Холестаз что такое: причины, симптомы, диагностика (анализы), лечение (диета) холестатического синдрома у взрослых, беременных и детей

Содержание

Внутрипеченочный холестаз. ГепталНАН в помощь

Холестаз (cholestasis; греч. cholē желчь + stasis стояние) — это патологическое состояние, характеризующееся снижением выделения в двенадцатиперстную кишку желчи, которое возникает вследствие изменения ее состава нарушений образования или выведения из печени по внутрипеченочным и внепеченочным желчным протокам. Желчь — это фермент, участвующий в процессе переваривания жиров, поступающих в желудочно-кишечный тракт с пищей. Секреция желчи происходит в гепатоцитах (клетках печени) путем фильтрации крови, поступающей из непарных органов брюшной полости (желудка, поджелудочной железы и кишечника).

По расположению патологического процесса холестаз делят на:

• внепеченочный — застой жел- чи происходит вне печени;

• внутрипеченочный — застой желчи локализуется внутри печени.

Внепеченочный холестаз развивается в связи с наличием механического препятствия оттоку желчи, что наблюдается при желчнокаменной болезни, раке головки поджелудочной железы и желчных путей, стенозирующем панкреатите, врожденном пороке развития желчных протоков, склерозирующем папиллите, язвенной болезни с постбульбарной локализацией язвы, полипозе двенадцатиперстной кишки, перихоледохальном лимфадените, раке большого сосочка двенадцатиперстной кишки.

Основными причинами внутрипеченочного холестаза являются вирусные, алкогольные и другие повреждения печеночных клеток. В ряде случаев причина внутрипеченочного холестаза остается не установленной (например, при холестазе беременных, при первичном билиарном циррозе печени).

В патогенезе наибольшее значение придают повреждению секреторного аппарата печеночных клеток и желчных канальцев, при котором происходит нарушение секреции желчи, реабсорбции и секреции жидкости и электролитов в желчных канальцах. Симптомы холестаза Комплекс симптомов зависит от степени нарушения работы печени и всасывания в организм жиров и жирорастворимых витаминов.

При холестазе рекомендуется пища, содержащая большое количество белка; жиры из-за нарушения их всасывания в связи с недостаточным поступлением желчи ограничивают до 40 г в сутки.

При внутрипеченочном холестазе эффективна этиотропная терапия — лечение, направленное на устранение причины возникновения заболевания. Наиболее активный антиоксидант печени глутатион играет важную роль в процессах детоксикации, аминокислота адеметионин повышает уровень печеночного глутатиона у пациентов с поражением печени.

Адеметионин является веществом природного происхождения, которое присутствует практически во всех тканях и жидких средах организма. Больным, страдающим холестазом, целесообразно применять адеметионин.

Препаратом этой группы является  ГепталНАН  

 500 мг (Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ» Беларусь). Многие исследования показали высокую эффективность урсодеоксихолевой кислоты в лечении холестаза. Препаратом этой группы является Урсаклин 250 мг (Государственное предприятие «Академфарм» Беларусь). Длительность терапии и дозы зависят от тяжести заболевания и определяются врачом.

Холестаз – что это? Симптомы проявления. Причины. Лечение

Холестаз – что это? Это недуг, характеризующийся уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. Такое заболевание желудочно-кишечного тракта может появиться в результате различных нарушений в организме и поэтому многие врачи используют термин «синдром холестаза».

Какие заболевания приводят к холестазу?

Все причинные болезни, приводящие к возникновению холестаза, можно разделить на две большие группы. Первая – те, что связаны с нарушением правильной секреции желчи (алкогольные и токсические поражения печени, цирроз печени, вирусные гепатиты и т.д.). Вторая группа – связанные с нарушением оттока желчи (билиарный первичный цирроз, билиарная атрезия и другие).

Два вида

Холестаз – что это? Уменьшение или абсолютное прекращение выделения желчи. Участок, где возникает препятствие к выделению желчи – между двенадцатиперстной кишкой и печенью. Желчь не поступает в кишку, но печень все так же продолжает производить билирубин, попадающий в кровоток. Различают два основных вида: внутрипеченочный холестаз и внепеченочный. Причинами первого могут быть:

  • алкогольное поражение печени;
  • эндокринные заболевания;
  • нарушения обмена веществ;
  • гепатиты;
  • отравление печени продолжительным приемом медикаментов;
  • генетические нарушения;
  • у женщин измененный уровень гормонов во время беременности.

Внепеченочный холестаз – что это? Это тоже нарушение оттока желчи, но в результате механических препятствий:

  • сужение желчных протоков;
  • камни в желчном пузыре;
  • опухолевые заболевания поджелудочной железы, желчных протоков;
  • панкреатит.

Признаки холестаза

Основной симптом – кожный зуд, особенно проявляющийся в вечернее и ночное время суток. Поэтому больные холестазом часто бывают агрессивны и раздражительны. Помимо этого, основные симптомы – потемнение мочи, светлый кал, увеличение размеров печени. Бывает, что пациенты жалуются на боли в суставах. Хронический холестаз – что это? Затянувшееся заболевание отмечается пигментацией ввиду накопления большого количества меланина в коже. Под кожей может накапливаться холестерин и тогда около молочных желез, вокруг глаз, на ладонях, спине, образуются ксантомы.

Как лечить?

Разобравшись в симптомах, через которые проявляет себя холестаз (что это такое, мы уже рассмотрели), теперь разберемся в том, как его лечить. Диета – это основное. Больной обязан начать следить за количеством употребляемых нейтральных и животных жиров (до сорока грамм в сутки). Необходимо начать читать этикетки на продуктах питания, содержащих эти жиры, и исходя из этого нужно сформировать правильный рацион питания. Жареную пищу рекомендуется ограничить, а алкоголь, консервы, кофе и копчености исключить совсем. Помимо соблюдения диеты нужно пройти медикаментозное лечение, которое назначит врач в зависимости от особенностей и уровня тяжести течения болезни. Лечение базируется на приеме гепатопротекторов, защищающих все клетки печени и способствующих свободному поступлению желчи. Кожный зуд лечат препаратами на основе холестирамина. Как лечат внепеченочный вид холестаза? В основном это оперативное вмешательство.

Что такое холестаз?

Холестаз — это заболевание, при котором поступление желчи в двенадцатиперстную кишку тонкой кишки затруднено. Обструкция может вызвать ненормальное накопление липидов и солей желчи в кровотоке, так как они не могут быть удалены из организма. Некоторые из симптомов холестаза включают потемнение мочи, пожелтение глаз или кожи и зуд. Его возможные осложнения включают ослабление костей, диарею и недостаточность органов. Существует два типа холестаза: внутрипеченочный и внепеченочный.

Внутрипеченочный холестаз относится к закупорке желчи, которая происходит внутри печени. Он характеризуется такими заболеваниями, как гепатит или обструкция мелких протоков. Внепеченочный холестаз, с другой стороны, является закупоркой вне печени. Это может произойти как осложнение операции, инфекция, которая разрушает ткани, или в результате серьезной травмы. Это также может быть вызвано опухолями или камнями в желчном протоке, кистами или истончением желчного протока.

Некоторые условия, которые приводят к холестазу, являются уникальными для женщин. Беременность повышает чувствительность желчных протоков к эстрогену, что может вызвать холестаз беременности. Это может развиться во втором или третьем семестре беременности, и часто вызывает зуд. Лечение обычно включает в себя наблюдение за состоянием здоровья ребенка и использование местных противозудных препаратов. Женщина может также приобрести болезнь, используя противозачаточные таблетки; состояние обычно прекращается после прекращения приема таблеток.

Медицинский работник обычно назначает анализы крови и диагностические изображения, такие как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (УЗИ) или УЗИ брюшной полости для диагностики холестаза. Лечение этого состояния обычно зависит от причины. Инфекции обычно лечат антибиотиками. Наличие камней, скорее всего, будет решено с помощью операции. Стенты могут быть вставлены в суженную или заблокированную часть желчного протока для восстановления потока желчи.

Холестаз обычно можно предотвратить. Рекомендуется сделать прививку человеку от гепатита А и гепатита В, особенно если он или она подвержены риску заболевания. Следует также избегать повторного использования игл для инъекций.

ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

Холелитиаз

Холелитиаз — во внутри- и внепеченочных желчных протоках первично встречаются коричневые пигментные камни, являющиеся в большинстве случаев следствием инвазивпых методов исследования и хирургического вмешательства на желчных путях.
Камни, мигрирующие из желчного пузыря в холедох, как правило, холестериновые. Конкременты, образовавшиеся первично в желчных протоках, — чаще пигментные, включающие из билирубината кальция. Кроме того, холестериновые и черные камни желчного пузыря могут мигрировать в желчные протоки, вследствие чего у ряда пациентов (15 %) камни одновременно оказываются и в желчном пузыре, и в желчных протоках.

Распространенность. В 70-80 % случаев в желчных протоках обнаруживаются мигрировавшие холестериновые конкременты. В последние годы наблюдается рост заболеваемости холепитиазом на 40 %.

Симптомы Холелитиаза

Важнейшим клиническим симптомом холелитиаза является желтуха, обусловленная обструкцией желчных протоков. Конкременты могут самопроизвольно поступать в кишечник, выделяясь с каловыми массами. Диаметр камня во многом обусловливает его миграцию: так, конкременты диаметром 0,7 см Способны выйти в пузырный проток, до 2,5 см — достичь подвздошной ищки. Расположение конкремента дистальнее вирсунгова протока провоцирует развитие билиарного панкреатита.
Камни диаметром до 5 см способны обтурировать просвет подвздошной кишки. Часто наличие конкрементов желчных протоков не дает клинических проявлений в течение многих лет Характеристика болевого синдрома при наличии камней в желчных протоках аналогична таковой при ЖКБ Триада Шарко (перемежающаяся билиарная лихорадка Шарко), при которой отмечаются боли в правом верхнем квадранте живота и эпигаст-рии, появление механической желтухи после болевого синдрома гектической лихорадки (часто с температурными «свечами», ознобами обильным потоотделением), является классическим синдромом и наблюдается в 70 % случаев. Холангит при холедохолитиазе возникает чаще, чем при злокачественной обструкции желчных протоков.

К осложнениям данного состояния относятся закупорка желчного протока, холестаз, вторичный билиарный цирроз, холангит, сепсис, абсцессы печени, острый панкреатит, разрывы желчного протока и формирование свищей, гемобилия, кишечная непроходимость, обусловленная желчным конкрементом, холангиокарцинома. Обструктивная желтуха вследствие холедохолитиаза, как правило, сопровождается болевым синдромом. Желтуха, обусловленная опухолевым процессом в желчных протоках, чаще безболезненна. Клиническая картина холедохолитиаза может проявляться симптомами инфекции. У больных с холан-гиогенным сепсисом наблюдаются лихорадка, лейкоцитоз, ознобы.

Диагностика

Диагностика холедохолитиаза достаточно сложна. В случае «немых» конкрементов желчных протоков лабораторные показатели практически не изменяются, в отличие от ситуаций, характеризующихся закупоркой желчных протоков с развитием восходящего холангита. При этом наблюдается повышение активности сывороточных аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ) и ферментов холестаза (щелочная фосфатаза, у-глутамилтранспептидаза). При наличии признаков воспаления необходим посев крови. Наиболее частые этиопатогенетические факторы — энтерококки, кишечные грамотрицательные бактерии. УЗИ желчных протоков информативно лишь в 20-50 % случаев, что может быть обусловлено плотным прилеганием конкрементов к стенке желчного пузыря и их несмещаемостью.
К1 имеет большую разрешающую способность визуализации камней холедоха, чем УЗИ. При использовании КТ следует избегать первоначального применения пероральных контрастных веществ, поскольК) они могут замаскировать камни в дистальном отделе протока Конкре менты внутрипеченочных желчных протоков визуализируются лучш по сравнению с конкрементами внепеченочных желчных протоко Кальцификаты паренхимы печени могут лоцироваться в любом участвке: камни размером от 1-2 мм до 1,5 см могут образовывать скопления повышенной эхогенности с нечеткими контурами, часто оставляющие акустическую тень. Рядом с камнем видны эхонегативная дорожка й расширенный участок протока. Иногда вследствие перифокального воспаления вокруг камня или их скопления лоцируется эхонегативныи ореол, который в процессе лечения может исчезать.

Информативными методами диагностики являются пероральная и внутривенная холеграфия, а также чрескожная чреспеченочная холангиография. Магнитно-резонансная холангиопанкреатикография (МРХПГ) считается одним из наиболее информативных методов, так как камни желчных протоков визуализируются в 100 % случаев, однако данное исследование уступает эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ), которую можно проводить не только с диагностической, но и с лечебной целью.
Эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ) по диагностической значимости при холедохолитиазе сопоставимо с ЭРХПГ, УЗИ и КТ, как правило, выявляют расширение желчных протоков, но отсутствие этого признака не исключает наличие холедохолитиаза. Основное ограничение УЗИ — недостаточная визуализация дистального отдела холедоха. Указанные методы обеспечивают нужную визуализацию при расширенном холедохе. Магнитно-резонансное гепатобилиарное сканирование в данной ситуации обладает большей разрешающей способностью.

Желчные кислоты — Комплексы медицинских анализов и их цен в KDL

Желчные кислоты образуются в печени из холестерина, в составе желчи попадают в кишечник после приема пищи, где участвуют в переваривании жиров, затем большая часть их подвергается обратному всасыванию.

У здоровых людей уровень желчных кислот в крови невелик, однако при некоторой патологии может повышаться. В первую очередь, это связано с нарушениями работы печени. Концентрация желчных кислот у больных циррозом, гепатитом, гемахроматозом и болезнью Вильсона после приема пищи значительно возрастает. Не наблюдается повышения при кишечной мальабсорбции (нарушение всасывания), метаболических расстройствах печени, синдроме Жильбера, синдромах Криглера-Найяара и Дубина-Джонсона. К повышению уровня желчных кислот в крови приводит и нарушение оттока желчи (холестаз).

В каких случаях обычно назначают исследование?

Анализ на желчные кислоты назначают при диагностике холестаза, оценки состояния печени при различных заболеваниях, в том числе у больных хроническим гепатитом С.

Что именно определяется в процессе анализа?

Происходит измерение концентрации желчных кислот в сыворотке крови колориметрическим методом.

Что означают результаты теста?

Небольшое повышение отмечается после еды. Сильное повышение концентрации желчных кислот служит маркером болезней печени: возможный гепатит, цирроз, а также наблюдается при холестазе (нарушении оттока желчи), гемохроматозе, тромбозе воротной вены.

Следует помнить о том, что данное исследование не подходит для дифференциальной диагностики болезней печени, и в случае отклонений от нормы необходимо выполнить другие анализы.   

Сроки выполнения теста.

Обычно результат анализа можно получить спустя 5-6 дней после сдачи крови.

Как подготовиться к анализу?

Следует придерживаться общих правил подготовки к взятию крови из вены. Кровь сдается строго натощак.

Холестаз беременных: симптомы, причины и лечение

Когда вы беременны, нормально испытывать несколько (или много) новых и странных симптомов. Но если вы чувствуете сильный, сильный зуд на руках и ногах, обязательно обратитесь к врачу. Причиной может быть холестаз — редкое, но серьезное заболевание печени.

Вот что вам нужно знать об этом заболевании, от симптомов до лечения.

Что такое холестаз?

Холестаз — это заболевание печени, которое чаще всего возникает на поздних сроках беременности, обычно в третьем триместре.Он также известен как внутрипеченочный холестаз (ВХП) или акушерский холестаз.

Холестаз возникает всего от одной до двух беременностей на 1000. Это чаще встречается у латиноамериканских женщин, примерно в 5 процентах всех беременностей.

Заболевание может вызвать серьезные осложнения у вашего новорожденного, поэтому важно распознать симптомы и поговорить с врачом, если вы считаете, что это может повлиять на вас. К счастью, ранняя диагностика и активное лечение со стороны вашего врача могут помочь вам и вашему ребенку иметь безопасную и здоровую беременность и роды.

Что вызывает холестаз при беременности?

Краткий урок биологии: желчь, выделяемая печенью и хранящаяся в желчном пузыре, помогает организму расщеплять жиры на жирные кислоты, которые может всасывать кишечник. Холестаз — это состояние, при котором замедляется нормальный поток желчи в желчный пузырь, что приводит к накоплению желчных кислот в печени, которые, в свою очередь, попадают в кровоток, вызывая сильный зуд.

Возможные причины холестаза включают:

  • Гормональные изменения : Избыток эстрогена во время беременности (особенно в третьем триместре) может повышать уровень холестерина в желчи и уменьшать сокращения желчного пузыря.
  • Гестационный диабет : Это заболевание часто связано с повышенным риском холестаза.
  • Генетическая предрасположенность: Если у близкого родственника был холестаз во время беременности, обязательно сообщите об этом своему врачу.
  • Камни в желчном пузыре:  Виновником может быть скопление небольших каменных масс в желчном пузыре, вызванное дисбалансом желчи (беременные женщины также более подвержены риску образования камней в желчном пузыре из-за повышенного уровня эстрогена).

Холестаз также чаще встречается у женщин с многоплодной беременностью и у тех, у кого ранее было повреждение печени.И если у вас был холестаз во время предыдущей беременности, вы также подвергаетесь большему риску возникновения этого состояния при последующих.

Поскольку вероятность развития этого заболевания трудно определить на ранних сроках беременности, важно проконсультироваться с врачом, если у вас есть факторы риска, чтобы он или она могли внимательно следить за вами.

Каковы симптомы холестаза при беременности?

Помимо сильного зуда на ногах и руках, менее распространенные симптомы могут включать:

  • Пожелтение кожи и глаз (желтуха)
  • Тошнота
  • Рвота
  • Темная моча
  • Зуд в других частях тела Увеличение печени и вздутие живота (выпячивание живота наружу, которое заметно выходит за пределы обычного животика)

Дискомфорт и зуд на ладонях и подошвах стоп обычно особенно заметны ночью.

Если ладони и ступни слегка покраснели, но не чешутся, беспокоиться не о чем — обычно это вызвано избытком эстрогена и кровотоком во время беременности.

Как диагностируют холестаз во время беременности?

Если ваш врач подозревает у вас холестаз, он может назначить диагностический тест — обычно это анализ крови, известный как анализ на фракционированную желчную кислоту, но иногда тест на функцию печени (хотя результатов одного последнего может быть недостаточно). для диагностики состояния).

Поскольку получение результатов может занять от 10 до 14 дней, очень важно обратиться к врачу, как только вы полагаете, что у вас могут появиться симптомы холестаза.

Какие риски связаны с холестазом?

При регулярном дородовом наблюдении и наблюдении ваш ребенок, скорее всего, не будет подвержен холестазу во время беременности и после родов. Исследования показали незначительное увеличение риска для детей, когда у их матерей наблюдается только легкий холестаз и низкое количество желчных кислот.

В случаях, когда уровень желчных кислот у матери выше, холестаз может увеличить риск рождения ребенка с низким весом, немного более низкой оценкой по шкале Апгар, незрелостью легких и преждевременными родами — вот почему так важны ранняя диагностика и лечение.

В крайне редких случаях мертворождение представляет собой риск, хотя его можно предотвратить, если вызвать роды на ранней стадии. Риск мертворождения возрастает после 36–37 недель беременности, поэтому так важно как можно раньше поставить диагноз.

Как лечить холестаз у беременных?

Хотя невозможно предотвратить холестаз во время беременности, ваш врач может назначить лечение, такое как местные лекарства от зуда, лосьоны, кортикостероиды и лекарства, чтобы помочь печени правильно функционировать и снизить уровень желчных кислот.

Ваш лечащий врач будет внимательно следить за здоровьем и развитием вашего ребенка с помощью дополнительных тестов, таких как нестрессовое тестирование (НСТ) и биофизический профиль плода (БФП). Он или она также, вероятно, порекомендует вам посетить акушера из группы высокого риска, который практикует медицину матери и плода, чтобы вы могли рожать в специальной больнице, где за вами и вашим малышом можно будет наблюдать и внимательно следить. Вам, скорее всего, также придется индуцироваться немного раньше.

