутствия желчных болей. Часто их выявляют случайно при УЗИ органов брюшной полости, проводимом по различным показаниям. Эпидемиологические исследования показывают, что около 70-80% желчных камней в общей популяции являются/остаются бессимптомными, и примерно у 20% в конечном итоге разовьются симптомы и осложнения в течение 5 и 20 лет после постановки диагноза [74,75]. Однако недавнее крупное эпидемиологическое исследование [76] показало, что в общей популяции значительная часть холецистэктомий (41,3%) по-прежнему выполняется у бессимптомных пациентов.

У больных циррозом печени камни в желчном пузыре также обычно протекают бессимптомно и имеют больше шансов быть обнаруженными при периодических осмотрах печени с помощью УЗИ. Раньше у пациентов с циррозом был обнаружен более высокий процент холецистэктомий, чем у здоровых людей в той же области [8,18].В своем ретроспективном исследовании Maggi и соавторы [18] обнаружили, что только 62% холецистэктомированных пациентов с циррозом печени имели в анамнезе билиарную боль. Это может быть связано либо с обнаружением неизвестного латентного цирроза во время холецистэктомии, либо с тем, что холецистэктомия более охотно рекомендуется в случае измененных показателей функции печени у этих пациентов, ошибочно предположительно указывающих на симптоматический или осложненный литиаз.

Риск развития симптомов и осложнений также низок у пациентов с циррозом печени, но он оценивался только в нескольких исследованиях.

Симптоматические камни

Камни в желчном пузыре симптоматичны, когда возникает боль: боль коликообразная или постоянная, постоянная. Наиболее простое определение билиарной боли – это боль, локализованная в правом подреберье или эпигастрии, иррадиирующая в спину, возникающая (обычно, но не всегда) постпрандиально, интенсивная и длящаяся более 15-30 мин.

В эпоху, предшествовавшую внедрению лапароскопической холецистэктомии (ЛХ), небольшое исследование показало, что из 64 пациентов, госпитализированных с диагнозом цирроза печени и имеющих камни в желчном пузыре, у 14 (22%) развились билиарные осложнения, потребовавшие холецистэктомии [77].Пятьдесят пациентов (78%) оставались бессимптомными при 2-летнем наблюдении. Сделан вывод, что осложнения желчнокаменной болезни встречаются не чаще, чем у желчнокаменных носителей в общей популяции. У тех пациентов с бессимптомными желчными камнями, которым в последующем было проведено плановое хирургическое лечение по поводу порто-системного шунтирования, заболеваемость и смертность при ассоциированной холецистэктомии не отличались от показателей, наблюдаемых в группе из 170 пациентов, перенесших только портальную операцию за тот же период. Но если возникали осложнения, экстренная операция несла более высокий риск у пациентов с циррозом. Согласно этому исследованию, доля симптоматических и бессимптомных камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом, по-видимому, одинакова с таковой в общей популяции.

В исследовании случай-контроль 140 пациентов с циррозом печени и желчными камнями, как симптоматическими, так и бессимптомными, одномерный анализ показал, что пожилой возраст, женский пол, положительный семейный анамнез желчных камней, вирусная этиология цирроза и продолжительность цирроза были значимо связаны с симптоматическими камнями [57].В многофакторном анализе только семейный анамнез желчных камней и пожилой возраст были независимыми факторами риска развития симптомов. Мужской пол и алкогольная этиология цирроза отрицательно коррелировали с наличием симптомов, что свидетельствует об их защитном эффекте на развитие симптомов.

Распознавание факторов риска симптомов является очень важным вопросом для принятия медицинского решения. После появления симптомов пациенты подвергаются риску рецидива боли и осложнений. При появлении симптомов заболеваемость и смертность выше, чем у пациентов без цирроза.Ранняя холецистэктомия у пациентов с хирургическим риском, как только появляются первые симптомы, позволяет избежать экстренной операции по поводу осложнений на более поздних стадиях заболевания печени.

ЛЕЧЕНИЕ

Выжидательная тактика при бессимптомных камнях

Выжидательная тактика (только наблюдение) является подходящей рекомендацией для пациентов с бессимптомными камнями в желчном пузыре в общей популяции из-за низкого риска развития симптомов и/или осложнений. Холецистэктомия является не только дорогостоящей процедурой, но и сопряжена с риском, даже низким, заболеваемости и смертности у пациентов, у которых в противном случае никогда не разовьются симптомы или осложнения.

Такая же рекомендация должна быть сделана для пациентов с циррозом печени с немыми камнями в желчном пузыре. Бессимптомные камни в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени лучше всего лечить консервативно, с тщательным наблюдением и хирургическим вмешательством, если возникают симптомы или осложнения. Учитывая более высокий риск хирургического вмешательства при прогрессирующем заболевании печени, варианты ведения следует обсуждать с пациентами при диагностировании камней в желчном пузыре и активно вовлекать их в процесс принятия решения о лечении.

Профилактическая холецистэктомия

В настоящее время нет опубликованных рандомизированных исследований для оценки лучшего подхода к пациентам с немыми камнями в желчном пузыре: холецистэктомия или выжидательная тактика[78].Профилактическая холецистэктомия, как правило, не рекомендуется для носителей желчных камней в общей популяции, за исключением некоторых особых ситуаций. Его также не следует рекомендовать пациентам с циррозом, учитывая их более высокий хирургический риск по сравнению с пациентами без заболевания печени. Лечение бессимптомных камней в желчном пузыре, случайно обнаруженных у этих пациентов во время абдоминальной хирургии по другому показанию, является спорным. Сопутствующая холецистэктомия может быть разумным вариантом для пациентов с хорошо компенсированным циррозом печени, перенесших плановую абдоминальную операцию по поводу других состояний [77]. Однако в небольшом исследовании с участием 34 пациентов с циррозом печени всем пациентам, даже принадлежащим к классу Child A или B, которым была проведена дополнительная холецистэктомия во время нешунтирующей операции по поводу варикозно расширенных вен пищевода, потребовалось переливание крови [79].

Лапароскопическая или открытая традиционная холецистэктомия

До внедрения лапароскопической холецистэктомии (ЛХ) послеоперационная смертность у пациентов с циррозом печени, перенесших традиционную открытую холецистэктомию (ОК), составляла от 7,5% до 25.5%[77,80-82]. Как и ожидалось, пациенты с наиболее тяжелым заболеванием печени подвергались наибольшему риску. И хотя в начале 1990-х годов уже было документально подтверждено, что ЛЦ имеет важные преимущества перед ОК с точки зрения пребывания в стационаре и заболеваемости пациентов с желчнокаменной болезнью, консенсусное заявление о ЛЦ в 1992 г. предусматривало, что пациенты с терминальной стадией цирроза печени и с портальным артериальная гипертензия не были кандидатами на LC.

Год спустя было опубликовано первое исследование, посвященное результатам ЦП у пациентов с циррозом [83].Lacy et al [84] сообщили о 9% конверсии, отсутствии заболеваемости и средней продолжительности пребывания пациентов в больнице менее 2 дней. После этого были опубликованы серии случаев, исследования случай-контроль[85] и метаанализы[86-90]. Первый метаанализ, опубликованный в 2003 г. Puggioni et al [86], показал, что LC предлагает преимущества меньшей кровопотери, более короткого времени операции и более короткой продолжительности госпитализации у пациентов с циррозом печени. Дальнейшие мета-анализы и рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) подтвердили, что более короткие сроки операции, меньшее пребывание в стационаре, быстрое выздоровление, снижение частоты осложнений [86, 89, 90] и более раннее возобновление нормальной диеты [90] были наиболее важными преимуществами ЛК у пациентов соответствующим образом подобраны.Классы Чайлд-Пью и особенно оценка MELD были признаны лучшими предикторами лучшего исхода после РЛ [88,91].

Пациенты с прогрессирующим циррозом печени (класс C по Чайлд-Пью) по-прежнему подвержены значительно более высокому риску осложнений и смертности при холецистэктомии. Прогресс в хирургическом оборудовании, лучшая терапия печеночной недостаточности и увеличение количества хирургических вариантов, включая лапароскопическую холецистостомию и чрескожную чреспеченочную холецистостомию, повысили безопасность вмешательства и для этих пациентов.Недавний систематический обзор и метаанализ, сравнивающий LC и OC, который включал все опубликованные РКИ и в общей сложности 2005 пациентов с циррозом печени, перенесших холецистэктомию, показал, что показатели смертности, зарегистрированные как для LC, так и для OC, были «существенно ниже, чем сообщенные для OC в 1980-х» [89], признавая прогресс в лечении этих пациентов за последние два десятилетия. Лапароскопическая холецистэктомия per se не полностью объясняет более низкую смертность при циррозе печени.Строгий отбор пациентов для операции, основанный на методах визуализации с более высокой диагностической точностью и лучшим контролем основного заболевания печени, а также доступность менее инвазивных методов временного лечения — хирургических или эндоскопических — у пациентов с прогрессирующим циррозом печени. существенно способствовало улучшению исхода у этих пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Камни в желчном пузыре часто возникают у пациентов с циррозом печени. Их распространенность увеличивается с возрастом и с тяжестью (90–111 i.е ., продолжительность) заболевания. У большинства пациентов это пигментные камни, в то время как примерно у 15% больных циррозом есть холестериновые камни. У этих пациентов литогенез индуцируется метаболическими изменениями в печени, включая секрецию билирубина и липидов желчи, и ему способствует гипоподвижность желчного пузыря. Камни в желчном пузыре развиваются при циррозе любой этиологии, но чаще при алкогольной, вирусной С и жировой болезни печени. Бессимптомные камни в желчном пузыре не следует оперировать у пациентов с циррозом печени, но пациентов следует тщательно наблюдать и предлагать ЛК при появлении симптомов.У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени следует использовать неинвазивные или минимально инвазивные процедуры для лечения осложнений желчных камней.

Частота, этиология, клинические и терапевтические аспекты

Резюме

Камни в желчном пузыре встречаются примерно у одной трети пациентов с циррозом печени. Пигментные желчные камни являются наиболее частым типом, в то время как холестериновые камни составляют около 15% всех камней при циррозе печени. Повышенная секреция неконъюгированного билирубина, повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи, снижение секреции желчных кислот и фосфолипидов в желчи способствуют пигментному литогенезу при циррозе печени.Гипоподвижность желчного пузыря также способствует литогенезу. Представлены самые последние данные о факторах риска образования камней в желчном пузыре. Распространенность камней в желчном пузыре увеличивается с возрастом, при этом соотношение мужчин и женщин выше, чем в общей популяции. Хронический алкоголизм, вирусный цирроз печени С и неалкогольная жировая болезнь печени являются основными заболеваниями печени, чаще всего связанными с камнями в желчном пузыре. Камни в желчном пузыре часто протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. При бессимптомном течении рекомендуется выжидательная тактика, как и при бессимптомном течении камней в желчном пузыре у населения в целом.Однако необходимо более тщательное наблюдение за этими пациентами для более раннего лечения симптомов или осложнений. Для симптоматических камней лапароскопическая холецистэктомия стала терапией выбора. Класс Чайлд-Пью и оценка по шкале MELD являются лучшими предикторами исхода после холецистэктомии. Пациенты с тяжелым поражением печени относятся к группе наивысшего хирургического риска, поэтому лечение желчнокаменных осложнений следует проводить неинвазивными или малоинвазивными методами до стабилизации состояния пациента.

Ключевые слова: Цирроз печени, Пигментные камни в желчном пузыре, Холестериновые камни в желчном пузыре, Литогенез, Факторы риска, Бессимптомные камни в желчном пузыре, Лапароскопическая холецистэктомия Их распространенность увеличивается с возрастом и с тяжестью заболевания. В большинстве случаев камни пигментного типа; примерно в 15% случаев это холестериновые камни. В обзоре представлены новые данные о патогенезе и факторах риска образования желчных камней у больных циррозом печени.Описан доказательный подход к желчнокаменной болезни у этих пациентов. Пациенты с циррозом печени и бессимптомными камнями в желчном пузыре должны находиться под тщательным наблюдением и предлагать лапароскопическую холецистэктомию при появлении симптомов. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени для лечения осложнений желчных камней следует использовать неинвазивные или малоинвазивные процедуры.

ВВЕДЕНИЕ

Желчнокаменная болезнь (БГ) является распространенным заболеванием во многих частях мира: камни в желчном пузыре присутствуют у 10–15% населения развитых стран.По химическому составу различают два основных типа желчных камней: холестериновые и пигментные. Холестериновые желчные камни представляют собой основной тип желчных камней в развитых странах. Во многих случаях желчные камни бывают смешанными, с преобладанием того или иного компонента. Пигментные желчные камни могут быть черными камнями (метаболическими) у пациентов с гемолитическими состояниями или коричневыми камнями (инфекционными) у пациентов с билиарными инфекциями/инвазиями.

Цирроз печени развивается как терминальная стадия хронических заболеваний печени.Это довольно распространенное заболевание с растущей распространенностью в западных странах [1,2]. Это связано с нарастающими эпидемиями ожирения и метаболического синдрома, имеющим жировую дистрофию печени как печеночное выражение, а также с тем, что распространение инфекции вируса гепатита С (ВГС) в США и Европе произошло после 1970-х годов и длительно Инфекция необходима для развития цирроза.

Среди многих заболеваний печени, которые могут привести к циррозу, одни прогрессируют быстро (годы), а другие медленнее (десятилетиями).Камни в желчном пузыре обычно развиваются после более длительного цирроза печени. Распространенность камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени колеблется от 25% до 30%, что как минимум в два раза выше, чем в общей популяции.

В этой статье мы провели обзор современной литературы, чтобы представить механизмы, ответственные за развитие БГ у пациентов с циррозом печени, а также клинические и терапевтические аспекты образования желчных камней в этих условиях.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Первые данные, указывающие на более высокую распространенность камней в желчном пузыре при циррозе печени, были получены в результате некротических исследований [3-7].Проспективные ультразвуковые исследования позже подтвердили более высокую распространенность[8–13] и частоту возникновения[9,14–17] желчных камней у пациентов с циррозом печени. Общая кумулятивная заболеваемость желчными камнями была впервые оценена у 72 пациентов, наблюдавшихся в среднем в течение 2 лет: у 12 пациентов (16,6%) развились желчные камни. Кумулятивная заболеваемость составила 5,5 случаев на 100 циррозов в год и была выше при прогрессирующем (декомпенсированном) циррозе, независимо от этиологии [15]. Conte и коллеги [17] наблюдали за 618 пациентами с циррозом в течение почти 4 лет и обнаружили, что 141 (22.8%) развились камни в желчном пузыре в этот период с расчетной кумулятивной вероятностью 6,5%, 18,6%, 28,2% и 40,9% через 2, 4, 6 и 8 лет соответственно. Многофакторный анализ подтвердил, что прогрессирующий цирроз печени (классы В и С по шкале Чайлда) был связан с повышенным риском образования желчных камней у этих пациентов.

Несмотря на то, что был идентифицирован ряд факторов риска литогенеза при циррозе печени, все еще остаются недостаточно выясненными аспекты. Вот почему продолжают публиковаться когортные исследования и исследования случай-контроль [16,18-22], пытающиеся лучше определить факторы риска и патогенез желчных камней у пациентов с циррозом.

ПАТОГЕНЕЗ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ

У большинства пациентов с циррозом печени желчные камни имеют черный пигментный тип [21,23-25]. Цирроз печени считается основным фактором риска пигментного литогенеза у взрослых. Только небольшая часть пациентов с циррозом печени имеет холестериновые камни.

Основными аномалиями, ведущими к образованию желчных камней, являются изменения в составе желчи (перенасыщение желчи билирубинатом кальция для пигментных камней или перенасыщение холестерином для холестериновых камней), усиленное образование кристаллов в присутствии муцина и родственных ему соединений, а также поражение желчного пузыря гипомобильность (стаз), что позволяет кристаллам расти в желчные камни.

Изменения состава желчи

Патогенез черных пигментных камней: Пигментные желчные камни неизменно содержат муциновый гликопротеиновый матрикс («каркас») [26]. Черные пигментные камни развиваются в стерильной желчи, пересыщенной билирубинатом кальция. Перенасыщение происходит при повышенной концентрации неконъюгированного билирубина или повышенной концентрации свободно ионизированного Ca 2+ в желчи [27-30]. Фракция неконъюгированного билирубина составляет в физиологических условиях менее 1% от общего количества билирубина в желчи. Она значительно возрастает при: (1) повышенном выделении неконъюгированного билирубина вследствие нарушения конъюгации или гемолиза; (2) повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи из-за повышенной активности бета-глюкуронидазы; (3) нарушение подкисления желчи из-за гиперсекреции муцина, приводящее к повышенной ионизации неконъюгированного билирубина и преципитации Са 2+ ; (4) снижение солюбилизации билирубинатных анионов в присутствии пониженной концентрации желчных солей; и (5) индуцированный энтерогепатический цикл неконъюгированного билирубина.

