малышева лечение гипертонии выпуск 2021
малышева лечение гипертонии выпуск 2021малышева лечение гипертонии выпуск 2021
>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>Что такое малышева лечение гипертонии выпуск 2021?
В ходе теоретической части курса Практика здоровья пациентам удается разобраться в таких вопросах: Причины развития шейного остеохондроза, способы его устранения и как следствие избавление от гипертонии. Какие центры головного мозга страдают от нарушения шейного кровотока и какие последствия от этого могут быть. Почему гипертоники сталкиваются с сахарным диабетом, как следствием повышенного артериального давления. Максимум информации об инсульте и инфаркте миокарда. Почему прием лекарственных препаратов при лечении гипертонии наносит вред организму. Как грамотно и постепенно отменить лекарственные препараты во время прохождения курса и освоить жизнь без медикаментов.
Эффект от применения малышева лечение гипертонии выпуск 2021
В отзывах людей, участвовавших в курсе, отмечено, что за несколько недель удалось снизить артериальное давление на 10-20 пунктов без применения лекарств. Контроль гипертонии помогает избавиться от хронической головной боли, «мушек» перед глазами, постороннего шума в ушах (гула), нарушений координации при резкой смене положения тела.
Мнение специалиста
Решила попробовать пройти курс»Практика здоровья», когда увидела адекватную цену. Выполняла все рекомендации, занималась по намеченному графику. Как ни странно, но давление реально снизилось и пропали мигрени. Хорошо, что видео уроки остаются навсегда. Можно в любой момент повторить терапию и закрепить результат
Как заказать
Для того чтобы оформить заказ малышева лечение гипертонии выпуск 2021 необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами.
Отзывы покупателей:
Tata
С гипертонией можно разобраться, не прибегая к лекарственным препаратам. – так гласил рекламный слоган. Я почему-то ему поверила и записалась на онлайн курс Практика здоровья. О чем ни капли не жалею. Сейчас прохожу курс и чувствую себя намного лучше. Ушло высокое даление, тревожность, нормализовался сон.
Ия
С повышенным давлением сталкивается до 20% всех людей. С возрастом частота гипертонии увеличивается и наиболее часто выявляется у пациентов после 40 лет, но бывает, что повышение АД отмечают и у подростков. Артериальная гипертония (АГ) вызывает развитие атеросклероза сосудов и нередко приводит к жизнеугрожающим осложнениям. Сочетание этих двух заболеваний — одна из самых частых причин смерти людей.
С гипертонией можно разобраться, не прибегая к лекарственным препаратам.
Почему повышается давление. В новом выпуске программы Жить здорово поднимут важную тему повышенного давления. Так как этим недугом страдает практически каждый человек. Как стало известно, артериальное давление меняется. Гипертония занимает первое место как причина смертности и тяжелой инвалидности. Что происходит с сосудами при гипертонии? Что такое пульсовое давление и чем опасно высокое пульсовое давление? Дата эфира: 2 ноября 2021 г.
Участники: Елена Малышева Герман Гандельман. . После тех событий Елена Малышева начала каждое утро пить лекарства для снижения давления, чтобы предупредить появление высокого давления и инсульта. Она принимает препарат, который называется Лазортан, у этого. Смотреть онлайн сегодняшний выпуск Жить здорово от 12 ноября 2021. . Да ерунда это,а не лечение стволовыми клетками.Вы возьмите на опыты по лечению людей . Возмутила фраза Малышевой — «не вакцинируйтесь, если Вы сумасшедшие!» И это врач? Психиатры называют своих пациентов душевнобольными. Гипертония относится к числу хронических заболеваний, которые могут прогрессировать, поэтому требует постоянной терапии. Чтобы поддерживать давление в пределах нормы, нужен хороший препарат. Гипертония – это хроническое прогрессирующее заболевание, и ее лечение должно быть постоянным. Для поддержания показателей в безопасных границах нужно выбрать лучшие таблетки от повышенного давления. Малышева опровергла утверждение о «рабочем» артериальном давлении.
Причины атеросклероза. Дело в том, что из-за. Чем опасна вакцинация от коронавируса. Редакция блога «Моё Здоровье». 31 мая 2021. 258822. . Редакция блога «Моё Здоровье». 12.07.2021. Катаракта: причины, симптомы, лечение и профилактика.
http://www.avtodrom.net/img/lechenie_gipertonii_pri_sakharnom_diabete_1_tipa1697.xml
http://www.broadviewlibrary.org/uploaded_bvlib/logarifm_lecheniia_gipertonii7385.xml
https://www.groupedecant.com/fic/wysiwyg/lechenie_gipertonii_pri_sakharnom_diabete_1_tipa4444.xml
http://bksinfra.nl/userfiles/golovnaia_bol_gipertoniia_lechenie_moskva_che4ap_srochno9053.xml
В отзывах людей, участвовавших в курсе, отмечено, что за несколько недель удалось снизить артериальное давление на 10-20 пунктов без применения лекарств. Контроль гипертонии помогает избавиться от хронической головной боли, «мушек» перед глазами, постороннего шума в ушах (гула), нарушений координации при резкой смене положения тела.
малышева лечение гипертонии выпуск 2021
В ходе теоретической части курса Практика здоровья пациентам удается разобраться в таких вопросах: Причины развития шейного остеохондроза, способы его устранения и как следствие избавление от гипертонии. Какие центры головного мозга страдают от нарушения шейного кровотока и какие последствия от этого могут быть. Почему гипертоники сталкиваются с сахарным диабетом, как следствием повышенного артериального давления. Максимум информации об инсульте и инфаркте миокарда. Почему прием лекарственных препаратов при лечении гипертонии наносит вред организму. Как грамотно и постепенно отменить лекарственные препараты во время прохождения курса и освоить жизнь без медикаментов.
Валсартан, как и другие препараты из группы сартанов, в настоящее время используется в основном для лечения АГ. Сартаны относятся к препаратам первого ряда в лечении артериальной гипертонии[1]. Основой для этого стали результаты исследований LIFE и SCOPE[2].
Группы лекарственных препаратов, применяемые для лечения артериальной гипертензии (АГ): ингибиторы апф, блокаторы рецепторов ат1 . Сартаны: механизм действия и эффект. Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов. 190280. Обзор. Сартаны в лечении артериальной гипертонии: преимущества кандесартана. . Для цитирования: Леонова М.В. Сартаны в лечении артериальной гипертонии . группе кандесартана также был меньше, чем в группе лозартана, но не имел достоверности различий. При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ1-рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД. Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается. Дифференцированный подход к назначению сартанов при артериальной . медикаментозного лечения, плохая переносимость и частая замена. . всего в ССС. Важным является отсутствие у этой группы препаратов влияния. Сартаны применяют для лечения не только артериальной гипертонии, но и сердеч-ной недостаточности .
. Том №8 №3 2011 В номере. Клиническая фармакология сартанов: класс-эффект и фармакодинамические особенности. -отсутствие гипертонических кризов; -сохранение или улучшение качества жизни . уровни АД не достигнуты, это значит, что он не получает адекватного лечения, т.е. дόлжная профилактика осложнений гипертонии не осуществляется.
препараты от давления с окончанием сартан
препараты от давления с окончанием сартанПоисковые запросы: тоносил от давления отзывы врачей, где купить препараты от давления с окончанием сартан, лекарства от давления по алфавиту.
недорогие препараты от давления, гипертоническая болезнь при беременности клинические рекомендации, препараты снижающие давление без снижения пульса, гипертония онемение, гипертония в пожилом возрасте лечение
гипертония онемение К гипотензивным препаратам нового поколения относятся препараты сартаны. Это высокоэффективные медикаменты для снижения давления, которые назначает лечащий врач по показаниям.
Сартаны, антагонисты рецепторов ангиотензина II: что это такое, как работают препараты, список лучших представителей, противопоказания. Сартаны – класс гипотензивных препаратов. Использование сартанов при лечении артериальной гипертензии. Механизм действия и их преимущества. Сартаны – это препараты нового поколения. Их применяют в целях понижения давления при диагнозе артериальная гипертензия. Лекарства начали синтезировать в девяностых годах. Опасные свойства сартанов. Необходимо отметить, что сартаны, как. Блокатор рецепторов от давления выполняет свою основную функцию, при этом не. Выбирая, какой препарат группы сартанов лучше купить, не стоит назначать его себе самостоятельно, в случае, если Вы не имеете профильного. Сартаны считаются лучшими препаратами, стоящими в списке лекарственных групп от высокого давления. При этом следует отметить, что ценовая политика данных препаратов значительно отличается от брендовых лекарств – она у них более доступная. Согласно статистике приема сартанов – 70% пациентов.
Это помогает стимуляции активных компонентов препаратов-сартанов. Их воздействие будет более эффективным. Сартаны – это, прежде всего, лекарства от давления. Эффект от лечения гипертонической болезни блокаторами АТ1-рецепторов зависит от ее стадии. Чем выше кровяное давление, тем. Сартаны: список препаратов последнего поколения. Сартаны — лекарственные вещества, действие которых направлено на снижение артериального давления с помощью уменьшения чувствительности рецепторов эндотелия сосудов и сердца к ангиотензину 2. Препараты разработаны недавно, призваны. Список сартанов всех поколений и их сравнительная характеристика, классификация и механизм действия, побочные эффекты. Сартаны — это группа медикаментов противогипертензивного действия по своему характеру похожих на ингибиторы АПФ, но работающих принципиально иным образом. Сравнительная характеристика сартанов и инструкция по применению. Сартаны вызывают рак?. В состав препаратов БРА входят компоненты, которые способствуют коррекции давления на протяжении всего дня, предотвращают приступы гипертонии и благоприятно влияют на ее лечение.
Таблетки из группы сартанов на сегодняшний день считаются самыми перспективными и эффективными в лечении гипертонии. Принимая такой препарат, нужно учитывать, что помогает от давления он очень медленно – эффект отмечается только спустя 1-2 нед. после начала лечения. К гипотензивным препаратам нового поколения относятся препараты сартаны. Это высокоэффективные медикаменты для снижения давления, которые назначает лечащий врач по показаниям. Сартаны представляют собой препараты нового поколения, которые используют для понижения кровяного давления при артериальной гипертензии. Первые варианты данных видов лекарств были синтезированы еще в начале 90-х годов прошлого века. Механизм действия. Сартаны появились в результате глубокого изучения патогенеза болезней сердца и сосудов. При снижении артериального давления и недостатке кислорода (гипоксии) в почках образуется особое вещество – ренин. Принцип действия сартанов. Главное назначение подобных лекарств – снизить артериальное давление. Действие одной таблетки рассчитано на 24 часа.
Активные вещества снижают шанс возникновения осложнений, при этом понижается уровень плохого холестерина. Побочные эффекты присутствуют. гипертония в пожилом возрасте лечение новое в лечении гипертонии препараты бета блокаторы при гипертонии препараты
мясников про гипертонию права с гипертонией спорт при повышенном давлении тоносил от давления отзывы врачей лекарства от давления по алфавиту недорогие препараты от давления гипертоническая болезнь при беременности клинические рекомендации препараты снижающие давление без снижения пульса
Из-за натурального состава Тоносил практически не имеет противопоказаний. Единственная причина, по которой можно отказаться от приема препарата – индивидуальная непереносимость входящих в него компонентов. Однако все составляющие гипоаллергенны, поэтому вероятность проявления аллергической реакции сведена к минимуму. Работа у меня тяжелая, много времени провожу на открытом воздухе, но при этом в летнее время работать очень сложно.
Домой возвращался без сил, все чаще стал замечать, что быстро устаю и голова тяжелая. Померили давление – высокое. Думаю, что частые стрессы на работе сделали свое дело. Пользуюсь этим средством для профилактики гипертонии. У меня давление не сильно скачет, поэтому Тоносил мне подходит идеально, но если у вас давление подымается до 180 и выше, то нужно использовать, более сильное лекарство. ввк военкомата давление. вопросы по артериальному давлению. можно ли пройти ввк с диагнозом всд давление вмсч 2019 г. гипертония ввк. хроническая.необходимые для деятельности военно-врачебных комиссий (приложение № 3). по результатам независимой военно-врачебной экспертизы (приложение № 4). В каждом случае гипертонической болезни проводится дифференциальная. При выявлении ассоциированных с гипертонической болезнью заболеваний. Статья 43. Гипертоническая болезнь. Внимательно прочитайте статью!. В целях военно-врачебной экспертизы используется классификация степеней артериальной гипертензии (ВНОК, 2010) и трехстадийная классификация.
следователя, но их они сказали смущает гипертония к военном билете ограничено годен (в). Согласно Приложению к требованиям, в соответствии с таблицей 1 гипертония не относится к болезням профнепригодности. Годности. С гипертонической болезнью в армию не должны брать – это непризывной диагноз. Это главный фактор, определяющий взаимосвязь гипертонии и армии. Чтобы освободиться от призыва, диагноз должен звучать как. Для тех, кто часто наблюдает у себя повышенное давление, актуален вопрос: берут ли в армию с гипертонией?. Гипертония – это одна из болезней, при помощи которой призывники стараются избежать армейской службы, поэтому врачебный консилиум, как правило, во внимание принимает только неоспоримые данные о заболевании. Высокое давление, или гипертоническая болезнь — это отклонение артериального давления от нормы более чем на 10%. Нормой считается давление 120 на 80. Гипертония ввк мвд. Зачем вы кормите аптеки, если гипертония, как огня, боится обычную. Табаков раскрыл уникальное средство против гипертонии! Берут ли в армию с гипертонией? С гипертонической болезнью в армию не должны брать – это непризывной диагноз.
Если призывник подтвердит его на дополнительном обследовании от военкомата, ему выставят одну. Ввк гипертония. Предлагаем самое важное по теме: ввк гипертония с комментариями профессиональных докторов. Номер статьи: 43 — Категория годности:. В этой статье мы расскажем о том, с каким давлением не берут в армию.
препараты от давления с окончанием сартан
Хотите купить оригинальное средство от давления Тоносил? Заказать препарат на основе натуральных компонентов можно на официальном сайте производителя лекарства. Для этого заполните специальную форму, представленную ниже, где необходимо правильно указать свой контактный номер телефона и Фамилию Имя Отчество. Перед отправкой заявки обязательно проверьте корректен ли указанный телефон и Ф.И.О. Ведь если данные неверны, то менеджер не сможет дозвониться к вам и уточнить количество Tonosil для отправки. Уже через полчаса после оформления формы с заявкой на покупку биоактивного комплекса с вами свяжется сотрудник магазина. Он бесплатно проконсультирует обо всех свойствах и характеристиках товара, ответит на вопросы о природном средстве от гипертонии, расскажет об условиях отправки и доставки препарата./054/054.jpg)
В целом, это вес воздуха над вами. Точнее, давление толщи воздуха на поверхность Земли. Если вы, например, взлетите на самолете. Артериальное давление следует измерять в состоянии покоя в положении сидя. К ним относится и атмосферное давление. Летом над материком оно становится низким, а над океанами, прогревающимися медленно, давление остаётся высоким и даже повышается. Другими словами барические максимумы. 5 Давление в жидкости и газе. 6 Расчет давления жидкости на дно и стенки. И наконец, в самых верхних слоях (сотни и тысячи километров над Землей) атмосфера постепенно переходит в безвоздушное пространство. Зависимость давления от высоты над уровнем моря. Калькулятор рассчитывает давление на заданной высоте от уровня моря с использованием барометрической формулы. Создан по запросу пользователя. Атмосферное давление – это давление газовой оболочки нашей планеты. Давление соответствует силе, которая действует в атмосфере на единицу площади. Физиолечение. Хорошим эффектом обладают целебные ванны и грязи.
Кроме этого, любые водные процедуры (циркулярный душ, обтирания холодной водой, бассейн) вызывают положительный эффект и повышают резервные. Артериальное давление (АД) – это давление крови внутри сосудов и артерий на их стенки. Вы можете представить себе шланг для полива огорода. препараты от давления с окончанием сартан. новое в лечении гипертонии. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства. Артериальная гипертензия у детей – стойкое повышение артериального давления выше 95 перцентиля по центильной таблице для определенного возраста, пола и роста. Проявляется головными болями, головокружением, снижением остроты зрения, синкопальными состояниями. Сопровождается симптомами. Гипертоническая болезнь у детей – не редкость, и поэтому очень важно ее вовремя распознать и начать терапию. В отличие от взрослых, дети не страдают атеросклерозом, и поэтому в число причин по развитию гипертонии он не входит. Основную проблему составляет лишний вес, различные степени. Гипертоническая болезнь (ГБ) – это хронически протекающее заболевание, основным проявлением.
Распространенность АГ у детей и подростков в настоящее время уступает только астме и ожирению среди хронических заболеваний детства. В последнее время выполнен ряд эпидемиологических. Почему повышается артериальное давление у детей?. Гипертония у детей: симптомы и лечение. Повышенное кровяное давление — очень опасно. Под нагрузкой находятся все органы и системы организма. Гипертоническая болезнь – хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является синдром АГ. (Г.Ф. Ланг) Лабильная АГ — нестойкое повышение АД Определение и классификация гипертензии у детей и подростков. Патология, характеризующаяся значительным повышением индивидуальных параметров давления, – гипертоническая болезнь у детей и взрослых. Она может носить стойкий характер либо проявляться в виде кризовых состояний. Классификация артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия у детей встречается редко. Гипертоническая болезнь диагностируeтся подросткам 16 лет и старше только в случае сохранения АГ в течение года и более.
Артериальная гипертензия у детей. Гипертония у детей встречается довольно редко. Неотложные состояния гипертонической болезни — угроза недостаточности органов при артериальной гипертонии требующая быстрого вмешательства, обычно сопровождаемая неспецифическими. Артериальная гипертензия у детей: что это такое, по каким причинам развивается и чем грозит ребенку. Симптомы высокого АД и методы диагностики. Лечение и профилактика артериальной гипертензии в детском возрасте.
Нитрозамины • Определение нитрозаминов в фармпродукции и сырье
Нитрозамины — это молекулы, содержщие нитрозофункциональную группу и являющиеся хорошо известными высоко мутагенными загрязнителями, которые формируются реакцией вторичных аминов с нитритом в кислотных условиях.
Негативное влияние нитрозаминов изучалось годами. Известно более 300 их видов, и более чем 90% из них демонстрируют канцерогенность на различных типах животных. Наличие нитрозаминов контролируется в пищевых продуктах, косметических и табачных изделиях, растворителях и алкогольных напитках.
Они относятся к 1 классу загрязнителей в соответствии с указаниями ICH M7 (R1). Кроме того, нитрозамины – часть печально известной «cohort of concern«, вместе с афлатоксиноподобными веществами, азокси-соединениями и диоксинами.
Особый риск представляет то, что нитрозамины очень легко формируются в результате взаимодействия вторичных или третичных аминов с анитрозующим агентом, а нитриты или амины могут присутствовать как непреднамеренные загрязняющие вещества в сырье, реагентах и растворителях, используемых при производственных процессах, и могут привести к образованию нитрозаминов в конечных лекарственных продуктах.
Первый случай обнаружения нитрозаминов в лекарственных средствах был зарегистрирован в 2018 году. Препаратом, контаминированным NDMA (N-нитрозодиметиламин) оказался валсартан, который вследствие этого был отозван с рынка. С 2018 до середины 2020 года отозваны еще более 40 партий различных препаратов, в большинстве — группы сартанов. Возникновение NDMA и NDEA в сартанах связывают с тем, что при приготовлении в качестве растворителей использовались амины или растворители, содержащие примеси аминов.
Позднее появились данные, что возникновение нитрозаминов может быть следствием загрязнения сырья, реагентов и растворителей.
Лидером 2020 года по количеству отзывов стал метформин, а открытием — примеси новых нитрозаминов MNP и CPNP в рифампицине и рифапентине. В этот раз препараты отозваны не были, поскольку риск для здоровья пациентов, связанный с их отзывом, превышал потенциальную опасность от загрязнителей.
Результатом мониторинга количества нитрозаминов в лекарственных препаратах стало регулирование их содержания и установление временного значения суточной дозы для отдельных примесей, приведенных в таблице 1.
Таблица 1 Временные значения суточной дозы отдельных примесей
| Сокращение | Химическое название | Суточная доза |
| NDMA | N-нитрозодиметиламин | 96,0 мкг/ сутки |
| NDEA | N-нитрозодиэтиламин | 26,5 мкг/ сутки |
| NMBA | N-нитрозо-N-метил-4-аминобутановая кислота | 96,0 мкг/ сутки |
| NDIPA | N-нитрозодиизопропиламин | 26,5 мкг/сутки |
| NMPA | N-нитрозометилфениламин | 26,5 мкг/сутки |
| NEIPA | N-нитрозоэтилизопропиламин | 26,5 мкг/сутки |
| NDBA | N-нитрозодибутиламин | 26,5 мкг/сутки |
Для расчета допустимой суточной дозы примесей нитрозаминов, не указанных в таблице, рекомендуется следовать принципам, изложенным в руководстве ICH’s M7 (R1).
Эти лимиты применяются лишь тогда, когда лекарственное средство содержит только один нитрозамин. Если более чем одна примесь из таблицы детектируется, и общее количество примесей превышает 26,5 нг/сутки, то необходимо известить об этом регуляторные органы.
Допустимые границы потребления для новых нитрозаминов составили 0,16 частей на миллион (ppm) для MNP в рифампинине и 0,1 ppm для CPNP в рифапентине.
Почему указаны значения временные?
Потому что, согласно со стратегией Европейской Фармакопеи, эти лимиты будут действовать только в течение переходного периода в 2 года (до 1 апреля 2021), который предоставлен для изменения производственных процессов с целью снижения содержания нитрозаминов. Препараты, содержащие концентрации выше указанных, не могут находиться в обороте.
После завершения переходного периода нитрозамины должны отсутствовать в фармацевтических препаратах. Уровни NDMA или NDEA в активных субстанциях должны «не поддаваться количественному измерению» после 1 апреля 2021 года.
Фактически, конечная концентрация нитрозаминов, которая допускается до апреля 2021, высчитывается из максимальной суточной дозы препарата и значения допустимой суточной дозы примеси. Вот, например, для максимальной суточной дозы 1200 мг и допустимой суточной дозы в 26,5 мкг LOQ метода определения должен составлять не более 0,02 мг/кг, или 20 ppb. Аналогичные расчеты для NDMA в метформине с суточной дозой 3000 мг и 96 мкг NDMA дают цифру в 30 ppb.
Если суточная доза продукта составляет менее 880 мг/день, то лимит для суммарного содержания нитрозаминов не должен превышать 0,03 ppm.
Согласно отраслевого руководства FDA, производители АФИ и готовых продуктов должны использовать только методы с LOQ ≤ 0,03 ppm, но при этом надо учитывать, что, например, для того же метформина после разведения препарата в растворителе и подготовки образца конечная концентрация NDMA в виале не должна превышать 1,6 ppb, что делает требования к чувствительности методики определения в готовых продуктах значительно жестче, чем это может показаться на первый взгляд.
С другой стороны, соответствующие расчеты для сырья и растворителей наоборот — показывают меньшие требования к чувствительности определения.
