Лечение грибковых заболеваний: Пройти диагностику и лечение грибковых заболеваний кожи в Москве, цена

Содержание

Лечение грибковых инфекций кожи и ее придатков в СПб

Грибковые заболевания относятся к инфекционным поражениям и могут развиваться во всех слоях кожи, ногтях, волосах, а также поражать кости и внутренние органы. По данным Всемирной организации здравоохранения, каждый пятый житель нашей планеты страдает каким-либо грибковым заболеванием.

Диагностика и лечение

При появлении признаков грибкового заболевания следует незамедлительно обратиться к врачу. Только опытный дерматолог сможет поставить правильный диагноз на основании обследования, проб и лабораторной диагностики.

Лечебная программа для каждого пациента подбирается индивидуально и обязательно включает следующие этапы:

  • Наружное лечение – устранение внешних симптомов заболевания при помощи высокоэффективных противогрибковых мазей, кремов, растворов, лаков.
  • Общее лечение, заключающееся в устранении внутренних причин заболевания и возбудителя грибка.
    Оно включает в себя иммуностимулирующую терапию, медикаментозную терапию, использование противогрибковых препаратов.
  • Устранение последствий и осложнений микологического заболевания

Наиболее распространенные грибковые заболевания и их симптомы

Разноцветный лишай

Симптомы: заболевание проявляется в виде невоспалительных пятен различных оттенков от белого до коричневого цвета, шелушащихся и вызывающих зуд. Пятна могут сливаться, образуя крупные очаги неправильных очертаний. Чаще всего лишай локализуется на коже шеи, груди, спины и живота. Возбудитель данного заболевания — дрожжеподобный гриб Pityrosporum orbiculare, который в нормальных условиях живет на коже человека и не причиняет никаких неудобств. На развитие заболевания влияет снижение питания и иммунитета, сильная потливость, себорея, различные патологии внутренних органов. При лечении необходимо обследование всех членов семьи, дезинфекция одежды и постельного белья. Заболевание может передаваться через предметы обихода, общее полотенце, одежду.

Эпидермофития стоп

Симптомы: грибковое заболевание стоп, поражающее кожу стопы, межпальцевые складки, подошвенную поверхность пальцев и ногтевые пластины человека. Проявляется в виде пятен и пузырей, покрытых чешуйками и вызывающих зуд. У 20-30% больных микозом стоп происходит повреждение ногтя, при котором ногтевая пластина становится тусклой, появляются желтые пятна, отслаивание ногтя от ногтевого ложа. Возбудитель эпидермофитии стоп — Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale. Заболевание очень распространено, среди основных причин заражения – ношение на голую ногу обуви, носков зараженного человека. Способствуют появлению заболевания микротравмы на ноге, опрелости, потертости, сухость кожи. Чаще всего заражение происходит в бане, бассейне или сауне, при попадании частичек кожи зараженного человека на влажную стопу. Для профилактики развития эпидермофии рекомендуется в бане или бассейне всегда носить тапочки, никогда не надевать чужую обувь на голые ноги.

Паховая эпидермофития

Симптомы: грибковое заболевание, поражающее крупные складки кожи, в основном в паховой области. На первом этапе заболевания появляются воспалительные пятна розового цвета, округлой формы, сопровождающиеся зудом, жжением и болезненностью. При слиянии пятна образуют очаг поражения, на котором развиваются пузырьки, микропустулы, эрозия и шелушение. Заболевание чаще всего локализуется в паховой и межъягодичной области, но может распространяться на внутреннюю поверхность бедер, локтевые сгибы, волосистую часть головы. Эпидермофития паховой области вызывается грибком Epidermophyton floccosum. Заражение происходит преимущественно контактным путем, а также через вещи и предметы обихода больного человека. Способствует развитию болезни повышенное потоотделение, нарушение углеводного обмена, несоблюдение личной гигиены. Чаще всего от эпидермофитии страдают мужчины.

Стригущий лишай (микоспория)

Симптомы: грибковое заболевание волос и кожи, возбудителем которого является грибок рода микоспорум. Попадая на кожу, грибок начинает размножаться, образую ярко розовые пятна с воспалительными узелками, эрозией, корочками. При локализации в волосистой части головы грибок прорастает вглубь волосяной луковицы, поражая волос и кутикулу. Чаще всего стригущим лишаем болеют дети. Переносчиками заболевания являются кошки, причем, внешне здоровая уличная кошка может быть носителями грибка. Заболевание очень заразное, поражение кожи происходит при контакте с зараженным животным или с предметами, на которых находится инфицированная шерсть.

Кандидоз кожи

Симптомы: возбудителем кандидоза являются дрожжеподобные грибки рода Candida (albicans, glabrata, tropicalis и др.) поражающий кожу, слизистую оболочку и внутренние органы. Клинические проявления заболевания различны и зависят от локализации и состояния защитной системы организма. Чаще всего кандидоз начинается с обильного появления пузырьков, при вскрытии которых появляются участки эрозии малинового цвета, воспаления и отечность кожи. Наиболее часто кандидоз поражает крупные складки кожи – паховые и межъягодичные области. При развитии на слизистой половых органов возникает зуд, эрозии и крошковидные беловатые выделения.

Лечение микрозов (грибков кожи) в Москве в клинике Семейный доктор

Микозы – собирательное определение, которое включает в себя грибковые заболевания. Чаще всего такой инфекцией поражаются участки кожи, слизистых оболочек, ногтей. Микоз передается при непосредственном контакте с зараженным человеком, а также пользовании общими предметами гигиены, обувью, одеждой. В клиники микозов в Москве чаще обращаются пациенты с заболеваниями стоп и кистей. Это хронические недуги, нередко обостряющиеся в летнее время.

Симптомы микозов

Сегодня самым распространенным заболеванием выступает микоз или грибок стоп. Он поражает людей разного возраста. К основным симптомам болезни относят следующие:

  • краснота, отечность кожи между пальцами;
  • появление трещин кожи;
  • шелушение, зуд;
  • утолщение кожи пальцев, стоп;
  • неприятный запах от ног;
  • потливость стоп
  • появление высыпаний на коже.

Онихомикоз встречается столь же часто. Это грибок ногтей, который также может поражать и стопы, и пальцы рук. В некоторых случаях патология долгое время наблюдается на одной ногтевой пластине. Обычно это происходит в результате травмы. К основным симптомам относят ее утолщение, пожелтение или приобретение ей коричневого оттенка. По мере развития заболевания ноготь становится более хрупким, ломким, легко крошится.

Поражение волосистой части головы приводит к шелушению кожи, перхоти, зуду, покраснению. Микоз гладкой кожи – отрубевидный лишай, − проявляет себя мелкими пятнами на коже спины, подмышек, груди, плеч.

Опасность и проблемы

В клинику, занимающуюся лечением микозов в Москве, важно обратиться как можно раньше. Терапией этих заболеваний занимается врач-миколог, дерматолог. Грибковая инфекция при отсутствии должного лечения опасна тем, что она является входными воротами для присоединения вторичной, бактериальной инфекции. И в этом случае потребуется более серьезное, дорогостоящее и продолжительное лечение с помощью нескольких видов препаратов.

Продукты жизнедеятельности грибков могут провоцировать тяжелые аллергические заболевания, а само заболевание истощает иммунную систему. В результате могут развиться бронхиальная астма, стойкие дерматиты, васкулиты.

Грибковая инфекция, сопровождающая сахарный диабет или другое заболевание, сильно осложняет лечение и может стать причиной тяжелых осложнений.

Грибок кожи или ногтей доставляет серьезный психологический дискомфорт: симптомы заболевания видны невооруженным глазом, посещать бассейны, тренажерные залы или другие общественные места при наличии недуга не получится, особенно если туда требуется справка от врача. Кроме того, больной человек представляет опасность для окружающих: он может быть источником инфекции для близких, в том числе детей.

Микозы, которые не были вылечены вовремя, влекут за собой ряд последствий, в том числе и физических: утолщение, деформация ногтей сильно затрудняет ходьбу и ношение обуви, мешает нормальной физической активности.

Постоянный зуд, жжение доставляют дискомфорт и днем, и во время ночного сна.

Профессиональные ограничения могут стать настоящей проблемой: человеку с грибком запрещено работать в сфере обслуживания, общепитах.

Избавиться от грибка реально. Современные методы лечения позволяют полностью вылечиться от микоза, восстановить нормальную структуру кожи, слизистых, ногтей. Помните, что здоровый ноготь растет на 2 мм в месяц. Чем раньше вы начнете терапию, тем быстрее забудете о проблеме.

Особенности лечения

Современные клиники микозов в Москве практикуют индивидуальный подход в терапии: подбор метода лечения осуществляется с учетом тяжести случая, особенностей здоровья пациента, давности болезни.

Основой терапии выступают противогрибковые препараты. Однако прежде, чем назначить их, врач направит на тщательную диагностику. Могут потребоваться следующие методы оценки состояния здоровья:

  • соскобы кожи, ногтей – для определения типа грибка;
  • лабораторные исследования крови – с целью оценки состояния иммунной системы;
  • биохимический анализ крови – чтобы определить состояние печени и принять правильное решение о том, потребуются ли антимикотики системного действия.

В группе риска по развитию грибковых заболеваний люди, чьи родственники больны микозом, а также те, кто часто посещает общественные бани, бассейны, тренажерные залы с душем и пр. Обратиться к дерматологу или микологу необходимо при появлении первых неприятных симптомов, это позволит предупредить развитие осложнений и сократить время лечения.

Специалист назначит противогрибковые средства системного и местного действия. Прием препаратов внутрь требуется в сравнительно тяжелых случаях, как правило, достаточно местной обработки с помощью мазей, кремов, спреев, лака с антимикотическими компонентами.

Терапия может занять от нескольких недель до нескольких месяцев. В ряде случаев требуется применение кератолитических средств для размягчения ногтевой пластины и безболезненного ее удаления.

Врач также обязательно даст рекомендации относительно гигиены и обработки обуви и одежды. Это важно для профилактики самозаражения, а также инфицирования членов семьи.

Визит в клинику микозов в Москве – мера необязательная, с поставленными задачами справится квалифицированный дерматолог многопрофильного медицинского центра. При выборе последнего учитывайте такой фактор, как возможность сдачи всех необходимых анализов в одном месте – это позволит сэкономить время и средства.

Для лечения грибковых заболеваний вы можете обратиться в клинику «Семейный доктор». Наши специалисты имеют успешный многолетний опыт лечения микозов, а в их распоряжении – передовое оборудование и широкие лабораторные возможности для постановки точного диагноза.

Для записи на удобное для Вас время, позвоните по телефону единого контакт-центра в Москве +7 (495) 775 75 66, заполните форму онлайн-записи или обратитесь в регистратуру клиники.

Стоимость

врач-дерматовенеролог, онколог, косметолог, к.м.н., ведущий специалист клиники

врач-дерматовенеролог, косметолог

врач-дерматовенеролог, косметолог, трихолог

врач-дерматовенеролог

врач-дерматовенеролог, трихолог, косметолог, к. м.н.

врач-дерматовенеролог, трихолог, к.м.н., доцент

Симптомы и лечение грибковых заболеваний на ногтях

Невидимые глазу грибки могут доставить множество проблем. Ими легко заразиться, а вот избавиться без правильного лечения почти невозможно. Наверное, многие видели, как черная плесень поражает деревянные доски, с каждым днем въедаясь все глубже в волокна древесины до ее полного разрушения. С ногтями происходит примерно то же: споры патогенных грибков проникают в ногтевую пластину, развиваются там и медленно губят место своего поселения. Существует много видов грибковых заболеваний ногтей рук и ног. В статье расскажем о распространенных возбудителях болезни, симптомах и лечении онихомикоза.

Виды грибковых заболеваний

Причиной грибковых заболеваний ногтей, или онихомикоза, могут быть десятки различных патогенных микроорганизмов. Зачастую в ногтевой пластине «орудует» не один, а сразу несколько болезнетворных сородичей. Активно паразитируют на человеке плесневые, дрожжевые грибки, а также грибки рода кандида.

Из плесневых возбудителями болезни чаще всего являются следующие:

  • Аспергиллы (Aspergillus) — обитают в комнатных растениях и на подоконниках, в плохо проветриваемых помещениях с повышенной влажностью.
  • Альтернария (Alternaria) — частые гости в цветочных горшках и теплицах, радиаторах отопления.
  • Пенициллы (Penicillum) — поселяются в ворсе ковров, матрасах и обивке мягкой мебели.
  • Фузариум (Fusarium) и Акремониум (Acremonium) — могут скрываться в обоях, приклеенных на клейстер, кладовках и подвальных помещениях.
  • Микроспорум (Microsporum) — очень широко встречается в природе, может перейти к человеку после контакта с животными.

Кроме того, споры многих плесневых грибков активно развиваются в вентиляции и системе кондиционирования, откуда они потоками воздуха разносятся по другим поверхностям.

Заражение ногтей возможно в быту — при выполнении обычных домашних дел, например при пересадке комнатного растения или сухой чистке дивана. При этом возбудитель может долгое время никак себя не проявлять, ожидая удобного случая. Сигналом к атаке для них может послужить снижение иммунитета человека (например, на фоне простуды или длительного приема антибиотиков), развитие воспалительных процессов в зараженной области или активация других ногтевых паразитов.

Дрожжевые грибки в большинстве своем миролюбивы и выполняют в природе много полезных функций. Без них не обойтись в виноделии, производстве кисломолочных и хлебных продуктов. Но ряд дрожжевых микроорганизмов способен доставить человеку массу проблем. Они часто поражают кожу лица и подмышечных впадин. Страдают от них слизистые оболочки (нос, горло и половые органы), а также волосы и ногти.

Такой грибок может поджидать будущего «хозяина» в саунах и хаммамах, бассейнах и аквапарках, душевых и раздевалках фитнес-центров. Инфицирование нередко происходит от контакта с одеждой, обувью, полотенцами и другими предметами, которыми до этого пользовался носитель грибка.

Дрожжеподобные грибки кандида (Candida) считаются условно патогенными. В норме они в умеренном количестве обитают в органах пищеварения, где их численность регулируется за счет защитных свойств организма. Но при создании комфортных условий для грибков (в числе основных — снижение иммунитета), их количество сильно увеличивается. Так возникает распространенное заболевание кандидоз. Инфицированию кандидой можно подвергнуться в тех же местах, что и ее дрожжевыми родственниками. Нередко от патогенного микрогриба Candida albicans страдает женская половая система. Именно он провоцирует молочницу, с которой часто сталкиваются женщины. Запущенная стадия кандидоза грозит заражением внутренних органов: почек, мочевыводящих путей, легких. Кроме того, грибки колонизируют ротовую полость, вызывая стоматиты. В зоне поражения также могут оказаться глаза, ногти и стопы. Кандиды активизируются во влажной среде. Под их прицел часто попадают потные ноги. Реже встречаются грибковые заболевания на ногтях рук. Они диагностируются преимущественно у работников прачечных и банных комплексов — то есть у тех, кто часто контактирует с водой.

Симптомы грибковых заболеваний ногтей

Бытует мнение, что онихомикоз является сезонным заболеванием, потому что особенно заметно он себя проявляет с середины весны до конца лета. Это суждение верно лишь отчасти. Ближе к лету создаются идеальные условия для его развития и передачи: жара и высокая влажность, хождение в открытой обуви, контакт с почвой — рассадником заразы во время дачных работ или отдыха на пляже. На самом деле грибок опасен круглый год. Поэтому важно реагировать незамедлительно — при первых симптомах грибковых заболеваний ногтей, даже если они возникли в «нетипичное время», например в межсезонье или зимой.

Распознать заболевание на начальной стадии можно по ряду характерных признаков. В зависимости от типа возбудителя, набор симптомов может варьироваться.

Так, размножение плесневых грибков в толще ногтя можно заметить визуально. Внешней вид ногтя портится, края пластин желтеют и становятся ломкими. Возможно помутнение или пожелтение ногтя, появление на нем темных прожилок и пятен. Поначалу человек может ошибочно принять эти признаки за механическое повреждение от удара или пореза. Но если пораженный участок со временем начинает деформироваться, утолщаться, расслаиваться, на нем появляется подобие нароста, то тут явно поселилась плесень, а возможная травма лишь открыла ей дорогу. На этом этапе к выраженным эстетическим дефектам могут добавляться сухость, зуд и растрескивание кожи между пальцами. В ряде случае встречается частичное отслоение пластины с боковых сторон. В запущенной форме грибковые заболевания стоп и ногтей приводят к полной деформации ногтевой пластины и онихолизису (отслоению ногтя от ногтевого ложа). Процесс поражения происходит небыстро, но урон здоровью ногтей при этом наносится весьма серьезный.

Если плесневый грибок не поражает кожный покров вокруг ногтя, то его дрожжевые «собратья» поступают ровно наоборот. Первыми сигналами инфицирования дрожжевыми и дрожжеподобными грибками служат покраснение кожи и кутикулы, постоянный зуд и болезненность при касании. В средней фазе становится заметно утолщение подногтевого ложа и подъем пластины над его основанием. А также увеличиваются, краснеют и опухают латеральные и проксимальные валики, на них появляются небольшие пузырьки с жидкостью, которая впоследствии вытекает наружу. В отдельных случаях гнойные выделения могут проступать из-под самой пластины. Далее поверхность ногтя покрывается буграми и бороздами, а внутри образуются рыхлые полости. Для последней стадии характерно сильное утолщение и деформация ногтя.

Чаще всего ноготь подвергается одновременной атаке дрожжевых и (или) дрожжеподобных и плесеневых форм. Так, в подавляющем большинстве случаев кандида действует в дуэте с плесневыми видами трихофитон или микроспорум. Первыми на руках и ногах, как правило, поселяются дрожжевые грибы, но в дальнейшем главным разрушителем ногтевой структуры выступает плесень.

Способы лечения

С лечением грибковых заболеваний ногтей затягивать не стоит. Во-первых, они могут стать «магнитом» для других, опасных болезней. Во-вторых, онихомикоз крайне заразен, так что все члены семьи заболевшего — в группе риска. Методы избавления от грибка можно разделить на домашние и фармацевтические. Рассмотрим обе группы.

Начнем с «бабушкиных рецептов». Одним из базовых средств считается чистотел. Его сок используется в виде примочек. Также из свежесобранных или сушенных стеблей и листьев чистотела делают теплые ванночки. Ванночки для ног и рук — один из самых популярных народных методов борьбы с онихомикозами. Например, множество сторонников имеется у содовых и солевых ванн, а кто-то берет за основу дегтярное мыло, эфирные масла, яблочный уксус и так далее. Народная медицина также советует применять против грибка чесночный или лимонный сок. В обоих случаях «целебная» жидкость применяется в форме компрессов. Пропитанная соком вата или марля накладывается на больное место и оборачивается полиэтиленовой пленкой.

Однако врачи настоятельно рекомендуют отказаться от таких рецептов. Как минимум они просто не принесут результата, при другом сценарии — чреваты ожогами и другими неприятными последствиями. И в любом случае, пока больной экспериментирует со своим здоровьем, уходит драгоценное время, а лечить грибок на запущенных стадиях гораздо сложнее.

Что касается фармацевтических средств, то и тут не все однозначно. Например, на аптечных полках можно найти различные стики и карандаши. Как правило, в них не содержится лекарственных веществ и применяться они могут лишь для профилактики грибковых заболеваний ногтей, но никак не для терапии.

Еще один «спорный» продукт — противогрибковые лаки. В них действительно есть лекарственные компоненты, однако такие препараты актуальны лишь на начальных этапах болезни — при совсем небольшом участке поражения ногтевой пластины.

На порядок лучше в борьбе с грибковой болезнью ногтей проявляют себя растворы и таблетки. Последние применяются в качестве тяжелой артиллерии — когда другие средства помочь не в силах. Такой подход связан с тем, что системные препараты имеют множество противопоказаний и побочных эффектов.

Преимущество растворов в том, что они проникают глубоко под ногтевую пластину и могут бороться с инфекцией непосредственно в зоне скопления грибка. Среди средств для наружного применения можно найти также различные мази и кремы. Однако они более актуальны при грибковой инфекции на коже, в частности в зонах роста волос.

Стоит иметь в виду, что иногда единственно возможный способ остановить грибок — это хирургическое удаление ногтя. Обычно операцию назначают, если инфицировано более 70% ногтевой пластины. Чтобы избежать такой ситуации, очень важно своевременно начать лечение. Малейшие признаки грибка — веский повод посетить дерматолога.

Мельчайшие грибки, которые окружают нас повсюду, могут стать причиной больших проблем. Они легко попадают на ногти и долгое время могут пребывать в ногтевых пластинах, ничем себя не выдавая. Но, как только появится удобный случай, условно патогенные виды превращаются в разрушителей. Некачественный маникюр, слишком длительное ношение наращенных ногтей, малейшее повреждение ногтя или поход в бассейн — вот лишь несколько факторов, позволяющих грибкам пойти в рост и быстро увеличиться в количестве. Чем раньше начато лечение, тем легче подавить развитие микропаразитов и устранить последствия их жизнедеятельности.