Повышенный гемолиз и/или гидролиз конъюгированного билирубина в желчи приводит к сдвигу соотношения конъюгатов билирубина в желчи больных циррозом печени в пользу моноконъюгатов билирубина, особенно моноглюкуронидов [24]. Билирубин моноглюкуронид легче деконъюгируется в желчи с помощью β-глюкуронидазы, секретируемой печеночными паренхиматозными [31] или билиарными эпителиальными клетками, или деконъюгируется посредством неферментативного гидролиза.

Большинство механизмов, вовлеченных в литогенез пигмента, также присутствуют при циррозе печени.Более высокая распространенность гиперспленизма и гемолиза была обнаружена при циррозе с камнями в желчном пузыре, чем у пациентов без камней в желчном пузыре [10, 25]. Гемолиз может быть вызван гиперспленизмом, деструкцией клеток Купфера и измененным липидным составом мембраны при запущенных заболеваниях печени.

Очень низкое молярное соотношение желчных солей/неконъюгированного билирубина, обнаруженное у пациентов с циррозом печени по сравнению с контрольной группой, является независимым физико-химическим фактором, предрасполагающим к образованию пигментных желчных камней [24]. Уменьшение размера глобального пула желчных кислот у больных циррозом связано с нарушением синтеза желчных кислот в печени.Солюбилизация неконъюгированного билирубина в желчи, которая зависит от его взаимодействия с солями желчных кислот, снижается при циррозе печени. Vlahcevic и соавт. [32] обнаружили пониженный уровень холевой кислоты, но относительно сохранный синтез хенодезоксихолевой кислоты у пациентов с циррозом печени. Они объяснили тот факт, что у пациентов с циррозом печени образуются скорее пигментные, чем холестериновые камни, снижением секреции фосфолипидов и особенно холестерина в их желчи [33].

Снижение секреции фосфатидилхолина и холестерина с желчью уменьшает детергентное действие солей желчных кислот на мембраны, что может привести к индуцированному солями желчных кислот повреждению слизистой оболочки желчного пузыря.Это способствует пигментному литогенезу не только за счет продукции слизистой β-глюкуронидазы клетками билиарного эпителия, но также за счет гиперсекреции гликопротеина муцина и, возможно, за счет продукции активных форм кислорода (АФК) [34].

Индуцированный энтерогепатический цикл неконъюгированного билирубина, которому способствуют злоупотребление алкоголем и диета с низким содержанием белка [35], может способствовать образованию камней в желчном пузыре при циррозе печени.

Патогенез холестериновых камней при циррозе печени: Холестериновые желчные камни реже возникают у больных циррозом печени. Coelho et al [21] в своем исследовании 369 реципиентов трансплантата с циррозом печени и желчными камнями наблюдали при прямом исследовании эксплантированной печени, что у 318 пациентов (86,2%) были пигментные камни, а у 51 пациента (13,8%) — холестериновые камни. Тип желчных камней не оценивался в связи с этиологией цирроза печени. Вирусная инфекция С была у 132 пациентов (33% перенесших трансплантацию) причиной цирроза печени [21].

Холестериновые камни в желчном пузыре возникают при циррозе печени, в основном у пациентов с вирусным циррозом С и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), и возникают из-за перенасыщения желчи холестерином.Хроническая ВГС-инфекция, по-видимому, является фактором риска БГ у пациентов с циррозом печени: камни в желчном пузыре чаще встречаются у пациентов с вирусом С по сравнению с вирусом В или алкогольным циррозом [20,36]. Повышенная частота образования камней в желчном пузыре у лиц с хронической HCV-инфекцией обнаружена не только при циррозе печени, но и в стадии хронического вирусного гепатита С [37].

Неалкогольная жировая болезнь печени связана с повышенной распространенностью камней в желчном пузыре[38-40] из-за ожирения и повышенной резистентности к инсулину.Риск БГ увеличивается с тяжестью заболевания печени; самая высокая распространенность желчных камней была обнаружена на более поздних стадиях фиброза (цирроз) у пациентов с НАЖБП [39].

Повышенная нуклеация в желчи

Холестериновые и пигментные камни образуются на матрице смешанных муциновых гликопротеинов, секретируемых эпителиальными клетками, выстилающими желчные протоки. Гиперсекреция муцина, которой способствует воспаление стенки желчного пузыря, объясняет усиление нуклеации у пациентов с циррозом печени.

Прогрессирующее заболевание печени связано со сниженной секрецией аполипопротеина (апо) A1 и апоAII у пациентов с алкоголизмом с заболеванием печени [41,42], а также при циррозе печени другой этиологии. Это может способствовать усиленному зародышеобразованию кристаллов в желчи больных циррозом печени, поскольку апо А-I и А-II действуют как антинуклеирующие факторы.

Гипоподвижность желчного пузыря

В отличие от его вклада в образование холестериновых камней в желчном пузыре, роль гипоподвижности желчного пузыря в пигментном литогенезе долгое время вызывала споры.Тем не менее, были единодушно обнаружены большие объемы желчного пузыря натощак у пациентов с циррозом печени [43-45]. Некоторые более ранние исследования выявили нормальное опорожнение желчного пузыря у пациентов с циррозом печени [43, 44], но позднее большинство ультразвуковых [45-49] и сцинтиграфических [50] исследований зафиксировали снижение сократительной способности желчного пузыря у этих пациентов. Противоречивые результаты были в основном связаны с тем, что в этих исследованиях для оценки опорожнения желчного пузыря использовалось разное тестовое питание.

Изменения в нейрогормональном контроле моторики желчного пузыря и структурные изменения стенки желчного пузыря (отек, вызванный гипоальбуминемией, и венозный застой в контексте портальной гипертензии) могут быть причиной нарушения опорожнения желчного пузыря при циррозе печени.

Уровень циркулирующего CCK выше у пациентов с циррозом, чем в контроле [44,51,52]. Это было объяснено нарушением печеночной деградации при циррозе, поскольку CCK-8 обычно метаболизируется при первом прохождении через печень [53]. Несмотря на более высокие уровни циркулирующего ХЦК, подвижность желчного пузыря снижается при циррозе печени, возможно, из-за более высокой резистентности желчного пузыря в месте рецептора. Повышенные концентрации в плазме интестинальных пептидных гормонов, оказывающих ингибирующее влияние на гладкую мускулатуру желчного пузыря, таких как VIP, соматостатин [54], глюкагон [55] и панкреатический полипептид, также были обнаружены при циррозе печени вследствие нарушения их деградации в печени. .Повышенные уровни релаксирующих пептидов могут объяснить более раннее прекращение гуморальной стимуляции опорожнения желчного пузыря при циррозе: повторное наполнение желчного пузыря более важно и начинается до полного опорожнения желудка при циррозе по сравнению с контрольной группой [45].

Гипосократимость желчного пузыря у пациентов с циррозом печени пропорциональна тяжести заболевания печени и более важна при циррозе с желчными камнями, чем при отсутствии желчных камней [56].Это говорит о том, что стаз желчного пузыря может способствовать образованию камней в желчном пузыре на поздних стадиях цирроза.

ФАКТОРЫ РИСКА ЛИТОГЕНЕЗА

Возраст и пол

Diehl et al[25] в клиническом исследовании 551 пациента, перенесшего холецистэктомию, обнаружили, что пациенты с пигментными камнями были старше, чем пациенты с холестериновыми камнями: большинство субъектов старше 70 лет имели пигментные камни ( P < 0,00001), а цирроз был тесно связан с пигментными желчными камнями.Другие исследования также показали, что распространенность камней в желчном пузыре увеличивается с возрастом при циррозе печени [5, 10, 17, 20]. Было показано, что пожилой возраст также представляет собой независимый фактор риска развития симптомов желчнокаменной болезни у пациентов с циррозом печени [57].

Некроптические исследования, а также клинические и ультразвуковые исследования привели к противоречивым данным о влиянии пола на образование камней в желчном пузыре при циррозе. Некоторые исследования показали более высокую распространенность среди мужчин [3, 4, 12-14, 19], вплоть до соотношения женщин/мужчин 1/1.Было высказано предположение, что повышенный уровень эстрогена у мужчин с циррозом способствует образованию желчных камней [12], но корреляции между наличием клинических признаков гиперэстрогенемии у мужчин и частотой образования желчных камней не было продемонстрировано [3]. В других исследованиях соотношение женщин и мужчин было сравнимо с соотношением носителей желчных камней в общей популяции [9, 10, 57]. Даже если распространенность в этих исследованиях была выше у женщин с циррозом, камни в желчном пузыре значительно чаще встречались у мужчин с циррозом по сравнению с мужчинами из контрольной группы.Что касается развития симптомов, мужчины, по-видимому, имеют более низкий риск (OR = 0,20, P = ± 0,0049), чем женщины с циррозом [57].

Семейный анамнез БГ

БГ представляет собой сложное заболевание, возникающее в результате взаимодействия факторов окружающей среды и многочисленных генетических влияний. Семейная агрегация желчных камней, поддерживающая генетическое влияние на образование желчных камней, известна уже несколько десятилетий. Большое семейное исследование, включающее 358 семей с 1038 субъектами, имеющими симптоматические камни в желчном пузыре, показало, что генетические факторы составляют не менее 30% этиологии симптоматической БГ [58].

Недавно были идентифицированы первые человеческие гены предрасположенности к образованию холестериновых камней в желчном пузыре. Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) выявило очень значимую ассоциацию БГ с полиморфизмом Dh29 в гене ABCG8 , гене, контролирующем переносчик холестерина в желчи [59]. Было обнаружено, что этот вариант гена ABCG8 связан с БГ в исследовании сцепления и ассоциации у братьев и сестер с камнями в желчном пузыре [60], и позже это было подтверждено во многих популяциях. Обновленный список генов желчных камней человека можно найти в двух недавних обзорах [61,62].

Вариант синдрома Жильбера rs6742078 в промоторе гена UGT1A1 , ген, кодирующий уридин-5′-дифосфат (UDP)-глюкуронилтрансферазу 1A1 (UGT1A1), отвечающую за конъюгацию билирубина, был идентифицирован как ген-кандидат для БГ в полногеномном исследовании ассоциации сардинских субъектов с повышенным уровнем билирубина в сыворотке [63]. Этот вариант способствует образованию пигментных желчных камней.Он был подтвержден в качестве гена-кандидата пигментных камней у пациентов из Германии и Чили [64], особенно у мужчин, и было показано, что он увеличивает риск не только пигментных желчных камней, но и всех типов желчных камней. Ассоциация варианта UGT1A1 не только с содержанием билирубина в камнях, но и с глобальным риском образования желчных камней подтверждает наличие общих факторов в патогенезе холестериновых и пигментных желчных камней [64]. Позднее у шведских близнецов-носителей этого варианта был обнаружен повышенный риск образования камней в желчном пузыре [65], что подтверждает также нуклеацию в перенасыщенной билирубином желчи как начальный этап холелитогенеза. Buch et al [64] подсчитали, что относимая к популяции доля распространенных вариантов ABCG8 и UGT1A1 у мужчин составила 21,2%. По оценке для всех европейских носителей желчных камней эта доля составляла от 15% до 20% [62].

Было бы интересно оценить наличие этих вариантов у пациентов с циррозом печени и камнями в желчном пузыре. Генетическая предрасположенность может представлять собой независимый фактор риска образования камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени. Уже было продемонстрировано, что положительный семейный анамнез БГ увеличивает риск развития симптомов у носителей цирроза желчных камней [57].

Этиология цирроза печени

Все исследования распространенности сходятся во мнении, что литогенетический риск у больных циррозом печени связан с цирротическим изменением печени, которое развивается как конечная стадия хронических заболеваний печени любой этиологии. Однако показано, что при некоторых заболеваниях печени литогенетический риск выше.

Хронический алкоголизм: Friedman et al [66] не обнаружили связи между хроническим алкоголизмом и камнеобразованием. Trotman и Soloway [67] заметили, что наличие в анамнезе алкоголизма у пациентов, перенесших холецистэктомию, не влияет на тип желчных камней, уровень холестерина или пигмента.Некоторые клинические исследования выявили защитный эффект алкоголя у умеренных потребителей (39 г/день), предполагая, что за этот эффект ответственна сниженная литогенность желчи [68]. В других исследованиях была отмечена связь между пигментными камнями и хроническим алкоголизмом без цирроза [69], что объяснялось прямым влиянием хронического употребления алкоголя на печень, желчь и эритроциты (макроцитоз), что приводило к увеличению доли и снижению солюбилизации неконъюгированных билирубин в желчи. В одном исследовании было показано, что употребление алкоголя снижает риск симптомов у женщин без цирроза с камнями в желчном пузыре [70].Таким образом, эпидемиологические исследования противоречивы в отношении защитного/благоприятного действия алкоголя на образование камней в желчном пузыре у пациентов без цирроза печени.

Но все исследования сходятся во мнении, что связанный с алкоголем цирроз печени связан с повышенной распространенностью камней в желчном пузыре. Было обнаружено, что предыдущее злоупотребление алкоголем является независимым фактором риска образования желчных камней при проспективном наблюдении за пациентами с циррозом печени любой этиологии [16]. Что касается риска симптомов желчнокаменной болезни, то он значительно ниже у пациентов с алкогольным циррозом по сравнению с вирусным (ОШ = 0.23, P = 0,0116) [57].

Хроническая ВГС-инфекция: ВГС-инфекция представляет собой основную причину цирроза печени в развитых странах, где его распространенность растет[1]. Некоторые проспективные [71] и ретроспективные [19,72] исследования свидетельствовали о более высоком риске образования камней в желчном пузыре у пациентов с хронической инфекцией ВГС на стадии цирроза печени. Исследование, основанное на популяционном опросе в Соединенных Штатах (NHANES III), показало, что анти-ВГС-положительные мужчины имели более высокую распространенность желчных камней, чем ВГС-отрицательные, и что распространенность желчных камней была выше у лиц с тяжелым заболеванием [35]. Stroffolini и соавторы [20] отметили значительно более высокую распространенность БГ при вирусном С по сравнению с вирусным В или алкогольным циррозом.

Исследование, проведенное на 453 пациентах с хронической ВГС-инфекцией (за исключением цирроза печени), показало, что ВГС-инфекция представляет собой независимый фактор риска образования камней в желчном пузыре [37]. Распространенность БГ была выше у пациентов, чем в контроле, камни в желчном пузыре возникали в более молодом возрасте, а центральное ожирение и жировая дистрофия печени (стеатоз) были значимыми факторами риска их возникновения.Таким образом, была доказана причинно-следственная связь между хронической инфекцией ВГС и БГ, по крайней мере, для подгруппы лиц с ожирением и стеатозом печени.

Повышенная резистентность к инсулину, обычно присутствующая у лиц с ожирением и у лиц с жировой болезнью печени, может представлять собой связь между хронической инфекцией ВГС и холестериновым БГ. Повышенная резистентность к инсулину способствует литогенезу холестерина через повышенное насыщение желчи холестерином. Хотя состав желчных камней у этих пациентов не оценивался, можно предположить, что холестериновые камни являются преобладающим типом у пациентов с вирусным заболеванием печени С.

НАЖБП: НАЖБП характеризуется накоплением жира в печени при отсутствии злоупотребления алкоголем и включает широкий спектр изменений печени, от простого жирового гепатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и цирроза печени. Холестериновая болезнь и НАЖБП имеют много общих факторов риска, таких как инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, центральное ожирение, гипертриглицеридемия и метаболический синдром. Эти общие факторы объясняют более высокую распространенность БГ холестерина у пациентов с НАЖБП [38-40].Учитывая эту частую связь, было даже высказано предположение, что рутинная биопсия печени для диагностики и определения стадии НАЖБП может быть оправдана во время холецистэктомии [73].

Недавнее исследование Fracanzani et al [39] показало прогрессивное увеличение распространенности желчных камней с тяжестью фиброза при НАЖБП ( P для тренда = 0,0001): от распространенности желчных камней 15% на стадиях фиброза 0-2, до 29% на стадии 3 и 56% на стадии 4 (цирроз печени). Женский пол, преддиабет/диабет, центральное ожирение, пожилой возраст и метаболический синдром значительно чаще встречались у пациентов с НАЖБП с желчными камнями, чем у пациентов с НАЖБП без желчных камней.

Ожирение и сахарный диабет 2-го типа

Абдоминальное (центральное) ожирение, сахарный диабет 2-го типа и гипертриглицеридемия являются факторами риска образования холестериновых камней в желчном пузыре в общей популяции, а также было обнаружено, что они являются независимыми факторами риска БГ у пациентов с циррозом печени [13,17,22]. Повышенная резистентность к инсулину является связующим звеном между этими расстройствами, а также отвечает за развитие НАЖБП. Таким образом, повышенный риск образования камней в желчном пузыре при циррозе с ожирением и сахарным диабетом 2 типа может в основном относиться к пациентам с циррозом печени, вызванным НАЖБП, но на сегодняшний день ни одно исследование не оценивало этот аспект.