Хорошая новость заключается в том, что все эти симптомы обычно исчезают сами по себе в течение 48 часов после рождения.До тех пор — с ранней диагностикой и надлежащим лечением для управления вашим состоянием — вы сохраните здоровье во время беременности и сможете рассчитывать на счастливую, здоровую жизнь со своим ребенком.

Для получения дополнительной информации о холестазе посетите ICPCare.org.

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ)

Что такое внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ)?

В норме желчные кислоты поступают из печени в кишечник, помогая переваривать пищу. При ДЦП желчные кислоты накапливаются в организме и «просачиваются» в кровоток.ВЧД обычно проходит после того, как вы родили ребенка.

Обычен ли ПМС?

Нет. ДЦП поражает менее 1% женщин в Великобритании. Это немного чаще встречается у женщин южноазиатского происхождения, поражая около 1,24%.

Что вызывает ВЧД?

Исследования показывают, что ВЧД, вероятно, связано с комбинацией гормонов во время беременности и генетических факторов. ДЦП также передается по наследству (хотя это может произойти даже при отсутствии семейного анамнеза).

Есть также некоторые исследования, которые предполагают, что ВЧД чаще встречается при зимней беременности, многоплодной беременности и после лечения экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Эксперты не уверены, почему.

Хотя ВЧД является заболеванием печени, оно не вызывается употреблением алкоголя. Тем не менее, мы рекомендуем вам не употреблять алкоголь во время беременности.
 

Смотрите нашу прямую трансляцию на Facebook с поддержкой ICP и Хелен Джордж

 

Каковы симптомы ДЦП?

Основной симптом – зуд, обычно без сыпи. Это часто хуже ночью и более заметно на ладонях рук и подошвах ног, хотя может быть на любом участке тела.Поддержка ICP имеет больше информации об этом.

Но если вы испытываете зуд, важно сообщить об этом акушерке или врачу. Постарайтесь уточнить, где у вас зуд и насколько он силен.

Зуд очень распространен во время беременности, и лишь у небольшого числа людей возникает ВЧД. Но важно доверять своим инстинктам, если вы чувствуете, что что-то не так. Если вас беспокоит ВЧД, но вы не чувствуете, что к вашим симптомам относятся серьезно, вы можете обратиться к другой акушерке (или врачу).

Другие симптомы ДЦП могут включать:

  • тёмный
  • бледные какашки
  • болезненность или боль с правой стороны, прямо под грудной клеткой.

Менее распространенные симптомы включают желтуху (пожелтение кожи и глаз).

Симптомы ДЦП обычно начинаются примерно с 30-й недели беременности. Но возможно его развитие уже в 8 недель.

Как диагностируется ДЦП?

ДЦП обычно диагностируется путем исключения других причин зуда.Если у вас необъяснимый зуд, вам могут быть предложены тесты на функцию печени (LFT) и тесты на желчные кислоты. Вам не нужно поститься для этого теста.

Некоторые женщины могут испытывать зуд в течение нескольких дней или недель, прежде чем их анализы станут ненормальными. Если у вас все еще зуд и нет причины, желчные кислоты и LFT следует повторять каждые 1-2 недели.

Возможно, ваш лечащий врач не знаком с ПМС. Если вам нужна помощь в получении необходимых тестов, обратитесь в службу поддержки ICP для получения дополнительной информации.

Если у вас диагностирован ДЦП, в зависимости от уровня желчных кислот вам может потребоваться дополнительный уход, лечение и анализы во время беременности и родов для наблюдения за вашим состоянием.

Как на меня влияет ВЧД?

ICP может быть очень неприятным состоянием, так как зуд варьируется от легкого до сильного. Некоторым женщинам это может нарушать сон и даже вызывать желание почесать кожу до крови. Зуд действительно проходит после родов, но некоторые женщины подвержены риску долгосрочных проблем со здоровьем, таких как камни в желчном пузыре и другие заболевания печени.

Также были проведены некоторые исследования, чтобы предположить, что женщины, у которых был ДЦП, могут подвергаться повышенному риску развития диабета 2 типа или сердечно-сосудистых (сердечных) проблем, но это требует дальнейших исследований, и, вероятно, этого можно избежать, приняв здоровый образ жизни.

Есть некоторые средства, которые могут облегчить зуд, в том числе:

  • кремы, такие как водные кремы с ментолом, безопасные для использования во время беременности
  • сидение прямо перед вентилятором, погружение в прохладную ванну и кратковременное прикладывание пакетов со льдом к пораженным участкам
  • нанесение охлаждающих веществ, таких как алоэ, на пораженные участки перед смыванием в душе
  • в прохладной, свободной хлопчатобумажной одежде 
  • с использованием непарфюмированного лосьона или мыла.

Как ВЧД влияет на моего ребенка?

ВЧД увеличивает риск:

  • ваш ребенок выделяет меконий (фекалии) во время беременности или родов – это может вызвать проблемы с дыханием после рождения
  • преждевременные роды — исследования показывают, что примерно 1 из 10 женщин с диагнозом ДЦП родит ребенка раньше срока (в большинстве случаев преждевременные роды являются индуцированными, а не спонтанными/естественными)
  • мертворождение.

Это может быть трудно прочитать. Но недавние исследования показывают, что риск мертворождения увеличивается у женщин с внутрипеченочным холестазом беременных, вынашивающих 1 ребенка, когда желчные кислоты составляют 100 мкмоль/л и более.Возможно, вас обнадеживает тот факт, что у большинства женщин с ВХБ уровень желчных кислот ниже этого значения, поэтому риск мертворождения у них такой же, как у беременных женщин в общей популяции.

Уровень желчных кислот может повышаться и понижаться, поэтому во время беременности вы будете регулярно сдавать анализы, чтобы убедиться, что уровень желчных кислот низкий.

Вам также могут предложить индукцию для снижения риска мертворождения. Это может быть любое время от 35 недель, в зависимости от уровня желчных кислот в крови.

Какой дополнительный уход и лечение я получу?

Возможно, за вами будет ухаживать команда под руководством консультанта, и, скорее всего, вы будете получать больше дородового ухода.Вам также будут регулярно сдавать анализы на желчные кислоты и функциональные пробы печени, чтобы врач мог контролировать ваше состояние. Эти тесты важны, потому что они могут помочь врачам решить, когда должен родиться ваш ребенок.

Нет согласованного руководства о том, как часто следует проводить эти тесты. Но Королевский колледж акушеров и гинекологов (RCOG) и Служба поддержки ICP рекомендуют еженедельные тесты (хотя каждого нужно будет оценивать индивидуально, и некоторым может потребоваться более частое тестирование, чем другим).

Ваш ребенок также будет находиться под пристальным наблюдением на протяжении всей беременности.

Вам также могут предложить пищевую добавку с витамином К. Это связано с тем, что ВЧД может повлиять на усвоение витамина К, который важен для здорового свертывания крови.

Большинство экспертов по ВЧД назначают витамин К только в том случае, если будущая мать сообщает о бледном стуле, имеет известные проблемы со свертываемостью крови или имеет очень тяжелый ВЧД на ранних сроках беременности.

Ваше психическое здоровье

Беременность может быть эмоциональным переживанием. Но если у вас диагностировано такое осложнение, как ДЦП, это может вызвать некоторый стресс и беспокойство.Сообщите акушерке или врачу общей практики, если вам трудно справиться с этими чувствами. Вам может понадобиться дополнительная поддержка. ICP Support также имеет группы специалистов, которые предлагают поддержку в течение этого времени, а также специальную линию поддержки.

Постарайтесь позаботиться о себе и найти способы расслабиться. Воспользуйтесь нашими лучшими советами, чтобы позаботиться о своем эмоциональном благополучии.

Мониторинг движений вашего ребенка

Если у вас ВЧД, важно следить за движениями вашего ребенка. Чувство, что ваш ребенок шевелится, является признаком того, что с ним все в порядке.Вы должны продолжать чувствовать, как ваш ребенок шевелится, вплоть до начала родов и во время родов.

Немедленно свяжитесь с акушеркой или родильным отделением, если вы считаете, что движения вашего ребенка замедлились, остановились или изменились.

Повлияет ли ВЧД на то, как я буду рожать?

В зависимости от уровня желчных кислот, если у вас диагностирован ДЦП , вам может потребоваться госпитализация ребенка под наблюдением акушерской бригады под руководством врача. Это может означать изменение вашего плана родов.

Вам может быть рекомендована стимуляция родов примерно с 35-36 недель беременности, если уровень желчных кислот превышает 100.Это необходимо для снижения риска мертворождения. Если ваши врачи считают, что вас следует стимулировать до 35-36 недель, есть вероятность, что вам может понадобиться кесарево сечение.

Ваша команда будет следить за вашим состоянием и говорить с вами о том, когда они рекомендуют вам лучше всего рожать, чтобы вы могли сделать осознанный выбор.

Поскольку существует повышенный риск того, что ваш ребенок может родиться раньше срока и выделить меконий (фекалии) во время беременности или родов, ему, возможно, придется провести некоторое время в неонатальном отделении.

Будет ли у меня ВЧД после родов?

ВЧД обычно проходит после рождения ребенка. Примерно через 6–12 недель после родов вам следует сдать анализ на желчные кислоты и тест на функцию печени, чтобы подтвердить это. Если результаты по-прежнему не соответствуют норме, тест будет повторен. Но мы знаем из специализированных благотворительных организаций, таких как ICP Support, что у некоторых развивается то, что было названо «циклическим зудом», то есть зуд, который они замечают во время овуляции или непосредственно перед менструацией.Исследований по этому поводу не проводилось, и считается, что это не проблема для женщин.

Если результаты по-прежнему не соответствуют норме после этой проверки, возможно, вам следует обратиться к специалисту. ВЧД редко длится дольше, поэтому ваш лечащий врач может искать другие вещи, которые могут вызвать проблемы с печенью.

Использование противозачаточных средств после беременности

Если вы хотите использовать противозачаточные средства после беременности, лучше не принимать комбинированные таблетки (таблетки, содержащие эстроген) и использовать альтернативу, например, презервативы.

Если вы хотите начать принимать комбинированные таблетки, перед началом вам необходимо будет пройти нормальный тест функции печени. Если вы начинаете постоянно чесаться во время его использования, вам может потребоваться снова проверить функцию печени и прекратить его.

Эксперты по ДЦП рекомендуют мини-таблетки (прогестерон) или прогестероновый имплантат. Поговорите со своей акушеркой или врачом общей практики о том, какие средства контрацепции лучше всего подходят для вас.

Узнайте больше о своем сексуальном и репродуктивном здоровье после рождения ребенка.

Разовьется ли у меня ВЧД, если я снова забеременею?

Если у вас был ВХБ во время предыдущей беременности, у вас есть высокая вероятность (до 90%) его повторного развития. Это хорошая идея, чтобы рассказать акушерке о своей истории болезни как можно скорее во время следующей беременности, чтобы она могла убедиться, что вы получите необходимую помощь.

Дополнительная поддержка и информация

ICP Support предоставляет информацию и поддержку людям, затронутым ICP, и финансирует исследования этого состояния.

Вот еще одно исследование важности регулярного тестирования для людей с ДЦП:

Geenes V, et al (2014) Связь тяжелого внутрипеченочного холестаза беременных с неблагоприятными исходами беременности: проспективное популяционное исследование случай-контроль. Гепатология 2014; Впервые опубликовано в сети 26 февраля 2014 г .; DOI: 10.1002/hep. 26617

Glantz, A et al (2004) Внутрипеченочный холестаз беременных: взаимосвязь между уровнями желчных кислот и частотой осложнений у плода.Гепатология, том 40, выпуск 2, страницы 467–474. (DOI: 10.1002/hep.20336)

 

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ)

ДЦП: симптомы и диагностика

Симптомы

Зуд часто является единственным симптомом ДЦП. Зуд обычно начинается на руках, ногах, кистях и подошвах ног. Это может также произойти на других частях тела, таких как лицо, спина и грудь. Обычно хуже ночью, что приводит к бессоннице и истощению.

Некоторые женщины так отчаянно чешутся, что текут кровью. Некоторые теряют аппетит и плохо себя чувствуют. У некоторых женщин (предположительно у одной из десяти) во время беременности развивается желтуха. Однако у большинства женщин с ДЦП желтухи нет.

Зуд не редкость при нормальной беременности. Тем не менее, некоторые женщины могут не знать, что у них ВЧД, потому что им говорят, что зуд во время беременности является нормальным явлением. Это может ввести в заблуждение.

Диагностика

Ваш врач должен узнать о вашем медицинском и семейном анамнезе, чтобы облегчить диагностику.Если близкие члены семьи женского пола пострадали от ДЦП, вы можете подвергаться повышенному риску.

Также важно исключить все другие возможные причины вашего зуда, такие как аллергия или экзема (но возможно кожное заболевание и ДЦП). Другие признаки, такие как бледный стул или темная моча, могут указывать на проблемы с печенью, включая ВЧД.

Анализы крови печени

Ваш врач может диагностировать ВХБ с помощью анализов крови, называемых анализами крови печени, и анализом желчных солей в сыворотке.Анализы крови печени выполняются, чтобы получить представление о том, как работает ваша печень. Будет изучен ряд отдельных свойств вашей крови. Ваш врач должен использовать референсные диапазоны для беременных для интерпретации результатов анализа крови.

При ДЦП врачи будут искать аномальные уровни ферментов печени аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Иногда также повышается уровень другого фермента, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).Наиболее специфический тест включает измерение солей желчных кислот в сыворотке крови.

У большинства женщин с ДЦП повышены уровни как АЛТ, так и солей желчных кислот, но только один из них может быть повышен при первом тесте. Если анализы в пределах нормы и зуд продолжается, важно повторить анализы. К сожалению, тест на содержание желчных солей в сыворотке крови доступен не во всех больницах. Вашему врачу может потребоваться отправить образец в другую больницу для диагностики.

Гепатит С и ICP

Женщины с гепатитом С подвержены повышенному риску развития ДЦП во время беременности.Таким образом, у небольшого числа женщин с ДЦП может быть недиагностированный гепатит С. Если результаты анализов показывают, что у вас вирусный гепатит или другое заболевание печени, вас могут направить к специалисту по заболеваниям печени (гепатологу) и получить лечение.

ВЧД полностью подтверждается только тогда, когда симптомы исчезают, а печеночные пробы возвращаются к норме после родов.

границ | Детская холестатическая болезнь печени: обзор метаболизма желчных кислот и обсуждение современных и новых методов лечения

Введение

Причины хронического поражения печени у детей включают широкий спектр врожденных и приобретенных заболеваний.Первичные холестатические заболевания в младенчестве и детстве часто бывают симптоматическими и быстро прогрессирующими. Эти хронические холестатические заболевания, проявляющиеся в детском возрасте, включают атрезию желчевыводящих путей (наиболее частая причина холестатического заболевания печени у детей), синдром Алажиля, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПВСХ), дефекты синтеза желчных кислот, заболевания печени, связанные с муковисцидозом, аномалии протоковой пластинки. включая синдром Кароли и врожденный фиброз печени, первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и некоторые метаболические заболевания.

Многим пациентам в конечном итоге требуется трансплантация печени, а среди педиатрической популяции холестатические заболевания печени остаются ведущим показанием для педиатрической трансплантации в США, составляя почти половину всех педиатрических пациентов, которым назначена трансплантация печени (1). В этой статье мы рассмотрим формирование и секрецию сигналов желчи и желчных кислот с уделением особого внимания мутациям, вызывающим заболевание, а также рассмотрим текущие и новые методы лечения, которые потенциально могут уменьшить холестатическое повреждение и изменить прогрессирование заболевания при холестатических заболеваниях печени у детей.Всесторонний обзор поддерживающего лечения холестатических пациентов, такого как лечение дефицита питательных веществ и симптоматическое лечение зуда, выходит за рамки этой статьи, хотя они важны для результатов лечения пациентов.

Холестаз

Холестаз описывает нарушение оттока желчи, приводящее к накоплению компонентов желчи (желчных кислот, билирубина, холестерина и фосфолипидов), что часто приводит к клиническим симптомам и отклонениям лабораторных показателей сыворотки.На продукцию желчи большое влияние оказывает кишечно-печеночная циркуляция и рециркуляция желчных кислот. Препятствие оттоку желчи при холестазе может быть обусловлено обструктивными причинами (например, атрезия желчевыводящих путей, обструктивные кисты холедоха, обструкция общего желчного протока) или вторичным по отношению к любому нарушению соответствующего синтеза или секреции компонентов желчи из гепатоцитов и холангиоцитов. Образование желчи и ее поступление в просвет кишечника служит как выделительной функции печени в рамках ее роли по метаболизму и детоксикации веществ, так и помощи в переваривании жиров и жирорастворимых витаминов.Когда желчные кислоты задерживаются внутри клеток, их детергентная природа и индуцированные сигнальные пути могут привести к значительному повреждению клеток. Точный механизм повреждения в моделях холестаза у человека и животных, вероятно, является многофакторным (например, измененные воспалительные реакции, усиление фибриногенеза, индукция апоптоза или аутофагия) и может различаться в зависимости от точного характера повреждения, места повреждения (). in vivo по сравнению с in vitro ) и виды, подвергшиеся повреждению; и эти подробные механизмы холестатического повреждения были подробно рассмотрены в другом месте (2).Поскольку синтез и транспорт желчных кислот происходят в основном в гепатоцитах и ​​холангиоцитах с потенциально высокими внутриклеточными концентрациями желчных кислот, печень является основным местом повреждения при холестазе.

Синтез желчи

Холестерин является предшественником для синтеза желчных кислот. В гепатоцитах холестерин превращается в первичные желчные кислоты, холевую кислоту (ХА) и хенодезоксихолевую кислоту (ХДХК), у людей сложным биохимическим путем, включающим ряд различных печеночных ферментов в рамках «нейтрального» (классического) пути или «кислого пути». Пути синтеза желчных кислот.На начальной и лимитирующей стадии нейтрального пути холестерин модифицируется добавлением гидроксильной группы в положении С-7 микросомальным цитохромом Р450, специфичным для печени ферментом холестерина 7α-гидроксилазой (CYP7A1) (3, 4). В кислотном пути, который вносит значительный вклад в продукцию хенодезоксихолевой кислоты, митохондриальный фермент цитохрома Р450 (стерол-27-гидроксилаза, CYP27A1) приводит к начальному окислению холестерина в боковой цепи (5). После этих начальных стадий нейтрального или кислого пути происходят дальнейшие модификации, кульминацией которых являются конечные продукты холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты. В нейтральном пути 12α-гидроксилирование продуктов (специфичной для печени микросомальной цитохромом P450 12α-гидроксилазой, CYP8b1) направляет промежуточные продукты на продукцию холевой кислоты и, следовательно, важно для определения соотношения продукции холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты. (6). Интересно, что соотношение холевой кислоты к хенодезоксихолевой кислоте меняется в процессе развития человека. В частности, в желчи плода преобладает хенодезоксихолевая кислота с соотношением холевая/хенодезоксихолевая кислота, как сообщается, ~0.85, что свидетельствует об изменении активности фермента 12а-гидроксилазы или об альтернативных путях продукции желчных кислот во время внутриутробного развития (7). У новорожденных и взрослых преобладает холевая кислота, но заметно различаются соотношения холевой кислоты: хенодезоксихолевой кислоты ~ 2,5 и 1,6 соответственно (7, 8).

После образования первичных желчных кислот они конъюгируются либо с глицином, либо с таурином в основном внутри пероксисом (9). Описано несколько врожденных дефицитов ферментов, участвующих в путях синтеза желчных кислот, широко называемых дефектами синтеза желчных кислот (BASD).BASD включают заболевания, которые характеризуются дефектами одного фермента (SED) в белках пути синтеза желчных кислот, или заболевания образования пероксисом, такие как расстройства спектра Зеллвегера, которые могут привести к накоплению токсичных интермедиатов желчных кислот и могут проявляться в виде значительного холестаза в период новорожденности (10). У новорожденных преобладают желчные кислоты, конъюгированные с таурином, тогда как у детей более старшего возраста и взрослых преобладают желчные кислоты, конъюгированные с глицином (8, 11, 12).Кроме того, существуют значительные видовые различия в отношении биосинтеза специфических желчных кислот, метаболизма и доли конъюгации глицина или таурина с первичными желчными кислотами, что важно при оценке эффектов потенциальных препаратов, изменяющих желчные кислоты, на животных моделях. Например, люди продуцируют в основном СА и CDCA, как описано выше, однако мыши преимущественно продуцируют мурихолевые кислоты; и люди в основном образуют конъюгированные с глицином желчные кислоты (но имеют способность образовывать конъюгаты с таурином), однако мыши образуют почти исключительно конъюгаты с таурином (12, 13).Эти различия приводят к гораздо менее гидрофобному пулу желчных кислот у мышей (14). Читатель отсылается к превосходным обзорам метаболизма желчных кислот у разных видов для более подробного обзора (2, 15).