Вся информация, касающаяся здоровья и медицины, представлена исключительно в ознакомительных целях и не является поводом для самодиагностики или самолечения.

Микоз. Лечение грибковых заболеваний ног в Новосибирске

Считается, что грибок не представляет серьезной угрозы для здоровья, но это мнение является ошибочным, поскольку грибковая инфекция оказывает влияние на весь организм.

Преимущества

Диагностика и лечение заболеваний кожи, волос и ногтей

Современный методики удаления новообразований

Быстрое и безболезненное удаление папиллом

Высококвалифицированные врачи

Индивидуальный подход к лечению заболеваний

Высокий сервис обслуживания

Факторами риска в развитии грибковой инфекции могут быть как общее ослабление защитных сил организма, сопутствующие заболевания, так и ношение тесной обуви, посещение бань, саун, бассейнов (при повышенной влажности грибок практически беспрепятственно проникает в кожу).

Зачастую пациенты имеют опыт самостоятельного безуспешного лечения грибка ногтей (при помощи кремов и других препаратов для местного применения). Но такими методами вылечить грибок ногтей нельзя, так как наружные средства не могут проникнуть в ногтевую пластинку и в зону роста ногтя.Не стоит заниматься самолечением, необходимо обратиться к врачу.

Одним из наиболее быстрых, безопасных и безболезненных способов механического удаления повышенного ороговения на коже или грибка на ногтях является аппаратный способ — медицинский педикюр. Данным методом производится шлифовка, подпиливание ногтей, снятие излишнего ороговения на коже, удаление мозолей и т.д. С помощью проведения медицинского аппаратного педикюра эффект от лечения микоза стоп достигается быстрее.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ!

Специалисты по данному направлению

Такмакова Марина Викторовна

Дерматовенеролог

Перейти в профиль

Феоктистова Елена Анатольевна

Дерматовенеролог

Перейти в профиль

Аксенова Елена Алексеевна

Дерматовенеролог

Перейти в профиль

Стригущий лишай: симптомы, причины, лечение

Что такое стригущий лишай?

Стригущий лишай — это не червь. Это кожная инфекция, вызываемая плесневыми грибками, живущими на мертвых тканях кожи, волос и ногтей. Вы можете получить его в любом из этих мест — и на коже головы.

Когда вы получаете его между пальцами ног, это то, что люди называют стопой атлета. Если он распространяется на пах, это называется зудом спортсмена.

 

Каковы симптомы?

Контрольный признак — красное чешуйчатое пятно или бугорок, которые чешутся.Со временем шишка превращается в пятно в форме кольца или круга. Он может превратиться в несколько колец. Внутренняя часть пятна обычно прозрачная или чешуйчатая. Снаружи может быть слегка приподнятым и бугристым.

Стригущий лишай на коже головы обычно начинается в виде шишки или небольшой ранки. Она может стать шелушащейся и чешуйчатой, а кожа головы может быть чувствительной и болезненной на ощупь. Вы можете заметить, что ваши волосы начинают выпадать пятнами.

Как можно получить стригущий лишай?

Стригущий лишай очень заразен. Вы можете поймать его любым из следующих способов:

  • От другого человека. Стригущий лишай часто передается при кожном контакте.
  • От ваших питомцев . Растирание или уход за Спарки? Помойте руки, когда закончите. Это также очень часто встречается у коров.
  • Прикосновением к предметам . Грибок, вызывающий стригущий лишай, может оставаться на поверхностях, одежде, полотенцах, расческах и щетках.
  • Из почвы. Если вы работаете или стоите босиком в почве, зараженной грибком, вызывающим стригущий лишай, вы тоже можете им заразиться.

Как узнать, есть ли он у меня?

Вам необходимо обратиться к врачу, чтобы убедиться, что инфекция вызвана стригущим лишаем. Есть ряд других кожных заболеваний, похожих на это.

Ваш врач, вероятно, соскоблит кожу с зудящих, шелушащихся участков и осмотрит их под микроскопом.

Какое лечение?

Способ лечения инфекции зависит от того, где она находится и насколько она опасна. Во многих случаях ваш врач может порекомендовать лекарство, отпускаемое без рецепта (OTC), которое вы можете приобрести в аптеке.Если стригущий лишай находится на вашей коже, безрецептурный противогрибковый крем, лосьон или порошок могут работать очень хорошо. Одними из самых популярных являются клотримазол (лотримин, мицелекс) и миконазол.

В большинстве случаев вам придется наносить лекарства на кожу в течение 2–4 недель, чтобы убедиться, что вы убили грибок, вызывающий стригущий лишай. Это также снизит его шансы на возвращение.

Если у вас есть стригущий лишай на коже головы или в других местах тела, безрецептурных препаратов, вероятно, будет недостаточно.Ваш врач должен будет выписать вам рецепт.

Следите за симптомами, которые ухудшаются или не проходят через 2 недели. Если их нет, позвоните своему врачу.

Как я могу предотвратить стригущий лишай?

Грибы, вызывающие это, повсюду. Тем не менее, вот некоторые вещи, которые вы можете сделать, чтобы снизить вероятность заражения стригущим лишаем или остановить его распространение:

  • Следите за тем, чтобы ваша кожа была чистой и сухой.
  • Носите шлепанцы в раздевалках и общественных душевых.
  • Меняйте носки и нижнее белье не реже одного раза в день.
  • Не делитесь одеждой или полотенцами с больным стригущим лишаем.
  • Если вы занимаетесь спортом, держите свое снаряжение и форму в чистоте и не делитесь ими с другими игроками.
  • Мойте руки водой с мылом после игры с домашними животными. Если у вашего питомца стригущий лишай, обратитесь к ветеринару.

Специальный выпуск: Лечение грибковых инфекций

Противогрибковая терапия усложняется по сравнению с антибактериальной терапией тем фактом, что грибы и их хозяева являются эукариотическими организмами, что приводит к меньшему количеству мишеней для селективной активности.Таким образом, до 1980-х годов разнообразие ранних антимикотиков было ограниченным и предназначалось преимущественно для местного лечения поверхностных микозов. Немногим препаратам, которые можно было применять системно при инвазивных грибковых инфекциях, часто мешали токсические эффекты. Последующий рост системных микозов, обусловленный в основном патологическими и ятрогенными состояниями иммуносупрессии, обусловил необходимость разработки новых препаратов для системного введения, обладающих более широким спектром действия, меньшей токсичностью и лучшими фармакодинамическими/фармакокинетическими характеристиками.Это привело к производству новых и улучшенных составов азолов и полиенов, а также нового семейства лекарств — эхинокандинов. Несколько противогрибковых препаратов, которые в настоящее время находятся на разных стадиях разработки, имеют новые молекулярные мишени, и маловероятно, что они будут подвержены перекрестной резистентности с существующими препаратами [1,2,3,4]. Следует отметить, что, поскольку иммуносупрессия является в значительной степени предрасполагающим фактором для инвазивных грибковых инфекций, скорейшее восстановление функциональной иммунной системы имеет существенное значение для достижения терапевтического успеха [5], учитывая возможные осложнения, от воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ).

В этом специальном выпуске рассматривается лечение основных инвазивных микозов человека, включая кандидоз, криптококкоз, аспергиллез, мукормикоз, фузариоз, сцедоспориоз и пневмоцистную инфекцию, а также инфекции кожи, волос и ногтей. При этом особое внимание уделялось педиатрическим пациентам. Дополнительные темы включают тестирование на чувствительность и устойчивость к противогрибковым препаратам. Наконец, рассмотрены особенности лечения ветеринарных микозов.

Важной темой медицинской микологии в последние годы является резистентность к противогрибковым препаратам [6].Резистентность может быть внутренней, как это наблюдается для Aspergillus terreus к амфотерицину В [7] или как отмечено для Candida krusei к флуконазолу [1]. В последнем случае мутация(и), делающие микроорганизм устойчивым, могут уже присутствовать во время инфекции или эволюционировать впоследствии, особенно при длительном воздействии препарата, что необходимо при профилактическом лечении.

C. glabrata особенно склонен к развитию резистентности во время терапии из-за его способности проходить через медленно нарастающую фазу персистенции, что дает необходимое время для развития резистентных мутантов [8].Низкие концентрации эхинокандинов в абсцессах, вызванных C. glabrata , могут быть еще одним механизмом возникновения резистентности [8]. Более того, некоторые грибковые патогены имеют переменный профиль чувствительности [5]. Следовательно, для выбора оптимального антимикотического лечения необходимо тестирование чувствительности [9].

Двумя основными стандартами для определения чувствительности к противогрибковым препаратам являются американский CLSI и европейский EUCAST. В своем обзоре Sanguinetti et al. [6] представляют сходства и различия между двумя стандартами.Кроме того, обсуждаются плюсы и минусы различных методологий (микроразведения в бульоне, на основе агара, автоматические и аналитические), а также клинические и эпидемиологические контрольные точки.

Несколько технических предостережений при проведении тестов на чувствительность к противогрибковым препаратам перечислены в обзорах этого специального выпуска: чувствительность Candida не следует тестировать с каспофунгином, поскольку результаты неоднородны [1]; для выявления устойчивости A. fumigatus следует тестировать как итраконазол, так и вориконазол, в то время как результаты для позаконазола могут быть трудно интерпретировать из-за перекрытия значений устойчивости и дикого типа [9].

Разработаны молекулярные методы, но поскольку они направлены на обнаружение специфических генов устойчивости, штаммы с другими механизмами могут быть упущены [9].

Важность как можно более раннего начала антимикотической терапии инвазивных грибковых инфекций неоднократно подчеркивалась в обзорах Спецвыпуска [1,4,7,10,11]. Следовательно, учитывая время, необходимое для изоляции, идентификации и определения чувствительности, начальная терапия часто носит эмпирический характер. Для некоторых микозов были сформулированы биомаркеры и шкалы риска [1]. Профилактическая терапия часто используется для пациентов с высоким риском. Однако нераспознанные предрасполагающие факторы могут препятствовать ее своевременному началу [12].

Для более распространенных инфекций были сформулированы принятые терапевтические подходы: итраконазол или вориконазол при микозах, вызванных грибками комплекса scedosporium/pseudallescheria/lomentospora [5]; амфотерицин В и/или новые тразолы при мукормикозе [4]; итраконазол или вориконазол при аспергиллезе [10]; полиены и флуконазол при криптококкозе; и последний в качестве профилактики для пациентов с антигенемией ниже 1:160 [3].

Pneumocystis является особым случаем в нескольких аспектах: тестированию на чувствительность препятствует невозможность выращивания организма на искусственных средах и отсутствие эргостерола в клеточной мембране организма, что делает его менее чувствительным к полиенам и азолам, но чувствительны к антибактериальным препаратам, таким как сульфаметоксазол-триметоприм [12].

Дети/новорожденные представляют собой особые проблемы, такие как сложность или невозможность получения информации непосредственно от пациента и необходимость адаптации терапевтических протоколов к анатомии и физиологии данной популяции [11].Противогрибковое лечение у детей часто включает профилактику в группах риска, таких как новорожденные и пациенты с ослабленным иммунитетом, или терапевтическое вмешательство для лечения активных микозов. Разработаны специальные педиатрические протоколы противогрибковой терапии [11].

Наиболее распространенной этиологией грибковых инфекций кожи являются дерматофиты, Candida spp. и Malassezia spp. Дермтофитии можно лечить местно или системно азолами или аллиламинами, прежде всего тербибафином.Гризеофульвин предпочтительнее для лечения инфекций кожи головы у детей в некоторых странах. Поскольку Trichophyton spp. более чувствительны к тербинафину и Microsporum spp. к гризеофульвину идентификация этиологического агента имеет значение при выборе оптимальной терапии. Дерматофития ногтей характеризуется необходимостью длительного лечения, что приводит к низкой приверженности и высокой частоте рецидивов из-за неполного микробиологического излечения. Это способствовало усилиям по разработке новых препаратов с лучшим проникновением в ногти и менее сложными процедурами нанесения.Кандидоз кожи и слизистых оболочек можно лечить полиенами или азолами (местно) и триазолами (системно). Азолы и аллиламины также используются для местного лечения отрубевидного лишая, тогда как итраконазол можно применять системно. Шампуни доступны для дополнительного лечения больших пораженных участков кожи [2].

В некоторых случаях антимикотическая лекарственная терапия должна быть дополнена другими средствами, такими как хирургический контроль источника в случаях мукормикоза или абсцессов Candida [1,4], удаление катетера [1] или применение лазерных или фотодинамических процессов для дерматофитии [2].Поскольку Pneumocystis передается между восприимчивыми группами населения, необходимо принимать адекватные меры предосторожности [12].

Для полноты картины противогрибковой терапии и в духе «Единого здоровья» представлены аспекты, характерные для лечения ветеринарных микозов. Поскольку лечение дерматофитии животных было рассмотрено недавно [13], основное внимание в настоящем обзоре уделяется другим грибковым инфекциям. Микозы животных отличаются от инфекций человека разнообразием своей этиологии, которые более ограничены, клиническими формами и экономическими соображениями при решении вопроса о лечении.В связи с последним количество антимикотических препаратов, доступных для лечения животных, значительно более ограничено, чем количество доступных в медицине человека, особенно для лечения диссеминированных инфекций. Даже для лекарств с истекшим сроком действия патента высокие цены ограничивают их применение в ветеринарии [14].

В этом специальном выпуске по терапии микозов читателю освещаются современные подходы к лечению крупных инвазивных и поверхностных микозов человека, а также те, которые представляют интерес для ветеринарии. Таким образом, эта проблема уникальна и представляет интерес для значительной части научного и клинического сообщества, интересующегося инфекционными заболеваниями.

Терапия грибковых заболеваний: возможности и приоритеты

Ряд 6-(морфолиносульфонил)хиноксалин-2(1 H )-она на основе фрагментов гидразона, гидразина и пиразола был разработан, синтезирован и оценен на предмет их в vitro антимикробная активность. Все синтезированные производные хиноксалина охарактеризованы методами ИК, ЯМР ( 1 H / 13 C) и ЭУ-МС.Результаты показали антимикробный потенциал от хорошего до умеренного в отношении шести стандартных штаммов бактерий и двух стандартных штаммов грибов. Среди протестированных производных шесть производных хиноксалин-2(1H)-она 4a , 7 , 8a , 11b , 11b , 13 и 160020 проявляли значимые значения антибактериальной активности 2 с МПК 3 , 13 и 160020 . (0,97–62,5 мкг/мл) и значения МБК (1,94–88,8 мкг/мл) по сравнению с тетрациклином (МИК = 15,62–62,5 мкг/мл и МБК = 18,74–93,75 мкг/мл) и амфотерицином В (МИК = 12.49–88,8 мкг/мл и MFC = 34,62–65,62 мкг/мл). Кроме того, согласно стандартам CLSI, наиболее активные производные хиноксалин-2(1H)-она проявляли бактерицидное и фунгицидное поведение. Более того, наиболее активные производные хиноксалина показали значительную антибактериальную активность с бактерицидным потенциалом в отношении штаммов бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (MDRB) со значениями МИК в диапазоне от (1,95–15,62 мкг/мл) до значений МБК (3,31–31,25 мкг/мл). близок к стандартному норфлоксацину (МИК = 0.78–3,13 мкг/мл, МБК = 1,4–5,32 мкг/мл. Кроме того, ингибирующая активность ДНК-гиразы S. aureus in vitro была оценена для многообещающих производных и показала эффективность со значениями IC 50 (10,93 ± 1,81–26,18 ± 1,22 мкМ) по сравнению с ципрофлоксацином (26,31 ± 1,64 мкМ). Интересно, что эти производные оказались хорошими иммуномодулирующими агентами в диапазоне от 82,8 ± 0,37 до 142,4 ± 0,98 %. Наконец, были выполнены некоторые in silico ADME, предсказание токсичности и моделирование молекулярного докинга, которые показали многообещающий профиль безопасности с хорошим режимом связывания.

Границы | Иммуномодуляция для лечения грибковых инфекций: возможности и проблемы

Введение

Грибы вызывают различные клинические инфекции, которые варьируются от бессимптомных легких инфекций до потенциально опасных для жизни системных инфекций (Brown et al., 2012). За последние несколько десятилетий распространенность микозов резко увеличилась в основном из-за эпидемий СПИДа, нерационального использования антибиотиков широкого спектра действия, широкого применения внутрисосудистых катетеров, успехов в хирургии и трансплантации органов, нарастающей иммуносупрессии (Segal et al. др., 2006; Родлофф и др., 2011). Ежегодно из-за грибковых инфекций происходит около 11,5 млн опасных для жизни инфекций и более 1,5 млн смертей (Bongomin et al. , 2017).

Противогрибковые препараты, воздействующие на патоген, такие как полиены, азолы, флуцитозин и эхинокандины, являются препаратами выбора для лечения большинства грибковых инфекций. Однако побочные эффекты, связанные с применением противогрибковых средств, появление резистентных штаммов грибов, разнообразие спектров действия и невозможность стерилизации инфицированных органов серьезно ограничивают эффективность противогрибковой химиотерапии (Neofytos et al., 2009). В частности, у пациентов с тяжелой иммуносупрессией ответ только на системную противогрибковую терапию остается непропорционально менее удовлетворительным, и лечение может быть улучшено, если иммунодефицит уменьшается (Brown et al., 2012; Safdar, 2013). В настоящее время иммуномодулирующие терапевтические агенты, нацеленные на иммунный ответ хозяина, обещают улучшить традиционную противогрибковую терапию (Casadevall and Pirofski, 2001). Однако данные о пользе и клинической эффективности иммуномодуляции в качестве дополнения к противогрибковой терапии ограничены. Поэтому в этом обзоре обсуждаются клинические данные, подтверждающие возможности и проблемы иммуномодулирующей терапии при лечении инвазивных грибковых инфекций.

Иммуномодулирующая терапия грибковых инфекций

Меньшее бремя грибковых инфекций у людей с неповрежденным иммунным ответом было воспринято как убедительное доказательство того, что нормальный иммунитет обеспечивает эффективную устойчивость к грибковым инфекциям (Casadevall and Pirofski, 2001). В связи с этим нацеливание на иммунную систему для усиления нарушенного иммунного ответа хозяина и, таким образом, повышения эффективности противогрибковых препаратов становится разумным подходом к улучшению прогноза грибковых инфекций (Casadevall and Pirofski, 2001; Segal et al., 2006). Таким образом, иммуномодуляция относится к ряду методов лечения, направленных на использование иммунной системы пациентов для достижения контроля, стабилизации и потенциальной ликвидации заболевания (Sam et al., 2018). Как указано ниже и резюмировано в таблице 1, несколько иммуномодулирующих подходов были клинически протестированы для лечения грибковых инфекций.

Таблица 1 . Клинические преимущества и проблемы иммуномодулирующих препаратов, применяемых у пациентов с грибковыми инфекциями.

Адаптивная Т-клеточная терапия

Адоптивная Т-клеточная терапия включает сбор Т-лимфоцитов из крови пациента или донора, стимуляцию роста и размножения клеток в системе in vitro и последующую реинфузию клеток обратно пациенту.В этом методе пациенту вводят большое количество специфических Т-клеток, которые распознают свою цель и помогают иммунной системе ее устранить (Papadopoulou et al., 2016). Адоптивная Т-клеточная терапия обычно используется после аллогенной трансплантации стволовых клеток (алло-ТСК), потому что адаптивная иммунная система восстанавливается намного медленнее, чем врожденная иммунная система, а искусственное увеличение количества специфических Т-клеток помогает избавиться от грибковых инфекций (Bacher et al., 2015).

Адаптивная терапия с использованием in vitro -размноженных грибоспецифичных Т-клеток показала клиническую эффективность в клинических исследованиях на мышах и людях. Согласно обзору Deo et al. использование специфичных для Apsergillus CD4+ T-клеток, выделенных из селезенки иммунизированных мышей, которые были повторно стимулированы in vitro , оказывало защитное действие и продлевало жизнь мышей (Deo and Gottlieb, 2015). В клиническом исследовании Perruccio et al. десять реципиентов гаплоидентичных стволовых клеток с признаками инвазивного аспергиллеза получили однократную инфузию 1 × 10 5 -1 × 10 6 клеток на кг размноженных донорских Т-клеточных клонов против Aspergillus, и 9 из 10 пациентов вылечил инфекцию за 7.8 ± 3,4 недели (Perruccio et al., 2005).

Адоптивная клеточная терапия – перспективный инструмент для борьбы с грибковыми инфекциями. Однако основным ограничением является создание достаточного количества специфичных для грибов Т-клеток с достаточной чистотой в соответствии с рекомендациями Надлежащей производственной практики (GMP) (Papadopoulou et al., 2016). Более того, некоторые иммунодепрессанты, которые часто используются после алло-СКТ, такие как циклоспорин А, метилпреднизолон и микофеноловая кислота, могут препятствовать адоптивному переносу Т-клеток, снижая количество и активируя специфические защитные клетки Th2 (Tramsen et al. , 2014).

