Гомоцистеин повышен у мужчин причины: Предрасположенность к повышенному уровню гомоцистеина: исследования в лаборатории KDLmed

Содержание

Россия напала на Украину!

Россия напала на Украину!

Мы, украинцы, надеемся, что вы уже знаете об этом. Ради ваших детей и какой-либо надежды на свет в конце этого ада –  пожалуйста, дочитайте наше письмо .

Всем нам, украинцам, россиянам и всему миру правительство России врало последние два месяца. Нам говорили, что войска на границе “проходят учения”, что “Россия никого не собирается захватывать”, “их уже отводят”, а мирное население Украины “просто смотрит пропаганду”. Мы очень хотели верить вам.

Но в ночь на 24-ое февраля Россия напала на Украину, и все самые худшие предсказания  стали нашей реальностью .

Киев, ул. Кошица 7а. 25.02.2022

 Это не 1941, это сегодня. Это сейчас. 
Больше 5 000 русских солдат убито в не своей и никому не нужной войне
Более 300 мирных украинских жителей погибли
Более 2 000 мирных людей ранено

Под Киевом горит нефтебаза – утро 27 февраля, 2022.

Нам искренне больно от ваших постов в соцсетях о том, что это “все сняли заранее” и “нарисовали”, но мы, к сожалению, вас понимаем.

Неделю назад никто из нас не поверил бы, что такое может произойти в 2022.

Метро Киева, Украина — с 25 февраля по сей день

Мы вряд ли найдем хоть одного человека на Земле, которому станет от нее лучше. Три тысячи ваших солдат, чьих-то детей, уже погибли за эти три дня. Мы не хотим этих смертей, но не можем не оборонять свою страну.

И мы все еще хотим верить, что вам так же жутко от этого безумия, которое остановило всю нашу жизнь.

Нам очень нужен ваш голос и смелость, потому что сейчас эту войну можете остановить только вы. Это страшно, но единственное, что будет иметь значение после – кто остался человеком.

ул.

Лобановского 6а, Киев, Украина. 26.02.2022

Это дом в центре Киева, а не фото 11-го сентября. Еще неделю назад здесь была кофейня, отделение почты и курсы английского, и люди в этом доме жили свою обычную жизнь, как живете ее вы.

P.S. К сожалению, это не “фотошоп от Пентагона”, как вам говорят. И да, в этих квартирах находились люди.

«Это не война, а только спец. операция.»

Это война.

Война – это вооруженный конфликт, цель которого – навязать свою волю: свергнуть правительство, заставить никогда не вступить в НАТО, отобрать часть территории, и другие. Обо всем этом открыто заявляет Владимир Путин в каждом своем обращении.

«Россия хочет только защитить ЛНР и ДНР.»

Это не так.

Все это время идет обстрел городов во всех областях Украины, вторые сутки украинские военные борются за Киев.

На карте Украины вы легко увидите, что Львов, Ивано-Франковск или Луцк – это больше 1,000 км от ЛНР и ДНР.
Это другой конец страны. 25 февраля, 2022 – места попадания ракет

25 февраля, 2022 – места попадания ракет «Мирных жителей это не коснется.»

Уже коснулось.

Касается каждого из нас, каждую секунду. С ночи четверга никто из украинцев не может спать, потому что вокруг сирены и взрывы. Тысячи семей должны были бросить свои родные города.
Снаряды попадают в наши жилые дома.

Больше 1,200 мирных людей ранены или погибли. Среди них много детей.
Под обстрелы уже попадали в детские садики и больницы.
Мы вынуждены ночевать на станциях метро, боясь обвалов наших домов.
Наши жены рожают здесь детей. Наши питомцы пугаются взрывов.

«У российских войск нет потерь.»

Ваши соотечественники гибнут тысячами.

Нет более мотивированной армии чем та, что сражается за свою землю.
Мы на своей земле, и мы даем жесткий отпор каждому, кто приходит к нам с оружием.

«В Украине – геноцид русскоязычного народа, а Россия его спасает.»

Большинство из тех, кто сейчас пишет вам это письмо, всю жизнь говорят на русском, живя в Украине.

Говорят в семье, с друзьями и на работе. Нас никогда и никак не притесняли.

Единственное, из-за чего мы хотим перестать говорить на русском сейчас – это то, что на русском лжецы в вашем правительстве приказали разрушить и захватить нашу любимую страну.

«Украина во власти нацистов и их нужно уничтожить.»

Сейчас у власти президент, за которого проголосовало три четверти населения Украины на свободных выборах в 2019 году. Как у любой власти, у нас есть оппозиция. Но

мы не избавляемся от неугодных, убивая их или пришивая им уголовные дела.

У нас нет места диктатуре, и мы показали это всему миру в 2013 году. Мы не боимся говорить вслух, и нам точно не нужна ваша помощь в этом вопросе.

Украинские семьи потеряли больше 1,377,000 родных, борясь с нацизмом во время Второй мировой. Мы никогда не выберем нацизм, фашизм или национализм, как наш путь. И нам не верится, что вы сами можете всерьез так думать.

«Украинцы это заслужили.»

Мы у себя дома, на своей земле.

Украина никогда за всю историю не нападала на Россию и не хотела вам зла. Ваши войска напали на наши мирные города. Если вы действительно считаете, что для этого есть оправдание – нам жаль.

Мы не хотим ни минуты этой войны и ни одной бессмысленной смерти. Но мы не отдадим вам наш дом и не простим молчания, с которым вы смотрите на этот ночной кошмар.

Искренне ваш, Народ Украины

%PDF-1.6 % 1 0 obj > endobj 4 0 obj /ModDate (D:20160622160304+03’00’) /Subject >> endobj 2 0 obj > stream application/pdf

  • Охрана материнства и детства. — 2006. — № 2 (8)
  • Библиотека УО «ВГМУ»
  • Библиотека УО «ВГМУ»2016-06-22T16:03:04+03:002016-06-22T16:03:04+03:002016-06-22T16:03:04+03:00uuid:2d871b6b-68f4-4f72-889d-29125fa4ed99uuid:d8659d85-35f1-4e50-9d9b-7b03079a6315 endstream endobj 3 0 obj > endobj 5 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page /Annots [33 0 R] >> endobj 6 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text] >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 7 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text] >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 8 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text] >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 9 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text] >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 10 0 obj > stream Hܗ_o6)tERXC5u2knاi»EQt֧x-J>PT~ UYlQgeӓ-+%j?~y}҆ČU NzqApCUͷݗsYңBv߾[email protected]=״mBP `eF.
    j8eX>[email protected] ֐NmN[Yuw2Ac{kT _䨟}@>*l|ץ5

    повышенный гомоцистеин у мужчин — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

    Информационное письмо от общества акушеров-гинекологов по итогам последних методических рекомендаций и материалам Национального конгресса «Дискуссионные вопросы современного акушерства» Санкт-Петербург 1-3 июня 2011 г

    Калининград июль 2011

    Целью данного письма является расширение 

    знаний врачей акушеров-гинекологов о наследственных

    нарушениях в системе гемостаза при беременности.

    Состояние системы гемостаза зависит от хрупкого динамического равновесия процесса коогуляции и фибринолитической системы. Беременность приводит к существенным изменениям гемостаза. В целом при беременности двукратно усиливается коагуляционный потенциал и в напряженном состоянии пребывает антикоогуляционная защита.

    При этом может существовать предрасположенность к тромбозу, которая обозначается термином тромбофилия. Условно тромбофилию подразделяют на наследственную и приобретенную. К приобретенным формам относят антифосфолипидный синдром. Наследственная тромбофилия генетически обусловлена. Носительство генетических дефектов в системе свертывания крови и фибринолиза значительно повышает риск тромбоза.

    Беременность это своеобразный экзамен на наличие скрытой или приобретенной тромбофилии и способной реализоваться не только в форме тромбоза, но и типичных акушерских осложнений (Макацариа А.Д.).

    Открытие антифосфолипидного синдрома (АФС) в 1987г. и целого ряда генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающим к разнообразным тромботическим осложнениям: мутация фактора V Лейден, мутация протромбина G20210А, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (МTHFR C677T), полиморфизм гена активатора плазминогена(РАI-1 4G\5G), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, как основных причин наследственных и приобретенных форм тромбофилических состояний привело к пересмотру патогенеза многих акушерских осложнений, включая синдром потери плода (СПП), задержку внутриутробного роста плода (СРЗП) и антенатальную гибель плода, преэклямпсию, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты и др. (А.Д.Макацариа, 2008г).

    Современные результаты медико-биологических исследований последних лет заставляют переосмысливать практические моменты при ведении беременных. Уже сегодня должны выявляться мутации (полиморфизм) генов, кодирующих компоненты плазменного звена гемостаза, компоненты тромбоцитарных мембран, компоненты определяющие функцию эндотелия. Скрининг таких дефектов поможет на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациенток.

    Настало время обследовать женщин на наследственные тромбофилии. В первую очередь это должны быть женщины, принимающие контрацептивы, женщины, которым предстоит обширная операция (принимая во внимание высокий процент кесарева сечения в современном акушерстве), женщин у которых были потери беременностей или осложнения в их течении.

    В первую очередь это касается системы свертывания крови, дефекты в которой могут долго себя не проявлять и возникать только при беременности. Выявление этих мутаций помогает предотвращать развитие заболеваний и их осложнений. Врач должен понимать результаты генетического анализа, на основании которого назначается патогенетически обоснованное лечение.

    В связи с этим практикующему врачу акушеру-гинекологу необходимы знания о клиническом значении выявления полиморфизма в следующих генах свертывающей системы крови .
     1. Ген протромбина-PRT
     2. Ген V фактора -FV
     3. Ген фибриногена – FGB
     4. Ген ингибитора активатора плазминогена — PAI-1
     5. Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена – GPIII a
     6. Ген интегрина альфа- 2 -GPIa
     7. Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена — GPIb
     8. Ген метилентентетрагидрофолатредуктазы — МТНFR

    Протромбин синтезируется в печени и является главным фактором в каскадном процессе свертывания крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин – первая стадия образования кровяного сгустка. Мутация гена протромбина (G20210А) характеризуется заменой нуклеотида гуанина (G) нуклеотидом аденин (А) в позиции 20210. Эта мутация повышает уровень протромбина в крови в полтора-два раза. Увеличение уровня активности протромбина приводит к 5 кратному увеличению риска развития венозного тромбоза. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G\A). Мутация в гене протромбина встречается примерно у 2-5% здорового населения, у 7-8% женщин с потерей плодов во время беременности и у женщин перенесших преждевременную отслойку плаценты. А при сочетании с другими мутациями, особенно с Лейденской мутацией V фактора, риск тромбоза повышается почти в 100 раз.

    Фактор V – коагуляционный- является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Мутация гена называется Лейденской ( по имени города в Нидерландах, в котором была выявлена эта семейная патология). Мутация гена приводит к замене аминокислоты Arg на Gln в позиции 506. Это точечная мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента, С-белка. Последний уже не может препятствовать образованию активной протромбиназы, которая и запускает каскадный процесс тромбообразования. Распространенность мутации 2-6%. Наличие мутации увеличивает риск венозной тромбоэмболии в 7 раз у гетерозигот и в 80 раз у гомозигот.
    Риск развития увеличивается при сочетании с мутацией Т полиморфизма С677Т гена метилтетрафолатредуктазы. Особенно опасно наличие мутации Лейдена у женщин, использующих гормональную контрацепцию и, следовательно, целесообразно ее определение перед их назначением.
    У женщин с лейденской мутацией фактора V повышается риск развития осложнений беременности: привычное невынашивание беременности, задержка развития плода, развитие гестоза
    Совсем недавно опубликованы данные о частом сочетании мутации гена v фактора и гена протромбина. Для сочетания этих форм характерны очень ранние тромбозы в возрасте 20-25 лет с увеличением частоты тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.
    Группы риска по Лейденской мутации
    1. Родственники лиц, имевших случаи венозного тромбоза в раннем и молодом возрасте
    2. Молодые люди с перенесенным возвратным венозным тромбозом
    3. Пациенты с первыми проявлениями венозного тромбоза в возрасте 50 или моложе
    4. Молодые люди, перенесшие венозный тромбоз необычной локализации, например, тромбоз брыжеечной вены
    5. Беременные женщины, имевшие случаи венозного тромбоза
    6. Женщины с привычным невынашиванием беременности

    Фибриноген FGB – основной компонент тромбов. Мутация фибриногена G455A сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов в 2-4 раза. Распространенность такой мутации составляет 5-10%

    Ингибитор активатора плазминогена 1 типа — РАI -1 является компонентом фибринолитической системы крови и играет важную роль в стабилизации фибрина, ремоделировании сосудов, клеточной миграции, РАI связывается с тканевым активатором плазминогена и ингибирует активность плазминогена, что снижает фибринолиз. Мутация 4G — в промоторной области увеличивает транскрипцию гена и в результате концентрация ингибитора в плазме на 25% больше
    В популяции нормальных генотипов 5G/5G- 24%., 4G/5G- 50%, мутации-4G/4G-26%.
    Повышение РАI увеличивает риск коронарного синдрома и инфаркта миокарда.
    У женщин с генотипом 4G/4G повышен риск осложнений беременности, поскольку угнетен фибринолиз, который играет важную роль в формировании системы мать-плацента-плод. У мужчин в 5 раз повышается риск коронарного тромбоза, при патологии коронарных сосудов генотип 4G/4G ассоциирован с развитием внезапной смерти.

    Тромбоцитарные гены: Ген интегрин альфа-2, ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIа, ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPI

    Интегрин aльфа-2,- это сложный белок гликопротеин GPIa является основным рецептором коллагена на тромбоцитах и участвует в первичном и вторичном гемостазе. Частота мутации альфа 2-интегрина (C807Т)-30-54% и является фактором риска тромбозов, инфаркта и инсульта . Норма С/С, гетерозигота С/Т, мутантная гомозигота Т/Т.

    Гликопротеин GPIIIa входит в состав комплекса рецептора фибриногена на поверхности тромбоцитов, который взаимодействует с фибриногеном и фактором Виллебрандта, в результате происходит агрегация тромбоцитов. Норма GPIIIa –1a/1a. Гетерозигота GPIIIa –1a/1b. Мутантная гомозигота GPIIIa –1b/1b.

    Гликопротеин GPIb также является геном тромбоцитарного рецептора фибриногена. Норма – A1 /A1. Гетерозигота – A1 /A2. Мутантная гомозигота – A2 /A2.
    Мутации тромбоцитарных генов приводят к изменению иммуногенных свойств, вызывают аутоиммунный ответ и повышают свертывамость крови.

    Фермент метилентетрагидрофолат-редуктаза ( МTHFR) играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты и синтеза ДНК, обеспечивая превращение аминокислоты гомоцистеин в метионин. Снижение уровня активности фермента МTHFR приводит к накоплению гомоцистеина в плазме и отложению гомоцистеина на эндотелии сосудов.
    В этом гена клиническое значение имеют 2 мутации С6777 Т и А1298С
    Мутация 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы (( МTHFR) – С 677 Т
    Норма обозначается как С677С, гетерозигота – С677Т, мутантная гомозигота — Т677Т
    У гетерозигот — активность фермента снижена на 30%, у гомозигот — на 70%.
    Частота встречаемости Т-аллеля 30-40% в популяции.
    При мутации 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы (( МTHFR) – С 677 Т обязательно определение гомоцистеина, во время беременности следует проводить постоянный контроль уровня гомоцистеина, т.к. в условиях гипергомоцистеинемии высок риск патологии беременности.

    Клиническое значение мутации ( МTHFR): 

    • Гипергомоцистеинемия –одна из причин эндотелиальной дисфункции беременных, проявляющейся поздним токсикозом и др.осложнениями — отслойка плаценты, задержка роста плода.
    • Формирование врожденных пороков развития нервной системы.
    • Прямое токсическое действие гомоцистеина на НС плода.
    • Высокий риск незаращения нервной трубки плода при ТТ-генотипе.
    • При сочетании с мутацией ф.V- риск венозных тромбозов увеличивается в десятки раз.

    В первоочередном порядке рекомендуетсмя обследовать на врожденные тромбофилии женщин из групп риска:

    • перед назначением гормональных контрацептивов,
    • с отягощенным тромботическим анамнезом
    • с антифосфолипидным синдромом,
    • с гипермоцистеинемией,
    • перед стимуляцией овуляции или ЭКО,
    • с сопутствующей экстрагенитальной патологией: варикозная болезнь, ожирение, сахарный диабет, роевматизм, протезы сосудов и клапанов сердца,
    • беременных с отягощенным акушерск-гинекологическим анамнезом,
    • беременные старше 35 лет.

    Оценка риска тромбофилий

    Часто встречаются мутации сразу в нескольких генах у одной пациентки, это так называемая, мультигенная форма тромбофилии.
    Для оценки степени риска предложена таблица (М.С.Зайнулина, В.С.Баранов и соавт. 2009г.

    Оценка риска тромбофилического полиморфизма

      гомозигота гетерозигота Мутация FVЛейден 4 3 Мутация протромбина G 20210A 4 3 Полиморфизм в гене фибриногена 1 0 Полиморфизм в гене 4G\5G РАI-1 2 1 Полиморфизм в гене метилентетрагидрофолат-редуктазы МТГФР С677Т 3 2 Полиморфизм GP IIIa1565 T\C 2 1 Полиморфизм GPIa 807C\T 2 1 4 балла и выше — высокий риск 2-3 балла умеренный риск

    При высокой степени риска показана специфическая профилактика, которая состоит в назначении противотромботических препаратов.

    Диагностика старения 1.0 / Хабр

    Представьте, что вам за 40 и вы приходите к врачу узнать про себя. Врач вас обследует и говорит, что никаких особых патологий нет: «все показатели в пределах возрастной нормы, а что вы хотите, стареете, не девочка уже». То есть врач не видит проблемы в том, что у вас начинают медленно появляться признаки возрастзависимых заболеваний.

    Дело в том, что медицина пока не считает старение болезнью, а вот ученые считают, утверждая, что, как и всякое заболевание, старение нужно диагностировать и лечить.

    Конечно, когда вам за 40, ваше старение уже на полном ходу. Чем раньше вы им займетесь — и в 25 лет не рано, — тем больше шансов отложить его на потом, а там, глядишь, и искусственный интеллект как-нибудь да поможет.

    У старения нет одного запускающего механизма, старение постепенно — и поначалу незаметно — захватывает весь организм, последовательно выводя из строя органы и системы. В конечном итоге приводя к смерти.

    Что же в первую очередь нам надо понять перед лицом старения?

    То, что мы наблюдаем снаружи как признаки старения и ощущаем внутри себя как возраст — это уже поздние и очевидные манифестации давно идущих внутриклеточных процессов, поймать которые можно было еще в самом начале, задолго до появления развернутой клинической картины старости.

    Сигнальные пути старения

    Клетки стареют, органы стареют, мы стареем. Старение обусловлено многими молекулярными процессами, сигнальными каскадами. Эти сигналы называют биомаркерами старения. Они ранние предвестники старости, первые ласточки большой проблемы.

    Эти сигнальные маркеры обнаруживаются в результате простых или сложных лабораторных тестов. Сдав анализы, мы можем диагностировать у себя самую раннюю стадию старения и начать ее лечить геропротекторами, средствами, корректирующими старение.

    Мы хотим представим вам доступную информативную панель из 30 биомаркеров, по которым можно определить состояние организма и попытаться подобрать подходящие геропротекторы, которые будут замедлять процесс старения.

    Особенность этой панели в том, что она сочетает в себе биохимические (ИФР-1, витамины В12 и D, инсулин, ферритин, гликированный гемоглобин, гомоцистеин, трийодтиронин (Т3), тироксин (Т4), аланинаминотрансфераза (АЛТ), креатинин, мочевая кислота, липидограмма, С-реактивный белок, глюкозотолерантный тест (ГТТ)) и функциональные тесты (ЭКГ и ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий с определением толщины комплекса интима-медиа (КИМ)), и сфокусирована на оценке состояния организма с точки зрения ассоциированных именно со старением заболеваний — диабета, рака, атеросклероза, нейродегенерации и саркопении.