Были опубликованы рекомендации всем владельцам лицензий на продажу лекарственных препаратов, которые коротко можно изложить следующим образом:
Компаниям рекомендуется провести следующие шаги:
- Оценить возможность присутствия нитрозаминов в продукции в течение 6 месяцев.
- Приоритизировать оценки, начиная с лекарственных средств, которые, вероятно, имеют риск содержания нитрозаминов.
- Принять к сведению результаты осмотра CHMP по сартанам.
- Сообщить регуляторным органам о результатах оценки риска.
- Тестировать продукты с риском содержания любых нитрозаминов.
- Немедленно сообщать об обнаружении нитрозаминов.
С 1го октября 2020 все операторы фармацевтического рынка должны систематически включать оценку рисков в отношении потенциального возникновения нитрозаминов.
Также 1 сентября 2020 года FDA опубликовала отраслевое руководство по контролю содержания примесей нитрозаминов в лекарственных препаратах для людей, в котором рассматриваются основные причины возникновения нитрозаминовых примесей и даются рекоммендации всем производителям лекарственных препаратов.
Начиная с 2018 года многие международные организации работали над надежными и чувствительными методами определения нитрозаминов в фармацевтической продукции. Сейчас Европейский директорат по качеству лекарственных средств и охране здоровья опубликовал ряд методов, размещенных на их сайте и разработанных Официальными лабораториями контроля лекарственных средств (OMCL) Общеевропейской сети OMCL (GEON).
Итогово они приведены в таблице 2.
Таблица 2: Методики контроля, опубликованные сетью официальных лабораторий контроля лекарственных средств (OMCL).
| Название | Метод | Какие нитрозамины | В каких препаратах | LOQ |
| LGL method | LC-MS/MS | NMBA | losartan | 28,6 ppb |
| LGL method | Headspace GC-MS | NDMA и NDEA | valsartan, irbesartan, losartan, candesartan, olmesartan | 100 ppb NDMA 80 ppb NDEA |
| LGL method | LC-MS/MS | NDMA и NDEA | irbesartan, valsartan, and losartan | 79-492 ppb NDMA 19,5-149 ppb NDEA |
| Swissmedic | GC-MS/MS | NDMA, NDEA, EIPNA, DIPNA, DPNA, DBNA | valsartan, losartan, irbesartan, olmesartan and candesartan | 15 ppb |
| CVUA Karlsruhe | UHPLC-APCI-MS/MS | NDMA и NDEA | sartan drug substances and drug products | 100-200 ppb NDMA 40-80 ppb NDEA |
| CVUA Karlsruhe | UHPLC-APCI-MS/MS | NDMA | valsartan | 200 ppb NDMA |
| PALG method | Headspace GC-MS | NDMA | tablets of the sartan group | Not stated |
| ANSM method | HPLC-UV | NDMA и NDEA | valsartan, losartan, irbesartan, candesartan and olmesartan | 40-250 ppb NDMA 80-500 ppb NDEA |
| ANSM method | HPLC-UV | NDMA | valsartan | 300 ppb |
Как можно отметить, большинство методов уже не соответствуют требованиям по чувствительности методов, указанных в регуляторных требованиях.
FDA в свою очередь опубликовала ряд рекомендованных методик для определения нитрозаминов в фармацевтических препаратах, приведенных в таблице 3.
Таблица 3: Методики контроля нитрозаминов, опубликованные FDA.
| FDA метод | Название метода | Метод | Компоненты | LOQ |
| 117843 | Combined headspace method | GC-MS | NDMA, NDEA | NDMA – 100 ppb NDEA – 50 ppb |
| 117807 | Combined direct injection method | GC-MS/MS | NDMA, NDEA | NDMA – 50-80 ppb NDEA – 30-40 ppb |
| 123409 | Combined direct injection method | GC-MS/MS | NDMA, NDEA, NDIPA, NEIPA, NDBA | 1-40 ppb (5-13 для NDMA і NDEA) |
| 124025 | Headspace GC-MS/MS method | GC-MS/MS | NDMA, NDEA, NDIPA, NEIPA | 50 ppb |
| 125478 | LC-HRMS method | LC-HRMS | NDMA, NDEA, NEIPA, NDIPA, NDBA, NMBA | 50 ppb |
| 142092 | LC-ESI-HRMS | LC-HRMS | MNP, CPNP | 17 ppb |
| 125477 | Rapid Fire-MS/MS method | LC-MS/MS | NDMA, NDEA, NEIPA, NDIPA, NDBA, NMBA | 100-5000 ppb (тільки для API) |
| 134914 | LC-HRMS method | LC-HRMS | NDMA | 30 ppb |
| 138617 | LC-ESI-HRMS method | LC-HRMS | NDMA NDEA NEIPA NDIPA NDPA NMPA NDBA NMBA | 5-20 ppb |
| 130801 | LC-HRMS method | LC-HRMS | NDMA | 33 ppb |
| 131868 | LC-MS/MS method | LC-MS/MS | NDMA | 33 ppb |
Их чувствительность уже лучше, но чем ранее опубликованный метод, тем меньшее количество нитрозаминов включены в него.
Наиболее чувствительным методом, который позволяет анализировать большое количество нитрозаминов (8 шт) является метод 138617, использующий масс-спектрометрию высокого разрешения, прибор типа орбитальная ионная ловушка (Orbitrap).
А что говорит европейская фармакопея?
Публикуется новая общая статья об анализе нитрозаминов — Аnalysis of N-nitrosamine impurities in active substances (2.4.36).
Основные примеси, которые контролируются в соответствии с ней (7 штук) — N-нитрозо-диметиламин (NDMA), N-нитрозо-диэтиламин (NDEA), N-нитрозо-дибутиламин (NDBA), N-нитрозо-N-метил-4 аминомасляная кислота (NMBA) N-нитрозо-диизопропиламин (NDiPA), N-нитрозо-этил-изопропиламин (NEiPA) и N-нитрозо-дипропиламин (NDPA). Чувствительность анализа согласно статье- ниже 30 ppb. Используются методы ГХ/МС, ГХ/МС/МС и ВЭЖХ/МС/МС, причем ни один из них не используется для определения всех видов нитрозаминов. Наибольшее количество компонентов по этой статье определяет метод ГХ/МС/МС — 6, за ним идет ВЭЖХ/МС/МС, который применяется соответственно для 5 видов примесей.
Метод ГХ/МС используется только для анализа NDMA и NDEA.
Компания Thermo Scientific единственная, кто предлагает полный перечень оборудования в соответствии с рекомендованными методами определения нитрозаминов.
Метод газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ/МС)
Самым простым методом определения двух основных нитрозаминов NDMA и NDEA является ГХ/МС с парофазным инжектированием. Оба указанных нитрозамина являются летучими соединениями, хорошо переходящими в паровую фазу. При этом подготовка пробы, которая требуется для такого вида анализа — самая минимальная из возможных.
Предел количественного определения метода, разработанного с использованием парофазного пробоотборника Thermo Scientific TriPlus 500 HS, газового хроматографа Trace 1310 и одноквадрупольного масс-детектора ISQ ™ 7000 составляет 15 ppb для NDMA (LOD — 4 ppb) и 30 ppb для NDEA (LOD 9 ppb), что намного лучше, чем предел количественного определения европейских методик и методик FDA, разработанных на аналогичном оборудовании других производителей.
При этом такое решение наиболее доступно по цене, а парофазный автосамплер TriPlus 500 HS легко расширяется с базовой конфигурации на 12 виал до решения с максимально-доступной пропускной способностью на 240 образцов.
В силу особенностей конструктивного исполнения система также обеспечивает прямое инжектирование в колонку из парофазного самплера с высокой прецизионностью и точностью, а запатентованная система VPI и NeverVent обеспечивает отсутствие необходимости продувки системы и минимальное время обслуживания прибора (на 98% меньше чем требуется для аналогичных приборов любых других производителей).
Если перед вами стоит задача определения только двух указанных основных нитрозаминов — решение на базе ГХ/МС ISQ ™ 7000 будет идеальным по соотношению цена — качество, и обеспечит чувствительность на уровне последних регуляторных требований.
Метод газовой хроматографии-и тандемной масс-спектрометрии (ГХ/МС/МС)
Рассматривая методы с использованием тандемной масс-спектрометрии, мы имеем 2 возможности — парофазное инжектирование для наиболее летучих нитрозаминов, и прямое жидкостное инжектирования с предварительной подготовкой пробы для более широкого перечня компонентов в одном анализе.
Парофазное инжектирование устраняет сложность матрицы, что приводит к снижению фонового шума и улучшению селективности. При этом подготовка пробы остается минимальной. Компанией Thermo Scientific опубликован метод определения 4 нитрозаминов (NDMA, NDEA, NDIPA, NEIPA) с помощью масс-детектора TSQ ™ 9000 с парофазным пробоотборником TriPlus 500 HS аналогичный методу 124025 от FDA, но с лимитом количественного определения от 2 до 10 ppb и лимитом детектирования 2 ppb, что от 5 до 20 раз чувствительнее метода FDA разработанного на аналогичном оборудовании других производителей. Использование запатентованных технологий VPI и NeverVent также обеспечивает минимальное время, необходимое на замену колонки или обслуживание источника, что в сочетании с непревзойденной емкостью парофазного автосамплера TriPlus 500 HS позволяет получить наибольшую доступную пропускную способность прибора.
Переходя к методам с прямым жидкостным инжектированием, мы сталкиваемся с большим влиянием компонентов матрицы, которое делает методику сложнее и требует тщательной подготовки пробы.
Метод, опубликованный компанией Thermo на масс-детекторе TSQ ™ 9000 с жидкостным инжектирования для 5 нитрозаминов, дает лимит количественного определения от 0,5 до 1 ppb и лимит детектирования от 0,2 до 0,5 ppb, что значительно превышает требования к максимальному содержанию нитрозаминов и лимитам количественного определения метода.
Средствами улучшения чувствительности и расширения перечня нитрозаминов, которые определяются методом ГХ/МС/МС является:
1) Использование твердофазного экстрагирования (ТФЕ).
2) Использование SPME (твердофазного микроэкстрагирования).
3) Использование дисперсивного твердофазного экстрагирования (dТФЕ).
4) Более мягкая ионизация (для ионизации электронным ударом (ЭИ) и небольших молекул возможна фрагментация до небольших ионов, определению которых может мешать фоновый шум).
При этом использование SPME (твердофазного микроэкстрагирования) легко автоматизируется с помощью автоматического роботизированного самплера TriPlus RSH, что уменьшает влияние человеческого фактора на качество подготовки образцов, увеличивает чувствительность и обеспечивает непревзойденную воспроизводимость анализа.
Метод жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием
Когда мы используем жидкостную хроматографию с масс-спектрометрическим детектированием для количественного определения минимальных количеств контаминантов — тщательная подготовка проб неизбежна. На масс-спектрометрических детекторах производства компании Thermo разработан метод, включающий только 4 этапа подготовки пробы — измельчение таблетки, экстрагирование встряхиванием в водном растворе, центрифугирование и фильтрование образца. LOQ метода определения NDMA (летучего и сложного для определения жидкостной хроматографией компонента) на самом простом из современной линейки тандемных квадрупольных масс-детекторов Thermo составляет 0,3 мкг/кг. Пользователями Thermo из Индии и Кореи опубликованы методики на определение 6 и 11 нитрозаминов в одном анализе. При этом чувствительность методик составила от 0,25 до 1 ppb абсолютной концентрации, что опять же значительно превышает данные опубликованных методов, разработанных на аналогичном оборудовании других производителей.
Следует отметить, что рекомендованный метод ионизации для обеспечения удовлетворительного чувствительности определения наиболее летучего компонента — NDMA — химическая ионизация при атмосферном давлении. Разница в чувствительности между стандартной ионизацией електроспреем (ESI) и использованием APCI в среднем в 3 раза. Для других компонентов тип ионизации не является принципиальным.
ВЭЖХ/МС/МС метод анализа является обязательным, если одним из компонентов, которые необходимо определять, является NMBA. Учитывая физико-химические свойства указанного нитрозамина, определять его газовой хроматографией не рекомендуется. Для всех остальных нитрозаминов, которые контролируются в соответствии с новой фармакопейной статьей, можно использовать ГХ/МС/МС методику.
Метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием высокого разрешения прибором типа орбитальная ионная ловушка
Почему FDA разработало 5 методов с использованием детектора Orbitrap, несмотря на удовлетворительные результаты с использованием тандемного масс-детектирования?
Чаще всего, источником нитрозаминов являются АФИ.
Каждый препарат имеет свои свойства, влияющие на эффективность подготовки пробы. Кроме того, готовые лекарственные препараты являются достаточно сложной матрицей, содержащей большое количество компонентов, мешающих анализу. Иногда нитрозамины выходят почти одновременно с пиком АФИ, иногда мешающие пики интерференций искажают количественные результаты по нитрозаминам. Использование масс-спектрометрии высокого разрешения позволяет эффективно разделять нитрозамины от АФИ или интерференций даже для наиболее сложных образцов. В то время как уникальный дизайн орбитальной ловушки обеспечивает чувствительность не хуже, чем у тандемных квадрупольных детекторов, что делает Orbitrap идеальным выбором для типов анализа, требующим одновременно и сверхэффективного разделения и чувствительности на уровне нанограммов.
Метод, опубликованный на модели Orbitrap Exploris 120, которая была анонсирована в 2020 году, обеспечивает эффективное разделение 7 нитрозаминов в концентрации 0,1 нг/мл с RSD по 3 инжекциям от 0 3,36%.
Для сравнения предыдущая модель Q-Exactive обеспечивала чувствительность на уровне 0,5 нг/мл с RSD по 10 инжекциям между 0,76 и 1,62%.
Использование масс-детекторов высокого разрешения типа Orbitrap является идеальным выбором для мультикомпонентного анализа с высокой чувствительностью для сложных матриц. В соответствии с методиками FDA этим методом можно контролировать все 7 нитрозаминов, контролируемых в соответствии с текущими регуляторными требованиями. Это единственный метод, опубликованный для определения 6 нитрозаминов в лекарственных препаратах в целом, без привязки к конкретному типу лекарственного средства. Что же касается последних добавленных к контролю нитрозаминов MNP и CPNP — пока опубликован метод только с детектированием детектором типа Orbitrap.
Программное обеспечение для сбора данных и обработки результатов
Каждая фармацевтическая лаборатория, которая задумывается об использовании методов сложнее, чем одноквадрупольное масс-детектирование, сталкивается с тем, что у каждого производителя для трьохквадрупольного детектирования разработано отдельное программное обеспечение, которое прекрасно справляется со сложными алгоритмами обработки данных и создания масс-спектрометрических методик, но к сожалению не соответствует нормативным требованиям к программному обеспечению в полной мере.
Более того — полноценное подключение таких детекторов, управление ими, хранение методик и обработка результатов в сетевых системах, обеспечивающих целостность данных в фармацевтических лабораториях, на данный момент невозможно.
Компания Thermo Fisher Scientific — единственная компания, которая смогла разработать программное обеспечение, в полной мере соответствующее всем нормативным требованиям и одновременно в состоянии управлять сложными масс-спектрометрическим детекторами. Оно одинаково эффективно и безопасно управляет и хранит данные обычных хроматографов и тандемных масс-детекторов.
Программное обеспечение Chromeleon CDS — больше никаких компромиссов!
Безопасное хранение данных, сохранение всех версий результатов, отслеживание и удобный просмотр всех изменений, полная интеграция в сетевую систему Chromeleon CDS. Разделение ролей и доступа пользователей, автоматическое и полное ведение аудиторского журнала — все это вы получаете в одном программном пакете даже с тандемными масс-спектрометрическим детекторами, без необходимости усвоения новых программ и интерфейсов.
Классовые эффекты по сравнению с молекулярными эффектами
J Ренин Ангиотензин Альдостерон Сист. Авторская рукопись; Доступно в PMC 2014 14.04.
Опубликовано в окончательной отредактированной форме AS:
PMCID: PMC38
NIHMSID: NIHMS541804
Shin-Ichiro Miura
1 Отдел кардиологии, Университет Фукуоки, Школа медицины Фукуоки , Япония
2 Отделение молекулярной кардиологии, Cleveland Clinic Foundation, Огайо, США
Садашива С.Карник
2 Отделение молекулярной кардиологии, Фонд Кливлендской клиники, Огайо, США
Кейджиро Саку
1 Отделение кардиологии, Медицинский факультет Университета Фукуока, Фукуока, Япония
900 Отделение кардиологии Фукуока Университетская школа медицины, Фукуока, Япония
2 Отделение молекулярной кардиологии, Фонд Кливлендской клиники, Огайо, США
Адрес для переписки: Син-итиро Миура, Отделение кардиологии, Медицинский факультет Университета Фукуока, 7-45-1 Нанакума, Йонан-ку, Фукуока, 814-0180, Япония.
Тел: 81-92-801-1011; Факс: 81-91-865-2692; pj.ca.u-akoukuf.sic@saruim См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.Abstract
В настоящее время доступны высокоселективные блокаторы рецепторов ангиотензина II (Ang II) типа 1 (AT 1 ) (ARB). Рецептор AT 1 является членом суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), и блокирует разнообразные эффекты Ang II. Несколько БРА доступны для клинического применения. Большинство БРА имеют общую молекулярную структуру (группы бифенилтетразола и имидазола), и очевидно, что БРА обладают «классовыми эффектами».С другой стороны, недавние клинические исследования показали, что не все БРА обладают одинаковыми эффектами, и некоторые преимущества БРА могут быть не классовыми, а «молекулярными эффектами». Кроме того, в основных экспериментальных исследованиях было ясно показано, что каждый БРА оказывает молекулярное воздействие, и эти эффекты могут быть связаны с небольшими различиями в молекулярной структуре каждого БРА.
Однако вопрос о том, имеют ли БРА молекулярные эффекты в клинических условиях, остается спорным. Хотя наличие молекулярных эффектов для каждого БРА, основанное на экспериментальных исследованиях, может не оказывать прямого влияния на клинический исход, эта возможность не была адекватно оценена.В этом обзоре основное внимание уделяется классовым эффектам и молекулярным эффектам БРА от лабораторного до прикроватного.
Ключевые слова: блокаторы рецепторов ангиотензина II, общие молекулярные структуры, классовые эффекты, молекулярные эффекты, рецептор ангиотензина II типа 1 ). Ang II связывается с двумя подтипами рецепторов Ang II типа 1 и типа 2 (AT 1 и AT 2 ), которые являются членами надсемейства рецепторов, связанных с G-белком (GPCR).Блокаторы рецепторов AT 1 (БРА) являются высокоселективными в отношении рецептора AT 1 и блокируют вредные эффекты Ang II, такие как вазоконстрикция, высвобождение альдостерона, задержка натрия и воды, активация симпатических нервов и пролиферация клеток (1) .
Многие БРА доступны для клинического применения во всем мире. Большинство БРА обладают классовыми (или общими) эффектами, так как имеют общую молекулярную структуру [группы бифенилтетразола и имидазола (2)], хотя недавние клинические исследования показали, что не все БРА обладают одинаковыми эффектами, и некоторые преимущества БРА могут не проявляться. классовые эффекты, а скорее молекулярные (или дифференциальные) эффекты.В основных экспериментальных исследованиях было показано, что каждый БРА обладает молекулярными эффектами, и эти эффекты могут быть связаны с небольшими различиями в молекулярной структуре каждого БРА. Молекулярные эффекты, скорее всего, могут быть вызваны специфическими нецелевыми эффектами. Однако до сих пор остается спорным вопрос о том, оказывает ли каждый БРА молекулярный эффект в клинических условиях. Таким образом, этот обзор был сосредоточен на классовых эффектах по сравнению с молекулярными эффектами БРА в области трансляционных исследований.
Структуры рецептора Ang II и AT
1 Ang II представляет собой октапептидный гормон, который связывается с рецептором AT1, который содержит 359 аминокислот и имеет молекулярную массу 41 кДа, посредством 4 основных уникальных взаимодействий.
Два солевых мостика, один между боковой цепью Ang II Arg 2 и остатком AT 1 Asp 281 , а другой между α-COOH группой Ang II Phe 8 и остатком AT 1 Lys 199 , может быть важным для стыковки гормона с рецептором (3,4). Эти взаимодействия солевого мостика не играют роли в активации рецептора AT 1 . Кроме того, мы показали, что два важных взаимодействия, одно между Phe 8 Ang II и His 256 в рецепторе AT 1 (5), а другое между Ang II Tyr 4 и Asn 111 , необходимы для активации рецептора (6,7).
Молекулярные структуры БРА
Во всем мире для клинического применения доступны семь видов БРА. Хотя с 1970-х годов было синтезировано несколько пептидных типов БРА, были проблемы с низкой биодоступностью, короткой продолжительностью действия и частичной агонистической активностью. Непептидергический БРА лозартан был первым, который был разработан на основе аналогов имидазола и был разработан с помощью компьютерного моделирования (8).
После лозартана были разработаны различные улучшенные БРА.Например, хлоридную группу лозартана заменили на циклопентильную группу, чтобы получить ирбесартан. Олмесартан содержит гидроксильную группу в дополнение к α-карбоксильной группе в имидазольном кольце. Поскольку БРА имитируют ангиотензин II, большинство из них, включая лозартан, имеют общие молекулярные структуры (2), и ясно, что БРА обладают классовыми эффектами.
Молекулярная структура 8 БРА, включая Exp3174, который является активным метаболитом лозартана.
Сродство связывания БРА
Значения K d для 7 БРА и Exp3174, который является активным метаболитом лозартана, показаны в (наши неопубликованные данные).Значения связывания K d с рецептором AT 1 определяли в экспериментах по связыванию 125 I-[Sar 1 , Ile 8 ]Ang II в равновесных условиях и определяли значения кинетики связывания. Ирбесартан показал самое низкое значение K d , что указывает на то, что ирбесартан может иметь самую высокую аффинность связывания с рецептором AT 1 среди этих 8 БРА.
В частности, поскольку ирбесартан содержит циклопентильную группу вместо хлоридной группы как в лозартане, так и в Exp3174, ирбесартан может проявлять более высокую аффинность связывания, чем эти два БРА.Интересно, что результаты компьютерного моделирования показали, что циклопентильная группа ирбесартана может связываться с гидрофобным карманом в рецепторе AT 1 () (9). Кроме того, поскольку с помощью исследований мутагенеза (наши неопубликованные данные) между циклопентильной группой ирбесартана и рецептором AT 1 может происходить гидрофобное взаимодействие, мы называем это взаимодействие «присоединением пентагона». Таким образом, небольшая разница в молекулярной структуре может влиять на различную аффинность связывания.
Сродство связывания (K d ) 8 БРА, включая Exp3174, который является активным метаболитом лозартана.
Стыковка ирбесартана (*циклопентильная группа) в сайте связывания рецептора AT 1 . Межатомные расстояния между атомами, связанными водородными связями, указаны пунктирными линиями.
Пунктирная окружность указывает на гидрофобный карман в рецепторе AT 1 ( J Med Chem 2006; 49:4305–4316).