Продолжительность/тяжесть заболевания печени

Основным фактором, определяющим образование камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени, по-видимому, является тяжесть заболевания печени. Запущенный цирроз печени свидетельствует о длительном течении болезни. Большинство авторов показали, что распространенность камней в желчном пузыре была выше на поздних стадиях заболевания: при декомпенсации по сравнению с компенсацией или у пациентов с 90 111 и 90 112 по шкале Чайлд А соответственно [4, 9, 11, 12, 14, 15]. Это было подтверждено у пациентов с НАЖБП, у которых распространенность камней в желчном пузыре достоверно коррелировала с тяжестью фиброза печени [39].

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Бессимптомные (немые) камни

У большинства пациентов камни в желчном пузыре остаются бессимптомными (немыми) в течение всей жизни. Камни в желчном пузыре протекают бессимптомно, даже если они сопровождаются диспепсическими явлениями, при условии отсутствия желчных болей. Часто их выявляют случайно при УЗИ органов брюшной полости, проводимом по различным показаниям. Эпидемиологические исследования показывают, что около 70-80% желчных камней в общей популяции являются/остаются бессимптомными, и примерно у 20% в конечном итоге разовьются симптомы и осложнения в течение 5 и 20 лет после постановки диагноза [74,75]. Однако недавнее крупное эпидемиологическое исследование [76] показало, что в общей популяции значительная часть холецистэктомий (41,3%) по-прежнему выполняется у бессимптомных пациентов.

У больных циррозом печени камни в желчном пузыре также обычно протекают бессимптомно и имеют больше шансов быть обнаруженными при периодических осмотрах печени с помощью УЗИ. Раньше у пациентов с циррозом был обнаружен более высокий процент холецистэктомий, чем у здоровых людей в той же области [8,18].В своем ретроспективном исследовании Maggi и соавторы [18] обнаружили, что только 62% холецистэктомированных пациентов с циррозом печени имели в анамнезе билиарную боль. Это может быть связано либо с обнаружением неизвестного латентного цирроза во время холецистэктомии, либо с тем, что холецистэктомия более охотно рекомендуется в случае измененных показателей функции печени у этих пациентов, ошибочно предположительно указывающих на симптоматический или осложненный литиаз.

Риск развития симптомов и осложнений также низок у пациентов с циррозом печени, но он оценивался только в нескольких исследованиях.

Симптоматические камни

Камни в желчном пузыре симптоматичны, когда возникает боль: боль коликообразная или постоянная, постоянная. Наиболее простое определение билиарной боли – это боль, локализованная в правом подреберье или эпигастрии, иррадиирующая в спину, возникающая (обычно, но не всегда) постпрандиально, интенсивная и длящаяся более 15-30 мин.

В эпоху, предшествовавшую внедрению лапароскопической холецистэктомии (ЛХ), небольшое исследование показало, что из 64 пациентов, госпитализированных с диагнозом цирроза печени и имеющих камни в желчном пузыре, у 14 (22%) развились билиарные осложнения, потребовавшие холецистэктомии [77].Пятьдесят пациентов (78%) оставались бессимптомными при 2-летнем наблюдении. Сделан вывод, что осложнения желчнокаменной болезни встречаются не чаще, чем у желчнокаменных носителей в общей популяции. У тех пациентов с бессимптомными желчными камнями, которым в последующем было проведено плановое хирургическое лечение по поводу порто-системного шунтирования, заболеваемость и смертность при ассоциированной холецистэктомии не отличались от показателей, наблюдаемых в группе из 170 пациентов, перенесших только портальную операцию за тот же период. Но если возникали осложнения, экстренная операция несла более высокий риск у пациентов с циррозом. Согласно этому исследованию, доля симптоматических и бессимптомных камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом, по-видимому, одинакова с таковой в общей популяции.

В исследовании случай-контроль 140 пациентов с циррозом печени и желчными камнями, как симптоматическими, так и бессимптомными, одномерный анализ показал, что пожилой возраст, женский пол, положительный семейный анамнез желчных камней, вирусная этиология цирроза и продолжительность цирроза были значимо связаны с симптоматическими камнями [57].В многофакторном анализе только семейный анамнез желчных камней и пожилой возраст были независимыми факторами риска развития симптомов. Мужской пол и алкогольная этиология цирроза отрицательно коррелировали с наличием симптомов, что свидетельствует об их защитном эффекте на развитие симптомов.

Распознавание факторов риска симптомов является очень важным вопросом для принятия медицинского решения. После появления симптомов пациенты подвергаются риску рецидива боли и осложнений. При появлении симптомов заболеваемость и смертность выше, чем у пациентов без цирроза.Ранняя холецистэктомия у пациентов с хирургическим риском, как только появляются первые симптомы, позволяет избежать экстренной операции по поводу осложнений на более поздних стадиях заболевания печени.

ЛЕЧЕНИЕ

Выжидательная тактика при бессимптомных камнях

Выжидательная тактика (только наблюдение) является подходящей рекомендацией для пациентов с бессимптомными камнями в желчном пузыре в общей популяции из-за низкого риска развития симптомов и/или осложнений. Холецистэктомия является не только дорогостоящей процедурой, но и сопряжена с риском, даже низким, заболеваемости и смертности у пациентов, у которых в противном случае никогда не разовьются симптомы или осложнения.

Такая же рекомендация должна быть сделана для пациентов с циррозом печени с немыми камнями в желчном пузыре. Бессимптомные камни в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени лучше всего лечить консервативно, с тщательным наблюдением и хирургическим вмешательством, если возникают симптомы или осложнения. Учитывая более высокий риск хирургического вмешательства при прогрессирующем заболевании печени, варианты ведения следует обсуждать с пациентами при диагностировании камней в желчном пузыре и активно вовлекать их в процесс принятия решения о лечении.

Профилактическая холецистэктомия

В настоящее время нет опубликованных рандомизированных исследований для оценки лучшего подхода к пациентам с немыми камнями в желчном пузыре: холецистэктомия или выжидательная тактика[78].Профилактическая холецистэктомия, как правило, не рекомендуется для носителей желчных камней в общей популяции, за исключением некоторых особых ситуаций. Его также не следует рекомендовать пациентам с циррозом, учитывая их более высокий хирургический риск по сравнению с пациентами без заболевания печени. Лечение бессимптомных камней в желчном пузыре, случайно обнаруженных у этих пациентов во время абдоминальной хирургии по другому показанию, является спорным. Сопутствующая холецистэктомия может быть разумным вариантом для пациентов с хорошо компенсированным циррозом печени, перенесших плановую абдоминальную операцию по поводу других состояний [77]. Однако в небольшом исследовании с участием 34 пациентов с циррозом печени всем пациентам, даже принадлежащим к классу Child A или B, которым была проведена дополнительная холецистэктомия во время нешунтирующей операции по поводу варикозно расширенных вен пищевода, потребовалось переливание крови [79].

Лапароскопическая или открытая традиционная холецистэктомия

До внедрения лапароскопической холецистэктомии (ЛХ) послеоперационная смертность у пациентов с циррозом печени, перенесших традиционную открытую холецистэктомию (ОК), составляла от 7,5% до 25.5%[77,80-82]. Как и ожидалось, пациенты с наиболее тяжелым заболеванием печени подвергались наибольшему риску. И хотя в начале 1990-х годов уже было документально подтверждено, что ЛЦ имеет важные преимущества перед ОК с точки зрения пребывания в стационаре и заболеваемости пациентов с желчнокаменной болезнью, консенсусное заявление о ЛЦ в 1992 г. предусматривало, что пациенты с терминальной стадией цирроза печени и с портальным артериальная гипертензия не были кандидатами на LC.

Год спустя было опубликовано первое исследование, посвященное результатам ЦП у пациентов с циррозом [83].Lacy et al [84] сообщили о 9% конверсии, отсутствии заболеваемости и средней продолжительности пребывания пациентов в больнице менее 2 дней. После этого были опубликованы серии случаев, исследования случай-контроль[85] и метаанализы[86-90]. Первый метаанализ, опубликованный в 2003 г. Puggioni et al [86], показал, что LC предлагает преимущества меньшей кровопотери, более короткого времени операции и более короткой продолжительности госпитализации у пациентов с циррозом печени. Дальнейшие мета-анализы и рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) подтвердили, что более короткие сроки операции, меньшее пребывание в стационаре, быстрое выздоровление, снижение частоты осложнений [86, 89, 90] и более раннее возобновление нормальной диеты [90] были наиболее важными преимуществами ЛК у пациентов соответствующим образом подобраны.Классы Чайлд-Пью и особенно оценка MELD были признаны лучшими предикторами лучшего исхода после РЛ [88,91].

Пациенты с прогрессирующим циррозом печени (класс C по Чайлд-Пью) по-прежнему подвержены значительно более высокому риску осложнений и смертности при холецистэктомии. Прогресс в хирургическом оборудовании, лучшая терапия печеночной недостаточности и увеличение количества хирургических вариантов, включая лапароскопическую холецистостомию и чрескожную чреспеченочную холецистостомию, повысили безопасность вмешательства и для этих пациентов.Недавний систематический обзор и метаанализ, сравнивающий LC и OC, который включал все опубликованные РКИ и в общей сложности 2005 пациентов с циррозом печени, перенесших холецистэктомию, показал, что показатели смертности, зарегистрированные как для LC, так и для OC, были «существенно ниже, чем сообщенные для OC в 1980-х» [89], признавая прогресс в лечении этих пациентов за последние два десятилетия. Лапароскопическая холецистэктомия per se не полностью объясняет более низкую смертность при циррозе печени.Строгий отбор пациентов для операции, основанный на методах визуализации с более высокой диагностической точностью и лучшим контролем основного заболевания печени, а также доступность менее инвазивных методов временного лечения — хирургических или эндоскопических — у пациентов с прогрессирующим циррозом печени. существенно способствовало улучшению исхода у этих пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Камни в желчном пузыре часто возникают у пациентов с циррозом печени. Их распространенность увеличивается с возрастом и с тяжестью (90–111 i.е ., продолжительность) заболевания. У большинства пациентов это пигментные камни, в то время как примерно у 15% больных циррозом есть холестериновые камни. У этих пациентов литогенез индуцируется метаболическими изменениями в печени, включая секрецию билирубина и липидов желчи, и ему способствует гипоподвижность желчного пузыря. Камни в желчном пузыре развиваются при циррозе любой этиологии, но чаще при алкогольной, вирусной С и жировой болезни печени. Бессимптомные камни в желчном пузыре не следует оперировать у пациентов с циррозом печени, но пациентов следует тщательно наблюдать и предлагать ЛК при появлении симптомов.У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени следует использовать неинвазивные или минимально инвазивные процедуры для лечения осложнений желчных камней.

Частота, этиология, клинические и терапевтические аспекты

Резюме

Камни в желчном пузыре встречаются примерно у одной трети пациентов с циррозом печени. Пигментные желчные камни являются наиболее частым типом, в то время как холестериновые камни составляют около 15% всех камней при циррозе печени. Повышенная секреция неконъюгированного билирубина, повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи, снижение секреции желчных кислот и фосфолипидов в желчи способствуют пигментному литогенезу при циррозе печени.Гипоподвижность желчного пузыря также способствует литогенезу. Представлены самые последние данные о факторах риска образования камней в желчном пузыре. Распространенность камней в желчном пузыре увеличивается с возрастом, при этом соотношение мужчин и женщин выше, чем в общей популяции. Хронический алкоголизм, вирусный цирроз печени С и неалкогольная жировая болезнь печени являются основными заболеваниями печени, чаще всего связанными с камнями в желчном пузыре. Камни в желчном пузыре часто протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. При бессимптомном течении рекомендуется выжидательная тактика, как и при бессимптомном течении камней в желчном пузыре у населения в целом.Однако необходимо более тщательное наблюдение за этими пациентами для более раннего лечения симптомов или осложнений. Для симптоматических камней лапароскопическая холецистэктомия стала терапией выбора. Класс Чайлд-Пью и оценка по шкале MELD являются лучшими предикторами исхода после холецистэктомии. Пациенты с тяжелым поражением печени относятся к группе наивысшего хирургического риска, поэтому лечение желчнокаменных осложнений следует проводить неинвазивными или малоинвазивными методами до стабилизации состояния пациента.

Ключевые слова: Цирроз печени, Пигментные камни в желчном пузыре, Холестериновые камни в желчном пузыре, Литогенез, Факторы риска, Бессимптомные камни в желчном пузыре, Лапароскопическая холецистэктомия Их распространенность увеличивается с возрастом и с тяжестью заболевания. В большинстве случаев камни пигментного типа; примерно в 15% случаев это холестериновые камни. В обзоре представлены новые данные о патогенезе и факторах риска образования желчных камней у больных циррозом печени.Описан доказательный подход к желчнокаменной болезни у этих пациентов. Пациенты с циррозом печени и бессимптомными камнями в желчном пузыре должны находиться под тщательным наблюдением и предлагать лапароскопическую холецистэктомию при появлении симптомов. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени для лечения осложнений желчных камней следует использовать неинвазивные или малоинвазивные процедуры.

ВВЕДЕНИЕ

Желчнокаменная болезнь (БГ) является распространенным заболеванием во многих частях мира: камни в желчном пузыре присутствуют у 10–15% населения развитых стран.По химическому составу различают два основных типа желчных камней: холестериновые и пигментные. Холестериновые желчные камни представляют собой основной тип желчных камней в развитых странах. Во многих случаях желчные камни бывают смешанными, с преобладанием того или иного компонента. Пигментные желчные камни могут быть черными камнями (метаболическими) у пациентов с гемолитическими состояниями или коричневыми камнями (инфекционными) у пациентов с билиарными инфекциями/инвазиями.

Цирроз печени развивается как терминальная стадия хронических заболеваний печени.Это довольно распространенное заболевание с растущей распространенностью в западных странах [1,2]. Это связано с нарастающими эпидемиями ожирения и метаболического синдрома, имеющим жировую дистрофию печени как печеночное выражение, а также с тем, что распространение инфекции вируса гепатита С (ВГС) в США и Европе произошло после 1970-х годов и длительно Инфекция необходима для развития цирроза.

Среди многих заболеваний печени, которые могут привести к циррозу, одни прогрессируют быстро (годы), а другие медленнее (десятилетиями).Камни в желчном пузыре обычно развиваются после более длительного цирроза печени. Распространенность камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени колеблется от 25% до 30%, что как минимум в два раза выше, чем в общей популяции.

В этой статье мы провели обзор современной литературы, чтобы представить механизмы, ответственные за развитие БГ у пациентов с циррозом печени, а также клинические и терапевтические аспекты образования желчных камней в этих условиях.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Первые данные, указывающие на более высокую распространенность камней в желчном пузыре при циррозе печени, были получены в результате некротических исследований [3-7].Проспективные ультразвуковые исследования позже подтвердили более высокую распространенность[8–13] и частоту возникновения[9,14–17] желчных камней у пациентов с циррозом печени. Общая кумулятивная заболеваемость желчными камнями была впервые оценена у 72 пациентов, наблюдавшихся в среднем в течение 2 лет: у 12 пациентов (16,6%) развились желчные камни. Кумулятивная заболеваемость составила 5,5 случаев на 100 циррозов в год и была выше при прогрессирующем (декомпенсированном) циррозе, независимо от этиологии [15]. Conte и коллеги [17] наблюдали за 618 пациентами с циррозом в течение почти 4 лет и обнаружили, что 141 (22.8%) развились камни в желчном пузыре в этот период с расчетной кумулятивной вероятностью 6,5%, 18,6%, 28,2% и 40,9% через 2, 4, 6 и 8 лет соответственно. Многофакторный анализ подтвердил, что прогрессирующий цирроз печени (классы В и С по шкале Чайлда) был связан с повышенным риском образования желчных камней у этих пациентов.

Несмотря на то, что был идентифицирован ряд факторов риска литогенеза при циррозе печени, все еще остаются недостаточно выясненными аспекты. Вот почему продолжают публиковаться когортные исследования и исследования случай-контроль [16,18-22], пытающиеся лучше определить факторы риска и патогенез желчных камней у пациентов с циррозом.

ПАТОГЕНЕЗ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ

У большинства пациентов с циррозом печени желчные камни имеют черный пигментный тип [21,23-25]. Цирроз печени считается основным фактором риска пигментного литогенеза у взрослых. Только небольшая часть пациентов с циррозом печени имеет холестериновые камни.