После конъюгации желчные кислоты должны секретироваться в просвет канальцев, чтобы стать компонентом желчи, которая в конечном итоге будет выводиться в просвет кишечника. Желчные кислоты секретируются через канальцевую мембрану с помощью кассетного переносчика АТФ, известного как насос экспорта солей желчных кислот (BSEP), который кодируется геном ABCB11 .Мутации ABCB11 приводят к заболеванию ПСВХ типа 2 у людей (16). После секреции желчные кислоты могут подвергаться «холегепатической» циркуляции, в результате чего желчные кислоты могут реабсорбироваться обратно через границу холангиоцитов и транспортироваться обратно в гепатоциты или в портальную циркуляцию. Этот предполагаемый механизм «холегепатического шунтирования», вероятно, особенно актуален для специфических производных желчных кислот, включая нор-урсодезоксихолевую кислоту (17–20).

Помимо BSEP, на канальцевой мембране имеется несколько других специфических транспортеров, ответственных за экскрецию других компонентов желчи через эту мембрану.Фосфолипиды, прежде всего фосфатидилхолин (ФХ), секретируются через Р-гликопротеин 3 множественной лекарственной устойчивости у людей (MDR3, ген ABCB4 ), известный как mdr2 у мышей (21, 22). В то время как гомозиготные мутации в гене ABCB4 могут приводить к ПСВХ типа 3, у пациентов с легким фенотипом или гетерозиготных по мутациям в гене ABCB4 во все большем количестве обнаруживается несколько холестатических состояний во взрослом возрасте, включая синдром холелитиаза, ассоциированный с низким содержанием фосфолипидов (LPAC). ) и внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) (23, 24).Заболевание PFIC типа 1 у людей вызывается гомозиготными мутациями белка FIC1 (кодируемого геном ATPase ATP8B1 ), который расположен на канальцевой мембране гепатоцитов и апикальной мембране холангиоцитов и энтероцитов (25). Точный механизм, вызывающий холестаз, вторичный по отношению к мутациям ATP8B1 , остается неясным, однако данные свидетельствуют о том, что FIC1 является переносчиком аминофосфолипидов, который регулирует внутреннее и внешнее содержание липидов в плазматической мембране и, если он мутирован, может изменить целостность канальцевой мембраны; кроме того, мутации FIC1 могут приводить к изменениям активности фарнезоидного Х-рецептора (FXR), ядерного рецептора, критического для гомеостаза желчных кислот (26, 27).Дополнительные мутации, недавно обнаруженные в белке плотных контактов 2 (TJP2, ген TJP2 ), также известные как zona-occludens 2, могут приводить к прогрессирующему внутрипеченочному холестазу и обозначаются как PFIC4, однако как недавно обнаруженные причины наследственного прогрессирующего холестаза. холестаза, названия заболеваний внутрипеченочного холестаза на основе мутировавшего гена, а не система нумерации, изначально разработанная до идентификации ответственных мутаций, является более предпочтительным.

Холестерин секретируется гетеродимерным транспортером ABCG5/ABCG8 (гены ABCG5/ABCG8 ), также называемым стеролином, и мутации в генах ABCG5/ABCG8 могут вызывать ситостеролемию, имеющую разнообразные клинические проявления, включая ассоциированное заболевание печени (28, 29). ). Конъюгированный билирубин и другие глюкоронидированные молекулы секретируются через белок 2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2, ген ABCC2 ), а мутации в ABCC2 приводят к синдрому Дубина-Джонсона (30).Синдром Ротора — еще одно заболевание, характеризующееся доброкачественным повышением конъюгированного билирубина, вызванным одновременными мутациями в двух членах семейства OATP (OATP1B1, ген SLCO1A2 и OATP1B3, ген SLCO1B3 ), расположенных на синусоидальной мембране гепатоцитов, которые служат для реабсорбции конъюгированный билирубин (31).

Другие компоненты желчи, такие как вода, бикарбонаты, хлориды и другие электролиты, играют важную роль в гомеостазе желчи и регулируются холангиоцитами (32). Мембранный белок муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR, ген CFTR ), хлоридный канал, важный для секреции бикарбонатов в желчь, расположен на апикальной мембране холангиоцитов, а хлорид/бикарбонатный обменник AE2 (ген SLC4A2 ) расположен на апикальной мембране холангиоцитов. на апикальной мембране холангиоцитов и на поверхности канальцевой мембраны (33). Мутации в пределах CFTR приводят к кистозному фиброзу и связанному с кистозным фиброзом заболеванию печени (CFRLD). У мышей с нокаутом AE2 развивается фенотип, сходный с первичным билиарным холанигитом (ПБХ) при холестатическом заболевании печени у взрослых (34).Оттоку желчи и составу воды также способствуют водные каналы или аквапорины (AQP) в мембранах холангиоцитов (33).

Кроме того, мутации, приводящие к аномалиям в нормальном развитии билиарной системы, могут приводить к холестазу, как это происходит при синдроме Алажиля и пороках развития протоковой пластинки. Синдром Алажиля является аутосомно-доминантным, мультисистемным заболеванием, которое часто поражает печень, классически характеризующееся недостаточностью желчных протоков при патологии, и вызвано мутациями в Jagged1 ( JAG1 ) или Notch3 . Пороки развития протоковой пластинки относятся к холангиопатиям, связанным с отсутствием нормального развития и ремоделированием внутрипеченочных желчных протоков, происходящим по ходу ветвей развивающейся воротной вены. К ним относятся такие состояния, как синдром Кароли и врожденный фиброз печени, которые чаще всего связаны с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек (ARPKD), вторичной по отношению к мутациям в гене PKHD1 , который кодирует фиброцистин (35). Список этих обсуждаемых холестатических заболеваний, связанных с транспортом желчи и передачей сигналов, можно найти в таблице 1.

Таблица 1 . Холестатические заболевания, связанные с транспортом желчи и передачей сигналов.

Кишечно-печеночная циркуляция

После продукции и конъюгации первичных желчных кислот в гепатоцитах эти соединения секретируются вместе с другими компонентами желчи в кишечник, где они в конечном итоге метаболизируются бактериальными ферментами во вторичные желчные кислоты. Холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота деконъюгируются, а затем могут быть дегидроксилированы в дезоксихолевую (ДХА) и литохолевую (ЛХК) кислоту соответственно, которые составляют большую часть желчных кислот, выделяемых с калом у человека (33, 36, 37).Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) также может образовываться в результате эпимеризации ХДХК, но, как правило, у человека она обнаруживается в низких концентрациях (38, 39). В то время как 3–5% желчных кислот выводятся с калом, большая часть первичных и вторичных желчных кислот реабсорбируется в терминальном отделе подвздошной кишки и возвращается в печень через воротную вену, где они снова выводятся посредством процесса, известного как энтерогепатическая циркуляция. 40). Гидрофобность желчных кислот влияет на их растворяющие свойства (детергентные эффекты) и, следовательно, на их вредное воздействие на клеточные мембраны, клеточную сигнализацию, а также на их влияние на холерез (41).Гидрофильная желчная кислота УДХК и ее конъюгат с таурином, тауроурсодезоксихолевая кислота (ТУДХК), являются более слабыми детергентами и не вызывают значительной мембранной/клеточной токсичности, в то время как ЛХК очень гидрофобны и цитотоксичны (42).

Поглощение желчных кислот происходит в энтероцитах через апикальный натрий-зависимый переносчик желчных солей (ASBT), также известный как подвздошный переносчик желчных кислот (IBAT), кодируемый геном SLC10A2 (43, 44). ASBT также обнаруживают на просветной мембране крупных желчных протоков и желчного пузыря (33).ASBT переносит конъюгированные соли желчных кислот в энтероцит, которые взаимодействуют с белком, связывающим желчные кислоты подвздошной кишки (I-BABP) в цитозоле (45). Желчные кислоты затем экспортируются через базолатеральную мембрану через гетеромерный транспортер, переносчик органических растворенных веществ альфа и бета (OSTα-OSTβ). Помимо энтероцитов терминального отдела подвздошной кишки, OSTα-OSTβ расположены на базолатеральной мембране гепатоцитов и холангиоцитов, а также в некоторых других тканях и могут при необходимости экспортировать желчные кислоты из гепатоцитов обратно в синусоидальную кровь (33, 46). ).На базолатеральной мембране гепатоцитов желчные кислоты затем транспортируются из синусоидальной крови в клетку через натрий-таурохолат котранспортирующий полипептид (NTCP), в первую очередь у людей, но также и с помощью членов семейства анионтранспортирующих полипептидов (OATP) у мышей (47, 48). Затем они снова выводятся с желчью, завершая, таким образом, кишечно-печеночный контур (рис. 1). Во время холестатических состояний базолатеральная мембрана гепатоцитов также имеет насосы, которые служат для оттока желчных кислот обратно в синусоидальную кровь, включая MRP3 (кодируется геном ABCC3 ) и MRP4 (кодируется геном ABCC4 ), в дополнение к OSTα-OSTβ как упоминалось выше (49).Подробный обзор энтерогепатической циркуляции желчных кислот со значительным акцентом на кишечном метаболизме желчных кислот можно найти в другом месте (50).

Рисунок 1 . Энтерогепатическая циркуляция компонентов желчи.

Рецепторы, активируемые желчными кислотами, и регуляция синтеза и потока желчных кислот

В дополнение к лучшему пониманию рециркуляции желчных кислот за последние 20 лет было выявлено несколько рецепторов, идентифицированных как рецепторы, активируемые желчными кислотами (BAR), которые активируются желчными кислотами и оказывают значительное влияние на регуляцию желчных кислот. синтез и метаболизм.В частности, открытие первого BAR, фарнезоидного X-рецептора (FXR), привело к резкому изменению понимания жесткой регуляции этого процесса. FXR (кодируется геном NR1h5 — подсемейство ядерных рецепторов 1, группа H, член 4) — это ядерный гормональный рецептор, который влияет на синтез желчных кислот, образуя гетеродимер с ретиноидным X-рецептором (RXR) и связываясь непосредственно с регуляторными элементами ( FXR-чувствительные элементы, FXR-RE) его генов-мишеней, а также путем регуляции нижнего гетеродимерного партнера фактора транскрипции (SHP) (51–54).Мутации в NR1h5 могут привести к другому фенотипу прогрессирующего внутрипеченочного холестаза у детей, который ранее упоминался как PFIC5, но лучше описан как холестаз, вторичный по отношению к мутациям NR1h5 (55).

После активации желчными кислотами FXR регулирует несколько аспектов транспортировки и продукции желчных кислот. FXR индуцирует экспрессию SHP, который связывается с другим рецептором, LRH-1 (гомолог рецептора печени 1), предотвращая его взаимодействие с промоторными областями как на CYP7A1, так и на CYP8B1, тем самым отрицательно регулируя синтез желчных кислот в гепатоците (56). FXR также регулирует высвобождение фактора роста фибробластов-19 (FGF-19) (FGF-15 у мышей) из энтероцитов подвздошной кишки, который перемещается через портальную циркуляцию в гепатоциты и связывает рецептор FGF FGFR4 и β-Klotho (KLB), другой трансмембранный белок, который функционирует как корецептор, необходимый для связывания FGF-19 в печени (57). В печени передача сигналов FGF19 подавляет синтез желчных кислот путем подавления экспрессии CYP7A1 (58). В присутствии опосредованной желчными кислотами активации FXR в подвздошной кишке активация SHP приводит к снижению экспрессии ASBT посредством репрессии LRH-1, что приводит к снижению обновления желчных кислот в подвздошной кишке (59).

FXR через SHP подавляет экспрессию NTCP и OATP, что, следовательно, снижает обратный захват желчных кислот из портального кровообращения обратно в гепатоциты (60). Кроме того, FXR увеличивает транскрипцию гена BSEP ABCB11 (61, 62). Таким образом, чистый эффект активации FXR заключается в стимулировании экскреции желчных кислот и уменьшении обновления желчных кислот, помогая поддерживать гомеостаз в гепатоцитах. На базолатеральной стороне гепатоцитов активация FXR приводит к увеличению экспрессии OSTα/β, MRP3 и MRP4, которые в условиях холестаза могут выводить соли желчных кислот с базолатеральной поверхности гепатоцитов, снижая внутриклеточные концентрации желчных кислот и, следовательно, смягчая токсические эффекты. желчных кислот в клетку (46, 63).

В дополнение к FXR существует несколько других рецепторов, активируемых желчными кислотами, включая Х-рецептор печени (LXR), прегненолоновый Х-рецептор (PXR; известный как рецептор стероидов и ксенобиотиков или SXR у людей), рецептор витамина D (VDR) и конститутивный андростановый рецептор (CAR). PXR активируется LCA и, вероятно, служит для снижения токсичности желчных кислот посредством регуляции CYP7a1 и других ферментов цитохрома p450, OATP2 и MRP2 (64–66).

Альтернативное семейство рецепторов, известное как семейство рецепторов, связанных с G-белком, наиболее заметным из которых является GPBAR1, также известный как TGR5 (ранее также обозначаемый как M-BAR), также способен связывать желчные кислоты (в частности, вторичные желчные кислоты). кислоты) (67–69).TGR5 (GPBAR1) оказывает несколько клеточно-сигнальных и иммунорегуляторных эффектов при заболеваниях печени из-за его присутствия на клетках Купфера и естественных клетках-киллерах (NK). Кроме того, благодаря своей экспрессии на сенсорных нервах TGR5 (GPBAR1) может играть роль в регуляции зуда (70–72).

Структура и конъюгация каждой желчной кислоты влияет на ее гидрофобность, которая влияет на способность активировать различные рецепторы, описанные выше. CDCA является наиболее мощным естественным лигандом FXR, за которым следует DCA = LCA > CA (69, 73, 74).Вторичные желчные кислоты (LCA и DCA) являются мощными активаторами TGR5 (GPBAR1) (68, 69).

В дополнение к регуляции синтеза желчных кислот рецепторами желчных кислот недавно были обнаружены другие пути, регулирующие синтез желчных кислот. Реакция развернутого белка (UPR) представляет собой путь адаптивного клеточного ответа на стресс эндоплазматического ретикулума (ER), который функционирует для регулирования гомеостаза белков, но также может запускать апоптоз. Активация UPR была описана при нескольких заболеваниях печени, включая жировую болезнь печени, вирусный гепатит и холестаз (75, 76).Однако более поздние исследования на животных и in vitro показали, что пути UPR снижают стресс ER и повреждение печени, а также регулируют синтез и транспорт желчных кислот, и что активация FXR, в свою очередь, также влияет на UPR (77). Было показано, что стресс ER подавляет CYP7A1-зависимую продукцию желчных кислот независимо от путей, регулируемых FXR, и изменяет экспрессию транспортеров желчных кислот BSEP и MRP3 (78, 79).

Медицинское ведение педиатрического холестаза

Исторически сложилось так, что хронический холестаз у детей, обусловленный всеми причинами, в основном лечили симптоматически.Педиатрические пациенты с холестатическими заболеваниями печени часто страдают от значительных симптомов и осложнений, включая замедление роста вследствие мальабсорбции жиров, дефицит жирорастворимых витаминов, печеночную остеодистрофию и осложнения, связанные с прогрессирующей портальной гипертензией, такие как асцит и желудочно-кишечные кровотечения. Сильный хронический зуд характерен для некоторых генетических синдромов и является серьезной причиной серьезной заболеваемости. Такие препараты, как урсодезоксихолевая кислота, секвестранты желчных кислот и рифампицин, в течение многих лет были основой лечения с пониманием того, что они могут способствовать развитию холереза ​​или изменять состав пула желчных кислот.Однако реакция пациентов на эти препараты часто бывает недостаточной, и данных, показывающих, что они влияют на прогрессирование заболевания в большинстве состояний, по-прежнему недостаточно. Пациентам часто требуются высококалорийные пищевые добавки для улучшения недоедания, вторичного по отношению к мальабсорбции жиров, а также антигистаминные препараты и другие лекарства, помогающие справиться с зудом и улучшить сон. Уровни жирорастворимых витаминов следует тщательно контролировать и при необходимости восполнять, хотя дефицит может быть трудно исправить (80, 81).Однако в свете лучшего понимания сложных сигнальных путей, участвующих в метаболизме БА, разрабатываются и рассматриваются новые стратегии лечения, которые надеются изменить прогрессирование заболевания. Также вероятно, что при более тонком понимании этиологии, лежащей в основе пациентов с холестазом, можно использовать комбинированную терапию, адаптированную к конкретным пациентам. В следующих абзацах и в таблице 2 будут освещены текущие и потенциальные будущие медицинские методы лечения холестатических заболеваний печени у детей.

Таблица 2 . Современные и потенциальные медицинские методы лечения холестатических заболеваний печени у детей.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)

Урсодезоксихолевая кислота, гидрофильная желчная кислота, десятилетиями использовалась для лечения внутрипеченочных и внепеченочных холестатических заболеваний у детей. Хотя первоначально он был одобрен для растворения камней в желчном пузыре, он считается терапией первой линии при первичном билиарном холангите (ПБХ) у взрослых, и было показано, что он улучшает долгосрочные результаты, включая снижение риска смерти или потребности в трансплантации печени у пациентов с ПБЦ (82). ).Однако убедительных данных, свидетельствующих о долгосрочном улучшении исходов при хронических холестатических заболеваниях у детей, недостаточно. Первоначально предполагалось, что за счет обогащения пула ЖК гидрофильной УДХК это лечение снижает токсическое воздействие, которое гидрофобные желчные кислоты могут оказывать на клетки в условиях холестаза, однако было доказано, что размер пула гидрофобных желчных кислот остается прежним. при лечении УДХК, несмотря на улучшение холестаза (83). Было показано, что УДХК способствует холерезису и изменяет экспрессию транспортера БА BSEP, а также MDR3 (84, 85).Частично желчегонный эффект УДХК может быть вторичным по отношению к повышенной секреции хлоридов и бикарбонатов холангиоцитами (86, 87). УДХК также может снижать апоптоз благодаря своему благотворному влиянию на стабилизацию митохондриальной мембраны (88, 89). Было показано, что УДХК, конъюгированная с таурином (ТУДХК), снижает стресс ЭР у мышей с ожирением и может также влиять на пул желчных кислот (90). Наконец, УДХК может снижать выработку иммуноглобулинов и цитокинов, что делает ее потенциально полезной для уменьшения воспалительных последствий холестаза (91, 92).Примечательно, что большая часть этой работы была выполнена in vitro и на моделях грызунов, и полный спектр эффектов на заболевания человека все еще неясен. У взрослых с ПСХ было проведено несколько исследований, которые показали улучшение биохимических маркеров при приеме УДХК (в дозах от 10 до 15 мг/кг/день), но не показали улучшения долгосрочных результатов (93–96). Кроме того, исследование с использованием высоких доз УДХК (28-30 мг/кг/день) для лечения ПСХ у взрослых привело к улучшению биохимических маркеров печени, но значительно увеличило риск серьезных событий, включая портальную гипертензию, смерть и трансплантацию печени, по сравнению с плацебо. 97).Текущие рекомендации AASLD для взрослых не рекомендуют использовать УДХК при ПСХ в качестве медикаментозной терапии (98). Тем не менее, педиатрические пациенты с ПСХ не относятся к той же популяции, что и взрослые пациенты, и важно отдельно оценивать применение УДХК у этих пациентов. Ретроспективные исследования у детей с ПСХ показали улучшение биохимических маркеров после лечения более стандартной дозировкой УДХК, и, хотя ни в одном из этих исследований не было обнаружено улучшения долгосрочных исходов, специфичных для УДХК, пациенты, получавшие УДХК, с большей вероятностью имеют нормализацию биохимических маркеров, что является предиктором улучшения долгосрочных результатов (99–102).Недавнее пилотное исследование (NCT01088607), в котором изучалось отмену, а затем повторное назначение УДХК при педиатрическом ПСХ, было завершено в 2017 г. и показало, что примерно у 1/3 пациентов не было значительных изменений лабораторных показателей при отмене УДХК, в то время как 1/3 пациентов соответствовали критериям обострение заболевания при отмене УДХК, хотя долговременных различий в этих 2 подмножествах не сообщалось (103). Это говорит о том, что может быть подгруппа пациентов, у которых есть биохимические признаки реакции на УДХК, и что у этих пациентов могут быть улучшенные результаты, что свидетельствует о продолжении лечения УДХК у этих пациентов. У пациентов с ПСВХ, особенно ПСВХ 3 типа, УДХК может быть эффективна для улучшения зуда и улучшения лабораторных показателей у большинства пациентов, однако нет доказанных долгосрочных преимуществ в отношении прогрессирования заболевания (104). Недавний Кокрановский обзор использования УДХК при заболеваниях печени, связанных с кистозным фиброзом, показал, что не было доказательств относительно ее влияния на долгосрочные исходы, а также убедительных доказательств ее эффективности при этом заболевании (105).