Фабиа и др. изучили 36 отчетов, в которых артериальное давление (АД) измеряли с помощью амбулаторного мониторирования АД в течение как минимум 24 часов (10).Антигипертензивная активность БРА различалась, и величина снижения АД существенно не зависела ни от исходных значений АД, ни от применяемой дозы. Кроме того, снижение среднего 24-часового систолического АД при приеме олмесартана было значительно больше, чем снижение при приеме лозартана и валсартана, и эквивалентно снижению при приеме ирбесартана (11). С другой стороны, величина снижения АД была значительно выше у пациентов, получавших олмесартан, но не другие БРА, включая ирбесартан, чем у пациентов, получавших энараприл.Таким образом, не все БРА могут оказывать одинаковое антигипертензивное действие. Хотя естественно, что результаты, касающиеся аффинности связывания как молекулярного эффекта, не всегда согласовывались с результатами, касающимися антигипертензивных эффектов, олмесартан и ирбесартан продемонстрировали лучшую аффинность связывания, чем другие, и эти БРА также могут лучше снижать АД.
Рецепторная селективность и непреодолимость БРА
Все БРА, за исключением лозартана, обладают высокой селективностью в отношении АТ 1 рецептора.Фактически, БРА проявляют в 10 000–30 000 раз большее сродство к рецептору AT 1 , чем к рецептору AT 2 . Эта высокая селективность означает, что рецептор AT 2 может подвергаться воздействию более высокой концентрации Ang II из-за петли ренин-ангиотензиновой обратной связи после лечения БРА. Хотя функция рецептора AT 2 все еще неясна, Ang II-индуцированная стимуляция рецептора AT 2 может вызывать антиклеточную пролиферацию и вазодилатацию (12). Преодолимый и непреодолимый антагонизм во многом соответствуют конкурентному и неконкурентному антагонизму.Хотя лозартан действовал как преодолимый антагонист в изолированной аорте крысы, в других моделях он действует как непреодолимый антагонист (13). Все остальные БРА являются непреодолимыми антагонистами (14).
Кроме того, по сравнению с телмисартаном олмесартан проявлял более высокую степень непреодолимости для рецептора AT 1 (15). Однако, поскольку непреодолимые антагонисты преодолевают связывание антагонистов с рецептором AT 1 только при высокой концентрации Ang II в плазме, это может не иметь значения для клинического применения БРА.
Обратный агонизм БРА
Было обнаружено, что более 60 GPCR дикого типа проявляют конститутивную активность (16). В большинстве случаев значительные уровни конститутивной активности наблюдаются в рекомбинантных системах, в которых уровни экспрессии GPCR относительно высоки. Хотя о спонтанных мутациях рецептора AT 1 не сообщалось, мы сообщили, что рецептор WT AT 1 проявляет небольшую, но значительную конститутивную активность (17). Обратный агонист может ингибировать конститутивную активность рецептора AT 1 .Ранее мы сообщали, что олмесартан и валсартан являются более сильными обратными агонистами, чем лозартан, против продукции инозитолфосфата с использованием конститутивно активного мутантного рецептора N111G AT 1 (17,18)./26/26.jpg)
Хотя рецептор WT AT 1 проявляет лишь небольшую конститутивную активность, Morisset et al. ясно показали, что обратные агонисты полезны в терапевтической стратегии, даже если немутированные рецепторы экспрессируются на нормальных уровнях в рецепторах GPCR, H 3 (19).
AT 1 Уровни мРНК рецептора повышались за счет растяжения миоцитов с течением времени; значительное увеличение было очевидно через 6 часов после растяжения, максимальные уровни (2.в 8 раз) наблюдались через 12 часов, и эти эффекты сохранялись до 18 часов (20). Кроме того, недавнее исследование показало, что рецептор AT 1 активируется механическим растяжением культивируемых миоцитов крысы (21, 22) и сужением поперечной аорты у мышей с нокаутом ангиотензиногена (21) без участия Ang II, и эти побочные эффекты подавлялись обратным агонистом. Кандесартан имел больший эффект, чем лозартан. Таким образом, обратный агонист рецептора AT 1 может иметь фармакотерапевтическое значение в качестве молекулярного эффекта для предотвращения прогрессирования заболевания, поскольку для прогрессирования гипертонии до сердечно-сосудистого заболевания требуется несколько десятилетий (23).
В нескольких клинических исследованиях оценивалось влияние БРА на заболеваемость и смертность у пациентов с сердечной недостаточностью (СН). Исследование ELITE II показало, что лечение лозартаном не превосходит лечение каптоприлом (24). В исследовании CHARM преимущества кандесартана были продемонстрированы у пациентов с СН (25). Хотя существуют важные различия в дизайне и гипотезах этих испытаний, которые необходимо учитывать при сравнении их результатов и интерпретации их клинического воздействия, мы также должны учитывать, являются ли они классовыми эффектами БРА.Обратная агонистическая активность БРА также может быть важна для их эффективности при длительном лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как СН, включая ремоделирование сердца, независимо от снижения артериального давления. Хотя разработано большинство БРА, большинство БРА классифицируются просто как антагонисты. Может быть важно классифицировать БРА в отношении их способности к обратному агонизму как молекулярному эффекту.
Противовоспалительное действие БРА
Анг II вызывает воспаление в сосудистой сети и ремоделирование сосудов, а затем способствует развитию атеросклероза.Анг II стимулирует выработку моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) (26), интерлейкина (IL)-8, фактора некроза опухоли-α и IL-6. Ирбесартан ингибировал базальную продукцию МСР-1 дозозависимым образом в моноцитах человека (27). Аналогичный эффект наблюдался при применении лозартана в концентрациях, в два раза превышающих таковые у ирбесартана. Эти предыдущие исследования также показали, что ирбесартан снижал базальные уровни MCP-1, возможно, посредством механизма, который не зависел от связывания с рецептором AT 1 .
Недавно было обнаружено, что специфичный для жировой ткани белок адипонектин улучшает чувствительность к инсулину и подавляет воспаление. Экспрессия белка адипонектина заметно стимулировалась Ang II, которая ингибировалась блокадой рецептора AT 2 и дополнительно усиливалась ирбесартаном (28).
Опосредованная ирбесартаном активация адипонектина начиналась за пределами концентраций, необходимых для блокады рецепторов AT 1 , а также присутствовала в отсутствие Ang II, что позволяет предположить, что может быть задействован независимый от рецепторов механизм действия AT 1 .Телмисартан также стимулировал экспрессию белка адипонектина, в то время как эпросартан, активирующий рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом (PPAR)γ, не оказывал никакого действия. БРА оказывают молекулярное воздействие на продукцию MCP-1 и активацию PPARγ, и эти эффекты могут не быть опосредованы рецептором AT 1 . Может существовать другой мембранный рецептор для индуцированного ирбесартаном ингибирования продукции МСР-1. Интересно, что и ирбесартан, и олмесартан могут действовать как антагонисты теоретической молекулярной модели C-C-хемокинового рецептора типа 2b (29).
Клинические исследования показали, что некоторые БРА снижают заболеваемость впервые выявленным диабетом 2 типа (30).
Кроме того, лозартан и кандесартан повышают уровень адипонектина в плазме у пациентов с гипертонической болезнью (31, 32). Хотя было показано, что некоторые БРА активируют PPARγ, используемые концентрации были очень высокими (33,34), и сомнительно, что такие концентрации могут быть достигнуты у людей. Будущие крупные проспективные клинические исследования, в которых сравнивают БРА, активирующие PPARγ, с неактивирующими БРА, потребуются, чтобы четко показать, что фенотип, активирующий PPARγ, в БРА лучше у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или артериальной гипертензией.
Снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке с помощью БРА
Как правило, БРА уменьшают микроальбуминурию и протеинурию. Что касается органной защиты почек, ирбесартан изучался в двух важнейших крупномасштабных клинических исследованиях [IDNT (Испытание ирбесартана при диабетической нефропатии) (34) и IRMA2 (Ирбесартан у пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией) (35)]. Ирбесартан эффективен для защиты от прогрессирования нефропатии, вызванной диабетом 2 типа, независимо от снижения АД (35), и было показано, что он оказывает ренопротекторное действие независимо от его гипотензивного эффекта у пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией (36)./69/69.jpg)
).Хотя противовоспалительный эффект ирбесартана был сильнее, чем у лозартана, лозартан также был предметом важного крупномасштабного клинического исследования под названием RENAAL (37). В этом исследовании лозартан оказывал значительное положительное влияние на почки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, и хотя молекулярные эффекты не влияли напрямую на клинический исход, лозартан может иметь еще один важный молекулярный эффект. Мочевая кислота в сыворотке (МКК) в настоящее время признана фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также хронических заболеваний почек.Было показано, что по сравнению с другими БРА лозартан и ирбесартан снижают МК. Интересно, что лозартан и телмисартан проявляли цис-ингибирующее действие на поглощение МК почечным транспортером МК (URAT1), и эти БРА уменьшали поглощение в кинетике конкурентного ингибирования (38). С другой стороны, кандесартан, Ехр3174 (основной метаболит лозартана), олмесартан и валсартан не оказывали подобных ингибирующих эффектов.
Такие различия в эффектах БРА на URAT1 можно предсказать на основании частичной химической структуры БРА, и они могут включать рецептор-независимый механизм действия AT 1 .Молекулярные эффекты каждого БРА могут быть связаны с различиями в силе и слабости эффекта БРА и могут не отражать клинический результат.
Прямое сравнение эффективности БРА в клинических исследованиях
За последнее десятилетие эффективность БРА сравнивалась, и были обнаружены различия, как показано на рис. , за исключением снижения АД. Например, валсартан более эффективен, чем лозартан, в снижении индекса массы левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией (39) и индуцирует большую почечную продукцию NO, чем лозартан, у пациентов с артериальной гипертензией и хроническим заболеванием почек (40).Кандесартан, но не лозартан, значительно снижал уровни в плазме крови антигена ингибитора активатора плазминогена типа 1 и MCP-1 у пациентов с артериальной гипертензией (41). Exp 3174 является наиболее эффективным БРА для предотвращения сокращения коронарных артерий человека (42).
Валсартан снижал частоту реваскуляризации целевого очага после стентирования по сравнению с лозартаном (43). Олмесартан показал значительное снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка после стентирования по сравнению с валсартаном (44). Изменения уровня адипонектина в сыворотке и уровня глюкозы в плазме были значительно выше в группе телмисартана, чем в группе кандесартана у пациентов как с диабетом 2 типа, так и с артериальной гипертензией (45).Хотя лозартан уступает другим БРА в количественном отношении, лозартан снижает активацию тромбоцитов у человека значительно больше, чем валсартан и кандесартан (46). Эти различия в эффектах БРА не зависят от снижения АД в большинстве исследований.
Таблица 1
Прямое сравнение эффективности БРА в клинических испытаниях.
| Эффекты | Эффективность | Ссылки |
|---|---|---|
| Уменьшение массы левого желудочка | 1 | валсартан > лозартан 39 |
| Увеличение образования оксида азота | валсартан>лозартан | 40 |
| Снижающий плазменный ингибитор ингибитора активатора плазминогена типа 1 антиген и хемоаттрактантный белок моноцитов-1 | кандесартан > лозартан | 41 |
| Профилактика коронарного спазма | Exp3174>candesartan =valsartan>losartan | 42 |
| Профилактика коронарного рестеноза | валсартан>лозартан | 43 |
| Снижение С-реактивного белка | олмесартан>валсартан | 44 |
| Снижение уровня адипонектина и глюкозы в плазме | телмисартан>кандесартан | 45 |
| Ингибирование активации тромбоцитов | лозартан > валсартан > кандесартан | 46 |
| Снижение уровня интерлейкина-6 и С-реактивного белка | олмесартан>телмисартан | 47 |
| Улучшение профилей глюкозы и липидов | телмисартан>олмесартан | 48 |
Интересно, что при сравнении олмесартана с телмисартаном были получены противоречивые данные (47,48).
Хотя не было различий между олмесартаном и телмисартаном в отношении их влияния на метаболические параметры, включая гемоглобин A1c и адипонектин, снижение сывороточного IL-6 и hsCRP было более значительным при применении олмесартана (47). С другой стороны, телмисартан был более полезен, чем олмесартан, для улучшения профилей глюкозы и липидов (48). Поскольку эти испытания были относительно небольшими, мы должны быть осторожны при сравнении их результатов и интерпретации их клинического влияния, а также должны пересмотреть вопрос о том, являются ли эти эффекты БРА молекулярными, а не классовыми эффектами.
Выводы
Несколько клинических испытаний показали, что БРА обладают разной степенью полезного действия. Хотя большинство преимуществ, обеспечиваемых БРА, могут быть классовыми эффектами, некоторые из них могут быть связаны с молекулярными эффектами. Фундаментальные исследования ясно продемонстрировали некоторые молекулярные эффекты БРА, и новая захватывающая область в лечении БРА состоит в том, чтобы определить, могут ли эти основные результаты прямо или косвенно влиять на клинический результат.
Ссылки
1. de Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, et al.Международный союз фармакологов. XXIII. Рецепторы ангиотензина II. Pharmacol Rev. 2000; 52:415–472. [PubMed] [Google Scholar]2. Миура С., Фуджино М., Саку К. Блокатор рецепторов ангиотензина II как обратный агонист: современная перспектива. Curr Hypertens Rev. 2005; 1:115–121. [Google Академия]3. Нода К., Саад Ю., Киношита А. и др. Тетразольные и карбоксилатные группы антагонистов рецепторов ангиотензина связываются с одним и тем же субсайтом по разным механизмам. Дж. Биол. Хим. 1995; 270:2284–2289. [PubMed] [Google Scholar]4.Фэн Ю.Х., Нода К., Саад Ю. и др. Стыковка Arg2 ангиотензина II с Asp281 рецептора AT1 необходима для полного агонизма. Дж. Биол. Хим. 1995; 270:12846–12850. [PubMed] [Google Scholar]5. Нода К., Саад Ю., Карник С.С. и др. Взаимодействие Phe8 ангиотензина II с Lys199 и His256 рецептора AT1 при активации агониста. Дж. Биол. Хим. 1995; 270:28511–28514. [PubMed] [Google Scholar]6. Фэн Ю.Х., Миура С., Хусейн А.
и др. Механизм конститутивной активации АТ1-рецептора: влияние размера агонистического переключателя, связывающего остаток Asn(111) Биохимия.1998; 37:15791–15798. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Миура С., Фэн Ю.Х., Хусейн А. и др. Роль ароматичности переключателей агонистов ангиотензина II в активации рецептора АТ1. Дж. Биол. Хим. 1999; 274:7103–7110. [PubMed] [Google Scholar]8. Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT, Herblin WF, Benfield P, Carini DJ, Lee RJ, Wexler RR, Saye JA, Smith RD. Рецепторы ангиотензина II и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Pharmacol Rev. 1993;45:205–251. [PubMed] [Google Scholar]9. Туччинарди Т., Кальдероне В., Раппоселли С., Мартинелли А.Предложение новой ориентации связывания непептидных антагонистов AT1: моделирование гомологии, докинг и трехмерный количественный анализ взаимосвязи структура-активность. J Med Chem. 2006; 49:4305–4316. [PubMed] [Google Scholar] 10. Fabia MJ, Abdilla N, Oltra R, Fernandez C, Redon J. Антигипертензивная активность антагонистов рецепторов AT1 ангиотензина II: систематический обзор исследований с 24-часовым амбулаторным мониторингом артериального давления.
Дж Гипертензия. 2007; 25:1327–1336. [PubMed] [Google Scholar] 11. Опарил С., Уильямс Д., Хризант С.Г., Марбери Т.С., Нойтел Дж.Сравнительная эффективность олмесартана, лозартана, валсартана и ирбесартана при лечении гипертонической болезни. Дж. Клин Гипертенс. 2001; 3: 283–291. 318. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]12. Кивлайн С.Д., Зингаро Г.Дж., Гэйбл Р.А., Бротен Т.П., Чанг Р.С., Ондейка Д.Л., Мантло Н.Б., Гибсон Р.Е., Гринли В.Дж., Сигл П.К. Фармакология in vivo антагониста АТ1-рецепторов ангиотензина со сбалансированным сродством к АТ2-рецепторам. Евр Дж Фармакол. 1995; 294:439–450. [PubMed] [Google Scholar] 13. Чжан Дж., Пфаффендорф М., Чжан Дж. С., Ван Цвитен П.А.Неконкурентный тип антагонизма рецепторов ангиотензина лозартаном в препаратах почечной артерии. Евр Дж Фармакол. 1994; 252:337–340. [PubMed] [Google Scholar] 14. Шибута Й., Инада Й., Одзима М., Вада Т., Нода М., Санада Т., Кубо К., Кохара Й., Нака Т., Нишикава К. Фармакологический профиль сильнодействующего антагониста рецепторов ангиотензина II длительного действия, 2-этокси-1 -[[2′-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота (CV-11974) и ее пролекарство, (+/-)-1- (циклогексилоксикарбонилокси)-этил 2-этокси-1-[[2′-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-бензимидазол-7-карбоксилат (TCV-116) J Pharmacol Exp Ther .
1993; 266: 114–120. [PubMed] [Google Scholar] 15. Le MT, Pugsley MK, Vauquelin G, Van Liefde I. Молекулярная характеристика взаимодействий между olmesartan medoxomil и telmisartan и человеческим рецептором ангиотензина II AT1. Бр Дж. Фармакол. 2007; 151:952–962. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Seifert R, Wenzel-Seifert K. Учредительная активность рецепторов, связанных с G-белком: причина заболевания и общее свойство рецепторов дикого типа. N aunyn Schmiedebergs Arch Pharmaco л.2002; 366: 381–416. [PubMed] [Google Scholar] 17. Миура С., Кия Й., Канадзава Т., Имаидзуми С., Фуджино М., Мацуо Й., Карник С.С., Саку К. Дифференциальные связывающие взаимодействия обратных агонистов рецептора ангиотензина II типа 1 при стабилизации неактивного состояния. Мол Эндокринол. 2008; 22: 139–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Miura S, Fujino M, Hanzawa H, Kiya Y, Imaizumi S, Matsuo Y, Tomita S, Uehara Y, Karnik SS, Yanagisawa H, Koike H, Komuro I, Saku K.
Молекулярный механизм, лежащий в основе обратного агониста рецептора ангиотензина II типа 1 .Дж. Биол. Хим. 2006; 281:19288–19295. [PubMed] [Google Scholar] 19. Мориссе С., Руло А., Линьо Х., Гбаху Ф., Тардивель-Лакомб Дж., Старк Х., Шунак В., Ганеллин К.Р., Шварц Дж.С., Арранг Дж.М. Высокая конститутивная активность нативных h4-рецепторов регулирует нейроны гистамина в головном мозге. Природа. 2000;408:860–864. [PubMed] [Google Scholar] 20. Кидзима К., Мацубара Х., Мурасава С., Маруяма К., Мори Ю., Окубо Н., Комуро И., Ядзаки Ю., Ивасака Т., Инада М. Механическое растяжение вызывает усиленную экспрессию подтипов рецепторов ангиотензина II в сердечных миоцитах новорожденных крыс.Circ Res. 1996;79:887–897. [PubMed] [Google Scholar]21. Yasuda N, Miura S, Akazawa H, Tanaka T, Qin Y, Kiya Y, Imaizumi S, Fujino M, Ito K, Zou Y, Fukuhara S, Kunimoto S, Fukuzaki K, Sato T, Ge J, Mochizuki N, Nakaya H, Saku K, Komuro I. Conformational switch of angiotensin II type 1 receptor underlying mechanical stress-induced activation.
EMBO Rep. 2008;9:179–186. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]22. Zou Y, Akazawa H, Qin Y, Sano M, Takano H, Minamino T, Makita N, Iwanaga K, Zhu W, Kudoh S, Toko H, Tamura K, Kihara M, Nagai T, Fukamizu A, Umemura S, Iiri T, Fujita T, Komuro I.Механический стресс активирует рецептор ангиотензина II типа 1 без участия ангиотензина II. Nat Cell Biol. 2004; 6: 499–506. [PubMed] [Google Scholar] 23. Васан Р.С., Леви Д. Роль гипертонии в патогенезе сердечной недостаточности. Клинический механистический обзор. Arch Intern Med. 1996; 156: 1789–1796. [PubMed] [Google Scholar] 24. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm JA, Konstam MA, Riegger G, Klinger GH, Neaton J, Sharma D, Thiyagarajan B. Рандомизированное исследование лозартана по сравнению с каптоприлом на смертность у пациентов с симптомами сердечная недостаточность: исследование выживаемости при сердечной недостаточности с лозартаном — ELITE II.Ланцет. 2000; 355:15822–15827. [PubMed] [Google Scholar] 25.
Пфеффер М.А., Сведберг К., Грейнджер С.Б., Хелд П., МакМюррей Дж.Дж., Майкельсон Э.Л., Олофссон Б., Остергрен Дж., Юсуф С., Покок С. Исследователи и комитеты CHARM. Влияние кандесартана на смертность и заболеваемость у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: программа CHARM-Overall. Ланцет. 2003; 362: 759–766. [PubMed] [Google Scholar] 26. Hernandez-Presa M, Bustos C, Ortego M, Tunon J, Renedo G, Ruiz-Ortega M, Egido J. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента предотвращает активацию артериального ядерного фактора-κB, экспрессию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов и инфильтрацию макрофагов у кролика Модель раннего ускоренного атеросклероза.Тираж. 1997; 95: 1532–1541. [PubMed] [Google Scholar] 27. Праудфут Дж. М., Крофт К. Д., Падди И. Б., Бейлин Л. Дж. Антагонисты рецепторов ангиотензина II типа 1 ингибируют базальный, а также липопротеин низкой плотности и фактор активации тромбоцитов, стимулируемый хемоаттрактантным белком-1 моноцитов человека. J Pharmacol Exp Ther.
2003; 305: 846–853. [PubMed] [Google Scholar] 28. Clasen R, Schupp M, Foryst-Ludwig A, Sprang C, Clemenz M, Krikov M, Thöne-Reineke C, Unger T, Kintscher U. PPARгамма-активирующие блокаторы рецепторов ангиотензина типа 1 индуцируют адипонектин.Гипертония. 2005; 46: 137–143. [PubMed] [Google Scholar] 29. Маршалл Т.Г., Ли Р.Е., Маршалл Ф.Е. Обычные блокаторы рецепторов ангиотензина могут напрямую модулировать иммунную систему через VDR, PPAR и CCR2b. Теория Биол Мед Модель. 2006; 3:1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Шин А.Дж. Профилактика сахарного диабета 2 типа за счет ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Наркотики. 2004; 64: 2537–2565. [PubMed] [Google Scholar] 31. Фурухаси М., Ура Н., Хигасиура К., Мураками Х., Танака М., Монива Н., Ёсида Д., Шимамото К.Блокада ренин-ангиотензиновой системы увеличивает концентрацию адипонектина у больных гипертонической болезнью. Гипертония. 2003; 42:76–81. [PubMed] [Google Scholar] 32. Koh KK, Quon MJ, Han SH, Chung WJ, Ahn JY, Seo YH, Kang MH, Ahn TH, Choi IS, Shin EK.