Основными аномалиями, ведущими к образованию желчных камней, являются изменения в составе желчи (перенасыщение желчи билирубинатом кальция для пигментных камней или перенасыщение холестерином для холестериновых камней), усиленное образование кристаллов в присутствии муцина и родственных ему соединений, а также поражение желчного пузыря гипомобильность (стаз), что позволяет кристаллам расти в желчные камни.

Изменения состава желчи

Патогенез черных пигментных камней: Пигментные желчные камни неизменно содержат муциновый гликопротеиновый матрикс («каркас») [26]. Черные пигментные камни развиваются в стерильной желчи, пересыщенной билирубинатом кальция. Перенасыщение происходит при повышенной концентрации неконъюгированного билирубина или повышенной концентрации свободно ионизированного Ca 2+ в желчи [27-30]. Фракция неконъюгированного билирубина составляет в физиологических условиях менее 1% от общего количества билирубина в желчи. Она значительно возрастает при: (1) повышенном выделении неконъюгированного билирубина вследствие нарушения конъюгации или гемолиза; (2) повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи из-за повышенной активности бета-глюкуронидазы; (3) нарушение подкисления желчи из-за гиперсекреции муцина, приводящее к повышенной ионизации неконъюгированного билирубина и преципитации Са 2+ ; (4) снижение солюбилизации билирубинатных анионов в присутствии пониженной концентрации желчных солей; и (5) индуцированный энтерогепатический цикл неконъюгированного билирубина.

Повышенный гемолиз и/или гидролиз конъюгированного билирубина в желчи приводит к сдвигу соотношения конъюгатов билирубина в желчи больных циррозом печени в пользу моноконъюгатов билирубина, особенно моноглюкуронидов [24]. Билирубин моноглюкуронид легче деконъюгируется в желчи с помощью β-глюкуронидазы, секретируемой печеночными паренхиматозными [31] или билиарными эпителиальными клетками, или деконъюгируется посредством неферментативного гидролиза.

Большинство механизмов, вовлеченных в литогенез пигмента, также присутствуют при циррозе печени.Более высокая распространенность гиперспленизма и гемолиза была обнаружена при циррозе с камнями в желчном пузыре, чем у пациентов без камней в желчном пузыре [10, 25]. Гемолиз может быть вызван гиперспленизмом, деструкцией клеток Купфера и измененным липидным составом мембраны при запущенных заболеваниях печени.

Очень низкое молярное соотношение желчных солей/неконъюгированного билирубина, обнаруженное у пациентов с циррозом печени по сравнению с контрольной группой, является независимым физико-химическим фактором, предрасполагающим к образованию пигментных желчных камней [24]. Уменьшение размера глобального пула желчных кислот у больных циррозом связано с нарушением синтеза желчных кислот в печени.Солюбилизация неконъюгированного билирубина в желчи, которая зависит от его взаимодействия с солями желчных кислот, снижается при циррозе печени. Vlahcevic и соавт. [32] обнаружили пониженный уровень холевой кислоты, но относительно сохранный синтез хенодезоксихолевой кислоты у пациентов с циррозом печени. Они объяснили тот факт, что у пациентов с циррозом печени образуются скорее пигментные, чем холестериновые камни, снижением секреции фосфолипидов и особенно холестерина в их желчи [33].

Снижение секреции фосфатидилхолина и холестерина с желчью уменьшает детергентное действие солей желчных кислот на мембраны, что может привести к индуцированному солями желчных кислот повреждению слизистой оболочки желчного пузыря.Это способствует пигментному литогенезу не только за счет продукции слизистой β-глюкуронидазы клетками билиарного эпителия, но также за счет гиперсекреции гликопротеина муцина и, возможно, за счет продукции активных форм кислорода (АФК) [34].

Индуцированный энтерогепатический цикл неконъюгированного билирубина, которому способствуют злоупотребление алкоголем и диета с низким содержанием белка [35], может способствовать образованию камней в желчном пузыре при циррозе печени.

Патогенез холестериновых камней при циррозе печени: Холестериновые желчные камни реже возникают у больных циррозом печени. Coelho et al [21] в своем исследовании 369 реципиентов трансплантата с циррозом печени и желчными камнями наблюдали при прямом исследовании эксплантированной печени, что у 318 пациентов (86,2%) были пигментные камни, а у 51 пациента (13,8%) — холестериновые камни. Тип желчных камней не оценивался в связи с этиологией цирроза печени. Вирусная инфекция С была у 132 пациентов (33% перенесших трансплантацию) причиной цирроза печени [21].

Холестериновые камни в желчном пузыре возникают при циррозе печени, в основном у пациентов с вирусным циррозом С и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), и возникают из-за перенасыщения желчи холестерином.Хроническая ВГС-инфекция, по-видимому, является фактором риска БГ у пациентов с циррозом печени: камни в желчном пузыре чаще встречаются у пациентов с вирусом С по сравнению с вирусом В или алкогольным циррозом [20,36]. Повышенная частота образования камней в желчном пузыре у лиц с хронической HCV-инфекцией обнаружена не только при циррозе печени, но и в стадии хронического вирусного гепатита С [37].

Неалкогольная жировая болезнь печени связана с повышенной распространенностью камней в желчном пузыре[38-40] из-за ожирения и повышенной резистентности к инсулину.Риск БГ увеличивается с тяжестью заболевания печени; самая высокая распространенность желчных камней была обнаружена на более поздних стадиях фиброза (цирроз) у пациентов с НАЖБП [39].

Повышенная нуклеация в желчи

Холестериновые и пигментные камни образуются на матрице смешанных муциновых гликопротеинов, секретируемых эпителиальными клетками, выстилающими желчные протоки. Гиперсекреция муцина, которой способствует воспаление стенки желчного пузыря, объясняет усиление нуклеации у пациентов с циррозом печени.

Прогрессирующее заболевание печени связано со сниженной секрецией аполипопротеина (апо) A1 и апоAII у пациентов с алкоголизмом с заболеванием печени [41,42], а также при циррозе печени другой этиологии. Это может способствовать усиленному зародышеобразованию кристаллов в желчи больных циррозом печени, поскольку апо А-I и А-II действуют как антинуклеирующие факторы.

Гипоподвижность желчного пузыря

В отличие от его вклада в образование холестериновых камней в желчном пузыре, роль гипоподвижности желчного пузыря в пигментном литогенезе долгое время вызывала споры.Тем не менее, были единодушно обнаружены большие объемы желчного пузыря натощак у пациентов с циррозом печени [43-45]. Некоторые более ранние исследования выявили нормальное опорожнение желчного пузыря у пациентов с циррозом печени [43, 44], но позднее большинство ультразвуковых [45-49] и сцинтиграфических [50] исследований зафиксировали снижение сократительной способности желчного пузыря у этих пациентов. Противоречивые результаты были в основном связаны с тем, что в этих исследованиях для оценки опорожнения желчного пузыря использовалось разное тестовое питание.

Изменения в нейрогормональном контроле моторики желчного пузыря и структурные изменения стенки желчного пузыря (отек, вызванный гипоальбуминемией, и венозный застой в контексте портальной гипертензии) могут быть причиной нарушения опорожнения желчного пузыря при циррозе печени.

Уровень циркулирующего CCK выше у пациентов с циррозом, чем в контроле [44,51,52]. Это было объяснено нарушением печеночной деградации при циррозе, поскольку CCK-8 обычно метаболизируется при первом прохождении через печень [53]. Несмотря на более высокие уровни циркулирующего ХЦК, подвижность желчного пузыря снижается при циррозе печени, возможно, из-за более высокой резистентности желчного пузыря в месте рецептора. Повышенные концентрации в плазме интестинальных пептидных гормонов, оказывающих ингибирующее влияние на гладкую мускулатуру желчного пузыря, таких как VIP, соматостатин [54], глюкагон [55] и панкреатический полипептид, также были обнаружены при циррозе печени вследствие нарушения их деградации в печени. .Повышенные уровни релаксирующих пептидов могут объяснить более раннее прекращение гуморальной стимуляции опорожнения желчного пузыря при циррозе: повторное наполнение желчного пузыря более важно и начинается до полного опорожнения желудка при циррозе по сравнению с контрольной группой [45].

Гипосократимость желчного пузыря у пациентов с циррозом печени пропорциональна тяжести заболевания печени и более важна при циррозе с желчными камнями, чем при отсутствии желчных камней [56].Это говорит о том, что стаз желчного пузыря может способствовать образованию камней в желчном пузыре на поздних стадиях цирроза.

ФАКТОРЫ РИСКА ЛИТОГЕНЕЗА

Возраст и пол

Diehl et al[25] в клиническом исследовании 551 пациента, перенесшего холецистэктомию, обнаружили, что пациенты с пигментными камнями были старше, чем пациенты с холестериновыми камнями: большинство субъектов старше 70 лет имели пигментные камни ( P < 0,00001), а цирроз был тесно связан с пигментными желчными камнями.Другие исследования также показали, что распространенность камней в желчном пузыре увеличивается с возрастом при циррозе печени [5, 10, 17, 20]. Было показано, что пожилой возраст также представляет собой независимый фактор риска развития симптомов желчнокаменной болезни у пациентов с циррозом печени [57].

Некроптические исследования, а также клинические и ультразвуковые исследования привели к противоречивым данным о влиянии пола на образование камней в желчном пузыре при циррозе. Некоторые исследования показали более высокую распространенность среди мужчин [3, 4, 12-14, 19], вплоть до соотношения женщин/мужчин 1/1.Было высказано предположение, что повышенный уровень эстрогена у мужчин с циррозом способствует образованию желчных камней [12], но корреляции между наличием клинических признаков гиперэстрогенемии у мужчин и частотой образования желчных камней не было продемонстрировано [3]. В других исследованиях соотношение женщин и мужчин было сравнимо с соотношением носителей желчных камней в общей популяции [9, 10, 57]. Даже если распространенность в этих исследованиях была выше у женщин с циррозом, камни в желчном пузыре значительно чаще встречались у мужчин с циррозом по сравнению с мужчинами из контрольной группы.Что касается развития симптомов, мужчины, по-видимому, имеют более низкий риск (OR = 0,20, P = ± 0,0049), чем женщины с циррозом [57].

Семейный анамнез БГ

БГ представляет собой сложное заболевание, возникающее в результате взаимодействия факторов окружающей среды и многочисленных генетических влияний. Семейная агрегация желчных камней, поддерживающая генетическое влияние на образование желчных камней, известна уже несколько десятилетий. Большое семейное исследование, включающее 358 семей с 1038 субъектами, имеющими симптоматические камни в желчном пузыре, показало, что генетические факторы составляют не менее 30% этиологии симптоматической БГ [58].

Недавно были идентифицированы первые человеческие гены предрасположенности к образованию холестериновых камней в желчном пузыре. Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) выявило очень значимую ассоциацию БГ с полиморфизмом Dh29 в гене ABCG8 , гене, контролирующем переносчик холестерина в желчи [59]. Было обнаружено, что этот вариант гена ABCG8 связан с БГ в исследовании сцепления и ассоциации у братьев и сестер с камнями в желчном пузыре [60], и позже это было подтверждено во многих популяциях. Обновленный список генов желчных камней человека можно найти в двух недавних обзорах [61,62].

Вариант синдрома Жильбера rs6742078 в промоторе гена UGT1A1 , ген, кодирующий уридин-5′-дифосфат (UDP)-глюкуронилтрансферазу 1A1 (UGT1A1), отвечающую за конъюгацию билирубина, был идентифицирован как ген-кандидат для БГ в полногеномном исследовании ассоциации сардинских субъектов с повышенным уровнем билирубина в сыворотке [63]. Этот вариант способствует образованию пигментных желчных камней.Он был подтвержден в качестве гена-кандидата пигментных камней у пациентов из Германии и Чили [64], особенно у мужчин, и было показано, что он увеличивает риск не только пигментных желчных камней, но и всех типов желчных камней. Ассоциация варианта UGT1A1 не только с содержанием билирубина в камнях, но и с глобальным риском образования желчных камней подтверждает наличие общих факторов в патогенезе холестериновых и пигментных желчных камней [64]. Позднее у шведских близнецов-носителей этого варианта был обнаружен повышенный риск образования камней в желчном пузыре [65], что подтверждает также нуклеацию в перенасыщенной билирубином желчи как начальный этап холелитогенеза. Buch et al [64] подсчитали, что относимая к популяции доля распространенных вариантов ABCG8 и UGT1A1 у мужчин составила 21,2%. По оценке для всех европейских носителей желчных камней эта доля составляла от 15% до 20% [62].

Было бы интересно оценить наличие этих вариантов у пациентов с циррозом печени и камнями в желчном пузыре. Генетическая предрасположенность может представлять собой независимый фактор риска образования камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени. Уже было продемонстрировано, что положительный семейный анамнез БГ увеличивает риск развития симптомов у носителей цирроза желчных камней [57].

Этиология цирроза печени

Все исследования распространенности сходятся во мнении, что литогенетический риск у больных циррозом печени связан с цирротическим изменением печени, которое развивается как конечная стадия хронических заболеваний печени любой этиологии. Однако показано, что при некоторых заболеваниях печени литогенетический риск выше.

Хронический алкоголизм: Friedman et al [66] не обнаружили связи между хроническим алкоголизмом и камнеобразованием. Trotman и Soloway [67] заметили, что наличие в анамнезе алкоголизма у пациентов, перенесших холецистэктомию, не влияет на тип желчных камней, уровень холестерина или пигмента.Некоторые клинические исследования выявили защитный эффект алкоголя у умеренных потребителей (39 г/день), предполагая, что за этот эффект ответственна сниженная литогенность желчи [68]. В других исследованиях была отмечена связь между пигментными камнями и хроническим алкоголизмом без цирроза [69], что объяснялось прямым влиянием хронического употребления алкоголя на печень, желчь и эритроциты (макроцитоз), что приводило к увеличению доли и снижению солюбилизации неконъюгированных билирубин в желчи. В одном исследовании было показано, что употребление алкоголя снижает риск симптомов у женщин без цирроза с камнями в желчном пузыре [70].Таким образом, эпидемиологические исследования противоречивы в отношении защитного/благоприятного действия алкоголя на образование камней в желчном пузыре у пациентов без цирроза печени.

Но все исследования сходятся во мнении, что связанный с алкоголем цирроз печени связан с повышенной распространенностью камней в желчном пузыре. Было обнаружено, что предыдущее злоупотребление алкоголем является независимым фактором риска образования желчных камней при проспективном наблюдении за пациентами с циррозом печени любой этиологии [16]. Что касается риска симптомов желчнокаменной болезни, то он значительно ниже у пациентов с алкогольным циррозом по сравнению с вирусным (ОШ = 0.23, P = 0,0116) [57].

Хроническая ВГС-инфекция: ВГС-инфекция представляет собой основную причину цирроза печени в развитых странах, где его распространенность растет[1]. Некоторые проспективные [71] и ретроспективные [19,72] исследования свидетельствовали о более высоком риске образования камней в желчном пузыре у пациентов с хронической инфекцией ВГС на стадии цирроза печени. Исследование, основанное на популяционном опросе в Соединенных Штатах (NHANES III), показало, что анти-ВГС-положительные мужчины имели более высокую распространенность желчных камней, чем ВГС-отрицательные, и что распространенность желчных камней была выше у лиц с тяжелым заболеванием [35]. Stroffolini и соавторы [20] отметили значительно более высокую распространенность БГ при вирусном С по сравнению с вирусным В или алкогольным циррозом.

Исследование, проведенное на 453 пациентах с хронической ВГС-инфекцией (за исключением цирроза печени), показало, что ВГС-инфекция представляет собой независимый фактор риска образования камней в желчном пузыре [37]. Распространенность БГ была выше у пациентов, чем в контроле, камни в желчном пузыре возникали в более молодом возрасте, а центральное ожирение и жировая дистрофия печени (стеатоз) были значимыми факторами риска их возникновения.Таким образом, была доказана причинно-следственная связь между хронической инфекцией ВГС и БГ, по крайней мере, для подгруппы лиц с ожирением и стеатозом печени.

Повышенная резистентность к инсулину, обычно присутствующая у лиц с ожирением и у лиц с жировой болезнью печени, может представлять собой связь между хронической инфекцией ВГС и холестериновым БГ. Повышенная резистентность к инсулину способствует литогенезу холестерина через повышенное насыщение желчи холестерином. Хотя состав желчных камней у этих пациентов не оценивался, можно предположить, что холестериновые камни являются преобладающим типом у пациентов с вирусным заболеванием печени С.

НАЖБП: НАЖБП характеризуется накоплением жира в печени при отсутствии злоупотребления алкоголем и включает широкий спектр изменений печени, от простого жирового гепатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и цирроза печени. Холестериновая болезнь и НАЖБП имеют много общих факторов риска, таких как инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, центральное ожирение, гипертриглицеридемия и метаболический синдром. Эти общие факторы объясняют более высокую распространенность БГ холестерина у пациентов с НАЖБП [38-40].Учитывая эту частую связь, было даже высказано предположение, что рутинная биопсия печени для диагностики и определения стадии НАЖБП может быть оправдана во время холецистэктомии [73].