Несмотря на отсутствие веских доказательств в пользу его использования, учитывая низкий профиль риска побочных эффектов стандартной дозы УДХК (10–20 мг/кг/день), ее часто применяют в случаях хронического холестаза у детей.

24-норурдезоксихолевая кислота (норУДХК)

НорУДХК похожа на УДХК, но имеет укороченную боковую цепь и является сильнодействующим желчегонным средством (18, 106). Он сильно индуцирует секрецию бикарбоната в желчь и относительно устойчив к амидированию (конъюгации) (в отличие от UCDA, который конъюгирован с глицином или таурином). Он снижает количество секреции фосфолипидов и холестерина по сравнению с желчными кислотами в желчи (18). Учитывая, что NorUDCA устойчива к амидированию, она подвергается обширной «холегепатической» циркуляции, предполагаемому процессу, при котором желчные кислоты абсорбируются через канальцевую границу холангиоцитов и транспортируются обратно в портальную циркуляцию и гепатоциты, где они могут повторно секретироваться.Это, вероятно, способствует значительной индукции секреции бикарбоната и холереза ​​холангиоцитов, наблюдаемых при НорУДХК (17). В нескольких моделях заболеваний печени на грызунах, включая мышиную модель mdr2( -/- ) ПСХ и ПСВХ3, было показано, что НорУДХК более эффективна, чем УДХК, в предотвращении прогрессирования заболевания печени, и есть некоторые доказательства того, что НорУДХК может иметь антифибротические эффекты (107, 108). У мышей с нокаутом гена CFTR , моделирующих муковисцидоз, NorUDCA приводит к увеличению секреции бикарбоната желчи и жидкости (20). В исследовании с использованием мышиной модели дефицита A1AT NorUDCA приводит к уменьшению накопления неправильно свернутого белка и улучшению состояния печени, вероятно, за счет усиления механизмов аутофагии (109, 110). Исследование НорУДХК у взрослых пациентов с ПСХ продемонстрировало значительное снижение уровня щелочной фосфатазы и отличный профиль безопасности, и в настоящее время проводится клиническое исследование фазы 3, в котором участвуют пациенты в возрасте от 16 лет (NCT03872921) (111). Учитывая эти особенности, NorUDCA может оказаться более полезным при некоторых заболеваниях печени у детей, включая заболевания печени, связанные с кистозным фиброзом, дефицит A1AT и ПСХ, однако необходимы дальнейшие исследования.

Холевая кислота

Нарушения синтеза желчных кислот (BASD) представляют собой группу редких метаболических заболеваний, которые характеризуются дефектами одного фермента (SED) в белках пути синтеза желчных кислот или нарушениями спектра Зеллвегера (ZSD). Пероральная холевая кислота была одобрена для использования при БАСН в 2015 г., и было показано, что она снижает синтез токсичных промежуточных звен желчных кислот и улучшает гистологические признаки биопсии печени у некоторых пациентов с БАСН (112, 113). Хотя у некоторых пациентов, получавших холевую кислоту в открытом исследовании, заболевание продолжало прогрессировать, предполагается, что у этих пациентов до начала лечения было прогрессирующее заболевание печени, а у пациентов с недавно диагностированными этими редкими заболеваниями, если терапия начата быстро, болезнь можно остановить прогрессирование и избежать трансплантации печени (112).Это отличается от УДХК, которая не снижает удовлетворительным образом атипичные интермедиаты желчных кислот при BASD, а при комбинированной терапии с холевой кислотой не дает дополнительных преимуществ и может снижать эффективность холевой кислоты (113). Учитывая эти результаты, холевая кислота является одним из немногих эффективных медикаментозных методов лечения хронического холестатического заболевания у детей, который, как показано, изменяет прогрессирование заболевания, и его следует рассматривать при BASD.

Рифампицин

Рифампицин — антибиотик, который часто используется не по назначению у детей и взрослых с холестатическим зудом (114, 115).Рифампицин является сильным агонистом ядерного рецептора PXR, который индуцирует печеночные транспортные белки и метаболические ферменты, включая «детоксицирующие» цитохромы P450. Это может частично объяснить его эффективность при зуде, связанном с холестазом, хотя точные факторы, вызывающие зуд, остаются неясными. Активация PXR может уменьшить токсичность желчных кислот за счет подавления CYP7a1 и индукции экспрессии OATP2 и MRP2, а также за счет повышения активности фермента CYP3A, который функционирует для дальнейшей детоксикации желчных кислот посредством гидроксилирования и экскреции с мочой (85).Хотя некоторые исследования действительно показали повышение активности CYP7a1 у людей при лечении рифампицином (в отличие от данных in vitro ), эти исследования также показали снижение вторичных гидрофобных желчных кислот (LCA и DCA). Таким образом, альтернативные объяснения уменьшения зуда могут включать изменения кишечной флоры, которые изменяют продукцию вторичных желчных кислот, или дополнительную экскрецию других соединений, возможно вызывающих зуд, за счет повышенной экспрессии MRP2 или других мембранных транспортеров канальцев печени (85, 116, 117).Однако рифампицин ассоциируется с медикаментозным гепатитом, и поэтому педиатрические пациенты с холестатическим заболеванием печени должны регулярно наблюдаться, если это лекарство назначено (118). Тем не менее, поскольку он обычно хорошо переносится, его по-прежнему часто используют для лечения зуда у детей, но дополнительные исследования могут быть полезны для выяснения каких-либо преимуществ, модифицирующих заболевание.

Секвестранты желчных кислот

Холестирамин и колесевелам являются секвестрантами желчных кислот, которые также часто используются не по назначению для лечения холестатического зуда у детей, но также отсутствуют убедительные данные о том, что они влияют на долгосрочные исходы, связанные с хроническими заболеваниями печени у детей (119). Хотя эти препараты изначально были разработаны для лечения гиперхолестеринемии, связывая желчные кислоты, они могут усиливать секрецию желчных кислот с калом и могут быть эффективны у некоторых пациентов с зудом (120). Примечательно, что лечение колесевеламом значительно уменьшило воспаление и фиброз у животных с моделью ПСХ и ПСВХ 3 (мыши mdr2 -/- ) за счет нескольких предложенных механизмов, включая увеличение гидрофильных печеночных/желчных желчных кислот и увеличение количества связанной со смолой толстой кишки ЖК, которые являются более распространены лиганды TGR5, что повышает вероятность специфических преимуществ секвестрантов желчных кислот при ПСХ и ПСВХ3, помимо простого лечения зуда (121).В этом исследовании также была предложена возможная польза от улучшения соответствующей пролиферации холангиоцитов в условиях травмы, которая может предотвратить прогрессирование дуктопении, что повышает вероятность того, что это может быть потенциально полезным при других дуктопенических заболеваниях, включая синдром Алажиля. Необходимы дальнейшие хорошо контролируемые педиатрические исследования при специфических холестатических заболеваниях. Поскольку секвестранты желчных кислот десятилетиями использовались не по прямому назначению в педиатрии, они обычно считаются безопасными, но нередко связаны с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, включая запор, вздутие живота и дискомфорт в животе.Кроме того, их плохие вкусовые качества часто затрудняют соблюдение режима лечения в педиатрической популяции, а длительное использование секвестрантов желчных кислот может привести к мальабсорбции жиров и дефициту жирорастворимых витаминов, поэтому их необходимо контролировать у пациентов во время терапии.

Химические шапероны и модуляторы стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР)

При педиатрических холестатических заболеваниях печени, вторичных по отношению к генетическим мутациям, которые изменяют функциональность канальцевых транспортных белков, химические шапероны, которые могут способствовать сворачиванию белков и увеличению доставки функциональных белков к мембранам, являются потенциально терапевтическими. 4-фенилбутират (4-PBA) использовался для лечения гипераммониемии, вторичной по отношению к дефектам цикла мочевины, учитывая его свойства поглощать азот. Тем не менее, это также химический шаперон, который может связываться с областями неправильно свернутого белка, предотвращая агрегацию, улучшая правильное свертывание белка и, следовательно, увеличивая доставку таких белков к их целевым местам (122). Было показано, что 4-PBA снижает маркеры стресса эндоплазматического ретикулума и снижает гибель клеток на животных моделях нескольких заболеваний, и поэтому его преимущества могут быть многофакторными (123–125).Сообщения о случаях у пациентов с PFIC 1 и 2 предполагают уменьшение симптоматического зуда после лечения 4-PBA и даже продемонстрировали повышенный перенос белков BSEP и FIC1 на канальцевую мембрану в других исследованиях (126–130). 4-PBA в клеточных и мышиных моделях дефицита A1AT продемонстрировали улучшенную секрецию мутантного белка A1AT из клеток, однако предварительное небольшое исследование на людях не показало повышения уровня A1AT в сыворотке после 14 дней пероральной терапии 4-PBA (131, 132) . Лечение также привело к побочным эффектам у некоторых пациентов, включая тошноту, рвоту и повышенный уровень мочевой кислоты. Химические соединения, разработанные для усиления фолдинга CFTR, могут также улучшать перенос FIC1 на поверхность канальцевой мембраны и, следовательно, могут быть потенциальным терапевтическим вариантом при множественных заболеваниях печени (133). Модели диабета 2 типа на грызунах показали, что лечение TUDCA снижает стресс ER и, вероятно, улучшает способность к сворачиванию белка (90). Следует отметить, что имеются сообщения о случаях потенциально значительных побочных эффектов 4-PBA, включая тяжелую гепатотоксичность и психические заболевания (134, 135).Кроме того, пациенты с мутациями, отличными от миссенс-мутаций, которые приводят к снижению переноса белка, могут не получить пользы от этих типов лекарств. Тем не менее, перспектива шаперонов и модуляторов стресса ER является областью потенциальных новых терапевтических целей, и необходимы дальнейшие исследования.

Ингибирование апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBT)

Учитывая его важную роль в энтерогепатической циркуляции желчных кислот, ASBT является потенциальной терапевтической мишенью при холестатических заболеваниях.Ранее исследования на животных показали, что лечение ингибиторами ASBT снижает общий состав желчных кислот и улучшает химический состав печени и фиброз у мышей mdr2 -/- (136, 137). Было проведено несколько исследований, посвященных ингибитору ASBT мараликсибату (LUM001) или линериксибату (GSK2330672) у взрослых с ПСХ и ПБХ (NCT02061540, NCT01

8) (138). Диарея и другие желудочно-кишечные симптомы часто отмечались при применении этих препаратов, и, хотя в некоторых исследованиях отмечалось уменьшение зуда, в других не наблюдалось существенных различий в показателях зуда.Несколько исследований продемонстрировали улучшение желчных кислот, а одно исследование продемонстрировало умеренное улучшение биохимических характеристик заболевания, таких как билирубин и щелочная фосфатаза, хотя эти изменения не были явно клинически значимыми, и нет никаких доказательств того, что эти ингибиторы ASBT изменили долгосрочное естественное течение. PBC или PSC в этих испытаниях.

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2b с участием детей с синдромом Алажиля не выявило существенных различий в нежелательных явлениях между мараликсибатом и плацебо, а также значительных изменений в сывороточных желчных кислотах или биохимических показателях печени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, что свидетельствует об этом препарат кажется безопасным для использования в педиатрии (139).В то время как это исследование не показало значительного уменьшения показателей зуда между всеми дозами препарата и плацебо, было значительное уменьшение в подгруппе пациентов, принимавших 2 более низкие дозы препарата (139). Примечательно, что в этом исследовании удалось рандомизировать только 6 пациентов в группу с самой высокой дозой мараликсибата, а ограниченный размер пациентов мог способствовать получению отрицательных результатов. Фаза 2, 3 и долгосрочные исследования безопасности/эффективности ингибитора ASBT мараликсибата (LUM001) продолжаются в различных центрах по всему миру у детей с холестатическими заболеваниями печени, включая, помимо прочего, ПСВХ и синдром Алажиля (NCT02057718, NCT02047318, NCT02117713, NCT02160782). , NCT04168385, NCT030, NCT04185363).Другой ингибитор ASBT, одевиксибат (A4250), в настоящее время проходит исследование фазы 3 у педиатрических пациентов с ПСВХ 1 и 2 типа (NCT03566238, NCT03659916).

Большинство этих исследований в первую очередь оценивают улучшение клинических симптомов, таких как зуд, или улучшение лабораторных показателей сыворотки, включая сывороточные желчные кислоты, но они могут помочь определить, имеют ли пациенты также некоторые долгосрочные преимущества, такие как снижение частоты трансплантации или увеличение выживаемости при нативной терапии. печень.

Агонисты FXR и TGR5 (GPBAR1)

Учитывая его обширное влияние на регуляцию желчных кислот, агонисты FXR были разработаны для лечения холестаза.Первый синтетический лиганд FXR GW4064 был тщательно изучен на животных, но имел низкую биодоступность и не использовался для разработки лекарств для человека. Однако было разработано полусинтетическое производное CDCA (6-этил-CDCA), которое в настоящее время обычно называют обетихолевой кислотой (OCA), и обладает активностью агониста FXR, которая в 100 раз выше, чем CDCA (140, 141). ОСА изучалась у взрослых, в первую очередь с первичным билиарным холангитом (ПБХ), и было показано, что она улучшает уровень щелочной фосфатазы в сыворотке у пациентов, которые не переносили или не имели адекватного ответа на УДХК, но также усиливала зуд в высокой пропорции. пациентов (142–144).Кроме того, ОСА может быть потенциально полезным при неалкогольном стеатогепатите, хотя может вызвать дислипидемию и ухудшить резистентность к инсулину. У взрослых ПКА в настоящее время одобрена для лечения пациентов с ПБХ с неадекватным ответом или непереносимостью УДХК, но также изучается у взрослых пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), ПСХ и другими заболеваниями печени.

Кроме того, был разработан агонист FXR второго поколения (INT-767), который, как сообщается, является в 3 раза более мощным лигандом FXR, чем OCA, а также является лигандом TGR5 (GPBAR1).В mdr2 ( -/- ) мышиной модели PSC и PFIC3 лечение INT-767 привело к улучшению билиарного фиброза и воспалению печени, а также к индуцированной выработке богатой бикарбонатом желчи, которая превосходила улучшения, наблюдаемые при селективных FXR и TGR5 (GPBAR1). ) только лечение (145). Учитывая присутствие TGR5 (GPBAR1) на клетках Купфера и иммунных клетках, как описано выше, это может быть дополнительным путем, с помощью которого лиганды рецепторов желчных кислот могут служить для смягчения последствий хронического холестаза.

Продолжаются испытания дополнительных модуляторов FXR, не содержащих желчных кислот (цилофексор и тропифексор), у взрослых с ПБХ, ПСХ и НАСГ, и предварительные испытания на людях показывают, что они могут иметь потенциальные терапевтические преимущества с меньшим количеством побочных эффектов, включая зуд (146–148). Учитывая эти многообещающие исследования у взрослых, особенно те, которые показывают улучшенные маркеры фиброза, можно рассмотреть будущие испытания при холестатических заболеваниях печени у детей с участием агонистов FXR и TGR5 и других лигандов рецепторов желчных кислот.

FGF19 Аналоги

Активация

FXR способствует высвобождению подвздошного FGF19 (человеческого гомолога мышиного FGF15), который подавляет синтез желчных кислот путем подавления экспрессии CYP7A1, и поэтому аналоги FGF19 могут быть потенциальной терапевтической мишенью при холестатических заболеваниях печени у детей. Однако есть опасения, что сверхэкспрессия FGF19 у мышей приводит к гепатоцеллюлярной карциноме, и опасения относительно потенциального риска развития холангиокарциномы при холестатических заболеваниях желчевыводящих путей (149).Однако был разработан аналог FGF19, который, как сообщается, не является канцерогенным, что вызвало повышенный интерес к его применению у человека (150). Этот предположительно неканцерогенный аналог FGF19 (NGM282) изучался у взрослых пациентов с ПСХ и снижал уровни БА в сыворотке, а также значения АЛТ/АСТ, но не снижал уровни щелочной фосфатазы (151). Многообещающе, также наблюдалось снижение сывороточных биомаркеров фиброза печени, однако исследование, возможно, не имело достаточной продолжительности, чтобы продемонстрировать, были ли какие-либо долгосрочные улучшения у этих пациентов.Продолжаются исследования этого лечения у пациентов с ПБЦ, а также с НАСГ, и возможное использование у детей может быть рассмотрено в ожидании новых данных по безопасности и эффективности. Важно отметить, что агонисты FXR также могут индуцировать эндогенную продукцию FGF19. Кроме того, поскольку канцерогенные стимулы могут иметь длительный латентный период до образования опухоли, опасения относительно любого канцерогенного потенциала FGF19 могут потребовать долгосрочных исследований безопасности, чтобы более определенно продемонстрировать его безопасность.

Противовоспалительные и антифибротические средства

Учитывая часто быстро прогрессирующий характер фиброза и фиброзно-воспалительного поражения печени при многих педиатрических холестатических заболеваниях, желательны агенты, которые специально уменьшают воспаление и фиброз печени.К сожалению, ограниченное количество клинических испытаний, в которых пытались модулировать фиброзно-воспалительные реакции при атрезии желчевыводящих путей, особенно с помощью кортикостероидов и внутривенного иммуноглобулина, не продемонстрировали какого-либо улучшения исходов (152, 153). У взрослых проводятся активные клинические исследования, изучающие модуляцию нескольких сигнальных путей фиброза. Ценикривирок (CVC) направлен на предотвращение рекрутирования моноцитов, макрофагов, лимфоцитов и звездчатых клеток печени посредством двойного ингибирования CCR2/CCR5.CVC ранее продемонстрировал улучшенные воспалительные и фиброзные факторы в модели фиброза печени у крыс, индуцированного тиоацетамидом, и в модели НАСГ у мышей, индуцированной диетой (154). Хотя это не холестатические модели заболевания печени, уменьшение фиброза все еще может иметь значение, и текущие исследования продолжаются у взрослых с заболеванием печени (NCT02217475). Если эти агенты эффективны, их можно изучать при холестатических заболеваниях у детей со значительным фиброзом печени, особенно атрезией желчевыводящих путей.