Аддитивное положительное действие лозартана в сочетании с симвастатином при лечении гиперхолестеринемических, гипертонических больных. Тираж. 2004; 110:3687–3692. [PubMed] [Google Scholar] 33. Шупп М., Янке Дж., Клазен Р., Унгер Т., Кинчер У.Блокаторы рецепторов ангиотензина 1 типа индуцируют гамма-активность рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. Тираж. 2004;109:2054–2057. [PubMed] [Google Scholar] 34. Бенсон С.К., Першадсингх Х.А., Хо К.И., Читтибойна А., Десаи П., Правенец М., Ци Н., Ван Дж., Эйвери М.А., Курц Т.В. Идентификация телмисартана как уникального антагониста рецепторов ангиотензина II с селективной PPARгамма-модулирующей активностью. Гипертония. 2004; 43: 993–1002. [PubMed] [Google Scholar] 35. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I, Collaborative Study Group Ренопротекторный эффект антагониста ангиотензиновых рецепторов ирбесартана у пациентов с нефропатией 2-го типа диабет.N Engl J Med. 2001; 345: 851–860.
[PubMed] [Google Scholar] 36. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P, ирбесартан у пациентов с диабетом 2 типа и исследовательской группой с микроальбуминурией Влияние ирбесартана на развитие диабетической нефропатии у пациентов с диабетом 2 типа. N Engl J Med. 2001; 345: 870–878. [PubMed] [Google Scholar] 37. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S, RENAAL Исследователи исследования Влияние лозартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и нефропатией .N Engl J Med. 2001; 345: 861–869. [PubMed] [Google Scholar] 38. Иванага Т., Сато М., Маэда Т., Огихара Т., Тамаи И. Концентрационно-зависимый способ взаимодействия блокаторов рецепторов ангиотензина II с переносчиком мочевой кислоты. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 211–217. [PubMed] [Google Scholar] 39. Picca M, Agozzino F, Pelosi G. Влияние лозартана и валсартана на гипертрофию и функцию левого желудочка при гипертонической болезни.
Adv Ther. 2004; 21:76–86. [PubMed] [Google Scholar]40. Пул Дж.Л., Гатри Р.М., Литтлджон Т.В., 3-й, Раскин П., Шепард А.М., Вебер М.А., Вейр М.Р., Уилсон Т.В., Райт Дж., Касслер-Тауб К.Б. и др.Дозозависимые антигипертензивные эффекты ирбесартана у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией. Ам Дж Гипертенс. 1998; 11: 462–470. [PubMed] [Google Scholar]41. Krämer C, Sunkomat J, Witte J, Luchtefeld M, Walden M, Schmidt B, Tsikas D, Böger RH, Forssmann WG, Drexler H, Schieffer B. Независимые от рецепторов ангиотензина II противовоспалительные и антиагрегационные свойства лозартана: роль активного метаболита EXP3179. Цирк рез. 2002; 90: 770–776. [PubMed] [Google Scholar]42. Пантев Э., Стенман Э., Вакенфорс А., Эдвинссон Л., Мальмшо М.Сравнение антагонистических эффектов различных блокаторов рецепторов ангиотензина II в коронарных артериях человека. Сердечная недостаточность Eur J. 2002; 4: 699–705. [PubMed] [Google Scholar]43. Iwata A, Miura S, Imaizumi S, Kiya Y, Nishikawa H, Zhang B, Shimomura H, Kumagai K, Matsuo K, Shirai K, Saku K.
Оказывают ли валсартан и лозартан одинаковые эффекты при лечении ишемической болезни сердца? Цирк J. 2007; 71: 32–38. [PubMed] [Google Scholar]44. Сугихара М., Миура С., Такамия Й., Кия Й., Аримура Т., Ивата А., Кавамура А., Нишикава Х., Уэхара Й., Саку К.Безопасность и эффективность антигипертензивной терапии с добавлением блокатора рецепторов ангиотензина II типа 1 после успешной имплантации коронарного стента. Гипертензия рез. 2009; 32: 625–630. [PubMed] [Google Scholar]45. Yamada S, Ano N, Toda K, Kitaoka A, Shiono K, Inoue G, Atsuda K, Irie J. Телмисартан, но не кандесартан, влияет на экспрессию адипонектина in vivo и in vitro. Гипертензия рез. 2008; 31: 601–606. [PubMed] [Google Scholar]46. Нуньес А., Гомес Х., Сальба Л.Р., Монтон М., Хименес А., Веласко С., Лопес-Блайя А., Уриарте А.С., Касадо С., Лопес-Фарре А.Лозартан ингибирует активацию тромбоцитов in vitro: сравнение с кандесартаном и валсартаном. J Ренин Ангиотензин Альдостерон Сист. 2000; 1: 175–179. [PubMed] [Google Scholar]47.
Накаяма С., Ватада Х., Мита Т., Икеда Ф., Симидзу Т., Утино Х., Фуджитани Ю., Хиросе Т., Кавамори Р. Сравнение эффектов олмесартана и телмисартана на артериальное давление и метаболические параметры у японских диабетиков 2-го типа на ранней стадии с гипертония. Гипертензия рез. 2008; 31:7–13. [PubMed] [Google Scholar]48. Сасаки Т., Нода Ю., Ясуока Ю., Ирино Х., Абэ Х., Адачи Х., Хаттори С., Китада Х., Морисава Д., Миятакэ К.Сравнение влияния телмисартана и олмесартана на показатели артериального давления, глюкозы и липидов в домашних условиях у пациентов с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом. Гипертензия рез. 2008; 31: 921–929. [PubMed] [Google Scholar]Блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB) — StatPearls
Программа непрерывного образования
Фармацевтическая блокада РААС является распространенной и успешной стратегией лечения ряда заболеваний, включая гипертонию, застойную сердечную недостаточность и хроническую болезнь почек всех типов, включая диабетическую нефропатию.
Показания к применению БРА такие же, как и к ИАПФ. Однако у пациентов, которые не переносят терапию иАПФ из-за вызванного ими кашля или ангионевротического отека, терапия БРА подходит и предлагается в качестве альтернативы. В этом упражнении рассматриваются показания, противопоказания, активность, нежелательные явления и другие ключевые элементы БРА-терапии в клинических условиях, связанные с основными моментами, необходимыми членам межпрофессиональной команды, занимающейся лечением пациентов с гипертензией и связанными с ней состояниями и последствиями.
Цели:
Определите механизм действия БРА.
Обобщите показания к терапии БРА и их место в антигипертензивной стратегии.
Рассмотрите необходимость мониторинга и последующего наблюдения за БРА-терапией, включая возможные побочные реакции.
Объясните важность терапии БРА в лечении артериальной гипертензии и то, как она влияет на терапевтическую стратегию, поскольку она связана с улучшением координации лечения и коммуникации между межпрофессиональной командой при использовании этих препаратов для достижения терапевтических результатов.
Показания
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) тесно связана с патофизиологией ряда заболеваний, включая гипертензию, застойную сердечную недостаточность и хроническую болезнь почек всех типов, включая диабетическую нефропатию. Фармацевтическая блокада РААС является распространенной и успешной стратегией в каждом из этих состояний.[1][2][3]
Механизм действия
Секреция ренина осуществляется юкстагломерулярными клетками почек и катализирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (ATI) в печени.ATI превращается в ангиотензин II (ATII) с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и других путей, не связанных с АПФ.[2]
ATII является основным вазоактивным пептидом РААС и действует на два рецептора, AT1 и AT2. Активация ATII рецепторов AT1 вызывает повышение артериального давления из-за сокращения гладкой мускулатуры сосудов, увеличения системного сосудистого сопротивления, повышения симпатической активности, задержки натрия (Na) и воды из-за увеличения реабсорбции Na в проксимальных извитых канальцах.
[3] Реабсорбция натрия в проксимальных извитых канальцах вызывается непосредственно ATII и косвенно повышенной продукцией альдостерона в коре надпочечников, что способствует реабсорбции натрия в дистальных отделах. Хронически высокие уровни ATII вызывают рост и пролиферацию клеток гладких мышц и сердечной мышцы, эндотелиальную дисфункцию, агрегацию тромбоцитов, усиление воспалительных реакций и опосредование апоптоза. С другой стороны, эффекты связывания ATII с рецепторами AT2 приводят к расширению сосудов из-за увеличения продукции закиси азота и брадикинина.[4] Кроме того, активация АТ2-рецепторов приводит к экскреции натрия почками. Агонизм АТ2-рецепторов оказывает антипролиферативное и сердечно-сосудистое защитное действие.[3]
Блокада системы РААС может происходить на нескольких уровнях. Блокаторы РААС включают прямые ингибиторы ренина (ПРИ), которые блокируют выработку ренина, иАПФ блокируют превращение АТ1 в АТ2 путем блокирования ангиотензинпревращающего фермента, БРА противодействуют действию АII на рецепторы АТ1, а антагонисты альдостерона блокируют действие альдостерон.
[5][6]
Введение
Показания к применению БРА аналогичны показаниям для ИАПФ. Однако у пациентов, которые не переносят терапию иАПФ из-за вызванного ими кашля или ангионевротического отека, терапия БРА подходит и предлагается в качестве альтернативы. Доступные в настоящее время блокаторы ангиотензиновых рецепторов, их одобренные FDA показания и дозировка для этих показаний следующие :
Азилсартан
Дозирование:
Кандесартан
Доступны в виде таблеток по 4 мг, 8 мг, 16 мг, 32 мг
Дозировка:
Гипертония: Начальная доза: 16 мг внутрь один раз в день, максимальная суточная доза: 32 мг
- 63 Сердечная недостаточность: начальная доза: 4-8 мг внутрь один раз в день, максимальная суточная доза: 32 мг
Эпросартан
Дозировка:
Ирбесартан
Дозирование:
Гипертония: начальная доза: 150 мг внутрь один раз в день, максимальная суточная доза: 300 мг
Лозартан
Дозирование:
Гипертония: Начальная доза: 50 мг внутрь один раз в день, максимальная суточная доза: 100 мг -Американские пациенты): начальная доза: 50 мг внутрь один раз в день, максимальная суточная доза: 100 мг
Олмесартан
Дозирование:
Телмисартан
Дозирование:
Гипертония: начальная доза: 40 мг внутрь один раз в день, максимальная суточная доза: 80 мг событий и которые не переносят ИАПФ, профилактику инсульта и профилактику инфаркта миокарда.
Начальная доза: 80 мг внутрь один раз в день, максимальная суточная доза: 80 мг
Валсартан
Дозирование:
Гипертензия: начальная доза 80-160 мг внутрь один раз в день, максимальная суточная доза 320 мг дисфункции (LVD) после острого инфаркта миокарда.
Сердечная недостаточность: начальная доза: 20 мг перорально два раза в день, максимальная суточная доза: 160 мг два раза в день bid
БРА доступны в сочетании с другими лекарствами. Несколько примеров перечислены ниже.
Валсартан и амлодипин
ирбесартан и гидрохлортиазид
Лозартан калия и гидрохлоротиазид
Валсартан и Гидрохлоротиазид
Валсартан и небиволола
Комбинация валсартана и sacubitril (ингибитор неприлизина) доступен и одобрен для снижения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (классы NYHA со II по IV) и у пациентов со сниженной фракцией выброса.
Несколько предостережений, которые следует помнить об использовании БРА:
У пациентов с дегидратацией или у тех, кто принимает диуретики, скорректируйте дегидратацию перед началом приема этих препаратов или начните с более низкой дозы.
Рассмотрите возможность использования более низкой дозы у пожилых пациентов.
Рассмотрите возможность дозирования каждые 12 часов у пациентов, у которых снижается реакция артериального давления к концу 24-часового интервала дозирования.
Побочные эффекты
БРА, как правило, хорошо переносятся и имеют низкую частоту побочных эффектов.Частота возникновения ангионевротического отека и кашля при приеме БРА меньше, чем при приеме ИАПФ, поскольку БРА не повышают уровень брадикинина, хотя имеются сообщения о редких случаях обоих этих явлений при применении БРА. БРА могут вызывать гипотензию и/или почечную недостаточность у пациентов, у которых артериальное давление или функция почек сильно зависят от РААС. По этой причине эти препараты противопоказаны пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или пациентам с сердечной недостаточностью и гипотензией.
[7][8]Противопоказания
Применение БРА и АПФ во время беременности снижает перфузию почек плода и коррелирует с дисгенезией почек, олигурической или анурической почечной недостаточностью плода, маловодием, деформациями скелета или черепа, гипоплазией легких и гибелью плода.БРА отнесены FDA к категории риска D во время беременности, и пациентки, которые могут забеременеть во время приема БРА, должны понимать важность контроля над рождаемостью. Эти пациентки должны быть проинформированы о различных вариантах контроля артериального давления, если они забеременеют и им потребуется перейти на другую антигипертензивную терапию. Для пациенток, которые забеременели или думают, что забеременели, терапию БРА следует немедленно прекратить, за исключением случаев, когда такая терапия считается спасительной для жизни матери.[8]
Нет опубликованных данных о безопасном применении БРА во время грудного вскармливания, а последствия потенциального воздействия на грудного ребенка неизвестны.
Новорожденные подвергаются теоретическому риску гипотензии из-за БРА, поскольку эти препараты могут попасть в грудное молоко. Решение о продолжении или прекращении грудного вскармливания является необходимым обсуждением между лечащим врачом и пациенткой.БРА могут привести к гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, принимающих препараты, которые могут вызвать гиперкалиемию (пищевые добавки с калием, калийсберегающие диуретики, иАПФ, DRI, нестероидные противовоспалительные средства), поэтому следует соблюдать осторожность при назначении БРА в этих случаях. пациентов или вообще избегается.
БРА потенцируют антигипертензивный эффект других антигипертензивных препаратов, поэтому может потребоваться коррекция дозы БРА или других антигипертензивных препаратов.
Использование БРА вместе с ИАПФ или ПВП связано с более высокой частотой гипотензии, острой почечной недостаточности или гиперкалиемии. Совместное использование этих агентов больше не является рекомендацией, и его следует избегать.
Имеются редкие сообщения о побочных эффектах, включая крапивницу, анафилаксию, васкулит, нейтропению, лейкопению, нарушения показателей функции печени и другие.[9]
Мониторинг
Терапия БРА увеличивает риск гипотензии, почечной недостаточности и гиперкалиемии. Поэтому артериальное давление пациента, функцию почек и уровень электролитов в сыворотке следует тщательно контролировать на протяжении всего времени применения БРА.[10] Поставщики первичной медико-санитарной помощи должны уделять особое внимание полному списку лекарств. Концентрации лития могут увеличиваться при одновременном применении БРА.[11][12]
Улучшение результатов медицинского персонала
Надлежащее и успешное лечение гипертонии часто требует комплексного подхода, который должен включать клиницистов, врачей среднего звена, медсестер, поставщиков первичной медико-санитарной помощи, фармацевтов и специалистов для лечения пациентов с широким спектром Разнообразие повышенного артериального давления различной этиологии.
Это может потребовать разносторонней помощи со стороны медицинских специалистов, поскольку гипертонию часто сопровождают диабет, сердечная недостаточность, почечная недостаточность и ожирение. Это свидетельствует о межпрофессиональном командном подходе к лечению пациентов. Хотя терапия БРА является одним из многих вариантов лечения гипертонии и сопутствующих состояний диабета и/или сердечной недостаточности, раннее лечение перед лицом такого диагноза доказало свою эффективность в лечении гипертонии.[2] [Уровень 1] По возможности высокое кровяное давление следует диагностировать и лечить на ранней стадии, поскольку болезни сердца продолжают поражать пациентов в более молодом возрасте.[13]В начале терапии БРА фармацевт также должен принимать участие в проверке дозировки, проверке лекарственных взаимодействий и противопоказаний, консультировать пациента и сообщать лечащему врачу, если есть какие-либо проблемы. Точно так же медсестра должна отвечать на вопросы пациентов, инструктировать их по правильному применению и поддерживать открытую связь с врачом, назначающим препарат, и фармацевтом.
Эта методология межпрофессиональной команды обеспечивает оптимальные результаты лечения пациентов БРА.[Уровень 5]Наряду с надлежащей фармакотерапией при лечении гипертонии врачи, наблюдающие за терапией БРА, должны рекомендовать пациентам начать программу по снижению веса. Уменьшение воспаления и снижение систолической гипертензии — все возможные преимущества пациентов, контролирующих свой вес.[14] [Уровень 2]
Ссылки
- 1.
- Hernández-Hernandez R, Sosa-Canache B, Velasco M, Armas-Hernandez MJ, Armas-Padilla MC, Cammarata R. Роль антагонистов рецепторов ангиотензина II в артериальной гипертензии.Дж. Гум Гипертенс. 2002 г., 16 марта, Приложение 1: S93-9. [PubMed: 11986904]
- 2.
- Maggioni AP. Эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина при сердечно-сосудистых заболеваниях. Сердечно-сосудистые препараты Ther. 2006 авг; 20 (4): 295-308. [PubMed: 16
7] - 3.
- Cernes R, Mashavi M, Zimlichman R. Дифференциальный клинический профиль кандесартана по сравнению с другими блокаторами рецепторов ангиотензина.
Управление рисками для здоровья Vasc. 2011;7:749-59. [Бесплатная статья PMC: PMC3253768] [PubMed: 22241949]- 4.
- Maggioni AP, Latini R. Блокаторы рецепторов ангиотензина: от антигипертензивных до сердечно-сосудистых универсальных препаратов за 10 лет? Кровавый пресс. 2002;11(6):328-38. [PubMed: 12523675]
- 5.
- Weber MA. Блокаторы рецепторов ангиотензина II: возможности по всему спектру сердечно-сосудистых заболеваний. Rev Cardiovasc Med. Осень 2002 г .; 3 (4): 183–91. [PubMed: 12556752]
- 6.
- Малакко Э., Сантонастасо М., Вари Н.А., Гарджуло А., Спаньоло В., Бертокки Ф., Палатини П., Снижение артериального давления и переносимость валсартана в сравнении с исследованием лизиноприла. Сравнение валсартана 160 мг с лизиноприлом 20 мг, применяемых в качестве монотерапии или в комбинации с диуретиком, для лечения артериальной гипертензии: исследование снижения артериального давления и переносимости валсартана в сравнении с лизиноприлом (PREVAIL).
Клин Тер. 2004 июнь; 26 (6): 855-65. [PubMed: 15262456]- 7.
- Роджерс Дж. Э., Паттерсон Дж. Х. Блокаторы рецепторов ангиотензина II: клиническое значение и терапевтическая роль.Am J Health Syst Pharm. 2001 15 апреля; 58 (8): 671-83. [PubMed: 11329759]
- 8.
- Вентура М., Мараскини А., Д’Алоха П., Кирхмайер У., Лега И., Даволи М., Донати С. Назначение лекарств во время беременности в центральном регионе Италии, 2008–2012 гг. Общественное здравоохранение BMC. 2018 15 мая; 18 (1): 623. [PMC бесплатная статья: PMC5952470] [PubMed: 29764430]
- 9.
- Wadelius M, Marshall SE, Islander G, Nordang L, Karawajczyk M, Yue QY, Terreehorst I, Baranova EV, Hugosson S, Sköldefors K, Pirmohamed M , Maitland-van der Zee AH, Alfirevic A, Hallberg P, Palmer CN.Стандартизация фенотипа ангионевротического отека в области головы и шеи, вызванного средствами, действующими на ангиотензиновую систему. Клин Фармакол Тер. 2014 Октябрь; 96 (4): 477-81. [Бесплатная статья PMC: PMC4172548] [PubMed: 24960520]
- 10.
- Kumar S, Ram CV. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современное состояние и перспективы. Indian Heart J. 2007, ноябрь-декабрь; 59(6):443-53. [PubMed: 1
57] - 11.
- Balit CR, Gilmore SP, Isbister GK. Непреднамеренный прием внутрь детьми ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина II.J Педиатр Здоровье ребенка. 2007 г., октябрь; 43 (10): 686-8. [PubMed: 17854454]
- 12.
- Prasa D, Hoffmann-Walbeck P, Barth S, Stedtler U, Ceschi A, Färber E, Genser D, Seidel C, Deters M. Антагонисты ангиотензина II — оценка их острой токсичности . Клин Токсикол (Фила). 2013 июнь; 51 (5): 429-34. [PubMed: 23692319]
- 13.
- Перк Дж., Де Бакер Г., Гольке Х., Грэм И., Райнер З., Вершурен М., Альбус С., Бенлиан П., Бойсен Г., Чифкова Р., Дитон С., Эбрахим С., Фишер М. , Джермано Г., Хоббс Р., Хоес А., Карадениз С., Меццани А., Прескотт Э., Райден Л., Шерер М., Сивэнн М., Шольте оп Реймер В.Дж., Вринц С.
, Вуд Д., Саморано Дж.Л., Заннад Ф., Европейская ассоциация сердечно-сосудистой профилактики и реабилитации (EACPR). Комитет ESC по практическим рекомендациям (CPG). Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (версия 2012 г.). Пятая объединенная целевая группа Европейского общества кардиологов и других обществ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (состоящая из представителей девяти обществ и приглашенных экспертов). Eur Heart J. 2012 г., июль; 33 (13): 1635-701. [PubMed: 22555213]- 14.
- Paulis L, Foulquier S, Namsolleck P, Recarti C, Steckelings UM, Unger T. Комбинированная модуляция рецепторов ангиотензина при лечении сердечно-метаболических нарушений. Наркотики. 2016 Январь; 76(1):1-12. [Статья бесплатно PMC: PMC4700059] [PubMed: 26631237]
Влияние прекращения приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II на количество дней жизни и выписки из больницы у пациентов, госпитализированных с COVID-19: рандомизированное клиническое исследование | Медицина интенсивной терапии | ДЖАМА
Ключевые моментыВопрос Изменяется ли прекращение приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) по сравнению с продолжением приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) на количество дней жизни и выписки из больницы в течение 30 дней у пациентов, госпитализированных с коронавирусной болезнью легкой и средней степени тяжести 2019 (COVID-19)? )?
Находки В этом рандомизированном клиническом исследовании, включавшем 659 пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести и принимавших иАПФ или БРА до госпитализации, среднее количество дней жизни и выписки из больницы для тех, кому было назначено прекращение или продолжение приема этих препаратов, составило 21.
.9 против 22,9 соответственно, разница не была статистически значимой.Значение Эти результаты не поддерживают рутинное прекращение приема иАПФ или БРА среди пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести.
Важность Неизвестно, оказывают ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) положительный, нейтральный или отрицательный эффект на клинические исходы у пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19).
Объектив Определить, изменило ли прекращение лечения по сравнению с продолжением приема иАПФ или БРА на количество дней жизни и выписки из больницы в течение 30 дней.
Дизайн, настройка и участники Рандомизированное клиническое исследование с участием 659 госпитализированных в Бразилии пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, которые до госпитализации принимали иАПФ или БРА (зачисление: 9 апреля — 26 июня 2020 г.
; последнее наблюдение: 26 июля 2020 г.).Вмешательства Прекращение (n = 334) или продолжение (n = 325) иАПФ или БРА.
Основные результаты и меры Первичным результатом было количество дней жизни и выписки из больницы в течение 30 дней. Вторичные исходы включали смерть, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и прогрессирование COVID-19.