    Мы не ставим задачу определить некий биологический возраст человека, мы смотрим, какие причины смерти наиболее вероятны для данного человека, и пытаемся замедлить негативные процессы. Кроме того, диагностика старения позволяет проводить оценку качества интервенции на замедление старения и корректировать терапии в случае необходимости.

    Как диагностировать старение человека?

    Необходимо выяснить значения параметров, изменение которых увеличивает или уменьшает вероятность смерти. Прежде всего, необходимо при помощи УЗИ узнать толщину внутренних стенок сосудов. Толщина стенки — показатель возраста сосудов. Утолщение стенок сосудов связанно с воспалением, накоплением «мусора» и образованием холестериновых бляшек. В дальнейшем в сосудах может появиться тромб, который приведет к инсульту или инфаркту. А именно заболевания сердечно-сосудистой системы являются основной причиной смерти во всем мире.

    Ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий с определением толщины комплекса интима-медиа (КИМ)

    Это современный метод диагностики сосудов, с помощью которого оценивается анатомия сосудов, просвет артерий и состояние стенки.

    Толщина стенки является одним из самых главных показателей возраста артерий. Чем уже просвет в сосудах, тех хуже протекает через сосуд кровь, соответственно, хуже снабжаются кровью все органы и системы организма.

    Толщина комплекса интима-медиа сонной артерии растет с возрастом. До 25 лет её значение, как правило, не выше 0,6 мм, но уже к 45 годам в среднем превышает 0,8 мм. И в ряде случаев толщина КИМ может достигать 0,8 мм у мужчин даже в возрасте 25–34 лет.

    Увеличение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии всего на 0,1 мм статистически значимо увеличивает риск инфаркта сердца на 15%, а риск инсульта мозга — на 18%, с учетом поправок на возраст и пол. Повышается вероятность нарушения работы мозга — от лёгкого когнитивного нарушения до болезни Альцгеймера.

    Высокие значения толщины КИМ связаны с сахарным диабетом, ожирением, гипертонической болезнью и другими проявлениями метаболического синдрома, а также с секрецией инсулина и даже с наличием камней в желчном пузыре.


    Оригинальное изображение: Fats of Life

    Также этот показатель может предсказывать вероятность смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от всех причин. Атеросклероз диагностируется при толщине средней и внутренней стенки КИМ сосуда в 1,0 мм. Но при этом даже при значении в 1,2 мм вам могут не назначить лечение, ссылаясь на возрастную норму. Даже при толщине КИМ 0,7 мм имеет смысл принимать меры. Чем меньше значение этого маркера, тем лучше.

    Публикации по теме:


    Инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1, соматомедин С)

    Это гормон, который образуется в печени и мышцах и является посредником гормона роста (соматотропного гормона). ИФР-1 — это мощный стимулятор клеточного роста и пролиферации.

    Высокий уровень ИФР-1 провоцирует избыточный рост различных тканей человека, тем самым значительно повышая риск возникновения некоторых видов рака и уровень смертности от онкологических заболеваний. У многих людей ИФР-1 зачастую повышен сверх нормы, поэтому снижение его уровня до нормальных значений необходимо с целью предупреждения и даже лечения рака, а также сердечно-сосудистых и других заболеваний.

    Но опасен не только высокий уровень ИФР-1. Показатели ниже нормы также связаны с высокой смертностью.

    Во множестве научных исследований показано: оптимизация уровня ИФР-1 увеличивает продолжительность жизни. Референсная норма в лабораториях — от 110 до 230 нг/мл и выше. Это средний показатель в целом по популяции. Если мы будем ориентироваться на него, то придём к средней продолжительности жизни для данной популяции, вместо того, чтобы добиваться наилучших показателей для каждого конкретного человека. Поэтому уровень ИФР-1 рекомендуется сохранять в пределах 100–130 нг/мл.


    Молекулярная структура ИФР-1 человека

    Снизить уровень ИФР-1 можно с помощью диеты, имитирующей голодание (Fast Mimicking Diet, FMD).

    Публикации по теме:


    Витамин B12

    Это витамин, необходимый для нормального образования и созревания эритроцитов, для развития и жизни нервных клеток (в том числе головного мозга), для синтеза ДНК. Он защищает длину теломер. Дефицит витамина B12 сокращает жизнь и вызывает необратимое поражение головного мозга, а также болезнь Альцгеймера.

    Референсная норма B12 в крови — 300–900 нг/мл, что не всегда отражает наличие реального дефицита, так как часть витамина может быть неактивна, либо же в крови может накапливаться фолиевая кислота.

    Поэтому значение витамина B12 должно быть не менее 550 нг/мл.

    Более точный маркер дефицита В12 — это анализ мочи на метилмалоновую кислоту. Косвенным маркером также является повышенный гомоцистеин. Плюс, если сывороточный (находящийся в крови) альбумин выше 46 г/л, то это с большой вероятность означает, что В12 плохо поступает в головной мозг, так как повышенный альбумин снижает уровень белка мегалина (гликопротеина), отвечающего за транспортировку В12. Кроме этого, со снижением мегалина связаны ожирение и повышенное давление; к повышению альбумина и снижению мегалина приводит употребление витамина А в высоких дозах.

    Снизить повышенный выше нормы уровень альбумина можно с помощью низкокалорийного питания, а также метформина, лекарства от диабета 2-го типа, по которому в этом году запланировано начало клинических исследований в качестве препарата, продлевающего жизнь.

    Публикации по теме:


    Витамин D

    Относится к группе жирорастворимых соединений, ответственных за повышения степени всасывания в кишечнике кальция, магния, фосфатов и цинка, а также за множество других биологических эффектов.

    Дефицит витамина D повышает вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и атеросклероза. В пожилом возрасте при дефиците витамина D в разы учащаются раковые опухоли и сокращается продолжительность жизни. Также дефицит витамина D ускоряет старение мозга.

    Современные исследования показывают способность витамина D продлевать жизнь людей.

    Витамин D стимулирует аутофагию, защищает длину теломеров, снижает риск развития в преклонном возрасте многих возраст-зависимых заболеваний, предупреждает многие виды раковых опухолей.

    Референсные значения витамина D3: 30–60 нг/мл.

    Публикации по теме:


    Инсулин

    Полипептидный гормон, вырабатываемый бета-клетками поджелудочной железы. Он способствует усвоению глюкозы клетками всех тканей. Слишком высокие пики инсулина — факторы инсулиновой нечувствительности, приводящей к диабету 2-го типа. Анализ делается для диагностики сахарного диабета, при ожирении, при подозрении на опухоль поджелудочной железы.

    Референсные значения: 2,6–24,9 мкЕд/мл.

    В итоге важно рассчитать индекс инсулинорезистентности, чтобы вовремя начать лечить преддиабет. И прежде всего для предотвращения диабета важно похудеть.

    Ферритин

    Комплексное соединение, содержащее гидроокись железа и белок. Ферритин является основным белком, депонирующим железо, и служит индикатором запасов железа в организме. Сывороточный ферритин хорошо показывает уровень общего железа в крови. Интересно, что концентрация ферритина резко возрастает при инфекциях, воспалительных реакциях (повышении маркеров воспаления — С-реактивного белка и интерлейкина 6) или при раке.

    Значения ферритина ниже 40 нг/мл связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при уровне выше 50 нг/мл у женщин повышается вероятность всех видов рака, а выше 80 — резко повышается риск рака молочной железы.

    Диапазоны значений ферритина могут различаться в разных лабораториях, но, как правило, норма между 30–300 нг/мл (=мкг/Л) для мужчин и 18–115 нг/мл (=мкг/Л) для женщин.

    Публикации по теме:


    Гликированный гемоглобин

    Биохимический показатель крови, отражающий среднее содержание сахара в крови за длительный период (до трёх месяцев). Анализ крови на гликированный гемоглобин важен для диагностики диабета и контроля его лечения.

    По анализу на гликированный гемоглобин можно узнать, насколько быстро в организме протекают процессы накопления конечных продуктов гликирования (КПГ). Постепенное накопление КПГ с возрастом в стенках кровеносных сосудов и в сердце вызывает образование поперечных сшивок, что приводит к потере эластичности сосудов и сердца.

    Поскольку КПГ являются триггерами воспаления, то они вызывают сахарный диабет 2-го типа, болезнь Альцгеймера, катаракту, рак и другие заболевания.

    Референсные значения: 4,8–5,5%.

    Трийодтиронин (Т3)

    Гормон щитовидной железы, являющийся наиболее активным гормоном из двух основных. Трийодтиронин регулирует скорость потребления тканями кислорода, стимулирует синтез белка, глюконеогенез и гликогенолиз (что приводит к повышению концентрации глюкозы в крови), липолиз, моторную функцию кишечника, усиливает катаболизм и выведение с желчью холестерина, способствует синтезу витамина А и всасыванию в кишечнике витамина B12, росту костей, производству половых гормонов.

    Тироксин (Т4)

    Второй из двух главных гормонов щитовидной железы, основной функцией которого является регуляция энергетического и пластического обмена в организме.

    Тироксин и трийодтиронин в плазме крови постепенно уменьшаются с возрастом, а также резко снижены у людей с гипотиреозом. Искусственное введение гормонов щитовидной железы резко повышает активность эндогенного интерферона, и как следствие — помогает укрепить иммунитет человека и продлить жизнь.

    Референсные значения:

    Т3 общий: 1,06–3,14 нмоль/л
    Т4 общий: мужчины — 60,77–136,89 нмоль/л; женщины — 71,23–142,25 нмоль/л.

    Публикации по теме:


    С-реактивный белок

    Это очень чувствительный элемент крови, быстрее других реагирующий на повреждение тканей организма. Наличие С-реактивного белка в крови является признаком воспалительного процесса. Высокие уровни С-реактивного белка сильно повышают риск внезапной смерти от заболеваний сердца.

    Если уровень С-реактивного белка выше или равен 1 мг/л, то нужно искать причину воспаления.

    Публикации по теме:


    Мочевая кислота

    Продукт обмена пуриновых нуклеозидов, входящих в состав нуклеиновых кислот (РНК и ДНК). Синтезируется в печени и в виде соли натрия содержится в плазме крови. Мочевая кислота выводит избыток азота из организма человека. За выведение мочевой кислоты из крови человека отвечают почки.

    Повышенное содержание мочевой кислоты в крови может увеличить риск развития подагры и почечной недостаточности. Мочевая кислота связана со многими рисками и смертностью в целом (прежде всего со смертностью от ССЗ). Избыток мочевой кислоты — яд для организма. Концентрацию мочевой кислоты также увеличивает алкоголь и обильное употребление фруктозы.

    Референсные значения, отражающие наименьший риск смертности от ССЗ:

    Мужчины — 202,3–363 мкмоль/л;
    Женщины — 142,8–280 мкмоль/л.

    Креатинин

    Конечный продукт обмена белков. Креатинин образуется в печени и затем выделяется в кровь, участвует в энергетическом обмене мышечной и других тканей. Из организма креатинин выводится почками с мочой, поэтому креатинин — важный показатель деятельности почек.

    Высокий креатинин — показатель обильной мясной диеты (если повышен в крови и в моче), почечной недостаточности (если повышен только в крови). Уровень креатинина возрастает при обезвоживании организма, поражении мышц, физической нагрузке, а также во время снижения скорости клубочковой фильтрации почек.

    Низкий уровень наблюдается при сниженном потреблении мяса, вегетарианской диете и голодании, в I и II триместрах беременности.

    Норма креатинина в крови:

    Женщины — 44,0–80,0 мкмоль/л;
    Мужчины — 74,0–110,0 мкмоль/л.

    Аланинаминотрансфераза (АЛТ)

    Внутриклеточный фермент, участвующий в обмене аминокислот. При разрушении клеток, в результате поражения какого-либо органа, АЛТ попадает в кровь, представляя собой важный диагностический показатель.

    АЛТ является клиническим маркером гепатотоксичности (осложнении на печень) — одного из наиболее частых и серьезных побочных эффектов при лечении различными препаратами.

    Нормальные значения этого маркера будут свидетельствовать о том, что печень здорова, а терапия хорошо переносится и не вредит. Кроме того, снижение этого показателя с возрастом отражает степень старения печени из-за гибели гепатоцитов.

    Референсные значения:

    мужчины — от 17 до 41 Ед/л;
    женщины — от 17 до 33 Ед/л.

    Публикации по теме:


    Электрокардиография (ЭКГ)

    Метод исследования сердечной мышцы путем регистрации биоэлектрических потенциалов работающего сердца. ЭКГ является основным методом в диагностике заболеваний сердечно-сосудистой системы.

    Проведение ЭКГ под нагрузкой позволяет обнаружить скрытые проблемы, которые проявляются только при активной работе сердца. Данная процедура представляет собой тестирование при увеличивающейся нагрузке, что дает возможность увидеть отклонения от нормы и записать ряд важных параметров, которые помогут понять причины возникновения патологии. Для диагностики используются либо физические упражнения (ходьба на беговой дорожке, езда на велотренажере), либо специальные медицинские препараты, заставляющие сердце работать в условиях стресса.

    Заболевания сердца и сосудов — основная причина смерти в старческом возрасте. И чтобы начать своевременное лечение, нужно систематически делать ЭКГ сердца.

    Гомоцистеин

    Это аминокислота, которая синтезируется из метионина. Повышенный уровень гомоцистеина — один из главных факторов, вызывающих опасные болезни сердца, мозга и старение человека в целом.

    Здоровье нашего сердца напрямую зависит от количества гомоцистеина в сердечной мышце и в кровеносных сосудах. Когда его в кровеносных сосудах становится слишком много, то это может быть связано с нарушением работы почек (почки плохо выводят гомоцистеин) и с дефицитом витамина Б12 (при дефиците витамина Б12 происходит необратимое поражение клеток нервной системы). Именно высокий уровень гомоцистеина связан с системным воспалением.

    Низкий же уровень гомоцистеина помогает сохранить хорошую память, высокую умственную и физическую работоспособность, тормозит скорость старения организма.

    При этом проверка уровня гомоцистеина при обычной сдаче крови утром натощак может не давать точных сведений о способности организма расщеплять метионин, так как в это время он находится на самом низком за сутки уровне.

    При оценке способности организма метаболизировать гомоцистеин вместо стандартного анализа натощак рекомендуется проводить стресс-тест, при котором кровь берется после нагрузки метионином.


    Стресс-тест на гомоцистеин

    производится также натощак. Сначала берётся кровь для определения исходного уровня гомоцистеина. Затем следует приём метионина в дозе 25–100 мг/кг, и кровь берут повторно через 3–4 часа. У людей с нормальным уровнем гомоцистеина натощак после нагрузки метионином часто возникают нарушения. С помощью этого метода можно более точно выявить нарушение метилирования.

    Рекомендуемый уровень гомоцистеина — ниже 7 мкмоль/л.

    Холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды


    Холестерин

    — химическое вещество, относящееся к липидам и играющее в организме важную роль: он входит в состав мембран клеток, а также из него синтезируются стероидные гормоны и желчные кислоты. Повышение концентрации холестерина в крови не вызывает само по себе каких-либо симптомов, но может грозить развитием атеросклероза.

    Важен скорее не уровень общего холестерина, а соотношение ЛПВП к ЛПНП.

    Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) — класс липопротеидов плазмы крови, обладающий антиатерогенными свойствами, так как высокая концентрация ЛПВП существенно снижает риск атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

    Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) — класс липопротеидов крови, являющийся наиболее атерогенным. При повышении их концентрации, увеличивается риск развития атеросклероза.

    Таким образом, если ЛПВП и ЛПНП в норме — сосуды имеют тенденцию к постепенному очищению. Но если ЛПНП выше нормы, а ЛПВП ниже, то это означает, что в организме, возможно, прогрессирует атеросклероз.

    Триглицериды — жиры, один из основных источников энергии для клеток организма. Повышение их уровня увеличивает риск заболевания сердца и сосудов, а также риск развития острого панкреатита. Нормы зависят от возраста человека и его пола.

    Сам триглицерид не влияет на сосуды, его уровень лишь является индикатором.

    Общий холестерин: от 3,6 ммоль/л до 7,8 ммоль/л. ВОЗ рекомендует уровень холестерина меньше 5 ммоль/л.

    ЛПВП: мужчины — 0,72–1,63 ммоль/л, женщины — 0,86–2,28 ммоль/л.
    ЛПНП: мужчины — 2,02–4,79 ммоль/л, женщины — 1,92–4,51 ммоль/л.

    Глюкозотолерантный тест (ГТТ)

    Лабораторный метод исследования, который позволяет диагностировать различные нарушения углеводного обмена, такие как сахарный диабет, нарушения толерантности к глюкозе, гликемию натощак.

    Тест проводится утром на фоне не менее чем 3-дневного неограниченного питания (более 150 г. углеводов в сутки) и обычной физической активности.

    Последний вечерний прием пищи должен содержать 30–50 г. углеводов. После анализа крови натощак следует приём 75 г. безводной глюкозы (не более чем за 5 мин). Затем забор крови производится по пяти точкам каждые 30 минут с определением гиперкгликемического и постгликемического коэффициента.

    Следует помнить, что если уровень глюкозы крови натощак превышает 7,0 ммоль/л, то пероральный глюкозотолерантный тест не выполняется, так как такой уровень глюкозы крови сам по себе является одним из критериев постановки диагноза «сахарный диабет».

    Референсные значения 4,1–7,8 ммоль/л

    Список рекомендуемых биомаркеров старения с ценами в московских лабораториях и референсными значениями Open Longevity 1.0


    → Соответственно анализы можно сдать здесь.

    Над текстом также работали: Олег Полищук, Александр Коляда, Андрей Беловешкин, Андрей Никифоров, Ира Актуганова. Продолжение следует.

    Общий статус гомоцистеина, фолиевой кислоты и витамина B12 в плазме у здоровых взрослых иранцев: исследование гомоцистеина в Тегеране (2003–2004 гг.) / перекрестное популяционное исследование | BMC Public Health

  • Малинов М.Р.: Гомоцистеин и окклюзионные заболевания артерий. J Интерн Мед. 1994, 53: 603-607.

    Артикул Google ученый

  • Lim HS, Heo YR: Уровень общего гомоцистеина, фолиевой кислоты и витамина B12 в плазме у взрослых корейцев.J Nutr Sci Витаминол. 2002, 48: 290-297.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Martin I, Obrador A, Gibert MJ, Hernanz A, Fuster A, Pintos C, Garcia A, Tur J: Статус фолиевой кислоты и новое пороговое значение восполнения в группе здоровых женщин Майорки. Клиническое питание. 2003, 22: 53-58. 10.1054/clnu.2002.0591.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Faraci FM: Гипергомоцистеинемия: миллион способов потерять контроль. Атериосклеры Тромб Васк Биол. 2003, 23: 371-373. 10.1161/01.АТВ.0000063607.56590.7Ф.

    КАС Статья Google ученый

  • Rampersaud GC, Kauwell GP, Ailey LB: Фолат: ключ к улучшению здоровья и снижению риска заболеваний у пожилых людей.J Am Coll Nutr. 2003, 22: 1-8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Грэм I: Гомоцистеин в норме и при болезни. Анналы внутренней медицины. 1999, 3: 387-388.

    Артикул Google ученый

  • Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, Rogers G, Bowman BA, Gunter EW, Wright JD, Johnson CL: Концентрация общего гомоцистеина в сыворотке в третьем Национальном обследовании здоровья и питания (1991–1994): Референтные диапазоны населения и вклад витаминного статуса в высокие концентрации в сыворотке. Энн Интерн Мед. 1999, 131: 331-339.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Graham IM, OCallaghan P: Роль фолиевой кислоты в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Карр Опин Липидол. 2000, 11: 577-587. 10.1097/00041433-200012000-00003.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Verhaar MC, Stores E, Rabelink TJ: Фолаты и сердечно-сосудистые заболевания.Артериосклеры Тромб Vas Biol. 2002, 22: 6-13. 10.1161/hq0102.102190.

    КАС Статья Google ученый

  • Pancharuniti N, Lewis CA, Sauberlich HE, Perkins LL, Go RC, Alvarez JO, Macaluso M, Acton RT, Copeland RB, Cousins ​​AL и др. Концентрация гомоцистеина, фолиевой кислоты и витамина B12 в плазме и риск раннего — начало ишемической болезни сердца. Am J Clin Nutr. 1994, 59: 940-948.