Трансплантация гепатоцитов, инфузии стволовых клеток и генная терапия

Гепатоциты, которые могли бы заселить печень полностью функциональными клетками, были бы полезны не только при холестатических заболеваниях печени у детей, но также и при некоторых нехолестатических заболеваниях и заболеваниях печени у взрослых. В одном исследовании, непосредственно связанном с педиатрическим холестатическим заболеванием печени, инъекция селезенки мышам mdr2 -/- с гепатоцитами, экспрессирующими MDR3, на стандартной диете привела к умеренному улучшению экскреции фосфолипидов у мышей, но действительно привела к гистологическому улучшению заболевания и по-видимому, уменьшал развитие опухолей печени (155). В более позднем исследовании на мышах mdr2 -/- , которым вводили через воротную вену гепатоциты mdr2 +/+ , наблюдалось улучшение показателей приживления трансплантата при одновременном введении тринитрата глицерина (вазодилататор) (156).Предыдущая работа с мышами BSEP knout (модель человеческого PFIC 2) также продемонстрировала благоприятные результаты после трансплантации гепатоцитов дикого типа (157). Однако у большинства людей с холестатическими заболеваниями, получавших трансплантацию гепатоцитов, эффекты были менее обнадеживающими, чем в исследованиях на животных. В обзоре, проведенном почти 15 лет назад, сообщалось об использовании инфузий гепатоцитов у детей с ПСВХ 2-го типа без улучшения состояния, хотя, по-видимому, без значительных осложнений (158). В этом исследовании также обобщены исходы нескольких других метаболических заболеваний печени (хотя и не в первую очередь холестатических заболеваний) с трансплантацией гепатоцитов, которые имели разную степень успеха и могут представлять интерес для читателя (158).В последующем исследовании, в котором рассматривались исходы у тех же пациентов, которым потребовалась трансплантация печени через несколько месяцев после трансплантации гепатоцитов, не было продемонстрировано признаков приживления донорских гепатоцитов в пластинах клеток печени на эксплантированной печени (159). Несмотря на то, что за прошедшие годы были достигнуты успехи, область трансплантации гепатоцитов человека в качестве терапии заболеваний печени все еще работает над оптимизацией качества / хранения клеток, увеличением скорости приживления и обеспечением долгосрочного мониторинга этих клеток.Недавний обзор текущего состояния трансплантации гепатоцитов человека при заболеваниях печени и циррозе можно найти в другом месте (160, 161).

Инфузии стволовых клеток для пациентов с заболеваниями печени были предложены для изменения воспаления и фиброза печени, что делает возможным благоприятное лечение педиатрических холестатических заболеваний печени. Кроме того, при использовании аутологичных стволовых клеток не требуется иммуносупрессия (в отличие от трансплантации гепатоцитов).В мышиной модели билиарной атрезии животным вводили мезенхимальные стволовые клетки костного мозга посредством внутрибрюшинной инъекции, и авторы сообщили о значительном повышении АСТ, АЛТ, общего и прямого билирубина наряду с улучшением гистологических признаков и маркеров фиброза печени через 14 дней (162). ). Имеется сообщение о случае инфузии клеток-предшественников печени человека через печеночную артерию у 1-летнего пациента с атрезией желчевыводящих путей, который сообщил об улучшении нескольких лабораторных показателей, включая билирубин, через 2 месяца после инфузии (163).Они сообщили, что наблюдали за пациентом в течение как минимум 6 месяцев после инфузии, однако в этом отчете о дальнейших лабораторных показателях через 2 месяца после инфузии или отдаленных результатах пациента не сообщалось. В индийском исследовании 26 пациентов с атрезией желчевыводящих путей 11 пациентам была проведена инфузия аутологичных мононуклеарных стволовых клеток костного мозга через печеночную артерию или воротную вену во время их оперативного обследования +/- операция Касаи по поводу атрезии желчевыводящих путей (2/11). пациенты не получали операцию Касаи из-за тяжести портальной гипертензии на момент постановки диагноза), в то время как остальные 15 пациентов получали стандартную помощь (2/15 пациентов не получали операцию Касаи из-за тяжести портальной гипертензии на момент постановки диагноза), а затем наблюдали за пациентами в течение не менее 1 года или до смерти (164).Авторы сообщают о значительном снижении послеоперационного билирубина в сыворотке с использованием инфузии стволовых клеток по сравнению с группой без инфузии стволовых клеток через 7 дней после операции и через 6 месяцев после операции. Однако примечательно, что в когорте пациентов, не получавших инфузии стволовых клеток, было значительно больше эпизодов холангита, которые могут ускорить снижение печени при атрезии желчевыводящих путей и могут быть смешанным фактором в этом исследовании, а также высокий уровень смертности в этой серии и отсутствие существенной разницы в среднем времени послеоперационной выживаемости, хотя авторы предположили, что инфузии стволовых клеток могут продлевать жизнь в раннем младенчестве. В настоящее время также проводится открытое исследование (NCT03468699), в котором участвуют пациенты в возрасте 1–15 лет с вторичной атрезией желчевыводящих путей после перенесенной портоэнтеростомии по Касаи, где лечение будет включать 2 введения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга, введенных через печеночную артерию. Отличные обзоры использования вариабельной терапии стволовыми клетками при различных заболеваниях печени у детей и взрослых доступны в других источниках (165, 166).

Учитывая распространенность заболеваний с известными мутациями одного гена в области хронического педиатрического холестаза, технологии редактирования генов являются привлекательным будущим терапевтическим вариантом.Были люди, которых лечили Т-клетками, отредактированными CRISPR, а также гемопоэтическими стволовыми клетками и клетками-предшественниками, и клинические испытания продолжаются (NCT03399448, NCT03745287). Хотя в настоящее время не проводятся исследования педиатрического холестаза, редактирование генов CRISPR/Cas-9 или другие основные инструменты редактирования могут обещать будущие методы редактирования генов для пациентов с одним геном или другими известными мутациями.

Заключение

Хронические холестатические заболевания печени являются серьезной причиной заболеваемости и смертности в педиатрической популяции, при этом заметно отсутствие специфических медикаментозных методов лечения, улучшающих исходы у этих пациентов.Однако за последние несколько десятилетий новое понимание сложных сигнальных путей, участвующих в метаболизме и транспорте желчных кислот, привело к новым мишеням для лечения этих заболеваний у детей. К ним относятся стратегии по ограничению цитотоксичности за счет изменения гидрофобности желчного пула, усиления фолдинга белков, изменения экспрессии желчных кислот и других печеночных и подвздошных транспортеров для стимуляции холереза, усиления ферментов детоксикации печени, нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот и снижения продукции желчных кислот. желчные кислоты.Другие стратегии могут быть нацелены на сигнальные пути для уменьшения воспаления и фиброза при заболеваниях печени, а потенциальные будущие методы редактирования генов могут быть многообещающими для выявленных генных дефектов. Основываясь на нашем постоянно расширяющемся и все более тонком понимании этиологии конкретных генотипов и фенотипов пациентов с педиатрическим холестазом, в будущем могут использоваться комбинированные методы лечения, адаптированные для конкретных пациентов. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования для выяснения потенциальных терапевтических агентов у людей, которые эффективны, а также имеют благоприятную переносимость и низкий риск долгосрочных побочных эффектов.

Вклад авторов

AK и RG внесли свой вклад в эту рукопись, в концепцию работы, в составление и пересмотр рукописи, дали окончательное одобрение рукописи и согласны нести ответственность за все аспекты работы.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1.Kim WR, Lake JR, Smith JM, Schladt DP, Skeans MA, Noreen SM, et al. Годовой отчет OPTN/SRTR за 2017 г.: печень. Am J Трансплантация. (2019) 19 (Приложение 2): 184–283. doi: 10.1111/ajt.15276

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3. Danielsson H, Einarsson K, Johansson G. Влияние желчного дренажа на индивидуальные реакции превращения холестерина в таурохловую кислоту. Желчные кислоты и стероиды 180. Eur J Biochem. (1967) 2:44–9. дои: 10.1111/j.1432-1033.1967.tb00103.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Шефер С., Хаузер С., Мосбах Э.Х. 7-альфа-гидроксилирование холестанола микросомами печени крыс. J Резис липидов . (1968) 9:328–33.

Реферат PubMed | Академия Google

5. Бьорхем И. Механизм деградации боковой цепи стероида при образовании желчных кислот. J Липидный рез. (1992) 33:455–71.

Реферат PubMed | Академия Google

6.Исида Х., Ноширо М., Окуда К., Кун М.Дж. Очистка и характеристика 7-альфа-гидрокси-4-холестен-3-он 12-альфа-гидроксилазы. J Biol Chem. (1992) 267:21319–23.

Реферат PubMed | Академия Google

7. Коломбо С., Зулиани Г., Рончи М., Брайденштейн Дж., Сетчелл К.Д. Состав желчных кислот плода человека на ранних сроках гестации. Педиатр Рез. (1987) 21:197–200. дои: 10.1203/00006450-198702000-00017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8.Encrantz JC, Sjovall J. О желчных кислотах в дуоденальном содержимом младенцев и детей. Желчные кислоты и стероиды 72. Clin Chim Acta. (1959) 4:793–9. дои: 10.1016/0009-8981(59)-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Касе Б.Ф., Прюдз К., Бьорхем И., Педерсен Дж.И. Конъюгация холевой кислоты с таурином и глицином пероксисомами печени крысы. Biochem Biophys Res Commun. (1986) 138:167–73. doi: 10.1016/0006-291X(86)

-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Сетчелл К.Д., Думасвала Р., Коломбо С., Рончи М. Метаболизм желчных кислот в печени на раннем этапе развития, выявленный при анализе желчи желчного пузыря плода человека. J Biol Chem. (1988) 263:16637–44.

Реферат PubMed | Академия Google

13. Falany CN, Fortinberry H, Leiter EH, Barnes S. Клонирование, экспрессия и хромосомная локализация CoA желчной кислоты печени мыши: аминокислота N-ацилтрансферазы. J Липидный рез. (1997) 38:1139–48.

Реферат PubMed | Академия Google

16.Страутниекс С.С., Булл Л.Н., Книзели А.С., Кокошис С.А., Даль Н., Арнелл Х. и др. Ген, кодирующий специфичный для печени переносчик ABC, мутирует при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Нат Жене. (1998) 20:233–8. дои: 10.1038/3034

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Юн Ю.Б., Хейги Л.Р., Хофманн А.Ф., Гуранц Д., Микелотти Э.Л., Штайнбах Дж.Х. Влияние укорочения боковой цепи на физиологические свойства желчных кислот: печеночный транспорт и влияние на билиарную секрецию 23-нор-урсодезоксихолата у грызунов. Гастроэнтерология. (1986) 90:837–52. дои: 10.1016/0016-5085(86)-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Hofmann AF, Zakko SF, Lira M, Clerici C, Hagey LR, Lambert KK, et al. Новая биотрансформация и физиологические свойства норурсодезоксихолевой кислоты у человека. Гепатология. (2005) 42:1391–8. doi: 10.1002/hep.20943

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Альпини Г., Глейзер С., Байокки Л., Фрэнсис Х., Ся Х., Лесаж Г.Активация секретином апикального Na+-зависимого переносчика желчных кислот связана с холепеченочным шунтированием у крыс. Гепатология. (2005) 41:1037–45. doi: 10.1002/hep.20653

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Halilbasic E, Fiorotto R, Fickert P, Marschall HU, Moustafa T, Spirli C, et al. Структура боковой цепи определяет уникальные физиологические и терапевтические свойства норурсодезоксихолевой кислоты у мышей Mdr2–/–. Гепатология. (2009) 49:1972–81.doi: 10.1002/hep.22891

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Делёз Дж.Ф., Жакмен Э., Дюбюиссон С., Крестейл Д., Дюмон М., Эрлингер С. и соавт. Дефект экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости 3 при подтипе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Гепатология. (1996) 23:904–8. doi: 10.1002/hep.510230435

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Смит Дж.Дж., Шинкель А.Х., Ауде Эльферинк Р.П., Гроен А.К., Вагенаар Э., ван Деемтер Л. и соавт.Гомозиготное разрушение мышиного гена Р-гликопротеина mdr2 приводит к полному отсутствию фосфолипидов в желчи и к заболеванию печени. Сотовый. (1993) 75:451–62. дои: 10.1016/0092-8674(93)-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Poupon R, Rosmorduc O, Boelle PY, Chretien Y, Corpecho C, Chazouilleres O, et al. Отношения генотип-фенотип при синдроме холелитиаза, связанном с низким содержанием фосфолипидов: исследование 156 последовательных пациентов. Гепатология. (2013) 58:1105–10. doi: 10.1002/hep.26424

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Флореани А., Кардери И., Патерностер Д., Соардо Г., Аззароли Ф., Эспозито В. и соавт. Гепатобилиарный переносчик фосфолипидов ABCB4, варианты гена MDR3 в большой когорте итальянских женщин с внутрипеченочным холестазом беременных. Раскопки печени. (2008) 40:366–70. doi: 10.1016/j.dld.2007.10.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25.Bull LN, van Eijk MJ, Pawlikowska L, DeYoung JA, Juijn JA, Liao M, et al. Ген, кодирующий АТФазу Р-типа, мутировал при двух формах наследственного холестаза. Нат Жене. (1998) 18:219–24. doi: 10.1038/ng0398-219

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Tang X, Halleck MS, Schlegel RA, Williamson P. Подсемейство АТФаз P-типа с активностью транспорта аминофосфолипидов. Наука. (1996) 272:1495–7. doi: 10.1126/science.272.5267.1495

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Chen F, Ananthanarayanan M, Emre S, Neimark E, Bull LN, Knisely AS, et al. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз типа 1 связан со снижением активности фарнезоидных Х-рецепторов. Гастроэнтерология. (2004) 126:756–64. doi: 10.1053/j.gastro.2003.12.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Берге К.Е., Тиан Х., Граф Г.А., Ю.Л., Гришин Н.В., Шульц Дж. и соавт.Накопление пищевого холестерина при ситостеролемии, вызванное мутациями в соседних транспортерах ABC. Наука. (2000) 290:1771–5. doi: 10.1126/наука.290.5497.1771

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Miettinen TA, Klett EL, Gylling H, Isoniemi H, Patel SB. Трансплантация печени у больного с ситостеролемией и циррозом. Гастроэнтерология. (2006) 130:542–7. doi: 10.1053/j.gastro.2005.10.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30.Кейтель В., Нис А.Т., Бром М., Хаммель-Эйзенбайс Дж., Спринг Х., Кепплер Д. Распространенная мутация синдрома Дубина-Джонсона нарушает созревание белка и транспортную активность MRP2 (ABCC2). Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2003) 284:G165–74. doi: 10.1152/jpgi.00362.2002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. van de Steeg E, Stranecy V, Hartmannova H, Noskova L, Hrebicek M, Wagenaar E, et al. Полный дефицит OATP1B1 и OATP1B3 вызывает синдром ротора человека, прерывая обратный захват конъюгированного билирубина в печень. Дж Клин Инвест. (2012) 122:519–28. DOI: 10.1172/JCI59526

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Салас Дж. Т., Баналес Дж.М., Сарвиде С., Рекальде С., Феррер А., Уриарте И. и соавт. У мышей с дефицитом Ae2a,b вырабатываются антимитохондриальные антитела и другие признаки, напоминающие первичный билиарный цирроз. Гастроэнтерология. (2008) 134:1482–93. doi: 10.1053/j.gastro.2008.02.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35.Онучич Л.Ф., Фуру Л., Нагасава Ю., Хоу Х., Эггерманн Т., Рен З. и др. PKHD1, ген поликистоза почек и заболевания печени 1, кодирует новый большой белок, содержащий множественные иммуноглобулиноподобные домены фактора транскрипции плексина и параллельные повторы бета-спирали 1. Am J Hum Genet. (2002) 70:1305–17. дои: 10.1086/340448

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Setchell KDR, O’Connell NC. Нарушения синтеза и метаболизма желчных кислот: метаболическая основа заболеваний печени.В: Сухи Ф.Дж., Сокол Р.Дж., Балистрери В.Ф., редакторы. Заболевания печени у детей . 3-е изд. Кембридж: Издательство Кембриджского университета (2007). п. 736–66. дои: 10.1017/CBO9780511547409.033

Полнотекстовая перекрестная ссылка

38. Fedorowski T, Salen G, Tint GS, Mosbach E. Трансформация хенодезоксихолевой кислоты и урсодезоксихолевой кислоты кишечными бактериями человека. Гастроэнтерология. (1979) 77:1068–73. doi: 10.1016/S0016-5085(79)80079-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39.Woollett LA, Buckley DD, Yao L, Jones PJ, Granholm NA, Tolley EA, et al. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на абсорбцию и метаболизм холестерина у человека. J Липидный рез. (2003) 44:935–42. doi: 10.1194/jlr.M200478-JLR200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Вонг М.Х., Олкерс П., Доусон П.А. Выявление мутации в гене натрийзависимого переносчика желчных кислот в подвздошной кишке, которая устраняет транспортную активность. J Biol Chem. (1995) 270:27228–34.doi: 10.1074/jbc.270.45.27228

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Вонг М.Х., Рао П.Н., Петтенати М.Дж., Доусон П.А. Локализация гена котранспортера натрия и желчных кислот в подвздошной кишке (SLC10A2) на хромосоме 13q33 человека. Геномика. (1996) 33:538–40. doi: 10.1006/geno.1996.0233

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45. Гонг Ю.З., Эверетт Э.Т., Шварц Д.А., Норрис Дж.С., Уилсон Ф.А. Молекулярное клонирование, тканевое распределение и экспрессия 14-кДа белка, связывающего желчные кислоты, из цитозоля подвздошной кишки крысы. Proc Natl Acad Sci USA. (1994) 91:4741–5. doi: 10.1073/pnas.91.11.4741

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Boyer JL, Trauner M, Mennone A, Soroka CJ, Cai SY, Moustafa T, et al. Активация базолатерального FXR-зависимого транспортера оттока желчных кислот OSTalpha-OSTbeta при холестазе у людей и грызунов. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2006) 290:G1124–30. doi: 10.1152/jpgi.00539.2005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47.Хагенбух Б., Мейер П.Дж. Молекулярное клонирование, хромосомная локализация и функциональная характеристика котранспортера Na+/желчной кислоты в печени человека. Дж Клин Инвест. (1994) 93:1326–31. doi: 10.1172/JCI117091

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48. Slijepcevic D, Abbing RLPR, Katafuchi T, Blank A, Donkers JM, van Hoppe S, et al. Поглощение конъюгированных желчных кислот печенью опосредуется как полипептидом, котранспортирующим таурохолат натрия, так и полипептидом, транспортирующим органический анион, и модулируется кишечным восприятием уровней желчных кислот в плазме у мышей. Гепатология. (2017) 66:1631–43. doi: 10.1002/hep.29251

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49. Гейер А., Вагнер М., Дитрих К.Г., Траунер М. Принципы регуляции печеночных переносчиков органических анионов при холестазе, воспалении и регенерации печени. Биохим Биофиз Acta. (2007) 1773: 283–308. doi: 10.1016/j.bbamcr.2006.04.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Макисима М., Окамото А.Ю., Репа Дж.Дж., Ту Х., Леренд Р.М., Лук А. и соавт.Идентификация ядерного рецептора желчных кислот. Наука. (1999) 284:1362–5. doi: 10.1126/наука.284.5418.1362

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52. Parks DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK, Chandra G, Consler TG, Kliewer SA, et al. Желчные кислоты: природные лиганды для орфанного ядерного рецептора. Наука. (1999) 284:1365–8. doi: 10.1126/наука.284.5418.1365

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53.Сеол В., Чой Х.С., Мур Д.Д. Рецептор орфанного ядерного гормона, в котором отсутствует ДНК-связывающий домен и который гетеродимеризуется с другими рецепторами. Наука. (1996) 272:1336–9. doi: 10.1126/наука.272.5266.1336

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Ван Х., Чен Дж., Холлистер К., Сауэрс Л.С., Форман Б.М. Эндогенные желчные кислоты являются лигандами ядерного рецептора FXR/BAR. молярная ячейка. (1999) 3:543–53. doi: 10.1016/S1097-2765(00)80348-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55.Гомес-Оспина Н., Поттер С.Дж., Сяо Р., Маникам К., Ким М.С., Ким К.Х. и др. Мутации в ядерном рецепторе желчных кислот FXR вызывают прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз. Нац.коммун. (2016) 7:10713. doi: 10.1038/ncomms10713