Недавнее исследование Fracanzani et al [39] показало прогрессивное увеличение распространенности желчных камней с тяжестью фиброза при НАЖБП ( P для тренда = 0,0001): от распространенности желчных камней 15% на стадиях фиброза 0-2, до 29% на стадии 3 и 56% на стадии 4 (цирроз печени). Женский пол, преддиабет/диабет, центральное ожирение, пожилой возраст и метаболический синдром значительно чаще встречались у пациентов с НАЖБП с желчными камнями, чем у пациентов с НАЖБП без желчных камней.

Ожирение и сахарный диабет 2-го типа

Абдоминальное (центральное) ожирение, сахарный диабет 2-го типа и гипертриглицеридемия являются факторами риска образования холестериновых камней в желчном пузыре в общей популяции, а также было обнаружено, что они являются независимыми факторами риска БГ у пациентов с циррозом печени [13,17,22]. Повышенная резистентность к инсулину является связующим звеном между этими расстройствами, а также отвечает за развитие НАЖБП. Таким образом, повышенный риск образования камней в желчном пузыре при циррозе с ожирением и сахарным диабетом 2 типа может в основном относиться к пациентам с циррозом печени, вызванным НАЖБП, но на сегодняшний день ни одно исследование не оценивало этот аспект.

Продолжительность/тяжесть заболевания печени

Основным фактором, определяющим образование камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени, по-видимому, является тяжесть заболевания печени. Запущенный цирроз печени свидетельствует о длительном течении болезни. Большинство авторов показали, что распространенность камней в желчном пузыре была выше на поздних стадиях заболевания: при декомпенсации по сравнению с компенсацией или у пациентов с 90 111 и 90 112 по шкале Чайлд А соответственно [4, 9, 11, 12, 14, 15]. Это было подтверждено у пациентов с НАЖБП, у которых распространенность камней в желчном пузыре достоверно коррелировала с тяжестью фиброза печени [39].

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Бессимптомные (немые) камни

У большинства пациентов камни в желчном пузыре остаются бессимптомными (немыми) в течение всей жизни. Камни в желчном пузыре протекают бессимптомно, даже если они сопровождаются диспепсическими явлениями, при условии отсутствия желчных болей. Часто их выявляют случайно при УЗИ органов брюшной полости, проводимом по различным показаниям. Эпидемиологические исследования показывают, что около 70-80% желчных камней в общей популяции являются/остаются бессимптомными, и примерно у 20% в конечном итоге разовьются симптомы и осложнения в течение 5 и 20 лет после постановки диагноза [74,75]. Однако недавнее крупное эпидемиологическое исследование [76] показало, что в общей популяции значительная часть холецистэктомий (41,3%) по-прежнему выполняется у бессимптомных пациентов.

У больных циррозом печени камни в желчном пузыре также обычно протекают бессимптомно и имеют больше шансов быть обнаруженными при периодических осмотрах печени с помощью УЗИ. Раньше у пациентов с циррозом был обнаружен более высокий процент холецистэктомий, чем у здоровых людей в той же области [8,18].В своем ретроспективном исследовании Maggi и соавторы [18] обнаружили, что только 62% холецистэктомированных пациентов с циррозом печени имели в анамнезе билиарную боль. Это может быть связано либо с обнаружением неизвестного латентного цирроза во время холецистэктомии, либо с тем, что холецистэктомия более охотно рекомендуется в случае измененных показателей функции печени у этих пациентов, ошибочно предположительно указывающих на симптоматический или осложненный литиаз.

Риск развития симптомов и осложнений также низок у пациентов с циррозом печени, но он оценивался только в нескольких исследованиях.

Симптоматические камни

Камни в желчном пузыре симптоматичны, когда возникает боль: боль коликообразная или постоянная, постоянная. Наиболее простое определение билиарной боли – это боль, локализованная в правом подреберье или эпигастрии, иррадиирующая в спину, возникающая (обычно, но не всегда) постпрандиально, интенсивная и длящаяся более 15-30 мин.

В эпоху, предшествовавшую внедрению лапароскопической холецистэктомии (ЛХ), небольшое исследование показало, что из 64 пациентов, госпитализированных с диагнозом цирроза печени и имеющих камни в желчном пузыре, у 14 (22%) развились билиарные осложнения, потребовавшие холецистэктомии [77].Пятьдесят пациентов (78%) оставались бессимптомными при 2-летнем наблюдении. Сделан вывод, что осложнения желчнокаменной болезни встречаются не чаще, чем у желчнокаменных носителей в общей популяции. У тех пациентов с бессимптомными желчными камнями, которым в последующем было проведено плановое хирургическое лечение по поводу порто-системного шунтирования, заболеваемость и смертность при ассоциированной холецистэктомии не отличались от показателей, наблюдаемых в группе из 170 пациентов, перенесших только портальную операцию за тот же период. Но если возникали осложнения, экстренная операция несла более высокий риск у пациентов с циррозом. Согласно этому исследованию, доля симптоматических и бессимптомных камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом, по-видимому, одинакова с таковой в общей популяции.

В исследовании случай-контроль 140 пациентов с циррозом печени и желчными камнями, как симптоматическими, так и бессимптомными, одномерный анализ показал, что пожилой возраст, женский пол, положительный семейный анамнез желчных камней, вирусная этиология цирроза и продолжительность цирроза были значимо связаны с симптоматическими камнями [57].В многофакторном анализе только семейный анамнез желчных камней и пожилой возраст были независимыми факторами риска развития симптомов. Мужской пол и алкогольная этиология цирроза отрицательно коррелировали с наличием симптомов, что свидетельствует об их защитном эффекте на развитие симптомов.

Распознавание факторов риска симптомов является очень важным вопросом для принятия медицинского решения. После появления симптомов пациенты подвергаются риску рецидива боли и осложнений. При появлении симптомов заболеваемость и смертность выше, чем у пациентов без цирроза.Ранняя холецистэктомия у пациентов с хирургическим риском, как только появляются первые симптомы, позволяет избежать экстренной операции по поводу осложнений на более поздних стадиях заболевания печени.

ЛЕЧЕНИЕ

Выжидательная тактика при бессимптомных камнях

Выжидательная тактика (только наблюдение) является подходящей рекомендацией для пациентов с бессимптомными камнями в желчном пузыре в общей популяции из-за низкого риска развития симптомов и/или осложнений. Холецистэктомия является не только дорогостоящей процедурой, но и сопряжена с риском, даже низким, заболеваемости и смертности у пациентов, у которых в противном случае никогда не разовьются симптомы или осложнения.

Такая же рекомендация должна быть сделана для пациентов с циррозом печени с немыми камнями в желчном пузыре. Бессимптомные камни в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени лучше всего лечить консервативно, с тщательным наблюдением и хирургическим вмешательством, если возникают симптомы или осложнения. Учитывая более высокий риск хирургического вмешательства при прогрессирующем заболевании печени, варианты ведения следует обсуждать с пациентами при диагностировании камней в желчном пузыре и активно вовлекать их в процесс принятия решения о лечении.

Профилактическая холецистэктомия

В настоящее время нет опубликованных рандомизированных исследований для оценки лучшего подхода к пациентам с немыми камнями в желчном пузыре: холецистэктомия или выжидательная тактика[78].Профилактическая холецистэктомия, как правило, не рекомендуется для носителей желчных камней в общей популяции, за исключением некоторых особых ситуаций. Его также не следует рекомендовать пациентам с циррозом, учитывая их более высокий хирургический риск по сравнению с пациентами без заболевания печени. Лечение бессимптомных камней в желчном пузыре, случайно обнаруженных у этих пациентов во время абдоминальной хирургии по другому показанию, является спорным. Сопутствующая холецистэктомия может быть разумным вариантом для пациентов с хорошо компенсированным циррозом печени, перенесших плановую абдоминальную операцию по поводу других состояний [77]. Однако в небольшом исследовании с участием 34 пациентов с циррозом печени всем пациентам, даже принадлежащим к классу Child A или B, которым была проведена дополнительная холецистэктомия во время нешунтирующей операции по поводу варикозно расширенных вен пищевода, потребовалось переливание крови [79].

Лапароскопическая или открытая традиционная холецистэктомия

До внедрения лапароскопической холецистэктомии (ЛХ) послеоперационная смертность у пациентов с циррозом печени, перенесших традиционную открытую холецистэктомию (ОК), составляла от 7,5% до 25.5%[77,80-82]. Как и ожидалось, пациенты с наиболее тяжелым заболеванием печени подвергались наибольшему риску. И хотя в начале 1990-х годов уже было документально подтверждено, что ЛЦ имеет важные преимущества перед ОК с точки зрения пребывания в стационаре и заболеваемости пациентов с желчнокаменной болезнью, консенсусное заявление о ЛЦ в 1992 г. предусматривало, что пациенты с терминальной стадией цирроза печени и с портальным артериальная гипертензия не были кандидатами на LC.

Год спустя было опубликовано первое исследование, посвященное результатам ЦП у пациентов с циррозом [83].Lacy et al [84] сообщили о 9% конверсии, отсутствии заболеваемости и средней продолжительности пребывания пациентов в больнице менее 2 дней. После этого были опубликованы серии случаев, исследования случай-контроль[85] и метаанализы[86-90]. Первый метаанализ, опубликованный в 2003 г. Puggioni et al [86], показал, что LC предлагает преимущества меньшей кровопотери, более короткого времени операции и более короткой продолжительности госпитализации у пациентов с циррозом печени. Дальнейшие мета-анализы и рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) подтвердили, что более короткие сроки операции, меньшее пребывание в стационаре, быстрое выздоровление, снижение частоты осложнений [86, 89, 90] и более раннее возобновление нормальной диеты [90] были наиболее важными преимуществами ЛК у пациентов соответствующим образом подобраны.Классы Чайлд-Пью и особенно оценка MELD были признаны лучшими предикторами лучшего исхода после РЛ [88,91].

Пациенты с прогрессирующим циррозом печени (класс C по Чайлд-Пью) по-прежнему подвержены значительно более высокому риску осложнений и смертности при холецистэктомии. Прогресс в хирургическом оборудовании, лучшая терапия печеночной недостаточности и увеличение количества хирургических вариантов, включая лапароскопическую холецистостомию и чрескожную чреспеченочную холецистостомию, повысили безопасность вмешательства и для этих пациентов.Недавний систематический обзор и метаанализ, сравнивающий LC и OC, который включал все опубликованные РКИ и в общей сложности 2005 пациентов с циррозом печени, перенесших холецистэктомию, показал, что показатели смертности, зарегистрированные как для LC, так и для OC, были «существенно ниже, чем сообщенные для OC в 1980-х» [89], признавая прогресс в лечении этих пациентов за последние два десятилетия. Лапароскопическая холецистэктомия per se не полностью объясняет более низкую смертность при циррозе печени.Строгий отбор пациентов для операции, основанный на методах визуализации с более высокой диагностической точностью и лучшим контролем основного заболевания печени, а также доступность менее инвазивных методов временного лечения — хирургических или эндоскопических — у пациентов с прогрессирующим циррозом печени. существенно способствовало улучшению исхода у этих пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Камни в желчном пузыре часто возникают у пациентов с циррозом печени. Их распространенность увеличивается с возрастом и с тяжестью (90–111 i.е ., продолжительность) заболевания. У большинства пациентов это пигментные камни, в то время как примерно у 15% больных циррозом есть холестериновые камни. У этих пациентов литогенез индуцируется метаболическими изменениями в печени, включая секрецию билирубина и липидов желчи, и ему способствует гипоподвижность желчного пузыря. Камни в желчном пузыре развиваются при циррозе любой этиологии, но чаще при алкогольной, вирусной С и жировой болезни печени. Бессимптомные камни в желчном пузыре не следует оперировать у пациентов с циррозом печени, но пациентов следует тщательно наблюдать и предлагать ЛК при появлении симптомов.У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени следует использовать неинвазивные или минимально инвазивные процедуры для лечения осложнений желчных камней.

Частота, этиология, клинические и терапевтические аспекты

Резюме

Камни в желчном пузыре встречаются примерно у одной трети пациентов с циррозом печени. Пигментные желчные камни являются наиболее частым типом, в то время как холестериновые камни составляют около 15% всех камней при циррозе печени. Повышенная секреция неконъюгированного билирубина, повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи, снижение секреции желчных кислот и фосфолипидов в желчи способствуют пигментному литогенезу при циррозе печени.Гипоподвижность желчного пузыря также способствует литогенезу. Представлены самые последние данные о факторах риска образования камней в желчном пузыре. Распространенность камней в желчном пузыре увеличивается с возрастом, при этом соотношение мужчин и женщин выше, чем в общей популяции. Хронический алкоголизм, вирусный цирроз печени С и неалкогольная жировая болезнь печени являются основными заболеваниями печени, чаще всего связанными с камнями в желчном пузыре. Камни в желчном пузыре часто протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. При бессимптомном течении рекомендуется выжидательная тактика, как и при бессимптомном течении камней в желчном пузыре у населения в целом.Однако необходимо более тщательное наблюдение за этими пациентами для более раннего лечения симптомов или осложнений. Для симптоматических камней лапароскопическая холецистэктомия стала терапией выбора. Класс Чайлд-Пью и оценка по шкале MELD являются лучшими предикторами исхода после холецистэктомии. Пациенты с тяжелым поражением печени относятся к группе наивысшего хирургического риска, поэтому лечение желчнокаменных осложнений следует проводить неинвазивными или малоинвазивными методами до стабилизации состояния пациента.

Ключевые слова: Цирроз печени, Пигментные камни в желчном пузыре, Холестериновые камни в желчном пузыре, Литогенез, Факторы риска, Бессимптомные камни в желчном пузыре, Лапароскопическая холецистэктомия Их распространенность увеличивается с возрастом и с тяжестью заболевания. В большинстве случаев камни пигментного типа; примерно в 15% случаев это холестериновые камни. В обзоре представлены новые данные о патогенезе и факторах риска образования желчных камней у больных циррозом печени.Описан доказательный подход к желчнокаменной болезни у этих пациентов. Пациенты с циррозом печени и бессимптомными камнями в желчном пузыре должны находиться под тщательным наблюдением и предлагать лапароскопическую холецистэктомию при появлении симптомов. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени для лечения осложнений желчных камней следует использовать неинвазивные или малоинвазивные процедуры.

ВВЕДЕНИЕ

Желчнокаменная болезнь (БГ) является распространенным заболеванием во многих частях мира: камни в желчном пузыре присутствуют у 10–15% населения развитых стран.По химическому составу различают два основных типа желчных камней: холестериновые и пигментные. Холестериновые желчные камни представляют собой основной тип желчных камней в развитых странах. Во многих случаях желчные камни бывают смешанными, с преобладанием того или иного компонента. Пигментные желчные камни могут быть черными камнями (метаболическими) у пациентов с гемолитическими состояниями или коричневыми камнями (инфекционными) у пациентов с билиарными инфекциями/инвазиями.

Цирроз печени развивается как терминальная стадия хронических заболеваний печени.Это довольно распространенное заболевание с растущей распространенностью в западных странах [1,2]. Это связано с нарастающими эпидемиями ожирения и метаболического синдрома, имеющим жировую дистрофию печени как печеночное выражение, а также с тем, что распространение инфекции вируса гепатита С (ВГС) в США и Европе произошло после 1970-х годов и длительно Инфекция необходима для развития цирроза.

Среди многих заболеваний печени, которые могут привести к циррозу, одни прогрессируют быстро (годы), а другие медленнее (десятилетиями).Камни в желчном пузыре обычно развиваются после более длительного цирроза печени. Распространенность камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени колеблется от 25% до 30%, что как минимум в два раза выше, чем в общей популяции.

В этой статье мы провели обзор современной литературы, чтобы представить механизмы, ответственные за развитие БГ у пациентов с циррозом печени, а также клинические и терапевтические аспекты образования желчных камней в этих условиях.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Первые данные, указывающие на более высокую распространенность камней в желчном пузыре при циррозе печени, были получены в результате некротических исследований [3-7].Проспективные ультразвуковые исследования позже подтвердили более высокую распространенность[8–13] и частоту возникновения[9,14–17] желчных камней у пациентов с циррозом печени. Общая кумулятивная заболеваемость желчными камнями была впервые оценена у 72 пациентов, наблюдавшихся в среднем в течение 2 лет: у 12 пациентов (16,6%) развились желчные камни. Кумулятивная заболеваемость составила 5,5 случаев на 100 циррозов в год и была выше при прогрессирующем (декомпенсированном) циррозе, независимо от этиологии [15]. Conte и коллеги [17] наблюдали за 618 пациентами с циррозом в течение почти 4 лет и обнаружили, что 141 (22.8%) развились камни в желчном пузыре в этот период с расчетной кумулятивной вероятностью 6,5%, 18,6%, 28,2% и 40,9% через 2, 4, 6 и 8 лет соответственно. Многофакторный анализ подтвердил, что прогрессирующий цирроз печени (классы В и С по шкале Чайлда) был связан с повышенным риском образования желчных камней у этих пациентов.