    КАС пабмед Google ученый

  • Morrison HI, Schaubel D, Desmeules M, Wigle DT: Фолат сыворотки и риск смертельной ишемической болезни сердца.ДЖАМА. 1996, 275: 1893-1896. 10.1001/jama.275.24.1893.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Nygard O, Refsum H, Ueland PM, Vollset SE: Основные факторы образа жизни, определяющие распределение общего гомоцистеина в плазме: исследование Hordaland. Am J Clin Nutr. 1998, 67: 263-270.

    КАС пабмед Google ученый

  • Уббинк Дж. Б., Беккер П. Дж., Вермаак В. Дж., Делпорт Р.: Результаты исследования добавок витамина В, использованные в модели прогнозирования для определения референтного диапазона гомоцистеина в плазме.Клин Хим. 1995, 41: 1033-1037.

    КАС пабмед Google ученый

  • Jacques PF, Rosenberg IH, Rogers G, Selhub J, Bowman BA, Gunter EW, Wright JD, Johnson CL: Концентрация гомоцистеина в сыворотке у подростков и взрослых американцев: результаты третьего Национального исследования здоровья и питания (NHANES III ).Am J Clin Nutr. 1999, 69: 482-489.

    КАС пабмед Google ученый

  • Голбахар Дж., Резайан Г., Барарпур Х. Распределение концентрации общего гомоцистеина в плазме у здоровых иранцев. Клиническая биохимия. 2004, 37: 149-151. 10.1016/j.clinbiochem.2003.10.005.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Проект ВОЗ MONICA: Географические различия основных факторов риска ишемической болезни сердца у мужчин и женщин в возрасте 25–64 лет. World Health Stat Q. 1988, 41: 115-137.

    Google ученый

  • Selhub J, Rosenberg IH: Современные знания в области питания. Фолиевая кислота.Под редакцией: Зиглер Э.Э., Филер Л.Дж. 1996, Вашингтон, округ Колумбия: ILSI Pr, 206-19. 7

    Google ученый

  • Герберт В.: Современное питание в области здоровья и болезней. Фолиевая кислота. Под редакцией: Шилс М.Е., Олсон Дж.А., Шике М., Росс А.С. 1999, Балтимор: Уильямс и Уилкинс, 433-446. 9

    Google ученый

  • Weir DG, Scott JM: Modern Nutrition in Health and Disease. Витамин В12 «кобаламин».Под редакцией: Шилс М.Е., Олсон Дж.А., Шике М., Росс А.С. 1999, Балтимор: Уильямс и Уилкинс, 447-458. 9

    Google ученый

  • Selhub J, Jacques PF, Wilson PW, Rush D, Rosenberg IH: Витаминный статус и потребление как первичные детерминанты гомоцистеинемии у пожилых людей. ДЖАМА. 1993, 270: 2693-2698. 10.1001/jama.270.22.2693.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Refsum H, Ueland PM, Nygard O, Vollset SE: Гомоцистеин и сердечно-сосудистые заболевания.Энн Рев Мед. 1998, 49: 31-62. 10.1146/аннурев.мед.49.1.31.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Грэм И.М., Дейли Л.Е., Рефсум Х.М., Робинсон К., Браттстром Л.Е., Уэланд П.М., Пальма-Рейс Р.Дж., Бурс Г.Х., Шихан Р.Г., Исраэльссон Б., Уитервал С.С., Мелади Р., Макмастер Д., Верхуф П., Виттеман Дж. , Rubba P, Bellet H, Wautrecht JC, de Valk HW, Sales Luis AC, Parrot-Rouland FM, Tan KS, Higgins I, Garcon D, Andria G и др.: Гомоцистеин в плазме как фактор риска сосудистых заболеваний.Европейский проект согласованных действий. ДЖАМА. 1997, 277: 1775-1781. 10.1001/jama.277.22.1775.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Форд Э.С., Смит С.Дж., Строуп Д.Ф., Стейнберг К.К., Мюллер П.В., Такер С.Б.: Гомоцистеин и сердечно-сосудистые заболевания: систематический обзор доказательств с особым акцентом на исследования случай-контроль и вложенные исследования случай-контроль. Int J Эпидемиол. 2002, 31: 59-70. 10.1093/ию/31.1.59.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Clarke R, Collins R: Могут ли пищевые добавки с фолиевой кислотой или витамином B6 снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний? Дизайн клинических испытаний для проверки гомоцистеиновой гипотезы сосудистых заболеваний.J Сердечно-сосудистый риск. 1998, 5: 249-255.

    КАС пабмед Google ученый

  • Brattstrom LE, Israelsson B, Jeppsson JO, Hultberg BL: Фолиевая кислота – безвредное средство для снижения уровня гомоцистеина в плазме. Scand J Clin Lab Invest. 1988, 48: 215-221.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ubbink JB, Vermaak WJ, van der Merwe A, Becker PJ, Delport R, Potgieter HC: Потребность в витаминах для лечения гипергомоцистеинемии у людей. Дж Нутр. 1994, 124: 1927-1933.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lussier-Cacan S, Xhignesse M, Piolot A, Selhub J, Davignon J, Genest J: Общий гомоцистеин в плазме у здоровых людей: зависимость пола от биологических признаков. Am J Clin Nutr. 1996, 64: 587-593.

    КАС пабмед Google ученый

  • Brattstrom L, Lindgren A, Israelsson B, Andersson A, Hultberg B: Гомоцистеин и цистеин: детерминанты уровней в плазме у людей среднего и пожилого возраста.J Интерн Мед. 1994, 36: 633-641.

    Артикул Google ученый

  • Келер К.М., Ромеро Л.Дж., Штаубер П.М., Парео-Туббех С.Л., Лян Х.К., Баумгартнер Р.Н., Гарри П.Дж., Аллен Р.Х., Стаблер С.П.: Витаминные добавки и другие переменные, влияющие на концентрацию гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в сыворотке у пожилых мужчин и женщин . J Am Coll Nutr. 1996, 15: 364-376.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Andersson A, Brattstrom L, Israelsson B, Isaksson A, Hamfelt A, Hultberg B: Гомоцистеин в плазме до и после метиониновой нагрузки в зависимости от возраста, пола и менопаузального статуса.Eur J Clin Investig. 1992, 22: 79-87.

    КАС Статья Google ученый

  • de Bree A: Диета, образ жизни и генетические детерминанты гомоцистеина и его связь с ишемической болезнью сердца. Диссертация в католическом университете Неймегена. 2001, Нидерланды, 1: 187-

    Google ученый

  • Stein JH, McBride PE: Гипергомоцистеинемия и атеросклеротическое заболевание сосудов: патофизиология, скрининг и лечение.Arch Intern Med. 1998, 158: 1301-1306. 10.1001/архинте.158.12.1301.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Norlund L, Grubb A, Fex G, Leksell H, Nilsson JE, Schenck H, Hultberg B: Увеличение концентрации гомоцистеина в плазме с возрастом частично связано с ухудшением функции почек, определяемым по цистатину C в плазме.Clin Chem Lab Med. 1998, 36: 175-178. 10.1515/CCLM.1998.032.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Такер К.Л., Селхуб Дж., Уилсон П.В., Розенберг И.Х.: Характеристика диеты связана с концентрацией фолиевой кислоты и гомоцистеина в плазме во Фрамингемском исследовании сердца. Дж Нутр. 1996, 126: 3025-3031.

    КАС пабмед Google ученый

  • Giltay EJ, Hoogeveen EK, Elbers JM, Gooren LJ, Asscheman H, Stehouwer CD: Влияние половых стероидов на общий уровень гомоцистеина в плазме: исследование транссексуальных мужчин и женщин. J Clin Endocrinol Metab. 1998, 83: 550-553. 10.1210/jc.83.2.550.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Dawson DW, Waters HM: Недоедание: дефицит фолиевой кислоты и кобаламина.B J Biomed Sci. 1994, 51: 221-227.

    КАС Google ученый

  • Misra A, Vikram NK, Pandey RM, Dwivedi M, Ahmad FU, Luthra K, Jain K, Khanna N, Devi JR, Sharma R, Guleria R: Гипергомоцистеинемия и низкое потребление фолиевой кислоты и витамина B12 в городских условиях Северная Индия. Евр Дж Нутр. 2002, 41: 68-77. 10.1007/s003940200010.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Грауэр К. Повышенный уровень гомоцистеина, не реагирующий на прием витаминов.Первичная помощь Medscape. 2003, 5: [http://www.medscape.com/viewarticle/449296]

    Google ученый

  • Jacques PF, Selhub J, Bostom AG, Wilson PW, Rosenberg IH: Влияние обогащения фолиевой кислотой на концентрацию фолиевой кислоты в плазме и общий уровень гомоцистеина. N Engl J Med. 1999, 340: 1449-1454. 10.1056/NEJM1993401901.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Исследовательская группа витаминов MRC: Профилактика дефектов нервной трубки: результаты исследования витаминов Совета медицинских исследований.Ланцет. 1991, 338: 131-137. 10.1016/0140-6736(91)

  • -А.

    Артикул Google ученый

  • Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG: Количественная оценка уровня гомоцистеина в плазме как фактора риска сосудистых заболеваний. Возможные преимущества увеличения потребления фолиевой кислоты. J Am Med Assoc. 1995, 274: 1049-1057. 10.1001/jama.274.13.1049.

    КАС Статья Google ученый

  • Чой С.В., Мейсон Дж.Б.: Фолат и канцерогенез: комплексная схема.Дж Нутр. 2000, 130: 129-132.

    КАС пабмед Google ученый

  • Quinlivan EP, Gregory JF: Влияние обогащения пищевых продуктов на потребление фолиевой кислоты в Соединенных Штатах. Am J Clin Nutr. 2000, 77: 221-225.

    Google ученый

  • Повышенные уровни гомоцистеина в плазме связаны с нарушением периферической микрососудистой вазомоторной реакции

    https://doi. org/10.1016/j.ijcha.2020.100515Получить права и содержание

    Основные моменты

    Гомоцистеин > 10 мкмоль/л связан с периферической микрососудистой эндотелиальной дисфункцией (ПМЭД).

    Гомоцистеин > 10 мкмоль/л был связан с ПМЭД у пожилых пациентов, пациентов с ожирением или гипертонией.

    Связь гомоцистеина и ПМЭД была заметна у пациентов с витаминами группы В.

    Гомоцистеин > 10 мкмоль/л ассоциировался с более высокими сердечно-сосудистыми событиями в одномерном анализе.

    Резюме

    История вопроса

    Гипергомоцистеинемия (HHcy) была предложена в качестве важного сердечно-сосудистого фактора риска (cRF). Однако мало что известно о связи между уровнями гомоцистеина в плазме и дисфункцией эндотелия периферических микрососудов (ПМЭД), которая является интегрированным показателем состояния сосудов.

    Методы

    В это кросс-секционное и ретроспективное когортное исследование были включены пациенты, которым была проведена неинвазивная оценка ПМЭД с помощью тонометрии периферических артерий с реактивной гиперемией (RH-PAT). Была исследована связь между HHcy и PMED, а также ее влияние на MACE (смертность от всех причин и атеросклеротические сердечно-сосудистые события).

    Результаты

    Всего было включено 257 пациентов (HHcy > 10,0 мкмоль/л, N = 51; более низкий уровень гомоцистеина [LHcy] ≤ 10 мкмоль/л, N = 206). Пациенты с HHcy были старше, преимущественно мужчинами, и имели больше сопутствующих заболеваний, чем пациенты с LHcy (90 339 p 90 340  < 0,05 для всех). Индекс RH-PAT был ниже у пациентов с HHcy по сравнению с LHcy ( p = 0.01). Значительная связь между HHcy и PMED наблюдалась у пожилых (≥60 лет), страдающих ожирением (≥30 кг/м 2 ), курильщиков в настоящее время/в прошлом и пациентов с артериальной гипертензией. HHcy был значительно связан с PMED даже после поправки на другие добавки cRF и витаминов группы В. HHcy был связан с повышенным риском MACE с отношением рисков 3,65 (95% ДИ 1,41–9,48, p  = 0,01) и скорректированным отношением рисков 2,44 (95% ДИ 0,91–6,51, p  = 0,08) после поправки на возраст (≥60 лет).

    Заключение

    HHcy был независимо связан с PMED после поправки на cRF и добавки витаминов группы В. Таким образом, связь между гомоцистеином и MACE может быть опосредована эндотелиальной дисфункцией и потребует дальнейшего уточнения в будущих исследованиях.

    Ключевые слова

    ключевых слов

    гомоцистеин

    эндотелиальная дисфункция

    rh-pat index

    rh-pat index

    Собещения

    Асимметричные диметиларгины

    B-Vitamins

    MACE

    B6 и витамин B12

    MACE

    Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события

    PMED

    Периферическая микрососудистая эндотелиальная дисфункция

    RH -PAT

    реактивная гиперемия тонометрия периферических артерий

    Рекомендуемые статьиСсылки на статьи (0)

    © 2020 The Authors.Опубликовано Elsevier B.V.

    Рекомендуемые статьи

    Ссылки на статьи

    Отсутствие влияния добавок фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК у мужчин и женщин с умеренно повышенным уровнем гомоцистеина

    Abstract

    Глобальная потеря метилирования цитозина в ДНК связана с широким спектром заболеваний. Появляется все больше доказательств того, что модификации метилирования ДНК могут быть вызваны изменением потребления доноров метила, таких как фолиевая кислота.Мы исследовали, будет ли длительный ежедневный прием 0,8 мг фолиевой кислоты повышать глобальное метилирование ДНК по сравнению с плацебо у людей с повышенным уровнем гомоцистеина в плазме. Мы также исследовали, были ли эти эффекты изменены генотипом MTHFR C677T. Двести шестнадцать участников из 818 субъектов, принимавших участие в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, были отобраны, предварительно стратифицированы по генотипу MTHFR C677T и сопоставлены по возрасту и статусу курения. Они были распределены на прием либо фолиевой кислоты (0.8 мг/сутки; n = 105) или лечение плацебо (n = 111) в течение трех лет. Оценивали метилирование ДНК лейкоцитов периферической крови, содержание фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах. Глобальное метилирование ДНК измеряли с помощью жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии и выражали в процентах 5-метилцитозинов по отношению к общему количеству цитозинов. Не было различий в глобальном метилировании ДНК между теми, кто был рандомизирован в группу фолиевой кислоты, и теми, кто принимал плацебо (разница  = 0,008, 95% ДИ = −0,05, 0,07, P = 0,79).Также не было различий между группами лечения при стратификации по генотипу MTHFR C677T (CC, n = 76; CT, n = 70; TT, n = 70), исходному статусу фолиевой кислоты в эритроцитах или исходному уровню метилирования ДНК. У мужчин и женщин с умеренной гипергомоцистеинемией длительный прием фолиевой кислоты не увеличивает общее метилирование ДНК в лейкоцитах периферической крови.

    ClinicalTrials.gov NCT00110604

    Образец цитирования: Юнг А.Ю., Смолдерс Ю., Верхуф П., Кок Ф.Дж., Блом Х., Кок Р.М. и др.(2011) Отсутствие влияния добавок фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК у мужчин и женщин с умеренно повышенным уровнем гомоцистеина. ПЛОС ОДИН 6(9): е24976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0024976

    Редактор: Yiqing Song, Brigham & Women’s Hospital и Гарвардская медицинская школа, Соединенные Штаты Америки

    Получено: 12 мая 2011 г. ; Принято: 23 августа 2011 г.; Опубликовано: 23 сентября 2011 г.

    Авторское право: © 2011 Jung et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.

    Финансирование: Работа, описанная в этой статье, была выполнена при поддержке Голландского онкологического общества (KWF, номер гранта KUN 2007-3842), Нидерландской организации медицинских исследований и разработок (ZonMW, номер гранта 200100002), Вагенинген Университет, Вагенингенский центр пищевых наук, Высший институт пищевых продуктов и питания и Всемирный фонд исследований рака.Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы ознакомились с политикой журнала и имеют следующие конфликты: Петра Верхуф работает в научно-исследовательском отделе Unilever во Влардингене, Нидерланды. Джейн Дурга работает в Исследовательском центре «Нестле» в Лозанне, Швейцария. Работа в обеих пищевых компаниях связана с изучением пользы для здоровья различных пищевых ингредиентов, включая фолиевую кислоту.Unilever и Nestlé продают продукты питания, некоторые из которых обогащены фолиевой кислотой. Это не меняет приверженности автора всем политикам PLoS ONE в отношении обмена данными и материалами. Все остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

    Введение

    Нарушения метилирования ДНК, одного из нескольких эпигенетических механизмов, связаны со многими заболеваниями, от рака до сердечно-сосудистых заболеваний. Наблюдались два основных типа изменений в паттернах метилирования ДНК — глобальное гипометилирование [1] и региональное гиперметилирование, особенно в промоторных областях определенных генов, таких как гены-супрессоры опухолей или импринтированные гены [2], [3], [4]. .Глобальное метилирование ДНК обеспечивает стабильность и структуру генома [5], в то время как гиперметилирование промотора ингибирует транскрипцию ассоциированных генов, что приводит к молчанию генов [6].

    Одноуглеродный метаболизм, опосредованный фолиевой кислотой, играет ключевую роль в метилировании ДНК, а также в синтезе нуклеотидов, а также в восстановлении и стабильности ДНК. Фолат, водорастворимый витамин B, действует как донор и акцептор одноуглеродных единиц в различных формах в клеточном метаболизме. Таким образом, манипуляции с потреблением фолиевой кислоты или других факторов, участвующих в одноуглеродном метаболизме, могут в значительной степени влиять на метилирование ДНК, а диеты с дефицитом метила и сытостью, как было показано, изменяют глобальные модели метилирования ДНК в исследованиях на животных [7], а также в исследованиях на людях. [8], [9], хотя доказательства не являются однозначными [10], [11].

    Многие факторы влияют на доступность метильных групп в одноуглеродном метаболизме, опосредованном фолиевой кислотой. Одним из наиболее широко изученных генетических полиморфизмов, которые могут изменять метаболизм фолиевой кислоты, является полиморфизм 677C→T гена, который кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR). Метилентетрагидрофолатредуктаза превращает 5,10-метилентетрагидрофолат в 5-метилтетрагидрофолат, необходимый для превращения гомоцистеина в метионин. Было показано, что скорость метаболизма фолиевой кислоты различается у лиц с генотипом ТТ по сравнению с лицами с генотипом СС; продукция доноров метильных групп выше у лиц с генотипом СС по сравнению с лицами с генотипом ТТ [12].

    Действительно, на функциональном уровне, поскольку гомоцистеин должен реметилироваться для образования метионина, люди с полиморфизмом MTHFR 677TT имеют более высокие концентрации гомоцистеина в плазме при низком статусе фолиевой кислоты по сравнению с людьми с двумя другими генотипами [13], [14]. . Также было обнаружено, что у людей с MTHFR 677TT снижено метилирование ДНК в лейкоцитах при низком статусе фолиевой кислоты по сравнению с теми, у кого есть генотип MTHFR 677CC [15].

    Учитывая важность метилирования ДНК в эпигенетической регуляции, а также задокументированные эффекты экспериментальной депривации и восполнения фолиевой кислоты, важно знать, каким образом добавки фолиевой кислоты влияют на метилирование ДНК. Мы исследовали, будет ли ежедневный прием 800 мкг фолиевой кислоты в течение 3 лет повышать глобальное метилирование ДНК в лейкоцитах периферической крови по сравнению с плацебо у лиц с повышенными концентрациями гомоцистеина. Кроме того, мы рассмотрели эффекты отдельно в слоях генотипов MTHFR C677T.

    Материалы и методы

    Заявление об этике

    Протокол исследования одобрен Комитетом по медицинской этике Вагенингенского университета. Все участники дали письменное информированное согласие.

    Участники исследования

    Участники представляли собой подгруппу голландских мужчин и женщин в постменопаузе в возрасте 50–70 лет из центрально-восточного региона Нидерландов, которые участвовали в исследовании толщины интима-медиа сонной артерии и фолиевой кислоты (FACIT) [16]. Исследование FACIT было разработано для изучения влияния добавок фолиевой кислоты на прогрессирование атеросклероза. Дополнительными результатами исследования были возрастное снижение когнитивных функций и слуха [17], [18], [19]. Здесь мы представляем данные о влиянии фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК для подгруппы участников.