Химерный антигенный рецептор (CAR) Т-клеточная терапия

CAR представляют собой искусственно созданные рецепторы, которые вводятся в Т-клетки. Модификация CAR позволяет Т-клеткам выполнять команду уничтожения без необходимости связываться с другими рецепторами (Meiliana et al., 2016). Терапия CAR Т-клетками была одобрена FDA США для использования при раке (пресс-релиз FDA, 2017 г.), и успех CAR T-клеток при В-клеточных злокачественных новообразованиях привел к попытке использовать CAR для лечения инфекций, включая грибковые заболевания.Дектин-1, встречающийся в природе рецептор врожденной иммунной системы, который не экспрессируется на Т-клетках, был выбран для CAR-терапии. ß-глюкан, лиганд для Dectin-1, представляет собой полисахарид, обнаруженный на поверхности многих грибов (Lauruschkat et al., 2018). Кумаресан и др. сконструировали CAR T-клетку, адаптирующую грибковый рецептор Dectin-1 к Aspergillus для активации T-клеток через химерные CD28 и CD3-ζ. В этом исследовании Dectin-CAR активировался ß-глюканом, и рост Aspergillus fumigatus подавлялся (Kumaresan et al. , 2014). CAR T-клетки являются одним из наиболее многообещающих иммунотерапевтических инструментов, а неограниченное распознавание антигена главным комплексом гистосовместимости (MHC) является основным преимуществом CAR T-клеточной терапии. В последнее время перепрофилирование Т-клеток с помощью CAR Т-клеточной терапии становится активной областью исследований в борьбе с инфекциями и гематологическими злокачественными новообразованиями. Однако такой терапевтический подход может спровоцировать синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) и нейротоксичность (Kochenderfer et al., 2012; Brudno and Kochenderfer, 2016).Более того, аутологичная генерация достаточного количества CAR Т-клеток может занять несколько недель, что может привести к потере критического времени при острой инфекции, такой как инвазивные грибковые инфекции (Neelapu et al., 2017). С другой стороны, аллогенная CAR Т-клеточная терапия может привести к появлению готовых продуктов со сниженной стоимостью, а также может быть подходящей для многих пациентов, в отличие от аутологичной CAR T-клеточной терапии, при которой каждое лечение должно быть выполнено. индивидуально для каждого пациента (Depil et al., 2020). Тем не менее, аллогенные CAR Т-клетки могут вызывать опасную для жизни реакцию «трансплантат против».-болезнь хозяина (GvHD), и эти аллогенные Т-клетки также могут быть быстро элиминированы иммунной системой хозяина, что ограничивает их предполагаемую активность (Depil et al., 2020).

Переливание гранулоцитов

Пациенты с лейкемией или пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), подвергаются более высокому риску заражения грибковыми инфекциями (Grow et al., 2002). Длительная нейтропения стала основным фактором риска инвазивных грибковых инфекций, и спектр инфекций у пациентов с нейтропенией изменился, при этом инвазивные грибковые инфекции стали основными детерминантами заболеваемости и смертности (Marr et al., 2002). Без коррекции нейтропении противогрибковые препараты сами по себе не могут устранить инфекции, против которых нейтрофилы формируют основную линию защиты. Таким образом, в случаях лекарственно-устойчивых грибковых инфекций переливание гранулоцитов остается логически привлекательным решением. Гранулоциты поглощают грибок, выделяют антимикробные пептиды и образуют внеклеточные ловушки (West et al., 2017). Переливание гранулоцитов теоретически увеличивает количество нейтрофилов, усиливает защитные силы хозяина и обращает вспять повышенную восприимчивость к инфекциям (Hickey and Kubes, 2009).

Возможность переливания лейкоцитов была установлена ​​ранними исследованиями на животных. В 1953 г. Брехер и соавт. показали, что гранулоциты, перелитые собакам с нейтропенией, мигрировали в очаги инфекции (Brecher et al., 1953). С тех пор различные исследования подтвердили эффективность переливания гранулоцитов при инвазивных грибковых инфекциях. В ретроспективном обзоре Diaz et al. У 80% детей с гранулоцитарной дисфункцией или тяжелой нейтропенией, получавших трансфузию гранулоцитов, наблюдался ответ на инвазивные грибковые инфекции (Díaz et al., 2014). Кроме того, среди реципиентов ТГСК у детей, получавших трансфузию гранулоцитов, у семи из 14 пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями наблюдалось рентгенологическое улучшение с 79% 100-дневной выживаемостью (Николаева и др. , 2015). Согласно обзору West et al. переливание гранулоцитов вместе с гранулоцитарными колониестимулирующими факторами (G-CSF) приводило к общему уровню ответа 50–90% при инвазивных грибковых заболеваниях (West et al., 2017). Однако общий успех трансфузии гранулоцитов ограничен из-за низкого количества гранулоцитов, низкого качества и короткой продолжительности жизни гранулоцитов (Estcourt et al., 2016; Уэст и др., 2017).

Терапия дендритными клетками (ДК)

Дендритные клетки распознают грибок с помощью рецепторов распознавания образов и обрабатывают антигены грибов. Активированные дендритные клетки секретируют цитокины и хемокины, мигрируют в лимфатические узлы и представляют антигены специфическим Т-клеткам, которые, в свою очередь, активируются и примируются (Bozza et al., 2003). При таком подходе DCs можно стимулировать грибковыми антигенами ex vivo и переливать пациенту. Эти ДК индуцируют защитный иммунный ответ на грибок за счет активации специфичных для грибка Т-клеток (Roy and Klein, 2012). В мышиной модели Shao et al. ДК, трансдуцированные IL-12 и стимулированные A. fumigatus , вводили мышам с нейтропенией, и терапия ДК приводила к снижению смертности и грибковой нагрузки из-за сильного Th2-ответа (Shao et al., 2005). Сходным образом, в мышиной модели защитный Th2-ответ был обнаружен, когда DC стимулировали конидиями A. fumigatus и трансфицировали IL-12 (Bozza et al., 2003). Однако, несмотря на терапевтический потенциал стимуляции ex vivo DC при грибковой инфекции, введение человеку считается экономически неэффективным, трудно масштабируемым и трудоемким (Lauruschkat et al., 2018).

Терапия естественными клетками-киллерами (NK)

Терапия NK-клетками включает перенос NK-клеток от донора к пациенту. NK-клетки вносят наибольший вклад в секрецию IFN-γ (Wang et al., 2012). Действительно, терапия NK-клетками находится на стадии испытаний, и данных, касающихся ее применения при грибковых инфекциях, недостаточно. Однако имеющиеся отчеты показали, что терапия NK-клетками обладает иммунотерапевтическим потенциалом против широкого спектра грибков, включая Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Rhizopus oryzae, Candida albicans, Paracoccidioides brasiliensis и Mucorales (Schneider et al. , 2016). Например, у пациентов с алло-СКТ увеличение количества NK-клеток было связано с лучшим контролем инвазивного аспергиллеза (Stuehler et al., 2015).

Цитокиновая терапия

Укрепление иммунной системы путем введения цитокинов — еще один подход к борьбе с грибковыми инфекциями. Цитокины модулируют иммунный ответ хозяина, действуя как сигнальные молекулы, которые специфически индуцируют пролиферацию, дифференцировку и активацию или подавление различных клеток-мишеней (Gulati et al., 2016). Например, нейтропения предрасполагает больных раком, принимающих кортикостероиды, к инвазивным грибковым инфекциям. Цитокины сокращают продолжительность нейтропении за счет усиления фагоцитарной и убивающей активности нейтрофилов, моноцитов и макрофагов (Chiou et al., 2000; Winn et al., 2003). Цитокины, используемые в качестве иммуномодулирующих агентов при грибковой инфекции, включают колониестимулирующие факторы (CSF), интерферон-гамма (IFN-γ), TNF α и интерлейкины.

Интерферон-гамма (IFN-γ)

Интерферон-гамма (IFN-γ) искажает иммунный ответ в сторону защитного фенотипа Th2. IFN-γ используется как вариант лечения инвазивных грибковых инфекций (Stevens et al., 2006). Было показано, что терапия IFN-γ усиливает противогрибковую активность за счет значительного увеличения числа макрофагов и нейтрофилов (Stevens et al., 2006; Lehrnbecher et al., 2011). В рандомизированном контролируемом исследовании на ВИЧ-позитивных пациентах с криптококковым менингитом Джарвис и его коллеги сравнили добавление IFN-γ к стандартной терапии амфотерицином B. В этом исследовании Джарвис и соавт. показали, что краткосрочная терапия IFN-γ значительно увеличивает скорость клиренса Cryptococcus из спинномозговой жидкости без значительного увеличения побочных эффектов (Jarvis et al., 2012). Делсинг и др. также набрали восемь пациентов с инвазивными инфекциями Candida и/или Aspergillus, которым вводили IFN-γ вместе со стандартной противогрибковой терапией. По их данным, пять из восьми пациентов, получавших IFN-γ, выздоровели от инвазивного грибкового заболевания (Delsing et al., 2014). Кроме того, три пациента после трансплантации почки, страдающие от диссеминированного инвазивного аспергиллеза, были вылечены после 6 недель комбинированного лечения амфотерицином В и IFN-γ (Armstrong-James et al. , 2010). В недавнем отчете Цая и его коллег было показано, что у ребенка с опасным для жизни диссеминированным кокцидиомикозом наблюдалось снижение выработки интерферона-γ. Ребенка лечили интерфероном-γ вместе с противогрибковой терапией, и лечение усилило иммунитет 1 типа и привело к полному разрешению заболевания (Tsai et al., 2020). Однако терапия IFN-γ у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может потенциально усугубить течение РТПХ (Wang et al., 2009).

Фактор некроза опухоли α (TNF-α)

TNF-α стимулирует полиморфноядерные нейтрофилы (PMN), которые, в свою очередь, увеличивают высвобождение радикалов кислорода и вызывают усиленное повреждение гиф при грибковых инфекциях (Lauruschkat et al., 2018). В более раннем исследовании Nagai et al. введение TNF-α мышам с подавленным иммунитетом в модели легочного аспергиллеза повышало выживаемость (Nagai et al., 1995). Более того, в модели мышей Mehrad et al. внутритрахеальное заражение конидиями A. fumigatus как у мышей BALB/c с нейтропенией, так и у мышей без нейтропении повышало уровни TNF-α в легких. Это также коррелирует с инфильтрацией мононуклеарных и полиморфноядерных клеток (Mehrad et al., 1999). В том же исследовании нейтрализация TNF-α вызывала увеличение грибковой нагрузки в легких и смертности как у нормальных мышей, так и у мышей с нейтропенией (Mehrad et al., 1999). Однако токсичность после системного введения, включая гепатотоксичность, нефротоксичность и нейротоксичность, являются основными ограничениями терапии TNF-α (Lauruschkat et al., 2018).

Интерлейкины

Известно, что интерлейкины

усиливают Th2-опосредованный иммунитет, необходимый для защиты от грибковых патогенов (Akdis et al., 2011). Например, продукция IL-12 сильно коррелирует с развитием иммунитета Th2 посредством ингибирования клеточных ответов типа Th3, что усиливает защиту хозяина.У мышей с нейтропенией IL-12 повышал эффективность флуконазола против инфекций Candida. Более того, было показано, что IL-12 сам по себе обладает активностью при экспериментальном мышином криптококкозе, гистоплазмозе, аспергиллезе и кокцидиомикозе (Mencacci et al. , 2000; Winn et al., 2003). Однако у людей с аутологичной трансплантацией костного мозга у 2 из 12 пациентов развились фатальные грибковые инфекции после терапии IL-12. Это событие вызвало опасения, что введение IL-12 может оказывать непреднамеренное вредное воздействие на иммунную функцию (Casadevall and Pirofski, 2001).

Колониестимулирующие факторы (КСФ)

CSF представляют собой секретируемые гликопротеины, которые связываются с рецепторными белками на поверхности гемопоэтических стволовых клеток. Посредством активации внутриклеточных сигнальных путей CSFs способствуют пролиферации и дифференцировке клеток в определенный тип клеток крови (Sionov and Segal, 2003). CSF в основном используются для ускорения миелопоэза и усиления функции фагоцитов. КСФ, в том числе макрофагальный КСФ (М-КСФ), Г-КСФ и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), используются в качестве иммуномодулирующих средств для лечения грибковых инфекций (Сионов и Сегал, 2003; Сионов и соавт. , 2005).

M-CSF способствует росту макрофагов, усиливает фагоцитоз, хемотаксис и вторичную продукцию цитокинов в моноцитах и ​​макрофагах (Kandalla et al., 2016). Было показано, что M-CSF используется для лечения грибковых инфекций в качестве дополнительной терапии с другими обычными противогрибковыми агентами. Кандалла и др. лечили модели трансплантированных мышей M-CSF и обнаружили повышение выживаемости мышей при заражении A. fumigatus с 10% в контроле до 60% у мышей, получавших M-CSF (Kandalla et al., 2016). В другом исследовании, проведенном Хьюмом и Макдональдом, 46 пациентов с трансплантацией стволовых клеток с инвазивным грибковым заболеванием получали рекомбинантный M-CSF человека с обычным противогрибковым лечением, и пациенты, получавшие M-CSF, показали лучшую выживаемость по сравнению с историческим контролем (27 и 5% соответственно) (Hume and MacDonald, 2012). Однако, поскольку ассоциированные с опухолью макрофаги составляют до 50% массы опухолевых клеток у больных раком, введение M-CSF может ускорить прогрессирование заболевания за счет увеличения популяции макрофагов (Medina-Echeverz et al. , 2014). В связи с этим М-КСФ обычно не рекомендуется применять у онкологических больных с грибковыми инфекциями.

G-CSF, с другой стороны, способствует выживанию, пролиферации и дифференцировке всех клеток линии нейтрофилов. Кроме того, G-CSF усиливают функцию зрелых нейтрофилов (Roberts, 2005). Поскольку химиотерапия может быть миелосупрессивной, вызывая нейтропению, Г-КСФ можно использовать дополнительно с обычными противогрибковыми средствами для восстановления количества нейтрофилов. В исследовании Grigull et al.трое детей с подтвержденными грибковыми инфекциями и гемобластозами лечились комбинацией Г-КСФ и противогрибковой терапии. Комбинированная терапия эффективно лечила грибковую инфекцию, и все дети выжили как при основном злокачественном новообразовании, так и при грибковой инфекции (Grigull et al., 2006). Более того, у ВИЧ-инфицированных пациентов с Aspergillus hyphae было показано, что G-CSF устраняет дисфункцию нейтрофилов (Wright et al., 2017).

В то время как G-CSF является относительно клоноспецифичным, GM-CSF стимулирует более широкий спектр иммунных клеток (Costa, 1998). GM-CSF стимулирует созревание дендритных клеток из предшественников моноцитов, дифференцировку макрофагов, а также пролиферацию и активацию макрофагов, моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов, дендритных клеток и микроглии (Shiomi and Usui, 2015). В этом отношении GM-CSF имеет теоретическое преимущество против широкого спектра грибковых патогенов, для которых защита хозяина зависит как от функции нейтрофилов, так и от макрофагов (Shiomi and Usui, 2015; Scriven et al., 2017). В исследовании Giles et al. профилактика с помощью GM-CSF у пациентов, получающих химиотерапию для лечения острого миелогенного лейкоза, привела к снижению частоты смертельных грибковых инфекций (1.9%) по сравнению с плацебо (19%) (Giles, 1998). Чен и др. также изучали роль GM-CSF у пациентов с аспергиллезным вентрикулитом , который имеет высокую смертность (67%) при обычном лечении. В этом исследовании ГМ-КСФ применяли в качестве дополнительной терапии в сочетании с вориконазолом, амфотерицином В и каспофунгином. Через 2 года терапии пациенты полностью выздоровели и остались в ремиссии (Chen et al., 2017).

CSF можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими CSF.Однако сообщалось о большей эффективности в снижении заболеваемости грибковыми заболеваниями, когда два или более КСФ давали в сочетании с противогрибковыми средствами (Kuhara et al., 2000). Например, в клиническом исследовании Wan et al. сравнили эффект профилактического лечения 206 аллогенных реципиентов ТГСК с помощью Г-КСФ, ГМ-КСФ или их комбинации (Г-КСФ + ГМ-КСФ). Их результаты показали, что смертность, связанная с инвазивными грибковыми заболеваниями, через 600 дней была ниже в группах, получавших Г-КСФ + ГМ-КСФ (1,45%) или ГМ-КСФ (1,45%).47%) по сравнению с Г-КСФ (11,59%) ( P = 0,016) (Wan et al., 2015).

Моноклональные антитела

Эффективность терапевтических антител обусловлена ​​различными естественными функциями антител, включая нейтрализацию, антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплементзависимую цитотоксичность (CDC). Более того, антитело можно использовать в качестве носителя для доставки лекарств (Suzuki et al., 2015). Гуморальный ответ важен для защиты хозяина от грибковых инфекций.Антитела активируют классический путь системы комплемента, а активация комплемента приводит к уничтожению грибов нейтрофилами. В связи с этим моноклональные антитела (мАт) могут быть использованы в иммунотерапевтических целях (Casadevall, Pirofski, 2012). Микограб, например, представляет собой человеческое рекомбинантное моноклональное антитело, которое, как было показано, проявляет синергизм в сочетании с флуконазолом, каспофунгином и амфотерицином В против широкого спектра видов Candida (Bugli et al., 2013). В мышиной модели Matthews et al.проверили терапевтический потенциал микограба в сочетании со стандартной противогрибковой терапией, амфотерицином В. Их результаты показали высокий общий уровень ответа на микограб (84%) по сравнению с контрольной группой (49%). Общая смертность, связанная с Candida, также снизилась с 18 (контрольная группа) до 4% (Mycograb) (Matthews et al. , 2003). Рудкин и др. также были получены человеческие рекомбинантные моноклональные антитела против Candida (Rudkin et al., 2018). Согласно отчету, связывание mAb с антигенами клеточной поверхности C. albicans способствует FcγR-зависимому фагоцитозу макрофагами и приводит к уменьшению грибковой нагрузки в мышиной модели диссеминированного кандидоза (Rudkin et al., 2018). Кроме того, у 4-летнего ребенка с опасным для жизни диссеминированным кокцидиомикозом наблюдалась повышенная продукция интерлейкина-4. Ребенка лечили дупилумабом, моноклональным антителом, блокирующим альфа-цепь, общую для рецепторов интерлейкина-4 и интерлейкина-13, что привело к быстрому исчезновению клинических симптомов (Tsai et al., 2020). Более того, как указано в обзоре Boniche et al. Было показано, что иммуномодулирующая терапия на основе моноклональных антител обладает многообещающим терапевтическим потенциалом в отношении широкого спектра грибковых инфекций, включая Histoplasma capsulatum, Aspergillus fumigatus, Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii и Blastomyces dermatitidis (Boniche et al. др., 2020). Однако большинство клинически используемых mAb являются химерными, гуманизированными или полностью человеческими IgG1, полученными с помощью гибридомной технологии, и для производства этих mAb требуются условия надлежащей производственной практики (GMP) (Strohl, 2014; Rudkin et al., 2018). Более того, высокая стоимость производства и высокая специфичность сдерживают широкое использование mAb (Chames et al., 2009).

Толл-подобные рецепторы (TLR)

Иммунитет хозяина к распознаванию грибкового патогена и реагированию на него опосредуется рядом рецепторов распознавания патогенов (PRR), включая TLR (TLR 2, 4, 7, 9).TLR распознают мотивы видов грибов и регулируют индуцированные воспалительные реакции (Plato et al., 2015). Ввиду этого было показано, что дефектные по TLR4 мыши более восприимчивы к инфекции C. albicans , что связано с экспрессией хемокинов и рекрутированием нейтрофилов (Netea et al., 2006). Эти концепции прокладывают путь к использованию агонистов TLR для лечения грибковых инфекций, которые плохо реагируют на обычные противогрибковые препараты. В исследовании Erbagci et al.иммунокомпетентный здоровый пациент, у которого более 20 лет были поражения на лице, вызванные Acremonium strictum , и который не реагировал на местные и системные противогрибковые препараты, был успешно пролечен агонистом TLR-7 (местный имихимод) (Erbagci et al., 2005) .

Пентраксин-3 (РТХ3)

PTX3 представляет собой белок, родственный пентраксину, который кодируется геном PTX3 у человека. Он вырабатывается и высвобождается различными клетками, включая дендритные клетки (ДК), мононуклеарные фагоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты, в ответ на первичные воспалительные сигналы (Kunes et al., 2012). PTX3 обеспечивает распознавание патогена макрофагами и ДК посредством активации классического пути системы комплемента. PTX3 с высокой аффинностью связывается с выбранными микроорганизмами, включая A. fumigatus . В связи с этим повышенный риск грибковых инфекций был связан с дефицитом PTX3 (Daigo et al., 2016). В мышиной модели мыши с дефицитом пентраксина 3 продемонстрировали дефект распознавания конидий альвеолярными макрофагами и дендритными клетками и были очень восприимчивы к инфекции Aspergillus. Затем снова введение пентраксина 3 защищало от заражения Aspergillus (Garlanda et al., 2002). Кроме того, у пациентов с аллогенной трансплантацией стволовых клеток повышенный риск инвазивного аспергиллеза был связан с генетическим дефицитом PTX3 (Cunha et al., 2014). Несмотря на то, что применение PRR обнадеживает, оно сталкивается с определенными препятствиями. С одной стороны, эти натуральные продукты обычно полимерные и непригодны для производства в промышленных масштабах. С другой стороны, механизм действия часто сложен, а эффекты в живых организмах непредсказуемы (Zeromski et al., 2019).