Результаты Среди 659 пациентов средний возраст составил 55,1 года (межквартильный диапазон [МКР] 46,1–65,0 лет), 14,7% были в возрасте 70 лет и старше, 40,4% были женщинами, и 100% завершили исследование. Среднее время от появления симптомов до госпитализации составило 6 дней (IQR, 4-9 дней) и 27 дней.У 2% пациентов исходное насыщение кислородом составляло менее 94% от комнатного воздуха. С точки зрения клинической тяжести 57,1% пациентов считались легкой при поступлении в больницу, а 42,9% — средней тяжести. Не было существенной разницы в количестве дней жизни и выбытии из больницы у пациентов в группе прекращения лечения (в среднем 21,9 дня [СО, 8 дней]) по сравнению с пациентами в группе продолжения лечения (в среднем 22,9 дня [СО, 7,1 дня]).
]), а среднее соотношение составило 0,95 (95% ДИ, 0,90–1,01). Также не было статистически значимой разницы в смертности (2.7% для группы прекращения против 2,8% для группы продолжения; отношение шансов [ОШ], 0,97 [95% ДИ, 0,38-2,52]), сердечно-сосудистая смерть (0,6% против 0,3%, соответственно; ОШ, 1,95 [95% ДИ, 0,19-42,12]) или прогрессирование COVID-19 (38,3 % против 32,3%; ОШ 1,30 [95% ДИ, 0,95-1,80]). Наиболее частыми нежелательными явлениями были дыхательная недостаточность, требующая инвазивной искусственной вентиляции легких (9,6% в группе прекращения лечения и 7,7% в группе продолжения), шок, требующий применения вазопрессоров (8,4% и 7,1% соответственно), острый инфаркт миокарда (7.5% против 4,6%), впервые возникшая или прогрессирующая сердечная недостаточность (4,2% против 4,9%) и острая почечная недостаточность, требующая гемодиализа (3,3% против 2,8%).Выводы и актуальность Среди пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести и принимавших иАПФ или БРА до госпитализации, не было существенной разницы в среднем количестве дней жизни и выписки из больницы для тех, кому было назначено прекращение или продолжение приема этих препаратов.
Эти результаты не поддерживают рутинное прекращение приема иАПФ или БРА среди пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, если есть показания для лечения.Пробная регистрация Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04364893
Мембраносвязанный ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), фермент, физиологически противодействующий активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), является функциональным рецептором коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), вируса ответственность за пандемию коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). 1 Отдельные доклинические исследования показали усиление экспрессии АПФ2 ингибиторами РААС, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), что вызывает опасения по поводу их безопасности у пациентов с COVID-19. 2
Напротив, данные наблюдений продемонстрировали связь между использованием иАПФ или БРА и лучшими исходами у пациентов с COVID-19, что привело к предположению, что иАПФ или БРА уменьшают острое повреждение легких и предотвращают опосредованную ангиотензином II легочную проницаемость, воспаление и фиброз.
3 ,4 Таким образом, существуют противоречивые механистические гипотезы и данные наблюдений о влиянии иАПФ и БРА на пациентов с COVID-19. 5 Учитывая невозможность получения надежных оценок сравнительной эффективности в обсервационных исследованиях, ответ на этот клинический вопрос необходимо получить в ходе рандомизированного клинического исследования. 6 ,7 Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, проводимое во время пандемии, должно соответствовать общим стандартам, используемым в клинических исследованиях. 8 Однако острая необходимость в оценке новых методов лечения требует использования более эффективных исследовательских процессов для решения новых задач при проведении клинических исследований.Проспективные рандомизированные клинические испытания на основе реестра — это надежный инструмент управления рентабельными и эффективными исследованиями, который может быть привлекательным подходом в критических обстоятельствах, таких как текущая пандемия COVID-19.
9 Реестр COVID-19 — это клиническое исследование, включающее пациентов с подозрением или подтвержденным диагнозом COVID-19, госпитализированных в 35 больницах Бразилии. 10 Объединение возможностей рандомизации пациентов для различных видов терапии в рамках этой структуры позволило оптимизировать процесс и дать надежные ответы на важные клинические вопросы.Так, было проведено исследование BRACE CORONA (блокаторы рецепторов ангиотензина и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у госпитализированных пациентов с коронавирусной инфекцией) для оценки того, влияет ли отмена иАПФ или БРА на количество дней жизни и выписки из стационара. через 30 дней у пациентов, госпитализированных с COVID-19.
Надзор за испытаниями, дизайн и популяция
Протокол исследования (Приложение 1) и все поправки были одобрены Национальной комиссией по этике исследований Министерства здравоохранения Бразилии и экспертными советами организаций или комитетами по этике в участвующих центрах.
Все пациенты перед включением в исследование дали информированное согласие. Независимый совет по мониторингу данных и безопасности постоянно пересматривал данные о безопасности и эффективности с доступом к открытым данным. Независимый комитет по классификации клинических событий (члены которого не знали о назначении лечения) вынес решение о причинах смерти и клинических исходах, описанных как вторичные исходы.Обоснование и план этого исследования опубликованы. 10 Вкратце, это было многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование на основе регистра со слепой оценкой конечных точек, в которое были включены пациенты, госпитализированные с COVID-19, которые принимали ИАПФ или БРА до госпитализации, чтобы определить, следует ли прекратить эти препараты по сравнению с продолжением приема этих препаратов влияют на количество дней жизни и выписки из больницы.
пациента с подозрением на COVID-19, госпитализированных в 29 центров Бразилии, были включены в регистр и наблюдались до подтверждения диагноза COVID-19.
Пациенты в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом COVID-19, принимавшие иАПФ или БРА до госпитализации, имели право на участие в исследовании. Пациенты, принимающие более 3 антигипертензивных препаратов, принимающие сакубитрил/валсартан по поводу сердечной недостаточности, и госпитализированные по поводу сердечной недостаточности в течение последних 12 месяцев, не включались в исследование.Пациенты с клиническими показаниями к прекращению лечения иАПФ или БРА (например, с гипотензией, острым повреждением почек или шоком) также были исключены. Полный список критериев включения и исключения приведен в eMethods в Приложении 2.Подходящие пациенты были рандомизированы с использованием коэффициента распределения 1:1 для прекращения или продолжения терапии иАПФ или БРА в течение 30 дней (рис. 1). Рандомизация проводилась с использованием блоков размером 4. Для сокрытия распределения использовалась централизованная автоматизированная система рандомизации на базе Интернета.
Для пациентов, рандомизированных в группу прекращения приема иАПФ или БРА, эти препараты могут быть заменены другими препаратами по усмотрению лечащего врача. Бета-блокаторы поддерживались у пациентов, уже принимавших их по поводу сердечной недостаточности.Протокол исследования не рекомендовал какой-либо конкретной модификации лечения, кроме прекращения или продолжения использования иАПФ или БРА. Исследовательская группа осуществляла надзор за заменой препарата, и эти решения принимались на основе текущих рекомендаций по лечению.Пациентов лечили от COVID-19 в соответствии с действующими местными стандартами поддерживающей терапии без систематического использования экспериментальных методов лечения. Приверженность к лечению оценивали на основании врачебных назначений, зафиксированных в карте на протяжении госпитализации и в электронной медицинской карте после выписки.
Первичным результатом было количество дней жизни и выписки из больницы с момента рандомизации до 30 дней.
Этот результат был рассчитан для каждого пациента путем вычитания количества дней в больнице и количества дней от смерти до окончания наблюдения из 30 дней. 11 Вторичные исходы включали: продолжительность пребывания в стационаре (дни), смерть (в течение 30-дневного периода наблюдения), внутрибольничная смерть, сердечно-сосудистая смерть, прогрессирование COVID-19 (ухудшение клинической тяжести во время госпитализации по отношению к до исходной тяжести), острый инфаркт миокарда, впервые возникшая сердечная недостаточность или обострение существующей сердечной недостаточности, гипертонический криз, транзиторная ишемическая атака, инсульт, миокардит, перикардит, тромбоэмболические явления, аритмии, требующие лечения, дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ, шок, требующий вазопрессоров, почечная недостаточность недостаточность, требующая гемодиализа, уровень тропонина выше верхней границы нормы у пациентов с нормальными исходными значениями, уровень натрийуретического пептида типа В выше верхней границы нормы у пациентов с нормальными исходными значениями и уровень D-димера выше верхней границы нормы нормальный у пациентов с нормальными значениями на исходном уровне. Подробные определения вторичных результатов приведены в eMethods в Приложении 2.Первоначальный запланированный размер выборки исследования составлял 500 пациентов (дополнительная информация содержится в Приложении 3). Основываясь на исследовании Coalition Covid-19 Brazil I, 12 , и предполагая, что среднее количество дней жизни и вне больницы составляет 24 дня (стандартное отклонение, 4 дня), 500 пациентов обеспечат 90-процентную мощность для определения среднего отношения не менее 1,10. Это среднее отношение 1.10 представляет разницу примерно в 2 дня и была сочтена клинически значимой исследователями BRACE CORONA и членами исполнительного комитета. Эффект лечения, считающийся значимым в этом исследовании (2 дня), представлял собой половину разницы в днях госпитализации между ремдесивиром и плацебо (4 дня) в ACTT-1 (испытание адаптивного лечения COVID-19). 13 Два промежуточных анализа были предварительно назначены после того, как 150 и 250 пациентов завершили исследование.
Поскольку зачисление произошло быстрее, чем предполагалось, и чтобы можно было провести промежуточный анализ, окончательный размер выборки превысил первоначально запланированное количество пациентов, разрешенное протоколом исследования.Увеличение размера выборки более чем на 30% привело к конечной статистической мощности 94,5% для выявления минимальной разницы между группами по количеству дней жизни и дней вне больницы в 2 дня.Первичный анализ выражается как среднее отношение количества дней жизни и выбытия из больницы через 30 дней. Сравнение между группами проводилось с использованием обобщенных аддитивных моделей местоположения, масштаба и формы с биномиальным распределением β с нулевым завышением (рис. 1 в Приложении 2). 14 Результаты представлены в виде средних отношений (95% ДИ). Среднее отношение больше 1,0 указывает на то, что пациенты, рандомизированные для прекращения приема иАПФ или БРА, имели больше дней жизни и выписки из больницы в течение 30-дневного наблюдения.
Среднее отношение менее 1,0 указывает на то, что пациенты, рандомизированные для продолжения приема иАПФ или БРА, имели больше дней жизни и выписки из больницы. Первичный результат также представлен в виде среднего значения (SD), разницы средних (95% ДИ), медианы (межквартильный размах [IQR]) и разницы медиан (95% ДИ).Анализы подгрупп проводились с использованием тех же обобщенных аддитивных моделей для местоположения, масштаба и формы с β-биномиальным распределением, завышенным до нуля, которое использовалось для основного результата, включая условия взаимодействия между каждой подгруппой и исследуемыми методами лечения. Тесты взаимодействия проводились для конкретных подгрупп, включая возраст (<65 лет или ≥65 лет), ожирение (да или нет), предшествующее использование иАПФ (да или нет), предшествующее использование БРА (да или нет), кислород сатурация (<94% комнатного воздуха против ≥94% комнатного воздуха), время от появления симптомов до рандомизации (разделенное на терцили), степень поражения легких, оцениваемая с помощью компьютерной томографии грудной клетки при поступлении в больницу (≤25%, 26%- 50%, >50%) и клиническая тяжесть COVID-19 (легкая или умеренная).
Первичный анализ проводился по принципу намерения лечить. Был проведен анализ чувствительности, в котором умершие пациенты получали ноль дней жизни и вне больницы, независимо от того, когда наступила смерть. Учитывая большую вариабельность числа пациентов, рандомизированных по местам (рис. 2 в Приложении 2), был проведен еще один анализ чувствительности с использованием места в качестве случайного эффекта. Также был проведен анализ основного исхода во время лечения, включая только пациентов, которые придерживались исследуемого вмешательства до момента смерти или в течение 30 дней.
Вторичные конечные точки смерти и сердечно-сосудистых событий через 30 дней сравнивались с использованием логарифмических биномиальных моделей и представлены как относительные риски и отношения шансов (ОШ) с соответствующими 95% ДИ. Непрерывные переменные сообщаются как медиана (IQR) или среднее значение (SD) в соответствии с нормальностью распределения. Медианы сравнивались с использованием теста Крускала-Уоллиса, а средние значения сравнивались с использованием теста t .
Категориальные переменные сообщаются как абсолютные и относительные частоты, а пропорции сравнивались с использованием теста χ 2 . P < ,05 считали статистически значимыми, и проводили двусторонние тесты. Из-за возможности ошибки типа I из-за множественных сравнений результаты анализа вторичных конечных точек следует интерпретировать как исследовательские. Все анализы проводились с использованием R версии 3.6.0 (R Foundation for Statistical Computing). 15 С 10 марта по 26 июня 2020 года в регистр COVID-19 было включено 1352 пациента из 35 учреждений.В 29 центрах, участвующих в этом исследовании, 1116 пациентов были зарегистрированы в реестре COVID-19 с начала исследования 9 апреля 2020 г. до окончания регистрации 26 июня 2020 г. Окончательное последующее наблюдение было завершено в июле. 26, 2020.
Из этих 1116 пациентов 740 были рандомизированы в этом исследовании; однако 81 человек был исключен из первичного анализа (рис.
1). Во время рутинного выездного мониторинга было обнаружено, что координатор исследования в 1 центре рандомизировал 73 пациента, но не получил информированного согласия, не применил исследуемое вмешательство и не провел последующее наблюдение, указанное в протоколе.Персонал центра ввел фальсифицированную информацию в базу данных клинических испытаний относительно исследуемого вмешательства и последующего наблюдения. Из-за этих нарушений надлежащей клинической практики перед раскрытием результатов было принято решение исключить все данные испытаний с этого сайта. Были проверены критические переменные, включая идентификацию пациента и информированное согласие, ключевые критерии приемлемости, включая статус COVID-19 и текущее использование иАПФ или БРА, рандомизацию и приверженность исследуемому вмешательству, а также общую продолжительность госпитализации и жизненный статус на 30 дней. на 100% исходных данных, чтобы снизить риск подобного поведения на других сайтах.Таким образом, в первичный анализ были включены в общей сложности 659 рандомизированных пациентов из 29 больниц (28% академических больниц) в Бразилии, при этом 334 пациентам было назначено прекратить использование ИАПФ или БРА, а 325 пациентам было назначено продолжить использование ИАПФ или БРА.
. 30-дневное наблюдение было завершено для 100% пациентов, и все данные по первичным результатам отсутствовали. Для исходных переменных отсутствовали данные менее чем для 10%, и отсутствующие данные не повлияли ни на один из анализов первичных или вторичных исходов.Среднее количество пациентов на одно учреждение составило 11 (IQR, 4–24 пациента). Во время пика пандемии (апрель-июнь для данного исследования) среднее количество коек, доступных во всех 29 центрах, составляло 166 (IQR, 139-202 койки) для пациентов с COVID-19 или без COVID-19. Во время пика пандемии средний процент коек с пациентами с COVID-19 составлял 32,8% (IQR, 18,7%-41,5%%) (электронная таблица 1 и электронная диаграмма 2 в Приложении 2).
Две группы были хорошо сопоставимы по исходным характеристикам (таблица 1 и электронная таблица 2 в Приложении 2).Медиана возраста составила 55,1 года (МКР 46,1-65,0 лет), 14,7% были в возрасте 70 лет и старше, 40,4% пациентов были женщинами, 52,2% страдали ожирением.
Артериальная гипертензия присутствовала у 100% пациентов, а у 1,4% была сердечная недостаточность. В общей сложности 16,7% принимали ИАПФ и 83,3% принимали БРА в среднем 5 лет (МКИ, 3-8 лет) до рандомизации. β-адреноблокаторы принимали 14,6% больных, диуретики — 31,3%, блокаторы кальциевых каналов — 18,4%.Наиболее частыми симптомами при госпитализации были кашель, лихорадка и одышка.Среднее время от появления симптомов до госпитализации составило 6 дней (межквартильный интервал, 4-9 дней), и у 27,2% пациентов исходное насыщение кислородом составляло менее 94% комнатного воздуха. В общей сложности 50,7% пациентов имели поражение легких 25% или менее на компьютерной томографии грудной клетки, 37,9% имели поражение легких от 26% до 50% и 11,4% имели поражение легких более 50%. С точки зрения клинической тяжести COVID-19 57,1% пациентов считались легкой при поступлении в больницу, а 42,9% — средней степени тяжести. Среднее время от госпитализации до рандомизации составило 2 дня (IQR, 1-3 дня) в обеих группах.
Уровень приверженности к исследуемому вмешательству в больнице (рассчитанный на основе количества доз иАПФ или БРА) составил 96,4% в группе прекращения и 94,8% в группе продолжения. В конце исследования показатели стойкости иАПФ или БРА, оцененные по телефону, составили 71% в группе прекращения и 92,9% в группе продолжения.
Среднее количество дней жизни и выписки из больницы для пациентов, рандомизированных для прекращения приема иАПФ или БРА, составило 21 день.9 дней (стандартное отклонение, 8,0 дней) по сравнению с 22,9 днями (стандартное отклонение, 7,1 дня) для тех, кто был рандомизирован для продолжения приема иАПФ или БРА (рис. 2А). Для дней жизни и вне больницы среднее соотношение между группами составляло 0,95 (95% ДИ, от 0,90 до 1,01; P = ,09), а средняя разница между группами составляла -1,10 дней (95% ДИ, — от 2,30 до 0,13 дня). Среднее количество дней жизни и выписки из больницы на 30-й день составило 25 дней для обеих групп, а медиана разницы между группами составила 0 дней (95% ДИ, от -1 до 1 дня).
Доля пациентов, живущих и выписанных из стационара через 30 дней, составила 91.9% в группе прекращения и 94,8% в группе продолжения (рис. 2В).Из общей популяции 7,5% пациентов в группе прекращения лечения имели 0 дней жизни и были выписаны из больницы по сравнению с 4,6% в группе продолжения лечения (рис. 3 в Приложении 2). Смертность через 30 дней у пациентов, прекративших прием ИАПФ или БРА, составила 2,7% по сравнению с 2,8% у пациентов, продолжающих прием ИАПФ или БРА (ОШ 0,97 [95% ДИ 0,38–2,52]; рис. 4 в Приложении 2).
В анализе чувствительности, в котором умершие пациенты получили 0 дней жизни и выбыли из больницы (независимо от того, когда наступила смерть), не было выявлено существенных различий между группами по первичному исходу (среднее отношение, 0.95 [95% ДИ, 0,89-1,01]). Когда сайт использовался как случайный эффект, среднее между группами соотношение дней жизни и дней вне больницы составляло 0,94 (95% ДИ, 0,89-0,997; P = ,04).
При анализе лечения у 9,7% пациентов в группе прекращения лечения было 0 дней жизни и выписки из больницы по сравнению с 3,0% в группе продолжения; среднее межгрупповое соотношение составило 0,91 (95% ДИ, от 0,84 до 0,96).
Второстепенные результаты представлены в Таблице 2 и Электронной Таблице 3 в Приложении 2.Для количества дней пребывания в больнице среднее межгрупповое соотношение составило 1,21 (95% ДИ, 1,02–1,42). Других значительных межгрупповых различий в отношении сердечно-сосудистых событий, биомаркеров или прогрессирования COVID-19 не наблюдалось. Наиболее частыми побочными эффектами были дыхательная недостаточность, требующая инвазивной искусственной вентиляции легких (9,6% в группе прекращения приема иАПФ или БРА против 7,7% в группе продолжения приема иАПФ или БРА), шок, требующий вазопрессоров (8,4% против 7,1% соответственно), острый инфаркт миокарда. (7.5% против 4,6%), впервые возникшая или прогрессирующая сердечная недостаточность (4,2% против 4,9%) и острая почечная недостаточность, требующая гемодиализа (3,3% против 2,8%). Вторичные исходы, полученные в соответствии с анализом лечения, представлены в электронной таблице 4 в Приложении 2.
В целом, влияние на первичный исход было одинаковым для основных предопределенных подгрупп, включая возраст, ожирение, тип ингибитора РААС (ИАПФ или БРА), дни от появления симптомов до рандомизации и затемнения на компьютерной томографии грудной клетки (рис. 3).Тем не менее, наблюдалась значительная взаимосвязь между эффектом лечения, насыщением кислородом и клинической тяжестью COVID-19 при поступлении в больницу, при этом результаты немного благоприятствовали группе, продолжающей терапию иАПФ или БРА, среди пациентов с более низким насыщением кислородом и большей тяжестью заболевания при поступлении.
В этом практическом рандомизированном клиническом исследовании на основе регистра прекращение терапии иАПФ или БРА на 30 дней не повлияло на количество дней жизни и выписки из больницы у пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести.Эти результаты в целом были одинаковыми в основных подгруппах.
Не было никаких существенных различий между группами в смертности, сердечно-сосудистых исходах или прогрессировании COVID-19.Взаимодействие между SARS-CoV-2 и РААС привело к конкурирующим предположениям о влиянии ингибиторов РААС на течение COVID-19. 16 Поскольку в моделях на животных было обнаружено, что иАПФ и БРА усиливают экспрессию ACE2, рецептора, участвующего в заражении SARS-CoV-2 клеток-мишеней, было высказано предположение, что эти препараты могут усиливать связывание вируса и проникновение в клетку. 2 И наоборот, ингибиторы РААС могут принести пользу пациентам с COVID-19 благодаря влиянию на экспрессию ангиотензина II и последующему повышению уровня ангиотензина 1-7 и 1-9, которые обладают сосудорасширяющим и противовоспалительным действием, что может ослабить повреждение легких. 16 Данные, полученные на животных, свидетельствуют о присущем БРА защитном эффекте против пневмонии, вызванной COVID-19, путем ограничения повреждения легких у мышей, инфицированных SARS-CoV, близким вирусным родственником SARS-CoV-2.
17 Неопределенность в отношении роли ингибиторов РААС у пациентов с COVID-19 усилилась благодаря данным наблюдений и систематического обзора. 18 -31 Научные сообщества рекомендовали пациентам не прекращать терапию иАПФ или БРА во время пандемии COVID-19. 32 ,33 На сегодняшний день отсутствуют рандомизированные клинические испытания, предназначенные для определения того, являются ли иАПФ или БРА полезными, вредными или нейтральными в отношении клинических исходов у пациентов с COVID-19.Артериальная гипертензия является важным сопутствующим заболеванием у пациентов с COVID-19. Недавние данные показали, что иммунная дисфункция может способствовать неблагоприятным исходам у пациентов с COVID-19 и гипертонией. 28 Принимая во внимание важность лечения артериальной гипертензии, было показано, что при прекращении приема препаратов длительного действия во время госпитализации их часто не возобновляют из-за клинической инерции, что ухудшает отдаленные результаты.