    Детальный набор участников для этого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования был описан ранее [17]. Вкратце, участники были набраны с использованием муниципальных реестров и реестров банка крови и рандомизированы в период с ноября 1999 г. по апрель 2001 г. Критериями включения были концентрация общего гомоцистеина в плазме от 13 мкмоль/л до 26 мкмоль/л, уровень витамина В12 менее 200 пмоль/л, отсутствие кишечных инфекций. заболеванием и отсутствием в настоящее время приема добавок с витамином B или других лекарств, которые могли бы повлиять на метаболизм фолиевой кислоты или прогрессирование атеросклероза.Наконец, требовалось более 80% самоотчетов в течение 6-недельного вводного периода плацебо.

    После первоначальных сеансов измерения участники были случайным образом распределены для лечения 800 мкг фолиевой кислоты в день или плацебо с переставленными блоками размеров четыре и шесть, которые варьировались случайным образом. Специализированный персонал, не участвовавший в исследовании, выделял и маркировал коробки с капсулами уникальным порядковым номером участников. Те участники одного и того же домохозяйства получали одинаковое лечение.Капсулы с фолиевой кислотой и плацебо были произведены Swiss-Caps Benelux (Heerhugowaard, Нидерланды) и были идентичными по внешнему виду. Капсулы были индивидуально упакованы в полоски из фольги, содержащие 28 капсул на полоске с днями недели, напечатанными на обратной стороне. Каждый год участники получали 13-месячный запас капсул. Соблюдение режима лечения определяли путем подсчета возвращенных капсул и ведения дневника, в котором регистрировались пропущенные капсулы. Дневники и капсулы возвращались участниками каждые 12 недель.

    В настоящем исследовании изменения глобального метилирования ДНК оценивались по хранящимся замороженным аликвотам подвыборки участников исследования FACIT.Используя только данные участников, завершивших исследование (n = 818), участники группы исследования, получавшей фолиевую кислоту, были предварительно стратифицированы по генотипу MTHFR C677T и сопоставлены с участниками группы плацебо по возрасту и текущему статусу курения. Субъекты были сопоставлены по этим переменным, поскольку считается, что они влияют на глобальное метилирование ДНК [20], [21], [22], [23], [24], [25]. Кроме того, была проведена выборка таким образом, чтобы каждая группа генотипа MTHFR C677T имела одинаковый размер. Это было сделано, чтобы увеличить наши возможности проверки гипотез, связанных с генотипами и их влиянием на глобальное метилирование ДНК.Первоначально 120 участников, принимавших фолиевую кислоту, соответствовали 120 в группе плацебо, но 24 образца не были измерены из-за человеческой ошибки при извлечении образцов.

    Лабораторные измерения

    Обрабатывали венозную кровь натощак, образцы хранили при температуре -80°C. Мы измеряли фолаты в сыворотке, фолаты в эритроцитах, витамин B12 в сыворотке, общий гомоцистеин в плазме, витамин B6 в плазме (пиридоксаль-5′-фосфат (PLP)), в дополнение к креатинину в сыворотке и липидам, как описано в другом месте [16]. Вкратце, содержание фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах, а также содержание витамина B12 в сыворотке измеряли с использованием хемилюминесцентного иммуноанализа (Immulite® 2000, Diagnostic Products Corporation). Измерение фолиевой кислоты в эритроцитах проводили дважды. Гомоцистеин плазмы определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и флуориметрического детектирования [26]. Витамин B6 измеряли с помощью ВЭЖХ. ДНК экстрагировали из лейкоцитов крови, и полиморфизм C677T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) определяли с помощью ПЦР и рестрикционного расщепления с помощью Hin F1 и получали в начале исследования. Коэффициенты внутри- и межтестовой вариации для лабораторных анализов были <15%.Утвержденный вопросник частоты приема пищи использовался в начале и после вмешательства для оценки потребления фолиевой кислоты с пищей в течение последних 3 месяцев [27].

    Количественное определение глобального метилирования ДНК измеряли с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии [28]. Глобальное метилирование ДНК выражается в процентах 5-метилцитозинов по отношению к общему количеству цитозинов, присутствующих в геноме.

    Статистические методы

    Непараметрические тесты использовались для сравнения различий внутри групп и между группами до и после вмешательства. Анализ ковариации (ANCOVA) использовался для оценки различий между группами на исходном уровне и после вмешательства, а также для сравнения влияния добавок на глобальное метилирование ДНК с поправкой на исходное метилирование ДНК и ковариаты. Представлены медианы, межквартильные диапазоны и 95% доверительные интервалы. Переменные, по которым испытуемые были сопоставлены (например, возраст и текущий статус курения), использовались в нашей модели как ковариаты. Мы провели анализ подгрупп для пациентов с недостаточным или низким уровнем фолиевой кислоты в эритроцитах на исходном уровне и с низким и высоким исходным метилированием ДНК.Мы также проверили, было ли влияние фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК изменено генотипом MTHFR C677T, возрастом, текущим статусом курения, потреблением алкоголя, индексом массы тела (ИМТ) и полом. Предыдущая литература предполагает, что ИМТ может быть связан с глобальным метилированием ДНК [29], [30], и было показано, что пол влияет на метилирование ДНК [31], [32], [33]. Не было отсутствующих данных ни по одной из наших переменных результатов. Различия считались значимыми при P<0,05. Все анализы были рассчитаны с использованием SAS версии 9.2 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина).

    Результаты

    Двести шестнадцать участников (фолиевая кислота n = 105 и плацебо n = 111) были включены в наш анализ. В таблице 1 представлены исходные характеристики населения. В группе плацебо было немного больше мужчин, чем в группе фолиевой кислоты (66,7% против 62,9%), и больше курильщиков в группе фолиевой кислоты (16,2% против 13,5%). В соответствии с процедурой стратификации было примерно равное количество людей в каждом генотипе MTHFR C677T для обеих групп лечения.Потребление фолиевой кислоты было одинаковым в группах лечения, но потребление алкоголя было выше в группе фолиевой кислоты. В целом у участников было низкое среднее потребление фолиевой кислоты (188 мкг/день), но было только 20 человек с дефицитом фолиевой кислоты в сыворотке (≤7 нмоль/л) и пять человек с дефицитом фолиевой кислоты в эритроцитах (≤305 нмоль/л). ).

    В таблице 2 показано влияние добавок фолиевой кислоты на несколько метаболитов на протяжении всего исследования. Как и ожидалось, наблюдалось значительное увеличение содержания фолиевой кислоты в сыворотке (увеличение на 535%) и фолиевой кислоты в эритроцитах (увеличение на 207%), а также снижение общего гомоцистеина в плазме (21.6% снижение) после вмешательства в группе фолиевой кислоты по сравнению с плацебо ( P <0,0001 для всех). В ходе вмешательства изменений в потреблении фолиевой кислоты с пищей не было.

    Средние глобальные уровни метилирования ДНК на протяжении всего исследования можно найти в таблице 3. Через три года не было значительных изменений в метилировании ДНК в группах лечения (разница в фолиевой кислоте = 0,02, 95% ДИ = −0,05, 0,02, P  = 0,39; разница с плацебо = 0,02, 95% ДИ = −0.06,0.01, P  = 0,62). Также не было различий в эффекте добавок через три года между двумя группами (разница  = 0,008, 95% ДИ = −0,05, 0,07, P  = 0,79). Не было значительного лечебного эффекта фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК у пациентов с меньшим исходным уровнем фолиевой кислоты в эритроцитах (≤500 нмоль/л) (таблица 3) по сравнению с группой плацебо. Кроме того, не было тенденции к более высокому метилированию после приема добавок у тех, у кого исходное метилирование ДНК было ниже среднего (средняя разница  = 0.003, 95% ДИ = −0,06, 0,07, P  = 0,92) по сравнению с плацебо. При стратификации по генотипу MTHFRC677T не выявлено влияния фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК ни в одной из подгрупп генотипов (из табл. 3, P  = 0,65 для CC, P  = 0,32 для CT, P  = 0,45 для ТТ), также мы не наблюдали эффекта при стратификации в соответствии с потреблением алкоголя (данные не показаны). Кроме того, для тех, у кого был MTHFR677TT и уровень фолиевой кислоты в эритроцитах ниже нормального исходного уровня, также не было значительного влияния фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК по сравнению с группой плацебо (данные не показаны). В других анализах подгрупп не было в целом различий в глобальном метилировании ДНК между мужчинами и женщинами. Наконец, не наблюдалось различий в глобальном метилировании ДНК из-за приема фолиевой кислоты при стратификации по возрасту, текущему статусу курения, индексу массы тела (ИМТ) или полу (данные не показаны).

    Таблица 3. Добавка фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК для всей исследуемой популяции, для тех, у кого исходный уровень фолиевой кислоты в эритроцитах ниже нормального, низкий и высокий исходный уровень метилирования, стратификация по генотипу MTHFR C677T.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0024976.t003

    Обсуждение

    В этом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании ежедневного приема фолиевой кислоты у населения Нидерландов с умеренно повышенным уровнем гомоцистеина мы не обнаружили каких-либо свидетельств изменений в глобальном метилировании ДНК после трех лет приема. Не стали исключением и те, чей генотип ранее ассоциировался с более низким метилированием ДНК лейкоцитов.

    Насколько нам известно, в семи рандомизированных контролируемых исследованиях ранее изучалось влияние фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК (таблица 4).Два из этих испытаний также были проведены в популяции без рака, но были краткосрочными (продолжительность 12 недель), использовали супрафизиологические дозы фолиевой кислоты (2 мг фолиевой кислоты и 20 мкг витамина B12 и 1,2 мг фолиевой кислоты соответственно) и использовали небольшие размеры выборки (включали 63 и 61 добровольца соответственно [34], [35]. В обоих этих исследованиях не наблюдалось влияния фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК в лейкоцитах, в которых использовали включение метилирования [ 3 H] для оценки Метилирование ДНК Кроме того, было проведено пять рандомизированных контролируемых исследований в исследованиях, связанных с раком, поскольку глобальная потеря метилированных цитозинов часто наблюдается при раке [36] и продолжает оставаться активной областью исследований.В двух из этих исследований были получены нулевые результаты [37], [38], а в трех исследованиях, все из которых были проведены в популяциях с колоректальными карциномами или аденомами, было отмечено увеличение глобального метилирования ДНК после ежедневного приема 10 мг, 5 мг и 400 мкг фолиевой кислоты соответственно [39], [40], [41]. В этих исследованиях глобальное метилирование ДНК оценивали только в колоректальных тканях, за исключением одного исследования, в котором также измеряли глобальное метилирование ДНК в лейкоцитах в дополнение к слизистой оболочке толстой кишки [41].В последнем исследовании наблюдалось небольшое увеличение глобального метилирования ДНК в лейкоцитах периферической крови лиц, принимавших фолиевую кислоту, по сравнению с таковыми в группе плацебо (P = 0,05), но не в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с колоректальной аденомой после ежедневного приема 400 мкг фолиевой кислоты. кислотные добавки в течение 10 недель. Их исследование проводилось у пациентов с колоректальной аденомой, у которых метаболизм фолиевой кислоты уже может быть изменен, что впоследствии влияет на метилирование ДНК, что может объяснить наши различия в результатах.Наши результаты согласуются с результатами других исследований с участием добровольцев, не страдающих раком.

    С другой стороны, наши результаты неожиданны, так как исследования истощения/восполнения запасов фолиевой кислоты в рационе у женщин ранее сообщали об общем реверсировании гипометилирования ДНК после восполнения запасов фолиевой кислоты [8], [9], [10]. В США Shelnutt et al. провели отдельное испытание по кормлению фолиевой кислотой молодых женщин в возрасте от 20 до 30 лет, которые были либо MTHFR677CC, либо MTHFR677TT, участников сажали на диету с истощением фолиевой кислоты, состоящую из 115 мкг пищевых эквивалентов фолиевой кислоты (DFE) / день в течение 7 недель, а затем 7-недельный прием фолиевой кислоты. полноценная диета 400 мкг ДФЭ/день.В целом общее метилирование ДНК (измеряемое с помощью жидкостной хроматографии в тандемном масс-спектрометрическом анализе, идентичном тому, что мы использовали в нашем исследовании) снизилось после диеты с пониженным содержанием фолиевой кислоты, но после восполнения запасов фолиевой кислоты с добавлением фолиевой кислоты глобальное метилирование ДНК значительно увеличилось только у тех, кто принимал фолиевую кислоту. Генотип ТТ [42], [43]. В отличие от этих результатов, мы не обнаружили влияния лечения фолиевой кислотой в зависимости от генотипа. Как и ожидалось, исходное глобальное метилирование ДНК в этой американской популяции было выше исходного уровня в нашем исследовании, которое проводилось в Нидерландах, где, в отличие от Соединенных Штатов, обогащение фолиевой кислотой не является обязательным. Кроме того, исходное глобальное метилирование ДНК у Shelnutt et al. было все еще выше, чем глобальное метилирование ДНК в нашей популяции, даже после 3 лет приема фолиевой кислоты. Частично это можно объяснить тем фактом, что население нашего исследования значительно старше, чем их, и что в их исследование были включены только женщины. Учитывая, что гипометилирование ДНК, по-видимому, увеличивается с возрастом, реверсия гипометилирования ДНК может быть более сложной и может занять больше времени у пожилых людей. Кроме того, могут быть различия между влиянием добавок фолиевой кислоты (синтетическая форма фолиевой кислоты) и натуральных пищевых добавок фолиевой кислоты на метилирование ДНК, поскольку фолиевая кислота и натуральные пищевые фолаты вступают в опосредованный фолатом цикл одноуглеродного метаболизма в виде разных витамеров фолиевой кислоты. и может влиять на метилирование ДНК, уникальным образом изменяя метаболический поток реакций в одноуглеродном метаболизме, опосредованном фолиевой кислотой.

    В исследовании Ingrosso et al. [43], который был частично разработан для изучения влияния введения фолиевой кислоты на метилирование ДНК у мужчин с гипергомоцистеинемией и уремией, гипометилирование ДНК было выше у мужчин с гипергомоцистеинемией по сравнению с контрольной группой. После приема 15 мг 5-метилтетрагидрофолата ежедневно в течение 8 недель это гипометилирование ДНК обратилось вспять, что не согласуется с нашими собственными данными. Хотя это и не рандомизированное контролируемое исследование, исследование, проведенное Ingrosso et al. является проницательным в представлении доказательств понижающего эффекта метаболически активной формы фолиевой кислоты на метилирование ДНК у мужчин с гипергомоцистеинемией.

    Наше исследование не лишено ограничений. Во-первых, мы ограничили исследуемую популяцию теми, кто, вероятно, получит пользу от приема фолиевой кислоты; только те, у кого был повышенный уровень гомоцистеина, были отобраны для участия в испытании FACIT, поскольку высокий уровень гомоцистеина является очень чувствительным индикатором низкого статуса фолиевой кислоты. Интуитивно ожидается, что эффекты добавок фолиевой кислоты будут наиболее выражены у этих людей.Мы не смогли проверить, отличаются ли эффекты у людей с более низкими концентрациями гомоцистеина. Генетическая изменчивость и другие факторы окружающей среды, а также взаимодействия между ними также играют большую роль в одноуглеродном метаболизме, опосредованном фолиевой кислотой [44], и впоследствии могут влиять на метилирование ДНК [45]. Кроме того, хотя наши результаты показывают, что прием фолиевой кислоты не увеличивает глобальное метилирование ДНК, это не исключает возможности того, что прием фолиевой кислоты влияет на метилирование конкретных отдельных генов, возможно, в определенных тканях.Добавка фолиевой кислоты может также оказывать влияние на метилирование ДНК в подгруппах населения, например, в тех, где полиморфизмы других генов, метаболизирующих фолиевую кислоту, влияют на концентрации фолиевой кислоты [46] и гомоцистеина [46], [47].

    Несмотря на эти ограничения, наше исследование имеет некоторые заслуживающие внимания сильные стороны. Мы смогли включить в наши анализы двести шестнадцать участников, что сделало это крупнейшее исследование на сегодняшний день, изучающее влияние добавок фолиевой кислоты на глобальное метилирование ДНК у здоровых добровольцев.Кроме того, мы смогли провести наше исследование проспективно в течение трех лет, и эта относительно большая продолжительность приема фолиевой кислоты может дать нам лучшее представление о долгосрочных эффектах фолиевой кислоты.

    В заключение, наше исследование показывает, что ежедневный прием 800 мкг фолиевой кислоты, повышая уровень фолиевой кислоты в крови, одновременно не изменяет долгосрочное глобальное метилирование ДНК в лейкоцитах людей с повышенным уровнем гомоцистеина. Роль природных и синтетических фолатов в метилировании ДНК остается областью дальнейших исследований.Следует также изучить взаимосвязь между метилированием ДНК лейкоцитов и метилированием ДНК в конкретных тканях, а также генетическую изменчивость генов одноуглеродного метаболизма, опосредованного фолатом, и другие факторы окружающей среды, которые могут влиять на метилирование ДНК.

    Благодарности

    Авторы хотели бы поблагодарить всех участников исследования за их самоотверженность и энтузиазм.

    Авторские взносы

    Инициатива и разработка экспериментов: YS PV FJK JD.Выполняли опыты: Ю.С. ХБ РК. Проанализированы данные: AYJ EK JD. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: YS HB RK. Написал статью: AYJ YS EK JD.