Проблемы иммуномодулирующей терапии

Количество изолятов, устойчивых к противогрибковым препаратам, растет, а обычные противогрибковые препараты могут иметь серьезные побочные эффекты для хозяина. И наоборот, иммуномодулирующие агенты, как сообщается, в целом безопасны с меньшим риском резистентности и широким спектром действия (Lauruschkat et al., 2018; Sam et al., 2018). Тем не менее, несмотря на все многообещающие преимущества, иммуномодулирующая терапия, используемая для лечения грибковых инфекций, все еще остается экспериментальной, которая включает в себя сложные, а также длительные генетические и клеточные манипуляции перед использованием. Предстоит проделать гораздо больше работы, чтобы доказать его эффективность в испытаниях на людях (Lauruschkat et al., 2018).

Иммуномодулирующая терапия также является дорогостоящей, и высокая стоимость может помешать многим пациентам получить эту потенциально спасительную терапию, особенно пациентам, проживающим в развивающихся странах, где ожидается высокое бремя грибковых инфекций (Segal et al., 2006). Кроме того, иммуномодулирующая терапия иногда может сопровождаться серьезными побочными эффектами, такими как токсичность и воспаление.Например, провоспалительные цитокины необходимы хозяину как медиаторы воспаления и устойчивости хозяина к инфекциям. Однако их сверхэкспрессия приводит к местной и системной токсичности (Netea et al., 2006). Аналогичным образом, введение рекомбинантного G-CSF человека A. fumigatus , инфицированным беспородным мышам, противодействовало действию производного азола SCH56592 и приводило к большим абсцессам легких с повышенной грибковой нагрузкой (Graybill et al. , 1998).

Заключение

Подходы к иммуномодуляции обещают улучшить эффективность противогрибковой терапии, впоследствии снижая заболеваемость и смертность от грибковых инфекций.Однако применение иммуномодулирующих средств для борьбы с грибковыми инфекциями находится на стадии изучения. На момент подготовки настоящего обзора большинство иммуномодулирующих препаратов, предназначенных для лечения грибковых инфекций у людей, находятся на стадии клинических испытаний. Однако, учитывая революцию иммунотерапии в лечении рака, иммуномодуляция может изменить правила игры в лечении грибковых инфекций, возможно, в обозримом будущем.

Вклад авторов

MA участвовал в разработке концепции, разработке, сборе, анализе и интерпретации данных, а также принимал участие в составлении и редактировании статьи.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

ADCC, Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность; allo SCT, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; CAR, химерный антигенный рецептор; CDC, зависимая от комплемента цитотоксичность; CSFs, колониестимулирующие факторы; G-CSF, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; GM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; M-CSF, макрофагальные колониестимулирующие факторы; MHC, главный комплекс гистосовместимости.

Ссылки

Акдис М., Бурглер С., Крамери Р., Эйвеггер Т., Фуджита Х. и Гомес Э. (2011). Интерлейкины, от 1 до 37, и интерферон-g: рецепторы, функции и роль в заболеваниях. J. Allergy Clin Immunol . 127, 701–721. doi: 10.1016/j.jaci.2010.11.050

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Армстронг-Джеймс Д., Тео И. А., Шривастава С., Петру М. А., Таубе Д., Дорлинг А. и др. (2010). Экзогенная интерферон-гамма-иммунотерапия инвазивных грибковых инфекций у пациентов с трансплантацией почки. утра. Дж. Трансплантация . 10, 1796–1803 гг. doi: 10.1111/j.1600-6143.2010.03094.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бахер, П., Йоххейм-Рихтер, А., Мокель-Тенбринк, Н., Книмейер, О., Вингенфельд, Э., Алекс, Р., и соавт. (2015). Выделение в клиническом масштабе всего репертуара Т-хелперов, реактивных к Aspergillus fumigatus, для адоптивного переноса. Цитотерапия . 17, 1396–1405. doi: 10.1016/j.jcyt.2015.05.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бонгомин, Ф., Гаго С., Оладеле Р. О. и Деннинг Д. В. (2017). Глобальная и многонациональная распространенность грибковых заболеваний — точность оценки. J Грибы 3, 1–29. doi: 10.3390/jof3040057

Реферат PubMed | Полнотекстовая перекрестная ссылка

Бониш, К., Росси, С.А., Кишкел, Б., Барбальо, Ф.В., Д’Ауреа Моура, А., Носанчук, Д., и соавт. (2020). Иммунотерапия системных микозов на основе моноклональных антител. J Грибы . 6, 1–28. doi: 10.3390/jof6010031

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бозза, С., Перруччо К., Монтаньоли К., Газиано Р., Беллоккио С., Буркьелли Э. и др. (2003). Дендритно-клеточная вакцина против инвазивного аспергиллеза при аллогенной гемопоэтической трансплантации. Кровь 102, 3807–3814. doi: 10.1182/blood-2003-03-0748

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бречер Г., Уилбур К. М. и Кронкайт Э. П. (1953). Переливание выделенных лейкоцитов облученным собакам с апластическим костным мозгом. Проц. соц. Эксп.биол. Мед . 84, 54–56. дои: 10.3181/00379727-84-20539

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Браун, Г.Д., Деннинг, Д.В., Гоу, Н.А., Левиц, С.М., Нетеа, М.Г., и Уайт, Т.С. (2012). Скрытые убийцы: грибковые инфекции человека. Науч. Перевод Мед . 4, 1–9. doi: 10.1126/scitranslmed.3004404

Реферат PubMed | Полнотекстовая перекрестная ссылка

Брудно, Дж. Н., и Кохендерфер, Дж. Н. (2016). Токсичность химерных антигенных рецепторов Т-клеток: распознавание и лечение. Кровь 127, 3321–3330. дои: 10.1182/кровь-2016-04-703751

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bugli, F., Cacaci, M., Martini, C., Torelli, R., Posteraro, B., Sanguinetti, M., et al. (2013). Терапия на основе моноклональных антител человека в лечении инвазивного кандидоза. Клин Дев Иммунол. 2013:403121. дои: 10.1155/2013/403121

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чеймс, П., Ван Регенмортель, М., Вайс, Э., и Бэти, Д. (2009). Терапевтические антитела: успехи, ограничения и надежды на будущее. Брт. Дж. Фармакол . 157, 220–233. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00190.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chen, T.K., Groncy, P.K., Javahery, R., Chai, R.Y., Nagpala, P., Finkelman, M., et al. (2017). Успешное лечение Aspergillus ventriculitis с помощью адаптивной фармакотерапии вориконазолом, иммуномодуляции и терапевтического мониторинга спинномозговой жидкости (1rightarrow3)-b-D-глюкана. Мед Микол . 55, 109–117. doi: 10.1093/mmy/myw118

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chiou, C.C., Groll, A.H., and Walsh, T.J. (2000). Новые препараты и новые мишени для лечения инвазивных грибковых инфекций у онкологических больных. Онколог 5, 120–135. doi: 10.1634/теонколог.5-2-120

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кунья, К., Аверса, Ф., Ласерда, Дж. Ф., Буска, А., Курзай О., Грубе М. и соавт. (2014). Генетический дефицит PTX3 и аспергиллез при трансплантации стволовых клеток. Н. англ. Дж. Мед . 370, 421–432. дои: 10.1056/NEJMoa1211161

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дайго К., Инфорцато А., Барахон И., Гарланда К., Боттацци Б., Мери С. и др. (2016). Пентраксины в активации и регуляции врожденного иммунитета. Иммунол Ред. . 274, 202–217. doi: 10.1111/imr.12476

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дэвис, Дж. О. Дж., Стрингарис К., Барретт Дж. А. и Резвани К. (2014). Возможности и ограничения NK-клеток в качестве адоптивной терапии злокачественных заболеваний. Цитотерапия 16, 1453–1466. doi: 10.1016/j.jcyt.2014.03.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Delsing, C.E., Gresnigt, M.S., Leentjens, J., Preijers, F., Frager, F.A., Kox, M., et al. (2014). Интерферон-гамма как дополнительная иммунотерапия инвазивных грибковых инфекций: серия случаев. BMC Заражение.Дис . 14, 1–12. дои: 10.1186/1471-2334-14-166

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Депиль С., Дюшато П., Групп С. А., Муфти Г. и Пуаро Л. (2020). «Готовые» аллогенные Т-клетки CAR: разработка и проблемы. Нац. Преподобный Друг Дисков . 19, 185–199. doi: 10.1038/s41573-019-0051-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Диас, Р., Саундар, Э., Хартман, С.К., Драйер, З. , Теруя, Дж.и Хуэй, С.К. (2014). Переливание гранулоцитов детям с инфекцией и нейтропенией или дисфункцией гранулоцитов. Педиатр. Гематол. Онкол . 31, 425–434. дои: 10.3109/08880018.2013.868562

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Erbagci, Z., Tuncel, A.A., Erkilic, S., and Zer, Y. (2005). Успешное лечение резистентного к противогрибковым препаратам и криотерапии подкожного гиалогифомикоза в иммунокомпетентном случае с помощью местного 5% крема имиквимода. Микопатология 159, 521–526. doi: 10.1007/s11046-005-5260-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эсткур, Л.Дж., Стэнворт, С.Дж., Хоупвелл, С., Дори, К., Тривелла, М., и Мэсси, Э. (2016). Переливание гранулоцитов для лечения инфекций у людей с нейтропенией или дисфункцией нейтрофилов. Кокрановская система базы данных, версия . 4, 1–76. doi: 10.1002/14651858.CD005339.pub2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Гарланда, К. , Hirsch, E., Bozza, S., Salustri, A., De Acetis, M., Nota, R., et al. (2002). Неизбыточная роль длинного пентраксина PTX3 в противогрибковом врожденном иммунном ответе. Природа 420, 182–186. doi: 10.1038/nature01195

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джайлз, Ф.Дж. (1998). Моноцитарно-макрофагальный, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и пролонгированная выживаемость больных острым миелоидным лейкозом и трансплантатами стволовых клеток. клин.Заразить. Дис . 26, 1282–1289. дои: 10.1086/516361

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Graybill, J.R., Bocanegra, R., Najvar, L.K., Leobenberg, D., and Luther, M.F. (1998). Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и противогрибковая терапия азолами при аспергиллезе мышей: роль иммуносупрессии. Антимикроб. Агенты Чемотер . 42, 2467–2473. doi: 10.1128/AAC.42.10.2467

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Григул, Л. , Beilken, A., Schmid, H., Kirschner, P., Sykora, K.W., Linderkamp, ​​C., et al. (2006). Вторичная профилактика инвазивных микозов комбинированной противогрибковой терапией и трансфузиями Г-КСФ-мобилизованных гранулоцитов у трех детей с онкогематологическими заболеваниями. Support Care Cancer 14, 783–786. doi: 10.1007/s00520-005-0910-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гроу, В. Б., Мореб, Дж. С., Рок, Д., Манион, К., Лезер, Х., Редди, В., и другие. (2002). Инвазивная аспергиллезная инфекция с поздним началом у пациентов с трансплантацией костного мозга в университетской больнице. Пересадка костного мозга . 29, 15–19. doi: 10.1038/sj.bmt.1703332

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гулати К., Гухатакурта С., Джоши Дж., Рай Н. и Рэй А. (2016). Цитокины и их роль в здоровье и болезни: краткий обзор. МЮ Иммунол . 4, 1–9. doi: 10.15406/moji.2016.04.00121

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хьюм, Д. А. и Макдональд, К.П. (2012). Терапевтическое применение макрофагального колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1) и антагонистов передачи сигналов рецептора CSF-1 (CSF-1R). Кровь 119, 1810–1820. doi: 10.1182/blood-2011-09-379214

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джарвис, Дж. Н., Мейнтьес, Г., Ребе, К., Уильямс, Г. Н., Биканик, Т., Уильямс, А., и другие. (2012). Дополнительная иммунотерапия интерфероном-g для лечения ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита: рандомизированное контролируемое исследование. СПИД 26, 1105–1113. дои: 10.1097/QAD.0b013e3283536a93

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кандалла, П.К., Саррацин, С., Молави, К., Берруйер, К., Редельбергер, Д., Фавел, А., и соавт. (2016). M-CSF улучшает защиту от бактериальных и грибковых инфекций после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/клеток-предшественников. Дж. Экспл. Мед . 213, 2269–2279. doi: 10.1084/jem.20151975

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кохендерфер, Дж.Н., Дадли, М.Е., Фельдман, С.А., Уилсон, У.Х., Спанер, Д.Е., Марик, И., и соавт. (2012). Истощение В-клеток и ремиссии злокачественных новообразований наряду с токсичностью, связанной с цитокинами, в клинических испытаниях Т-клеток, трансдуцированных химерным антиген-рецептором анти-CD19. Кровь 119, 2709–2720. doi: 10.1182/blood-2011-10-384388

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кухара, Т., Учида, К., и Ямагути, Х. (2000). Терапевтическая эффективность колониестимулирующего фактора макрофагов человека, используемого отдельно и в сочетании с противогрибковыми средствами, у мышей с системной инфекцией Candida Albicans. Антимикроб. Агенты Чемотер . 44, 19–23. doi: 10.1128/AAC.44.1.19-23.2000

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кумаресан П. Р., Манури П.Р., Альберт Н.Д., Маити С., Сингх Х., Ми Т. и др. (2014). Биоинженерные Т-клетки для нацеливания на углеводы для лечения условно-патогенной грибковой инфекции. Проц. Натл. акад. науч. США . 111, 10660–10665. doi: 10.1073/pnas.1312789111

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кунес, П., Голубцова З., Колачкова М. и Крейсек Дж. (2012). Пентраксин 3 (РТХ 3): эндогенный модулятор воспалительной реакции. Среднее воспаление . 2012:10. дои: 10.1155/2012/7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Lauruschkat, C.D., Einsele, H., and Loeffler, J. (2018). Иммуномодуляция как терапия аспергиллезной инфекции: современное состояние и перспективы. Дж. Грибы . 4:137. doi: 10.3390/jof4040137

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лернбехер, Т., Tramsen, L., Koehl, U., Schmidt, S., Bochennek, K., и Klingebiel, T. (2011). Иммунотерапия инвазивных грибковых заболеваний у реципиентов трансплантата стволовых клеток. Иммунол. Инвестировать . 40, 839–852. дои: 10.3109/08820139.2011.581732

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Марр К.А., Картер Р.А., Криппа Ф., Уолд А. и Кори Л. (2002). Эпидемиология и исход инфекций плесени у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток. клин.Заразить. Дис. 34, 909–917. дои: 10.1086/339202

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мэтьюз, Р. К., Ригг, Г., Ходжеттс, С., Картер, Т., Чепмен, К., Грегори, К., и др. (2003). Доклиническая оценка эффективности микограба, человеческого рекомбинантного антитела против грибкового HSP90. Антимикроб. Агенты Чемотер . 47, 2208–2216. doi: 10.1128/AAC.47.7.2208-2216.2003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Медина-Эчеверз, Дж., Аранда Ф. и Берраондо П. (2014). Клетки миелоидного происхождения являются ключевыми мишенями иммунотерапии опухолей. Онкоиммунология 3:e28398. doi: 10.4161/onci.28398

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мехрад, Б., Стритер, Р. М., и Стандифорд, Т. Дж. (1999). Роль TNF-альфа в защите легких при инвазивном аспергиллезе мышей. Дж Иммунол . 162, 1633–1640.

Реферат PubMed | Академия Google

Мейлиана, А., Деви, М. Н., и Виджая, А.(2016). Иммунотерапия рака: обзор. Индонез Биомед J . 8, 1–20. дои: 10.18585/inabj.v8i1.189

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Менкаччи А., Ченчи Э., Баччи А., Бистони Ф. и Романи Л. (2000). Иммунная реактивность хозяина определяет эффективность комбинированной иммунотерапии и противогрибковой химиотерапии при кандидозе. Дж. Заражение. Дис . 181, 686–694. дои: 10.1086/315277

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нагаи, Х. , Го, Дж., Чой, Х., и Куруп, В. (1995). Интерферон-гамма и фактор некроза опухоли-альфа защищают мышей от инвазивного аспергиллеза. Дж. Заражение. Дис . 172, 1554–1560. doi: 10.1093/infdis/172.6.1554

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Neelapu, S.S., Locke, F.L., Bartlett, N.L., Lekakis, L.J., Miklos, D.B., Jacobson, C.A., et al. (2017). Axicabtagene ciloleucel CAR Т-клеточная терапия при рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. Н. англ.Дж. Мед. 377, 2531–2544. дои: 10.1056/NEJMoa1707447

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Neofytos, D., Horn, D., Anaissie, E., Steinbach, W., Olyaei, A., Fishman, J., et al. (2009). Эпидемиология и исход инвазивной грибковой инфекции у взрослых реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток: анализ регистра альянса многоцентровой проспективной противогрибковой терапии (PATH). клин. Заразить. Дис . 48, 265–273. дои: 10.1086/595846

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нетеа, М.Г., Ферверда Г., ван дер Грааф К.А., Ван дер Меер Дж.В. и Кульберг Б.Дж. (2006). Распознавание грибковых возбудителей толл-подобными рецепторами. Курс. фарм. Дез . 12, 4195–4201. дои: 10.2174/138161206778743538

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Николаева О., Мийович А., Хесс Д., Татам Э., Амролия П., Кьеза Р. и соавт. (2015). Трансфузии гранулоцитов от одного донора для улучшения результатов педиатрических пациентов высокого риска с известными бактериальными и грибковыми инфекциями, которым проводится трансплантация стволовых клеток: 10-летний опыт работы одного центра. Трансплантация костного мозга . 50, 846–849. doi: 10.1038/bmt.2015.53

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пападопулу, А., Калояннидис, П., Яннаки, Э., и Круз, К.Р. (2016). Адаптивный перенос Aspergillus-специфических Т-клеток как новая противогрибковая терапия для реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток: прогресс и проблемы. Крит. Преподобный Онкол Хематол . 98, 62–72. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.10.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Перруччо, К., Tosti, A., Burchielli, E., Topini, F., Ruggeri, L., Carotti, A., et al. (2005). Перенос функциональных иммунных ответов на патогены после гаплоидентичной гемопоэтической трансплантации. Кровь 106, 4397–4406. doi: 10.1182/blood-2005-05-1775

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рудкин Ф. М., Разюнайте И., Уоркман Х., Эссоно С., Бельмонте Р. и МакКаллум Д. М. (2018). Отдельные моноклональные антитела против Candida, полученные из В-клеток человека, усиливают фагоцитоз и защищают от диссеминированного кандидоза. Нац. Коммуна . 9:5288. doi: 10.1038/s41467-018-07738-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сафдар А., Родригес Г., Омагари Н., Контояннис Д. П., Ролстон К. В., Раад И. И. и соавт. (2005). Безопасность терапии интерферонгаммой-1b при инвазивных грибковых инфекциях после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Рак 103, 731–739. doi: 10.1002/cncr.20883

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сафдар, А., Родригес Г., Зунига Дж., Аль Ахрасс Ф., Джорджеску Г. и Панде А. (2013). Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор у 66 пациентов с миелоидными или лимфоидными новообразованиями и реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с инвазивным грибковым заболеванием. Акта Гематол. 129, 26–34. дои: 10.1159/000342121

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сэм, К. Х., Ю, В. С., Сеневиратне, С. Дж., Чанг, М. В., и Чай, Л. Я. А. (2018).Иммуномодуляция как терапия грибковой инфекции: мы ближе? Перед. Микробиол . 9:1612. doi: 10.3389/fmicb.2018.01612

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Schneider, A. , Blatzer, M., Posch, W., Schubert, R., Lass-Flörl, C., Schmidt, S., et al. (2016). Aspergillus fumigatus реагирует на естественные клетки-киллеры (NK) активацией генов, связанных со стрессом, и ингибирует иммунорегуляторную функцию NK-клеток. Онкотарджет 7, 71062–71071.doi: 10.18632/oncotarget.12616

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Скривен, Дж. Э., Тенфорд, М. В., Левитц, С. М., и Джарвис, Дж. Н. (2017). Модулирование иммунных реакций хозяина для борьбы с инвазивными грибковыми инфекциями. Курс. мнение Микробиол . 40, 95–103. doi: 10.1016/j.mib.2017.10.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сигал, Б.Х., Квон-Чунг, Дж., Уолш, Т.Дж., Кляйн, Б.С., Баттивалла, М., Алмирудис, Н.Г. и др. (2006). Иммунотерапия грибковых инфекций. Clin Infect Dis. 42, 507–515. дои: 10.1086/499811