34 Результаты этого исследования подтверждают необходимость дальнейшего использования иАПФ или БРА у пациентов, госпитализированных с COVID-19. В этом исследовании у всех пациентов была артериальная гипертензия и более 50% страдали ожирением, что является сопутствующим заболеванием, повышающим риск неблагоприятных исходов при COVID-19. 35 ,36 Кроме того, в многоцентровых исследованиях эффект места может играть важную роль в результатах исследования. Анализ чувствительности, который рассматривал сайт как случайный эффект, обнаружил статистически значимый результат в пользу группы, которая продолжала принимать ИАПФ или БРА. Эти результаты были сходными в анализе лечения. Были также статистически значимые взаимодействия между эффектом лечения и некоторыми подгруппами, такими как пациенты с более низким насыщением кислородом и большей тяжестью заболевания при поступлении в больницу, в которых продолжение ИАПФ или БРА может быть полезным.Первичный анализ с нулевыми результатами, но широкими 95% ДИ позволяет предположить, что исследования, возможно, не хватило мощности для выявления статистически значимого преимущества продолжения приема иАПФ или БРА.
В этом исследовании 14,7% пациентов были в возрасте 70 лет и старше. Другие исследования 12 ,37 -39 , включавшие госпитализированных пациентов с COVID-19, имели средний или средний возраст, очень близкий к популяции в этом исследовании (медиана, 58,0 лет [IQR, 49,0-68,0 лет] 37 ; медиана, 59.8 лет [МКР, 50,6-70,1 года] 38 ; медиана, 52 года [МКР, 32-62 года] 39 ; и в среднем 50,3 года [SD, 14,6 года]). 12 Относительно более молодой возраст населения в исследованиях COVID-19 по сравнению с исследованиями гипертонии или сердечной недостаточности может быть специфической характеристикой этой инфекции.
Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, это было открытое исследование; следовательно, могла иметь место некоторая предвзятость при лечении пациентов.
Во-вторых, внутрибольничное исследование с рандомизацией в среднем через 2 дня после госпитализации может ограничить возможность обобщения этих результатов для пациентов с COVID-19 в других условиях и с более ранней модификацией терапии.
Однако вмешательство в исследовании (прекращение или продолжение приема иАПФ или БРА) продолжалось с момента рандомизации в течение 30 дней, и большинство участников придерживались исследуемого вмешательства в течение 30 дней.В-третьих, относительно небольшое число пациентов, принимающих ИАПФ с диагнозом сердечной недостаточности, может ограничивать распространение этих результатов на более широкую популяцию.Тем не менее, количество назначений БРА увеличилось во всем мире, и представленные результаты отражают эту тенденцию. 40
В-четвертых, влияние иАПФ или БРА на восприимчивость к COVID-19 не изучалось, поскольку основное внимание уделялось только клиническим исходам у уже инфицированных пациентов.
В-пятых, данные о расе, этнической принадлежности, хронической обструктивной болезни легких, иммуносупрессии и использовании антагонистов минералокортикоидных рецепторов не собирались систематически.
Среди пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести и принимавших иАПФ или БРА до госпитализации, не было существенной разницы в среднем количестве дней жизни и вне больницы для тех, кому было назначено прекращение или продолжение приема этих препаратов.
Эти результаты не поддерживают рутинное прекращение приема иАПФ или БРА среди пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, если есть показания для лечения.Автор, ответственный за переписку: Ренато Д. Лопес, доктор медицинских наук, Институт клинических исследований Дьюка, 200 Morris St, Durham, NC 27701 ([email protected]).
Принято к публикации: 13 декабря 2020 г.
Вклад авторов: Д-р Лопес имел полный доступ ко всем данным исследования и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.
Концепция и дизайн: Лопес, Маседо, де Баррос Э Сильва, Молл-Бернардес, Мацца, Фельдман, Д’Андреа Саба Арруда, де Альбукерке, де Соуза, Дионисио, Грейнджер, Александр, де Соуза.
Сбор, анализ или интерпретация данных: Лопес, Маседо, де Баррос-Э-Сильва, Молл-Бернардес, душ Сантуш, Фельдман, Д’Андреа Саба Арруда, Камилетти, де Паула, Джусти, Домичиано, Ноя-Рабелу, Гамильтон, Лурес, Дионисио, Фурким, Де Лука, Дос Сантос Соуза, Бандейра, Жуковски, де Оливейра, Рибейро, де Мораес, Петрис, Пиментел, Миранда, де Хесус Абуфайад, Гибсон, Александр.
Составление рукописи: Лопес, Маседо, де Баррос Э. Силва, Молл-Бернардес, Фельдман, Д’Андреа Саба Арруда, де Альбукерке, Камилетти, де Соуза, Дионисио, Жуковски, де Мораес, Миранда.
Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Лопес, Маседо, де Баррос Э. Сильва, Молл-Бернардес, душ Сантуш, Мацца, Фельдман, Д’Андреа Саба Арруда, де Соуза, де Паула, Джусти, Домициано, Нойя-Рабелу, Гамильтон, Лурес, Дионисио, Фурким, Де Лука, душ Сантуш Соуза, Бандейра, де Оливейра, Рибейро, Петрис, Пиментел, де Хесус Абуфайад, Гибсон, Грейнджер, Александр, де Соуза.
Статистический анализ: Маседу, душ Сантуш, Д’Андреа Саба Арруда, де Паула.
Получено финансирование: Лопес, Молл-Бернардес.
Административная, техническая или материальная поддержка: Лопес, Маседо, Молл-Бернардес, Мацца, Фельдман, Д’Андреа Саба Арруда, де Альбукерке, Камилетти, де Соуза, де Паула, Джусти, Домичиано, Ноя-Рабело, Лурес , Дионисиу, Фурким, Де Лука, Бандейра, де Оливейра, де Мораес, де Хесус Абуфайад, де Соуза.
Надзор: Лопес, Маседо, де Баррос-Э-Сильва, Молл-Бернардес, Фельдман, Д’Андреа Саба Арруда, де Альбукерке, Камилетти, де Соуза, Джусти, Нойя-Рабело, Дионисио, Петриз, Пиментел, Миранда, де Иисус Абуфиад.
Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Лопес сообщил о получении грантовой поддержки от Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Medtronic, Sanofi и Pfizer; и получение консультационных услуг от Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, GlaxoSmithKline, Medtronic, Merck, Pfizer, Sanofi и Portola. Д-р Маседо сообщил о получении вознаграждения за консультационные услуги от Pfizer, Bayer, AstraZeneca, Novartis, Daiichi-Sankyo, Zodiac, Roche и Janssen. Д-р de Barros E Silva сообщил о получении грантов от Pfizer, Bayer и Roche Diagnostics; и получение гонораров за консультации от Pfizer, Bayer и Roche Diagnostics.Д-р Фельдман сообщил о получении вознаграждения за консультации от Pfizer, Bayer, Daiichi-Sankyo, Boehringer и Servier.
Д-р Д’Андреа Саба Арруда сообщил, что получал гонорары за консультации от компаний Bayer, Pfizer, Servier, AstraZeneca и Daichii Sankyo. Доктор де Альбукерке сообщил, что получал гонорары за консультационные услуги от «Берингер Ингельхайм», «АстраЗенека», «Байер» и «Сервье». Доктор де Оливейра сообщил, что получал гонорары за консультационные услуги от компаний Bayer, Boehringer-Ingelheim, Servier и Novartis. Доктор Петриз сообщил, что получал гонорары за консультационные услуги от компаний Bayer, Pfizer и Daichii Sankyo.Д-р Гибсон сообщил о получении вознаграждения за консультации и грантов от компаний Johnson & Johnson, Janssen и Bayer. Д-р Грейнджер сообщил о получении грантовой поддержки от AstraZeneca, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Национальных институтов здравоохранения, GlaxoSmithKline, Medtronic, Novartis, Apple, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb/Pfizer и Janssen; получение консультационных услуг от AstraZeneca, Espero, GlaxoSmithKline, Medtronic, Novartis, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Daiichi Sankyo, Merck, Roche, Eli Lilly и Janssen; и что все отношения с промышленностью перечислены в dcri.org/о нас/конфликт интересов/. Доктор Александер сообщил о получении грантовой поддержки от Boehringer Ingelheim, Bayer, Bristol-Myers Squibb, CryoLife, CSL Behring, GlaxoSmithKline, Ferring, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Национальных институтов здравоохранения и XaTek; и получение консультационных услуг от AbbVie, Bayer, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, CryoLife, CSL Behring, Novo Nordisk, Pfizer, Portola, Quantum Genomics, Министерства по делам ветеранов США, XaTek, Inositec и Zafgen. Д-р де Соуза сообщил о получении грантовой поддержки от компании «Берингер Ингельхайм»; и получение гонораров за консультации от Pfizer, Bayer, Daiichi-Sankyo и Boehringer Ingelheim.Других раскрытий не поступало.Основные исследователи BRACE CORONA: Основные исследователи BRACE CORONA перечислены в Приложении 2.
Заявление об обмене данными: См. Приложение 4.
комитет, члены которого несли ответственность за проведение судебного разбирательства. В написании статьи участвовали только авторы. Состав исполнительного комитета указан в Приложении 2.
1. Геблави М, Ван К., Вивейрос А, и другие. Ангиотензинпревращающий фермент 2. Circ Res . 2020;126(10):1456-1474. PubMedGoogle ScholarCrossref 2.Soler MJ, Барриос С, Олива Р, и другие. Фармакологическая модуляция экспрессии ACE2. Curr Hypertens Rep . 2008;10(5):410-414. PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Varagic Дж, Ахмад С, Нагата С, и другие.ACE2: баланс ангиотензин II/ангиотензин-(1-7) при поражении сердца и почек. Curr Hypertens Rep . 2014;16(3):420. PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Чунг МК, Карник С, Саеф Дж, и другие. SARS-CoV-2 и ACE2. EBioMedicine . 2020;58:102907. PubMedGoogle Scholar5.Patel АБ, Верма А. COVID-19 и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина. ДЖАМА . 2020;323(18):1769-1770. Академия PubMedGoogle6.Ярчо JA, Ингельфингер JR, Хамель МБ, и другие. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и Covid-19. N Engl J Med . 2020;382(25):2462-2464. PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Fanaroff AC, Калифорния РМ, Харрингтон РА, и другие. Рандомизированные испытания против здравого смысла и клинического наблюдения. J Am Coll Cardiol . 2020;76(5):580-589. PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Элленберг СС, Кеуш ГТ, Бабикер АГ, и другие.Тщательный дизайн клинических испытаний в чрезвычайных ситуациях в области общественного здравоохранения имеет важное значение. Клин Infect Dis . 2018;66(9):1467-1469. PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Fanaroff AC, Калифорния РМ, Лопес РД. Новые подходы к проведению рандомизированных контролируемых исследований. J Am Coll Cardiol . 2020;75(5):556-559. PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Лопес РД, Маседо AVS, де Баррос Э Силва ПГМ, и другие. Продолжение или приостановка приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина. Am Heart J . 2020;226:49-59. PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Fanaroff АС, Сир Д, Нили МЛ, и другие. Дней жизни и выписки из больницы. Качественные результаты Circ Cardiovasc . 2018;11(12):e004755. PubMedGoogle Scholar12.Cavalcanti AB, Зампиери ФГ, Роза РГ, и другие. Гидроксихлорохин с азитромицином или без него при Covid-19 легкой и средней степени тяжести. N Engl J Med . 2020;383(21):2041-2052. PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Бейгель JH, Томашек КМ, Додд ЛЭ, и другие. Ремдесивир для лечения Covid-19. N Engl J Med . 2020;383(19):1813-1826. PubMedGoogle ScholarCrossref 15.R: Язык и среда для статистических вычислений, версия 3.5. 1 . R Фонд статистических вычислений; 2019.
16.Вадуганатан М, Вардены О, Мишель Т, и другие. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с Covid-19. N Engl J Med . 2020;382(17):1653-1659. PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Imai Y, Куба К, Рао С, и другие. Ангиотензинпревращающий фермент 2 защищает от тяжелой острой легочной недостаточности. Природа . 2005;436(7047):112-116. PubMedGoogle ScholarCrossref 18. Рейнольдс HR, Адхикари С, Пулгарин С, и другие. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и риск Covid-19. N Engl J Med . 2020;382(25):2441-2448.PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Mancia Г, Ри Ф, Лудерньяни М, и другие. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и риск Covid-19. N Engl J Med . 2020;382(25):2431-2440. PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Meng Джей, Сяо Г, Чжан Дж, и другие. Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы улучшают клинические исходы пациентов с артериальной гипертензией COVID-19. Новые микробы заражают . 2020;9(1):757-760. PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Чжан П, Чжу Л, Кай Дж, и другие. Связь стационарного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II со смертностью среди пациентов с артериальной гипертензией, госпитализированных с COVID-19. Цирк Рез. . 2020;126(12):1671-1681. Опубликованное исправление появляется в Circ Res . 2020;127(6):e147. PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Li Дж, Ван Х, Чен Дж, и другие. Связь ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы с тяжестью или риском смерти у пациентов с артериальной гипертензией, госпитализированных по поводу инфекции коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) в Ухане, Китай. JAMA Cardiol . 2020;5(7):825-830. PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Bravi Ф, Флакко Я, Каррадори Т, и другие. Предикторы тяжелого или летального течения COVID-19, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II, в образце инфицированных граждан Италии. PLoS One . 2020;15(6):e0235248. PubMedGoogle Scholar24.Huang Z, Цао Дж, Яо Й, и другие. Влияние блокаторов РАС на клинические характеристики пациентов с артериальной гипертензией COVID-19. Ann Transl Med . 2020;8(7):430. PubMedGoogle ScholarCrossref 25.Khera Р, Кларк С, Лу Й, и другие. Ассоциация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина с риском госпитализации и смерти у пациентов с артериальной гипертонией при коронавирусной болезни-19. medRxiv . 2020:2020.05.17.20104943. doi: 10.1101/2020.05.17.20104943. Google Scholar26.de Abajo FJ, Родригес-Мартин С, Лерма В, и другие.Использование ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и риск COVID-19, требующий госпитализации. Ланцет . 2020;395(10238):1705-1714. PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Мехта Н, Калра А, Новацкий АС, и другие. Связь применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с положительным результатом теста на коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol . 2020;5(9):1020-1026. PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Сковорода В, Чжан Дж, Ван М, и другие. Клинические особенности COVID-19 у пациентов с гипертонической болезнью и влияние ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на прогноз пациентов с COVID-19. Гипертония . 2020;76(3):732-741. PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Guo Т, Вентилятор Ю, Чен М, и другие. Сердечно-сосудистые последствия летальных исходов пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol .2020;5(7):811-818. PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Элийович Ф, Лаффер КЛ. Какие доказательства необходимы для определения практики применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы при COVID-19? Гипертония . 2020;76(3):665-669. PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Bean ДМ, Кралевич Z, Сирл Т, и другие. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II не связаны с тяжелой инфекцией COVID-19 в многоцентровой больнице неотложной помощи в Великобритании. Eur J Сердечная недостаточность . 2020;22(6):967-974. PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Bozkurt Б, Ковач Р., Харрингтон Б. Совместное заявление HFSA/ACC/AHA направлено на решение проблем. J Card Fail . 2020;26(5):370. PubMedGoogle ScholarCrossref 34.Fonarow ГК, Авраам ВТ, Альберт НМ, и другие. Влияние продолжения или отмены бета-блокаторов на исходы у пациентов, госпитализированных с сердечной недостаточностью. J Am Coll Cardiol .2008;52(3):190-199. PubMedGoogle ScholarCrossref 35.Drager Л.Ф., Пио-Абреу А, Лопес РД, и другие. Является ли артериальная гипертензия реальным фактором риска неблагоприятного прогноза при пандемии COVID-19? Curr Hypertens Rep . 2020;22(6):43. PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Sattar Н, Макиннес ИБ, МакМюррей JJV. Ожирение является фактором риска тяжелой инфекции COVID-19. Тираж . 2020;142(1):4–6. PubMedGoogle ScholarCrossref 37.Cao Б, Ван Й, Вэнь Д, и другие.Испытание лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелой формой Covid-19. N Engl J Med . 2020;382(19):1787-1799. PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Furtado РХМ, Бервангер О, Фонсека ХА, и другие. Азитромицин в дополнение к стандартному лечению по сравнению со стандартным лечением только при лечении пациентов, поступивших в больницу с тяжелой формой COVID-19 в Бразилии (КОАЛИЦИЯ II). Ланцет . 2020;396(10256):959-967. PubMedGoogle ScholarCrossref 39.Повесили IF, легкие КЦ, Цо ЭЙ, и другие. Тройная комбинация интерферона бета-1b, лопинавира-ритонавира и рибавирина в лечении пациентов, госпитализированных с COVID-19. Ланцет . 2020;395(10238):1695-1704. PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Ah Ю-М, Ли JY, Чой YJ, и другие. Персистенция с антигипертензивными препаратами у неосложненных пациентов, ранее не получавших лечения. J Korean Med Sci . 2015;30(12):1800-1806.PubMedGoogle ScholarCrossrefБлокаторы ангиотензиновых рецепторов | Навигатор здоровья NZ
Блокаторы рецепторов ангиотензина или БРА используются для лечения многих состояний, таких как высокое кровяное давление, сердечная недостаточность и заболевания почек, вызванные диабетом.
На этой странице вы можете найти следующую информацию:
Примеры ARB
Большинство БРА имеют имена, оканчивающиеся на «сартан». Следующие ARB доступны в Новой Зеландии:
Когда используются ARB?
БРА по-разному влияют на ваш организм и используются для лечения многих заболеваний.Они могут быть использованы для:
- высокое кровяное давление путем расслабления и расширения кровеносных сосудов и снижения артериального давления
- сердечная недостаточность, чтобы помочь сердцу легче перекачивать кровь — это может помочь облегчить такие симптомы, как одышка и отеки стоп, голеней и живота
- диабетическая болезнь почек (диабетическая нефропатия), чтобы защитить ваши почки и помочь им функционировать
- после сердечного приступа (инфаркта миокарда) для защиты вашего сердца.
БРА имеют действие, аналогичное действию другой группы лекарств, называемых ингибиторами АПФ, — они обычно используются, когда прием ингибиторов АПФ не подходит. После того, как вы начали принимать БРА, вы, как правило, будете принимать его всю жизнь, если только у вас не возникнет побочного эффекта.
Кто не может принимать БРА?
БРА не рекомендуются, если вы:
- беременны или планируют беременность – их следует избегать на всех стадиях беременности
- кормят грудью – ваш врач может порекомендовать другое лекарство
- имеют аллергические реакции с отеком губ, глаз или языка (так называемый ангионевротический отек)
- имеют низкий уровень натрия, высокий уровень калия или низкое кровяное давление
- имеют определенные типы заболеваний почек, такие как стеноз почечной артерии.
Анализы крови и мониторинг
Анализ крови обычно проводится перед началом приема БРА и примерно через 1–2 недели после приема первой дозы, а также каждые несколько месяцев, пока вы его принимаете. Вам может потребоваться больше анализов крови, если ваша доза увеличится. Эти тесты проверяют, насколько хорошо работают ваши почки, и проверяют уровень натрия и калия. Почки поражаются у небольшого числа людей, принимающих БРА.
Меры предосторожности при приеме БРА
Иметь план больничных
Если у вас диарея или рвота из-за кишечной инфекции или обезвоживание по другим причинам, важно сообщить об этом своему лечащему врачу, так как он может посоветовать вам прекратить прием БРА на несколько дней и возобновить его, когда вы почувствуете себя лучше.Причина этого в том, что БРА могут увеличить количество солей калия в крови, особенно если вы обезвожены.
Будьте осторожны при приеме обезболивающих Прием БРА вместе с обезболивающими препаратами, называемыми «нестероидными противовоспалительными препаратами» (НПВП), такими как ибупрофен и диклофенак, а также с препаратами, называемыми диуретиками, может нанести вред вашим почкам. Узнайте больше о НПВП и лекарствах от артериального давления. Возможные побочные эффекты
Как и все лекарства, БРА могут вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех. Часто побочные эффекты улучшаются по мере того, как ваше тело привыкает к новому лекарству. Общие побочные эффекты включают головную боль и тошноту (тошнота) или рвоту (тошнота). У некоторых людей может измениться вкус, но это случается редко. Другими побочными эффектами, о которых следует знать, являются головокружение и аллергическая реакция.
Головокружение
Головокружение довольно часто возникает при первом приеме БРА, особенно после первой или второй дозы.В это время вы подвергаетесь повышенному риску падений, особенно когда вы встаете из положения сидя или лежа. Ваш врач назначит вам низкую дозу и будет постепенно увеличивать ее. Приступая к ARB, медленно вставайте с постели или медленно вставайте; сначала посидите несколько минут на кровати или на стуле. Головокружение проходит через некоторое время. Если головокружение сильное или продолжается, сообщите об этом своему врачу.
Аллергическая реакция
У некоторых людей, принимающих БРА, может развиться аллергическая реакция, которая вызывает отек губ и затрудненное дыхание.Это может произойти в любое время от 2 недель до 2 лет после запуска ARB. Если это произойдет, немедленно обратитесь за медицинской помощью.
Ссылки
- Антагонисты рецепторов ангиотензина-II Новозеландский формуляр
- Назначение ингибиторов АПФ: время пересмотреть старые привычки BPAC NZ, 2018
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (БРА) и прямые ингибиторы ренина для лечения эссенциальной гипертензии: обновление
Заархивировано .Результаты могут быть использованы в исследовательских целях, но не должны считаться текущими.
Люди, использующие вспомогательные технологии, могут не иметь полного доступа к информации в этих файлах. Для получения дополнительной помощи, пожалуйста, свяжитесь с нами.
Структурированный реферат
Цели
В сравнительном обзоре эффективности (CER) 2007 г. оценивались долгосрочные преимущества и вред ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) по сравнению с блокаторами/антагонистами рецепторов ангиотензина II (БРА) для лечения эссенциальной гипертензии у взрослых.С тех пор были опубликованы значительные дополнительные исследования, сравнивающие эти агенты, и на рынок были представлены прямые ингибиторы ренина (DRI). Мы стремились обновить CER 2007 г. по ИАПФ по сравнению с БРА и расширить его, включив в него сравнения с DRI.
Источники данных
Мы провели поиск в MEDLINE, Embase, Кокрановском центральном регистре контролируемых исследований, списке систематических обзоров, проводимых Кокрановской группой обзора гипертензии, а также в избранных источниках «серой» литературы.
Методы обзора
Мы включили исследования, в которых непосредственно сравнивали ИАПФ, БРА и/или ПВП по меньшей мере у 20 взрослых с эссенциальной гипертензией; имели по крайней мере 12 недель последующего наблюдения; и сообщили по крайней мере об одном интересном исходе. Каждую статью просматривали два исследователя, и для извлечения данных о дизайне исследования, вмешательствах, характеристиках населения и исходах использовался стандартный протокол; оценить качество исследования; и обобщить доказательства. При необходимости был проведен количественный метаанализ.
Результаты
Мы включили 97 исследований (36 новых с 2007 г.), непосредственно сравнивающих ИАПФ с БРА, и 3 исследования, непосредственно сравнивающих ИАПФ с ИАПФ или БРА. Сила доказательств остается высокой в отношении эквивалентности иАПФ и БРА в отношении снижения артериального давления и использования одного антигипертензивного средства, а также в отношении превосходства БРА над ИАПФ в отношении краткосрочных нежелательных явлений (преимущественно из-за кашля). Новые данные не укрепили наши выводы относительно долгосрочных сердечно-сосудистых исходов, качества жизни, прогрессирования почечной недостаточности, приверженности или стойкости лечения, частоты ангионевротического отека или различий в ключевых подгруппах пациентов: сила доказательств в отношении этих исходов оставалась низкой до умеренный.Что касается DRI, мы не смогли прийти к окончательным выводам ни по одному из интересующих результатов. В нескольких исследованиях репрезентативная выборка лечилась в типичных клинических условиях в течение длительного времени; протоколы лечения имели заметную неоднородность; отсутствовали значительные объемы данных о важных исходах и подгруппах пациентов.