    Каталожные номера

    1. 1. Goelz SE, Vogelstein B, Hamilton SR, Feinberg AP (1985)Гипометилирование ДНК доброкачественных и злокачественных новообразований толстой кишки человека. Наука 228: 187–190.
    2. 2. Wajed SA, Laird PW, DeMeester TR (2001) Метилирование ДНК: альтернативный путь к раку. Энн Сург 234: 10–20.
    3. 3. Суэйн Дж.Л., Стюарт Т.А., Ледер П. (1987)Родительское наследие определяет метилирование и экспрессию аутосомного трансгена: молекулярный механизм родительского импринтинга. Ячейка 50: 719–727.
    4. 4. Вуд А. Дж., Оки Р.Дж. (2006)Геномный импринтинг у млекопитающих: новые темы и устоявшиеся теории. PLoS Genet 2: e147.
    5. 5. Chen RZ, Pettersson U, Beard C, Jackson-Grusby L, Jaenisch R (1998) Гипометилирование ДНК приводит к повышенной частоте мутаций.Природа 395: 89–93.
    6. 6. Кешет И., Исраэли Дж., Сидар Х. (1985) Влияние регионального метилирования ДНК на экспрессию генов. Proc Natl Acad Sci U S A 82: 2560–2564.
    7. 7. Ким Ю.И., Погрибный И.П., Баснакян А.Г., Миллер Дж.В., Селхуб Дж. и др. (1997) Дефицит фолиевой кислоты у крыс вызывает разрывы цепей ДНК и гипометилирование в гене-супрессоре опухоли p53. Ам Дж. Клин Нутр 65: 46–52.
    8. 8. Джейкоб Р.А., Гретц Д.М., Тейлор П.С., Джеймс С.Дж., Погрибный И.П. и др.(1998) Умеренное истощение фолиевой кислоты повышает уровень гомоцистеина в плазме и снижает метилирование ДНК лимфоцитов у женщин в постменопаузе. Дж. Нутр 128: 1204–1212.
    9. 9. Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB (2000)Метилирование геномной ДНК снижается в ответ на умеренное истощение фолиевой кислоты у пожилых женщин. Ам Дж. Клин Нутр 72: 998–1003.
    10. 10. Axume J, Smith SS, Pogribny IP, Moriarty DJ, Caudill MA (2007)Генотип MTHFR 677TT и потребление фолиевой кислоты взаимодействуют для снижения глобального метилирования ДНК лейкоцитов у молодых мексиканских американок.Нутр Рез 27: 1365–1317.
    11. 11. Ким Ю.И., Кристман Дж.К., Флит Дж.К., Краво М.Л., Саломон Р.Н. и др. (1995) Умеренный дефицит фолиевой кислоты не вызывает глобального гипометилирования ДНК печени и толстой кишки или c-myc-специфического гипометилирования ДНК толстой кишки у крыс. Ам Дж. Клин Нутр 61: 1083–1090.
    12. 12. Bagley PJ, Selhub J (1998) Распространенная мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы связана с накоплением формилированных тетрагидрофолатов в эритроцитах.Proc Natl Acad Sci U S A 95: 13217–13220.
    13. 13. Kluijtmans LA, Young IS, Boreham CA, Murray L, McMaster D, et al. (2003)Генетические и пищевые факторы, способствующие гипергомоцистеинемии у молодых людей. Кровь 101: 2483–2488.
    14. 14. Ozturk H, Durga J, van de Rest O, Verhoef P (2005)Генотип MTHFR 677C>T изменяет отношение потребления фолиевой кислоты и уровня гомоцистеина в плазме у людей среднего и пожилого возраста. Nederlands Tijdschrift voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde 30: 208–217.
    15. 15. Friso S, Choi SW, Girelli D, Mason JB, Dolnikowski GG, et al. (2002) Распространенная мутация в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы влияет на метилирование геномной ДНК посредством взаимодействия с фолатным статусом. Proc Natl Acad Sci U S A 99: 5606–5611.
    16. 16. Durga J, Bots ML, Schouten EG, Kok FJ, Verhoef P (2005) Низкие концентрации фолиевой кислоты, а не гипергомоцистеинемия, связаны с толщиной интима-медиа сонных артерий. Атеросклероз 179: 285–292.
    17. 17. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J, et al. (2007) Влияние 3-летнего приема фолиевой кислоты на когнитивную функцию у пожилых людей в исследовании FACIT: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Ланцет 369: 208–216.
    18. 18. Durga J, Verhoef P, Anteunis LJ, Schouten E, Kok FJ (2007)Влияние добавок фолиевой кислоты на слух у пожилых людей: рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед 146: 1–9.
    19. 19.Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, Bots ML, Kok FJ, et al. (2006) Мутация фолиевой кислоты и метилентетрагидрофолатредуктазы 677C→T коррелирует с когнитивными способностями. Neurobiol Aging 27: 334–343.
    20. 20. Фрага М.Ф., Баллестар Э., Паз М.Ф., Роперо С., Сетьен Ф. и др. (2005) Эпигенетические различия возникают в течение жизни монозиготных близнецов. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 10604–10609.
    21. 21. Уилсон В.Л., Смит Р.А., Ма С., Катлер Р.Г. (1987)Геномный уровень 5-метилдезоксицитидина снижается с возрастом.J Biol Chem 262: 9948–9951.
    22. 22. Issa JP, Ottaviano YL, Celano P, Hamilton SR, Davidson NE, et al. (1994) Метилирование островка CpG рецептора эстрогена связывает старение и новообразования в толстой кишке человека. Нат Женет 7: 536–540.
    23. 23. Richardson BC (2002)Роль метилирования ДНК в регуляции клеточной функции: аутоиммунитет, старение и рак. Дж. Нутр 132: 2401S–2405S.
    24. 24. Сома Т., Каганой Дж., Кавабе А., Кондо К., Имамура М. и др.(2006) Никотин индуцирует хрупкое метилирование гистидиновой триады в клетках плоского эпителия пищевода человека. Int J Рак 119: 1023–1027.
    25. 25. Marsit CJ, McClean MD, Furniss CS, Kelsey KT (2006)Эпигенетическая инактивация генов SFRP связана с употреблением алкоголя, курением и ВПЧ при плоскоклеточной карциноме головы и шеи. Int J Рак 119: 1761–1766.
    26. 26. Ubbink JB, Hayward Vermaak WJ, Bissbort S (1991)Быстрый высокоэффективный жидкостный хроматографический анализ общего уровня гомоцистеина в сыворотке крови человека.J Хроматогр 565: 441–446.
    27. 27. van de Rest O, Durga J, Verhoef P, Melse-Boonstra A, Brants HA (2007) Валидация вопросника частоты приема пищи для оценки потребления фолиевой кислоты голландскими пожилыми людьми. Бр Дж Нутр 98: 1014–1020.
    28. 28. Кок Р.М., Смит Д.Е., Барто Р., Спийкерман А.М., Тирлинк Т. и соавт. (2007) Глобальное метилирование ДНК, измеренное с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии: аналитический метод, референсные значения и детерминанты у здоровых людей.Clin Chem Lab Med 45: 903–911.
    29. 29. ван Дриэль Л.М., Эйкеманс М.Дж., де Йонге Р., де Врис Дж.Х., ван Мерс Дж.Б. и др. (2009) Индекс массы тела является важным фактором, определяющим биомаркеры метилирования у женщин репродуктивного возраста. Дж. Нутр 139: 2315–2321.
    30. 30. Ким М., Лонг Т.И., Аракава К., Ван Р., Ю М.С. и др. Метилирование ДНК как биомаркер риска сердечно-сосудистых заболеваний. PLoS One 5: e9692.
    31. 31. Sarter B, Long TI, Tsong WH, Koh WP, Yu MC и др.(2005) Половые различия в моделях метилирования отдельных генов у сингапурских китайцев. Хум Жене 117: 402–403.
    32. 32. Эль-Маарри О., Беккер Т. , Джунен Дж., Манзур С.С., Диас-Лакава А. и др. (2007) Гендерные различия в уровнях метилирования ДНК в выбранных локусах из общей крови человека: тенденция к более высоким уровням метилирования у мужчин. Хум Жене 122: 505–514.
    33. 33. Эль-Маарри О., Вальер М., Бене Ф., ван Уум Дж., Сингер Х. и др. На метилирование глобальных повторов LINE-1 в крови человека влияет пол, но не возраст или естественные гормональные циклы.PLoS One 6: e16252.
    34. 34. Fenech M, Aitken C, Rinaldi J (1998)Фолат, витамин B12, статус гомоцистеина и повреждение ДНК у молодых взрослых австралийцев. Канцерогенез 19: 1163–1171.
    35. 35. Basten GP, ​​Duthie SJ, Pirie L, Vaughan N, Hill MH, et al. (2006)Чувствительность маркеров стабильности ДНК и активности репарации ДНК к приему фолиевой кислоты у здоровых добровольцев. Бр Дж. Рак 94: 1942–1947.
    36. 36. Feinberg AP, Vogelstein B (1983)Гипометилирование отличает гены некоторых видов рака человека от их нормальных аналогов. Природа 301: 89–92.
    37. 37. Cravo ML, Pinto AG, Chaves P, Cruz JA, Lage P, et al. (1998)Влияние добавок фолиевой кислоты на метилирование ДНК слизистой оболочки прямой кишки у пациентов с аденомами толстой кишки: корреляция с потреблением питательных веществ. Клин Нутр 17: 45–49.
    38. 38. Фигейредо Дж. К., Грау М. В., Уоллес К., Левин А. Дж., Шен Л. и соавт. (2009) Глобальное гипометилирование ДНК (LINE-1) в нормальной толстой кишке и характеристиках образа жизни, а также диетических и генетических факторах. Рак эпидемиол биомаркеры Prev 18: 1041-1049.
    39. 39. Краво М., Фидальго П., Перейра А.Д., Гувейя-Оливейра А., Чавес П. и др. (1994)Метилирование ДНК как промежуточный биомаркер при колоректальном раке: модулирование добавками фолиевой кислоты. Eur J Рак Предыдущая 3: 473–479.
    40. 40. Ким Ю.И., Байк Х.В., Фаваз К., Нокс Т., Ли Ю.М. и др. (2001) Влияние добавок фолиевой кислоты на два предварительных молекулярных маркера рака толстой кишки: проспективное рандомизированное исследование. Am J Gastroenterol 96: 184–195.
    41. 41.Пуфулете М., Аль-Гнанием Р., Хушал А., Эпплби П., Харрис Н. и др. (2005) Влияние добавок фолиевой кислоты на метилирование геномной ДНК у пациентов с колоректальной аденомой. Гут 54: 648–653.
    42. 42. Шелнатт К.П., Каувелл Г.П., Грегори Дж.Ф. 3-й, Маневал Д.Р., Куинливан Э.П. и др. (2004) Полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы 677C→T влияет на метилирование ДНК в ответ на контролируемое потребление фолиевой кислоты у молодых женщин. J Nutr Biochem 15: 554–560.
    43. 43.Ингроссо Д., Чиммино А., Перна А.Ф., Маселла Л., Де Санто Н.Г. и др. (2003)Лечение фолиевой кислотой и несбалансированное метилирование и изменения экспрессии аллелей, вызванные гипергомоцистеинемией у пациентов с уремией. Ланцет 361: 1693–1699.
    44. 44. Геррейро С.С., Кармона Б., Гонсалвес С., Каролино Э., Фидальго П. и др. (2008) Риск колоректального рака, связанный с полиморфизмом C677T в 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазе у португальских пациентов, зависит от потребления питательных веществ доноров метила. Ам Дж. Клин Нутр 88: 1413–1418.
    45. 45. ван Энгеланд М., Вайенберг М.П., ​​Румен Г.М., Бринк М., де Брюйне А.П. и соавт. (2003)Влияние диетического фолиевой кислоты и потребления алкоголя на метилирование промотора при спорадическом колоректальном раке: когортное исследование Нидерландов по диете и раку. Рак Рез. 63: 3133–3137.
    46. 46. Trinh BN, Ong CN, Coetzee GA, Yu MC, Laird PW (2002)Тимидилатсинтаза: новая генетическая детерминанта уровней гомоцистеина и фолиевой кислоты в плазме. Хум Жене 111: 299–302.
    47. 47. Хо В., Мэсси Т.Е., Кинг В.Д. Влияние полиморфизма гена тимидилатсинтазы на общую концентрацию гомоцистеина в плазме. Мол Генет Метаб 101: 18–24.
    48. 48. Basten GP, ​​Hill MH, Duthie SJ, Powers HJ (2004) Влияние добавок фолиевой кислоты на статус фолиевой кислоты в слизистой оболочке щеки и лимфоцитах. Рак эпидемиол биомаркеры Prev 13: 1244-1249.

    Гомоцистеин как прогностический фактор перелома бедра у пожилых людей

  • 1. Грико А.Дж. Гомоцистинурия: патогенетические механизмы. Am J Med Sci 1977; 273:120-132

  • 2. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. Количественная оценка уровня гомоцистеина в плазме как фактора риска сосудистых заболеваний: возможные преимущества увеличения потребления фолиевой кислоты. JAMA 1995;274:1049-1057

  • 3. Clarke R. Обновленный обзор опубликованных исследований гомоцистеина и сердечно-сосудистых заболеваний. Int J Epidemiol 2002;31:70-71

  • 4. Моррилс С.Л. младший, Флетчер Б.Д., Вейльбахер Р.Г., Дорст Дж.П. Рентгенологические признаки гомоцистинурии. Radiology 1968;90:1150-1158

  • 5. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, et al. Естественная история гомоцистинурии из-за дефицита цистатионин бета-синтазы. Am J Hum Genet 1985;37:1-31

  • 6. Cooper C. Тяжелые последствия переломов и их влияние на качество жизни. Am J Med 1997;103:Suppl 2A:12S-19S

  • 7. Рэй Н.Ф., Чан Дж.К., Тамер М., Мелтон Л.Дж. III. Медицинские расходы на лечение остеопоротических переломов в США в 1995 г.: отчет Национального фонда остеопороза. J Bone Miner Res 1997; 12:24-35

  • 8. Браунер В.С., Прессман А.Р., Невитт М.С., Каммингс С.Р. Смертность после переломов у пожилых женщин: исследование остеопоротических переломов. Arch Intern Med 1996;156:1521-1525

  • 9. Dawber TR, Meadors GF, Moore FE Jr.Эпидемиологические подходы к сердечным заболеваниям: исследование Framingham. Am J Public Health 1951;41:279-281

  • 10. Араки А., Сако Ю. Определение свободного и общего гомоцистеина в плазме человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентным детектированием. J Chromatogr 1987;422:43-52

  • 11. Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, Malinow MR, Andersson A, Allen RH. Общий гомоцистеин в плазме или сыворотке: методы и клиническое применение.Clin Chem 1993;39:1764-1779

  • 12. Selhub J, Jacques PF, Wilson PW, Rush D, Rosenberg IH. Витаминный статус и потребление как первичные детерминанты гомоцистеинемии у пожилых людей. JAMA 1993;270:2693-2698

  • 13. Киль Д.П., Фелсон Д.Т., Андерсон Дж.Дж., Уилсон П.В.Ф., Московиц М.А. Перелом бедра и использование эстрогенов у женщин в постменопаузе: исследование Framingham. N Engl J Med 1987; 317:1169-1174

  • 14. Киль Д.П., Фелсон Д.Т., Ханнан М.Т., Андерсон Дж.Дж., Уилсон П.В. Кофеин и риск перелома бедра: исследование Framingham. Am J Epidemiol 1990;132:675-684

  • 15. Felson DT, Kiel DP, Anderson JJ, Kannel WB. Употребление алкоголя и переломы бедра: исследование Framingham. Am J Epidemiol 1988;128:1102-1110

  • 16. Kannel WB, Wolf PA, Garrison RJ, eds. Фремингемское исследование сердца: эпидемиологическое исследование сердечно-сосудистых заболеваний.Раздел 35. Выживаемость после сердечно-сосудистых событий: 30-летнее наблюдение. Бетесда, Мэриленд: Национальный институт сердца, легких и крови, май 1988 г. (публикация NIH № 88-2969.)

  • 17. Nagi SZ. Эпидемиология инвалидности среди взрослых в Соединенных Штатах. Milbank Mem Fund Q Health Soc 1976;54:439-467

  • 18. Джетте А.М., Пинский Дж.Л., Бранч Л.Г., Вольф П.А., Файнлейб М. Фрамингемское исследование инвалидности: физическая инвалидность среди выживших в сообществе инсульта.J Clin Epidemiol 1988;41:719-726

  • 19. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. «Мини-психическое состояние»: практический метод оценки когнитивного состояния пациентов для клинициста. J Psychiatr Res 1975;12:189-198

  • 20. Bachman DL, Wolf PA, Linn RT, et al. Заболеваемость деменцией и вероятной болезнью Альцгеймера среди населения в целом: исследование Framingham. Neurology 1993;43:515-519

  • 21. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al.Гомоцистеин плазмы как фактор риска деменции и болезни Альцгеймера. N Engl J Med 2002;346:476-483

  • 22. МакКьюсик В.А. Наследственные заболевания соединительной ткани. 3-е изд. Сент-Луис: CV Мосби, 1966: 150.

  • 23. Kang AH, Trelstad RL. Дефект коллагена при гомоцистинурии. J Clin Invest 1973;52:2571-2578

  • 24. Lubec B, Fang-Kircher S, Lubec T, Blom HJ, Boers GH. Доказательства гипотезы МакКьюсика о недостаточном перекрестном связывании коллагена у пациентов с гомоцистинурией.Biochim Biophys Acta 1996;1315:159-162

  • 25. Masse PG, Boskey AL, Ziv I, et al. Химическая и биомеханическая характеристика гипергомоцистеинемического заболевания костей на животной модели. BMC Musculoskelet Disord 2003;4:2-2

  • 26. Browner WS, Malinow MR. Гомоцист(е)инемия и плотность костной ткани у пожилых женщин. Lancet 1991;338:1470-1470

  • 27. Goyette P, Sumner JS, Milos R, et al. Метилентетрагидрофолатредуктаза человека: выделение кДНК, картирование и идентификация мутаций.Nat Genet 1994;7:195-200[Erratum, Nat Genet 1994;7:551.]

  • 28. Jacques PF, Bostom AG, Williams RR, et al. Связь между фолатным статусом, распространенной мутацией метилентетрагидрофолатредуктазы и концентрацией гомоцистеина в плазме. Circulation 1996;93:7-9

  • 29. Miyao M, Morita H, Hosoi T, et al. Связь полиморфизма метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) с минеральной плотностью костей у японских женщин в постменопаузе.Calcif Tissue Int 2000;66:190-194

  • 30. Абрахамсен Б., Мэдсен Дж.С., Тофтенг С.Л., и соавт. Обычный полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) связан с низкой минеральной плотностью костей и повышенной частотой переломов после менопаузы: продольные данные Датского исследования профилактики остеопороза. J Bone Miner Res 2003;18:723-729

  • 31. Jorgensen HL, Madsen JS, Madsen B, et al. Ассоциация общего аллельного полиморфизма (C677T) в гене метилентетрагидрофолатредуктазы со сниженным риском остеопоротических переломов: исследование случай-контроль у датских женщин в постменопаузе.Calcif Tissue Int 2002;71:386-392

  • 32. McLean RR, Karasik D, Selhub J, et al. Ассоциация общего полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) с фенотипами костей зависит от статуса фолиевой кислоты в плазме. J Bone Miner Res 2004;19:410-418

  • 33. Стандарты на пищевые продукты: поправка к стандартам идентичности обогащенных зерновых продуктов, требующая добавления фолиевой кислоты. Реестр ФРС 1996;61:8781-8797

  • 34. Жак П.Ф., Селхуб Дж., Бостом А.Г., Уилсон П.В.Ф., Розенберг И.Х. Влияние обогащения фолиевой кислотой на концентрацию фолиевой кислоты в плазме и общий уровень гомоцистеина. N Engl J Med 1999;340:1449-1454

  • 35. Nurk E, Tell GS, Nygard O, Refsum H, Ueland PM, Vollset SE. Уровень общего гомоцистеина в плазме зависит от состояния человека во время приема пищи: исследование гомоцистеина Хордаланда. J Nutr 2001;131:1214-1216

  • 36. Clarke R, Lewington S, Donald A, et al.Недооценка значения гомоцистеина как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний в эпидемиологических исследованиях. J Cardiovasc Risk 2001;8:363-369

  • 37. Johnson MA, Hawthorne NA, Brackett WR, et al. Гипергомоцистеинемия и дефицит витамина B-12 у пожилых людей, пользующихся услугами питания Раздела IIIc. Am J Clin Nutr 2003;77:211-220

  • 38. Eastell R, Vieira NE, Yergey AL, et al. Пернициозная анемия как фактор риска остеопороза.Clin Sci (Лондон) 1992;82:681-685

  • 39. Goerss JB, Kim CH, Atkinson EJ, Eastell R, O’Fallon WM, Melton LJ III. Риск переломов у больных пернициозной анемией. J Bone Miner Res 1992;7:573-579

  • 40. Dhonukshe-Rutten RA, Lips M, de Jong N, et al. Статус витамина B-12 связан с содержанием минералов в костях и минеральной плотностью костей у ослабленных пожилых женщин, но не у мужчин. J Nutr 2003;133:801-807

  • (PDF) Уровни половых гормонов и гомоцистеина в плазме у мужчин среднего и пожилого возраста

    Ссылки

    1 Morley JE, Kaiser FE, Sih R, Hajjar R & Perry HM, III.Тестостерон

    и слабость. Клиники гериатрической медицины 1997 г. 13 685–695.

    2 Feldman HA, Longcope C, Derby CA, Johannes CB, Araujo AB,

    Coviello AD, Bremner WJ & Mckinlay JB. Возрастные тенденции уровня

    сывороточного тестостерона и других гормонов у мужчин среднего возраста:

    продольные результаты исследования старения мужчин в Массачусетсе.

    Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 2002 г. 87 589–598.

    3 Хинсон Дж. и Рэйвен П.Синдром дефицита ДГЭА: новый термин для

    возраста? Журнал эндокринологии 1999 163 1–5.

    4 Симпсон Э.Р. и Дэвис С.Р. Миниобзор: ароматаза и регуляция

    биосинтеза эстрогенов – некоторые новые перспективы. Эндокринология

    2001 142 4589–4594.

    5 Александерсен П., Хаарбо Дж. и Кристиансен К. Связь

    естественных андрогенов с ишемической болезнью сердца у мужчин: обзор.

    Атеросклероз 1996 125 1–13.