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шао, Х. Дж., Чен, Л., и Су, Ю.Б. (2005). Фрагмент ДНК, кодирующий пептид IL-1beta 163-171 человека, усиливает иммунный ответ, вызываемый у мышей ДНК-вакциной против ящура. Вет. Рез. Коммуна . 29, 35–46. doi: 10.1023/B:VERC.0000046743.27552.19

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сионов Э., Мендлович С. и Сигал Э. (2005). Экспериментальный системный мышиный аспергиллез: лечение комбинацией полиена и каспофунгина и GCSF. J. Антимикроб. Чемотер . 56, 594–597. doi: 10.1093/jac/dki252

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Штюлер, К., Куенцли, Э., Ягер, В.К., Бэттиг, В., Феррацин, Ф., Раджачич, З., и др. (2015). Восстановление иммунитета после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и связь с возникновением и исходом инвазивного аспергиллеза. Дж. Заражение. Дис . 212, 959–967. doi: 10.1093/infdis/jiv143

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Судзуки М. , Като К. и Като А. (2015). Терапевтические антитела: их механизмы действия и патологические результаты, которые они вызывают в исследованиях токсичности. J. Токсикол. Патол . 28, 133–139. doi: 10.1293/tox.2015-0031

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Трамсен, Л., Шмидт, С., Рогер, Ф., Schubert, R., Salzmann-Manrique, E., Latge, J.P., et al. (2014). Иммуносупрессивные соединения проявляют особое влияние на функциональные свойства клеток человека против Aspergillus Th2. Заразить Иммуном . 82, 2649–2656. doi: 10.1128/IAI.01700-14

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Tsai, M., Thauland, T.J., Huang, A.Y., Bun, C., Fitzwater, S., Krogstad, P., et al. (2020). Диссеминированный кокцидиоидомикоз лечили интерфероном-γ и дупилумабом. Н. англ. Дж. Мед . 382, 2337–2343. дои: 10.1056/NEJMoa2000024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ванита, С. , Чаубей, Н., Гош, С.С., и Санпуи, П. (2017). Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (hGM-CSF): возможность опосредованной наночастицами доставки в иммунотерапии рака. Биоинженерия 8, 120–123. дои: 10.1080/21655979.2016.1212136

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, Л., Zhang, Y., Lai, Y., Jiang, M., Song, Y., Zhou, J., et al. (2015). Влияние гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора на профилактику и лечение инвазивных грибковых заболеваний у реципиентов аллогенной трансплантации стволовых клеток: проспективное многоцентровое рандомизированное исследование IV фазы. Дж. Клин. Онкол . 33, 3999–4006. doi: 10.1200/JCO.2014.60.5121

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, Х., Асавароенгчай, В., Йип, Б.Ю., Ван, М., Ван С. и Сайкс М. (2009). Парадоксальные эффекты IFN-γ при реакции «трансплантат против хозяина» отражают усиление лимфогематопоэтических реакций «трансплантат против хозяина» и ингибирование повреждения эпителиальной ткани. Кровь 113, 3612–3619. дои: 10.1182/кровь-2008-07-168419

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, Р., Джо, Дж. Дж., Штуцман, Н. К., Цзоу, З. и Сун, П. Д. (2012). IFN-γ и TNF-α, продуцируемые естественными клетками-киллерами, индуцируют цитолиз клеток-мишеней посредством повышающей регуляции ICAM-1. Дж. Лейкок. Биол . 91, 299–309. doi: 10.1189/jlb.0611308

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вест, К.А., Хеа-Банаклош, Дж., Стрончек, Д., и Кадри, С.С. (2017). Переливание гранулоцитов при лечении инвазивных грибковых инфекций. Бр. Дж. Гематол . 177, 357–374. doi: 10.1111/bjh.14597

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Winn, R. M., Gil-Lamaignere, C., Roilides, E., Simitsopoulou, M., Lyman, C.A., Maloukou, A., et al. (2003). Избирательное влияние интерлейкина (ИЛ)-15 на противогрибковую активность и высвобождение ИЛ-8 полиморфноядерными лейкоцитами в ответ на гифы видов Aspergillus. Дж. Заражение. Дис . 188, 585–590. дои: 10.1086/377099

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Райт, Ч.Р., Уорд, А.С., и Рассел, А.П. (2017). Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и его потенциальное применение для восстановления и регенерации скелетных мышц. Медиат. Воспаление . 2017:7517350. дои: 10.1155/2017/7517350

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Жеромски Дж., Качмарек М., Боручковски М., Керепа А., Ковала-Пясковска А., Мозер-Лисевска И. (2019). Значение и роль рецепторов распознавания образов при злокачественных опухолях. Archivum Immunol et Ther Exp . 67, 133–141. doi: 10.1007/s00005-019-00540-x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Их диагностика и лечение у реципиентов трансплантатов

Системные грибковые инфекции обычно возникают у тяжелобольных лиц с признанными факторами риска, такими как те, которые часто обнаруживаются у реципиентов трансплантатов. К сожалению, их часто диагностируют поздно, когда эффективность доступных методов лечения низка, часто менее 50%, а стоимость с точки зрения потерянных жизней, продолжительности пребывания в больнице и общих расходов на лечение существенно возрастает. Применение противогрибковых препаратов, эффективность которых превышает 50 %, относится к числу тех, которые используются в профилактических целях. При профилактическом использовании эти инфекции снижаются более чем на 95% ожидаемых случаев. Выбор профилактического средства должен основываться на простоте его введения, отсутствии побочных эффектов, сниженной вероятности потенциальных лекарственных взаимодействий и его эффективности у пациентов с установленными факторами риска и сопутствующими патологическими процессами, включая почечные, печеночные и хронические заболевания легких. .В данной статье представлены показания к применению доступных в настоящее время противогрибковых средств, их побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, простота дозирования и применимость у пациентов с уже существующими болезненными состояниями, особенно у реципиентов трансплантата печени.

1. Эпидемиология

Частота и разнообразие инвазивных грибковых инфекций значительно увеличились за последние три десятилетия в результате изменений в медицинской и хирургической помощи, особенно в отделениях интенсивной терапии, которые используют инвазивные катетеры для мониторинга в сочетании с использованием более мощных иммунодепрессантов и антибиотиков [1].Текущий рост инвазивных грибковых инфекций является результатом изменений в лечении заболеваний с использованием мощных иммунодепрессантов, нескольких антибиотиков, использования процедур поддержки органов, которые включают искусственную вентиляцию легких, гемодиализ и вено-венозную гемофильтрацию, а также гипералиментацию родителей. Эти медицинские и процедурные достижения в сочетании с применением более агрессивной противоопухолевой терапии и трансплантации людям с ранее существовавшими сердечно-легочными, почечными и печеночными заболеваниями изменили частоту и подход к грибковым инфекциям.В частности, как прямой результат этих достижений и терапевтических успехов, популяция, подверженная риску грибковых инфекций, значительно увеличилась [2, 3]. В начале 1980-х системный кандидоз был признан важной медицинской проблемой. Смертность, связанная с кандидозом, неуклонно возрастала до 1988 г., когда она достигла своего пика и составила 0,6 на 100 000 населения [4]. В результате недавних достижений в лечении инвазивного кандидоза смертность от кандидемии ежегодно снижалась с момента своего пика.Тем не менее, системный кандидоз остается четвертой наиболее распространенной внутрибольничной инфекцией кровотока [3]. Хотя число инфекций кровотока, обусловленных C . albicans уменьшилась, за счет других видов Candida , особенно C . голая , C . krusei и C . парапсилеза , увеличились [1].

В отличие от кандидоза, с конца 1980-х годов продолжали расти инфекции и смертность от других грибковых патогенов, особенно видов Aspergillus [4–9].Смертность от инвазивных аспергиллезных инфекций остается очень высокой, особенно у реципиентов трансплантатов, несмотря на использование новых методов диагностики и достижений в терапии [10].

Риск системной грибковой инфекции наиболее высок у пациентов с гематологическими заболеваниями, требующими аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с последующей аутологичной трансплантацией, другими гематологическими заболеваниями, связанными с тяжелой и длительной лейкопенией, у пациентов с новообразованиями паренхиматозных органов и у лиц с трансплантацией паренхиматозных органов [11– 20].Наличие смешанной хронической легочной болезни и трансплантации сердца/легких увеличивает риск инфекций, вызванных дрожжевыми и плесневыми грибами, особенно Aspergillus .

Специфические грибковые и дрожжевые патогены, встречающиеся при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и паренхиматозных органов, резко различаются. В частности, инвазивный Aspergillus и другие плесени вызывают 70% грибковых/плесеневых инфекций у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, в то время как только меньшинство реципиентов трансплантированных паренхиматозных органов заражаются этими инфекциями, если только у них нет сопутствующих хронических легочных заболеваний или если реципиент не подвергается воздействию строительная площадка больницы или пыль, содержащая плесень [10–13, 17, 18]. Неплесневые инфекции у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток составляют 30% от общего числа грибковых/плесеневых инфекций в этой популяции. Напротив, почти все инфекции у реципиентов трансплантированных паренхиматозных органов вызваны грибковыми агентами, и лишь немногие из них возникают в результате Aspergillus и других плесеней. В этой более поздней группе инвазивный кандидоз составляет 50% от общего числа инфекций, за которыми следуют Cryptococcus (7%), эндемический микоз (6%), и, наконец, все другие грибковые или плесневые инфекции вместе взятые составляют 37% от общего числа инфекций. .Эти различия в характере инвазивных грибковых инфекций между трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и трансплантацией паренхиматозных органов, по крайней мере частично, обусловлены рутинным использованием азольных агентов для профилактики в первой группе, но не во второй.

2. Различия, связанные с типом трансплантации органов

Как и ожидалось, общая заболеваемость системными грибковыми инфекциями выше у тех, кто получает трансплантацию костного мозга, по сравнению с трансплантацией паренхиматозных органов. Заболеваемость варьируется в каждой группе в зависимости от типа пересаженного костного мозга и паренхиматозного органа.У реципиентов костного мозга заболеваемость выше у тех, кто получает несовместимые родственные и неродственные аллогенные стволовые клетки (5,9%). У тех, кто получает совместимые родственные аллогенные стволовые клетки, заболеваемость ниже — 3,7%, а у тех, кто получает аутологичные стволовые клетки, — самая низкая заболеваемость (0,6%). Эти показатели инфицирования отражают основные различия в химиоаблятивной терапии, используемой для кондиционирования костного мозга, продолжительности переживаемой посттрансплантационной цитопении и различий в иммуносупрессии, используемых между этими различными группами [17].

Различия в частоте и типах системных грибковых инфекций, возникающих в результате трансплантации конкретного органа, наблюдаются и у реципиентов паренхиматозных органов. У тех, кто получает трансплантаты легких, самая высокая заболеваемость (7,9%), за ними следуют сердце (3,4%), затем печень (3,1%), почки (1,1%) и поджелудочная железа (0,7%). Те, кто пересаживают легкие и сердце, имеют более высокую заболеваемость инфекциями, вызванными Aspergillus , в то время как те, кто получает негрудные паренхиматозные органы, страдают кандидозом в качестве основного грибкового патогена [1-4, 17-19].Риск кандидоза у реципиентов паренхиматозных органов наиболее высок в первые 2–3 месяца после трансплантации, а затем снижается по мере того, как другие грибковые патогены, включая аспергиллез, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и бластомикоз, становятся более заметными, с вариациями в зависимости от географического положения трансплантата. получатель [2]. Ранние инфекции, вызванные кандидозом, являются результатом использования постоянных катетеров, центральных катетеров, абдоминальных ран, дренажей и вторичных операций, а также использования парентерального питания и искусственной вентиляции легких [5].Поздние инфекции, возникающие через месяцы или годы после трансплантации, являются следствием пожизненного приема иммунодепрессантов, которые эти пациенты принимают для предотвращения отторжения, и уникальных местных воздействий окружающей среды, с которыми сталкивается реципиент.

3. Стоимость лечения грибковых инфекций

Прямые расходы на лечение грибковых инфекций значительны [19]. Глобальная стоимость кандидоза в 2,5 раза превышает стоимость инфекций, вызванных Aspergillus . Однако, когда глобальные затраты скорректированы на количество инфицированных лиц, индивидуальные затраты в 2-3 раза выше для пациентов с инфекцией Aspergillus по сравнению с теми, которые возникают у человека с кандидозом [19].

4. Диагностика грибковых инфекций

Ранняя диагностика и лечение имеют решающее значение для достижения лучших результатов, определяемых как снижение заболеваемости и смертности. Диагностика инвазивных грибковых инфекций затруднена из-за отсутствия специфических признаков и симптомов вплоть до поздних стадий процесса заболевания и трудностей, связанных с документированием диагноза с помощью современных диагностических инструментов, получением инфицированной ткани, необходимой для установления конкретного диагноза, а в некоторых случаях определение чувствительности выделенного агента к применяемому терапевтическому режиму [20].

5. Терапевтические определения

Высокая смертность от инвазивных хирургических инфекций в значительной степени обусловлена ​​задержкой в ​​распознавании инфекции у лиц с риском тяжелых инфекций и трудностями постановки раннего диагноза в результате неспецифических клинических признаков низкая чувствительность микроскопических диагностических методов, сложность получения инфицированной ткани для гистологических и микробиологических диагностических процедур, а также правильная интерпретация процедур визуализации [20].

Как прямое следствие этих факторов, были разработаны и использованы профилактические, эмпирические и превентивные методы лечения. Конкретный противогрибковый агент, выбранный для каждого из этих терапевтических подходов, варьируется в зависимости от центра и конкретного типа трансплантации. Факторы, влияющие на выбор противогрибкового препарата, включают характеристики пациента, клинические обстоятельства, наличие или отсутствие явного сепсиса и/или гемодинамическую нестабильность.

Эмпирическая терапия определяется как начало противогрибкового лечения у лиц с высоким риском инвазивной грибковой инфекции и проявляющихся симптомами и/или признаками инфекции, но без микробиологического подтверждения инфекции.В эмпирической терапии используется противогрибковый препарат широкого спектра действия в течение 3 или более дней до тех пор, пока не станет возможной деэскалация на основании выявленной конкретной инфекции, ее локализации и клинического состояния пациента.

Профилактическая терапия определяется как использование противогрибкового средства с целью предотвращения вероятности инвазивной грибковой инфекции у лиц с высоким риском такой инфекции. Упреждающая терапия определяется как начало противогрибковой терапии на основании результатов раннего диагностического теста.

6. Диагностические инструменты

Доступные в настоящее время диагностические инструменты для установления диагноза инвазивной грибковой инфекции включают следующее: галактоманнан, (1,3)- β -глюкан и C . albicans обнаружение антител в зародышевой трубке. Каждая из этих процедур имеет свой набор проблем, которые ограничивают их широкое применение.

Анализ на галактоманнан представляет собой иммуноферментный анализ, одобренный FDA и используемый в США и Европе.Анализ может обнаруживать галактоманнан в крови в среднем за 5–8 дней (диапазон 1–27 дней) до появления клинических признаков и симптомов инвазивной грибковой инфекции. Это неспецифический тест, который предполагает только наличие грибковой инфекции, поскольку измеряет компонент грибковых гиф. В случае положительного результата определяемый уровень варьирует в зависимости от нагрузки инфекционного агента и может использоваться для мониторинга ответа на терапию [21–24]. К сожалению, ложноположительные результаты встречаются у 5,7–14,0% взрослых и до 83% у новорожденных.Причина этих положительных результатов не совсем ясна, но в качестве возможных причин были предложены использование пиперациллина-тазобактама у взрослых и перекрестная реактивность с антигенами, выраженными в видах Bifidobacterium у новорожденных [25, 26].

В целом анализ на галактоманнан имеет умеренную точность для диагностики инвазивной грибковой инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом и более эффективен у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями или гематологическими процедурами трансплантации стволовых клеток, чем у тех, кто подвергается процедурам трансплантации паренхиматозных органов [21–24] .Тем не менее наличие положительного результата анализа на галактоманнан с использованием жидкости бронхоавеолярного лаважа у реципиента паренхиматозного трансплантата с клиническими признаками либо бронхиальной инфекции, либо пневмонии является важным диагностическим признаком в этой популяции [26, 27].

Анализ (1,3)- β -d-глюкана также был одобрен FDA, и его положительный результат в крови свидетельствует о наличии грибковой инфекции. Он, как и анализ галактоманнана, является грибковым маркером широкого спектра действия, который требует последующих микробиологических и визуализирующих исследований для определения специфической инфекции. Его полезность отражает тот факт, что глюканы являются важным соединением клеточной стенки большинства патологических грибов, за исключением Cryptococcus и зигомицетов [28–33].

Основная проблема с анализом (1,3)- β -d-глюкана заключается в требовании наличия эндотоксина и стеклянной посуды, не содержащей глюкана, а также в наличии ложноположительного результата в результате присутствия альбумина, иммуноглобулинов, глюкансодержащие материалы, грамположительные бактерии и гемодиализ. В результате его основная польза заключается в исключении возможности грибковой инфекции [29–33].

Антитела к С . Антигены зародышевых трубок albicans оказались полезными для выявления инвазивного кандидоза благодаря широкому спектру видов Candida [34, 35]. Он оказался наиболее полезным при обнаружении инфекции Candida у потребителей наркотиков, гематологического рака и реципиентов трансплантатов, а также у пациентов в условиях отделения интенсивной терапии [34, 35]. Его использование у реципиентов трансплантатов паренхиматозных органов не оценивалось.

Методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения ДНК грибов доступны в исследовательских лабораториях, но не стандартизированы и не одобрены FDA.Более неприятным является тот факт, что из-за их чувствительности они могут быть положительными в образцах, полученных от пациентов с колонизацией, а не с инфекцией. Следовательно, диагноз инфекции, а не колонизации, может фактически потребовать использования менее чувствительного теста для подтверждения.

Микробиологические культуры биологических жидкостей и тканей для обнаружения инвазивной грибковой инфекции требуют нескольких дней, а иногда и недель для идентификации конкретного грибкового патогена.При этом они высокоспецифичны и при необходимости могут использоваться для тестирования устойчивости к противогрибковым препаратам.