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки

56. Goodwin B, Jones SA, Price RR, Watson MA, McKee DD, Moore LB, et al. Регуляторный каскад ядерных рецепторов FXR, SHP-1 и LRH-1 подавляет биосинтез желчных кислот. молярная ячейка. (2000) 6:517–26.doi: 10.1016/S1097-2765(00)00051-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Inagaki T, Choi M, Moschetta A, Peng L, Cummins CL, McDonald JG, et al. Фактор роста фибробластов 15 действует как энтерогепатический сигнал, регулирующий гомеостаз желчных кислот. Клеточный метаб. (2005) 2:217–25. doi: 10.1016/j.cmet.2005.09.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Chen F, Ma L, Dawson PA, Sinal CJ, Sehayek E, Gonzalez FJ, et al.Гомолог-1 печеночного рецептора опосредует видо- и клеточно-специфическую зависимую от желчных кислот регуляцию с отрицательной обратной связью апикального натрий-зависимого переносчика желчных кислот. J Biol Chem. (2003) 278:19909–16. doi: 10.1074/jbc.M2070

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60. Denson LA, Sturm E, Echevarria W, Zimmerman TL, Makishima M, Mangelsdorf DJ, et al. Орфанный ядерный рецептор, shp, опосредует индуцированное желчными кислотами ингибирование переносчика желчных кислот крысы, ntcp. Гастроэнтерология. (2001) 121:140–7. doi: 10.1053/gast.2001.25503

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

61. Анантанараянан М., Баласубраманян Н., Макишима М., Мангельсдорф Д.Дж., Сухи Ф.Дж. Промотор помпы экспорта солей желчных кислот человека трансактивируется фарнезоидным X-рецептором/рецептором желчных кислот. J Biol Chem. (2001) 276:28857–65. doi: 10.1074/jbc.M011610200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62.Liu Y, Binz J, Numerick MJ, Dennis S, Luo G, Desai B, et al. Гепатопротекция агонистом фарнезоидного X-рецептора GW4064 на крысиных моделях внутри- и внепеченочного холестаза. Дж Клин Инвест. (2003) 112:1678–87. дои: 10.1172/JCI18945

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

63. Анакк С., Ватанабэ М., Окснер С.А., МакКенна Н.Дж., Файнголд М.Дж., Мур Д.Д. Комбинированная делеция Fxr и Shp у мышей индуцирует Cyp17a1 и приводит к холестазу с ювенильным началом. Дж Клин Инвест. (2011) 121:86–95. дои: 10.1172/JCI42846

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64. Какидзаки С., Ямазаки Ю., Такидзава Д., Негиши М. Новые взгляды на чувствительные к ксенобиотикам ядерные рецепторы при заболеваниях печени — CAR и PXR. Curr Drug Metab. (2008) 9:614–21. дои: 10.2174/138

8785821666

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Staudinger JL, Goodwin B, Jones SA, Hawkins-Brown D, MacKenzie KI, LaTour A, et al.Ядерный рецептор PXR представляет собой сенсор литохолевой кислоты, который защищает от токсического воздействия на печень. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98:3369–74. doi: 10.1073/pnas.051551698

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. Xie W, Radominska-Pandya A, Shi Y, Simon CM, Nelson MC, Ong ES, et al. Существенная роль ядерных рецепторов SXR/PXR в детоксикации холестатических желчных кислот. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98:3375–80. doi: 10.1073/pnas.051014398

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Маруяма Т., Миямото Ю., Накамура Т., Тамай Ю., Окада Х., Сугияма Э. и др. Идентификация рецептора мембранного типа желчных кислот (М-БАР). Biochem Biophys Res Commun. (2002) 298:714–9. doi: 10.1016/S0006-291X(02)02550-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Kawamata Y, Fujii R, Hosoya M, Harada M, Yoshida H, Miwa M, et al. Рецептор, связанный с G-белком, реагирует на желчные кислоты. J Biol Chem. (2003) 278:9435–40. doi: 10.1074/jbc.M209706200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70. Кейтель В., Райнер Р., Гациос П., Рупрехт С., Горг Б., Сельбах О. и соавт. Рецептор TGR5, связанный с G-белком, экспрессируется в синусоидальных эндотелиальных клетках печени. Гепатология. (2007) 45:695–704. doi: 10.1002/hep.21458

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

72. Alemi F, Kwon E, Poole DP, Lieu T, Lyo V, Cattaruzza F, et al.Рецептор TGR5 опосредует индуцированный желчными кислотами зуд и обезболивание. Дж Клин Инвест. (2013) 123:1513–30. DOI: 10.1172/JCI64551

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Pathak P, Liu H, Boehme S, Xie C, Krausz KW, Gonzalez F, et al. Рецептор Farnesoid X индуцирует перекрестное взаимодействие с рецептором G-белка 5 такеда, чтобы регулировать синтез желчных кислот и метаболизм в печени. J Biol Chem. (2017) 292:11055–69. doi: 10.1074/jbc.M117.784322

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76.Тамаки Н., Хатано Э., Таура К., Тада М., Кодама Ю., Нитта Т. и др. Дефицит CHOP ослабляет вызванный холестазом фиброз печени за счет уменьшения повреждения гепатоцитов. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2008) 294:G498–505. doi: 10.1152/ajpgi.00482.2007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

77. Liu X, Guo GL, Kong B, Hilburn DB, Hubchak SC, Park S, et al. Передача сигналов фарнезоидного X-рецептора активирует путь печеночного связывающего X-box белка 1 in vitro и у мышей. Гепатология. (2018) 68:304–16. doi: 10.1002/hep.29815

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Хенкель А.С., ЛеКуйер Б., Оливарес С., Грин Р.М. Стресс эндоплазматического ретикулума регулирует метаболизм желчных кислот в печени у мышей. Cell Mol Гастроэнтерол Гепатол. (2017) 3: 261–71. doi: 10.1016/j.jcmgh.2016.11.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79. Liu X, Henkel AS, LeCuyer BE, Hubchak SC, Schipma MJ, Zhang E, et al.Печеночная делеция белка 1, связывающего X-box, нарушает метаболизм желчных кислот у мышей. J Липидный рез. (2017) 58:504–11. doi: 10.1194/jlr.M071266

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80. Shneider BL, Magee JC, Bezerra JA, Haber B, Karpen SJ, Raghunathan T, et al. Эффективность добавок жирорастворимых витаминов у детей раннего возраста с атрезией желчевыводящих путей. Педиатрия. (2012) 130:e607–14. doi: 10.1542/пед.2011-1423

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81.Shen YM, Wu JF, Hsu HY, Ni YH, Chang MH, Liu YW и другие. Пероральный всасываемый жирорастворимый витамин у детей с холестазом. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2012) 55:587–91. DOI: 10.1097/MPG.0b013e31825c9732

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Комбинированный анализ рандомизированных контролируемых исследований урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гастроэнтерология. (1997) 113:884–90. doi: 10.1016/S0016-5085(97)70183-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

83. Beuers U, Spengler U, Zwiebel FM, Pauletzki J, Fischer S, Paumgartner G. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на кинетику основных гидрофобных желчных кислот в норме и при хроническом холестатическом заболевании печени. Гепатология. (1992) 15:603–8. doi: 10.1002/hep.1840150409

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

84.Beuers U, Trauner M, Jansen P, Poupon R. Новые парадигмы в лечении печеночного холестаза: от УДХК до FXR, PXR и далее. Дж Гепатол. (2015) 62:S25–37. doi: 10.1016/j.jhep.2015.02.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

85. Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Fickert P, Diczfalusy U, Gumhold J, et al. Дополнительная стимуляция гепатобилиарной системы транспорта и детоксикации рифампицином и урсодезоксихолевой кислотой у человека. Гастроэнтерология. (2005) 129:476–85. doi: 10.1053/j.gastro.2005.05.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

86. Fiorotto R, Spirli C, Fabris L, Cadamuro M, Okolicsanyi L, Strazzabosco M. Урсодезоксихолевая кислота стимулирует секрецию жидкости холангиоцитов у мышей посредством CFTR-зависимой секреции АТФ. Гастроэнтерология. (2007) 133:1603–13. doi: 10.1053/j.gastro.2007.08.071

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87.Ли К., Датта А., Кресге С., Бугде А., Феранчак А.П. Желчные кислоты стимулируют секрецию холангиоцитарной жидкости путем активации трансмембранных каналов 16A Cl(-). Гепатология. (2018) 68:187–99. doi: 10.1002/hep.29804

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

88. Rodrigues CM, Fan G, Ma X, Kren BT, Steer CJ. Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модуляции возмущения митохондриальной мембраны. Дж Клин Инвест. (1998) 101:2790–9.дои: 10.1172/JCI1325

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

89. Амарал Д.Д., Виана Р.Дж., Рамальо Р.М., Стир С.Дж., Родригес К.М. Желчные кислоты: регуляция апоптоза урсодезоксихолевой кислотой. J Липидный рез. (2009) 50:1721–34. doi: 10.1194/jlr.R1-JLR200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90. Озджан У., Йилмаз Э., Озджан Л., Фурухаши М., Вайланкур Э., Смит Р.О. и соавт. Химические шапероны уменьшают стресс ER и восстанавливают гомеостаз глюкозы в мышиной модели диабета 2 типа. Наука. (2006) 313:1137–40. doi: 10.1126/наука.1128294

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

91. Йошикава М., Цудзи Т., Мацумура К., Ямао Дж., Мацумура Ю., Кубо Р. и соавт. Иммуномодулирующее действие урсодезоксихолевой кислоты на иммунные реакции. Гепатология. (1992) 16:358–64. doi: 10. 1002/hep.1840160213

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

93. Beuers U, Spengler U, Kruis W, Aydemir U, Wiebecke B, Heldwein W, et al.Урсодезоксихолевая кислота для лечения первичного склерозирующего холангита: плацебо-контролируемое исследование. Гепатология. (1992) 16:707–14. doi: 10.1002/hep.1840160315

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

94. O’Brien CB, Senior JR, Arora-Mirchandani R, Batta AK, Salen G. Урсодезоксихолевая кислота для лечения первичного склерозирующего холангита: 30-месячное пилотное исследование. Гепатология. (1991) 14:838–47. doi: 10.1002/hep.1840140516

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

96.Линдор КД. Урсодиол при первичном склерозирующем холангите. Первичный склерозирующий холангит Мейо — группа исследования урсодезоксихолевой кислоты. N Engl J Med. (1997) 336:691–5. дои: 10.1056/NEJM199703063361003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

97. Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS, et al. Высокие дозы урсодезоксихолевой кислоты для лечения первичного склерозирующего холангита. Гепатология. (2009) 50:808–14.doi: 10.1002/hep.23082

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

98. Чепмен Р., Февери Дж., Каллу А., Нагорни Д.М., Боберг К.М., Шнайдер Б. и соавт. Диагностика и лечение первичного склерозирующего холангита. Гепатология. (2010) 51:660–78. doi: 10.1002/hep.23294

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

99. Gilger MA, Gann ME, Opekun AR, Gleason WA, Jr. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты при лечении первичного склерозирующего холангита у детей. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . (2000) 31:136–41. дои: 10.1097/00005176-200008000-00009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

100. Feldstein AE, Perrault J, El-Youssif M, Lindor KD, Freese DK, Angulo P. Первичный склерозирующий холангит у детей: долгосрочное последующее исследование. Гепатология. (2003) 38:210–7. doi: 10.1053/jhep.2003.50289

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

101. Deneau MR, Mack C, Abdou R, Amin M, Amir A, Auth M, et al.Снижение гамма-глутамилтрансферазы связано с благоприятными исходами при первичном склерозирующем холангите у детей. Гепатол коммун. (2018) 2:1369–78. doi: 10.1002/hep4.1251

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

102. Deneau M, Perito E, Ricciuto A, Gupta N, Kamath BM, Palle S, et al. Терапия урсодезоксихолевой кислотой при первичном склерозирующем холангите у детей: предикторы нормализации гамма-глутамилтрансферазы и благоприятного течения. J Педиатр. (2019) 209: 92–6 e91. doi: 10.1016/j.jpeds.2019.01.039

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

103. Блэк Д.Д., Мак С., Керкар Н. , Милох Т., Сундарам С.С., Ананд Р. и др. Проспективное исследование отмены и возобновления приема урсодезоксихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите у детей. Гепатол коммун. (2019) 3:1482–95. doi: 10.1002/hep4.1421

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

104.Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, Houwen RH. Заболевания печени, связанные с дефектами канальцевого транспорта: современные и будущие методы лечения. Дж Гепатол. (2010) 52:258–71. doi: 10.1016/j.jhep.2009.11.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

106. Schteingart CD, Hofmann AF. Синтез производных 24-нор-5 бета-холан-23-овой кислоты: удобная и эффективная одноуглеродная деградация боковой цепи природных желчных кислот. J Липидный рез. (1988) 29:1387–95.

Реферат PubMed | Академия Google

107. Fickert P, Wagner M, Marschall HU, Fuchsbichler A, Zollner G, Tsybrovskyy O, et al. 24-норурсодезоксихолевая кислота превосходит урсодезоксихолевую кислоту при лечении склерозирующего холангита у нокаутных мышей Mdr2 (Abcb4). Гастроэнтерология . (2006) 130:465–81. doi: 10.1053/j.gastro.2005.10.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

108. Буко В.Ю., Лукивская О.Ю., Нарута Е.Е., Белоновская Е.Б., Таушель Х.Д.Защитное действие норурсодезоксихолевой кислоты по сравнению с урсодезоксихолевой кислотой на тиоацетамид-индуцированный фиброз печени крыс. J Clin Exp Гепатол. (2014) 4: 293–301. doi: 10.1016/j.jceh.2014.02.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

109. Тан Ю., Бломенкамп К.С., Фикерт П., Траунер М., Текман Дж.Х. NorUDCA способствует деградации мутантного белка Z альфа1-антитрипсина, индуцируя аутофагию через путь AMPK/ULK1. ПЛОС ОДИН. (2018) 13:e0200897.doi: 10.1371/journal.pone.0200897

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

110. Tang Y, Fickert P, Trauner M, Marcus N, Blomenkamp K, Teckman J. Аутофагия, индуцированная экзогенными желчными кислотами, является терапевтической в ​​модели болезни печени с дефицитом альфа-1-AT. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2016) 311:G156–65. doi: 10.1152/jpgi.00143.2015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

111. Fickert P, Hirschfield GM, Denk G, Marschall HU, Altorjay I, Farkkila M, et al.норурсодезоксихолевая кислота улучшает холестаз при первичном склерозирующем холангите. Дж Гепатол. (2017) 67: 549–58. doi: 10.1016/j.jhep.2017.05.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

112. Heubi JE, Bove KE, Setchell KDR. Пероральная холевая кислота эффективна и хорошо переносится пациентами с нарушениями синтеза желчных кислот и спектром Целльвегера. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2017) 65:321–6. doi: 10.1097/MPG.0000000000001657

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

113. Сетчелл К.Д., Хьюби Дж.Э. Нарушения биосинтеза желчных кислот – диагностика и лечение. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2006) 43 (Приложение 1): S17–22. doi: 10.1097/01.mpg.0000226386.79483.7b

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

114. Йерушалми Б., Сокол Р.Дж., Наркевич М.Р., Смит Д., Каррер Ф.М. Применение рифампина при сильном зуде у детей с хроническим холестазом. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (1999) 29:442–7. дои: 10.1097/00005176-199

0-00013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

115.Цинамон Х.А., Андрес Дж.М., Иафрате Р.П. Рифампин облегчает зуд у детей с холестатическим заболеванием печени. Гастроэнтерология. (1990) 98:1013–6. дои: 10.1016/0016-5085(90)-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

116. Lutjohann D, Hahn C, Prange W, Sudhop T, Axelson M, Sauerbruch T, et al. Влияние рифампина на сывороточные маркеры холестерина и синтез желчных кислот у мужчин. Int J Clin Pharmacol Ther. (2004) 42:307–13. дои: 10.5414/CPP42307

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

118. Принц М.И., Берт А.Д., Джонс Д.Е. Гепатит и дисфункция печени при терапии рифампицином зуда при первичном билиарном циррозе. Гут. (2002) 50:436–9. doi: 10.1136/gut.50.3.436

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

119. Фельдман А.Г., Сокол Р.Я. Неонатальный холестаз: новая молекулярная диагностика и потенциальная новая терапия. Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол. (2019) 16:346–60. doi: 10.1038/s41575-019-0132-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

120. Зема М.Ю. Колесевелама гидрохлорид: доказательства его использования при лечении гиперхолестеринемии и сахарного диабета 2 типа с пониманием механизма действия. Ядро Ивид. (2012) 7:61–75. doi: 10.2147/CE.S26725

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

121. Fuchs CD, Paumgartner G, Mlitz V, Kunczer V, Halilbasic E, Leditznig N, et al.Колесевелам ослабляет холестатическое повреждение печени и желчных протоков у мышей Mdr2(-/-) путем модулирования состава, передачи сигналов и экскреции фекальных желчных кислот. Гут. (2018) 67:1683–91. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314553

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

123. Luo T, Chen B, Wang X. 4-PBA предотвращает вызванную перегрузкой давлением гипертрофию миокарда и интерстициальный фиброз, ослабляя стресс эндоплазматического ретикулума. Chem Biol Interact. (2015) 242:99–106.doi: 10.1016/j.cbi.2015.09.025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

124. Zeng M, Sang W, Chen S, Chen R, Zhang H, Xue F, et al. 4-PBA ингибирует воспаление, вызванное LPS, путем регулирования стресса ER и аутофагии в моделях острого повреждения легких. Токсикол Летт . (2017) 271:26–37. doi: 10.1016/j. toxlet.2017.02.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

125. Guo HL, Hassan HM, Ding PP, Wang SJ, Chen X, Wang T, et al.Гепатотоксичность, вызванная пиразинамидом, смягчается 4-PBA за счет ингибирования пути PERK-eIF2alpha-ATF4-CHOP. Токсикология. (2017) 378:65–75. doi: 10.1016/j.tox.2017.01.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

126. Gonzales E, Grosse B, Schuller B, Davit-Spraul A, Conti F, Guettier C, et al. Таргетная фармакотерапия при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе 2 типа: доказательства улучшения холестаза с помощью 4-фенилбутирата. Гепатология. (2015) 62:558–66. doi: 10.1002/hep.27767

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

127. van der Velden LM, Stapelbroek JM, Krieger E, van den Berghe PV, Berger R, Verhulst PM, et al. Дефекты сворачивания АТФ 8B1 P-типа, связанные с наследственным холестазом, уменьшаются под действием 4-фенилбутирата. Гепатология. (2010) 51:286–96. doi: 10.1002/hep.23268

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

128.Hayashi H, Sugiyama Y. 4-фенилбутират усиливает экспрессию клеточной поверхности и транспортную способность насосов экспорта солей желчных кислот дикого типа и мутантов. Гепатология. (2007) 45:1506–16. doi: 10.1002/hep.21630

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

129. Hasegawa Y, Hayashi H, Naoi S, Kondou H, Bessho K, Igarashi K, et al. Стойкий зуд купируется терапией 4-фенилбутиратом у пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 1 типа. Orphanet J Редкий дис. (2014) 9:89. дои: 10.1186/1750-1172-9-89

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

130. Naoi S, Hayashi H, Inoue T, Tanikawa K, Igarashi K, Nagasaka H, ​​et al. Улучшение функции печени и уменьшение зуда после терапии 4-фенилбутиратом у пациента с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 2 типа. J Pediatr. (2014) 164:1219–27.e1213. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.12.032

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

131.Берроуз Дж. А., Уиллис Л. К., Перлмуттер Д. Х. Химические шапероны опосредуют повышенную секрецию мутантного альфа-1-антитрипсина (альфа-1-АТ) Z: потенциальная фармакологическая стратегия для предотвращения повреждения печени и эмфиземы при дефиците альфа-1-АТ. Proc Natl Acad Sci USA. (2000) 97:1796–801. doi: 10.1073/pnas.97.4.1796

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

132. Текман Дж.Х. Отсутствие эффекта перорального приема 4-фенилбутирата на альфа-1-антитрипсин в сыворотке у пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина: предварительное исследование. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2004) 39:34–7. дои: 10.1097/00005176-200407000-00007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

133. van der Woerd WL, Wichers CG, Vestergaard AL, Andersen JP, Paulusma CC, Houwen RH, et al. Спасение дефектного переноса ATP8B1 с помощью корректоров CFTR как терапевтическая стратегия семейного внутрипеченочного холестаза. Дж Гепатол. (2016) 64:1339–47. doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