    6 Мюллер М., Ван Ден Белд А.В., Ботс М.Л., Гробби Д.Е., Ламбертс Св.Дж. и

    Ван дер Шоу Ю.Т.Эндогенные половые гормоны и прогрессирование

    атеросклероза сонных артерий у мужчин пожилого возраста. Тираж 2004 г. 109

    2074–2079.

    7 Барретт-Коннор Э. и Хоу К.Т. Эндогенные половые гормоны и

    сердечно-сосудистые заболевания у мужчин. Проспективное популяционное исследование

    . Тираж 1988 г. 78 539–545.

    8 Коли Дж. А., Гутай Дж. П., Куллер Л. Х. и Дай В. С. Полезность уровней половых стероидов

    в прогнозировании ишемической болезни сердца у мужчин.

    Американский журнал кардиологии 1987 60 771–777.

    9 Филлипс Г.Б., Яно К. и Штеммерманн Г.Н. Уровень полового гормона в сыворотке

    и инфаркт миокарда в программе Honolulu Heart Program.

    Подводные камни в проспективных исследованиях половых гормонов. Journal of Clinical

    Эпидемиология 1988 41 1151–1156.

    10 Yarnell JW, Beswick AD, Sweetnam PM & Riad-Fahmy D.

    Эндогенные половые гормоны и ишемическая болезнь сердца у мужчин.

    Проспективное исследование Кайрфилли. Артериосклероз и тромбоз

    1993 13 517–520.

    11 Joosten E, Van Den Berg A, Riezler R, Naurath H,

    Lindenbaum J, Stabler S & Allen R. Метаболические доказательства того, что

    недостаточность витамина B-12 (кобаламина), фолиевой кислоты и витамина

    B -6 обычно возникают у пожилых людей. Американский журнал

    Clinical Nutrition 1993 58 468–476.

    12 Селхуб Дж., Жак П.Ф., Уилсон П.В., Раш Д. и Розенберг И.Х. Статус и потребление витамина

    как первичные детерминанты гомоцистеинемии у

    пожилого населения. Журнал Американской медицинской ассоциации

    1993 270 2693–2698.

    13 Nygard O, Vollset SE, Refsum H, Brattstrom L & Ueland PM. Всего

    гомоцистеин и сердечно-сосудистые заболевания. Journal of Internal

    Medicine 1999 246 425–454.

    14 Eikelboom JW, Lonn E, Genest J, Jr, Hankey G & Yusuf S.

    Гомоцист(е)ин и сердечно-сосудистые заболевания: критический обзор

    эпидемиологических данных. Анналы внутренней медицины 1999 г. 131

    363–375.

    15 Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A,

    Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Ar nesen E, Rasmussen K &

    NTI, . Снижение уровня гомоцистеина и сердечно-сосудистые события после

    острого инфаркта миокарда. Медицинский журнал Новой Англии, 2006 г.

    354 1578–1588.

    16 Результаты оценки профилактики сердечно-сосудистых заболеваний I. Снижение уровня гомоцистеина

    при сосудистых заболеваниях с помощью фолиевой кислоты и витаминов группы В. New

    England Journal of Medicine 2006 354 1567–1577.

    17 Фонсека В., Губа С.К. и Финк Л.М. Гипергомоцистеинемия и эндокринная система

    : значение для атеросклероза и тромбоза.

    Endocrine Reviews 1999 20 738–759.

    18 Andersson A, Hultberg B & Brattstrom L. Снижение уровня гомоцистеина в сыворотке

    при беременности. Европейский журнал клинической химии

    и клиническая биохимия 1992 30 377–379.

    19 Ярали Х., Йилдирир А., Айбар Ф., Кабакчи Г., Букулмез О., Акгуль Э. и

    Ото А.Диастолическая дисфункция и повышение концентрации гомоцистеина в сыворотке

    могут способствовать повышению сердечно-сосудистого риска у

    пациентов с синдромом поликистозных яичников. Фертильность и бесплодие

    2001 76 511–516.

    20 Giltay EJ, Hoogeveen EK, Elbers JMH, Gooren LJG, Asscheman H &

    Stehouwer CDA. Влияние половых стероидов на общий уровень гомо-

    цистеина в плазме: исследование транссексуальных мужчин и женщин. Journal of

    Clinical Endocrinology and Metabolism 1998 83 550–553.

    21 Эбенбихлер К.Ф., Казер С., Боднер Дж., Гандер Р., Лехляйтнер М.,

    Герольд М. и Патч-младший. Гипергомоцистеинемия у бодибилдеров

    , принимающих анаболические стероиды. Европейский журнал внутренней медицины 2001

    12 43–47.

    22 Есилова З., Озата М., Октенли С., Санисоглу С.Ю., Эрбиль М.К. и Дагалп К.

    Влияние супрафизиологических доз тестостерона на концентрацию общего гомоцистеина в плазме натощак

    у мужчин с синдромом Клайнфельтера

    .Фертильность и бесплодие 2004 81 1278–1282.

    23 Muller M, Aleman A, Grobbee DE, De Haan EHF & Van Der

    Schouw YT. Уровни эндогенных половых гормонов и когнитивные функции у стареющих мужчин: существует ли оптимальный уровень? Неврология

    2005 64 866–871.

    24 Алеман А., Мюллер М., Де Хаан ЭХФ и Ван Дер Шоу Ю.Т.

    Сосудистые факторы риска и когнитивная функция в выборке из

    независимо живущих мужчин. Нейробиология старения 2005 26

    485–490.

    25 Rasmussen K, Moller J & Lyngbak M. Изменение уровня гомоцистеина в плазме

    внутри человека и влияние осанки и применения жгута

    . Клиническая химия 1999 45 1850–1855.

    26 Вермёлен А., Вердонк Л. и Кауфман Дж.М. Критическая

    оценка простых методов определения свободного

    тестостерона в сыворотке. Журнал клинической эндокринологии и

    Метаболизм 1999 84 3666–3672.

    27 Содергард Р., Бэкстром Т., Шанбхаг В. и Карстенсен Х.

    Расчет свободных и связанных фракций тестостерона и

    эстрадиола-17 бета по отношению к белкам плазмы человека при температуре тела

    . Журнал стероидной биохимии и молекулярной

    Biology 1982 16 801–810.

    28 Ocke M, Bueno-De-Mesquita H, Pols M, Smit H, Van Staveren W &

    Kromhout D. Голландский опросник EPIC по частоте приема пищи. II.

    Относительная достоверность и воспроизводимость питательных веществ. International

    Journal of Epidemiology 1997 26 49S–58S.

    29 Stolk RP, Wink O, Zelissen PM, Meijer R, Van Gils AP и

    Grobbee DE. Валидность и воспроизводимость ультразвукового исследования

    для измерения внутрибрюшной жировой ткани.

    International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders

    2001 25 1346–1351.

    30 Tornaghi G, Raiteri R, Pozzato C, Rispoli A, Bramani M,

    Cipolat M & Craveri A. Антропометрические или ультразвуковые

    измерения при оценке висцерального жира? Сравнительное исследование

    International Journal of Obesity and Related Metabolic

    Disorder s 1994 18 771–775.

    31 Voorrips LE, Ravelli AC, Dongelmans PC, Deurenberg P & Van

    Staveren WA. Анкета физической активности для пожилых людей.

    Медицина и наука в спорте и физических упражнениях 1991 23 974–979.

    32 Кокрофт Д.У. и Голт М.Х. Прогнозирование клиренса креатинина по

    креатинина сыворотки. Нефрон 1976 16 31–41.

    33 Змуда Дж.М., Бауссерман Л. Л., Макерони Д. и Томпсон П.Д. Влияние супрафизиологических доз тестостерона на общий уровень гомоцистеина натощак у здоровых мужчин.Атеросклероз 1997 130

    199–202.

    34 Октенли С., Есилова З., Озата М., Яман Х., Тузун А., Дундар С.,

    Санисоглу С., Мусабак У., Эрбиль М. и Дагалп К. Гонадотропин : косвенный эффект, опосредованный изменениями состава тела

    . Журнал эндокринологии 2003 г. 179 35–39.

    35 Ueland PM & Refsum H. Гомоцистеин в плазме, факт риска или

    для сосудистых заболеваний: уровни в плазме в норме, болезни и лекарственной терапии

    .Journal of Laboratories and Clinical Medicine 1989 114

    473–501.

    36 Giri S, Thompson PD & Taxel P. Пероральный прием эстрогена улучшает уровень

    липидов, гомоцистеина и фибринолиза в сыворотке крови у пожилых мужчин. Атеросклероз

    1998 137 359–366.

    37 Судхир К. и Комесарофф П.А. Сердечно-сосудистые действия эстрогенов у

    мужчин. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 1999 84

    3411–3415.

    892 H R Nakhai Pour и др. ЕВРОПЕЙСКИЙ ЖУРНАЛ ЭНДОКРИНОЛОГИИ (2006) 155

    www.eje-online.org

    Гипергомоцистеинемия и тромбоз: обзор

    Контекст. — Гомоцистеин, серосодержащая аминокислота, отсутствующая в естественном рационе, является метаболическим посредником в реакциях трансметилирования и транссульфирования. Такие реакции необходимы для нормального роста, дифференцировки и функционирования клеток. Избыток гомоцистеина связан с сосудистыми заболеваниями и связанными с ними нарушениями.

    Объектив. —Обзор метаболизма гомоцистеина, патогенеза и классификации гипергомоцистеинемии, а также опубликованной литературы, посвященной изучению связи дефектов гомоцистеина и метилентетрагидрофолатредуктазы с артериальной и венозной тромбоэмболией и связанными с ней заболеваниями. Рассмотрена роль витаминных добавок у пациентов с гипергомоцистеинемией.

    Источники данных. —Изданная медицинская и научная литература. Были отобраны и проанализированы статьи, посвященные поставленным задачам.Соответствующие исследования и выводы были обобщены, сгруппированы и сопоставлены.

    Выводы. — Связь гипергомоцистеинемии с артериальным и венозным тромбозом противоречива. Тяжелая гипергомоцистеинемия связана с атеросклерозом. Эффект легкой гипергомоцистеинемии менее определен. Сопутствующее наследование дефектов метилентетрагидрофолатредуктазы и фактора V Лейдена, вероятно, увеличивает риск венозной тромбоэмболии. Связь дефектов метилентетрагидрофолатредуктазы в сочетании с отсутствием дополнительных тромбофилических факторов риска с венозным тромбозом менее ясна.Высокие дозы фолиевой кислоты для снижения уровня гомоцистеина могут не понадобиться.

    Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, отсутствующую в природных пищевых источниках. Он тесно связан с незаменимой аминокислотой метионином и цистеином. Butz и Du Vigneaud1 описали образование гомоцистина при обработке метионина концентрированной кислотой. Гомоцистеин является метаболическим посредником в реакциях трансметилирования и транссульфурации. S -Аденозилметионин (SAM), посредник в метионин-гомоцистеиновом цикле, является важным донором метила в более чем 100 известных реакциях, включая метилирование нуклеиновых кислот, белков, фосфолипидов, миелина, полисахаридов, холина и катехоламинов. Нарушение метилирования связано с аномальным ростом, дифференцировкой и функцией клеток. Синтез глутатиона, важного эндогенного антиоксиданта, зависит от транссульфирования гомоцистеина.

    Аберрантный метаболизм гомоцистеина связан со многими расстройствами.В 1969 г. McCully2 впервые описал связь между гомоцистинемией и преждевременным атеросклеротическим поражением сосудов при гомоцистинурии. В настоящее время в сотнях публикаций обсуждаются аномальные уровни гомоцистеина в плазме и различные заболевания. Гипергомоцистеинемия повышает вероятность развития атеросклероза. Гипергомоцистеинемия, сама по себе или в сочетании с другими тромбофилическими факторами риска, может быть связана с сосудистой окклюзионной патологией, лежащей в основе различных клинических проявлений.

    Ишемическая болезнь сердца, инсульт, привычное невынашивание беременности и тромбоз глубоких вен — вот некоторые проявления.Среди опубликованных нарушений, связанных с гипергомоцистеинемией, — деменция, депрессия, тромбоз артерий сетчатки, приобретенные гиперкоагуляционные состояния после трансплантации почки, тромбозы у пациентов, находящихся на гемодиализе, болезнь Паркинсона, тромбозы у пациентов с диабетом и приобретенная тромбофилия при системной красной волчанке.

    В совокупности опубликованные исследования показывают, что повышенный уровень гомоцистеина в плазме повреждает кровеносные сосуды, приводя к явлениям окклюзии сосудов. Описаны возможные патогенетические механизмы сосудистых изменений. Причины гипергомоцистеинемии варьируются от старения и дефицита витаминов до генетических дефектов. В конечном счете, обсуждается вопрос о профилактике заболевания и лечении связанных с ним клинических проявлений. Мы просматриваем и обобщаем опубликованную литературу, чтобы представить современное понимание взаимосвязи гомоцистеина и тромбоза, а также роль витаминных добавок в профилактике тромбоза.

    Уровни гомоцистеина в плазме контролируются двумя различными метаболическими путями: реметилированием гомоцистеина в метионин или транссульфированием гомоцистеина в цистеин.3 Гомоцистеин образуется внутриклеточно в результате деметилирования пищевого метионина, незаменимой аминокислоты, в метиониновом цикле (рис. 4). Гомоцистеин может приобретать метильную группу либо из N -5-метилтетрагидрофолата (MTHF), являющегося посредником в фолатном цикле. или из бетаина для повторного образования метионина (рисунок). Цикл фолиевой кислоты, необходимый для реакций MTHF, происходит во всех тканях и зависит от витамина B 12 .3 Бетаин в основном ограничивается печенью и, возможно, почками.5–10

    Схематическое изображение метаболизма гомоцистеина. ТГФ означает тетрагидрофолат; MTHFR, метилентетрагидрофолатредуктаза; MS, метионинсинтаза; SAM, S -аденозилметионин; SAH, S -аденозилгомоцистеин; BHMT, бетаин-гомоцистеин-метилтрансфераза; CBS, цистатионин-β-синтаза; В 12 , витамин В 12 ; и B 6 , витамин B 6

    Схематическое изображение метаболизма гомоцистеина.ТГФ означает тетрагидрофолат; MTHFR, метилентетрагидрофолатредуктаза; MS, метионинсинтаза; SAM, S -аденозилметионин; SAH, S -аденозилгомоцистеин; BHMT, бетаин-гомоцистеин-метилтрансфераза; CBS, цистатионин-β-синтаза; В 12 , витамин В 12 ; и В 6 , витамин В 6

    Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат в фолатном цикле до MTHF. Последний превращается в метионин с помощью метилтрансферазы (метионинсинтазы) (рис. 6). Метионин предпочтительно активируется аденозинтрифосфатом с образованием SAM. 7 , S -Аденозилметионин является универсальным донором метильной группы. S — Аденозилгомоцистеин образуется, когда SAM отдает метильную группу; S -аденозилгомоцистеин гидролизуется для регенерации гомоцистеина, распространяя метиониновый цикл3 

    Бетаин в альтернативном пути реметилирования метионина помогает циклу фолиевой кислоты поддерживать цикл метионина и выработку SAM.Гомоцистеин направляется на путь транссульфурации, когда концентрация метионина превышает цикл метионина, реметилирование фолатного цикла, емкость или когда требуется синтез цистеина (рис. 8,9). Начальным этапом транссульфурации является объединение гомоцистеина и серина с образованием цистатионина. катализируется цистатионин-β-синтазой (CBS). Пиридоксаль-5′-фосфат (витамин B 6 ) является важным кофактором для CBS. Цистатионин гидролизуется γ-цистатионазой с образованием цистеина и α-кетобутирата.Избыток цистеина окисляется до таурина или органических сульфатов или выводится с мочой. Следовательно, транссульфурация важна не только для синтеза цистеина, но и служит для катаболизма гомоцистеина в избытке метионинового цикла.3 Транссульфурация регулирует более высокие концентрации гомоцистеина, как в постпрандиальном состоянии, так и после нагрузки метионином. Реметилирование, основной путь метаболизма гомоцистеина, отвечает за его уровень в плазме крови натощак3 

    .

    Факторы, которые могут влиять на уровень гомоцистеина в плазме, являются генетическими и приобретенными (таблица 1).

    Таблица 1. 

    Факторы, влияющие на уровень гомоцистеина в плазме*

    Гомоцистеин метаболизируется внутриклеточно. Часть, обычно небольшая, гомоцистеина высвобождается в кровоток. Этот процесс высвобождения и путь транссульфирования предотвращают внутриклеточное накопление этой цитотоксической аминокислоты серы.11,12 

    Гипергомоцистеинемия возникает, когда почки не могут выводить гомоцистеин или когда метаболический дефект приводит к избыточному поступлению гомоцистеина в кровоток. Генетический дефект одного из ферментов или дефицит кофакторов (витаминов) в путях реметилирования или транссульфирования могут быть связаны с аномальными внутриклеточными уровнями гомоцистеина и гипергомоцистеинемией.3 Метионинсинтаза использует метилкобаламин (производное витамина B 12 ) в качестве кофактор.Метилентетрагидрофолатредуктаза использует флавинадениндинуклеотид (производное рибофлавина) в качестве кофактора. Как CBS, так и цистатионаза используют пиридоксальфосфат (производное витамина B 6 ) в качестве кофактора. 13 Известно, что дефекты любого из этих ферментов или кофакторов вызывают гипергомоцистеинемию. Однако тяжесть гипергомоцистеинемии, по-видимому, коррелирует с конкретной аномалией. Генетические дефекты MTHFR приводят к нарушению синтеза MTHF, первой стадии синтеза метионина.3 Дефицит фолиевой кислоты имеет аналогичные последствия. Гипергомоцистинемия, возникающая в результате нарушения реметилирования гомоцистеина из-за дефицита витамина B 12 или метионинсинтазы (метилтрансферазы), может быть не такой серьезной, как при дефектах MTHFR, поскольку транссульфирование будет более активным в катаболизме гомоцистеина.3,14

    Аномалии путей реметилирования не изменяют пути транссульфирования.Аномалии пути транссульфурации, с другой стороны, могут влиять на путь реметилирования. 3 При гомозиготном дефекте CBS транссульфурация серьезно нарушена, и гомоцистеин направляется на путь реметилирования. 15 Синтез метионина и, следовательно, внутриклеточная концентрация SAM увеличиваются. Путь реметилирования фолатов ингибируется, когда внутриклеточная концентрация SAM достаточна для ингибирования MTHFR по принципу обратной связи. Следовательно, тяжелая гипергомоцистеинемия, связанная с тяжелым нарушением транссульфурации, приводит к ингибированию пути реметилирования фолиевой кислоты.Когда уровень гомоцистеина низкий, как в состоянии голодания, дефицит витамина B 6 и гетерозиготный дефект CBS приводят к легкому нарушению пути транссульфурации, что вместе с путем реметилирования предотвращает гипергомоцистеинемию. Однако, когда нагрузка гомоцистеином высока, как при значительном потреблении метионина с пищей или при пероральном нагрузочном тесте с метионином, возникает гипергомоцистеинемия, поскольку реметилирование гомоцистеина ингибируется посредством ингибирования MTHFR по типу обратной связи из-за увеличения SAM.Кроме того, в этой ситуации образование гомоцистеина ускоряется за счет метилирования глицина, поскольку глицин-N-метилтрансфераза становится высокоактивной в результате потери ингибирующего действия MTHF, вторичного по отношению к ингибированию MTHFR. 3

    Нарушения, возможно связанные с гипергомоцистеинемией, перечислены в таблице 2.

    Таблица 2. 

    Заболевания, связанные с гипергомоцистеинемией

    Гипергомоцистеинемию можно разделить на 3 группы в зависимости от степени тяжести и патогенетических механизмов (табл. 3).3 

    Таблица 3. 

    Классификация гипергомоцистеинемии

    Тяжелые случаи гипергомоцистеинемии обусловлены гомозиготными дефектами в генах, кодирующих метаболизм гомоцистеина. Гомозиготные дефекты в гене, кодирующем CBS, приводят к врожденной гомоцистинурии.16 Такие пациенты обычно проявляются в детстве, но иногда и на седьмом десятилетии жизни. Могут присутствовать один или несколько настораживающих признаков: дислокация глазных хрусталиков, хрусталиковая близорукость, марфаноподобный внешний вид, тромбоз или тромбоэмболия, ранний атеросклероз и умственная отсталость.