7. Доступные противогрибковые агенты (таблицы 1 и 2)

0 Профилактика Invasive Aspergillus и Candida и Candida и Candida и Candida пациенты с ослабленным иммунитетом

0  

5 Ингибиторы синтеза глюкана блокируют синтез стены клеток, ингибируя фермент 1,3-бета-глюкан синтаз
класс Агенты Индикация Дозировка

Polyenes Полиены связываются со стеролами, предпочтительно со стеролом первичной мембраны грибковой клетки и эргостеролом.
Это связывание нарушает осмотическую целостность грибковой мембраны

0858
1957
(1) Амфотеррицин B (1) инвазивные грибковые инфекции B , , Зигомикоз, Conidiobolus , Basidiobolus , Споротригоз 0,3-1,5 мг / кг


(2) Ambisome Эмпирическая терапия в фебрильных нейтропении. 3 мг/кг/день
Криптококковый менингит у пациентов с ВИЧ. 6 мг / кг / день
Visceral LeishManiasis 3-4 мг / кг / день

(3) амфотерицин B
Колоидная дисперсия (ABCD)
индикация; Только Salvage Therapy 3-6 мг / кг


(4) abelcet (ABLC) (4) abelcet (ABLC) Нет первичной индикации только Salvage 5 мг / кг

Азолы Азолы ингибируют цитохромный P450 14A Demethylase (P45014DM), необходимый для синтеза эргостерола


(1) Voriconazole Инвазивный аспергиллиз и кандидамии в ненетропенических пациентах 6 мг / кг IV два раза в день день 1, затем 4 мг/кг два раза в день или 200 мг перорально два раза в день
эзофагеальный кандидоз 200 мг Po два раза в день дано за 1 час до или после еды

(2) флуконазол профилактика в трансплантации PTS, инвазивные инфекции Candida 800 мг/день в/в в 1-й день, затем 400 мг/день
Кандидоз ротоглотки и пищевода 200 мг/день в/в или перорально в 1-й день, затем 100 мг/день
858
Криптококковый менингит 200 до 400 мг / день IV или PO

86
858
(3) Itraconazole (3) Эмпирическая терапия Хронический легочный и диспецизированный, и неманистый гистоплазмоз, и неманичном гистоплазмоз 200 мг IV два раза в день или 100-400 мг Po


(4) Posaconazole 200 мг (5 мл) три раза в день с полным приемом пищи или пищевой добавкой
Орофарингеальный кандидоз 100 мг (2. 5 мл) два раза в день в 1-й день, затем 100 мг (2,5 мл) один раз в день с полным приемом пищи или пищевой добавкой

Эхинокандины

(1) анидуляфунгин Candidemia, острый диссерированный кандидоз 200 мг / день в 1-й день, затем по 100 мг/день
Esophageal Candidiasis 100 мг на 1 день, затем 50 мг / день
58

(2) Caspofungin CASPIDEMIA, острый распространенный кандидоз, эмпирическая терапия в лихорадочных нейтропенических пациентах, а также Invausive Aspergillus огнеупорный для других методов терапии 70 мг / день в день 1, то 50 мг / день
50 мг / день

(3) Micafungin Candidemia, острый распространенный кандидоз 100 мг / день
Esophageal Candidias 150 мг / день 8
Профилактика Candida Infection в PT претерпевает HSCT 50 мг / день
911 70 Противогрибковые средства 9085 1 8

(например, Alternaria , Bipolaris , Curvularia , и Exophiala ) 9085 8 8

Микроорганизмы
Флуконазол Вориконазол Позаконазол эхинокандином полиены

Candida Albicans 1-ая линия 1-ая линия 1-ая линия первая линия первая линия
Candida glabrata Неизвестный третья линия третья линия первая линия вторая линия
Candida tropicalis первая линия первая линия 1-я линия первая линия первая линия

Кандида parapsilosis первая линия первая линия первая линия вторая линия первая линия
Candida krusei Нет активности Вторая линия вторая линия первая линия вторая линия
Кандида guilliermondii первая линия первая линия первая линия вторая линия вторая линия

Кандида lusitaniae третья линия вторая линия вторая линия вторая линия вторая линия
Cryptococcus neoformans первая линия первая линия первая линия Нет активности первая линия
аспергилл дымящийся Нет активности первая линия первая линия вторая линия вторая линия
Aserpgillus Flavus Нет активности первая линия 1-й линия 2-я линия 2-я линия


Aspergillus terreus Нет активности 1-й строки 1-й строки 2-й строки 2-й строки Нет активности
FUSARIUM SP. Нет активности вторая линия вторая линия Нет активности вторая линия
Scedosporium apiospermum Нет активности первая линия первая линия Неизвестный Неизвестный

SCEDOSPORIUM PLALICANS Нет активности Неизвестен Неизвестен Нет активности Неизвестен Неизвестный
Trichosporon SPP. Неизвестный 2-я строка 2-й строки без активности 3-я строка 3-я строка
Zygomycetes (например, Mucor , слизистка , и Rhizopus ) Нет активности Нет активности Нет активности 1-я строка Нет активности 1-й строки
неизвестен 1-й строка первая линия третья линия третья линия

диморфных Грибы
Blastomyces dermatitidis третья линия вторая линия 2-й строка Нет активности 1-я строка
Coccidioides черви первая линия вторая линия вторая линия Нет активности первая линия
Histoplasma capsulatum третьей линии второй линии второй линии Нет Деятельность 1-й строки
Sporothrix Schenckii 2-й линии 2-й линии 2-й линии без активности 1-й строки

** Эхинокандины, вориконазол, позаконазол и полиены плохо проникают в мочу.

Как правило, противогрибковые средства воздействуют на компоненты клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению гомеостаза клеточной стенки и вызывает осмотический стресс, ведущий к лизису и гибели грибка. Полиены (амфотерицин) связываются с эргостеролом, основным стероловым компонентом клеточной мембраны грибка, что приводит к потере целостности клеточной стенки. Азолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) ингибируют ферменты, участвующие в синтезе эргостерола. Эхинокандины ингибируют синтез глюкана.Глюкан представляет собой длинноцепочечный полимер, отвечающий за стабильность клеточной стенки грибов. На его долю приходится 30–60% массы клеточной стенки у видов Candida , Aspergillus и Saccharomyces . Важно отметить, что человеческие клетки не содержат глюкан, что объясняет низкий уровень токсичности для человека, связанный с этим классом агентов.

7.1. Полиены

Амфотерицин уже более полувека является основным средством для лечения инвазивных грибковых инфекций. Его эффективность основана на его способности связываться с эргостеролом, основным стеролом в клеточной стенке грибка, вызывая потерю осмотической регуляции клеточной стенки и лизис инфекционного грибка (фунгицидный эффект). Ограничивающим фактором для его применения является нефротоксичность, особенно прогрессирующая почечная дисфункция, связанная с гипокалиемией, почечным канальцевым ацидозом и гипокальциемией. Препараты амфотерицина на липидной основе ослабили нефротоксичность по сравнению с исходным препаратом, но по-прежнему имеют аналогичную картину побочных эффектов.К сожалению, эти препараты амфотерицина на основе липидов, по-видимому, не обладают большей эффективностью и значительно дороже исходного материала.

Использование режимов гидратации с предварительным введением физиологического раствора и непрерывной инфузией амфотерицина снижает лихорадку, озноб и приливы, связанные с его использованием, но может быть проблематичным у пациентов после трансплантации с ранее существовавшей почечной и/или печеночной дисфункцией, которые часто объемная перегрузка, осложненная еще и низким уровнем сывороточного альбумина [36]. Эти же люди могут иногда испытывать острую легочную реакцию, похожую на отек легких, при приеме амфотерицина.

Амфотерицин является признанным противогрибковым средством для C . albicans , но имеет пониженную активность в отношении C . голая , C . крузи , С . lusitaniae и плесени. Кроме того, не было показано, что полиены имеют какое-либо профилактическое значение. Токсичность полиенов, особенно их нефротоксичность и высокая стоимость (полиены, солюбилизированные липидами), делают их использование менее вероятным, чем другие доступные в настоящее время агенты.

7.2. Азолы

Этот класс агентов менее токсичен, чем полиены, и их можно вводить как перорально, так и внутривенно. Они действуют путем ингибирования синтеза эргостерола и посредством других неустановленных механизмов. Возмущение ими большого количества ферментных систем P450 ограничивает их использование у людей, которым требуются другие агенты, которые метаболизируются ферментами P450, что может потребовать альтернативного режима дозирования этих других агентов (см. Таблицы 3 (a) и 3 (b)) . Превосходный профиль токсичности флуконазола, его доступность для внутривенного и перорального введения и низкая стоимость делают его препаратом выбора для гемодинамически стабильных пациентов с кандидемией.

девяносто одна тысяча шестьсот тридцать три (а)
+ + 908 908 60
8 Inc. 7

препарат А препарат В
Взаимодействующем препарате Эхинокандинов азолов полиены
Анидулафунгин Каспофунгина Микафунгина флуконазола вориконазола Позаконазола амфотерицин В и липидных составах

Амитриптилин Инка
Aminoglycosides INC Nephroтоксичность
Канальные блокировщики Inc A Inc A
Карбамазепин Dec B Противопоказан Dec B
Цидофовир Инк нефротоксичность
Циметидин Dec B
Цизаприд Противопоказан Противопоказан Противопоказан
Циклоспорин Слабый
Inc B
Inc A, Inc нефротоксичность Inc A, Inc нефротоксичность Inc A, Inc нефротоксичность Inc нефротоксичность
Дексаметазон Декабрь Б
Диданозин
Наперстянка Инк наркотиками Взаимодействие
Эфавиренц Декабрь Б декабря В, Inc
алкалоидов спорыньи Противопоказан Противопоказан
Флуцитозин Лекарственное взаимодействие
Фоскарнет INC Nephroтоксичность
0
H 2 блокаторы, антациды и Scralfate Dec B
0 0
Hydantoins, (Фенитоин, Дилантин) Декабрь Б Inc A, декабрь B Inc A, декабрь B Inc A, декабрь B
Изониазид
Флуконазол Лекарственное взаимодействие
Итраконазол Лекарственное взаимодействие
Кетоконазол Лекарственное взаимодействие
Барбитунат длительного действия Противопоказано
Ловастатин/симвастатин Inc А
Метадон Inc А
Мидазолам/триазолам, перорально Inc A Inc A Inc A
Невирапин Декабрь Б
Нифедипин Inc А
Пероральные антикоагулянты Inc A Inc A
Пероральные гипогликемические средства (толбутамид, глипизид и глибурид) Inc A Inc A
Пентамидин Inc нефротоксичность
Пимозид Противопоказано Inc A Противопоказано
Inc A
Ингибиторы протеазы Inc A
Ингибиторы протонной помпы Dec B, Inc A
Хинидин Противопоказан Противопоказан
Ритонавир (400 мг каждые 12 ч) Противопоказан
Rifampin / Rifabutin DEC B INC A, DEC B Contraindication Inc A, Dec B Inc A, Dec B
Sirolimus INC A Controundication, Inc B
St. John’s Wort Противопоказан, декабря 9
Tacrolimus Дек А Inc A, с токсичностью Inc A, с токсичностью Inc A, с токсичностью
Терфенадин Противопоказания Противопоказания
Теофиллины Inc A
Тиазидные диуретики Лекарственное взаимодействие
Тразодон
Варфарин Инк
Зидовудин Инк Лекарственное взаимодействие

(б) девяносто один тысяча шестьсот тридцать четыре













858 + + ферментов

Агент Основные побочные эффекты наркомания взаимодействия Cytochrome P450 взаимодействия

следующие следующие применимы для всех полиенских

(1) Амфотерицин В Нефротоксичность, инфузионная реакция, боль в месте инъекции, флебит, тромбофлебит, сердечно-легочная (остановка сердца, гипотензия, тахипноэ и аритмия) анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нарушение свертывания крови, анорексия , тошнота, диарея, генерализованная боль, мышечная боль, боль в суставах, головная боль, анафилактическая реакция, бронхоспазм, свистящее дыхание, сыпь, острая печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, судороги и потеря слуха Противоопухолевые средства, кортикостероиды и кортикотропин, гликозиды наперстянки, флуцитозин , азолы, другие нефротоксические препараты, релаксанты скелетных мышц и переливание лейкоцитов Отсутствие взаимодействия в пути p450

(2) Амбисома
, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, билирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, гипома Гнесемия, беспокойство, головная боль, расстройство легких, плевральная мощность, и сыпь , как выше без взаимодействия в пути P450


(3) амфотерицин B
коллоидная дисперсия (ABCD)
почечная токсичность, гипотензия, тахикардия, боль в животе, гипокалиемия, диарея, тошнота, рвота, сыпь, одышка, астма, спутанность сознания и головокружение Противоопухолевые препараты, кортикостероиды и кортикотропин, гликозиды наперстянки и азолы путь p450

(4) Абельцет (ABLC) ), сыпь, острая печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, тошнота, рвота, боль в животе, головная боль, нефротоксичность в зависимости от дозы NT, мышцы, боль в сустав, судороги, и ушах , что и выше Нет взаимодействия в пути P450

Azole

(1) Voriconazole Нарушения зрения, гепатотоксичность, аритмия, удлинение интервала QT и реакции, связанные с инфузией Рифампицин и рифабутин, ритонавир, St. зверобой, карбамазепин и барбитураты длительного действия, циметидин, макролидные антибиотики (эритромицин), сиролимус, алкалоиды спорыньи, циклоспорин, метадон, такролимус, варфарин, пероральный кумарин, антикоагулянты, статины, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов, сульфонилмочевины, алкалоиды барвинка, преднизолон, Микофенольная кислота, рифабутин, эфавиренц, фенитоин, омепразол, оральные контрацептивы, другие ингибиторы протеазы HIV, другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, и индинавир CYP2C19, CYP2C9, и CYP3A4

(2) флуконазол Гепатотоксичность, анафилактическая реакция, удлинение интервала QT, судороги, головокружение, кожные заболевания, лейкопения, тромбоцитопения, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, рвота, боль в животе, тошнота и диарея циклоспорин, рифабутин, терфенадин, цизаприд, такролимус , Короткое действие бензодиазепины, астемизол, гидрохлортиазид, глимепирид, лозартанна, метадон, лозартанна и циклофосфамид метаболизируется цитохром систем P450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4

(3) Итраконазол гепатотоксичности, сердечные аритмии, тошнота, диарея, рвота, гипокалиемия, билирубинемия и сыпь верапамил, цизаприд, аторвастатин, церивастатин, ловастатин, симвастатин, циклоспорин, такролимус, сиролимус, пероральные гипогликемические средства, индинавир, ритонавир, саквинавир, левацетилметадол, алкалоиды спорыньи, галофантрин, альфентанил, буспирон, кортикостероиды, рипазфар, будесонид, триметротрексолат карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, изониазид, рифабутин, рифампин , И эритромицин, мощный ингибитор CYP3A4 изографима, CYP2C9

6
0858
(4) Posaconazole Гепатотоксичность, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, гипокалиемия, тромбоцитопения, лихорадка, строгости, головная боль, усталость, гипотония, гипертония, анемия, нейтропения и сыпь рифабутин, фенитоин, циметидин, циклоспорин, такролимус, мидазолам, терфенадин, астемизол, пимозид, цизаприд и хинидин ингибитор CYP3A4

эхинокандинов

858
(1) Анидуляфунгин Симптомы с гистамином

(2) Каспофунгин Гистамин-меди Симптомы, анафилактическая реакция, гипербилирубинемия и сыпь и сыпь , эфавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон, и карбамапин — плохая подложка для цитохрома P450

(3) Микафунгин Опосредованные гистамином симптомы (сыпь, зуд, отек лица и вазодилатация), диарея, тошнота, рвота, лихорадка, гипокалиемия, тромбоцитопения, головная боль, гепатоцеллюлярное повреждение, делирий, кожные заболевания (некроз кожи, крапивница), судороги и артралгия Сиролимус (AUC увеличилась на 21%, не влияет на микафунгин), нифедипин (AUC увеличилась на 18%, не повлияла на микафунгин) и итраконазол (AUC увеличилась на 22%, не повлияла на микафунгин) Микафунгин не индуктор или ингибитор Р-гликопротеина, но является индуктором CYP3A4

Лекарственных Противопоказания Предупреждения

амфотерицина деоксихолат Гиперчувствительности к амфотерицину B анафилаксии

липидных составов AMB Повышенная чувствительность к амфотерицину B анафилаксии

флуконазол гиперчувствительности к флуконазолу травме печени, анафилаксии и дерматологические

Итраконазол терфенадин, астемизол, дофетилид, пимозид , хинидин, пероральный мидазолам, триазолам, цизаприд и статины также следует отменить во время терапии Черный ящик для терфенадина и застойной сердечной недостаточности см. противопоказания

Позаконазол Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам, алкалоидам спорыньи, совместное введение с субстратами 3A4 (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин) такролимус и сиролимус
+
вориконазола гиперчувствительности к вориконазолу, ингибиторам CYP3A4 (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин), сиролимус, рифампицин, карбамазепин, длительное действия барбитуратов, ритонавир, эфавиренц, рифабутин , а эргот алкалоиды (эрготамин и дигидроэрообразователь) визуальные нарушения, печеночная токсичность, рекомендуемый мониторинг LFT и билирубин, категория беременности D, и галактоза непереносимость

Anidulafungin 57 Отсутствует

Каспофунгин Гиперчувствительность к каспофунгину или другим эхинокандинам Повышенных печеней с циклоспориным

Микафунгина Гиперчувствительности к Micafungin или другим эхинокандинам Гиперчувствительности, гематологические эффекты (гемолиз, гемолитическая анемия и гемоглобинурия), печеночные эффекты (аномальные показатели LFT, печеночная дисфункция, гепатит и печеночная недостаточность) и почечные эффекты (повышение уровня азота мочевины и креатинина, почечная дисфункция и острая почечная недостаточность)

Активность вориконазола в отношении Candida превосходит таковую, достигаемую с флуконазолом, на основании данных МИК, его активность в отношении резистентных к флуконазолу видов и более широкий спектр делают его предпочтительным средством для гемодинамически нестабильных пациентов или те, что Прежде чем инфекция вызвана nonalbicans Candida , Aspergillus или любой другой плесенью [37]. Однако он оказывает клинически важное влияние на метаболизм агентов, ингибирующих кальциневрин (иммунодепрессантов), что приводит к заметному увеличению их уровней в цельной крови, которые могут достигать токсического уровня, если доза этих иммунодепрессантов не будет заметно снижена. Более того, с использованием вориконазола были связаны два уникальных явления токсичности. Это развитие нарушения зрения и кожной фоточувствительности. Нарушение зрения возникает у 45% людей, получающих агент.Как правило, она преходящая и проходит при продолжении лечения. Реакция кожной фоточувствительности нетипична и, что важно, не предотвращается солнцезащитными лосьонами. Это полностью обратимо при отмене препарата. Использование вориконазола и позаконазола противопоказано, когда сиролимус используется как часть иммуносупрессивной схемы (см. Таблицу 3(а)). Итраконазол может вызывать уникальный комплекс побочных эффектов, состоящий из гипотензии, гипокалиемии и отеков. Отрицательный инотропный эффект, вызывающий застойную сердечную недостаточность, также был идентифицирован и ограничивает его полезность у лиц с ранее существовавшим заболеванием сердца [38]. У итраконазола есть еще две ограничивающие проблемы, особенно у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток: его потенциал гепатотоксичности и его сниженная абсорбция при использовании в сочетании либо с блокаторами H 2 , либо с агентами, ингибирующими протонную помпу.

7.3. Fluorocytosine

Fluorocytosine является аналогом пиримидина, который ингибирует как ДНК, так и синтез белка. Его основное использование в сочетании с другими агентами для лечения криптококковых инфекций [39-41]. Развитие быстрой лекарственной устойчивости и характер его токсичности (см. Таблицу 3(b)) ограничивают его полезность при других грибковых инфекциях [41].

7.4. Эхинокандины

Эхинокандины представляют собой полусинтетические липопептиды, первоначально выделенные из различных грибковых агентов и впоследствии модифицированные. В частности, они представляют собой циклические гексапептиды с N-связанной ацильной боковой цепью, которая, по-видимому, необходима для их противогрибковой активности. Они имеют разную молекулярную массу, которая варьируется в пределах 1200 дальтон. Этот класс агентов ингибирует синтез глюкана, основного компонента клеточной стенки грибов, необходимого для стабильности, особенно у видов Candida и Aspergillus .Было показано, что эхинокандины усиливают фагоцитарную активность макрофагов, что также может способствовать их эффективности в устранении грибковых инфекций. Более того, они также обладают активностью против предварительно сформированных биопленок Candida и, таким образом, предотвращают прилипание видов Candida к эндотелиальным клеткам.

Фармакокинетические характеристики эхинокандинов показаны в таблице 5. Различия между различными агентами очень незначительны, за исключением точного механизма их метаболизма.Важно отметить, что для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. В настоящее время анидулафунгин является единственным доступным эхинокандином, который не требует коррекции дозы в случаях с умеренным заболеванием печени, определяемым как те, у которых оценка по шкале Чайлд-Пью составляет от 7 до 9. 𝑡1 / 2 𝑉𝑑 𝑉𝑑 𝐶𝑡 𝐶𝑡 FEU FES FES


Caspofungin 7.64 10 0,4 88-115 0,15 1,40% 35% Микафунгин 4.95 14 0,23 111 0,19 0,70% 40 % Анидулафунгин 2.07-3.5 25 0,5 44-53 0,26 <1% 30%, <10% без изменения
+ * Доза 50  мг однократно, 𝐶max: максимальная концентрация, 𝑡1/2: период полувыведения, 𝑉𝑑: объем распределения, AUC: площадь под кривой концентрации в плазме и времени, 𝐶𝑡: общий клиренс, FeU: фракция, выводимая с мочой, FeS: фракция, выделяемая с калом.

Поскольку эхинокандины не увековечивают ферментные системы цитохрома Р450 и не взаимодействуют с Р-гликопротеином, как это делают некоторые азолы, они не влияют на уровни иммунодепрессантов, ингибирующих кальциневрин, и многих других препаратов, используемых для управлять другими инфекциями, гипертонией и сердечными аритмиями, часто наблюдаемыми у реципиентов трансплантатов (таблицы 3 (а) и 3) (б)). Особый интерес для популяции трансплантатов представляет то, что эхинокандины имеют ограниченную теоретическую активность против Pneumocystis carinii ( P . jiroveci ) инфекций [42, 43].

Они эффективны также против видов гистоплазмоза, видов бластомицетов и видов кокцидиоидов — грибковых агентов, которые вызывают поздние инфекции у трансплантатов.

Сообщалось об устойчивости к эхинокандинам [44, 45]. К сожалению, имеющиеся оценки значений МПК для эхинокандинов не позволяют четко различать чувствительные и резистентные грибы [37, 45–48]. В результате эти анализы должны интерпретироваться с осторожностью и в контексте.

Конкретные механизмы, ответственные за устойчивость к эхинокандинам, неясны, но, по-видимому, связаны с мутациями в субъединице глюкансинтетазы [44, 49]. Были идентифицированы и другие второстепенные механизмы.

Повышение уровней сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы относится к наиболее частым лабораторным изменениям, связанным с применением каспофунгина [50, 51]. Недавно использование микафунгина у пациентов с заболеваниями печени было ограничено (как указано в его новой инструкции по применению) из-за сообщений об остром гепатите и печеночной недостаточности, возникающих при его применении [51].Применение таких препаратов, как рифампин, фенитоин, карбамезапин, эфавиренц и невирапин, вызывает снижение уровня каспофунгина и требует увеличения его дозы на 50%. Каспофунгин снижает AUC такролимуса на 20%, в то время как циклоспорин вызывает увеличение AUC каспофунгина на 35%. Микафунгин увеличивает AUC сиролимуса на 21% и нифедипина на 18%. О таких взаимодействиях с анидулафунгином не сообщалось (таблицы 3(a) и 3)(b)).