134.Витале Г., Симонетти Г., Пирилло М., Тарускио Г., Андреоне П. Биполярные и родственные расстройства, вызванные 4-фенилбутиратом натрия, у подростка мужского пола с дефицитом помпы экспорта солей желчи. Психиатрическое расследование. (2016) 13:580–2. doi: 10.4306/pi.2016.13.5.580

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

135. Shneider BL, Morris A, Vockley J. Возможная гепатотоксичность фенилацетата во время терапии 4-фенилбутиратом болезни Байлера. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2016) 62:424–8. doi: 10.1097/MPG.0000000000001082

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

136. Miethke AG, Zhang WJ, Simmons J, Taylor AE, Shi T, Shanmukhappa SK, et al. Фармакологическое ингибирование апикального натрий-зависимого переносчика желчных кислот изменяет состав желчи и блокирует прогрессирование склерозирующего холангита у нокаутных мышей с множественной лекарственной устойчивостью 2. Гепатология. (2016) 63:512–23. doi: 10.1002/hep.27973

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

137.Багдасарян А., Фукс К.Д., Остеррайхер К.Х., Лембергер Ю.Дж., Халилбасич Э., Палман И. и др. Ингибирование всасывания желчных кислот в кишечнике улучшает холестатическое повреждение печени и желчных протоков в мышиной модели склерозирующего холангита. Дж Гепатол. (2016) 64:674–81. doi: 10.1016/j.jhep.2015.10.024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

138. Hegade VS, Kendrick SF, Dobbins RL, Miller SR, Thompson D, Richards D, et al. Влияние ингибитора транспортера желчных кислот подвздошной кишки GSK2330672 на зуд при первичном билиарном холангите: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование, фаза 2а. Ланцет. (2017) 389:1114–23. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30319-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

139. Shneider BL, Spino C, Kamath BM, Magee JC, Bass LM, Setchell KD, et al. Плацебо-контролируемое рандомизированное исследование ингибитора транспорта желчных солей в кишечнике при зуде при синдроме Алажилля. Гепатол коммун. (2018) 2:1184–98. doi: 10.1002/hep4.1244

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

140.Maloney PR, Parks DJ, Haffner CD, Fivush AM, Chandra G, Plunket KD и др. Идентификация химического инструмента для орфанного ядерного рецептора FXR. J Med Chem. (2000) 43:2971–4. дои: 10.1021/jm0002127

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

141. Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, et al. 6-альфа-этил-хенодезоксихолевая кислота (6-ECDCA), мощный и селективный агонист FXR, обладающий антихолестатической активностью. J Med Chem . (2002) 45:3569–72. дои: 10.1021/jm025529g

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

142. Kowdley KV, Luketic V, Chapman R, Hirschfield GM, Poupon R, Schramm C, et al. Рандомизированное исследование монотерапии обетихоловой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом. Гепатология. (2018) 67:1890–902. doi: 10.1002/hep.29569

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

143. Nevens F, Andreone P, Mazzella G, Strasser SI, Bowlus C, Invernizzi P, et al.Плацебо-контролируемое исследование обетихолевой кислоты при первичном билиарном холангите. N Engl J Med. (2016) 375:631–43. дои: 10.1056/NEJMoa1509840

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

144. Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, Lindor K, Gordon SC, Mayo M, et al. Эффективность обетихолевой кислоты у пациентов с первичным билиарным циррозом печени и неадекватным ответом на урсодезоксихолевую кислоту. Гастроэнтерология. (2015) 148:751–61.e758. дои: 10.1053/ж.гастро.2014.12.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

145. Багдасарян А., Клодель Т., Гамхольд Дж., Зильберт Д., Адорини Л., Рода А. и соавт. Двойной агонист фарнезоидного X-рецептора/TGR5 INT-767 уменьшает повреждение печени в модели холангиопатии мышей Mdr2–/– (Abcb4–/–), способствуя выбросу билиарной HCO(-)(3). Гепатология. (2011) 54:1303–12. doi: 10.1002/hep.24537

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

146.Траунер М., Гуламхусейн А., Хамид Б., Колдуэлл С., Шиффман М.Л., Лэндис С. и др. Нестероидный агонист фарнезоидных Х-рецепторов цилофексор (GS-9674) улучшает маркеры холестаза и повреждения печени у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Гепатология. (2019) 70:788–801. doi: 10.1002/hep.30509

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

147. Венецанаки В., Карбута З., Полизос С.А. Агонисты ядерных рецепторов Фарнезоида X для лечения неалкогольного стеатогепатита. Евро J Pharmacol. (2019) 863:172661. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172661

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

148. Tully DC, Rucker PV, Chianelli D, Williams J, Vidal A, Alper PB, et al. Открытие тропифексора (LJN452), высокоэффективного агониста FXR, не связанного с желчными кислотами, для лечения холестатических заболеваний печени и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). J Med Chem. (2017) 60:9960–73. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00907

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

149.Николь К., Гийе С., Томлинсон Э., Хиллан К., Райт Б., Франц Г.Д. и др. Мышиная модель гепатоцеллюлярной карциномы: эктопическая экспрессия фактора роста фибробластов 19 в скелетных мышцах трансгенных мышей. Ам Дж. Патол. (2002) 160:2295–307. doi: 10.1016/S0002-9440(10)61177-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

150. Zhou M, Wang X, Phung V, Lindhout DA, Mondal K, Hsu JY, et al. Отделение канцерогенности от регуляторной активности желчных кислот для эндокринного гормона FGF19. Рак Res. (2014) 74:3306–16. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0208

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

151. Hirschfield GM, Chazouilleres O, Drenth JP, Thorburn D, Harrison SA, Landis CS, et al. Эффект NGM282, аналога FGF19, при первичном склерозирующем холангите: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы II. Дж Гепатол. (2019) 70:483–93. doi: 10.1016/j.jhep.2018.10.035

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

152.Mack CL, Spino C, Alonso EM, Bezerra JA, Moore J, Goodhue C, et al. Фаза I/IIa испытания внутривенного иммуноглобулина после портоэнтеростомии при билиарной атрезии. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2019) 68:495–501. doi: 10.1097/MPG.0000000000002256

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

153. Bezerra JA, Spino C, Magee JC, Shneider BL, Rosenthal P, Wang KS, et al. Использование кортикостероидов после гепатопортоэнтеростомии для дренирования желчи у детей раннего возраста с атрезией желчевыводящих путей: рандомизированное клиническое исследование START. ЯМА. (2014) 311:1750–9. doi: 10.1001/jama.2014.2623

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

154. Lefebvre E, Moyle G, Reshef R, Richman LP, Thompson M, Hong F, et al. Антифибротические эффекты двойного антагониста CCR2/CCR5 ценикривирока на животных моделях фиброза печени и почек. ПЛОС ОДИН. (2016) 11:e0158156. doi: 10.1371/journal.pone.0158156

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

155.Де Ври Дж. М., Оттенхофф Р., Босма П. Дж., Смит А. Дж., Атен Дж., Ауде Эльферинк Р. П. Коррекция заболевания печени трансплантацией гепатоцитов на мышиной модели прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Гастроэнтерология. (2000) 119:1720–30. doi: 10.1053/gast.2000.20222

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

156. Boudechiche L, Tranchart H, Branchereau S, Davit-Spraul A, Lainas P, Groyer-Picard MT, et al. Улучшение эффективности трансплантации гепатоцитов на мышиной модели mdr2–/– тринитратом глицерина. Трансплантация. (2015) 99:36–40. дои: 10.1097/TP.0000000000000463

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

157. Chen HL, Chen HL, Yuan RH, Wu SH, Chen YH, Chien CS, et al. Трансплантация гепатоцитов мышам с дефицитом насоса для экспорта солей желчных кислот: преимущество селективного роста донорских гепатоцитов в условиях стресса желчных кислот. J Cell Med. (2012) 16:2679–89. doi: 10.1111/j.1582-4934.2012.01586.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

159.Quaglia A, Lehec SC, Hughes RD, Mitry RR, Knisely AS, Devereaux S, et al. Печень после трансплантации гепатоцитов при метаболических нарушениях печени у детей. Пересадка клеток. (2008) 17:1403–14. дои: 10.3727/096368

7648083

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

160. Iansante V, Mitry RR, Filippi C, Fitzpatrick E, Dhawan A. Трансплантация гепатоцитов человека при заболеваниях печени: текущее состояние и перспективы на будущее. Педиатр Рез. (2018) 83: 232–40. doi: 10.1038/pr.2017.284

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

161. Squires JE, Soltys KA, McKiernan P, Squires RH, Strom SC, Fox IJ, et al. Клиническая трансплантация гепатоцитов: что дальше? Curr Transplant Rep. (2017) 4:280–9. doi: 10.1007/s40472-017-0165-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

162. Lei J, Chai Y, Xiao J, Hu H, Liu Z, Xiao Y, et al. Антифибротический потенциал мезенхимальных стволовых клеток костного мозга у мышей с атрезией желчных путей. Mol Med Rep. (2018) 18:3983–8. doi: 10.3892/ммр. 2018.9353

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

163. Хан А.А., Парвин Н., Махабуб В.С., Раджендрапрасад А., Равиндрапракаш Х.Р., Венкатешварлу Дж. и соавт. Лечение гипербилирубинемии при билиарной атрезии путем трансплантации клеток-предшественников печени через печеночную артерию: клинический случай. Процедура трансплантации. (2008) 40:1153–5. doi: 10.1016/j.transproceed.2008.03.110

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

164.Шарма С., Кумар Л., Моханти С., Кумар Р., Датта Гупта С., Гупта Д.К. Инфузия мононуклеарных стволовых клеток костного мозга улучшает биохимические показатели и сцинтиграфию у детей раннего возраста с атрезией желчевыводящих путей. Pediatr Surg Int. (2011) 27:81–9. doi: 10.1007/s00383-010-2712-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Холестатическая желтуха – причины, симптомы, факторы риска, диагностика, лечение и профилактика

Нормальный поток желчи из печени в тонкий кишечник Обзор желчевыводящей системы

  • Желчные протоки в печени (внутрипеченочные желчные протоки) содержат желчь, образующуюся в печени. Эти внутрипеченочные протоки соединяются вместе и выходят из печени как правый и левый печеночные протоки, образуя первую часть внепеченочной (вне печени) желчевыводящей системы.
  • Правый и левый печеночные протоки соединяются вместе, образуя общий печеночный проток.
  • К общему печеночному протоку присоединяется пузырный проток из желчного пузыря. Точка, где пузырный проток встречается с общим печеночным протоком, является началом общего желчного протока.
  • Общие желчные протоки проходят некоторое расстояние и впадают во вторую часть двенадцатиперстной кишки (часть тонкой кишки) через фатерову ампулу.
  • Общий желчный проток обычно соединяется с главным протоком поджелудочной железы непосредственно перед отверстием в ампуле.

Желчь играет важную роль в переваривании жиров в тонкой кишке и, следовательно, влияет на нее. Когда желчь остается в печени, билирубин, пигмент, присутствующий в желчи, высвобождается и накапливается в крови, вызывая симптомы желтухи. Желтуха является одним из наиболее характерных признаков холестаза, однако она не всегда может быть первым заметным симптомом.

Холестаз поражает как молодых, так и пожилых людей. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) являются основными холестатическими заболеваниями печени у взрослых, в то время как у младенцев атрезия желчевыводящих путей и синдром Алажиля в основном вызывают холестаз.

Холестаз, наблюдаемый у младенцев и детей (1 из 2500), может быть как врожденным (при рождении), так и наследственным.

Желтуха, возникающая вследствие холестаза, в основном возникает в острых или остро-хронических случаях. Желтуха редко наблюдается в тяжелых длительно хронических случаях, поскольку их лечат трансплантацией печени.

холестатическая желтуха можно подразделить в зависимости от вида патологии в билиарной системе

91 378
Тип билиарной системы Патология Общие Примеры
Врожденные
воспалительным
  • нисходящее холангит
  • склерозирующий холангит
Непроходимость
  • общего желчного протока (CBD) камень
  • желчный проток стриктуры
  • паразитарной инфекции желчных протоков
неопластических
  • карцинома головки поджелудочной железы
  • Periampullary Carcinoma
  • CholangioCarcinoma
  • Опухоль Клацкина (опухоль желчеотерной системы, где справа и левые печеночные каналы)
Внешнее сжатие CBD Лимфатические узлы, опухоль (синдром Mirizzis)

Холестатическая желтуха у младенцев может быть вызвана несколькими факторами, такими как —

  • Врожденный гипопитуитаризм
  • Надпочечниковая недостаточность у младенцев (очень редко) У взрослых не наблюдалось
  • Редкие генетические нарушения25 У детей % случаев холестатической желтухи, вызванной генными мутациями
  • (e. грамм. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз; синдром Алажиля; Нарушения синтеза желчных кислот; Муковисцидоз; Дефицит альфа-1-антитрипсина; метаболические ошибки; нарушения накопления цинка)
  • Атрезия желчевыводящих путей составляет от 25% до 40% случаев в первые месяцы жизни
  • Бактериальный сепсис
  • Галактоземия
  • Нарушения синтеза желчных кислот
  • Тирозинемия

У взрослых имеются внутренние и внешние факторы, относящиеся к печени, которые могут вызывать холестатическую желтуху —

  • Инфекции
  • (e.грамм. вирусный гепатит А, В, С; краснуха, сифилис, вирус герпеса; токсоплазмоз; цитомегаловирус, СПИД, ПБХ, алкогольный гепатит, аутоиммунный гепатит, ПСХ, аутоиммунный холангит)
  • Инфильтративные состояния
  • (например, жировая дистрофия печени, гранулематозный гепатит, лимфома, саркоидоз
  • Структурные состояния холедохолитиаз (обструкция желчных камней с воспалением), деструкция внутридольковых протоков
  • Лекарственные препараты, например эстроген, эритромицин, статины, нитрофурантоин, сулиндак, циметидин, соли золота
  • Хирургические осложнения, приводящие к стриктурам и рубцеванию желчных протоков
  • Опухоли карцинома желчного пузыря, холангиокарцинома, опухоли поджелудочной железы, ампулярные опухоли
  • Синдром исчезновения желчных протоков редкое состояние, возникающее из-за лекарственного поражения печени

Желтуха вследствие холестаза является одним из симптомов. Иногда до появления желтухи у больного могут проявляться определенные признаки, указывающие на возможный холестаз. Клинически холестаз может проявляться следующими симптомами —

  • Зуд (зуд) из-за отложения желчных продуктов в коже
  • Усталость, потеря аппетита, тошнота из-за заболевания печени
  • Бледный стул (поскольку желчь и связанный с ней пигмент не достигают кишечника)
  • Дефицит жирорастворимые витамины (поскольку желчь необходима для всасывания жирорастворимых витаминов)
  • Стеаторея (наличие непереваренного жира в стуле)
  • Моча темного цвета (поскольку моча представляет собой фильтрат крови, в котором накапливается желчный пигмент)
  • Потеря веса из-за сопутствующего рака, а также нарушения пищеварения
  • Боль в костях из-за дефицита кальция и витамина D (плохая абсорбция жирорастворимых витаминов)
  • Усиление кровоподтеков или кровотечений из-за дефицита витамина К (плохая абсорбция жирорастворимых витаминов) )

При постановке диагноза необходимо оценить факторы риска пациента, которые могли спровоцировать возникновение холестатической желтухи.

  • Лекарства, такие как эстрогены, эритромицин, НПВП, алкоголь, циметидин и итраконазол внутрипеченочный холестаз

Холестатическая желтуха диагностируется с помощью анализов крови, методов визуализации и биопсии печени .

Для диагностики холестатической желтухи необходимо сначала установить причину холестаза; Это связано с внутрипеченочным (в печени) состоянием (преимущественно хроническим) или внепеченочным состоянием (вне печени).Врач оценит симптомы пациента и проведет тщательный медицинский осмотр пациента. Ниже приведены используемые стратегии (в указанном порядке) для подтверждения диагноза холестаза.

Анализы крови

  • Повышенные уровни билирубина в сыворотке крови указывают на тяжесть желтухи, но бесполезны для определения причины холестаза при внутрипеченочном холестазе беременных (ВХБ)

Визуализация

Если анализы крови отклоняются от нормы, проводятся визуализирующие исследования для определения этиологии холестатической желтухи.

  • Ультрасонография органов брюшной полости является эффективным, недорогим, специфичным и чувствительным инструментом для определения внутрипеченочной или внепеченочной причины холестаза.
  • Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) могут быть выполнены вместо или в дополнение к ультразвуковому исследованию. Они могут показать местоположение и степень рака или других заболеваний. Выявленные отклонения помогают сформулировать необходимую терапию.

Другие биохимические тесты

Отрицательные данные УЗИ требуют других диагностических тестов.Антимитохондриальные антитела (АМА) служат для диагностики ПБЦ. Фиброз или появление четок в билиарной системе (образование желчи) свидетельствует о первичном склерозирующем холангите (ПСХ).

Биопсия печени

Если исследования указывают на причину внутри печени, биопсия печени может быть полезной для установления диагноза, такого как карцинома желчных протоков (холангиокарцинома) или аутоиммунное заболевание. Биопсия печени также помогает подтвердить диагноз синдрома исчезающих желчных протоков, который является частой причиной медикаментозного холестатического заболевания печени наблюдается с помощью передовых инструментов визуализации, таких как эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) и магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ)

  • Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ): тонкая гибкая трубка (эндоскоп) проходит через рот и в тонкую кишку.Затем через трубку в желчный и панкреатический протоки (желчное дерево) вводят рентгеноконтрастное вещество (видимое на рентгенограммах) и делают рентгеновские снимки.
  • Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ): МРХПГ — это МРТ желчевыводящих путей (желчных протоков и протоков поджелудочной железы) с использованием специальных методов, позволяющих сделать жидкость в протоках яркой на окружающем темном фоне.
  • Эндоскопическая ультрасонография : Ультразвуковой зонд вводится с гибкой смотровой трубкой (эндоскопом) через рот в тонкую кишку, после чего делаются снимки.
  • Чрескожная чреспеченочная холангиография : Длинная игла вводится через кожу в печень, а затем в желчный проток в печени вводится рентгеноконтрастное вещество под контролем УЗИ.

При лечении холестатической желтухи необходимо учитывать причину задержки желчи в печени и кровотоке и влияние уменьшения количества желчных кислот в пищеварительном тракте.

  • Аутоиммунный холангит лечится кортикостероидами, в то время как бактериальный холангит можно лечить антибиотиками улучшает работу печени за счет усиления оттока желчи.Применение УДХК эффективно при лечении ПБХ. Кортикостероиды эффективны только при лечении ранних стадий ПБЦ, так как остеопороз может привести к развитию поздних стадий заболевания. Хинодезоксихолевая кислота и холевая кислота используются для лечения нарушений синтеза желчных кислот у детей раннего возраста
  • Хирургия эффективна только при лечении внепеченочных блокад желчных протоков
  • Глюкокортикоиды могут использоваться для лечения холестатической желтухи, вызванной недостаточностью надпочечников

Пациентам рекомендуется прекратить лекарства или алкоголь, которые могут быть причиной состояния.

Внутрипеченочный холестаз беременных: что это такое?

Это может быть серьезное заболевание, и беременным женщинам необходимо распознавать признаки. Вот что вам нужно знать.

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) является наиболее частым заболеванием печени, характерным для беременности. Это потенциально серьезное заболевание печени, которое обычно развивается на поздних сроках беременности, но также может развиться уже на восьмой неделе беременности (Dixon and Williamson, 2006; NHS Choices, 2016).

Желчные кислоты обычно поступают из печени в кишечник, помогая переваривать пищу. Но при внутрипеченочном холестазе беременных желчные кислоты не поступают должным образом и накапливаются в организме. Это связано с гормональными изменениями, происходящими во время беременности, а также с генетическими факторами и влиянием окружающей среды (ICP Support, 2019).

«Внутрипеченочный холестаз беременных неизлечим. Но обычно он прекращается после рождения ребенка (NHS Choices, 2016)».

Симптомы

Одним из основных симптомов внутрипеченочного холестаза беременных является кожный зуд (Gurung et al, 2013).Это может быть легким или тяжелым и наиболее заметно ночью (NHS, 2019).