Несмотря на то, что был идентифицирован ряд факторов риска литогенеза при циррозе печени, все еще остаются недостаточно выясненными аспекты. Вот почему продолжают публиковаться когортные исследования и исследования случай-контроль [16,18-22], пытающиеся лучше определить факторы риска и патогенез желчных камней у пациентов с циррозом.

ПАТОГЕНЕЗ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ

У большинства пациентов с циррозом печени желчные камни имеют черный пигментный тип [21,23-25]. Цирроз печени считается основным фактором риска пигментного литогенеза у взрослых. Только небольшая часть пациентов с циррозом печени имеет холестериновые камни.

Основными аномалиями, ведущими к образованию желчных камней, являются изменения в составе желчи (перенасыщение желчи билирубинатом кальция для пигментных камней или перенасыщение холестерином для холестериновых камней), усиленное образование кристаллов в присутствии муцина и родственных ему соединений, а также поражение желчного пузыря гипомобильность (стаз), что позволяет кристаллам расти в желчные камни.

Изменения состава желчи

Патогенез черных пигментных камней: Пигментные желчные камни неизменно содержат муциновый гликопротеиновый матрикс («каркас») [26]. Черные пигментные камни развиваются в стерильной желчи, пересыщенной билирубинатом кальция. Перенасыщение происходит при повышенной концентрации неконъюгированного билирубина или повышенной концентрации свободно ионизированного Ca 2+ в желчи [27-30]. Фракция неконъюгированного билирубина составляет в физиологических условиях менее 1% от общего количества билирубина в желчи. Она значительно возрастает при: (1) повышенном выделении неконъюгированного билирубина вследствие нарушения конъюгации или гемолиза; (2) повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи из-за повышенной активности бета-глюкуронидазы; (3) нарушение подкисления желчи из-за гиперсекреции муцина, приводящее к повышенной ионизации неконъюгированного билирубина и преципитации Са 2+ ; (4) снижение солюбилизации билирубинатных анионов в присутствии пониженной концентрации желчных солей; и (5) индуцированный энтерогепатический цикл неконъюгированного билирубина.

Повышенный гемолиз и/или гидролиз конъюгированного билирубина в желчи приводит к сдвигу соотношения конъюгатов билирубина в желчи больных циррозом печени в пользу моноконъюгатов билирубина, особенно моноглюкуронидов [24]. Билирубин моноглюкуронид легче деконъюгируется в желчи с помощью β-глюкуронидазы, секретируемой печеночными паренхиматозными [31] или билиарными эпителиальными клетками, или деконъюгируется посредством неферментативного гидролиза.

Большинство механизмов, вовлеченных в литогенез пигмента, также присутствуют при циррозе печени.Более высокая распространенность гиперспленизма и гемолиза была обнаружена при циррозе с камнями в желчном пузыре, чем у пациентов без камней в желчном пузыре [10, 25]. Гемолиз может быть вызван гиперспленизмом, деструкцией клеток Купфера и измененным липидным составом мембраны при запущенных заболеваниях печени.

Очень низкое молярное соотношение желчных солей/неконъюгированного билирубина, обнаруженное у пациентов с циррозом печени по сравнению с контрольной группой, является независимым физико-химическим фактором, предрасполагающим к образованию пигментных желчных камней [24]. Уменьшение размера глобального пула желчных кислот у больных циррозом связано с нарушением синтеза желчных кислот в печени.Солюбилизация неконъюгированного билирубина в желчи, которая зависит от его взаимодействия с солями желчных кислот, снижается при циррозе печени. Vlahcevic и соавт. [32] обнаружили пониженный уровень холевой кислоты, но относительно сохранный синтез хенодезоксихолевой кислоты у пациентов с циррозом печени. Они объяснили тот факт, что у пациентов с циррозом печени образуются скорее пигментные, чем холестериновые камни, снижением секреции фосфолипидов и особенно холестерина в их желчи [33].

Снижение секреции фосфатидилхолина и холестерина с желчью уменьшает детергентное действие солей желчных кислот на мембраны, что может привести к индуцированному солями желчных кислот повреждению слизистой оболочки желчного пузыря.Это способствует пигментному литогенезу не только за счет продукции слизистой β-глюкуронидазы клетками билиарного эпителия, но также за счет гиперсекреции гликопротеина муцина и, возможно, за счет продукции активных форм кислорода (АФК) [34].

Индуцированный энтерогепатический цикл неконъюгированного билирубина, которому способствуют злоупотребление алкоголем и диета с низким содержанием белка [35], может способствовать образованию камней в желчном пузыре при циррозе печени.

Патогенез холестериновых камней при циррозе печени: Холестериновые желчные камни реже возникают у больных циррозом печени. Coelho et al [21] в своем исследовании 369 реципиентов трансплантата с циррозом печени и желчными камнями наблюдали при прямом исследовании эксплантированной печени, что у 318 пациентов (86,2%) были пигментные камни, а у 51 пациента (13,8%) — холестериновые камни. Тип желчных камней не оценивался в связи с этиологией цирроза печени. Вирусная инфекция С была у 132 пациентов (33% перенесших трансплантацию) причиной цирроза печени [21].

Холестериновые камни в желчном пузыре возникают при циррозе печени, в основном у пациентов с вирусным циррозом С и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), и возникают из-за перенасыщения желчи холестерином.Хроническая ВГС-инфекция, по-видимому, является фактором риска БГ у пациентов с циррозом печени: камни в желчном пузыре чаще встречаются у пациентов с вирусом С по сравнению с вирусом В или алкогольным циррозом [20,36]. Повышенная частота образования камней в желчном пузыре у лиц с хронической HCV-инфекцией обнаружена не только при циррозе печени, но и в стадии хронического вирусного гепатита С [37].

Неалкогольная жировая болезнь печени связана с повышенной распространенностью камней в желчном пузыре[38-40] из-за ожирения и повышенной резистентности к инсулину.Риск БГ увеличивается с тяжестью заболевания печени; самая высокая распространенность желчных камней была обнаружена на более поздних стадиях фиброза (цирроз) у пациентов с НАЖБП [39].

Повышенная нуклеация в желчи

Холестериновые и пигментные камни образуются на матрице смешанных муциновых гликопротеинов, секретируемых эпителиальными клетками, выстилающими желчные протоки. Гиперсекреция муцина, которой способствует воспаление стенки желчного пузыря, объясняет усиление нуклеации у пациентов с циррозом печени.

Прогрессирующее заболевание печени связано со сниженной секрецией аполипопротеина (апо) A1 и апоAII у пациентов с алкоголизмом с заболеванием печени [41,42], а также при циррозе печени другой этиологии. Это может способствовать усиленному зародышеобразованию кристаллов в желчи больных циррозом печени, поскольку апо А-I и А-II действуют как антинуклеирующие факторы.

Гипоподвижность желчного пузыря

В отличие от его вклада в образование холестериновых камней в желчном пузыре, роль гипоподвижности желчного пузыря в пигментном литогенезе долгое время вызывала споры.Тем не менее, были единодушно обнаружены большие объемы желчного пузыря натощак у пациентов с циррозом печени [43-45]. Некоторые более ранние исследования выявили нормальное опорожнение желчного пузыря у пациентов с циррозом печени [43, 44], но позднее большинство ультразвуковых [45-49] и сцинтиграфических [50] исследований зафиксировали снижение сократительной способности желчного пузыря у этих пациентов. Противоречивые результаты были в основном связаны с тем, что в этих исследованиях для оценки опорожнения желчного пузыря использовалось разное тестовое питание.

Изменения в нейрогормональном контроле моторики желчного пузыря и структурные изменения стенки желчного пузыря (отек, вызванный гипоальбуминемией, и венозный застой в контексте портальной гипертензии) могут быть причиной нарушения опорожнения желчного пузыря при циррозе печени.

Уровень циркулирующего CCK выше у пациентов с циррозом, чем в контроле [44,51,52]. Это было объяснено нарушением печеночной деградации при циррозе, поскольку CCK-8 обычно метаболизируется при первом прохождении через печень [53]. Несмотря на более высокие уровни циркулирующего ХЦК, подвижность желчного пузыря снижается при циррозе печени, возможно, из-за более высокой резистентности желчного пузыря в месте рецептора. Повышенные концентрации в плазме интестинальных пептидных гормонов, оказывающих ингибирующее влияние на гладкую мускулатуру желчного пузыря, таких как VIP, соматостатин [54], глюкагон [55] и панкреатический полипептид, также были обнаружены при циррозе печени вследствие нарушения их деградации в печени. .Повышенные уровни релаксирующих пептидов могут объяснить более раннее прекращение гуморальной стимуляции опорожнения желчного пузыря при циррозе: повторное наполнение желчного пузыря более важно и начинается до полного опорожнения желудка при циррозе по сравнению с контрольной группой [45].

Гипосократимость желчного пузыря у пациентов с циррозом печени пропорциональна тяжести заболевания печени и более важна при циррозе с желчными камнями, чем при отсутствии желчных камней [56].Это говорит о том, что стаз желчного пузыря может способствовать образованию камней в желчном пузыре на поздних стадиях цирроза.

ФАКТОРЫ РИСКА ЛИТОГЕНЕЗА

Возраст и пол

Diehl et al[25] в клиническом исследовании 551 пациента, перенесшего холецистэктомию, обнаружили, что пациенты с пигментными камнями были старше, чем пациенты с холестериновыми камнями: большинство субъектов старше 70 лет имели пигментные камни ( P < 0,00001), а цирроз был тесно связан с пигментными желчными камнями.Другие исследования также показали, что распространенность камней в желчном пузыре увеличивается с возрастом при циррозе печени [5, 10, 17, 20]. Было показано, что пожилой возраст также представляет собой независимый фактор риска развития симптомов желчнокаменной болезни у пациентов с циррозом печени [57].

Некроптические исследования, а также клинические и ультразвуковые исследования привели к противоречивым данным о влиянии пола на образование камней в желчном пузыре при циррозе. Некоторые исследования показали более высокую распространенность среди мужчин [3, 4, 12-14, 19], вплоть до соотношения женщин/мужчин 1/1.Было высказано предположение, что повышенный уровень эстрогена у мужчин с циррозом способствует образованию желчных камней [12], но корреляции между наличием клинических признаков гиперэстрогенемии у мужчин и частотой образования желчных камней не было продемонстрировано [3]. В других исследованиях соотношение женщин и мужчин было сравнимо с соотношением носителей желчных камней в общей популяции [9, 10, 57]. Даже если распространенность в этих исследованиях была выше у женщин с циррозом, камни в желчном пузыре значительно чаще встречались у мужчин с циррозом по сравнению с мужчинами из контрольной группы.Что касается развития симптомов, мужчины, по-видимому, имеют более низкий риск (OR = 0,20, P = ± 0,0049), чем женщины с циррозом [57].

Семейный анамнез БГ

БГ представляет собой сложное заболевание, возникающее в результате взаимодействия факторов окружающей среды и многочисленных генетических влияний. Семейная агрегация желчных камней, поддерживающая генетическое влияние на образование желчных камней, известна уже несколько десятилетий. Большое семейное исследование, включающее 358 семей с 1038 субъектами, имеющими симптоматические камни в желчном пузыре, показало, что генетические факторы составляют не менее 30% этиологии симптоматической БГ [58].

Недавно были идентифицированы первые человеческие гены предрасположенности к образованию холестериновых камней в желчном пузыре. Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) выявило очень значимую ассоциацию БГ с полиморфизмом Dh29 в гене ABCG8 , гене, контролирующем переносчик холестерина в желчи [59]. Было обнаружено, что этот вариант гена ABCG8 связан с БГ в исследовании сцепления и ассоциации у братьев и сестер с камнями в желчном пузыре [60], и позже это было подтверждено во многих популяциях. Обновленный список генов желчных камней человека можно найти в двух недавних обзорах [61,62].

Вариант синдрома Жильбера rs6742078 в промоторе гена UGT1A1 , ген, кодирующий уридин-5′-дифосфат (UDP)-глюкуронилтрансферазу 1A1 (UGT1A1), отвечающую за конъюгацию билирубина, был идентифицирован как ген-кандидат для БГ в полногеномном исследовании ассоциации сардинских субъектов с повышенным уровнем билирубина в сыворотке [63]. Этот вариант способствует образованию пигментных желчных камней.Он был подтвержден в качестве гена-кандидата пигментных камней у пациентов из Германии и Чили [64], особенно у мужчин, и было показано, что он увеличивает риск не только пигментных желчных камней, но и всех типов желчных камней. Ассоциация варианта UGT1A1 не только с содержанием билирубина в камнях, но и с глобальным риском образования желчных камней подтверждает наличие общих факторов в патогенезе холестериновых и пигментных желчных камней [64]. Позднее у шведских близнецов-носителей этого варианта был обнаружен повышенный риск образования камней в желчном пузыре [65], что подтверждает также нуклеацию в перенасыщенной билирубином желчи как начальный этап холелитогенеза. Buch et al [64] подсчитали, что относимая к популяции доля распространенных вариантов ABCG8 и UGT1A1 у мужчин составила 21,2%. По оценке для всех европейских носителей желчных камней эта доля составляла от 15% до 20% [62].

Было бы интересно оценить наличие этих вариантов у пациентов с циррозом печени и камнями в желчном пузыре. Генетическая предрасположенность может представлять собой независимый фактор риска образования камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени. Уже было продемонстрировано, что положительный семейный анамнез БГ увеличивает риск развития симптомов у носителей цирроза желчных камней [57].

Этиология цирроза печени

Все исследования распространенности сходятся во мнении, что литогенетический риск у больных циррозом печени связан с цирротическим изменением печени, которое развивается как конечная стадия хронических заболеваний печени любой этиологии. Однако показано, что при некоторых заболеваниях печени литогенетический риск выше.

Хронический алкоголизм: Friedman et al [66] не обнаружили связи между хроническим алкоголизмом и камнеобразованием. Trotman и Soloway [67] заметили, что наличие в анамнезе алкоголизма у пациентов, перенесших холецистэктомию, не влияет на тип желчных камней, уровень холестерина или пигмента.Некоторые клинические исследования выявили защитный эффект алкоголя у умеренных потребителей (39 г/день), предполагая, что за этот эффект ответственна сниженная литогенность желчи [68]. В других исследованиях была отмечена связь между пигментными камнями и хроническим алкоголизмом без цирроза [69], что объяснялось прямым влиянием хронического употребления алкоголя на печень, желчь и эритроциты (макроцитоз), что приводило к увеличению доли и снижению солюбилизации неконъюгированных билирубин в желчи. В одном исследовании было показано, что употребление алкоголя снижает риск симптомов у женщин без цирроза с камнями в желчном пузыре [70].Таким образом, эпидемиологические исследования противоречивы в отношении защитного/благоприятного действия алкоголя на образование камней в желчном пузыре у пациентов без цирроза печени.

Но все исследования сходятся во мнении, что связанный с алкоголем цирроз печени связан с повышенной распространенностью камней в желчном пузыре. Было обнаружено, что предыдущее злоупотребление алкоголем является независимым фактором риска образования желчных камней при проспективном наблюдении за пациентами с циррозом печени любой этиологии [16]. Что касается риска симптомов желчнокаменной болезни, то он значительно ниже у пациентов с алкогольным циррозом по сравнению с вирусным (ОШ = 0.23, P = 0,0116) [57].

Хроническая ВГС-инфекция: ВГС-инфекция представляет собой основную причину цирроза печени в развитых странах, где его распространенность растет[1]. Некоторые проспективные [71] и ретроспективные [19,72] исследования свидетельствовали о более высоком риске образования камней в желчном пузыре у пациентов с хронической инфекцией ВГС на стадии цирроза печени. Исследование, основанное на популяционном опросе в Соединенных Штатах (NHANES III), показало, что анти-ВГС-положительные мужчины имели более высокую распространенность желчных камней, чем ВГС-отрицательные, и что распространенность желчных камней была выше у лиц с тяжелым заболеванием [35]. Stroffolini и соавторы [20] отметили значительно более высокую распространенность БГ при вирусном С по сравнению с вирусным В или алкогольным циррозом.