Следует отметить, что средняя оптовая стоимость 20-дневного курса каспофунгина в США составляет приблизительно 7-8000 долларов США по сравнению с 3-4000 долларов США для анидулафунгина и 2-5000 долларов США для внутривенного флуконазола (в зависимости от дозы).Средняя оптовая стоимость микафунгина за тот же период составит 4-5000 долларов.

8. Клиническое применение имеющихся противогрибковых средств

Средства, доступные для лечения инвазивных грибковых инфекций, представлены в таблицах 1 и 2. а дозы, рекомендуемые для каждого показания, указаны в таблице 1.

В таблице 2 представлены данные относительно выбора противогрибковой терапии для каждого противогрибкового агента, который в настоящее время одобрен FDA.Выбор препаратов обозначен как первая линия (рекомендуемая), вторая линия (реже используемая, но эффективная) и третья линия (потенциально обладающая эффективностью), а также препараты с неизвестной эффективностью.

В таблице 3 представлены опубликованные данные об эффективности и данные об общей смертности, полученные при лечении системных грибковых инфекций.

Вориконазол в настоящее время является терапией первой линии при инфекциях, вызванных Aspergillus [52, 53]. Вориконазол также является единственным средством, показанным при инфекциях, вызванных видами Fusarium и Scedosporium apiospermum .Только вориконазол, флуконазол и итраконазол доступны как для перорального, так и для внутривенного введения. Эхинокандины заменили азольные препараты для лечения инвазивного кандидоза [52–54].

Основные побочные эффекты и лекарственные взаимодействия каждого противогрибкового средства представлены в таблицах 3(a) и 3(b).

В таблице 6 перечислены противопоказания и предупреждения FDA для доступных противогрибковых средств.

(а) (а) Опыт у пациентов с procisting почек заболевания

8
80857
Agent Effects на почек Дозировка модификаций для преединковых заболеваний почек


(1) амфотеррицин B Нефротоксик-возвышение булочки, Creatininine натрий натрия нагрузка на улучшенную токсичность

(2) Ambisome Nephrotoxic Используется в PT с ранее существующим почечным нарушением

(3) ABCD Нефротоксичное

(4) ABLC доза ограниченной нефротоксичность

(5) Вориконазол SBECD компонент в/в препарата Без добавок анализ на оральные вори у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени
связан с почечной токсичностью I. V. следует избегать, если клиренс креатинина <30 мл/мин 0,50% дозы
регулярный диализ-введение 100% дозы после каждого диализа

(7) Итраконазол В/в 90 компонент препарата Не следует использовать, если зазор креатинина <30 мл / мин
, связанные с почечной токсичностью



(8) Posaconazole Нет Доза Регулировка для Mild-Medired
Сервисный монитор для Прорыв ifi

(9) Anidulafungin Noneulafungin Нет дозы Регулировка дозы, не диализуемый


(10) Caspofungin None Нет доза Регулировка, не диализируемая

(11) Micafungin None Нет дозы Регулировки

(B) Опыт у лиц с ранее существующим печеночным заболеванием

0,860от 6 до 1 мг/кг/день 6 Данных недостаточно для определения дозировки

Противогрибковые Нормальные пациенты 908 57 Mild Умеренный Серьез Эффекты на печени
(Child-Pugh 5-6) (Child-Pugh 7-9) (Child-Pugh> 9)

Anidulafungin 200 мг Доза нагрузки на 200 мг доза на день 1, а затем 100 мг один раз в день 200 мг. Доза нагрузки на 1 день, а затем 100 мг один раз / день 200 мг. Доза нагрузки на 1 день, а затем 100 мг. Mg один раз / день 200 мг загрузки дозы на день 1, а затем 100
мг один раз / день
None

Micafungin 100 мг один раз / день 100 мг один раз / день 100 мг 1 раз/день Не изучалось Нет

7 70 мг загрузка дозы на день 1, а затем 50 мг один раз / день 70 мг нагрузки дозы на 1 день, а затем 35 мг один раз / день не изучен NOTE

флуконазол
Ударная доза в 2 раза больше суточной дозы, затем до 400 мг в сутки Без корректировки дозировки изначально, монитор LFT у пациентов для ухудшения печеночной функции HepatotoToToToxic

200 мг Q12 IV 100-200 мг Q12 PO-решение Исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось, использовать с осторожностью каждые 12 часов для первых 24 часов нагрузочной дозы, затем 3-4 мг/кг внутривенно каждые 12 часов поддерживающей дозы, затем 200 мг каждые 12 часов перорально 6 мг/кг внутривенно каждые 12 часов для первых 24 часов ударной дозы, затем 1. 5–2 мг/кг в/в каждые 12 ч поддерживающая доза 6 мг/кг в/в каждые 12 ч в течение первых 24 часов нагрузочная доза с последующим введением 1,5–2 мг/кг в/в каждые 12 ч поддерживающая доза не изучалось
Посаконазол Суспензия для приема внутрь 200 мг (5 мл) три раза в день с полным приемом пищи или жидкой пищевой добавкой, рекомендуется мониторинг LFT Данных недостаточно для определения дозировки, следует использовать с осторожностью Повышение ферментов печени от легкой до умеренной степени, обычно обратимое билирубина

Дезоксихолат амфотерицина В Данных недостаточно для определения дозировки Повышение уровня ферментов печени

Амфо-В липидный комплекс (Абельцет) 5 мг/кг/день

57

Повышение активности печеночных ферментов

Коллоидная дисперсия Ampho B (Amphotec) 3-4 мг/кг/деньmg 6  можно увеличить до Данных недостаточно для определения дозировки Повышение активности печеночных ферментов

Амфо В липосомальный (Амбисом) 3-4 мг/кг/кг/день 3-4 мг/кг/кг/день можно увеличить Данных недостаточно для определения дозировки Повышение активности печеночных ферментов

Влияние уже существующей почечной и/или печеночной дисфункции на дозировку этих доступных противогрибковых препаратов ) и 6(б). Дозу азолов необходимо снижать по мере снижения клиренса креатинина. Влияние ранее существовавшего заболевания почек не имеет значения для эхинокандинов. Как уже отмечалось, существует мало данных об использовании противогрибковых препаратов у лиц с заболеваниями печени. Единственным препаратом, для которого не требуется коррекции дозы при прогрессирующем заболевании печени, является анидулафунгин [55].

Существует четыре новых противогрибковых препарата [47]. К ним относятся изавуконазол и равуконазол, оба из которых имеют широкий спектр действия, большой объем распределения и очень длительный период полувыведения.Альбаконазол обладает широким спектром активности в отношении видов Candida , видов Aspergillus и видов Cryptococcus , а также длительным периодом полувыведения. Аминокандин имеет очень длительный период полувыведения, что позволяет вводить препарат внутривенно реже, чем ежедневно.

Комбинированная противогрибковая терапия иногда используется при тяжелых и клинически устойчивых к лекарственным средствам инфекциях, чтобы максимизировать эффективность и потенциально минимизировать токсичность [56, 57]. При выборе агентов для комбинированного использования следует комбинировать только те, которые имеют разные механизмы действия.Таким образом, использование агента, действующего на цитоплазматическую мембрану (полиен или азол), плюс агента, действующего на синтез ДНК или белка (фторцитозин), или активного агента клеточной стенки (эхинокандины) рекомендуется, если используется комбинированная терапия. Следует отметить, однако, что нет окончательных данных, подтверждающих использование комбинированной терапии при лечении грибковых инфекций per se , но это можно разумно предположить из использования комбинированных методов лечения в качестве общепринятого лечения бактериальных и вирусных инфекций. .При этом, учитывая низкие показатели эффективности лечения инвазивных грибковых инфекций одним препаратом в целом, комбинированная терапия может повысить эффективность лечения в трудно поддающихся лечению ситуациях. Одно исследование состоит из триазола и эхинокандина у реципиентов трансплантатов паренхиматозных органов. Он показывает снижение смертности у лиц с почечной недостаточностью и инвазией Aspergillus [56].

9. Клиническая и экономическая значимость грибковых инфекций, особенно кандидоза

В прошлом системные грибковые инфекции считались проблемой только для пациентов с нейтропенией.Однако, помимо фактора риска нейтропении, более свежие данные свидетельствуют о том, что половина всех внутрибольничных грибковых инфекций возникает у хирургических больных в критическом состоянии.

Виды Candida составляют более 80% всех внутрибольничных изолятов грибов [62–64], в отличие от видов Aspergillus и менее распространенных видов Fusarium и Rhizopus , которые составляют лишь 10% остальных внутрибольничных изолятов. Инвазивный кандидоз является наиболее часто встречающейся инвазивной грибковой инфекцией и чаще всего возникает у реципиентов трансплантатов паренхиматозных органов с ослабленным иммунитетом, получающих химиотерапию и перенесших множественные сложные абдоминальные хирургические вмешательства.

Как указывалось ранее, вида Candida стали четвертым наиболее распространенным внутрибольничным изолятом из кровотока, уступая только коагулазоотрицательным Staphylococcus , Staphylococcus aureus и Enterococci . Этот факт особенно важен, когда признано, что менее чем в половине этих случаев с инвазивной кандидемией, задокументированных при вскрытии, была положительная предсмертная культура крови на Candida [59].

Инвазивные инфекции Candida имеют смертность в среднем от 25 до 38%.Конкретные виды Candida , ответственные за кандидемию в популяциях высокого риска, за последнее десятилетие изменились с C . albicans к большему количеству видов nonalbicans, причем примерно половина зарегистрированных случаев связана с видами nonalbicans [5]. Что еще более важно, эти виды nonalbicans ( C . glabrata , C . krusei и C . parapsilosis ) имеют более высокий уровень смертности, объясняют большую продолжительность пребывания в отделениях интенсивной терапии. с более высокими показателями почечной недостаточности, тромбоцитопении, злокачественных новообразований и искусственной вентиляции легких.Факторы риска, признанные для кандидемии в целом, включают сложные абдоминальные операции, повторные операции, парентеральное питание, использование антибиотиков широкого спектра действия, использование нескольких сосудистых катетеров, ранее выявленную колонизацию Candida , искусственную вентиляцию легких и заместительную почечную терапию [58]. , 59].

В проспективном клиническом исследовании, посвященном изучению факторов риска инфекций кровотока, вызванных Candida , у более чем 4000 хирургических пациентов, выявленные факторы включали предшествующую операцию (RR=7.3), острая почечная недостаточность (ОР=4,2), парентеральное питание (ОР=3,6) и наличие трехпросветного катетера (ОР=5,4) [58] . Другие факторы риска, выявленные в других исследованиях, включали госпитализацию в отделение интенсивной терапии > 4 дней, сахарный диабет, ВИЧ-инфекцию, центральные катетерные инфекции, нейтропению, химиотерапию, рак (особенно гематологический рак), использование антибиотиков широкого спектра действия, использование 3 или более антибиотиков, и искусственная вентиляция легких > 2 дней.

Первоначальным ответом на подозрение на кандидемию является назначение противогрибковой терапии вориконазолом или эхинокандином и удаление всех сосудистых линий.Важно признать, что посев крови положителен в случаях инвазивной кандидемии менее чем в 50% случаев. Инвазивные инфекции Fusarium , аналогичные инфекциям Candida , выявляются с помощью посева крови менее чем в половине случаев. Тяжелые инвазивные инфекции Aspergillus редко идентифицируются с помощью посевов крови.

Терапия первой линии при кандидемии остается спорной, поскольку в исследованиях сообщалось об аналогичных показателях эффективности амфотерицина, флуконазола, эхинокандинов и вориконазола [65–69].С увеличением частоты не-альбиканских видов, особенно у пациентов в критическом состоянии, использование агента широкого спектра действия, такого как вориконазол, эхинокандин или амфотерицин, может быть более подходящим, по крайней мере, до тех пор, пока не будет идентифицирован конкретный вид Candida , чтобы избежать повышенной смертности. возникающие в случаях, когда первоначально начато неподходящее терапевтическое средство. Ограничением внутривенного введения вориконазола является его состав с циклодекстрином, который накапливается у лиц с нарушением функции почек.Многие побочные эффекты амфотерицина, выявленные ранее, ограничивают его использование. Среди эхинокандинов только анидулафунгин показал превосходство над флуконазолом [55]. Более того, его эффективность, безопасность и отсутствие метаболизма цитохрома Р450 позволяют предположить, что его следует рассматривать в качестве препарата первой линии при инвазивной кандидозной инфекции. Независимо от выбора конкретного эхинокандина перед флуконазолом, эхинокандины рекомендуются для использования у лиц, находящихся в критическом состоянии или с нестабильной гемодинамикой.

Кандидемия связана с увеличением стоимости госпитализации, которая оценивается в 68 311 долларов США (95% ДИ 57 513–79 108 долларов США), и большей продолжительностью пребывания в больнице, оцениваемой в 23,1 дня госпитализации (95% ДИ 19,3–26,8 дня), по сравнению с таковой при выявленной DRG. контрольная популяция без кандидемии [70–72].

Частота инвазивных грибковых инфекций у реципиентов паренхиматозных органов колеблется от 5 до 42% [73]. В зависимости от трансплантируемого органа он является самым низким для реципиентов поджелудочной железы и максимальным для реципиентов трансплантата печени. видов Candida и в меньшей степени Aspergillus составляют подавляющее большинство инвазивных грибковых агентов у реципиентов трансплантированных органов [14]. Cryptococcus и эндемические микозы возникают поздно, обычно через год или более после трансплантации.

В настоящее время в большинстве центров трансплантации печени применяется противогрибковая профилактика в раннем послеоперационном периоде у отдельных реципиентов, перенесших сложные или повторяющиеся посттрансплантационные оперативные вмешательства [74–76].Основной проблемой, связанной с применением азоловой терапии у реципиентов трансплантата, является взаимодействие с агентами, ингибиторами кальциневрина, что, следовательно, требует коррекции дозы того или иного агента.

10. Опыт применения противогрибковых препаратов у пациентов с заболеванием печени

Несмотря на то, что имеется значительный объем данных относительно использования и мер предосторожности при применении противогрибковых препаратов у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, мало данных для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени (таблица 6). (а) и 6(б)).

В Еврейской больнице Барнса анидулафунгин недавно был использован вместо предпочитаемого больницей препарата каспофунгина при двух конкретных категориях заболеваний с клинической эффективностью [55]. Субъекты в этом отчете состояли из пациентов с дисфункцией печени (71% группы) и пациентов с потенциальными лекарственными взаимодействиями с каспофунгином (21% группы). Эти две группы не были взаимоисключающими, однако с 4 пациентами с обоими критериями. В совокупности на эти две группы приходилось 83% получавших анидулафунгин в отчете.

Авторы отметили в своем обсуждении, что ни каспофунгин, ни микафунгин не изучались у пациентов с тяжелым заболеванием печени и что анидулафунгин является единственным препаратом с подходящими фармакокинеическими свойствами, что делает его приемлемым препаратом для пациентов с заболеваниями печени. Фактически, у 5 из 35 пациентов (14,5%) в их исследовании уровень общего билирубина превышал 10 мг/дл, а у двух общий билирубин превышал 40 мг/дл. У одного из их пациентов уровень трансаминаз более чем в 10 раз превышал верхний уровень нормы на момент начала терапии анидулафунгином.

Грибковые инфекции после трансплантации печени, хотя и нечасто, увеличивают уровень смертности и общую стоимость периоперационного ухода за трансплантатом [70–73]. Заболеваемость лекарственно-устойчивыми C . albicans , nonalbicans видов Candida , Aspergillus и других инвазивных плесеней у реципиентов трансплантатов увеличивается и связано со снижением выживаемости [77, 78]. Факторы риска грибковых инфекций после трансплантации печени хорошо известны и включают предоперационную почечную недостаточность, фульминантную печеночную недостаточность, длительную предоперационную госпитализацию, особенно в отделении интенсивной терапии, чрезмерную интраоперационную потребность в переливании крови, раннюю ретрансплантацию или осложнения, требующие возвращения в операционную, и количество повторных операций [73, 75, 77].

Несмотря на эту информацию, профилактика грибков была предметом серьезных дискуссий с точки зрения ее эффективности, стоимости, выбора агентов, режима дозирования и продолжительности терапии. В последнее время неспособность обеспечить профилактику группе высокого риска реципиентов трансплантата печени была связана с 4-кратным увеличением риска грибковых инфекций (𝑃<0,05) по сравнению с группой риска, получавшей профилактическое лечение амфотерицином [79–81].

Было проведено лишь несколько хорошо спланированных профилактических исследований у пациентов с трансплантацией печени [82–88].Одно исследование не дало результатов, в то время как два показали эффективность флуконазолов в предотвращении инвазивного кандидоза. В частности, одно исследование показало, что флуконазол предотвращает инфекции, вызванные C . albicans , но не C . glabrata или C . krusei инфекций. В единственном сообщении об использовании итраконазола в профилактических целях после трансплантации снижается частота грибковых инфекций с контрольного значения 24% до 4% [86].

Мета-анализ использования противогрибковой профилактики у реципиентов трансплантата печени показал, что профилактика снижает общее количество эпизодов инфекций, а также заболеваемость, непосредственно связанную с грибковой инфекцией, но не влияет на общую смертность [74].

Ни одно профилактическое исследование реципиентов паренхиматозных органов не продемонстрировало явного положительного эффекта в предотвращении инвазивного Aspergillus , но было истолковано как предполагающее, что это может иметь место [75-77].

Напротив, исследования таргетной терапии после трансплантации печени продемонстрировали вориконазол в качестве начальной терапии выбора для инвазивных Aspergillus . Также было показано, что непрерывные инфузии амфотерицина эффективны и в целом безопасны, но многие потенциальные эффекты амфотерицина делают вориконазол предпочтительным препаратом для этого показания [36, 52].

11. Резюме

(1) Грибковые инфекции, особенно кандидоз и Aspergillus , представляют собой серьезные проблемы со здоровьем у тяжелобольных пациентов, таких как реципиенты трансплантатов, несмотря на то, что факторы риска таких инфекций хорошо известны и предсказуемы. ( 2) Системные грибковые инфекции обычно диагностируются поздно, а лечение является дорогостоящим с точки зрения потерянных жизней, продолжительности пребывания в больнице и общих медицинских расходов. (3) Несмотря на множество средств, доступных в настоящее время для лечения системных грибковых инфекций, эффективность таких процедур мало.(4) Упреждающая или профилактическая терапия грибковых инфекций у отдельных пациентов с 3 или более факторами риска таких инфекций представляется разумной и может быть единственным способом предотвращения этих инфекций. Ясно, что необходимы дальнейшие исследования для определения наилучшего препарата, оптимальной дозировки и продолжительности терапии у пациентов с иммуносупрессией и пациентов, перенесших трансплантацию. других терапевтических средств при сопутствующих болезненных состояниях, поражающих либо почки, либо печень, либо оба органа, выбор противогрибкового средства для использования в конкретном случае должен основываться на (а) вероятности терапевтического эффекта, (б) выявленных и ожидаемых побочных эффектах. события, связанные с их использованием, (c) возможность межлекарственных взаимодействий и, наконец, простота их введения с особым вниманием к их применению у лиц с уже существующими или сопутствующими заболеваниями почек и/или печени.

Оценка и лечение грибковых инфекций легких

Фарм. 2011;36(7):HS-17-HS-24.

Инвазивные грибковые инфекции встречаются как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с ослабленным иммунитетом. Увеличение числа пациентов со злокачественными новообразованиями, ВИЧ, гематологическими заболеваниями и состояниями, требующими иммунодепрессантов, способствовало эскалации респираторных грибковых инфекций. 1 К счастью, совершенствование методов диагностики и лечения расширило возможности раннего выявления инфекций и доступных вариантов лечения.В этой статье будут обсуждаться встречающиеся эндемические и оппортунистические респираторные грибковые инфекции, а также доступные в настоящее время варианты лечения.

Эндемические грибковые инфекции

Эндемические грибковые инфекции могут поражать как здоровых, так и пациентов с ослабленным иммунитетом и наблюдаются в определенных географических точках по всему миру. Ниже описаны четыре распространенные эндемические инфекции.