    Витамин B 6 добавки могут сильно влиять на клиническую картину и уровни гомоцистеина и метионина в плазме при врожденной гомоцистинурии. Таким образом, пациенты должны отказаться от добавок витамина B 6 по крайней мере за 1–2 недели до взятия образца.Ожидаемые значения общего гомоцистеина в плазме натощак у пациентов с дефицитом CBS обычно превышают 50 мкмоль/л (обычно в диапазоне 100–500 мкмоль/л). Уровни метионина обычно повышены, более 40 мкмоль/л и могут достигать нескольких сотен мкмоль/л. Редкие мутации MTHFR, метионинсинтазы и метионинсинтазы редуктазы могут вызывать гомоцистинурию.15–19

    Гомозиготные дефекты в генах, кодирующих MTHFR или любой из ферментов, участвующих в метаболизме витамина B 12 , могут привести к умеренной или тяжелой гипергомоцистеинемии. Тяжелый дефицит MTHFR из-за аутосомно-рецессивного наследования встречается редко и был описан примерно у 50 пациентов в возрасте от рождения до взрослой жизни. Врожденные нарушения метаболизма витамина B 12 , связанные с гипергомоцистеинемией, включают дефицит аденозилкобаламина, комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метилкобаламина и дефицит метилкобаламина (дефицит метионинсинтазы редуктазы и дефицит метионинсинтазы). Число пациентов с описанным дефицитом метионина относительно невелико.3,15 

    Наиболее распространенными причинами гипергомоцистеинемии являются полиморфизмы метаболизма фолиевой кислоты и кобаламина, а также дефицит фолиевой кислоты или кобаламина. Возникающая в результате гипергомоцистеинемия может быть от легкой до умеренной. Полиморфизм относится к распространенности мутации с частотой 1,0% или более аллелей в популяции. Описан полиморфизм MTHFR, метионинсинтазы и метионинсинтазы редуктазы.

    Описано пять распространенных мутаций, приводящих к изменениям последовательности MTHFR (таблица 4).20–25 Замена 677C→T (аланин на валин) широко изучалась.20,26–31 Замена 1298A→C (глутамин на аланин) изучалась реже.24,29,32 серин), 1178+31TC (5′-сайт сплайсинга) и 1317T/C (фенилаланин/фенилаланин) вряд ли будут клинически значимыми. 15%.20,30,31 Это чаще встречается у латиноамериканцев с зарегистрированной частотой 25%.33 Афроамериканцы имеют наименьшую частоту, от 0% до 1%.33,34 Эта мутация была идентифицирована Frosst et al,20, которые продемонстрировали чувствительность этого варианта к термической обработке при 46°C. Kang et al26 и Engbersen et al35 идентифицировали этот термолабильный MTHFR у пациентов с ишемической болезнью сердца с помощью ферментативного анализа экстрактов лимфоцитов. Эта мутация снижает удельную активность MTHFR при 37°C. Несколько исследований продемонстрировали связь мутации 677C→T и гипергомоцистеинемии. 20,27,28,31,36,37 Guttormsen et al36 выявили 73% гомозиготности у норвежцев, у которых уровень гомоцистеина был выше 40 мкМ.Связь между мутацией 677C→T и гипергомоцистеинемией отмечается преимущественно при низком уровне фолиевой кислоты в плазме.30 Добавление фолиевой кислоты для повышения уровня фолиевой кислоты в плазме выше среднего значения может предотвратить гипергомоцистеинемию. Повышение уровня фолиевой кислоты может стабилизировать мутантный фермент и позволить ему нормально функционировать или обеспечить экзогенный MTHF для пути реметилирования.36,38,39 Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эта связь еще больше усиливается при наличии других факторов риска, таких как артериальная гипертензия и гиперлипидемия.40,41 Пациенты с фактором V Leiden и гомозиготной мутацией MTHFR имеют значительно повышенный риск тромбоза.42,43. Дефекты нервной трубки, такие как расщелина позвоночника, преэклампсия, невынашивание беременности и отслойка плаценты, были описаны в связи с этой мутацией. Таблица 4. Полиморфные мутации

    в 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазе

    Гомозиготный MTHFR 677C→T снижает риск колоректального рака у людей с высоким содержанием фолиевой кислоты на 50%.У людей с дефицитом фолиевой кислоты защита не обеспечивается, и, возможно, риск увеличивается.53–55

    Обнаружено, что гомозиготность мутации

    метионинсинтазы 2756A→G имеет частоту менее 5%. Этот полиморфизм, по-видимому, не связан с гипергомоцистеинемией или повышенным риском дефекта нервной трубки или сосудистых заболеваний.56–59

    Мутация

    метионинсинтазы редуктазы 66A→G чрезвычайно распространена.Wilson et al60 сообщили о частоте гомозиготности от 25% до 30% среди населения Канады. У гомозиготных мутантов был обнаружен повышенный риск расщепления позвоночника, однако связи с легкой гипергомоцистеинемией не наблюдалось.

    Патологические уровни гомоцистеина в плазме, требующие медицинского вмешательства, связаны с нормальным эталонным диапазоном плазмы, типом образца (тест натощак, случайный тест или тест после нагрузки метионином [PML]), обращением с образцом до тестирования и методом теста.Последние 2 проблемы не рассматриваются, кроме как предлагается следовать рекомендациям производителя.

    Несколько преаналитических переменных, не связанных с лабораторией, влияют на уровень гомоцистеина в плазме (таблица 1).

    Здоровые взрослые без каких-либо преаналитических переменных, влияющих на уровень гомоцистеина в плазме, должны использоваться для установления референтного диапазона. Референтный диапазон варьируется в литературе и должен определяться отдельными лабораториями.

    Уровень гомоцистеина в плазме зависит от содержания белка в пище. Следовательно, образец натощак может быть более информативным, особенно при установлении референтного диапазона. Однако другой подход может состоять в том, чтобы заказать определение уровня гомоцистеина натощак, когда случайный образец не соответствует норме. Имеющиеся в литературе данные подтверждают вывод о том, что тестирование на гомоцистеин при ПМЛ выявляет подмножество людей с нормальным уровнем гомоцистеина натощак, но с отклонениями в тестах на ПМЛ.Такие пациенты, вероятно, имеют гетерозиготный генетический дефект, наиболее частой и вероятной причиной которого являются полиморфизмы MTHFR.

    Постметиониновая нагрузка нецелесообразна и обычно не предлагается. Постметиониновая нагрузка является глобальным тестом метаболизма гомоцистеина. Следовательно, ПМЛ, вероятно, будет ненормальным при генетических аномалиях метаболизма гомоцистеина, отличных от полиморфизмов MTHFR. У людей с полиморфизмом MTHFR, принимающих витаминные добавки, уровень гомоцистеина в плазме может быть в пределах нормы.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли оценка статуса MTHFR полезной альтернативой ПМЛ, и для диагностики скрытой гипергомоцистеинемии. Хотя в проспективных и метаанализных исследованиях нет согласия относительно связи гипергомоцистеинемии с артериальным тромбозом и венозной тромбоэмболией, ретроспективные исследования случай-контроль подтверждают наличие такой связи. Кроме того, во многих публикациях предполагается, что гомоцистеин повреждает эндотелий с помощью различных механизмов. Таким образом, представляется разумным включать измерение уровня гомоцистеина в плазме и оценку статуса MTHFR в начальное обследование на тромбофилию до тех пор, пока в литературе не будут представлены убедительные доказательства против этого подхода.

    Гипергомоцистеинемия связана с широким спектром заболеваний: повреждением сосудов, когнитивными нарушениями, психическими и неврологическими осложнениями, врожденными дефектами, осложнениями беременности и опухолевыми расстройствами.61–80 Существуют общие патогенетические механизмы, связанные с повреждением сосудов, приводящие к этим клиническим изменениям. . Предполагаемые патогенетические механизмы включают окислительное повреждение эндотелия за счет подавления сосудорасширяющего оксида азота,81–92 повышение уровня асимметричного диметиларгинина и нарушение метилирования,89,93–98 пролиферацию гладких мышц сосудов,88,99–103 стимулирование образования тромбоцитов. активация и агрегация [89, 104–109] и нарушение нормального прокоагулянтно-антикоагулянтного баланса, способствующее тромбозу.107,110–117

    Гипергомоцистеинемия способствует эндотелиальному окислительному повреждению и дисфункции. 81–92,118,119 Это может объяснить одно из преимуществ антиоксидантной терапии.83–85 Гомоцистеин ингибирует эндотелиальную синтазу оксида азота, и впоследствии биодоступность оксида азота заметно снижается, что приводит к нарушению вазодилатации.89,98,106

    Оксид азота детоксифицирует гомоцистеин, образуя S -нитрозо-гомоцистеин.92, S -Нитрозо-гомоцистеин является сосудорасширяющим средством.88,92,98,106 Самоокисление избытка гомоцистеина приводит к образованию свободных радикалов, токсичных для эндотелиальных клеток.86,91,106 В норме глутатион нейтрализует свободные радикалы. Однако избыток гомоцистеина снижает активность глутатионпероксидазы.89,90,118,119 Дополнительный предполагаемый механизм повреждения эндотелия заключается в сниженном катаболизме асимметричного диметиларгинина. Асимметричный диметиларгинин является сильным ингибитором синтазы оксида азота.89, 93–98 Гипергомоцистеинемия может напрямую нарушать метилирование ДНК, что приводит к изменению экспрессии генов, что может влиять как на эндотелиальные, так и на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. .120,121 Избыток гомоцистеина может быть преобразован в циклический тиоэфир гомоцистеин-тиолактон. Липопротеины низкой плотности могут образовывать аддукты с гомоцистеин-тиолактоном, которые фагоцитируются макрофагами и включаются в пенистые клетки в ранних атеросклеротических бляшках.88 

    Тромбоциты имеют нормальную продолжительность жизни и морфологию у пациентов с гипергомоцистеинемией. Однако гомоцистеин может активировать тромбоциты, усиливая их агрегацию и адгезию. Биосинтез тромбоксана A 2 значительно увеличивается при гомоцистинурии. Повышенное производство тромбоксана A 2 может быть основной причиной риска тромбоза.

    Гомоцистеин быстро самоокисляется в плазме.Образуются свободные радикалы кислорода, которые инициируют перекисное окисление липидов либо в эндотелиальной плазматической мембране, либо в липопротеинах. Окисленный липопротеин низкой плотности активирует тромбоциты и является атерогенным.

    В нескольких сообщениях показано, что гомоцистеин способствует тромбозу, нарушая баланс прокоагулянтов и антикоагулянтов. Гомоцистеин либо увеличивает, либо уменьшает несколько факторов свертывания крови (таблица 5).

    Таблица 5.

    Влияние гомоцистеина на различные факторы свертывания крови

    McCully2,122 наблюдал преждевременный атеросклероз при гомоцистеинемии. Wilcken и Wilcken123 предоставили данные о причастности гомоцистеина к заболеванию коронарных артерий. Несколько последующих исследований сообщили о связи между легкой гипергомоцистеинемией и заболеванием коронарных артерий, инсультом и заболеванием периферических артерий.124–127 Другие исследования показали, что гипергомоцистеинемия не зависит от установленных факторов риска, таких как курение, гиперлипидемия, артериальная гипертензия и диабет, для окклюзионных заболеваний сосудов. 120,121,128–130 Boushey и соавт.124 провели метаанализ 27 ретроспективных исследований типа «случай-контроль», посвященных взаимосвязи гипергомоцистеинемии и сосудистых тромботических заболеваний. Этот анализ показал, что увеличение общего уровня гомоцистеина в плазме на 5 мкмоль/л связано с увеличением относительного риска ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний и заболеваний периферических сосудов на 1,6, 1,5 и 6,8 соответственно. Европейский проект согласованных действий, многоцентровое исследование 750 пациентов с сосудистыми заболеваниями и 800 контрольных, подтвердил, что гипергомоцистеинемия связана с повышенным риском сосудистых заболеваний.125 Этот риск не зависел от других факторов риска, таких как курение и артериальная гипертензия, но умножал их на гиперхолестеринемию. Дополнительный анализ того же исследования показывает, что уровни фолиевой кислоты в эритроцитах ниже 10-го процентиля и витамина B 6 ниже 20-го процентиля у контрольных субъектов были независимыми факторами риска сосудистых заболеваний. B 6 (пиридоксальфосфат) был независимым фактором риска ишемической болезни сердца.Как Boers et al134, так и Malinow et al135 показали, что гипергомоцистеинемия связана с окклюзионным заболеванием периферических артерий. Stampfer et al.136 в проспективном исследовании уровня гомоцистеина в плазме и риска инфаркта миокарда (ИМ) у врачей США, включавшем 14916 человек, выявили относительный риск ИМ 3,1, когда уровни гомоцистеина находились в 95-м процентиле контрольных значений по сравнению с ниже 90-го процентиля. Малинов и соавт.137 показали отношение шансов утолщения стенки интимы сонных артерий, равное 3.15 для пациентов из верхнего квинтиля уровней гомоцистеина в плазме (>10,5 мкМ) по сравнению с пациентами из низшего квинтиля (<5,88 мкМ). Voutilainen и соавт. [127] сообщили об увеличении толщины стенки интимы-медиа общей сонной артерии у мужчин, но не у женщин, при уровне гомоцистеина в плазме более 11,5 мкМ. Konechy и соавт.138 выявили независимую корреляцию между уровнями гомоцистеина в плазме и атеросклерозом аорты. Исследования Wu et al,139 Hopkins et al,140 Dalery et al,141 и Verhoef et al142 показали, что уровень гомоцистеина является фактором риска семейной и несемейной ишемической болезни сердца.Их работа, однако, предположила, что витамины, особенно фолиевая кислота и B 6 , а не уровни гомоцистеина, могут приводить к риску ишемической болезни сердца. Verhoef и соавт.143 в исследовании общего гомоцистеина в плазме, витаминов группы В и риска коронарного атеросклероза обнаружили градуированную корреляцию между окклюзионной болезнью коронарных артерий и уровнями гомоцистеина как натощак, так и в ПМЛ. Nygard и соавт.144 оценили смертность, связанную с гомоцистеином в плазме, у пациентов с ишемической болезнью сердца. Они обнаружили сильную градуированную взаимосвязь между общим гомоцистеином и смертностью независимо от переменных.В проспективном исследовании Wald и соавт.145 обнаружили более высокие уровни гомоцистеина в группе, умершей от ишемической болезни сердца, чем в контрольной группе.

    Другие проспективные исследования поставили под сомнение взаимосвязь гипергомоцистеинемии и ишемической болезни сердца. Alfthan и соавт.146 не обнаружили статистических различий в общем уровне гомоцистеина в плазме у 191 субъекта, у которых развился ИМ в течение 9-летнего периода наблюдения, и у контрольной группы.Дополнительные отчеты с использованием данных исследования Physicians’ Health Study показывают, что гомоцистеинемия связана со статистически незначимым относительным риском развития ишемической болезни сердца, стенокардии с последующим аортокоронарным шунтированием и инсульта.143 Evans et al.147 не обнаружили связи с уровнями гомоцистеина в плазме. и МИ. Folsom и соавт.148 обнаружили, что общий уровень гомоцистеина коррелирует с риском ишемической болезни сердца у женщин, но не у мужчин. Хотя у женщин только уровень гомоцистеина обратно коррелировал с уровнем фолиевой кислоты, это имело место как для мужчин, так и для женщин с уровнями витамина B 6 . Molgaard et al149 и Robinson et al63 сообщили об обратной зависимости уровня гомоцистеина в плазме от уровня фолиевой кислоты и витамина B 12 , витамина B 6 и уровня фолиевой кислоты соответственно. Robinson и соавт.63 показали, что низкий уровень витамина B 6 является независимым фактором риска ишемической болезни сердца. Выводы Rimm et al150 согласуются с Robinson и сообщают, что уровни витамина B 6 и фолиевой кислоты обратно пропорциональны риску ишемической болезни сердца у женщин.Selhub и соавт.151 сообщили об аналогичных результатах.

    Большое количество отчетов, исследующих связь гипергомоцистеинемии и риска артериального заболевания, показывает противоречивые результаты. Хотя гипергомоцистеинемия, вероятно, связана с риском артериального заболевания, этот риск, по-видимому, выше и значительнее у пациентов с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или низким уровнем витамина B. С этой целью Donner и соавт.152 сообщили о низкой распространенности гипергомоцистеинемии у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском.

    Точно так же неясна корреляция генетических аномалий метаболизма гомоцистеина и риска сердечно-сосудистых заболеваний. Kluijtmans et al41,153 и Mudd et al15 сообщили, что 677C→T MTHFR является генетическим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Brattström,154, с другой стороны, сообщил, что мутация 677C→T MTHFR не является причинным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    В таблице 6 перечислены исследования, показывающие корреляцию между гипергомоцистеинемией и окклюзионным заболеванием артерий, а в таблице 7 перечислены исследования, ставящие под сомнение такую ​​корреляцию.

    Таблица 6. 

    Гипергомоцистеинемия и артериальная окклюзионная болезнь; Исследования, показывающие корреляцию

    Таблица 7.

    Гипергомоцистеинемия и артериальная окклюзионная болезнь; Исследования, не показывающие корреляции

    Falcon et al,155 в 1994 г. сообщили о высокой распространенности гипергомоцистеинемии у пациентов с ювенильным венозным тромбозом.В 2 последующих исследованиях den Heijer et al.156,157 гипергомоцистеинемия выше 95-го процентиля контрольного диапазона была фактором риска тромбоза глубоких вен. Эта группа сообщила, что витаминные добавки с фолиевой кислотой отдельно или с фолиевой кислотой, B 12 и пиридоксином снижают уровень гомоцистеина. Работа den Heijer показала, что у нескольких пациентов с аномальными уровнями общего гомоцистеина в плазме ПМЛ были нормальные уровни гомоцистеина натощак и наоборот. Следовательно, комбинация двух тестов позволит выявить большую группу лиц с аномальным метаболизмом гомоцистеина, чем любой из тестов по отдельности.Исследование случай-контроль, проведенное Simioni et al. 158, выявило статистически значимую высокую распространенность гипергомоцистеинемии у пациентов с тромбозом глубоких вен. Martinelli и соавт.159 не обнаружили связи гипергомоцистеинемии с тромбозом глубоких вен верхних конечностей. Eichinger и соавт.160 обнаружили, что гипергомоцистеинемия присутствовала у 25% из 264 человек с единичным эпизодом идиопатической венозной тромбоэмболии. В этой группе было установлено, что риск рецидива тромбоэмболии составлял 2,7 в первые 24 месяца после прекращения антикоагулянтной терапии.В проспективном исследовании Kottke-Marchant et al.126 было обнаружено, что высокий уровень гомоцистеина в плазме выше 13 мкМ является фактором риска артериального и венозного тромбоза у пациентов с нормальным профилем коагуляции. Повышенный уровень гомоцистеина давал отношение шансов тромбоза 7,8. У женщин отношение шансов было выше, чем у мужчин.126 В количественном обзоре гипергомоцистеинемии и венозного тромбоза den Heijer и соавт.161 вычислили объединенное отношение шансов для венозного тромбоза, равное 2,6.

    Fermo и соавт.162 обнаружили умеренную гипергомоцистеинемию у 13 человек.1% больных с венозной и 19,2% больных с артериальной окклюзионной болезнью. Другие наследственные тромбофилические факторы присутствовали в той же группе пациентов с венозным тромбозом. Fermo и соавт. подсчитали, что относительный риск венозного тромбоза у пациентов с комбинированной гипергомоцистеинемией и другими тромбофилическими факторами был в 1,7 раза выше, чем у пациентов только с гипергомоцистеинемией. Возраст возникновения первого тромботического эпизода был более ранним в подгруппе пациентов с комбинированными факторами риска.Ridker и соавт.163 сообщили о 10-кратном увеличении риска тромбообразования среди пациентов как с гипергомоцистеинемией, так и с фактором V Лейдена. Эта группа обнаружила, что гипергомоцистеинемия связана с относительным риском 3,4 у пациентов с идиопатическим венозным тромбозом.