Исследование, проведенное на 453 пациентах с хронической ВГС-инфекцией (за исключением цирроза печени), показало, что ВГС-инфекция представляет собой независимый фактор риска образования камней в желчном пузыре [37]. Распространенность БГ была выше у пациентов, чем в контроле, камни в желчном пузыре возникали в более молодом возрасте, а центральное ожирение и жировая дистрофия печени (стеатоз) были значимыми факторами риска их возникновения.Таким образом, была доказана причинно-следственная связь между хронической инфекцией ВГС и БГ, по крайней мере, для подгруппы лиц с ожирением и стеатозом печени.

Повышенная резистентность к инсулину, обычно присутствующая у лиц с ожирением и у лиц с жировой болезнью печени, может представлять собой связь между хронической инфекцией ВГС и холестериновым БГ. Повышенная резистентность к инсулину способствует литогенезу холестерина через повышенное насыщение желчи холестерином. Хотя состав желчных камней у этих пациентов не оценивался, можно предположить, что холестериновые камни являются преобладающим типом у пациентов с вирусным заболеванием печени С.

НАЖБП: НАЖБП характеризуется накоплением жира в печени при отсутствии злоупотребления алкоголем и включает широкий спектр изменений печени, от простого жирового гепатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и цирроза печени. Холестериновая болезнь и НАЖБП имеют много общих факторов риска, таких как инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, центральное ожирение, гипертриглицеридемия и метаболический синдром. Эти общие факторы объясняют более высокую распространенность БГ холестерина у пациентов с НАЖБП [38-40].Учитывая эту частую связь, было даже высказано предположение, что рутинная биопсия печени для диагностики и определения стадии НАЖБП может быть оправдана во время холецистэктомии [73].

Недавнее исследование Fracanzani et al [39] показало прогрессивное увеличение распространенности желчных камней с тяжестью фиброза при НАЖБП ( P для тренда = 0,0001): от распространенности желчных камней 15% на стадиях фиброза 0-2, до 29% на стадии 3 и 56% на стадии 4 (цирроз печени). Женский пол, преддиабет/диабет, центральное ожирение, пожилой возраст и метаболический синдром значительно чаще встречались у пациентов с НАЖБП с желчными камнями, чем у пациентов с НАЖБП без желчных камней.

Ожирение и сахарный диабет 2-го типа

Абдоминальное (центральное) ожирение, сахарный диабет 2-го типа и гипертриглицеридемия являются факторами риска образования холестериновых камней в желчном пузыре в общей популяции, а также было обнаружено, что они являются независимыми факторами риска БГ у пациентов с циррозом печени [13,17,22]. Повышенная резистентность к инсулину является связующим звеном между этими расстройствами, а также отвечает за развитие НАЖБП. Таким образом, повышенный риск образования камней в желчном пузыре при циррозе с ожирением и сахарным диабетом 2 типа может в основном относиться к пациентам с циррозом печени, вызванным НАЖБП, но на сегодняшний день ни одно исследование не оценивало этот аспект.

Продолжительность/тяжесть заболевания печени

Основным фактором, определяющим образование камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени, по-видимому, является тяжесть заболевания печени. Запущенный цирроз печени свидетельствует о длительном течении болезни. Большинство авторов показали, что распространенность камней в желчном пузыре была выше на поздних стадиях заболевания: при декомпенсации по сравнению с компенсацией или у пациентов с 90 111 и 90 112 по шкале Чайлд А соответственно [4, 9, 11, 12, 14, 15]. Это было подтверждено у пациентов с НАЖБП, у которых распространенность камней в желчном пузыре достоверно коррелировала с тяжестью фиброза печени [39].

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Бессимптомные (немые) камни

У большинства пациентов камни в желчном пузыре остаются бессимптомными (немыми) в течение всей жизни. Камни в желчном пузыре протекают бессимптомно, даже если они сопровождаются диспепсическими явлениями, при условии отсутствия желчных болей. Часто их выявляют случайно при УЗИ органов брюшной полости, проводимом по различным показаниям. Эпидемиологические исследования показывают, что около 70-80% желчных камней в общей популяции являются/остаются бессимптомными, и примерно у 20% в конечном итоге разовьются симптомы и осложнения в течение 5 и 20 лет после постановки диагноза [74,75]. Однако недавнее крупное эпидемиологическое исследование [76] показало, что в общей популяции значительная часть холецистэктомий (41,3%) по-прежнему выполняется у бессимптомных пациентов.

У больных циррозом печени камни в желчном пузыре также обычно протекают бессимптомно и имеют больше шансов быть обнаруженными при периодических осмотрах печени с помощью УЗИ. Раньше у пациентов с циррозом был обнаружен более высокий процент холецистэктомий, чем у здоровых людей в той же области [8,18].В своем ретроспективном исследовании Maggi и соавторы [18] обнаружили, что только 62% холецистэктомированных пациентов с циррозом печени имели в анамнезе билиарную боль. Это может быть связано либо с обнаружением неизвестного латентного цирроза во время холецистэктомии, либо с тем, что холецистэктомия более охотно рекомендуется в случае измененных показателей функции печени у этих пациентов, ошибочно предположительно указывающих на симптоматический или осложненный литиаз.

Риск развития симптомов и осложнений также низок у пациентов с циррозом печени, но он оценивался только в нескольких исследованиях.

Симптоматические камни

Камни в желчном пузыре симптоматичны, когда возникает боль: боль коликообразная или постоянная, постоянная. Наиболее простое определение билиарной боли – это боль, локализованная в правом подреберье или эпигастрии, иррадиирующая в спину, возникающая (обычно, но не всегда) постпрандиально, интенсивная и длящаяся более 15-30 мин.

В эпоху, предшествовавшую внедрению лапароскопической холецистэктомии (ЛХ), небольшое исследование показало, что из 64 пациентов, госпитализированных с диагнозом цирроза печени и имеющих камни в желчном пузыре, у 14 (22%) развились билиарные осложнения, потребовавшие холецистэктомии [77].Пятьдесят пациентов (78%) оставались бессимптомными при 2-летнем наблюдении. Сделан вывод, что осложнения желчнокаменной болезни встречаются не чаще, чем у желчнокаменных носителей в общей популяции. У тех пациентов с бессимптомными желчными камнями, которым в последующем было проведено плановое хирургическое лечение по поводу порто-системного шунтирования, заболеваемость и смертность при ассоциированной холецистэктомии не отличались от показателей, наблюдаемых в группе из 170 пациентов, перенесших только портальную операцию за тот же период. Но если возникали осложнения, экстренная операция несла более высокий риск у пациентов с циррозом. Согласно этому исследованию, доля симптоматических и бессимптомных камней в желчном пузыре у пациентов с циррозом, по-видимому, одинакова с таковой в общей популяции.

В исследовании случай-контроль 140 пациентов с циррозом печени и желчными камнями, как симптоматическими, так и бессимптомными, одномерный анализ показал, что пожилой возраст, женский пол, положительный семейный анамнез желчных камней, вирусная этиология цирроза и продолжительность цирроза были значимо связаны с симптоматическими камнями [57].В многофакторном анализе только семейный анамнез желчных камней и пожилой возраст были независимыми факторами риска развития симптомов. Мужской пол и алкогольная этиология цирроза отрицательно коррелировали с наличием симптомов, что свидетельствует об их защитном эффекте на развитие симптомов.

Распознавание факторов риска симптомов является очень важным вопросом для принятия медицинского решения. После появления симптомов пациенты подвергаются риску рецидива боли и осложнений. При появлении симптомов заболеваемость и смертность выше, чем у пациентов без цирроза.Ранняя холецистэктомия у пациентов с хирургическим риском, как только появляются первые симптомы, позволяет избежать экстренной операции по поводу осложнений на более поздних стадиях заболевания печени.

ЛЕЧЕНИЕ

Выжидательная тактика при бессимптомных камнях

Выжидательная тактика (только наблюдение) является подходящей рекомендацией для пациентов с бессимптомными камнями в желчном пузыре в общей популяции из-за низкого риска развития симптомов и/или осложнений. Холецистэктомия является не только дорогостоящей процедурой, но и сопряжена с риском, даже низким, заболеваемости и смертности у пациентов, у которых в противном случае никогда не разовьются симптомы или осложнения.

Такая же рекомендация должна быть сделана для пациентов с циррозом печени с немыми камнями в желчном пузыре. Бессимптомные камни в желчном пузыре у пациентов с циррозом печени лучше всего лечить консервативно, с тщательным наблюдением и хирургическим вмешательством, если возникают симптомы или осложнения. Учитывая более высокий риск хирургического вмешательства при прогрессирующем заболевании печени, варианты ведения следует обсуждать с пациентами при диагностировании камней в желчном пузыре и активно вовлекать их в процесс принятия решения о лечении.

Профилактическая холецистэктомия

В настоящее время нет опубликованных рандомизированных исследований для оценки лучшего подхода к пациентам с немыми камнями в желчном пузыре: холецистэктомия или выжидательная тактика[78].Профилактическая холецистэктомия, как правило, не рекомендуется для носителей желчных камней в общей популяции, за исключением некоторых особых ситуаций. Его также не следует рекомендовать пациентам с циррозом, учитывая их более высокий хирургический риск по сравнению с пациентами без заболевания печени. Лечение бессимптомных камней в желчном пузыре, случайно обнаруженных у этих пациентов во время абдоминальной хирургии по другому показанию, является спорным. Сопутствующая холецистэктомия может быть разумным вариантом для пациентов с хорошо компенсированным циррозом печени, перенесших плановую абдоминальную операцию по поводу других состояний [77]. Однако в небольшом исследовании с участием 34 пациентов с циррозом печени всем пациентам, даже принадлежащим к классу Child A или B, которым была проведена дополнительная холецистэктомия во время нешунтирующей операции по поводу варикозно расширенных вен пищевода, потребовалось переливание крови [79].

Лапароскопическая или открытая традиционная холецистэктомия

До внедрения лапароскопической холецистэктомии (ЛХ) послеоперационная смертность у пациентов с циррозом печени, перенесших традиционную открытую холецистэктомию (ОК), составляла от 7,5% до 25.5%[77,80-82]. Как и ожидалось, пациенты с наиболее тяжелым заболеванием печени подвергались наибольшему риску. И хотя в начале 1990-х годов уже было документально подтверждено, что ЛЦ имеет важные преимущества перед ОК с точки зрения пребывания в стационаре и заболеваемости пациентов с желчнокаменной болезнью, консенсусное заявление о ЛЦ в 1992 г. предусматривало, что пациенты с терминальной стадией цирроза печени и с портальным артериальная гипертензия не были кандидатами на LC.

Год спустя было опубликовано первое исследование, посвященное результатам ЦП у пациентов с циррозом [83].Lacy et al [84] сообщили о 9% конверсии, отсутствии заболеваемости и средней продолжительности пребывания пациентов в больнице менее 2 дней. После этого были опубликованы серии случаев, исследования случай-контроль[85] и метаанализы[86-90]. Первый метаанализ, опубликованный в 2003 г. Puggioni et al [86], показал, что LC предлагает преимущества меньшей кровопотери, более короткого времени операции и более короткой продолжительности госпитализации у пациентов с циррозом печени. Дальнейшие мета-анализы и рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) подтвердили, что более короткие сроки операции, меньшее пребывание в стационаре, быстрое выздоровление, снижение частоты осложнений [86, 89, 90] и более раннее возобновление нормальной диеты [90] были наиболее важными преимуществами ЛК у пациентов соответствующим образом подобраны.Классы Чайлд-Пью и особенно оценка MELD были признаны лучшими предикторами лучшего исхода после РЛ [88,91].

Пациенты с прогрессирующим циррозом печени (класс C по Чайлд-Пью) по-прежнему подвержены значительно более высокому риску осложнений и смертности при холецистэктомии. Прогресс в хирургическом оборудовании, лучшая терапия печеночной недостаточности и увеличение количества хирургических вариантов, включая лапароскопическую холецистостомию и чрескожную чреспеченочную холецистостомию, повысили безопасность вмешательства и для этих пациентов.Недавний систематический обзор и метаанализ, сравнивающий LC и OC, который включал все опубликованные РКИ и в общей сложности 2005 пациентов с циррозом печени, перенесших холецистэктомию, показал, что показатели смертности, зарегистрированные как для LC, так и для OC, были «существенно ниже, чем сообщенные для OC в 1980-х» [89], признавая прогресс в лечении этих пациентов за последние два десятилетия. Лапароскопическая холецистэктомия per se не полностью объясняет более низкую смертность при циррозе печени.Строгий отбор пациентов для операции, основанный на методах визуализации с более высокой диагностической точностью и лучшим контролем основного заболевания печени, а также доступность менее инвазивных методов временного лечения — хирургических или эндоскопических — у пациентов с прогрессирующим циррозом печени. существенно способствовало улучшению исхода у этих пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Камни в желчном пузыре часто возникают у пациентов с циррозом печени. Их распространенность увеличивается с возрастом и с тяжестью (90–111 i.е ., продолжительность) заболевания. У большинства пациентов это пигментные камни, в то время как примерно у 15% больных циррозом есть холестериновые камни. У этих пациентов литогенез индуцируется метаболическими изменениями в печени, включая секрецию билирубина и липидов желчи, и ему способствует гипоподвижность желчного пузыря. Камни в желчном пузыре развиваются при циррозе любой этиологии, но чаще при алкогольной, вирусной С и жировой болезни печени. Бессимптомные камни в желчном пузыре не следует оперировать у пациентов с циррозом печени, но пациентов следует тщательно наблюдать и предлагать ЛК при появлении симптомов.У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени следует использовать неинвазивные или минимально инвазивные процедуры для лечения осложнений желчных камней.

Камни в желчном пузыре у пациентов с хроническими заболеваниями печени

Распространенность желчнокаменной болезни (ЖКБ) среди взрослых в развитых странах составляет 10–20% и является одним из наиболее распространенных и дорогостоящих заболеваний желудочно-кишечного тракта в мире. Помимо желчнокаменной болезни, хроническая болезнь печени (ХЗП) также является важной глобальной проблемой общественного здравоохранения.Сообщаемая частота желчных камней при хроническом заболевании печени, как правило, выше. Распространенность желчнокаменной болезни может быть связана с возрастом, полом, этиологией и тяжестью заболевания печени у пациентов с хроническим заболеванием печени. Цель этого обзора состояла в том, чтобы определить эпидемиологию, механизмы и стратегии лечения желчнокаменной болезни у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

1. Введение

Желчные камни (ЖК), впервые описанные в 1507 г. Антонио Бенивениусом [1], представляют собой аномальные массы твердой смеси кристаллов холестерина, карбоната кальция, фосфатов, билирубинатов и пальмитатов, фосфолипидов, гликопротеинов, и мукополисахариды, которые воздействуют на людей на протяжении веков. С распространенностью 10–20% среди взрослых в развитых странах [2–4] заболевание ЖКТ (ЖК) является одним из самых распространенных и дорогостоящих заболеваний желудочно-кишечного тракта в мире. Растущая глобальная эпидемия ожирения и метаболического синдрома, вероятно, приведет к увеличению частоты GSD во всем мире [5].

Помимо GSD, хроническое заболевание печени (ХЗП) также является важной глобальной проблемой общественного здравоохранения. Сообщаемая частота GSD при CLD, как правило, выше [6–8]. Sheen и Liaw [9] предположили, что ХЗЛ является фактором риска холецистолитиаза, изучая распространенность и заболеваемость холецистолитиазом у пациентов с ХЗЛ.Поскольку клинические проявления камней в желчном пузыре сходны с таковыми при ХБП, а применение лапароскопической холецистэктомии для оценки нарушения функции печени проблематично, лечение ГС у пациентов с ХЗЛ остается затруднительным [2–4, 10], несмотря на высокую частоту как ХБП, и ГСД. Цель этого обзора состояла в том, чтобы определить эпидемиологию, механизмы и стратегии лечения ЖКБ у пациентов с ХЗЛ.

2. Эпидемиология

СГ встречаются у 10–20% взрослого населения в целом [2–4].Распространенность клинических проявлений СГ у пациентов с ХЗЛ практически неизвестна и первоначально оценивалась в аутопсийных исследованиях [11–15]. В целом частота СГ у больных ХЗЛ колеблется от 3,6 до 46%, с увеличением в 1,2-5 раз по сравнению с общей популяцией [2-4, 9, 12, 16] (табл. 1). В большинстве исследований методом «случай-контроль», основанных на данных УЗИ, было установлено, что распространенность холецистолитиаза была значительно выше у пациентов с циррозом печени, чем в контроле [9, 17].Недавнее проспективное ультразвуковое исследование медицинских карт 500 больных с различными формами цирроза печени показало, что распространенность СЖ составила 29,4% [16]. В проспективном исследовании 618 пациентов с циррозом печени, наблюдаемых в течение почти 4 лет, за этот период частота новых СЖ, которые контролировались при УЗИ, составила 22,8% [18]. Точно так же Acalovschi et al. [7] обнаружили, что даже у пациентов с ХЗЛ, но не у пациентов с циррозом печени, частота СГ (диагностируемая с помощью УЗИ) была выше, чем у здоровых людей.