Заключение
Доказательства не подтверждают значимых различий между ИАПФ и БРА в отношении каких-либо исходов, за исключением краткосрочных нежелательных явлений.Лишь немногие из вопросов, на которые не были даны ответы в CER 2007 г., были рассмотрены в 39 новых исследованиях. Будущие исследования в этой области должны учитывать области неопределенности и должны быть соответствующим образом расставлены приоритеты.
Возможная польза блокаторов рецепторов ангиотензина II у пациентов с COVID-19: серия случаев
Введение . Дисфункция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) наблюдалась у пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19). Предполагается, что блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) снижают уровни интерлейкина-6 (ИЛ-6) посредством модуляции РААС.Мы исследовали изменения уровней ангиотензина II и ИЛ-6 у четырех пациентов с COVID-19, получавших БРА. Представление дела . Случаи 1 и 2 были тем, кто ранее не получал БРА и получал БРА недавно. Пациент 3 возобновил прием БРА после отмены на 7 дней, а пациент 4 получил повышенную дозу БРА. Среднее значение уровней ангиотензина II (607,5 пг/мл, диапазон: 488–850 пг/мл, ), С-реактивного белка (СРБ) (10,58 мг/дл, диапазон 4,45–18,05 мг/дл) и ИЛ-6 ( 55,78 пг/мл, диапазон: 12,86–144.82 пг/мл, ) наблюдался при поступлении у всех пациентов. После клинического улучшения у всех пациентов наблюдалось среднее снижение СРБ (1,02 мг/дл, диапазон 0,06–3,78 мг/дл) и ИЛ-6 (5,63 пг/мл, диапазон 0,17–20,87 мг/мл). Наоборот, уровни ангиотензина II постепенно повышались. Заключение . В этом отчете подтверждается потенциальная польза БРА для улучшения клинических исходов у пациентов с COVID-19 за счет контроля дисфункции РААС.
1. Введение
Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) связывается с клетками-мишенями посредством ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), который экспрессируется эпителиальными клетками легких, кишечника, почек, и кровеносных сосудов [1, 2].Кроме того, у пациентов с артериальной гипертензией повышена активность АПФ2, и их лечат ингибиторами АПФ (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) [1]. Хотя некоторые эксперты предполагают, что препараты, стимулирующие АПФ2, повышают риск тяжелого течения коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) [1], другие рекомендуют пациентам продолжать антигипертензивную терапию, поскольку нет клинических данных, позволяющих предположить, что лечение иАПФ или БРА следует прекратить. прекращено в случаях инфекции COVID-19 [2]. Более того, предыдущие исследования предполагают, что БРА и АПФ могут помочь ослабить повреждение легких, вызванное цитокиновым штормом [3, 4].Ангиотензин II индуцирует окислительный стресс и экспрессию воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) [5]. ACE2 является ключевым контррегуляторным ферментом, который расщепляет ангиотензин II до ангиотензина-(1-7), тем самым ослабляя эффекты ангиотензина II на вазоконстрикцию, задержку натрия и фиброз [6]. Поэтому предполагается, что БРА могут уменьшать повреждение тканей. Примечательно, что также наблюдалось, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 были повышены уровни ангиотензина II и ИЛ-6 [7, 8]. Потенциально это можно объяснить тем фактом, что ACE2, который занят и подавляется SARS-CoV-2, не способен гидролизовать ангиотензин II [9].
Основываясь на предыдущих исследованиях [3, 4, 6, 7], мы предположили, что у пациентов с пневмонией COVID-19 может быть высокий уровень ангиотензина II, поскольку SARS CoV-2 вызывает дисфункцию ACE2 в организме человека [10], и что БРА могут улучшить прогноз COVID-19, регулируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) [3]. Это исследование направлено на изучение влияния БРА на пациентов с тяжелой формой COVID-19. Мы измерили уровни ангиотензина II и ИЛ-6 у пациентов с COVID-19, которым вводили БРА.Кроме того, мы оценили корреляцию между изменениями уровней ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ) и клиническим улучшением.
Наша больница является больницей третичного уровня, в которой лечат пациентов с тяжелой формой COVID-19. Плазму и сыворотку крови собирали у пациентов в соответствии с заранее установленным графиком (1-3-е, 4-9-е, 10-13-е и 14-20-е дни госпитализации). Измерение уровней ангиотензина II в плазме (Phoenix Pharmaceutical; Бурлингейм, Калифорния, США) и сывороточного IL-6 (R&D Systems Inc; Миннеаполис, Миннесота, США) проводили после выписки пациентов.Клинические характеристики и лечение пациентов показаны в таблице 1, а первоначальные лабораторные данные показаны в таблице 2. Это исследование было рассмотрено и одобрено Институциональным наблюдательным советом больницы Янсан Пусанского национального университета (05-2020-068) и выполнено. в соответствии с этическими стандартами, изложенными в Хельсинкской декларации 1964 г. и ее более поздних поправках. Перед включением в исследование у всех пациентов было получено информированное согласие.
Пациент Случай 1 Случай 2 Случай 3 Случай 4 Пол Мужской Мужской Мужской мужчина Age (Y) 28 71 71 49 710 0 вес (кг) 85 75 95 2 75 83 69 инкубационный период Неизвестен Неизвестный 9 9 Неизвестный Интервал между симптомонами и поступлением (дни) 12 11 15 12 0 902Первоначальные симптомы Лихорадка, Myalgia , миалгия, кашель, выделение мокроты Лихорадка, миалгия Лихорадка, миалгия, кашель, выделение мокроты Лихорадка, одышка, миалгия, кашель, мокрота Лихорадка, одышка, миалгия, кашель, мокрота Лихорадка, одышка, миалгия, кашель, мокрота дискомфорт в груди, диарея, головная боль Курение Отсутствует Экс-курильщик Отсутствует None Базовой болезнь Диабет Отсутствует Да Отсутствует Да Hypertension NOTE Да Да Да Да Да None None None None Да Симпанная консолидация грудной клетки в нижней части доли Диффузная очаговая консолидация Диффузная очаговая консолидация Диффузная очаговая консолидация потребление кислорода (л) 3 3 5 3 Лечение Антивирусный препарат лопинавир / ритонавир Да Да Да Да Hydroxychloroquine Да Да Да Да Антибиотики Piperacillin / тазобактамом Нет Да Да Да левофлоксацин Нет Да Да Да Азитромицин Да Нет Нет Нет Пациент 90 227чехол 1 чехол 2 чехол 3 кейс 4 лабораторные выводы на приеме WBC (/ мм 3 ) 2890 5260 3980 4580 Нейтрофилы (%) 66.1 50,7 83 85,8 лимфоцит (%) 22,5 35,2 12,3 7,6 Гемоглобин (г / дл) 14,6 11,6 18,9 12.5 тромбоцитов (10 3 / мм 3 ) 113 159 113 153 AST (IU / L) 28 28 32 55 ALT (IU / L) 18 20 23 39 2 LDH (U / L) 294 295 283 249 АМК (мг/дл) 13.7 9,7 7,9 16,1 Cr (мг / дл) 0,89 0,77 0,96 0,87 СРБ (мг / дл) 4,45 7,75 12.1 21,31 Прокальцитонин (нг / мл) 0,065 <0.06 <0,06 0,226 Ct значение COVID-19 RT-PCR 36,33 33,97 24 .76 29,65 Лейкоциты: лейкоциты; АСТ: аспартатаминотрансфераза; АЛТ: аланинаминотрансфераза; ЛДГ: лактатдегидрогеназа; BUN: азот мочевины крови; Кр: креатинин; СРБ: С-реактивный белок; Ct: порог цикла; ОТ-ПЦР: полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией.
2. Презентация дела
2.1. Случай 1
28-летний мужчина был переведен в нашу больницу в связи с обострением пневмонии, вызванной COVID-19, после 12 дней болезни.У него не было сопутствующей патологии. Его исходные жизненные показатели были следующими: артериальное давление (АД) 138/76 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 81 уд/мин, частота дыхания (ЧД) 22 вдоха/мин, температура тела (ТТ) 38,5°C и насыщение кислородом (SpO2). 2 ) 89%. У него была одышка при физической нагрузке. После подачи 3 л кислорода SpO 2 пациента составил 96%. Мы назначали лозартан (50 мг/день), левофлоксацин и лопинавир/ритонавир. Через два дня после поступления лопинавир/ритонавир был заменен на гидроксихлорохин (400 мг/сут) из-за диареи.Его симптомы улучшились через 3 дня после госпитализации. Кислородная терапия была прекращена через 7 дней после госпитализации. На 15-й день госпитализации выписан без осложнений. Изменения уровней ангиотензина II и ИЛ-6 исследовали в образцах крови, взятых с 1-го дня госпитализации до выписки. Уровни ангиотензина II увеличились с 850 пг/мл при поступлении до 924 пг/мл при выписке. Напротив, уровни СРБ и ИЛ-6 постепенно снижались вплоть до выписки (рис. 1(а)).
2.2. Случай 2
71-летний мужчина с нелекарственной гипертонией и диабетом был госпитализирован для лечения пневмонии, вызванной COVID-19. Несмотря на введение лопинавира-ритонавира во время предшествующей госпитализации, легочная инфильтрация прогрессировала, что наблюдалось на рентгенограмме грудной клетки, выполненной через 11 дней болезни. Помимо высокого артериального давления (175/86 мм рт.ст.) и низкого SpO 2 (94%, 3 л кислорода), другие жизненные показатели были стабильными (ЧСС 86 уд/мин, ЧД 20 вдохов/мин, BT 36,4°C). Гидроксихлорохин и лозартан (100 мг/сут) вводили в 1-й день госпитализации.Состояние больного постепенно улучшалось, уровень СРБ нормализовался на 4-е сутки. Выписан через 34 дня. Его уровни ангиотензина II и ИЛ-6 до увеличения дозы БРА составляли 540 пг/мл и 12,86 пг/мл соответственно. Уровни ангиотензина II постепенно повышались до 896 пг/мл через 17 дней после поступления. Уровни ИЛ-6 изменились с 12,86 пг/мл до 0,17 пг/мл, а уровни СРБ также снизились с 7,75 мг/дл до 0,16 мг/дл через 17 дней после поступления (рис. 1(б)).
2.3. Случай 3
49-летний мужчина с артериальной гипертензией был госпитализирован для лечения пневмонии, вызванной COVID-19, после 11 дней болезни.Его начальная температура тела составляла 39,5°C, а SpO 2 составлял 87% на комнатном воздухе. Другие жизненные показатели были следующими: АД 111/75 мм рт.ст., ЧСС 80 уд/мин, ЧД 20 вдохов/мин. При вдыхании 5 л кислорода SpO 2 увеличивался до 94%. У него были одышка, кашель и лихорадка. Принимал телмисартан и амлодипин (40 мг/сут и 2,5 мг/сут соответственно) в течение 3 лет, однако прием этих препаратов был отменен на 7-й день после поступления. Ему вводили лозартан (50 мг/день) и гидроксихлорохин.На 3-й день приема доза лозартана была увеличена до 100 мг/сут. Через 3 дня после госпитализации у пациента отсутствовала лихорадка, а через 6 дней после госпитализации потребность в оксигенотерапии отпала. Перед повторным введением БРА проводили определение уровней ангиотензина II и ИЛ-6. Первоначально уровни ангиотензина II и ИЛ-6 составляли 488 пг/мл и 40,48 пг/мл соответственно (рис. 1(с)). Уровень ИЛ-6 снизился с 40,48 пг/мл до 21,9 пг/мл через два дня приема. Уровень ангиотензина II постепенно увеличивался с 488 пг/мл до 628 пг/мл через 13 дней приема.Напротив, уровни IL-6 и CRP снизились.
2.4. Случай 4
78-летний мужчина с диабетом, гипертонией и ишемической болезнью сердца был переведен в нашу больницу в связи с обострением пневмонии, вызванной COVID-19, после 12 дней болезни. У него была лихорадка, одышка, кашель и миалгия. Исходные жизненные показатели при поступлении были следующими: АД 158/94 мм рт.ст., ЧСС 109 уд/мин, ЧД 20 вдохов/мин, BT 38,7°C, SpO 2 88% на комнатном воздухе. Хотя уже на БРА (лозартан 50 мг/день, амлодипин 5 мг/день и 12.5 мг/день тиазида), систолическое артериальное давление было выше 150 мм рт.ст. Доза лозартана была увеличена до 100 мг на 3-й день госпитализации. Его лихорадка и одышка постепенно уменьшались. Выписан через 27 дней после госпитализации. Перед изменением дозы лозартана измеряли уровни ИЛ-6 и ангиотензина II (ангиотензин II, 552 пг/мл, ИЛ-6, 144,82 пг/мл). Уровни ИЛ-6 снизились до 24,5 пг/мл через 9 дней после поступления. Уровни ангиотензина II увеличились с 552 пг/мл до 840 пг/мл через 16 дней после поступления.Напротив, уровни ИЛ-6 снизились с 12,86 пг/мл до 0,17 пг/мл, а уровни СРБ снизились с 18,05 мг/дл до 3,78 мг/дл (рис. 1(d)).
3. Обсуждение
В этом исследовании сообщалось о четырех пациентах с COVID-19, поступивших в нашу больницу. После получения информированного согласия были взяты первые образцы крови перед введением БРА во время госпитализации. Наконец, мы оценили изменения уровней ангиотензина II, ИЛ-6 и СРБ у четырех пациентов, которым вводили БРА, чтобы определить изменение ангиотензина II из-за БРА у пациентов с COVID-19.Случаи 1 и 2 были недавно назначены БРА, а случай 3 был возобновлен на БРА. Пациент 4 уже принимал БРА, и доза была увеличена для контроля артериального давления. У всех пациентов было снижено SpO 2 ниже 90% на комнатном воздухе перед переводом в нашу больницу. Средние уровни ангиотензина II и ИЛ-6 были выше референтного диапазона (ангиотензин II: 607,5 пг/мл, диапазон 488–850 пг/мл, и ИЛ-6: 55,78 пг/мл, диапазон 12,86–144,82 пг/мл). , ) во всех случаях. Во время госпитализации состояние больных стабильно улучшалось, снижались уровни ИЛ-6 и СРБ.Высокие уровни IL-6, наблюдаемые в этом исследовании, согласуются с теми, о которых сообщалось у пациентов с тяжелым течением COVID-19 в предыдущем исследовании [8]. Напротив, уровни ангиотензина II постепенно повышались у всех пациентов во время госпитализации до выписки.
Недавнее исследование предполагает, что ACE2 занят и подавляется SARS-CoV-2 и, следовательно, не способен гидролизовать ангиотензин II [9]. Присоединение SARS-CoV-2 к ACE2 положительно коррелирует с уровнями ангиотензина II [9].Ангиотензин II индуцирует экспрессию воспалительных цитокинов и маркеров, таких как IL-6 и CRP, у человека [11]. ИЛ-6, стимулируемый ангиотензином II, приводит к увеличению продукции НАДФ и НАДФН, изменяя проницаемость сосудов, сужение и степень фиброза [12]. Эти данные свидетельствуют о том, что иАПФ и БРА могут играть защитную роль против опосредованного ангиотензином II повреждения органов во время инфекции COVID-19 [11].
Влияние БРА на снижение уровня ИЛ-6 было предложено в предыдущих исследованиях у пациентов с гипертензией или диабетом и другими состояниями [13–16].Ангиотензин II индуцирует окислительный стресс, активирует ядерный фактор κ B (NF- κ B) и индуцирует экспрессию воспалительных цитокинов и маркеров, таких как IL-6 и высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP) [5]. . Уровень ангиотензина II высок у пациентов, принимающих БРА, но он не может проявить свое действие, поскольку не может связываться со своим рецептором [17]. Антагонизм к рецепторам ангиотензина II типа 1 снижает концентрацию в сыворотке маркеров воспаления IL-6 и hsCRP [5]. На основании результатов предыдущих исследований и нашего отчета мы предполагаем, что иАПФ или БРА действуют, контролируя РААС и модулируя уровни цитокинов, таких как ИЛ-6, у пациентов с COVID-19.Поскольку высокие уровни IL-6 были связаны с поражением легких при инфекции SARS-CoV-2 [18], БРА могут иметь потенциальные преимущества в снижении уровня IL-6.
Наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, это серия случаев, состоящая всего из четырех пациентов. Во-вторых, снижение уровня ИЛ-6 могло происходить не только за счет БРА, но и за счет введения гидроксихлорохина [19]. Однако это первый отчет, в котором показаны серийные измерения уровней ангиотензина II и IL-6 во время лечения пациентов с пневмонией COVID-19.Высокие уровни ангиотензина II и ИЛ-6 наблюдались у всех четырех пациентов. Мы предполагаем, что БРА имеют потенциальную пользу в предотвращении повреждения органов у пациентов с COVID-19.
Поскольку после инфицирования SARS-CoV-2 в тяжелых случаях наблюдался постоянно высокий уровень ангиотензина II, в будущем следует обсудить продолжительность введения БРА, чтобы предотвратить повреждение органов-мишеней. Кроме того, мы предполагаем необходимость дальнейших исследований по этому вопросу. Во-первых, необходимы исследования для изучения изменений уровней ангиотензина II и ИЛ-6 у пациентов с БРА по сравнению с пациентами, не получавшими БРА, даже после успехов в лечении ремдесивиром и дексаметазоном.Во-вторых, поскольку амбулаторное наблюдение в нашем центре было невозможно на ранних стадиях пандемии COVID-19, хронические симптомы у пациента после COVID-19 не могли быть подтверждены. Также имеет смысл изучить корреляцию между наличием хронических симптомов COVID-19 и стойким повышением ангиотензина II после выписки.
Доступность данных
Все данные, полученные или проанализированные в ходе этого исследования, включены в эту опубликованную статью.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Благодарности
Это исследование было предоставлено с биообразцами и клиническими данными из проекта PNUYH Biobank в соответствии с индивидуальным протоколом исследования. Все авторы соответствуют критериям авторства ICMJE.
Ингибиторы АПФ и БРА: управление калием и функцией почек
РЕЗЮМЕ
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) используются в основном для лечения гипертонии, а также при таких состояниях, как сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек, независимо от их влияния на артериальное давление.В этой статье рассматриваются показания к применению ингибиторов АПФ и БРА, а также предлагаются рекомендации по лечению их побочных эффектов, особенно снижения функции почек и гиперкалиемии.
Ключевые моментыИнгибиторы АПФ и БРА уменьшают протеинурию за счет снижения внутриклубочкового давления, уменьшая гиперфильтрацию.
Эти препараты имеют тенденцию повышать уровень калия в сыворотке крови и снижать скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Поэтому необходимо контролировать уровни калия и креатинина в сыворотке крови, а также СКФ.
Несмотря на преимущества, опасения по поводу побочных эффектов, включая гиперкалиемию и повышение уровня креатинина в сыворотке, привели к нежеланию назначать эти препараты, и они недостаточно используются у пациентов, которые могут получить наибольшую пользу.
При взаимодействии ренина и активатора ренина образуется высокоактивное водо- и спирторастворимое основное прессорное вещество, для которого мы предлагаем название «ангиотонин».
— Ирвин Х. Пейдж и О. М. Хелмер, 1940 г. 1
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система регулирует солевой и, частично, водный гомеостаз и, следовательно, кровяное давление и баланс жидкости, воздействуя на сердце, почки и кровеносные сосуды. 2 Препараты, воздействующие на эту систему, — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) — используются в основном для лечения гипертонии, а также для лечения хронических заболеваний почек и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.
Важно контролировать артериальное давление, так как гипертония увеличивает риск инфаркта миокарда, цереброваскулярных событий и прогрессирования хронической болезни почек, которая сама по себе является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако польза от этих препаратов лишь частично обусловлена их влиянием на артериальное давление. Они также снижают протеинурию, которая является градуированным фактором риска прогрессирования заболевания почек, а также заболеваемости и смерти от сосудистых осложнений. 3
Несмотря на преимущества ингибиторов АПФ и БРА, озабоченность по поводу их побочных эффектов, особенно гиперкалиемии и снижения почечной функции, привела к их недостаточному использованию у пациентов, которые, вероятно, получат наибольшую пользу. 3
ИНГИБИТОРЫ АПФ И БРА
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система активируется при гипоперфузии клубочковых афферентных артериол, уменьшении доставки натрия в дистальные извитые канальцы или повышенной симпатической активности стимулирует почечный юкстагломерулярный аппарат к выработке ренина ( Фигура 1). Это приводит к каскаду эффектов, завершающихся задержкой натрия и экскрецией калия, что приводит к повышению артериального давления.
Рисунок 1Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и препараты, ее ингибирующие.
Ингибиторы АПФ, как следует из их названия, ингибируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II под действием АПФ, что приводит к вазодилатации выносящих артериол и падению артериального давления. Ингибирование АПФ, кининазы, также приводит к повышению уровня кининов. Один из них, брадикинин, связан с некоторыми побочными эффектами этого класса препаратов, такими как кашель, которым страдают от 5% до 20% пациентов. 4 Повышение уровня брадикинина также считается причиной ангионевротического отека, вызванного ингибитором АПФ, редкого, но потенциально серьезного побочного эффекта.Кинины также связаны с желаемыми эффектами, такими как снижение артериального давления, повышение чувствительности к инсулину и расширение кровеносных сосудов.
БРА были разработаны в качестве альтернативы для пациентов, не переносящих побочные эффекты ингибиторов АПФ. В то время как ингибиторы АПФ снижают активность ангиотензина II как на АТ1-, так и на АТ2-рецепторах, БРА блокируют только АТ1-рецепторы, подавляя тем самым их вазоконстрикторную активность в отношении гладких мышц. БРА также повышают уровни ренина, ангиотензина I и ангиотензина II в результате ингибирования по принципу обратной связи.Ангиотензин II связан с высвобождением медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли альфа, цитокины и хемокины, последствия которых также ингибируются БРА, дополнительно предотвращая фиброз почек и рубцевание от хронического воспаления. 3
Какие доказательства подтверждают использование ингибиторов АПФ и БРА?