    Legnani и соавт. 164 не обнаружили связи между повышенным уровнем гомоцистеина натощак или ПМЛ и тромбозом в группе пациентов с дефицитом протеина С, протеина S или антитромбина или фактора V Лейдена.677C→T MTHFR не приводил к дополнительному тромботическому риску наследственных эффектов тромбофильной коагуляции. Вопрос о том, является ли 677C→T MTHFR фактором риска венозного тромбоза, является спорным. Опубликованные исследования показывают противоречивые результаты. Arruda et al,165 Salomon et al,166 и Margaglione et al167 приводят доказательства в поддержку того, что 677C→T MTHFR является фактором риска венозного тромбоза. De Stefano и соавт.168 рассмотрели 9 исследований случай-контроль с участием 2225 пациентов с венозным тромбозом и 2994 здоровых людей из контрольной группы. Не было никаких существенных различий в кумулятивной распространенности между гомозиготным генотипом MTHFR в случаях с венозным тромбозом по сравнению с нормальным контролем.Только 2 исследования показали несколько больший риск венозного тромбоза у гомозиготного генотипа по сравнению с гетерозиготным. 165-167 Тем не менее, Trillot et al.169 и другие показали, что 677C→T MTHFR не изменяет риск венозного тромбоза. Кроме того, хотя Cattaneo и соавт.170,171 указали, что сосуществование 677C→T MTHFR и фактора V Leiden увеличивает риск венозного тромбоза, Trillot и соавт.169 и Kluijtmans и соавт.172 предположили, что эта мутация не изменяет риск венозного тромбоза у пациентов с гетерозиготный фактор V Leiden.Kluijtmans и соавт.173 предположили, что 677C→T MTHFR может быть фактором риска тромбоза у пациентов с дефицитом CBS. Lalouschek и соавт.174 сообщили о повышенном риске транзиторных ишемических атак или легких инсультов у пациентов с 677C→T MTHFR.

    В таблице 8 перечислены исследования, подтверждающие корреляцию между гипергомоцистеинемией и венозным тромбозом, а в таблице 9 перечислены исследования с другими выводами. В таблице 10 обобщены исследования, посвященные влиянию гипергомоцистеинемии в сочетании с другими факторами риска тромбофилии.

    Таблица 8. 

    Гипергомоцистеинемия и венозный тромбоз; Исследования, показывающие корреляцию

    Таблица 9. 

    Гипергомоцистеинемия и венозный тромбоз; Исследования, не показывающие корреляции

    Таблица 10. 

    Влияние гипергомоцистеинемии в сочетании с другими факторами риска тромбофилии

    Традиционным лечением гипергомоцистеинемии было добавление фолиевой кислоты, обычно с витамином B 6 и, возможно, витамином B 12 .Хотя этот подход успешно снижает общий уровень гомоцистеина в плазме, его влияние на клиническую сосудистую патологию до недавнего времени оставалось непроверенным.

    Норвежское исследование витаминов, рандомизированное исследование снижения уровня гомоцистеина с помощью витаминов группы В для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний после острого инфаркта миокарда, завершено. Это крупнейшее испытание, в котором проверяется преимущество добавок фолиевой кислоты в снижении риска повторного инфаркта миокарда, результаты которого были представлены в сентябре 2005 года на Конгрессе Европейского общества кардиологов 2005 года.175 

    Несмотря на то, что было достигнуто снижение уровня гомоцистеина в плазме на 28%, не было связанного снижения риска инфаркта миокарда или инсульта. Не наблюдалось значительного влияния на риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, принимавших только фолиевую кислоту или витамин B 6 . Интересно, что у пациентов, принимавших фолиевую кислоту и витамин B 6 в комбинации, было обнаружено повышение риска ИМ на 21%. Рост рака наблюдался у пациентов, принимавших только фолиевую кислоту или фолиевую кислоту и витамин B 6 , но не у тех, кто принимал только витамин B 6 (таблицы 11 и 12).

    Таблица 11.

    Норвежская пробная версия витамина; Частота событий (на 1000 человеко-лет)

    Таблица 12. 

    Норвежская пробная версия витамина; Коэффициенты скорости*

    Норвежское исследование витаминов показывает, что гомоцистеин является невинным наблюдателем у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Важно отметить, что гипергомоцистеинемия не была критерием включения в Норвежское исследование витаминов. Многие вопросы и возможные гипотезы остаются без ответа и непроверенными.

    Результаты «Витамины для предотвращения инсульта» и «Изучение эффективности дополнительного снижения уровня холестерина и гомоцистеина» — 2 продолжающихся испытаний с участием большой популяции — должны дать больше информации о влиянии добавок фолиевой кислоты на пациентов с цереброваскулярной болезнью и ишемической болезнью сердца. Несколько небольших исследований поставили под сомнение полезность добавок фолиевой кислоты у пациентов с ишемической болезнью сердца.

    В рандомизированном исследовании 593 пациентов со стабильной ИБС Liem и соавт.176 обнаружили, что в течение 24 месяцев наблюдения фолиевая кислота, по-видимому, не снижала клинических конечных точек у пациентов со стабильной ИБС на фоне приема статинов. лечение. Авторы пришли к выводу, что гомоцистеин может быть модифицируемым маркером заболевания и что добавки с фолиевой кислотой следует рассматривать с оговорками.В исследовании исходов, проведенном Baker et al.,177 1882 пациента с признаками коронарной болезни были рандомизированы для приема фолиевой кислоты или плацебо в дополнение к обычным препаратам в течение 2 лет. Единственными предикторами исхода были уровень гомоцистеина в плазме и возраст. Хотя уровень гомоцистеина снизился с 11,2 ± 6,9 до 9,7 ± 5,3 мкмоль/л, не было никакой разницы в общем результате. Имелась двукратная разница в частоте нефатальных ИМ (23 против 12, P = 0,05), но не было различий в смертности или реваскуляризации. Авторы пришли к выводу, что рутинное использование добавок фолиевой кислоты у пациентов с ишемической болезнью сердца и небольшим повышением уровня гомоцистеина в плазме не оправдано.Lange и соавт.178 проверили влияние комбинации фолиевой кислоты, витамина B 6 и витамина B 12 на риск ангиографического рестеноза после коронарного стентирования в двойном слепом многоцентровом исследовании. Всего было зарегистрировано 636 пациентов. Авторы обнаружили во время последующего наблюдения значительно меньший минимальный диаметр просвета, большую потерю просвета на поздних сроках и более высокую частоту рестеноза в группе фолиевой кислоты по сравнению с группой плацебо. Повторная реваскуляризация целевого сосуда была выше в группе фолиевой кислоты.В рандомизированных контролируемых исследованиях «Витаминное вмешательство для профилактики инсульта» Toole и соавт. 179 проверили влияние снижения уровня гомоцистеина у пациентов с ишемическим инсультом на предотвращение инсульта, инфаркта миокарда и смерти. Всего было включено 3600 взрослых с неинвалидизирующим инфарктом мозга. Авторы пришли к выводу, что умеренное снижение уровня общего гомоцистеина не повлияло на сосудистые исходы в течение 2 лет наблюдения. Тем не менее, поскольку существует постоянная связь общего гомоцистеина с сосудистым риском, авторы предполагают, что необходимы дальнейшие исследования.В октябре 2005 г. Lewis и соавт.180 опубликовали крупнейший метаанализ ассоциации полиморфизма MTHFR 677C→T и ишемической болезни сердца. Авторы не нашли убедительных доказательств в поддержку связи MTHFR 677C→T и ишемической болезни сердца в Европе, Северной Америке или Австралии. Существуют географические вариации. Это исследование поставило под сомнение роль добавок фолиевой кислоты в предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в странах с высоким уровнем дохода, где продукты питания обогащены фолиевой кислотой. Важно отметить, что некоторые исследования показывают благотворное влияние добавок фолиевой кислоты.Williams и соавторы181 в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 41 субъекта показали, что 3-недельный прием фолиевой кислоты, но не плацебо, приводил к снижению пульсового давления в плечевой артерии на 4,7 ± 1,6 мм рт. P = 0,05) без изменения среднего артериального давления. Системная артериальная податливость увеличилась на 0,15 ± 0,03 мл/мм рт. ст. ( P = 0,05). Эти результаты не зависели от концентрации гомоцистеина или фолиевой кислоты и генотипа MTHFR.

    Assanelli et al182 в рандомизированном исследовании 30 молодых людей с недавним острым ИМ и высоким уровнем гомоцистеина в плазме обнаружили, что заметное снижение концентрации гомоцистеина в плазме связано со значительным улучшением функции эндотелия независимо от антиоксидантной способности плазмы.

    Наконец, исследования Stott et al183 и Nurk et al184, опубликованные в декабре 2005 г., заслуживают внимания. Stott и соавторы изучили 185 пациентов в возрасте 65 лет и старше с ишемической болезнью сосудов в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с 3 активными видами лечения: фолиевая кислота (2,5 мг) плюс витамин B 12 (500 мг), витамин B 6 (25 мг) и рибофлавин (25 мг). Изменения уровня гомоцистеина, фибриногена и фактора фон Виллебранда в плазме измеряли через 3, 6 и 12 месяцев, а изменения когнитивных функций — через 6 и 12 месяцев.Авторы обнаружили, что, хотя уровень гомоцистеина снизился в группе, получавшей перорально фолиевую кислоту в сочетании с добавками витамина B 12 , не было статистически значимого положительного воздействия на когнитивные функции. Нурк и соавт.184 тщательно изучили 2189 участников исследования гомоцистеина в Хордаланде, измерив общий уровень гомоцистеина и фолиевой кислоты и оценив эффективность памяти с помощью теста Кендрика на предмет обучения на исходном уровне и через 6 лет. Авторы пришли к выводу, что повышенный уровень общего гомоцистеина в плазме является независимым фактором риска дефицита памяти как при поперечном, так и при проспективном исследовании.Благоприятное изменение содержания фолиевой кислоты и/или общего гомоцистеина во времени связано с улучшением когнитивных функций.

    Silaste et al.185 сообщили, что диета с высоким содержанием свежих ягод, цитрусовых и овощей эффективно повышает уровень фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах и ​​снижает уровень гомоцистеина в плазме. Несколько исследований показывают, что добавки с бетаином и холином снижают уровень гомоцистеина в плазме у здоровых мужчин и женщин.186–188, N Терапия ацетилцистеином является еще одним возможным вариантом.189 Возможно, стоит использовать альтернативные методы снижения уровня гомоцистеина в плазме.

    В заключение, ответ на вопрос — является ли гипергомоцистеинемия фактором риска окклюзионной болезни сосудов? — является утверждением с оговоркой. Мы предполагаем, что существует несколько возможных гипотез, касающихся гипергомоцистеинемии и тромбоза (таблица 13).

    Таблица 13.

    Гомоцистеинемия и тромбоз

    Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, какая из 6 гипотез верна. Гипергомоцистеинемия ступенчато связана с атеросклерозом и нарушениями, возникающими в результате заболевания артериальных сосудов. Эта связь модулируется ранее существовавшим сосудистым заболеванием, если таковое имеется, уровнем витаминов и другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    Связь гипергомоцистеинемии и венозного тромбоза является спорной.Взаимодействие аберрантного метаболизма гомоцистеина, уровня витаминов и других наследственных дефектов свертывания, вероятно, является важным фактором, способствующим риску тромбоза.

    Должны ли пациенты с риском развития атеротромбоза или венозного тромбоза получать добавки фолиевой кислоты? Возможно, наиболее разумным подходом, учитывая современное состояние знаний, является лечение пациентов с гипергомоцистеинемией, у которых есть дополнительные факторы риска атеротромбоза или венозного тромбоза, в том числе с гомозиготным MTHFR 677C→T.Сначала следует попробовать диетическое лечение, а затем добавить либо фолиевую кислоту, либо альтернативные фолиевые добавки (бетаин, холин, N -ацетилцистеин). Альтернативную терапию фолиевой кислотой следует рассматривать у пациентов с повышенным риском развития рака груди или простаты.

    В связи с этим разумно предположить, что окончательный вердикт о добавках фолиевой кислоты еще не вынесен. Необходимы дополнительные исследования для изучения различных гипотез и клинических ситуаций. Между тем, консервативный подход к нормализации уровня гомоцистеина в плазме лучше всего достигается за счет здоровой диеты из свежих фруктов и овощей и умеренных физических упражнений.

    Гомоцистеин — Национальные статьи о питании

    Гомоцистеин

    Автор: Статьи врача-натуропата ( Н.Д.)

    Высокий уровень гомоцистеина в крови был связан с повышенным риском сердечных заболеваний и инсульта, но с некоторыми диетическими изменениями и правильными добавками его уровень можно снизить.

    Гомоцистеин стал важным маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний.Было показано, что при высоких уровнях он повреждает сосуды сердца и способствует образованию тромбов, что может привести к сердечным заболеваниям и инсульту.

    Многие из нас не знают о своем уровне гомоцистеина, так как нет никаких симптомов, когда он слишком высок, и тестирование не проводится в обычном порядке.

    Многие практикующие врачи-натуралисты используют гомоцистеин в качестве важного компонента скрининговых тестов на сердечно-сосудистую систему. Если уровень гомоцистеина выходит за пределы оптимального диапазона, есть несколько важных питательных веществ, которые могут снизить уровень и помочь предотвратить сердечно-сосудистые заболевания.

    Что такое гомоцистеин?

    Гомоцистеин – это аминокислота, которая образуется в результате переваривания белков. Он образуется из метионина, незаменимой аминокислоты, в изобилии содержащейся в животном белке, таком как мясо, морепродукты, молочные продукты и яйца. Когда гомоцистеин образуется из метионина, он метаболизируется двумя путями; он либо перерабатывается обратно в метионин, либо превращается в другую аминокислоту, цистеин. Оба эти действия требуют фолиевой кислоты (или фолиевой кислоты), пиридоксина (B6) и кобаламина (B12) для эффективной работы.Недостаточный уровень этих питательных веществ предотвращает расщепление гомоцистеина и может привести к его постоянно высокому уровню.

    Почему высокие уровни гомоцистеина вредны для здоровья

    Высокий уровень гомоцистеина связывают с сердечными заболеваниями и инсультом. Высокий уровень циркулирующего гомоцистеина, по-видимому, вызывает повреждение нежных клеток коронарных артерий. Продолжающееся повреждение клеток приводит к воспалению сосудов, что в конечном итоге вызывает рубцевание и уплотнение артерий, известное как атеросклероз.Этот процесс приводит к утолщению и снижению эластичности стенок артерий и сужению артериальных отверстий, что снижает кровоток. Во-вторых, гомоцистеин влияет на действие тромбоцитов, способствующих образованию тромбов. Большие сгустки могут перемещаться по телу к сердечным артериям сердца, вызывая сердечный приступ, или к сосудам головного мозга, вызывая инсульт. Кроме того, недавние данные также показали, что даже незначительное повышение уровня гомоцистеина выше нормы может удвоить риск развития болезни Альцгеймера.

    Причины высокого уровня гомоцистеина

    Поскольку диеты, богатые белком, содержат большое количество метионина, они, следовательно, производят высокие уровни гомоцистеина. По этой причине диеты, богатые животным белком, но с низким содержанием фруктов и листовых овощей, как правило, способствуют повышению уровня гомоцистеина. Кроме того, недостаточное потребление зеленых овощей приводит к недостаточному потреблению витаминов группы В и фолиевой кислоты, которые необходимы для расщепления гомоцистеина. Высокий уровень стресса также может способствовать высокому уровню циркулирующего гомоцистеина. Уровни нейротрансмиттеров эпинефрина (адреналина) и норадреналина в организме увеличиваются при воздействии стресса. Организм использует метионин-гомоцистеиновый путь, чтобы расщепить эти нейротрансмиттеры и вернуться в нестрессовое состояние. Исследователи также заметили корреляцию между потреблением кофе и высоким уровнем гомоцистеина. Кажется, что по мере того, как увеличивается потребление кофе, повышается и уровень гомоцистеина.

    Как узнать, есть ли у меня высокий уровень гомоцистеина?

    Физические симптомы высокого уровня гомоцистеина отсутствуют; уровни могут быть проверены только с помощью анализов крови.Эти тесты обычно не проводятся врачами в плановом порядке и часто упускаются из виду в пользу других маркеров сердечно-сосудистого риска, таких как уровень холестерина или измерения артериального давления. Нормальный уровень гомоцистеина должен находиться в пределах 5-15 ммоль/л, хотя предполагается, что предпочтительнее уровень ниже 7-8 ммоль/л.

    Традиционная обработка

    Поскольку лекарств, непосредственно снижающих уровень гомоцистеина, не существует, традиционное лечение обычно состоит из попыток увеличить потребление витаминов группы В и фолиевой кислоты с пищей, чтобы косвенно способствовать расщеплению гомоцистеина.

    Натуропатическое лечение

    Натуропатическое лечение аналогично диетическому подходу. Акцент делается на повышенном потреблении продуктов, богатых B6, B12 и фолиевой кислотой. Продукты, богатые фолиевой кислотой, включают фасоль и бобовые, брокколи, спаржу и листовую зелень, такую ​​как шпинат. В6 и В12 содержатся в большинстве видов мяса и обогащенных злаках, а В6 дополнительно содержится в бананах, сладком картофеле и шпинате. Кроме того, рекомендуется избегать продуктов, богатых метионином, таких как красное мясо и молочные продукты.Рекомендуется сократить потребление продуктов с высоким содержанием животного белка до 3-4 унций (120 г) в день.

    Изменения образа жизни также важны. В частности, снижение уровня стресса с помощью дыхательных упражнений, медитации и йоги поможет уменьшить образование гомоцистеина. Упражнения отлично подходят для снижения стресса и, как было показано, снижают уровень гомоцистеина на целых 12%.

    Как объяснялось выше, витамины B6 и B12 необходимы для рециркуляции, преобразования и, в конечном счете, расщепления избыточного гомоцистеина в крови.Поскольку уровень гомоцистеина увеличивается с возрастом, а наша способность усваивать витамин B12 снижается с возрастом, пожилым людям особенно важно принимать соответствующие добавки. Витамин B 12 усваивается по-разному в зависимости от того, как его принимают. Пероральные дозы должны быть сублингвальными, то есть их следует рассасывать под языком, а не проглатывать. Для еще лучшего усвоения концентрированные дозы В12 можно вводить в мышцу руки. Эта процедура обычно выполняется врачами-натуропатами в офисе.

    Фолиевая кислота особенно важна для расщепления избыточного гомоцистеина. Недавние исследования показали, что простого приема добавки фолиевой кислоты недостаточно для повышения уровня в крови, достаточного для воздействия на гомоцистеин.

    Вместо этого рекомендуется принимать активную форму фолиевой кислоты, а именно 5-метилтетрагидрофолат (5-MTHF). Это эффективно при гораздо более низких дозах, чем обычные фолиевые кислоты, поэтому чем меньше, тем лучше.

    TMG или триметилглицин, также известный как глицин-бетаин, представляет собой соединение, содержащееся в лебеде, шпинате, баранине и свекле, где оно было впервые обнаружено.Это особенно важно для рециркуляции гомоцистеина обратно в метионин, что снижает общий уровень гомоцистеина. Терапевтические дозы обычно достигаются за счет добавок.

    SAMe, как и гомоцистеин, также синтезируется из метионина. Он не только способствует превращению гомоцистеина в цистеин, но также усиливает действие фолиевой кислоты, которая необходима для снижения уровня гомоцистеина. Было показано, что
    NAC, также известный как N-ацетилцистеин, снижает уровень гомоцистеина, способствуя его превращению в цистеин. Это достигается за счет вытеснения гомоцистеина из его белкового носителя в крови, что делает его более восприимчивым к распаду.

    Омега-3 жирные кислоты имеют широкий спектр преимуществ, когда речь идет о здоровье сердца, однако их влияние на гомоцистеин является относительно новым открытием. Хотя механизм этого действия до сих пор неизвестен, исследования показали, что добавки с омега-3 вызывают снижение уровня гомоцистеина в крови.

    Таурин — еще одно питательное вещество, хорошо изученное при сердечно-сосудистых заболеваниях.Исследования показывают, что эта аминокислота может фактически блокировать всасывание метионина, что в конечном итоге предотвращает его расщепление на гомоцистеин.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.