Первый автор год Тип исследования Количество предметов Распространенность желчных камней (%)

Bouchier 1969 Autopsy Пациенты с CLD () 294
Controls () 12.8
Goebell 1981 Autopsy пациентов с CLD () 21.5
Controls () 16,5
Сегала 1991 США пациентов с CLD 29,4
Fornari 1994 США пациентов с CLD () 31,9
Controls () 20,7
Acalovschi 2009 US пациентов с CLD () 19
Controls () 17

Существует 3 : 1 преобладание женщин по распространенности СГ у пациентов без ХЗЛ [3, 4, 19], но распространенность СГ в популяции с ХЗЛ до сих пор неясна [20–23]. В некоторых сообщениях соотношение женщин и мужчин у пациентов с ХЗЛ было аналогичным у носителей СГ без ХЗЛ [9, 20, 24], в то время как в некоторых других исследованиях соотношение женщин и мужчин приближалось к 1 : 1 у пациентов с ХЗЛ [9, 20, 24]. 12, 16, 17, 19, 25–27]. Было показано, что цирроз представляет собой фактор риска развития СЖ у мужчин, но не у женщин [17, 23], а мужской пол был определен как независимый фактор риска развития СГ [28]. Причина половых различий между CLD и GSD, вероятно, связана с повышенным уровнем прогестерона и эстрогена у мужчин с CLD, что может нарушать опорожнение желчного пузыря, как это наблюдается у беременных женщин [17].

Конте и др. [18] обнаружили, что распространенность СГ значительно увеличивается с возрастом. Некоторые другие исследования также показали, что распространенность СГ у больных ХЗЛ увеличивается с возрастом [6, 14, 20, 29, 30]. Но другие не наблюдали линейной тенденции увеличения распространенности с увеличением возраста у пациентов с ХЗЛ [9, 20, 27]. В одном из этих исследований Coelho et al. изучили серию из 400 пациентов с циррозом печени, перенесших трансплантацию печени в Бразилии; они показали, что распространенность GSD увеличивалась с возрастом у реципиентов трансплантата [27].Учитывая механизмы образования ГС при ХЗЛ [31–34], такие как гиперсекреция билирубина вследствие повышенного гемолиза на фоне гиперспленизма [35, 36] и нарушение снижения секреции фосфолипидов и желчных кислот по сравнению с секрецией холестерина [36], кажется возможным, что GSD может развиться у молодых пациентов с CLD и что влияние заболевания печени на распространенность GSD сильнее, чем влияние возраста.

3. Заболеваемость в зависимости от этиологии заболевания печени и стадии заболевания печени
3.1. Вирусная инфекция

Связь между вирусной инфекцией печени и GSD оценивалась в нескольких исследованиях. Существует несколько возможных механизмов взаимосвязи между вирусом гепатита и образованием GS, например, прямое инфицирование вирусом желчного пузыря. Сулаберидзе и др. [37] показали, что холецистопатогенное влияние ВГВ приводит к структурно-функциональным изменениям желчного пузыря.

Повышенная распространенность GSD была связана с продолжительностью и тяжестью заболевания печени, связанного с HBV [9].Это означает, что риск развития желчнокаменной болезни у пациентов с ВГВ со временем увеличивается. Кроме того, в исследовании, проведенном в США, Bini и McGready обнаружили, что хроническая инфекция HCV тесно связана с заболеванием желчного пузыря у мужчин [38].

Ли и др. [39] показали, что HBV и HCV были связаны с GSD у пожилых людей. Прямая инфекция желчного пузыря HCV также может играть важную роль в развитии GS. Лорио и др. [40] обнаружили, что концентрация РНК ВГС одинакова в сыворотке, желчи и культурах эпителиальных клеток желчного пузыря, в то время как ВГС следует выделять из эпителиальных клеток желчного пузыря, подтверждая это утверждение.Другие исследователи также обнаружили РНК ВГС и антигены ВГС в образцах желчного пузыря, полученных от пациентов, инфицированных ВГС, во время вскрытия [41].

Возможно, что вирусная инфекция желчного пузыря может увеличить риск образования СЖ, вызывая изменение функции слизистой оболочки желчного пузыря или нарушение моторики желчного пузыря; необходимы дальнейшие исследования для решения этой интересной гипотезы.

3.2. Хронический алкоголизм

По-видимому, нет четких эпидемиологических доказательств того, что алкоголь влияет на образование GS.

Фроутан и др. [42] заметили, что заболевание GSD не было существенно связано с употреблением алкоголя. В исследовании Friedman et al. [43] не было обнаружено связи между хроническим алкоголизмом и камнеобразованием. В предыдущем исследовании, наблюдавшем связь между типом СГ и алкоголизмом в анамнезе, Тротман и Солоуэй [31] заметили, что на тип СГ у пациентов, перенесших холецистэктомию, не влияло потребление алкоголя. Bouchier [12] пришел к выводу, что нет веских причин, по которым алкоголики должны быть более склонны к развитию камней в желчном пузыре.

Несколько других исследований подтвердили, что употребление алкоголя снижает риск развития СГ [24, 44]. Гродштейн и др. [45] обнаружили защитный эффект употребления алкоголя у женщин без цирроза печени, предполагая, что снижение риска симптоматического СГ связано с повышенным потреблением алкоголя.

С другой стороны, в исследовании, изучающем этиологию ХЗЛ, у 356 пациентов с циррозом различной этиологии алкоголизм оказался важным фактором риска формирования СГ [46].В другом исследовании распространенности СЖ у больных циррозом печени в зависимости от этиологии заболевания 180 больных циррозом печени алкоголиком сравнивали с 320 случаями цирроза печени от других причин, и частота желчных камней оказалась самой высокой у алкоголиков (33,3%). ) [16]. Более того, Форнари и соавт. [47] наблюдали за 165 больными циррозом печени в течение 33 мес и обнаружили, что у 28,9% пациентов с алкогольным циррозом за этот период развился СГ, но только у 1,9% больных вирусным гепатитом-циррозом развился СГ.

Был проведен ряд исследований связи между образованием GS и алкоголизмом в попытке понять механизм литогенеза [29, 48-56]. Для объяснения такой связи было предложено множество факторов, таких как прямое воздействие алкоголя на эритроциты [51, 52] и микроокружение желчи [54–56], которые оба могут вызывать повышение уровня неконъюгированного билирубина. Кроме того, энтерогепатическая циркуляция алкоголя может быть связана с литогенезом [48, 49].

3.3. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

НАЖБП является все более распространенным метаболическим заболеванием печени, которое часто является предшественником цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [57, 58]. В предыдущих исследованиях было показано, что распространенность холестеринового GSD выше у пациентов с НАЖБП, чем у здоровых людей, поскольку они имеют некоторые из одних и тех же факторов риска [59–61]. Связь между СГ и ожирением печени также была обнаружена в нескольких недавних работах [62–65]. Более того, эта ассоциация более выражена у женщин, чем у мужчин [60, 63].Кроме того, Fracanzani et al. [60] продемонстрировали, что распространенность GSD прогрессивно увеличивалась с прогрессирующим фиброзом и с выраженностью некровоспалительной активности от распространенности GS от 15% на фиброзных стадиях 0–2 до 29% на стадии 3 и 56% на стадии 4 (цирроз).

Следует отметить, что наличие связи между НАЖБП и СГ может быть связано с общими факторами риска, включая ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемию и резистентность к инсулину [8, 66, 67]. Кроме того, в большой серии из 482 словацких пациентов с метаболическими факторами риска Koller et al.[68] продемонстрировали, что НАЖБП является независимым предиктором риска GSD. Но Йылмаз и др. [69] продемонстрировали, что наличие GSD не связано независимо с определенным НАСГ или выраженным фиброзом у взрослых пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП. Необходимы дополнительные когорты или лонгитюдные исследования, чтобы определить, является ли наличие НАЖБП фактором риска формирования СЖ и изменится ли прогноз, если у пациентов есть GSD в сочетании с НАЖБП.

3.4. Тяжесть заболевания печени

Тяжесть заболевания печени может играть роль в увеличении заболеваемости и распространенности GSD.Несколько исследований показали, что распространенность GSD значительно увеличивалась по шкале Child-Pugh у пациентов с CLD [10, 17, 20, 21, 23, 47, 70] (таблица 2). Этот вывод был подтвержден у пациентов с ВГС и пациентов с НАЖБП [38, 60]. С учетом пациентов с тяжелым циррозом печени кумулятивная заболеваемость GSD среди пациентов с портосистемными шунтами оказалась значительно выше, чем у пациентов, которым не было выполнено шунтирование [71].


Первый автор год Количество предметов класса А класса B Класс C

Elzouki 1999 67 19 19 26 56
Corte 1999 1010 24 28 37
Fornari 410 15.7 37,8 37,6
Fornari 1994 165 6,4 24 48

Некоторые данные доступны не нашли существенной разницы в распространенность GSD в зависимости от функции печени, определяемой по шкале Чайлд-Пью [16, 72]. В другом исследовании распространенности острой или подострой печеночной недостаточности и ЖКБ при циррозе печени у пациентов с острым или подострым некрозом печени не было повышенного образования ГС [12]; этот результат, вероятно, потому, что у пациентов не было достаточно времени, чтобы развить это осложнение.

4. Патогенез СЖ при ХЗЛ

В желчном пузыре человека различают три типа СЖ в зависимости от основных составляющих: чистый холестерин, чистый пигмент и смешанный тип (небольшие количества солей кальция и билирубина) [5]. У большинства пациентов с ХЗЛ преобладающим типом является пигментный камень [29, 70, 73].

Сложный патогенез индуцирует формирование ЖЖ у больных ХБП, в том числе изменение состава печеночной желчи, усиление нуклеации кристаллов, гипомоторику желчного пузыря [8, 74].

4.1. Состав желчи

Изменения в составе печеночной желчи включают снижение синтеза и транспорта желчных кислот [75], снижение секреции холестерина, повышенный гидролиз конъюгированного билирубина в желчи и хронический гемолиз вследствие гиперспленизма, который вызывает повышенную секрецию неконъюгированного билирубина [75]. 8, 20, 70]; все они могут индуцировать литогенез пигмента при ХЗЛ.

4.2. Nucleating Factors

Аполипопротеин (апо) AI и аполипопротеин AII действуют в организме как антинуклеирующие факторы, и их секреция снижается у пациентов с ХЗЛ, возможно, вызывая усиленную нуклеацию кристаллов в желчи [21, 76].В недавнем исследовании было показано, что белок X вируса гепатита В (HBV) взаимодействует с апо AI и индуцирует образование частиц агрегации апоА-1 с нарушенными липидами, что может привести к накоплению гепатоцеллюлярного холестерина и стимулированию литогенеза холестерина [77]. .

4.3. Подвижность желчного пузыря

Кроме перечисленных выше механизмов повышенного развития СЖ у больных ХЗЛ, утолщение стенки желчного пузыря и гипомоторика желчного пузыря также играют решающую роль в формировании СЖ [6, 24, 75, 78].Утолщение стенки желчного пузыря и нарушение сократительной способности наблюдались у пациентов с циррозом печени, печеночной недостаточностью и портальной гипертензией [78–81], что является потенциальной патофизиологической основой для высокой частоты образования пигментных камней [82]. Снижение моторики желчного пузыря наблюдалось как у пациентов с циррозом, связанным с вирусом гепатита С (ВГС), так и у пациентов с хроническим гепатитом ВГС [83]. Кроме того, в ретроспективном когортном исследовании группы из 23 пациентов с классом А по Чайлд-Пью и 20 контрольных пациентов толщина стенки желчного пузыря была увеличена, тогда как его сократительная способность была снижена у пациентов с компенсированным циррозом печени без СЖ [84].Хотя число пациентов в исследовании было небольшим, этот результат позволяет предположить, что гипомоторика желчного пузыря существует у пациентов с ХЗЛ, а также у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

4.4. Поглощение желчного пузыря

Повышение концентрации в плазме интестинальных пептидных гормонов [85, 86], которые ингибируют гладкую мускулатуру желчного пузыря, и более высокая резистентность желчного пузыря в месте рецептора могут объяснять снижение подвижности желчного пузыря при ХЗЛ, несмотря на более высокие уровни циркулирующего холецистокинина (ХЦК) у пациентов с циррозом печени [21, 87, 88].

5. Клинические проявления и диагностика

Почти 80% СГ протекают бессимптомно и выявляются при УЗИ правого подреберья [4]. Типичным симптомом симптоматического СГ является перемежающаяся сильная боль, которая начинается внезапно и имеет тенденцию постепенно уменьшаться через 1-5 часов [5]. Другие симптомы включают дискомфорт в животе и желтуху, которые сходны у пациентов с ХЗЛ в сочетании с асцитом или нарушением функции печени. Поэтому диагностика затруднена только по симптомам.

Основные симптомы в верхней части живота включают болезненность и боль в спине. Когда у пациентов есть опухоль печени под капсулой печени или увеличенная печень из-за употребления алкоголя, у них также могут быть похожие симптомы.

Кроме того, вероятно усиление лейкопении, поскольку у пациентов с ХЗЛ обычно наблюдается гиперспленизм.

Как видно из приведенного выше текста, как клинические проявления, так и лабораторные исследования ЖКБ могут быть нетипичными у пациентов с ХЗЛ. Тем не менее, важно предупреждать о появлении СЖ и холецистита, если симптомы пациентов не могут быть объяснены (такие как лихорадка и боль в животе, но не связанные со спонтанным перитонитом), которые требуют дальнейшего обследования.

Поскольку УЗИ является безопасной, неинвазивной, недорогой процедурой со специфичностью и чувствительностью более 95%, оно стало лучшим методом диагностики GSD [89]. Ультрасонографические признаки желчнокаменной болезни были следующими: наличие подвижных эхогенных структур в просвете желчного пузыря, которые вызывают заднюю акустическую тень. Однако из-за локализации желчного протока и прерывания кишечного газа ультразвуковое исследование имеет ограниченное значение для выявления мелких камней желчных протоков и диагностики холедохолитиаза.

Таким образом, мы видим, что диагноз ЖКБ можно легко спутать с клиническими симптомами заболевания печени у пациентов с ХЗЛ. Клиницисты должны знать о такой диагностической проблеме.

6. Лечение

Лечение бессимптомной желчнокаменной болезни у пациентов с ХЗЛ, как правило, не включает профилактическую холецистэктомию, поскольку риск образования камней, вызывающих симптомы или осложнения, низок, а риск операции выше, чем у других пациентов без ХЗЛ [8].

В исследовании 64 пациентов с циррозом печени 33 пациента с циррозом печени и бессимптомной желчнокаменной болезнью подверглись холецистэктомии или холецистолитотомии во время портального отведения; показатели смертности и заболеваемости у этих пациентов существенно не отличались от другой когорты из 170 пациентов с циррозом печени, перенесших только портальную операцию [90]. Однако в другом исследовании всем пациентам с циррозом печени и СГ потребовалось переливание крови во время планового хирургического лечения [91]. В настоящее время необходимо провести больше рандомизированных исследований, чтобы оценить лучшие подходы к пациентам с ХЗЛ с бессимптомным СГ, такие как только наблюдение или плановая холецистэктомия.

Основными методами лечения симптоматического СГ при ХЗЛ являются лапароскопическая холецистэктомия (ЛХ) и открытая холецистэктомия (ОК), целью которых является купирование симптомов и предотвращение серьезных осложнений [4].

Пациенты с циррозом печени чаще подвергаются холецистэктомии по неотложным показаниям по сравнению с теми, у кого нет заболевания печени [92]. Послеоперационная летальность у пациентов с циррозом, перенесших ОК, составляет 7,5–25,5% [90, 93–95]. Основными осложнениями являются раневые инфекции, подтекание желчи, легочная эмболия, кровотечение из печени и сердечно-легочные проблемы [92].Первое исследование, оценивающее исход РЛ у пациентов с циррозом печени, было опубликовано в 1993 г. [96]. По сравнению с ОК, РЛ имеет меньшую операционную кровопотерю, более короткое время операции и восстановления, меньшее пребывание в стационаре и меньшую частоту осложнений у пациентов с ХЗЛ [92, 97–99].

Наилучшими предикторами исхода после LC будут шкалы Чайлд-Пью и MELD [100, 101].

Показатели заболеваемости и смертности после РЛ оказались приемлемыми у пациентов классов А и В по Чайлд-Пью с симптоматическим СГ [102–107].Однако риск смертности и осложнений при холецистэктомии у пациентов с классом С по Чайлд-Пью высок [108]. Эти пациенты более склонны к таким осложнениям, как острая печеночная недостаточность, энцефалопатия, респираторный дистресс-синдром взрослых, острая почечная недостаточность и сепсис, чем другие пациенты с классом А или В по Чайлд-Пью [101].

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.