В основном поражает ладони и подошвы ног, но может распространиться по всему телу. Зуд обычно возникает без появления сыпи (Gurung et al, 2013).

Когда это происходит?

Как правило, симптомы внутрипеченочного холестаза беременных начинаются примерно с 30-й недели беременности. Иногда он может развиться уже через восемь недель (NHS, 2019).

Диагностика

Помимо зуда, если у вас внутрипеченочный холестаз беременных, у вас будет повышен уровень желчи в крови.Ваш врач проверит это, если вы считаете, что у вас есть расстройство. Они также проверят вашу функцию печени и спросят о семейном анамнезе (NHS, 2019).

Причины

Внутрипеченочный холестаз беременных передается по наследству. Тем не менее, вы можете страдать от этого, даже если нет семейного анамнеза.

Внутрипеченочный холестаз беременных чаще встречается у женщин южноамериканского, индийского и пакистанского происхождения (NHS, 2019). Если у вас было это во время предыдущей беременности, у вас больше шансов заболеть снова (NHS, 2019).Кроме этого, никто точно не знает, почему он развивается, но исследования показали, что это сочетание факторов.

Насколько это распространено?

Если вы страдаете от странного зуда и беспокоитесь об этом, не надо. Легкий зуд наблюдается примерно у 23% беременных женщин (RCOG, 2011).

Лишь у небольшой части женщин развивается внутрипеченочный холестаз беременных (RCOG, 2011). Одна из 140 беременных женщин в Великобритании заболевает внутрипеченочным холестазом беременных (NHS, 2019).

Лечение

Если у вас внутрипеченочный холестаз беременных, ваш врач попросит регулярно проводить анализы на желчные кислоты и тесты функции печени, чтобы контролировать ваше состояние.Скорее всего, они будут еженедельными (RCOG, 2011; Ovadia et al, 2019).

Могут помочь некоторые кремы и лекарства. Водный крем с ментолом может облегчить зуд и безопасен для использования во время беременности (NHS, 2019).

Эффективность таких препаратов, как урсодезоксихолевая кислота (УДХК), не доказана, хотя у некоторых людей они могут немного уменьшить зуд (Chappell et al, 2018). Иногда женщинам также могут предлагать добавку витамина К, но только если они в ней нуждаются. Это связано с тем, что внутрипеченочный холестаз беременных может повлиять на всасывание витамина К и, следовательно, на свертываемость крови (NHS, 2019).

Влияние на роды и ребенка

Существует потенциальный риск внутрипеченочного холестаза беременных для нерожденных детей. Это связано с более высокими шансами преждевременных родов, дистресса плода и мертворождений (Ovadia et al, 2019).

Вам нужно будет поговорить со своим врачом или акушеркой о рисках и методах лечения. Они, скорее всего, обсудят с вами сроки родов, которые могут быть в любое время от 34 до 39 недель беременности (Ovadia et al, 2019).

Последняя проверка этой страницы в августе 2019 г.

Дополнительная информация

Вы можете найти дополнительную информацию о внутрипеченочном холестазе беременных и получить поддержку в рамках благотворительной организации ICP Support.Они предлагают поддержку по электронной почте и по горячей линии.

Наша линия поддержки предлагает практическую и эмоциональную поддержку при кормлении вашего ребенка и общие вопросы для родителей, членов и волонтеров: 0300 330 0700.

Мы также предлагаем дородовые курсы, которые являются отличным способом узнать больше о родах, родах и жизни с новорожденным.

Подружитесь с другими будущими родителями и новыми родителями в вашем районе для поддержки и дружбы, наблюдая за тем, какие мероприятия NCT происходят поблизости.

Узнайте, на что еще следует обратить внимание во время беременности, из наших руководств.

 

 

Chappell LC, Chambers J, Dixon PH, Dorling J, Hunter R, Bell JL, et al. (2018)Урсодезоксихолевая кислота по сравнению с плацебо при лечении женщин с внутрипеченочным холестазом беременных (ВХБ) для улучшения перинатальных исходов: протокол рандомизированного контролируемого исследования (PITCHES). Испытания. 19(1):657. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6260710/ [По состоянию на 27 августа 2019 г.].

Dixon PH, Williamson C. (2016)Патофизиология внутрипеченочного холестаза беременных. Клин Рез Гепатол Гастроэнтерол. 40(2):141-53. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26823041 [Проверено 27 августа 2019 г.].

Гурунг В., Миддлтон П., Милан С.Дж., Гаага В., Торнтон Дж.Г. (2013)Вмешательства для лечения холестаза во время беременности. Кокрановская система базы данных, ред. (6): CD000493. Доступно по адресу: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD000493.pub2/full [По состоянию на 1 марта 2018 г.].

Поддержка ICP. (2019) Что вызывает ВЧД? Доступно по адресу: https://www.icpsupport. org/about_causes.shtml [Проверено 27 августа 2019 г.].

ГСЗ. (2019) Зуд и внутрипеченочный холестаз беременных. Доступно по адресу: https://www.nhs.uk/conditions/pregnancy-and-baby/itching-obstetric-cholestasis-pregnant/ [Проверено 1 марта 2018 г.].

Овадия С., Сид П.Т., Склавоунос А., Гинес В., Ди Илио С., Чемберс Дж. и др.(2019) Ассоциация неблагоприятных перинатальных исходов внутрипеченочного холестаза беременных с биохимическими маркерами: результаты метаанализа совокупных и индивидуальных данных пациентов. Ланцет. 393 (10174): 899-909. Доступно по ссылке: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673618318774?via… 27 августа 2019 г.].

РКОГ. (2011)Акушерский холестаз. Руководящий принцип Green-top № 43. Доступно по адресу: https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg_43.pdf [Проверено 1 марта 2018 г.].

Внутрипеченочный холестаз беременных | Orphanet Journal of Rare Diseases

  • Beuers U, Pusl T: Внутрипеченочный холестаз беременных — гетерогенная группа заболеваний, связанных с беременностью?.Гепатология. 2006, 43: 647-649. 10.1002/геп.21156.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Alfeld F: Berichte und Arbeiten aus der geburtshilflich-gynaekologischen Klinik zu Giessen 1881-1882. 1883, Лейпциг, Grunow FW, 148-

    Google ученый

  • Germain AM, Carvajal JA, Glasinovic JC, Kato CS, Williamson C: Внутрипеченочный холестаз беременных: интригующее специфическое заболевание, связанное с беременностью. J Soc Gynecol Investig. 2002, 9: 10-14. 10.1016/С1071-5576(01)00144-7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Reyes H, Gonzalez MC, Ribalta J, Aburto H, Matus C, Schramm G, Katz R, Medina E: Распространенность внутрипеченочного холестаза беременных в Чили. Энн Интерн Мед. 1978, 88: 487-493.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Reyes H, Taboada G, Ribalta J: Распространенность внутрипеченочного холестаза беременных в Ла-Пасе, Боливия.J хронический дис. 1979, 32: 499-504. 10.1016/0021-9681(79)

    -5.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Reyes H: Обзор: внутрипеченочный холестаз. Загадочное расстройство беременности. J Гастроэнтерол Гепатол. 1997, 12: 211-216.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Bacq Y, Sapey T, Brechot MC, Pierre F, Finnon A, Dubois F: Внутрипеченочный холестаз беременных: французское проспективное исследование. Гепатология. 1997, 26: 358-364. 10.1002/геп.510260216.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Берг Б., Хелм Г., Петерсон Л., Трюдинг Н.: холестаз беременных.Клинические и лабораторные исследования. Acta Obstet Gynecol Scand. 1986, 65: 107-113.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Laatikainen T, Ikonen E: Прогноз плода при акушерском гепатозе. Энн Чир Гинеколь Фенн. 1975, 64: 155-164.

    КАС пабмед Google ученый

  • Fagan EA: Внутрипеченочный холестаз беременных. Клин печени Dis. 1999, 3: 603-632. 10.1016/С1089-3261(05)70087-8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Brites D, Rodrigues CM, Cardoso MC, Graca LM: Необычный случай тяжелого холестаза беременных с ранним началом, улучшение после приема урсодезоксихолевой кислоты.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998, 76: 165-168. 10.1016/С0301-2115(97)00185-1.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Серрано М.А., Брайтс Д., Ларена М.Дж., Монте М. Дж., Браво М.П., ​​Оливейра Н., Марин Д.Дж.: Благотворное влияние урсодезоксихолевой кислоты на изменения, вызванные холестазом беременности, в транспорте желчных кислот через плаценту человека. J Гепатол. 1998, 28: 829-839. 10.1016/S0168-8278(98)80234-1.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Нокс Т.А., Оланс Л.Б.: Заболевания печени при беременности.N Engl J Med. 1996, 335: 569-576. 10.1056/NEJM199608223350807.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Николс А.А.: Холестаз беременных: обзор доказательств. J Перинат Неонатальные медсестры. 2005, 19: 217-225.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Mullally BA, Hansen WF: Внутрипеченочный холестаз беременных: обзор литературы.Акушерство Gynecol Surv. 2002, 57: 47-52. 10.1097/00006254-200201000-00023.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Reyes H, Radrigan ME, Gonzalez MC, Latorre R, Ribalta J, Segovia N, Alvarez C, Andresen M, Figueroa D, Lorca B: Стеаторея у пациентов с внутрипеченочным холестазом беременных. Гастроэнтерология. 1987, 93: 584-590.

    КАС пабмед Google ученый

  • Роппонен А., Сунд Р., Рииконен С., Юликоркала О., Айттомаки К. Внутрипеченочный холестаз беременных как показатель заболеваний печени и желчевыводящих путей: популяционное исследование.Гепатология. 2006, 43: 723-728. 10.1002/геп.21111.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Poupon R: Внутрипеченочный холестаз беременных: от прикроватного столика к прикроватному столику. Печень инт. 2005, 25: 467-468. 10.1111/j.1478-3231.2005.01000.х.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Brites D, Rodrigues CM, van Zeller H, Brito A, Silva R: Актуальность профиля желчных кислот в сыворотке крови для диагностики внутрипеченочного холестаза беременных в зоне с высокой заболеваемостью: Португалия. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998, 80: 31-38. 10.1016/С0301-2115(98)00086-4.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Brites D: Внутрипеченочный холестаз беременных: изменение баланса желчных кислот матери и плода и улучшение с помощью урсодезоксихолевой кислоты.Энн Хепатол. 2002, 1: 20-28.

    ПабМед Google ученый

  • Brites D, Rodrigues CM, Oliveira N, Cardoso M, Graca LM: Коррекция профиля материнской сыворотки желчных кислот во время терапии урсодезоксихолевой кислотой при холестазе беременности.J Гепатол. 1998, 28: 91-98. 10.1016/S0168-8278(98)80207-9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Heikkinen J: Сывороточные желчные кислоты в ранней диагностике внутрипеченочного холестаза беременных. Акушерство Гинекол. 1983, 61: 581-587.

    КАС пабмед Google ученый

  • Bacq Y: Внутрипеченочный холестаз беременных. До настоящего времени. Под редакцией: Роуз и BD.Уолтем, Массачусетс; 2006.

    Google ученый

  • Паскуаль М.Дж., Серрано М.А., Эль Мир М.Ю., Масиас Р.И., Хименес Ф., Марин Дж.Дж.: Связь между бессимптомной гиперхоланемией беременных и метаболизмом прогестерона. Clin Sci (Лондон). 2002, 102: 587-593.

    КАС Статья Google ученый

  • Castano G, Lucangioli S, Sookoian S, Mesquida M, Lemberg A, Di Scala M, Franchi P, Carducci C, Tripodi V: Профили желчных кислот с помощью капиллярного электрофореза при внутрипеченочном холестазе беременных.Clin Sci (Лондон). 2006, 110: 459-465.

    КАС Статья Google ученый

  • Лунцер М., Барнс П., Байт К., О’Халлоран М. Концентрация желчных кислот в сыворотке крови во время беременности и их связь с акушерским холестазом. Гастроэнтерология. 1986, 91: 825-829.

    КАС пабмед Google ученый

  • Палмер Д.Г., Идс Дж. Внутрипеченочный холестаз беременных: критический обзор.J Перинат Неонатальные медсестры. 2000, 14: 39-51.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Фиск Н.М., Стори Г.Н. Исход плода при акушерском холестазе. Br J Obstet Gynaecol. 1988, 95: 1137-1143.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Риосеко А.Дж., Иванкович М.Б., Манзур А., Хамед Ф., Като С.Р., Парер Дж.Т., Жермен А.М.: Внутрипеченочный холестаз беременных: ретроспективное исследование случай-контроль перинатальных исходов.Am J Obstet Gynecol. 1994, 170: 890-895.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Shaw D, Frohlich J, Wittmann BA, Willms M: проспективное исследование 18 пациенток с холестазом беременных.Am J Obstet Gynecol. 1982, 142: 621-625.

    КАС пабмед Google ученый

  • Алсулиман О.М., Узунян Дж.Г., Эймс-Кастро М., Гудвин Т.М. Внутрипеченочный холестаз беременных: перинатальный исход, связанный с выжидательной тактикой. Am J Obstet Gynecol. 1996, 175: 957-960. 10.1016/S0002-9378(96)80031-7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Williamson C, Hems LM, Goulis DG, Walker I, Chambers J, Donaldson O, Swiet M, Johnston DG: Клинический исход в серии случаев акушерского холестаза, выявленных группой поддержки пациентов. БЖОГ. 2004, 111: 676-681. 10.1111/j.1471-0528.2004.00167.х.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA: Внутрипеченочный холестаз беременных: рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее дексаметазон и урсодеоксихолевую кислоту. Гепатология. 2005, 42: 1399-1405. 10.1002/геп.20952.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L: Эффективность и безопасность урсодезоксихолевой кислоты по сравнению с холестирамином при внутрипеченочном холестазе беременных.Гастроэнтерология. 2005, 129: 894-901. 10.1053/ж.гастро.2005.06.019.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Zapata R, Sandoval L, Palma J, Hernandez I, Ribalta J, Reyes H, Sedano M, Toha D, Silva JJ: Урсодезоксихолевая кислота при лечении внутрипеченочного холестаза беременных. 12-летний опыт. Печень инт. 2005, 25: 548-554. 10.1111/j.1478-3231.2004.0996.х.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Биндер Т., Саладж П., Зима Т., Витек Л.: Рандомизированное проспективное сравнительное исследование урсодезоксихолевой кислоты и S-аденозил-L-метионина при лечении внутрипеченочного холестаза беременных.J Перинат Мед. 2006, 34: 383-391. 10.1515/JPM.2006.077.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Rodrigues CM, Marin JJ, Brites D: Структура желчных кислот в меконии зависит от холестаза беременных и не изменяется при лечении урсодезоксихолевой кислотой. Кишка. 1999, 45: 446-452.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Sepulveda WH, Gonzalez C, Cruz MA, Rudolph MI: сосудосуживающее действие желчных кислот на изолированные хорионические вены плаценты человека. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1991, 42: 211-215. 10.1016/0028-2243(91)-7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Germain AM, Kato S, Carvajal JA, Valenzuela GJ, Valdes GL, Glasinovic JC: Желчные кислоты увеличивают реакцию и экспрессию окситоцинового рецептора миометрия человека. Am J Obstet Gynecol. 2003, 189: 577-582. 10.1067/S0002-9378(03)00545-3.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Campos GA, Guerra FA, Israel EJ: Влияние инфузии холевой кислоты на плод ягнят.Acta Obstet Gynecol Scand. 1986, 65: 23-26.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kroompouzos G: Внутрипеченочный холестаз беременных: что нового. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002, 16: 316-318. 10.1046/j.1468-3083.2002.00440.x.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Jacquemin E, Cresteil D, Manouvrier S, Boute O, Hadchouel M: Гетерозиготная бессмысленная мутация гена MDR3 при семейном внутрипеченочном холестазе беременных. Ланцет. 1999, 353: 210-211. 10.1016/С0140-6736(05)77221-4.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Painter JN, Savander M, Sistonen P, Lehesjoki AE, Aittomaki K: Известный полиморфизм в гене помпы экспорта желчных солей не является аллелем риска внутрипеченочного холестаза беременных. Scand J Гастроэнтерол. 2004, 39: 694-695. 10.1080/00365520410005423.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Painter JN, Savander M, Ropponen A, Nupponen N, Riikonen S, Ylikorkala O, Lehesjoki AE, Aittomaki K: Изменение последовательности гена ATP8B1 и внутрипеченочный холестаз беременных. Eur J Hum Genet. 2005, 13: 435-439. 10.1038/sj.ejhg.5201355.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Savander M, Ropponen A, Avela K, Weerasekera N, Cormand B, Hirvioja ML, Riikonen S, Ylikorkala O, Lehesjoki AE, Williamson C, Aittomaki K: Генетические доказательства гетерогенности внутрипеченочного холестаза беременных.Кишка. 2003, 52: 1025-1029. 10.1136/гут.52.7.1025.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Reyes H, Simon FR: Внутрипеченочный холестаз беременных: заболевание, связанное с эстрогенами. Семин Печень Дис. 1993, 13: 289-301.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Крик MJ: Женские половые стероиды и холестаз. Семин Печень Дис.1987, 7: 8-23.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Meng LJ, Reyes H, Palma J, Hernandez I, Ribalta J, Sjovall J: Профили желчных кислот и метаболитов прогестерона в моче и сыворотке женщин с внутрипеченочным холестазом беременных. J Гепатол. 1997, 27: 346-357. 10.1016/S0168-8278(97)80181-Х.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Laatikainen T, Karjalainen O: Выделение метаболитов прогестерона в моче и желчи у беременных с внутрипеченочным холестазом.Дж. Стероид Биохим. 1973, 4: 641-648. 10.1016/0022-4731(73)

    -3.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Stieger B, Fattinger K, Madon J, Kullak-Ublick GA, Meier PJ: Холестаз, вызванный лекарственными препаратами и эстрогенами, путем ингибирования гепатоцеллюлярного насоса экспорта солей желчных кислот (Bsep) печени крыс.Гастроэнтерология. 2000, 118: 422-430. 10.1016/С0016-5085(00)70224-1.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Huang L, Smit JW, Meijer DK, Vore M: Mrp2 необходим для холестаза, вызванного эстрадиолом-17бета (бета-D-глюкуронидом), у крыс. Гепатология. 2000, 32: 66-72. 10.1053/jhep.2000.8263.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Debry P, Nash EA, Neklason DW, Metherall JE: Роль P-гликопротеинов с множественной лекарственной устойчивостью в этерификации холестерина. Дж. Биол. Хим. 1997, 272: 1026-1031. 10.1074/jbc.272.2.1026.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Simon FR, Fortune J, Iwahashi M, Gartung C, Wolkoff A, Sutherland E: холестаз этинилэстрадиола включает изменения экспрессии синусоидальных транспортеров печени. Am J Physiol. 1996, 271: G1043-G1052.

    КАС пабмед Google ученый

  • Reyes H, Baez ME, Gonzalez MC, Hernandez I, Palma J, Ribalta J, Sandoval L, Zapata R: Уровни селена, цинка и меди в плазме при внутрипеченочном холестазе беременных, при нормальной беременности и у здоровых людей, в Чили.J Гепатол. 2000, 32: 542-549. 10.1016/С0168-8278(00)80214-7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ribalta J, Reyes H, Hernandez I, Fuentes O, Baez M, Gonzalez M, Palma J: [Может ли дефицит селена повлиять на патогенез холестаза при беременности?]. Гастроэнтерол Гепатол. 1995, 18: 114-120.

    КАС пабмед Google ученый

  • Рольфес Д.Б., Исхак К.Г.: Заболевания печени при беременности.Гистопатология. 1986, 10: 555-570. 10.1111/j.1365-2559.1986.tb02510.x.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Paumgartner G, Beuers U: Урсодезоксихолевая кислота при холестатическом заболевании печени: пересмотр механизмов действия и терапевтического применения. Гепатология. 2002, 36: 525-531. 10.1053/jhep.2002.36088.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Beuers U: Информация о лекарствах: Механизмы и места действия урсодезоксихолевой кислоты при холестазе.Nat Clin Pract Гастроэнтерол Гепатол. 2006, 3: 318-328. 10.1038/ncpgasthep0521.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.