Ингибиторы АПФ и БРА, используемые по отдельности, снижают артериальное давление и протеинурию, замедляют прогрессирование заболевания почек и улучшают исходы у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом или инфарктом миокарда в анамнезе. 5–11
Хотя двойная блокада с комбинацией ингибитора АПФ и БРА снижает артериальное давление и протеинурию в большей степени, чем монотерапия, двойная блокада связана с более высокой частотой осложнений, включая гиперкалиемию. 12–17
ФАКТОРЫ РИСКА ГИПЕРКАЛИЕМИИ
Ингибиторы АПФ и БРА повышают уровень калия, особенно при комбинированном применении. К другим факторам риска гиперкалиемии относятся следующие — и обратите внимание, что некоторые из них также являются показаниями к назначению ингибиторов АПФ и БРА:
Почечная недостаточность
Почки ответственны за выведение более 90% калия у здоровых людей, 18,19 и чем ниже СКФ, тем выше риск гиперкалиемии. 3,20,21
Сердечная недостаточность Сердечная недостаточность
Диабет Mellitus 6,21-23
Эндогенный калий нагрузка из-за гемолиза, рабдомиолиза, дефицита инсулина, молочно-ацидоза или желудочно-кишечного кровотечения
Экзогенная нагрузка калием вследствие потребления с пищей или продуктов крови
Другие лекарственные препараты, например, сакубитрил-валсартан, антагонисты альдостерона, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, калийсберегающие диуретики, бета-адренергические антагонисты, нестероидные противовоспалительные препараты, Гепарин, циклоспорин, триметоприм, дигксин
Гипертония
гипоальдостеронизм (в том числе 4 типа 4 почечный трубчатый ацидоз)
Addison Exhance
Расширенный возраст
Нижний индекс массы тела .
Как гипокалиемия, так и гиперкалиемия связаны с более высоким риском смерти, 20,21,24 , но у пациентов с сердечной недостаточностью польза для выживания от ингибиторов АПФ, БРА и антагонистов минералокортикоидных рецепторов перевешивает риск гиперкалиемии. 25–27 Weir and Rolfe 28 пришли к выводу, что пациенты с сердечной недостаточностью и хроническим заболеванием почек подвержены наибольшему риску гиперкалиемии из-за ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но повышение уровня калия незначительно (около 0,000,000,000,000,000).от 1 до 0,3 ммоль/л) и вряд ли будет клинически значимым.
Гиперкалиемия склонна к рецидивам. Einhorn et al. 20 обнаружили, что почти половина пациентов с хроническим заболеванием почек, у которых был эпизод гиперкалиемии, имели 1 или более повторных эпизодов в течение года.
ИНГИБИТОРЫ АПФ, БРА И ФУНКЦИЯ ПОЧЕК
Другая проблема, связанная с применением ингибиторов АПФ и БРА, особенно у пациентов с хроническим заболеванием почек, заключается в том, что уровень креатинина в сыворотке имеет тенденцию к повышению при начале приема этих препаратов, 29 , хотя в нескольких исследованиях показано, что резкое повышение уровня креатинина может свидетельствовать о том, что препарат действительно защищает почки. 30,31 Hirsch 32 описал это явление как «преренальный успех», предполагая, что снижение СКФ является гемодинамическим, вторичным по отношению к падению внутриклубочкового давления в результате эфферентной вазодилатации, и поэтому не должно быть обращено вспять.
Schmidt et al, 33,34 в исследовании с участием 122 363 пациентов, начавших терапию ингибиторами АПФ или БРА, было обнаружено, что кардиоренальные исходы были хуже, с более высокими показателями терминальной стадии почечной недостаточности, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и смерти , у тех, у кого креатинин вырос на 30% и более с момента начала лечения.Эта тенденция также наблюдалась, в меньшей степени, у пациентов с меньшим увеличением креатинина, что позволяет предположить, что даже эта группа пациентов должна находиться под тщательным наблюдением.
Остается неясным, обеспечивают ли ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы пользу при далеко зашедшем прогрессирующем хроническом заболевании почек. 35–37 Исследование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACEi)/блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB) при запущенных заболеваниях почек (STOP-ACEi), 38 , которое в настоящее время проводится, предоставит ценные данные, которые помогут закрыть этот пробел в нашей знание.Это открытое рандомизированное контролируемое исследование проверяет гипотезу о том, что прекращение лечения ингибиторами АПФ или БРА, или их комбинацией, по сравнению с продолжением этих препаратов, улучшит или стабилизирует функцию почек у пациентов с прогрессирующей хронической болезнью почек 4 или 5 стадии.
НЕОБХОДИМОСТЬ НАБЛЮДЕНИЯ
В совокупности приведенные выше данные свидетельствуют о необходимости тщательного и регулярного наблюдения за пациентами, получающими эти препараты. Тем не менее, мониторинг имеет тенденцию быть слабым. 34,37,39 Исследование, проведенное в 2017 г. по изучению соблюдения рекомендаций по мониторингу креатинина и калия в сыворотке после начала приема ингибитора АПФ или БРА и последующего прекращения приема, показало, что менее 10% пациентов наблюдались в течение рекомендуемых 2 недель после начала эти наркотики. 34 Большинство пациентов с повышением уровня креатинина на 30% и более или уровнем калия выше 6,0 ммоль/л продолжали лечение. Также не было доказательств усиленного наблюдения за пациентами с повышенным риском этих осложнений.
ЧТО ПРЕДЛАГАЕТ РЕКОМЕНДАЦИЯ?
Ингибиторы АПФ и БРА при хронической болезни почек и артериальной гипертензии
Целевые показатели артериального давления различаются в руководствах разных организаций. 4,40–45 В совместных рекомендациях Американского колледжа кардиологов и Американской кардиологической ассоциации (ACC/AHA) 2017 г. 40 рекомендуется целевое артериальное давление 130/80 мм рт. ст. или ниже у всех пациентов, независимо от уровня артериального давления. протеинурия и есть ли у них сахарный диабет, на основании нескольких исследований. 46–48 У пожилых людей при установлении наиболее подходящего целевого уровня артериального давления необходимо учитывать другие факторы, такие как риск гипотонии и падений.
Как правило, ингибитор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы рекомендуется, если у пациента диабет, хроническая болезнь почек 1, 2 или 3 стадии или протеинурия. Например, руководства рекомендуют ингибитор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом с альбуминурией.
Ни в одном из руководств не рекомендуется рутинное использование комбинированной терапии.
Ингибиторы АПФ и БРА при сердечной недостаточности
Рекомендации ACC/AHA и Американского общества сердечной недостаточности (HFSA) 2017 г. по сердечной недостаточности 49 фракция выброса, принимая во внимание известные преимущества сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Европейское общество кардиологов 50 рекомендует ингибиторы АПФ для пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, а также с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка.У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца ингибитор АПФ следует рассматривать даже при нормальной функции левого желудочка.
БРА следует использовать в качестве альтернативы тем, кто не переносит ингибиторы АПФ.
Следует избегать комбинированной терапии из-за повышенного риска почечной недостаточности и гиперкалиемии, но ее можно рассматривать у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса, которым другие методы лечения не подходят. К ним относятся пациенты, принимающие бета-блокаторы, которые не переносят антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как спиронолактон.Комбинированную терапию следует проводить только под строгим контролем. 50
Начало терапии АПФ или БРА
Во время применения ингибитора АПФ или БРА рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке. К группе наибольшего риска гиперкалиемии относятся пожилые пациенты, те, кто принимает другие лекарства, связанные с гиперкалиемией, и пациенты с диабетом из-за более высокого риска реноваскулярного заболевания.
Рекомендуется соблюдать осторожность при начале терапии ингибиторами АПФ или БРА в этих группах высокого риска, а также у пациентов с уровнем калия выше 5.0 ммоль/л на исходном уровне, при высоком риске преренального острого повреждения почек, при известной почечной недостаточности и при предшествующем ухудшении функции почек на фоне приема этих препаратов. 3,41,51
Перед началом терапии убедитесь, что пациент восполняет объем жидкости, и измерьте исходные уровни электролитов и креатинина в сыворотке. 41,51
ACC/AHA и HFSA рекомендуют начинать с низкой дозы и постепенно увеличивать ее. Если максимальные дозы не переносятся, следует поддерживать более низкую дозу. 49 Руководство Европейского общества кардиологов 52 предлагает увеличивать дозу не реже, чем каждые 2 недели, за исключением стационарных условий. Анализ крови следует проводить через 7–14 дней после начала терапии, после любого титрования дозы и затем каждые 4 месяца. 53
Руководящие принципы в целом согласны с тем, что повышение уровня креатинина до 30% и снижение рСКФ до 25% являются приемлемыми при необходимости регулярного мониторинга, особенно в группах высокого риска. 40–42,51,52
Что делать, если уровень калия или креатинина в сыворотке повышается во время лечения?
При возникновении гиперкалиемии или значительном снижении функции почек следует в первую очередь устранить сопутствующие факторы. Если улучшения не наблюдается, дозу ингибитора АПФ или БРА следует уменьшить на 50% и повторить анализ крови через 1–2 недели. Если лабораторные показатели не возвращаются к приемлемому уровню, рекомендуется дальнейшее снижение дозы или прекращение приема препарата.
Дайте рекомендации по питанию всем пациентам с хроническим заболеванием почек, которым рассматривается назначение ингибитора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы или увеличение дозы при уровне калия выше 4.5 ммоль/л. Диета с низким содержанием калия должна быть направлена на потребление калия менее 50 или 75 ммоль/день и потребление натрия менее 60 ммоль/день для пациентов с артериальной гипертензией и хроническим заболеванием почек.
Проверьте лекарства пациента , если исходный уровень калия выше 5,0 ммоль/л. Рассмотрите возможность прекращения приема калийсберегающих препаратов, дигоксина, триметоприма и нестероидных противовоспалительных препаратов. Также подумайте о том, чтобы начать принимать диуретики, не щадящие калий, а также бикарбонат натрия, чтобы снизить уровень калия.Анализ крови следует повторить в течение 2 недель после этих изменений.
Не назначайте ингибитор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и не увеличивайте дозу, если уровень калия повышен, пока не будут приняты меры по снижению степени гиперкалиемии. 51
У реципиентов почечного трансплантата ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы часто предпочтительнее для лечения гипертензии у пациентов с протеинурией или сердечно-сосудистыми заболеваниями.Однако риск гиперкалиемии также выше при одновременном применении иммунодепрессантов, таких как такролимус и циклоспорин. К лечению осложнений следует подходить в соответствии с рекомендациями, рассмотренными выше. 51
Контроль функции почек, калий . В руководстве 54 Национального института здравоохранения и медицинской помощи рекомендуется, чтобы после исходного тестирования функции почек проводился повторный анализ крови через 1–2 недели после начала приема ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с ишемической болезнью сердца.Совет аналогичен началу терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, подчеркивая необходимость мониторинга после каждого увеличения дозы и использования клинической оценки при принятии решения о начале лечения. AHA рекомендует соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью или уровнем калия выше 5,0 ммоль/л. 49
Правила больничных . Национальный институт здравоохранения и передового опыта рекомендует обсуждать «правила больничных дней» с пациентами, начинающими прием ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.Это означает, что пациентам следует рекомендовать временно прекратить прием нефротоксичных препаратов, включая безрецептурные нестероидные противовоспалительные препараты, при любом потенциальном заболевании или обезвоживании, таком как диарея и рвота. Однако существует мало доказательств того, что этот совет действительно может снизить частоту острого повреждения почек. 55,56
Калийснижающие средства . Появляются данные, подтверждающие использование средств, снижающих уровень калия, для лечения гиперкалиемии.Новые соединения, такие как патиромер и циклосиликат циркония, связывают калий в желудочно-кишечном тракте, поэтому он выводится с калом. Meaney et al. 56 выполнили систематический обзор и метаанализ текущих испытаний фазы 2 и 3 и пришли к выводу, что эти препараты снижают уровень калия в сыворотке до 0,70 ммоль/л. Эти новые агенты могут играть важную роль при таких заболеваниях, как хроническая болезнь почек и сердечная недостаточность, при которых гиперкалиемия является ограничивающим фактором в применении ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
[7][8]
Новорожденные подвергаются теоретическому риску гипотензии из-за БРА, поскольку эти препараты могут попасть в грудное молоко. Решение о продолжении или прекращении грудного вскармливания является необходимым обсуждением между лечащим врачом и пациенткой.
Это может потребовать разносторонней помощи со стороны медицинских специалистов, поскольку гипертонию часто сопровождают диабет, сердечная недостаточность, почечная недостаточность и ожирение. Это свидетельствует о межпрофессиональном командном подходе к лечению пациентов. Хотя терапия БРА является одним из многих вариантов лечения гипертонии и сопутствующих состояний диабета и/или сердечной недостаточности, раннее лечение перед лицом такого диагноза доказало свою эффективность в лечении гипертонии.[2] [Уровень 1] По возможности высокое кровяное давление следует диагностировать и лечить на ранней стадии, поскольку болезни сердца продолжают поражать пациентов в более молодом возрасте.[13]
Эта методология межпрофессиональной команды обеспечивает оптимальные результаты лечения пациентов БРА.[Уровень 5]
Управление рисками для здоровья Vasc. 2011;7:749-59. [Бесплатная статья PMC: PMC3253768] [PubMed: 22241949]
Клин Тер. 2004 июнь; 26 (6): 855-65. [PubMed: 15262456]
, Вуд Д., Саморано Дж.Л., Заннад Ф., Европейская ассоциация сердечно-сосудистой профилактики и реабилитации (EACPR). Комитет ESC по практическим рекомендациям (CPG). Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (версия 2012 г.). Пятая объединенная целевая группа Европейского общества кардиологов и других обществ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (состоящая из представителей девяти обществ и приглашенных экспертов). Eur Heart J. 2012 г., июль; 33 (13): 1635-701. [PubMed: 22555213]
.9 против 22,9 соответственно, разница не была статистически значимой./69/69_2.jpg)
; последнее наблюдение: 26 июля 2020 г.).
]), а среднее соотношение составило 0,95 (95% ДИ, 0,90–1,01). Также не было статистически значимой разницы в смертности (2.7% для группы прекращения против 2,8% для группы продолжения; отношение шансов [ОШ], 0,97 [95% ДИ, 0,38-2,52]), сердечно-сосудистая смерть (0,6% против 0,3%, соответственно; ОШ, 1,95 [95% ДИ, 0,19-42,12]) или прогрессирование COVID-19 (38,3 % против 32,3%; ОШ 1,30 [95% ДИ, 0,95-1,80]). Наиболее частыми нежелательными явлениями были дыхательная недостаточность, требующая инвазивной искусственной вентиляции легких (9,6% в группе прекращения лечения и 7,7% в группе продолжения), шок, требующий применения вазопрессоров (8,4% и 7,1% соответственно), острый инфаркт миокарда (7.5% против 4,6%), впервые возникшая или прогрессирующая сердечная недостаточность (4,2% против 4,9%) и острая почечная недостаточность, требующая гемодиализа (3,3% против 2,8%).
Эти результаты не поддерживают рутинное прекращение приема иАПФ или БРА среди пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, если есть показания для лечения.
3 ,4 Таким образом, существуют противоречивые механистические гипотезы и данные наблюдений о влиянии иАПФ и БРА на пациентов с COVID-19. 5 Учитывая невозможность получения надежных оценок сравнительной эффективности в обсервационных исследованиях, ответ на этот клинический вопрос необходимо получить в ходе рандомизированного клинического исследования. 6 ,7 
9 
Все пациенты перед включением в исследование дали информированное согласие. Независимый совет по мониторингу данных и безопасности постоянно пересматривал данные о безопасности и эффективности с доступом к открытым данным. Независимый комитет по классификации клинических событий (члены которого не знали о назначении лечения) вынес решение о причинах смерти и клинических исходах, описанных как вторичные исходы.
Пациенты в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом COVID-19, принимавшие иАПФ или БРА до госпитализации, имели право на участие в исследовании. Пациенты, принимающие более 3 антигипертензивных препаратов, принимающие сакубитрил/валсартан по поводу сердечной недостаточности, и госпитализированные по поводу сердечной недостаточности в течение последних 12 месяцев, не включались в исследование.Пациенты с клиническими показаниями к прекращению лечения иАПФ или БРА (например, с гипотензией, острым повреждением почек или шоком) также были исключены. Полный список критериев включения и исключения приведен в eMethods в Приложении 2.
Для пациентов, рандомизированных в группу прекращения приема иАПФ или БРА, эти препараты могут быть заменены другими препаратами по усмотрению лечащего врача. Бета-блокаторы поддерживались у пациентов, уже принимавших их по поводу сердечной недостаточности.
Этот результат был рассчитан для каждого пациента путем вычитания количества дней в больнице и количества дней от смерти до окончания наблюдения из 30 дней. 11 Вторичные исходы включали: продолжительность пребывания в стационаре (дни), смерть (в течение 30-дневного периода наблюдения), внутрибольничная смерть, сердечно-сосудистая смерть, прогрессирование COVID-19 (ухудшение клинической тяжести во время госпитализации по отношению к до исходной тяжести), острый инфаркт миокарда, впервые возникшая сердечная недостаточность или обострение существующей сердечной недостаточности, гипертонический криз, транзиторная ишемическая атака, инсульт, миокардит, перикардит, тромбоэмболические явления, аритмии, требующие лечения, дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ, шок, требующий вазопрессоров, почечная недостаточность недостаточность, требующая гемодиализа, уровень тропонина выше верхней границы нормы у пациентов с нормальными исходными значениями, уровень натрийуретического пептида типа В выше верхней границы нормы у пациентов с нормальными исходными значениями и уровень D-димера выше верхней границы нормы нормальный у пациентов с нормальными значениями на исходном уровне.
Подробные определения вторичных результатов приведены в eMethods в Приложении 2.
Поскольку зачисление произошло быстрее, чем предполагалось, и чтобы можно было провести промежуточный анализ, окончательный размер выборки превысил первоначально запланированное количество пациентов, разрешенное протоколом исследования.Увеличение размера выборки более чем на 30% привело к конечной статистической мощности 94,5% для выявления минимальной разницы между группами по количеству дней жизни и дней вне больницы в 2 дня.
Среднее отношение менее 1,0 указывает на то, что пациенты, рандомизированные для продолжения приема иАПФ или БРА, имели больше дней жизни и выписки из больницы. Первичный результат также представлен в виде среднего значения (SD), разницы средних (95% ДИ), медианы (межквартильный размах [IQR]) и разницы медиан (95% ДИ).
Категориальные переменные сообщаются как абсолютные и относительные частоты, а пропорции сравнивались с использованием теста χ 2 . P < ,05 считали статистически значимыми, и проводили двусторонние тесты. Из-за возможности ошибки типа I из-за множественных сравнений результаты анализа вторичных конечных точек следует интерпретировать как исследовательские. Все анализы проводились с использованием R версии 3.6.0 (R Foundation for Statistical Computing). 15 
1). Во время рутинного выездного мониторинга было обнаружено, что координатор исследования в 1 центре рандомизировал 73 пациента, но не получил информированного согласия, не применил исследуемое вмешательство и не провел последующее наблюдение, указанное в протоколе.Персонал центра ввел фальсифицированную информацию в базу данных клинических испытаний относительно исследуемого вмешательства и последующего наблюдения. Из-за этих нарушений надлежащей клинической практики перед раскрытием результатов было принято решение исключить все данные испытаний с этого сайта. Были проверены критические переменные, включая идентификацию пациента и информированное согласие, ключевые критерии приемлемости, включая статус COVID-19 и текущее использование иАПФ или БРА, рандомизацию и приверженность исследуемому вмешательству, а также общую продолжительность госпитализации и жизненный статус на 30 дней. на 100% исходных данных, чтобы снизить риск подобного поведения на других сайтах.
. 30-дневное наблюдение было завершено для 100% пациентов, и все данные по первичным результатам отсутствовали. Для исходных переменных отсутствовали данные менее чем для 10%, и отсутствующие данные не повлияли ни на один из анализов первичных или вторичных исходов.
Артериальная гипертензия присутствовала у 100% пациентов, а у 1,4% была сердечная недостаточность. В общей сложности 16,7% принимали ИАПФ и 83,3% принимали БРА в среднем 5 лет (МКИ, 3-8 лет) до рандомизации. β-адреноблокаторы принимали 14,6% больных, диуретики — 31,3%, блокаторы кальциевых каналов — 18,4%.
Доля пациентов, живущих и выписанных из стационара через 30 дней, составила 91.9% в группе прекращения и 94,8% в группе продолжения (рис. 2В).
Не было никаких существенных различий между группами в смертности, сердечно-сосудистых исходах или прогрессировании COVID-19.
17 Неопределенность в отношении роли ингибиторов РААС у пациентов с COVID-19 усилилась благодаря данным наблюдений и систематического обзора. 18 -31 Научные сообщества рекомендовали пациентам не прекращать терапию иАПФ или БРА во время пандемии COVID-19. 32 ,33 На сегодняшний день отсутствуют рандомизированные клинические испытания, предназначенные для определения того, являются ли иАПФ или БРА полезными, вредными или нейтральными в отношении клинических исходов у пациентов с COVID-19.
34 Результаты этого исследования подтверждают необходимость дальнейшего использования иАПФ или БРА у пациентов, госпитализированных с COVID-19. В этом исследовании у всех пациентов была артериальная гипертензия и более 50% страдали ожирением, что является сопутствующим заболеванием, повышающим риск неблагоприятных исходов при COVID-19. 35 ,36 
Однако вмешательство в исследовании (прекращение или продолжение приема иАПФ или БРА) продолжалось с момента рандомизации в течение 30 дней, и большинство участников придерживались исследуемого вмешательства в течение 30 дней.
Эти результаты не поддерживают рутинное прекращение приема иАПФ или БРА среди пациентов, госпитализированных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, если есть показания для лечения.
Д-р Д’Андреа Саба Арруда сообщил, что получал гонорары за консультации от компаний Bayer, Pfizer, Servier, AstraZeneca и Daichii Sankyo. Доктор де Альбукерке сообщил, что получал гонорары за консультационные услуги от «Берингер Ингельхайм», «АстраЗенека», «Байер» и «Сервье». Доктор де Оливейра сообщил, что получал гонорары за консультационные услуги от компаний Bayer, Boehringer-Ingelheim, Servier и Novartis. Доктор Петриз сообщил, что получал гонорары за консультационные услуги от компаний Bayer, Pfizer и Daichii Sankyo.Д-р Гибсон сообщил о получении вознаграждения за консультации и грантов от компаний Johnson & Johnson, Janssen и Bayer. Д-р Грейнджер сообщил о получении грантовой поддержки от AstraZeneca, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Национальных институтов здравоохранения, GlaxoSmithKline, Medtronic, Novartis, Apple, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb/Pfizer и Janssen; получение консультационных услуг от AstraZeneca, Espero, GlaxoSmithKline, Medtronic, Novartis, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Daiichi Sankyo, Merck, Roche, Eli Lilly и Janssen; и что все отношения с промышленностью перечислены в dcri.org/о нас/конфликт интересов/. Доктор Александер сообщил о получении грантовой поддержки от Boehringer Ingelheim, Bayer, Bristol-Myers Squibb, CryoLife, CSL Behring, GlaxoSmithKline, Ferring, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Национальных институтов здравоохранения и XaTek; и получение консультационных услуг от AbbVie, Bayer, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, CryoLife, CSL Behring, Novo Nordisk, Pfizer, Portola, Quantum Genomics, Министерства по делам ветеранов США, XaTek, Inositec и Zafgen. Д-р де Соуза сообщил о получении грантовой поддержки от компании «Берингер Ингельхайм»; и получение гонораров за консультации от Pfizer, Bayer, Daiichi-Sankyo и Boehringer Ingelheim.Других раскрытий не поступало.