Гистоплазмоз: Грибок Histoplasma capsulatum является эндемичным для долин рек Огайо и Миссисипи, рек Центральной Америки и Юго-Восточной Азии и Средиземноморья.№ 2 H capsulatum оптимально растет в пещерах и местах для ночевок с богатой азотом почвой. 3 Легочное заболевание возникает при вдыхании грибка и его фагоцитозе нейтрофилами и макрофагами в альвеолах. 1,3 Итраконазол применяют в качестве монотерапии при легких и хронических заболеваниях легких. Амфотерицин В (АмВ) с итраконазолом рекомендуется при гистоплазмозе средней и тяжелой степени. 1

Бластомикоз: Blastomyces dermatitidis является эндемиком Великих озер, долин рек Миссисипи и Огайо, юго-востока США и африканского Средиземноморья. 3,4 Гриб растет в мертвой или гниющей древесине и кислой почве в непосредственной близости от водоемов. Бластомикоз возникает при вдыхании плесени в альвеолы, откуда может последовать дальнейшее распространение. 1,3 Внелегочная диссеминация с вовлечением кожи встречается в 40% случаев. 4 Лечение включает итраконазол при заболеваниях легкой и средней степени тяжести и липосомальный AmB (L-AmB), а затем итраконазол при опасных для жизни легочных инфекциях. 1

Споротрихоз: Sporothrix schenckii локализован во всем мире и не изолирован в определенных регионах. 5 Этот грибок можно найти в почве, разлагающихся материалах, мхе, сене и зараженных животных. Заражение происходит в первую очередь при кожном контакте со споротрихозом. 3,5 Легочный споротрихоз и узелковые поражения возникают в результате вдыхания S schenckii . При легком или умеренном заболевании легких требуется итраконазол, тогда как при тяжелом течении заболевания рекомендуется прием АмВ с последующим назначением итраконазола. 1

Кокцидиоидомикоз: Coccidioides immitis и Coccidioides posadasii являются неразличимыми грибами, при этом C immitis встречается чаще.Эндемичный для Южной Америки, Центральной Америки, северной Мексики и западной части США, грибок растет в обогащенной азотом почве из помета грызунов и летучих мышей. 1,6 Вдыхание небольшого количества инокулята может вызвать легочное заболевание, проявляющееся в виде внебольничной пневмонии в эндемичных районах. Иммунокомпетентные инфицированные хозяева могут не нуждаться в лечении. 1,6 Пациентов с ослабленным иммунитетом лечат флуконазолом или итраконазолом. При серьезном заболевании легких начинают лечение АмВ, а затем азолом. 1

Оппортунистические грибковые инфекции

Оппортунистические грибковые инфекции в первую очередь вызывают инфекции у пациентов со склонностью к иммунодефициту вследствие врожденного или приобретенного патологического процесса. Ниже обсуждаются пять распространенных оппортунистических инфекций.

Аспергиллез: Аспергиллы — грибы, выделенные из почвы, растительных остатков и внутренней среды — являются наиболее частой причиной смертности от инвазивных грибковых инфекций. 1,7 Вдыхание переносимых по воздуху спор может привести к инвазивному аспергиллезу легких (ИПА) у пациентов с тяжелым иммунодефицитом и к хроническому некротизирующему аспергиллезу у пациентов с хроническими заболеваниями легких.Неинвазивными проявлениями являются аспергиллома (возникающая у больных с полостной болезнью легких) и аллергический бронхолегочный аспергиллез (выявляемый у больных с повышенной чувствительностью к антигенам аспергилл). 8 После выявления причины первичным лечением ПНД является вориконазол. Альтернативы включают составы AmB на основе липидов, эхинокандины и позаконазол. Данные в поддержку комбинированной терапии в настоящее время отсутствуют; поэтому комбинированная терапия не рекомендуется. 1,8

Криптококкоз: Криптококкоз представляет собой оппортунистическую инфекцию, наблюдаемую у лиц с ослабленным иммунитетом, включая пациентов с ВИЧ или СПИДом и реципиентов трансплантированных органов; иммунокомпетентные пациенты, как правило, бессимптомны, что приводит к скрытой инфекции. 1,9,10 Обнаруженный в почве, загрязненной голубиным пометом, криптококкоз обычно проявляется в виде криптококкового менингоэнцефалита; это также происходит как изолированная первичная инфекция в легких после вдыхания спор. 11 Поскольку криптококкоз связан с высоким риском смертности вследствие диссеминации, необходимо немедленное выявление и лечение, чтобы избежать диссеминации в центральную нервную систему. Препарат АмВ с флуцитозином или без него с последующим пероральным приемом флуконазола является основной рекомендацией при тяжелом симптомном легочном криптококкозе.Пациентам с ослабленным иммунитетом или иммунокомпетентным пациентам с легкими или умеренными симптомами рекомендуется терапия флуконазолом. 1,9

Кандидоз: Легочная пневмония, вызываемая видами Candida , встречается редко, и ее диагностика может быть затруднена. Первичная пневмония Candida относится к инвазивной инфекции в легких, тогда как вторичная пневмония относится к диссеминации инвазивного кандидоза. 1,12 Часто встречается колонизация паренхимы легкого видами Candida ; однако у пациентов в критическом состоянии защитные механизмы становятся неэффективными, что позволяет проникать в легочную ткань.Многие тяжелобольные пациенты эмпирически лечатся антибиотиками широкого спектра действия. Дальнейшее клиническое ухудшение и отсутствие улучшения в этих случаях предполагают начало эмпирической противогрибковой терапии. Поскольку триазольные противогрибковые препараты и эхинокандины обладают превосходным проникновением в легкие, они — в дополнение к препаратам AmB — эффективны для лечения легочного кандидоза, несмотря на отсутствие специальных исследований, касающихся лечения пневмонии, вызванной Candida . 12,13

Мукормикоз: Мукормикоз, хотя и редко, возникает у пациентов с сахарным диабетом, трансплантацией органов или гемопоэтических стволовых клеток, нейтропенией или злокачественными новообразованиями. 14 Легочный мукормикоз в основном наблюдается у пациентов с предрасполагающим состоянием нейтропении или применения кортикостероидов. 15 Из-за прилипания грибков к эндотелиальным клеткам и их повреждения, грибковая ангиоинвазия, тромбоз сосудов и последующий некроз тканей могут привести к диссеминированному мукормикозу. Эти осложнения обуславливают плохое проникновение противогрибковых средств. Лечение должно включать устранение предрасполагающих факторов, санацию некротических тканей и противогрибковую терапию.Текущие рекомендации по эффективному лечению мукормикоза включают препараты AmB, позаконазол и терапию хелаторами железа. Хотя эхинокандины в качестве монотерапии не действуют против мукормикоза, в нескольких исследованиях было обнаружено улучшение результатов при использовании АмВ и эхинокандина. 1,14 Из-за отсутствия литературы по комбинированной терапии ее применение при мукормикозе не рекомендуется.

Pneumocystis jirovecii Пневмония (PCP): Первоначально считавшийся паразитом, PCP в настоящее время классифицируется как грибок на основании молекулярного сходства с грибковой РНК.ПЦП возникает у пациентов с ВИЧ/СПИДом, гематологическими и солидными злокачественными новообразованиями, трансплантацией органов и заболеваниями, требующими иммунодепрессантов. Заражение происходит при вдыхании переносимых по воздуху спор, дальнейшее созревание которых происходит в легких. 16 Данные свидетельствуют о том, что ПХФ стал передаваться между людьми; следовательно, пациенты с ослабленным иммунитетом должны быть своевременно диагностированы и должны получать адекватное профилактическое лечение. 1 PCP чрезвычайно устойчив к обычной противогрибковой терапии, включая составы AmB и триазольные противогрибковые препараты. Триметоприм/сульфаметоксазол остается основным средством лечения и профилактики пневмоцистной пневмонии. Если клиническое улучшение не отмечается, следует рассмотреть вопрос о неэффективности лечения первой линии и назначить препарат второй линии. Препараты второй линии, показанные для лечения пневмоцистной пневмонии, включают примахин плюс клиндамицин, атоваквон или пентамидин внутривенно. Кроме того, дапсон является альтернативой профилактической терапии. 1

Лечение

Ниже приведены варианты терапевтического лечения грибковых инфекций легких ( ТАБЛИЦЫ 1 и 2 ).


Триазольные противогрибковые препараты: Доступные в течение нескольких десятилетий триазольные противогрибковые препараты хорошо задокументированы при лечении грибковых инфекций. Вмешательство в CYP450, приводящее к ингибированию ланостерола, вызывает снижение синтеза эргостерола и ингибирование развития клеточной мембраны. 17 Классифицированные как противогрибковые препараты первого поколения (флуконазол, итраконазол) или более нового второго поколения (вориконазол, позаконазол), триазолы обладают активностью против большинства видов Candida (за исключением Candida glabrata и Candida krusei ), а также Cryptococcus , Blastomyces , Histoplasma и Coccidioides .Триазолы второго поколения расширили спектр активности, включив в него Aspergillus и Mucor (специфический для позаконазола). Из-за печеночного метаболизма необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать потенциальных лекарственных взаимодействий через систему CYP450. Характерные побочные эффекты включают желудочно-кишечные расстройства, гепатотоксичность, головную боль и сыпь. Все эти препараты доступны для перорального применения, также доступны внутривенные формы флуконазола и вориконазола. 1,18

Эхинокандины: Еще более расширив арсенал противогрибковых средств, в последнее десятилетие появились эхинокандины. Эти агенты проявляют свое действие через ингибирование синтеза бета-(1,3) глюкансинтазы, важного компонента клеточных стенок грибов, что приводит к осмотической нестабильности и гибели клеток. 17 Эхинокандины, включая каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин, активны в отношении видов Candida и Aspergillus и PCP. Распространенными побочными эффектами являются реакции, связанные с инфузией, такие как сыпь, головная боль, лихорадка и озноб. Гематологические явления, такие как снижение числа лейкоцитов и количества гемоглобина/гематокрита, имеют вероятность возникновения от 12% до 21%.Все эхинокандины доступны только внутривенно, и все они имеют аналогичные спектры активности. 17,18

AmB Составы: AmB представляет собой макроциклический полиеновый противогрибковый препарат, первоначально синтезированный из Streptomyces . AmB оказывает противогрибковое действие на клеточную мембрану. Полиены связываются с эргостеролами на мембране грибковой клетки, создавая каналы или поры, через которые высвобождается калий и другие клеточные компоненты, что приводит к гибели грибка. 19,20 В результате химических изменений в исходном лекарственном средстве и новых системах доставки вредное воздействие АмВ было уменьшено.

AmB вводится внутривенно при системных грибковых инфекциях, в том числе дыхательных путей. Как упоминалось ранее, токсичность вызывает беспокойство, наиболее заметной из которых является нефротоксичность. Врач должен контролировать креатинин сыворотки, азот мочевины крови, общий анализ крови, функцию печени и электролиты сыворотки не реже одного раза в неделю, а при почечной недостаточности чаще. 1 Реакции, связанные с инфузией, могут быть связаны с введением AmB, однако премедикация жаропонижающими, антигистаминными и противорвотными средствами может уменьшить лихорадку, озноб и тошноту. 1,21 Наконец, опасная для жизни гиперкалиемия связана с быстрой инфузией. АмВ необходимо вводить в течение нескольких часов, чтобы предотвратить аритмии, вызванные гиперкалиемией. Дополнительными побочными эффектами АмВ являются гипокалиемия, потеря веса, головная боль, утомляемость и флебит. 20

Как отмечалось выше, новые системы доставки АмВ значительно снижают инфузионные реакции и нефротоксичность. Дезоксихолат AmB, широко известный как обычный AmB (C-AmB), связан с высокой степенью токсичности.Из-за высокой степени токсичности C-AmB была разработана коллоидная дисперсия AmB (ABCD) для снижения нефротоксичности. В исследовании, сравнивающем эти два препарата, частота нефротоксичности составила 25% для ABCD по сравнению с 49% для C-AmB. 22 После введения липидных составов AmB (липидный комплекс AmB [ABLC] и L-AmB) произошло дальнейшее снижение токсичности. 20 В одном исследовании связанные с инфузией L-AmB реакции озноба и озноба были значительно менее распространены, чем при применении ABLC (23.5% и 79,5% соответственно; P <.001). Нефротоксичность, определяемая как увеличение уровня креатинина в сыворотке в три раза по сравнению с исходным уровнем, наблюдалась примерно на 20% реже при применении L-AmB по сравнению с ABLC ( P <0,001). 21

Текущие рекомендации Американского торакального общества рекомендуют использовать C-AmB из-за его установленной эффективности. Однако, если у пациента имеется сопутствующая почечная недостаточность, применение препарата на основе липидов (ABLC или L-AmB) оправдано. Использование препарата на основе липидов следует серьезно рассмотреть, когда доза C-AmB превышает 1 мг/кг/день. 1

Флуцитозин: Флуцитозин (5-FC) является одним из старейших противогрибковых средств, используемых до сих пор. Обнаруженный в 1950-х годах, 5-FC был первоначально разработан для лечения солидных опухолей, а противогрибковое применение началось в конце 1960-х годов. 23 Химически 5-FC представляет собой фторированный цитозин, аналогичный фторурацилу (5-FU), и имеет относительно узкий спектр активности. 23,24

Механизм действия 5-FC основан исключительно на преобразовании в 5-FU.Неактивный 5-ФК ферментативно транспортируется в грибковую клетку, где цитозиндезаминаза превращает 5-ФК в 5-ФУ. 5-FU, по-видимому, проявляет два механизма действия, первый из которых представляет собой превращение 5-FU во фторуридинмонофосфат и фторуридиндифосфат в активный фторуридинтрифосфат (FUTP). FUTP ингибирует синтез белка, заменяя уридиловую кислоту в РНК. Включение в последовательность РНК в конечном итоге нарушает транспортную РНК и синтез белка. Второй механизм относится к превращению 5-ФУ в фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует синтез ДНК тимидилатом. 23,24

5-FC считается токсичным противогрибковым средством. Гепатотоксичность и угнетение функции костного мозга, характеризующиеся лейкопенией, тромбоцитопенией и/или панцитопенией, обычно считаются дозозависимыми проявлениями токсичности. 23,24 Следует контролировать уровни флуцитозина в сыворотке с целевыми пиками от 50 мг/дл до 100 мг/дл и минимумами от 25 мг/дл до 50 мг/дл. 24

Заключение

Хотя заболеваемость легочными грибковыми инфекциями с годами увеличилась, достижения в диагностических методах и методах лечения улучшились. Несмотря на эти достижения, результаты лечения пациентов остаются неудовлетворительными из-за отсутствия раннего выявления инфекции. Поэтому лечение следует начинать сразу после установления диагноза. С расширением возможностей противогрибкового лечения фармацевты должны быть осведомлены о конкретных рекомендуемых дозах, доступных лекарственных формах, межлекарственных взаимодействиях и потенциальных побочных эффектах при назначении противогрибковых средств.

Благодарность: Авторы хотели бы поблагодарить Edgar Gonzalez, PharmD, за его редакционные рекомендации.

ССЫЛКИ

1. Лимпер А.Х., Нокс К.С., Сароси Г.А. и др. Официальное заявление Американского торакального общества: лечение грибковых инфекций у взрослых пациентов с легочными заболеваниями и пациентов интенсивной терапии. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:96-128.
2. Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, et al. Клинические практические рекомендации по ведению пациентов с гистоплазмозом: обновление 2007 г. Американского общества инфекционистов. Клин Заражение Дис .2007;45:807-825.
3. Кауфман К.А. Эндемические микозы: бластомикоз, гистоплазмоз, споротрихоз. Infect Dis Clin North Am. 2006; 20:645-662.
4. Chapman SW, Dismukes WE, Proia LA, et al. Клинические практические рекомендации по лечению бластомикоза: обновление 2008 г., подготовленное Американским обществом инфекционистов. Клин Infect Dis. 2008;46:1801-1812.
5. Кауфманн К.А., Бустаманте Б., Чепмен С.В., Паппас П.Г. Клинические практические рекомендации по лечению споротрихоза: обновление 2007 г. Американского общества инфекционистов. Клин Infect Dis. 2007;45:1255-1265.
6. Galgiani JN, Ampel NM, Blair JE, et al. Кокцидиоидомикоз. Клин Infect Dis. 2005;41:1217-1223.
7. Змейли О.С., Субани А.О. Легочный аспергиллез: клиническое обновление. QJM. 2007;100:317-334.
8. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Лечение аспергиллеза: рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционистов. Клин Заражение Дис . 2008;46:327-360.
9.Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F и др. Клинические практические рекомендации по лечению криптококковой инфекции: обновление 2010 г., подготовленное Американским обществом инфекционистов. Клин Infect Dis. 2010;50:291-322.
10. Вилленбург К.С., Хэдли С. Легочный криптококкоз: редкое, но появляющееся заболевание. Curr Fungal Infect Rep . 2009;3:40-44.
11. Джарвис Дж.Н., Харрисон Т.С. Легочный криптококкоз. Semin Respir Crit Care Med . 2008;29:141-150.
12. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al.Клинические практические рекомендации по лечению кандидоза: обновление 2009 г., подготовленное Американским обществом инфекционистов. Клин Заражение Дис . 2009;48:503-535.
13. Баркаускас CE, Perfect JR. Пневмония Candida : что мы знаем и чего не знаем. Curr Fungal Infect Rep . 2009;3:21-31.
14. Spellberg B, Walsh TJ, Kontoyiannis DP, et al. Последние достижения в лечении мукормикоза: от скамейки к постели. Клин Заражение Дис . 2009;48:1743-1751.
15. Спеллберг Б., Эдвардс Дж. Младший, Ибрагим А.С. Новые взгляды на мукормикоз: патофизиология, проявления и лечение. Clin Microbiol Rev . 2005;18:556-569.
16. Harris JR, Balajee SA, Park BJ. Pneumocystis jirovecii пневмония: современные знания и нерешенные проблемы общественного здравоохранения. Curr Fungal Infect Rep . 2010;4:229-237.
17. Boucher HW, Groll AH, Chiou CC, Walsh TJ. Новые системные противогрибковые препараты: фармакокинетика, безопасность и эффективность. Наркотики . 2004;64:1997-2020.
18. Каппеллетти Д., Эйзельштейн-МакКитрик К. Эхинокандины. Фармакотерапия . 2007; 27:369-388.
19. Седлак М. Амфотерицин В: от производных к ковалентно направленным конъюгатам. Mini Rev Med Chem . 2009;9:1306-1316.
20. Moen MD, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. Липосомальный амфотерицин В: обзор его применения в качестве эмпирической терапии при фебрильной нейтропении и при лечении инвазивных грибковых инфекций. Наркотики .2009;69:361-392.
21. Wingard JR, White MH, Anaissie E, et al. Рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование по оценке безопасности липосомального амфотерицина В по сравнению с липидным комплексом амфотерицина В при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении. Клин Infect Dis. 2000;31:1155-1163.
22. Боуден Р., Чандрасекар П., Уайт М.Х. и соавт. Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование коллоидной дисперсии амфотерицина В по сравнению с амфотерицином В для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с ослабленным иммунитетом. Клин Заражение Дис . 2002;35:359-366.
23. Беннет Дж. Э. Флуцитозин. Ann Intern Med. 1977;86:319-321.
24. Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J. Flucytosine: обзор фармакологии, клинических показаний, фармакокинетики, токсичности и лекарственных взаимодействий. J Антимикробный химиопрепарат. 2000;46:171-179.

Чтобы прокомментировать эту статью, обращайтесь по адресу [email protected] com.

Лечение грибковых заболеваний на фоне нейтропении | Гематология, Образовательная программа ASH

Существует 4 краеугольных камня терапии мукормикоза: (1) ранняя диагностика, (2) липидная форма амфотерицина В или обычного дезоксихолата амфотерицина В, (3) хирургическая санация инфицированной ткани и (4) реверсия иммуносупрессии, которая включает коррекцию гипергликемии у больных сахарным диабетом, выздоровление от нейтропении и отмена или прекращение терапии кортикостероидами.Трансфузии гранулоцитов от доноров с нейтрофилами, мобилизованными Г-КСФ, могут быть полезны в качестве дополнительной терапии до выздоровления от нейтропении.

Роль позаконазола в лечении мукормикоза противоречива. МИК для Rhizopus oryzae , наиболее распространенных видов, вызывающих мукормикоз, приближаются к таковым для итраконазола. Эти повышенные МИК позаконазола по сравнению с Rhizopus oryzae коррелируют с исследованиями на животных диссеминированного мукормикоза, проведенными в нескольких разных лабораториях, которые обнаружили, что позаконазол не более активен, чем обычный физиологический раствор, несмотря на то, что концентрации в сыворотке превышают МИК инфицированного организма. Для сравнения, МИК позаконазола по сравнению с Mucor spp. существенно ниже. Эти более низкие МИК по сравнению с Mucor spp. коррелируют с терапевтическим ответом позаконазола, сравнимым с таковым амфотерицина В, при лечении экспериментального диссеминированного мукормикоза, вызванного Mucor spp. Недавние экспериментальные исследования предполагают некоторую реакцию на мукормикоз легких; тем не менее, эти исследования не проводились у пациентов с устойчивой нейтропенией, у которых существует наибольшая проблема с лечением.Другие лабораторные исследования указывают на повышенную противогрибковую активность при комбинированной терапии амфотерицином В и одним или несколькими из следующих препаратов: позаконазол, эхинокандины и деферазирокс. 13  Для каждой из этих комбинаций необходимы клинические данные, прежде чем их можно будет рекомендовать в качестве стандартного лечения мукормикоза. Хотя исследования спасения показывают, что у некоторых пациентов может быть благоприятный ответ на посаконазол, эти случаи смешиваются с хирургической резекцией, купированием гипергликемии, выздоровлением от нейтропении, отменой кортикостероидов и одновременным введением амфотерицина В.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.